SU1551249A3

SU1551249A3 - Способ получени соединений цефалоспорина

Info

Publication number: SU1551249A3
Application number: SU884355226A
Authority: SU
Inventors: Ойне Тоенари; Вагацума Мицуеси; Ямагути Тотаро
Original assignee: Танабе Сейяку Ко. Лтд, (Фирма)
Priority date: 1986-06-16
Filing date: 1988-02-23
Publication date: 1990-03-15
Also published as: DD257260A5; SU1542417A3; ZA874130B

Abstract

Изобретение касаетс производных цефалоспорина, в частности получени соединений общей ф-лы 1 @ , где K - *98N-О-СН-СН₂-СН₂-NH-С=О

R₁ - аминогруппа

один из R₂ и R₃ - низша алкилтио-, NH₂, низший алкил, галоген, низша алкоксигруппа, а другой - водород, NH₂, которые как антибиотики могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III @ (III), где X - галоген или ацетоксигруппа

R₄ - C(O)OH или п-метоксибензилоксикарбонил

R₅ - NH₂ или тритиламиногруппа

один из R₆ и R₇ - низшие алкилтио-, алкокси-или алкил, ациламиногруппа, NH₂, галоген, а другой - водород или NH₂, формиламиногруппа, причем когда R₄ - п-метоксибензиооксикарбонил, R₅ - тритиламиногруппа и R₆ и/или R₇ - формиламиногруппа, провод т удаление защитных групп. Новые вещества малотоксичны и в р де случаев в 8 раз активнее известных цефалоспоринов. 3 табл.

Description

(K)-C(ObNH-CH-CH-S-CH2fy 3

-СН

IIIItI

-N-CM C-CH9-N® CH-CHf CH-/CH CH ,

где К - №-0-СН-СНг-СНг-Ш-С 0; R1 - аминогруппа; один из Ег и R - низша алкилтио-, NH,-низший алкил, галоген, низша алкоксигруппа, а другой - водород , МНг, которые как антибиотики моR5- C N-C-C(KbC(0)-NH-CH-CH- S -СНг (Ш 5 I II|| | l

s-сн о с-к-сн с-сн2-х

№ сн-сн сну-сн ш (но,

Нб 7

где-. X - галоген или ацетоксигруппа; R4- C(0)OH или п-метоксибензилокси- карбонил; R 5- NH j или тритиламино- группа; один из R и R7 низшие алкилтио- , алкокси- или алкил, ациламиИзобретение относитс к способу получени новых антибиотиков цефало- споринового р да, в частности к спогут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы II и III

с SS

(Л

к-сн с-сн2-х

ногруппа, NH2, галоген, а другой водород или Шг, формиламиногруппа, причем когда R4 - п-метоксибензиоокси- карбонил, RJ - тритиламиногруппа и R6 и/или R7 - формиламиногруппа, провод т удаление защитных грулп. Новые вещества малотоксичны и в р де случаев в 8 раз активнее известных цефалоспоринов. 3 табл.

СП

ел

ГчЭ

4

со

сх

собу получени соединений цефалоспорина формулы I

где Rt - аминогруппа, один из R-j и Rj - низша алкилтио- группа, аминогруппа, низша алкиль- на группа, атом галогена или низша алкоксигруппа, а другой атом водорода или аминогруппа, обладающих активностью против грамположи- тельных и грамотрицательных бактерий, а также против микроорганизмов, продуцирующих /i-лактамазу.

Цель изобретени - получение новых соединений цефалоспоринового р да, обладающих улучшенной антибактериальной активностью.

Пример 1. I. Смесь 1,8 мл воды и 5,25 г йодида натри нагревают до и в эту смесь добавл ют 0,95 г З-Лормиламино-5-метоксипири- дина и 1,34 г 7/ь-Ј(г)-2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2- ((35)-2-оксопирролидин- 3-ил)оксиимино)ацетамидоj -цефалоспо- рановой кислоты. Смесь перемешивают при той температуре в течение 30 мин. После охлаждени в смесь добавл ют 30 мл воды, а нерастворимые материалы отдел ют фильтрацией. Фильтрат пропускают через колонку, снабженную материалом СХП-20П. Колонну промывают водбй и элюируют 25%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состо ни при пониженном давлении. Б остаток добавл ют ацетон и полученный в результате порошок собирают фильтрацией и сушат, в результате чего получают 360 мг 7 й- {(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ( (ЗS)-2-oкcoпиppoлидин-3-ил)oкcи- иминo ацетамидо }-3- (3 формиламино- 5-метокси-1-пиридино)метил J-3-цефем- 4-карбоксилата. Т.пл. 164-175°С (разложение ) .

ЯМР (ОгО), J1: 2,1-2,6 (2Н, мульти- плет): 3,0-3,8 (4Н, мультиплет); 3,90 (ЗН, синглет), 4,93 (1Н, триплет Л 8 Гц); 5,13 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,19 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,30 (1Н, дублет, J : 14 Гц); 5,72 (1Н, дублетs J 5 Гц); 6,72 (1Н, син

COO

0

0 ,. Q

5

глет); 7,87 (1Н, мультиплет); 8,27 (1Н, синглет); 8,41 (1Н, широкий синглет); 8,90 (1Н, широкий синглет).

2. Смесь 260 мг 7/3- (г)-2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2 ((38)-2-оксопирро- лидин-3-ил)оксиимино}ацетамидо}-3- (3-формиламино-5-метокси-1-пириди- но)метил -3-цефем-4-карбоксилата и 6 мл 5%-ной хлористоводородной кислоты перемешивают при 40°С в течение 45 мин. Смесь охлаждают и рН обеспечивают на уровне 4,8 при помощи ани- онообменной смолы (котора производитс формой Ром и Хасс Ко., США, под торговым наименованием Амберлит ИРА- 93, в дальнейшем она сокращенно обозначаетс ИРА-93). Смолу отдел ют фильтрацией и фильтрат пропускают через колонну, упакованную материалом СХП-20П. Колонну промывают водой и элюируют 30%-ным водным раствором метанола . Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состо ни при пониженном давлении . В остаток добавл ют ацетон. Полученный в результате порошок собирают фильтрацией, в результате чего получают 102 мг (г)-2-(2-аминотиазол- 4-ил)-2- С(35)-2-оксопирролидин-3-ил)- оксиимино ацетамидо -З- (З-амино-5- метокси-1-пиридинио)метил -З-цефем-4- карбоксилата. Т.пл. 180-195аС (разложение ) .

ЯМР ( + CF3COOD),f: 2,0-2,7 (2Н, мультиплет); 3,20 (1Н, дублет, J 181 Гц); 3,2-3,6 (2Н, мультиплет); 3,63 (Н, дублет, J 18 Гц); 3,88 (ЗН, синглет); 5,03 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,07 (1Н, дублет,J 14 Гц); 5,22 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,37 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,77 (1Н, дублет, J 5 Гц); 7,00 (1Н, .синглет); 7,10 (1Н, широкий синглет).

Пример 2. Смесь 2 мл диметил- формамида и 2 мл воды нагревают до 75-80 Сив эту смесь добавл ют 8 г йодида натри и 1,6 г 2-метилтиопи- ридина. В смесь добавл ют 2,0 г 7/1- {(Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-

515512496

Х(35)-2-оксоиирролидин-3-ил)оксиими- добавл ют 9,44 г йодида натри и

4,41 г 3-метилтиопиридина. В смесь добавл ют 2,41 г 7/у- (2)-2-(2-ами- с нотиазол-4-ил)-2- Х(38)-2-оксопирро- лидин-3-ил)оксиимино 7ацетамидоj цефа- лоспорановой кислоты и смесь перемешивают при 80 С в течение 1 ч. После реакции реакционную смесь концентриHoJ ацетамидо цефалоспорановой кислоты и смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. После охлаждени в смесь добавл ют 40 мл воды и рН смеси обеспечивают на уровне 1 добавлением 6 н.раствора серной кислоты при охлаждении льдом. Осадки собирают фильтрацией и промывают водой, в результа- 10 руют до сухого состо ни при понижен- те -чего получают 7р- )-2-(2-тритил- ном давлении. В остаток добавл ют аминотиазол-4 ил)-2- ((38)-2-оксопир- 80 мл ацетона и смесь затем переме- ролидин-3-ил)оксиимино ацетамидоj-З-шивают. Нерастворимый порошок собиС (2-метилтио-1-пиридинио)метил } 3-рают фильтрацией и промывают ацетоцефем-4-карбоксилата в виде неочищен- 15 ном. Полученный таким образом поро- ного продукта. Неочищенный продуктшок добавл ют в 40 мл воды и рН смераствор ют в 12 мл 88%-ной муравьиной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

си обеспечивают на уровне 6 при помощи водного раствора бикарбоната натри . Нерастворимые материалы отдел ют

В смесь добавл ют 40 мл воды и нераст- 0 фильтрацией и фильтрат подвергают воримые материалы отдел ют фильтрацией, хроматографии на колонне СХП-20. Ко- - Фильтрат промывают простым эфиром и

лонну промывают водой, затем элюируют 25%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и концентрируют до сухого состо ни при пониженном давлении, в результате чего получают 750 мл 7р- {(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((38)-2-оксопирролидин-3-шт)оксиими-

концентрируют до сухого состо ни при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 40 мл воды и рН раствора обес- 25 печивают на уровне 6,0 при помощи водного раствора бикарбоната натри . Нерастворимые материалы отдел ют фильтрацией, а фильтрат подвергают

хроматографии на колонне СХП-20. Ко- 30 но ацетамидо}-3- (3-метилтио-1-пиридин ио)метил -3-цефем-4-карбоксилэта в виде порошка.

ЯМР (DaO),f :2,1-2,9 (2Н, мультиплет ); 2,64 (ЗН, синглет); 3,0-3,9

35 (4Н, мультиплет); 5,03 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,25 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,28 (1Н, дублет,J 5 Гц); 5,60 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,82 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,90 (1Н,

40 синглет); 7,7-8,0 (1Н, мультиплет); 8,1-8,4 (1Н, мультиплет); 8,5-8,7 (1Н, мультиплет); 8,82 (1Н, синглет).

Пример 4.1. Смесь 50 мл воды и 140 г йодида натри нагревают

45 до 75-80°С и в смесь добавл ют 26 г З-формиламино-5-метоксипиридина и 36,6 г 7р- {)-2-(2-аминотиазол-4- ил)-2- ((35)-2-оксопирролидин-3-ил)- оксиимино ацетамидо)-цефалоспорано50 вой кислоты. Смесь перемешивают при 80°С в течение 30 мин. Смесь выпаривают до сухого состо ни при пониженном давлении и в остаток добавл ют 1000 мл ацетона. Полученный в резуль55 тате порошок собирают фильтрацией, в результате чего получают 7/3-(Z)- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((35)-2-ок- сопирролидин-3-ил)оксиимино ацетамидо J-З- Ј(3-формиламино-5-метокси-1-пилонну промывают водой, а затем элюируют 25%-ным водным раствором метанола . Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и концентрируют до сухого состо ни при пониженном давлении при температуре ниже 40°С. В остаток добавл ют ацетон и полученный в результате порошок собирают фильтрацией , в результате чего получают 200 мг 7ft- {(г)-2-(2-аминотиазол-4- ил)-2- ((38)-2-оксопирролидин-3-ил)- оксиимино ацетамидо -3- С(2-метилтио- 1-пиридинио)метил -3-цефем-4-карбо- ксилата. .

ик- м«кс ): 178° 169°- ЯМР (), J: 2,0-2,7 (2Н, мультиплет ); 2,76 (ЗН, синглет); 3,1-3,6 (4Н, мультиплет); 4,96 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,13 (1Н, дублет, J - 5 Гц); 5,18 (1Н, дублет, Гц); 5,65 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,75 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,83 (1Н, синглет); 7,4-7,8 (2Н, мультиплет); 8,0-8,3 (1Н, мультиплет); 8,53 (1Н, дублет, J 7 Гц).

Пример 3, Смесь 0,4 мл ди- Кгетилформамида и 3,2 мл воды нагре- рают до 75-80°С, а затем в эту смесь

4,41 г 3-метилтиопиридина. В смесь добавл ют 2,41 г 7/у- (2)-2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2- Х(38)-2-оксопирро- лидин-3-ил)оксиимино 7ацетамидоj цефа- лоспорановой кислоты и смесь перемешивают при 80 С в течение 1 ч. После реакции реакционную смесь концентрируют до сухого состо ни при понижен- ном давлении. В остаток добавл ют 80 мл ацетона и смесь затем переме- шивают. Нерастворимый порошок собиси обеспечивают на уровне 6 при помощи водного раствора бикарбоната натри . Нерастворимые материалы отдел ют

фильтрацией и фильтрат подвергают хроматографии на колонне СХП-20. Ко-

ридинио)метил }-3-цеЛем 4-карбоксилат, в виде неочищенного продукта.

2. Полученный на стадии 1 продукт раствор ют в 1,2 л 5%1-ной хлористоводородной кислоты, нерастворимые материалы отдел ют фильтрацией. Фильтрат перемешивают при 40 С в течение 1 ч, а его рН обеспечивают на уровне примерно 4,5 при помощи водного раствора гидрата окиси натри при перемешивании и охлаждении, а затем концентрируют при пониженном давлении до объема примерно 500 мл. Концентрированный раствор пропускают через колонну , котора упакована материалом СХП-20П. Колонну промывают водой, а затем элюируют 30%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состо ни при пониженном давлении, в результате чего получают 8,1 г 7/3- (2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2- ((33)-2-оксопирролидин-3-ил)окси- имино ацетамидо J-3- (З-амино-5-мето- кси-1-пиридинио)метил -3-цефем-4-кар- боксилата.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта полученного в примере 1(2),

Пример 5. 1. Смесь 3,6 мл воды и 10,5 г йодида натри нагревают до 80 С и в смесь добавл ют 1,7 г З-формиламино-2-метилпиридина и 2,68 г 7/1-(г)--2-(2-аминотиазол-4-ил) 2- ((38)-2-оксопирролидин-3-ил)окси- имино ацетамидо J-цефалоспорановой кислоты. Смесь перемешивали при 80- 82 С в течение 30 мин и выпаривают до сухого состо ни при пониженном давлении. В остаток добавл ют 100 мл ацетона. Полученный в результате порошок собирают при помощи фильтрации и раствор ют в 80 мл воды. Нерастворимые материалы отдел ют фильтрацией, а фильтрат пропускают через колонну, заполненную СХП-20П. Колонну промывают водой и элюируют 25%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащи целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состо ни при пониженном давлении, в результате чего получают 7/3- Ј(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((35)-2-оксипирролидин-3-ил)оксиими- но ацетамидо 3- (З-формиламино-2- метил-1-пиридинио)метил 2-цефем-4- карбоксилат.

2. Продукт, полученный на стадии 1 раствор ют в 10 мл 50%-ного раствора

0

5

30

40

45

50

55

хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при 40°С в течение 40 мин. рН смеси обеспечивают на уровне примерно 4,5 при помощи ИРА-93. Смолу отдел ют фильтрацией, а фильтрат пропускают через колонну, заполненную материалом СХП-20П. Колонну промывают водой и элюируют 30%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состо ни при пониженном давлении. В остаток добавл ют ацетон. Полученный в результате порошок собирают фильтрацией, в результате чего получают 320 мг 7й-{(2)- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-Ц((35)-2- оксопирролидин-3-ил)оксиимино ацета- мидо| 3- (3-амино-2-метил-1-пириди- нио)метил -2-цефем-4-карбоксилата. Т.пл. 178-185°С (разложение).

ЯМР (DjO),/1: 2,0-2,7 (2Н, мульти- плет); 2,51 (ЗН, синглет); 2,9-3,6 (4Н, мультиплет); 4,95 (1Н, триплет, J - 7 Гц); 5,13 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,18 (1Н, дублет, J 15 Гц), 5,52 (1Н, дублет, J 15 Гц), 5,73 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,81 (1Н, синглет); 7,2-7,6 (2Н, мультиплет); 7,90 (1Н, мультиплет).

Пример 6, 1. 1,65г дигид- рата (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4- ил)-2-(X(35)-2-оксопирролидин-3-ил)- оксиимино уксусной кислоты раствор ют в 6 мл диметилацетамида и в раствор по капл м при температуре -25 С добавл ют 1,84 г оксихлорида фосфора. Смесь охлаждают до температуры -ЗОдС (полученный в результате раствор именуетс далее раствором А).

1,43 г п-метоксибензил-7/З-амино- З-хлорметил-З-цефем-4-карбоксилат п-толуолсульфоната раствор ют в 6 мл диметилацетамида, в этот раствор при температуре -20°С добавл ют 2,61 г пиридина и затем охлаждают до температуры -30°С. Эту смесь добавл ют в раствор А, полученный выше, а смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь сливают в 100 мл смеси лед - вода и нерастворимые материалы собирают фильтрацией. Полученные таким образом материалы раствор ют в этилаце- тате, промывают водным раствором хлорида натри , сушат и затем выпаривают до сухого состо ни при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле. Целевой про9 155124910

дукт собирают и концентрируют до су-ра бикарбоната натри , а полученный

кого состо ни при пониженном давле-в результате раствор пропускают чении . В остаток добавл ют простойрез колонну, заполненную СХП-20П. Коэфир , а полученный в результате поро- лонну промывают водой, а затем элю- шок собирают фильтрацией, в резуль-ируют 25%-ным водным раствором метатате чего получают 1,46 г п-метокси-нола. Фракции, содержащие целевой

бензил 7/э- (г)-2-(2-тритиламинотиа-продукт, собирают и выпаривают до

зол-4-ил)-2-((38)-2-оксопирролидин-сухого состо ни при пониженном дав3-ил )оксиимино ацетамидо -3-хлорме- 10 лении. В остаток добавл ют ацетон, тил-З-цефем-4-карбоксилата. Т.пл.а полученный в результате порошок со154 1 °гбирают фильтрацией, в результате чего

ЙК V« fie/1 (см- V 1790 1700 1605 получают 140 мг 7/5-{(Z)-2-(2-амино- (см 1790 170° 1605 тиазол-4-ил)-2-С((38)-2-оксопирроли- ЯМР (CDC13),: 2,20-2,60 (2Н,нуль-1-5 дин-3-ил)оксиимино ацетамидо}-3-f(3- типлет); 3,20-3,80 (4Н, мультиплет);амино-2-метилпиридинио)метил J-3-цефем3 ,73 (ЗН, синглет); 4,30 (1Н, дублет, 4-карбоксилата.

J 12 Гц); 4,56 (1Н, дублет, J Физико-химические свойства этого

12 Гц); 4,92 (1Н, дублет, J 5 Гц); продукта идентичные свойствам продук- 4,96 (1Н, триплет, J 9 Гц); 5,14 20 та полученного в примере 5(2), (2Н, синглет); 5,81 (1Н, двойной ду-Примеры 7-26. Соответстблет , J 5 и 9 Гц), 5,81 (1Н, двои- вующие исходные соединени обрабаты- ной дублет, J 5-9 Гц); 6,70 (1Н,вают по той же схеме, что была описинглет ); 6,80 (2Н, дублет,J 9 Гц); сана в примере 1, в результате чего 7,20 (16Н, синглет), 7,25 (2Н, дублет,25 получают соединени , приведенные J 9 Гц); 8,66 (1Н, дублет, J в табл. 1.

9 Гц).Соединени формулы (1) обладают

2. 800 мг п-метоксибензил 7/3- f(Z)- сильной противомикробной активностью 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-((35)- против грамположительных и грамотри- 2-оксопирролидин-3-ил)-оксиимино аце- зо дательных бактерий, включающих самые тамидо -3-хлорметил-3-цефем-4-карбо-разнообразные микроорганизмы, приксилата и 450 мг йодида натри раст-надлежащие семействам Staphylocoecus,

вор ют в 5 мл ацетона, смесь перемеши- Escherichia, Salmonella, Klebsiella, вают при комнатной температуре в те-Proteus, Citrobacter, Enterobacter

чение 1 ч. Раствор 165 мг 3-формилами--ц и Serratia.

но-2-метилпиридина раствор ют в 20 млСоединени формулы (I) обладают

ацетона, добавл ют в смесь при охлаж- также сильной противомикробной ак- дении льдом и смесь перемешивают притивностью против бактерий, принадле-

комнатной температуре в течение 5 ч.жащих семействам Pseudomonas, ShigelРеакционную смесь выпаривают до сухо- AQ 1а и Enterococcus. Например, при го состо ни при пониженном давлении. исследовании минимальной ингибиру- В остаток добавл ют воду, а получен ющей концентрации (МИК) испытываемо- ное в результате твердое веществого соединени с использованием метособирают фильтрацией, в результатеда разбавлени стандартных агаровых

чего получают 1 г п-метоксибензил4g пластинок (который основан на станi7 -С (г)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)- дартном методе Японского общества 2- С(38)-2-оксопирролидин-3-ил)окси-по Хемотерапии), с использованием

имино ацетамидо 3- (З-формиламино-2-агара Мюллера-Хинтона в качестве

метил-1-пиридинио)метил }-2-цефем-4-среды (АМХ: фирма Ниссуи), противокарбоксилата в виде неочищенного про- 5Q микробна активность 7р- /(Z)-:2-(2- дукта. Затем полученньй таким обра- аминотиазол-4-ил)-2- ((38)-2-оксо- зом продукт раствор ют в смеси 2 млпирролидин-3-ил)оксииминоЗацетамидо }

трифторуксусной кислоты и 1 мл анизо- -3-С(3-амино-5-метокси-1-пиридино) ла. Смесь перемешивают при комнатнойметил -3-цефем-4-карбоксилата, вл температуре в течение 30 мин. 20 мл - ющегос предметом изобретени против воды и 20 мл этилацетата добавл ютStaphylococcus aureus 252 R.Proteus

в смесь и водный раствор отдел ют.morganii 6501. Proteus rettgeri 6259

рН водного раствора обеспечиваюти Enterobacter cloacae TV-680 была

на уровне 5 при помощи водного раство- не менее, чем примерно в 4 раза вы11155

ше по сравнению с противомикробной активностью 7/3- Г(2)-2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2- ((35)-2-оксопирролидии- 3-ил)оксиимино ацетамидо}-3- (1-пиридин ио) метил }-3-цефем-4-карбоксила- та, который был предложен в Европейском Патенте К 101265„ Противомикроб- на активность вышеупом нутого соединени , вл ющегос предметом изобретени , против Staphylococcus aureus Тераджимы, Escherichia coli N1 HJ JC-2, Salmonella typhimuriura, Pro- , teus vulgaris ., Proteus incon- stans 6764, Citrobacter freundii TL-12 и Serratia marcescens 7006 была также примерно в 2 раза выше, чем противомикробна активность соединени из Европейского Патента. Кроме того, когда 50% минимальную ингибиру- ющую концентрацию против клинически изолированных штаммов анализировали при помощи той же процедуры, что была упом нута выше, иротивомикробна активность 7/э- Ј(Е)-2-(2-аминотиазол- 4-ил)-2 К(38)-2-оксопирролидин-3-ил)- окс имино ацетамидо}-3- (З-амино-5- метокси-1-пиридинио)метил }-3-цефем-4- карбоксилата, вл ющегос предметом изобретени , против Staphylococcus aureus (бактерии, стойкие против ме- тициллина, 19 штаммов), Citrobacter freundii (20 штаммов). Enterobacter sp. (20 штаммов), Serratia marcescens (20 штаммов) была примерно в 2-4 раза выше по сравнению с противомикробной активностью вышеупом нутого соединени из Европейского Патента.

Кроме того, соединени формулы (I) характеризуютс тем, что они обладают сильными защитными эффектами против инфекционных заболеваний, вызванных различными бактери ми, которые включают Staphylococcus aureus и Pseudo- monas aeruginosa. Соединени формулы (I) характеризуютс также сильной противомикробной активностью в живом организме вследствие их высокой аб- сорбируемости или большой продолжительности терапевтических эффектов в живой ткани. Например, каждое испытываемое соединение примен ют внутримышечным способом мышам, которые были предварительно заражены внутри- брюшинным способом бактери ми в достаточной степени, чтобы все необработанные мыши погибли в течение 24 ч, а затем его 50%-ную эффективную дозу (ЕД,Јо) оценивают через 7 дней пос24912

ле заражени при помощи процедуры запрещени на основе коэффициента выживани мыши. В этих экспериментах защитные эффекты 7/3-f (Z)-2-(2-aMHHo- тиазол-4-ил)-2- С( (35)-2-оксопирроли- дин-3-ил)оксиимино ацетамидо|-3- С(3- -амино-5-метокси-1-пиридинио5метил J- З-цефем-4-карбоксилата, вл ющегос 0 предметом изобретени , против Staphy- loco ecus aureus Смита (Диффузионного типа), Staphylococcus aureus 712 и Pseudomonas aeruginosa TV-408 были соответственно в примерно 6,2 и 3,5 5 раза выше по сравнению с защитными эффектами известного соединени .

Кроме того, соединени (I) обладают высокой стабильностью против микроорганизмов , продуцирующих р-лакта- Q мазу, например против /з- лактамаз, продуцированных организмами Escherichia coli МЛ-1410 РГН-823 или Proteus vulgaris 1H76/C-1. Соединени (I) обладают также низкой токсич- 5 ностью.

Результаты сравнительных испытаний. Антибактериальна активность in vitro.

Минимальную ингибирующую концент- 0 рацию (МИК) испытуемых соединений (см.табл.2) определ ли стандартным методом на пластине в растворе агара .

Испытуемые микроорганизмы: 5 Грамположительные бактерии:

А - Staphylococcus aureus 209 PYC-1 В - Enterococcus faecalis (S.faecalis CN-478) Грамотрицательные бактерии: 0 С - Escherichia coli NIHJ JC-2 D - Salmonella typhymurium E - Proteus vulgaris IID-874 F - Proteus inconstans 6764 G - Serratia marcescens 7006 4, H - Pseudcmronas aeruginosa 4098 Микроорганизм, продуцирующий |3-л а к т ама з у

I - Staphylococcus aureus 252 R J - Proteus vulgaris GN76/C-1 0 К - Proteus morganii 6501

Результаты испытаний даны в табл.3.

Из приведенных данных табл.3 видно , что предлагаемые соединени цефа- 55 лоспорина в 2-4, а в некоторых случа х в 8 раз активнее соединени 8 (известного). При испытани х на токсичность предлагаемые соединени признаков токсичности в испытуемых

13155124914

Claims

дозах не про вл ли и их можно отнес- Формула изобретени ти к категории малотоксичных.Способ получени соединений цефалоспорина общей формулы I

S N

i о

сосг

сА

где RJ - аминогруппа; один из Кг и R, - низша алкилтио- труппа, аминогруппа, низша алкиль- на группа, атом галогена или низша алкоксигруппа, а другой из Кг и Кэ

R4

R, X . карбоксигруппа или п-метоксибензилоксикарбонил;

аминогруппа или тритиламиногруппа;

реакционноспособный остаток,

такой, как ацетокси или

атом галогена,

енсируют с соединением пиридина й формулы III r-vRfi

хт

-CONH

13-МНг,

4-СН3Т.пл. 180-190°С (разлож.) ЯМР (), J: 2,0-2,7

(2Н, мультиплет); 2,29 (ЗН, синглет); 2,9-3,7 (4Н, мультиплет); 4,97 (1Н, триплет, J 8 Ги); 4,9-5,5 (2Н, мультиплет); 5,19 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,75 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,83 (1Н,

S N

сосг

R2

RS

водород или аминогруппа, отличающийс тем, что 5 соединение цефалоспорина общей формулы II

0

5

где один низший алкокси

из R низший алкилтио.

низший алкил, амино,

низший ациламино, такой, как формил- амино, или атом галогена, а другой из R и R7 - атом водорода, амино или низший ациламино, такой, как формиламино, и в случае, когда R4 п-метоксибензилоксикарбонил , тритиламиногруппа и R и/или низша ациламиногруппа, удал ют защитные группы.

Т а б л

S

Rf RT и ц а 1

Qj

8 3-NH2,5-SCH3

9 3-МН„

5-Br

10

4-SCH,

11 3-NHjH

12 2-СН35-NHj

13 3-NH,

5-NH,

синглет); 7,43 (1H, дублет, J 6 Гц); 7,92 (1H, дублет, J 6 Гц); 8,60 (1Н, синглет) Т.пл. 180-190°С (разл.) ЯМР (DjO-CF CO D1), f: 2,1-2,7 (2Н, мультиплет); 2,56 (ЗН, синглет ); 3,35 (1Н, дублет, 18 Гц); 3,3- , 3,7 (2Н, мультиплет); 3,75 (1Н, дублет, J 18 Гц); 5,13 (1Н, триплет, J 9 Гц); 5,20 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,32 (1Н, J 5 Гц); 5,62 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,88 (1Н, дублет, J 5 Гц); 7,16 (1Н, синглет); 7,45 (1Н, синглет); 7,96 (2Н, широкий синглет) Т.пл. 177-185°С (разл.)

ЯМР (В20-СР5С04В), с/1 : 2,1-2,9 (2Н, мультиплет); 3,38 ОН, дублет, J 18 Гц); 3,4-3,7 (2Н, мультиплет ); 3,80 (1Н, дублет, J 18 Гц); 5,16 (1Н, триплет, J 9 Гц); 5,25 (1Н, дублет, J t5 Гц); 5,36 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,70 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,92 (1Н, дублет, J 5 Гц); 7,20 (1Н, синглет); 7,90 (1Н, дублет, J 2 Гц); 8,2-8,4 (2Н, мультиплет) Т.пл. 185-200°С (разл.)

ЯМР (D20 + CD3CN), P: 2,3-2,8 (2Н, мультиплет); 2,95 (ЗН, синглет); 3,4-3,8 (2Н, мультиплет); 3,35 ОН, дублет, J 15 Гц); 3,83 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,18 ОН, дублет, J 15 Гц); 5,22 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,25 (1Н, дублет, .Т 15 Гц); 5,45 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,02 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,95 (1Н, синглет), 7,68 ОН, дублет, J 5 Гц); 8,28 (1Н, синглет); 8,28 (1Н, дублет, J - 5 Гц)

ИК, Г (см ) - 1770, 1690, 1660.

ЯМР (DU0-CD3OD + CF3COZD), :2,2-2,7 (2H, мультиплет ); 3,2-3,4 (2Н, мультиплет); 3,21 (1Н, дублет, J 18 Гц), 3,67 (1Н, дублет, J 18 Гц); 4,95 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,11 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,21 ОН, дублет, J - 51 Гц); 5,55 ОН, дублет, J 15 Гц); 5,82 (1Н, дублет, J - 5 Гц); 6,95 ОН, синглет), 7,5-7,6 (2Н, мультиплет ); 7,9-8,2 (2Н, мультиплет) Т.пл. 170-178 С (разл.)

ЯМР (DaO) Р : 2,0-2,85 (2Н, мультиплет); 2,61 (ЗН, синглет); 3,0-3,7 (4Н, мультиплет); 5,03 (1Н, триплет , J 6 Гц); 5,15 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,25 ОН, дублет, J 5 Гц); 5,45 (1Н, дублет, J 15 Гц; 5,84 (-1Н,-дублет, J 5 Гц); 6,93 ОН, дублет, J 5 Гц); 6,93 (1Н, синглет); 7,4- 7,7 (2Н, мультиплет); 8,08 (1Н, мультиплет). Т.пл.: Продукт постепенно начинает разлагатьс при 175°С

ЯМР (ВгО + CD-jCN), . 2,0-2,6 (2Н, мультиплет;; 3,02 (21Н, дублет, J 18 Гц); 3,47 ОН, дублет, J 18 Гц); 3,1-3,5 (2Н, мультиплет); 4,81 (1Н,

14

3-NH0

5-Cl

15 3-F

Т.пл. 160-170°С (разл.)

ИК, (см-1): 1770, 1690, 1610.

ЯМР (ВгО + CD3CN) 2,10-2,60 (2H, мультиплет); 3,20-3,50 (2H, мультиплет); 3,08-3,75 (2H, мультиплет ); 4,90 (1Н, триплет, J 9 Гц); 4,80-5,50 (2Н, мультиплет); 5,13 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,72 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,86 (1Н, синглет); 7,52-7,61 (1Н, мультиплет); 8,18-8,25 (2Н, мультиплет )

Т.пл. 175-190°С (разл.)

ЯМР (ВгО), Р :2,0-2,6 (2Н, мультиплет); 3,2-3,8 (4Н, мультиплет); 4,73 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,17 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,28 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,57 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,73 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,89 (1Н, синглет); 7,8- 9,0 (4Н, мультиплет)

16 4-SCH,

ИК,

17 4-CH,

18 2-CH.

ЯМР (DtO) P : синглет)

блет

НУ Л с , о - / 1 ц/

(DtO): 2,0-2,8 (2Н, мультиплет); 2,60 (ЗН, лет); 3,1-3,6 (2Н, мультиплет); 3,15 (1Н, ду- олет, J 17 Гц); 3,62 (1Н, дублет, J 17 Гц); 4,92 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,21 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,27 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,43 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,76 (1Н, дублет, J , 5 Гц); 6,84 (1Н, синглет); 7,73 (2Н, дублет, 6 Гц); 8,60 (2Н, дублет, J 6 Гц)

/ТЧ rt.ft-П л Г Т / .

три19 3-CHjCHj

(1Н, синглет), 7,5-7,8 (2Н, мультиплет); 8, (1Н, мультиплет); 8,52 (1Н, широкий дублет, J 6 Гц)

ЯМР () : 1,27 (ЗН, триплет, J 7 Гц); 2,1- 2,6 (2Н, мультиплет); 2,83 (2Н, квартет, J

7 Гц); 3,1-3,6 (4Н, мультиплет); 4,95 ОН, тр лет, J 7 Гц); 4,9-5,6 (2Н, мультиплет); 5,18

плет

1±: , (см-): 1780

20 4-СН2СН3

21

2-СН33-СН3

22

э-снэн,

23

2-SCHaCH3 H

(1Н, дублет, J 5 Гц)$ 5,73 (1Н2 дублет, J 5 Гц); 6,82 (1Н, синглет); 7,79 (1Н, двойной дублет, J 8,5 Гц); 8,22 (1Н, дублет, J 8 Гц); 8,59 (1Н, дублет, J 5 Гц); 8,63 (1Н, синглет) ЯМР (0,0), с/1: 1,28 (ЗН, триплет, J 8 Гц); 2,1- 2,6 (2Н, мультиплет); 2,88 (2Н, квартет, J 8 Гц), 3,1-3,6 (4Н, мультиплет); 4,95 (1Н, триплет, J 8 Гц); 4,9-5,6 (2НГ мультиплет); 5,18 (1Н, дублет , J -5 Гц); 5,72 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,80 (1Н, синглет); 7,70 (2Н, дублет, J 8,5 Гц); 8,59 (2Н, дублет, J 8 Гц)

ЯМР (D10), /:2,1-2,8 (2H, мультиплет); 2,45 (ЗН, синглет); 2,68 (ЗН, синглет); 3,0-3,6.(4Н, мультиплет ); 4,95 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,15 (1Н, дублет , J 5 Гц); 5,25 (1Н, дублет, J 16 Гц); 5,55 (1Н, дублет, J 16 Гц); 5,75 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,83 (1Н, синглет)j 7,58 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц); 7,08 (1Н, дублет, J 7 Гц); 8,41 (1Н, дублет, J 7 Гц) ЯМР фгО) , Р :

2,0-2,6 (2Н, мультиплет); 2,45 (ЗН, синглет); 3,0-3,7 (4Н, мультиплет); 4,90 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,13 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,15 (1Н, дублет, J 16 Гц); 5,42 (1Н, дублет, J 16 Гц); 5,70 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,80 (1Н, синглет); 7,6-7,9 (1Н, мультиплет); 8,0-8,3 (1Н, мультиплет); 8,4-8,7 (2Н, мультиплет)

ПК, J сми): 1780, 1690, 1610

ЯМР (DaO),/ : 1,40 (ЗН, триплет, J 3 Гц); 2,1- 2,6 (2Н, мультиплет); 3,0-3,5 (6Н, мультиплет); 4,92 (1Н, дублет, J 7 Гц); 5,08 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,13 (1Н,триплет, J 15 Гц); 5,54 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,70 (1Н, дублет, J 5 Гц), 6,80 (1Н, синглет); 7,35-7,6 (1Н, мультиплет); 7,69 (1Н, дублет, J 7 Гц); 7,95-8,2 (1Н, муль- т плет); 8,50 (1Н, дублет, J 6 Гц)

24

4-NH1

Н

25

3-С1

Н

(): 1775, 1690, 1610

ИК м.кс

ЯМР (DaO ) ,/: 2,1-2,6 (2Н, мультиплет); 3,2-3,7 (4Н, мультиплет); 4,95 (1Н, триплет, J 8 Гц); 5,0-5,6 (2Н, мультиплет); 5,15 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,70 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,96 (1Н, синглет); 7,7-7,9 (2Н, мультиплет); 8,3-8,6 (2Н, мультиплет)

ИК, Vri , (см-1): 1775, 1690, 1610

ЯМР (DaO), f: 2,0-2,6 (2Н, мультиплет); 3,1-3,5 (4Н, мультиплет); 4,95 (1Н, триплет, J 8 Гц); 5,14 (1Н, дублет, J 16 Гц); 5,74 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,83 (1Н, синглет); 7,8-8,1 (1Н, мультиплет ); 8,3-8,6 (1Н, мультиплет); 8,7-8,9 (1Н,

Продолжение таол. I

(): 1775, 1690, 1610

ЯМР (DaO), 2,2-3,0 (2Н, мультиплет); 3,1-4,1 (АН, мультиплет); 4,16 (ЗН, синглет); 5,17 (1Н, триплет), J 7 Гц); 5,40 (1Н, триплет, J - 17 Гц); 5,42 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,70 С1Н, дублет, J 17 Гц); 5,95 (1Н, дублет, J 5 Гц); 7 01 (1Н, синглет); 7,8-8,3 (2Н, мультиплет); в ,5-8,7 (1Н, мультиплет); 8,7-8,9 (1Н, мультиплет)

Примечание: Соединение (I) имеет (Z)-конфигурацию; (S) означает, что атом углерода имеет (S)-конфигурацию.

, N-n-C-UONH-i-О + п H N-eJ-iоД/СН

IГ.ПЛЧ-Hi /

Таблица 2