KR20040039437A - 카바페넴 화합물의 제조방법 - Google Patents

카바페넴 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유기 용매를 함유하는 카바페넴 고형을 낮은 온도에서 진공 및/또는 불활성 기체(수화된 또는 무수의)를 사용하여 함수 유기 용매로 세정하여 약제학적으로 허용되는 수준의 유기 용매를 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조(여기서, 결정질 카바페넴 고형의 함수량은, 유기 용매를 조정하여, 공정 동안 약 13% 내지 약 25%로 유지시킨다)함을 포함하는, 화학식 I의 열 불안정 결정질 카바페넴 고형 또는 이의 염속의 유기 용매의 수준을 약제학적으로 허용되는 수준으로 감소시키는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.

Description

카바페넴 화합물의 제조방법{Process for making carbapenem compounds}
카바페넴은 그람 양성 및 음성, 호기성 및 혐기성 세균을 포함하는 감염성 질환의 치료에 유용한 항생 화합물의 넓은 부류이다. 제네카 리미티드(Zeneca Ltd.)에 양도된 베트(Betts)의 미국 특허 제5,478,820호는 화학식의 카바페넴 화합물, 이의 염 및 가수분해성 에스테르가 항생제로서 유용하다는 것과 이의 제조방법을 교시하고 있다.
일반적으로, 카바페넴 화합물의 결정화에 사용되는 유기용매는 당해 화합물의 제한적인 안정성때문에 최종 생성물로부터 제거하기가 어렵다. 참조: Takeuchi, Y. et al., Chem. Pharm. Bull. Vol. 41, No. 11, 1993, pg. 1998-2002. 이러한 용매는 약제학적 용도로 허용가능한 수준으로 감소시켜야 한다. 약제학적으로 허용되는 수준은 용매 및 투여될 최대 일일 용량에 따른다. 허용되는 것에 대한 지침은 국제통합협회{International Conference on harmonisation(ICH)}에 의해 제공된다. 약제학적 공정에 사용할 유기 용매 및 세균 감염의 치료에 전형적으로 사용되는 용량에 대한, 약제학적으로 허용되는 한계는 약 2%일 것이다. 약제학적으로 허용되는 수준으로의 유기 용매의 감소는 때로 진공하 또는 불활성 기체의 스트림속에서 화합물을 가열시켜 이룰 수 있다. 그러나, 가열방법은 이러한 열불안정 화합물의 현저한 분해를 가져올 수 있다.
본 경우에, 물/알코올 혼합물로부터 결정화에 의해 분리한 카바페넴 고형은 고형의 함수량이 특정 수준 이하로 감소될 경우 무정형이 된다. 무정형이 될 경우 고형에 남아있는 유기 용매는 쉽게 제거할 수 없고 약제학적으로 허용되는 한계 이상으로 남는다. 본 발명은 약제학적 용도로 허용되는 생성물을 수득하기 위해 열불안정 항생제의 분해는 최소화시키는 반면 결정질 카바페넴 고형내의 유기 용매의 수준은 감소시키는 방법에 관한 것이다.
발명의 요지
열불안정 결정질 카바페넴 고형내의 유기 용매의 수준을 약제학적으로 허용되는 수준으로 감소시키는 방법은, 유기 용매를 함유하는 화학식 I의 카바페넴 고형을 함수 유기 용매로 세정하여 잔류 유기 용매를 함유하는 세정된 카바페넴 고형을 제조하고, 세정된 카바페넴 고형속의 잔류 유기 용매를 저온에서 진공 및/또는 불활성 기체를 사용하여 증발시켜(여기서, 유기 용매를 조정하여, 카바페넴 고형의 함수량을 공정 동안 약 13% 내지 약 25%로 유지시킨다) 약제학적으로 허용되는 수준의 유기 용매를 함유하는 화학식 I의 카바페넴 고형 또는 이의 염을 제조함을 포함한다.
상기 화학식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, H 또는 임의 치환된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면은 본 방법에서 제조된 결정질형인 C형에 관한 것이다. 잔류 유기 용매의 수준이 이러한 결정형을 함유하는 고형내에서 보다 용이하게 감소되고, 이로 인해 공정도중에 발생하는 분해가 최소화된다. 결정형의 제조방법이 또한 개시되어 있다. 본 발명의 이러한 및 다른 측면은 전체로서 본 명세서를 깊이 재고하여 이해할 수 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명을 다음의 도면과 관련하여 설명한다:
도 1은 물, 메탄올 및 1-프로판올의 혼합물로부터 결정화된 화합물 (IIa)의 결정형 A에 대한 X선 분말 회절 패턴(X-ray Powder Diffraction pattern)이다.
도 2는 물, 메탄올 및 1-프로판올의 혼합물로부터 결정화된 화합물 (IIa)의 결정형 A에 대한 고체상 NMR 스펙트럼이다.
도 3은 15% 물을 함유하는 2-프로판올을 접촉시킨 후의 화합물 (IIa)의 결정형 B에 대한 X선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 15% 물을 함유하는 2-프로판올을 접촉시킨 후의 화합물 (IIa)의 결정형 B에 대한 고체상 NMR 스펙트럼이다.
도 5는 2%(w/v) 물을 함유하는 메틸 아세테이트로 화합물 (IIa)의 결정형 B를 함유하는 고형을 세정하여 수득한 화합물 (IIa)의 결정형 C에 대한 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 2%(w/v) 물을 함유하는 메틸 아세테이트로 화합물 (IIa)의 결정형 B를 함유하는 고형을 세정하여 수득한 화합물 (IIa)의 결정형 C에 대한 고체상 NMR 스펙트럼이다.
본 발명의 한 양태에서는
a) 함수 유기 용매로 유기 용매를 함유하는 카바페넴 고형을 세정하여 잔류 유기 용매를 함유하는 세정된 카바페넴 고형을 제조하는 단계; 및
b) 저온에서 진공 및/또는 불활성 기체를 사용하여 세정된 카바페넴 고형속의 잔류 유기 용매를 증발시켜 약제학적으로 허용되는 수준의 유기 용매를 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 카바페넴 고형속의 유기 용매의 수준을 감소시키는 방법을 개시한다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, H 또는 임의 치환된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 하위 양태에서 R1및 R2가 화학식 II의 화합물을 제공하기 위해 정의된 방법을 개시한다:
상기 화학식에서,
X+는 Na+, K+및 Li+로부터 선택된다.
본원에 사용한 바와 같이, 용어 "알킬"은 다른 정의가 없으면, 탄소수가 1 내지 15개인 1가 알칸(탄화수소) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 치환체를 지칭한다. 바람직한 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로펜틸및 사이클로헥실을 포함한다. 또한 알킬은 사이클로프로필메틸과 같은 사이클로알킬 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 포함한다.
알킬은 또한 사이클로알킬렌 부분을 함유하거나 이에 의해 차단된 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹을 포함한다. 예는 다음을 포함한다:
및
상기 화학식에서,
x' 및 y'은 0 내지 10이고; w 및 z는 0 내지 9이다.
치환된 알킬이 존재할 경우, 이는 각 변수에 대해 정의한 바와 같이 1-3 그룹으로 치환된, 위에 정의한 바와 같은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹을 지칭한다.
아릴은 방향족 환(예를 들면, 페닐, 치환된 페닐 및 유사 그룹)과 융합환(예를 들면, 나프틸 등)을 지칭한다. 그러므로 아릴은 인접한 탄소 원자 사이에 교차(공명) 이중 결합을 갖고 이 안에 최대 10개의 원자를 함유하는 환이 최대 2개 존재하는 6개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 환을 함유한다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸이다. 아릴 그룹은 또한 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 아릴은 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 탄화수소 그룹, 또는 최소한 1개 이상의 헤테로원자, O, S 또는 N를 함유하는 8개 내지 10개 원자를 갖는 비사이클릭 방향족 그룹이며, 여기서 탄소 또는 질소 원자는 부착점이고, 1개의 추가 탄소 원자는 O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환되고, 1개 내지 3개의 추가 탄소 원자는 질소 헤테로원자에 의해 임의로 치환된다. 헤테로아릴 그룹은 3개까지의 그룹으로 임의 치환된다.
헤테로아릴은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 부분 방향족 그룹을 포함한다. 이러한 유형의 예는 티오펜, 푸린, 이미다조피리딘, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사진, 피라졸, 테트라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이다. 부분적 방향족 그룹의 예는 아래에 정의한 바와 같이, 테트라하이드로이미다조[4, 5-c]피리딘, 프탈리딜 및 사카리닐이다.
치환된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴, 및 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시 및 유사 그룹의 치환된 부분은 할로, 하이드록시, 시아노, 아실, 아실아미노, 아르알콕시, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 트리플루오로메틸, 카바모일옥시 C1-6알킬, 우레이도 C1-6알킬, 카바모일, 카바모일 C1-6알킬 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬 카바모일C1-6알킬 및 술포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-3 그룹으로 치환된다.
X+는 Na+, K+및 Li+, 바람직하게는 Na+로부터 선택된 전하-균형 그룹이다.
본 발명에 포함되는 염은 약제학적인 용도로 허용되는 본 분야에 공지된 것이다.
넓은 범위의 유기 용매를 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등과 같은 C1내지 C5알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 C3내지 C8에스테르 또는 케톤, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 및 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 또는 이의 혼합물을 포함하는 본 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 전형적으로, 유기 용매는 카바페넴의 결정화 또는 불순물을 제거하기 위한 생성물의 세정에 사용하는 것이다. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 및 2-프로판올 또는 이의 혼합물이고, 가장 바람직한 것은 메탄올, 1-프로판올, 및 2-프로판올이다.
본 발명의 목적을 위한, 저온에서 용매를 감소시키는 카바페넴 고형을 세정하는 데 유용한 함수 유기 용매는 1-5%(w/v) 물을 함유하는 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 및 아세톤 또는 이의 혼합물과 같은 휘발성, 비수산화 용매를 포함한다. 바람직한 것은 약 2 내지 약 4%(w/v) 물을 함유하는 메틸 아세테이트이다. 화학식 II의 화합물은 이들 함수 용매로 세정할 경우 수화물 결정을 형성한다.
본 발명의 목적을 위한 잔류 유기 용매는 C1내지 C5알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등), C3내지 C8에스테르 또는 케톤(예를들면, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 에테르(예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 디옥산), 아미드(예를 들면, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드), 및 니트릴(예를 들면, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴), 또는 이의 혼합물과 같은 세정 단계 후의 카바페넴 고형에 남아있는 이들 유기 용매이다
본 발명의 목적을 위한 용어 유기 용매 또는 유기 용매들은 1개 이상의 유기 용매들을 지칭한다.
용어 "수화물"은 물과 관련된 본 발명의 화합물을 나타내기 위해 통상적 의미로 사용한다. 본 발명의 목적, 잔류 유기 용매 감소를 유기 용매를 조정하여, 카바페넴 화합물의 함수량을 약 13-25%, 바람직하게는 16-22%로 유지시키도록 수행한다.
본 발명의 하나 이상의 양태는 다음과 같은 방법과 관계되는 것이다:
- 카바페님 고형의 온도는 약 -15℃ 내지 약 20℃이다;
- 유기 용매의 수준 감소는 약 0℃ 이하의 온도에서 진공 및/또는 불활성 기체를 사용하여 수행하고, 감소 공정의 소공정은 고형의 함수량을 약 13% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 16% 내지 약 22%로 유지시키는 것이다;
- 유기 용매의 수준 감소는 약 20℃ 이하의 온도에서 수화된 불활성 기체를 사용하여 수행하고, 감소 공정의 소공정은 고형의 함수량을 약 13% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 16% 내지 약 22%로 유지시키는 것이다;
- 유기 용매의 수준 감소는 약 20℃ 이하의 온도에서 진공 및 수화된 불활성기체를 사용하여 수행하고, 감소 방법의 소공정은 고형의 함수량을 약 13% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 16% 내지 약 22%로 유지시키는 것이다;
- 불활성 기체는 질소이고 기체의 유속은 화학식 II의 분석 그람 당 약 0.3 내지 약 30 SLPH(표준 리터/시)이고;
- 카바페넴 고형을 세정하는 데 사용되는 함수 유기 용매는 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 아세톤으로 이루어진 그룹 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 이의 혼합물은 일반적으로 약 1% 내지 약 5%(w/v) 물, 바람직하게는 약 2 내지 약 4%(w/v) 물을 함유한다.
본 발명의 바람직한 측면은
a) 약 1% 내지 약 5%(w/v) 물을 함유하는 메틸 아세테이트로 유기 용매를 함유하는 화학식 IIa의 카바페넴 고형을 세정하여 화학식 IIa의 세정된 카바페넴 고형을 제조하는 단계; 및
b) 화학식 IIa의 세정된 카바페넴 고형속의 잔류 유기 용매를 진공 및 화합물의 분석 그람 당 약 0.3 내지 약 30 SLPH(표준 리터/시)의 질소 유속 및 약 10℃ 이하의 온도에서 수화된 질소를 사용하여 증발시켜 유기 용매의 약제학적으로 허용되는 수준을 함유하는 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 IIa의 화합물로 나타내는 카바페넴 고형, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-3-[[2-[[3-카복시페닐)아미노]카보닐]피롤리딘-4-일]티오]-4-메틸-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염속의 유기 용매의 감소방법이다.
본 발명의 다른 측면은 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 메틸 아세테이트가 약 2 내지 약 4%(w/v) 물을 함유하는 경우 실행된다.
본 발명의 다른 측면은 잔류 유기 용매가 감소되는 동안 카바페넴 고형의 함수량을 약 13% 내지 약 25%로 유지시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 잔류 용매 감소에 사용된 불활성 기체 스트림을 수화시켜 고형의 함수량이 잔류 유기 용매 감소 공정 동안 약 16% 내지 약 22%로 유지되도록하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 잔류 유기 용매를 진공 및 화합물의 분석 그람 당 약 0.3 내지 약 30 SLPH(표준 리터/시)의 유속 및 약 10℃ 이하의 온도에서 수화된 질소 스트림을 사용하여 증발시켜 약제학적으로 적합한 수준의 유기 용매를 함유하는 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 도 5에 나타낸 XRPD 패턴에 의해 특징지어지고 화학식 IIa로 나타내는 C형의 카바페님 고형, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-3[[2-[[3-카복시페닐)아미노]-카보닐]피롤리딘-4-일]티오]-4-메틸]-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-카복실산 나트륨 염속의 잔류 유기 용매의 감소방법에 관한 것이다.
화학식 IIa
본 발명의 하위 양태는 잔류 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 및 아세톤 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 하위 양태는 잔류 유기 용매가 감소되는 동안 카바페넴 고형의 함수량을 약 13% 내지 약 25%로 유지시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 하위 양태는 잔류 유기 용매 감소에 사용된 불활성 기체를 고형의 함수량이 잔류 유기 용매 감소가 작동하는 동안 약 16% 내지 약 22%로 유지되도록 수화시키는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 화학식 I, II, IIa의 화합물은 참조로서 본원에 모두 도입된, 엠. 수나가와(M. Sunagawa)의 1990년 7월 24자로 허여된, 미국 특허 제4,888,344호, 2001년 1월 30일자로 허여된 미국 특허 제4,943,569호, 미국 특허 제6,180,783호, 1999년 2월 16일자로 허여된 미국 특허 제5,872,250호 및 베트등의 1995년 12월 26일자로 허여된 미국 특허 제5,478,820호에 따라 합성될 수 있다.
한가지 제조방법에 따라, 화학식 IIa의 화합물을 다음의 비제한 반응식에 예시한 바와 같이 제조할 수 있다:
본 발명의 방법은 예를 들면, 메틸 아세테이트 및 물의 혼합물로 유기 용매를 함유하는 카바페넴 고형을 세정하여 예를 들면, 잔류 메틸 아세테이트를 함유하는 세정된 카바페넴 고형을 제조함에 의해 특징지어진다. 이어서 고형속의 잔류메틸 아세테이트를 고형에 불활성 기체(수화된 또는 무수의)의 스트림을 통과시키거나 고형을 불활성 기체(수화된 또는 무수의)의 스트림이 있거나 없는 진공에 두어 저온에서 약제학적으로 허용되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 조건의 상이한 배합은 카바페넴 고형의 함수량이 약 13 내지 25% 사이로 유지되는 한(잔류 유기 용매의 조정) 목적하는 결과를 제공한다. 예를 들면, 용매/물 혼합물의 함수량은 잔류 유기 용매를 진공만 또는 무수 불활성 기체 스트림을 사용하여 약제학적으로 적합한 수준으로 감소시킬 수 있도록 고형속의 충분히 높은 함수량(잔류 유기 용매에 대한 약 25%까지의 조정)을 제공하도록 정할 수 있다. 이러한 경우에, 고형의 온도는 유기 용매의 선택적 제거를 확실히 하기 위해 약 0℃ 이하로 조절한다. 대안으로, 잔류 유기 용매 감소에 사용된 기체를 잔류 유기 용매 감소가 작동하는 동안 약 13% 이상(잔류 유기 용매를 조정하여)의 고형의 함수량을 유지하도록 수화시킬 수 있다. 진공이 있거나 없는, 수화된 불활성 기체를 사용하여 약 20℃까지의 온도에서 약제학적으로 허용되는 수준으로 잔류 유기 용매를 감소시킬 수 있다.
일반적으로, 세정은 휘발성, 비수산화 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합물로 수행한다. 바람직한 유기 용매는 아세톤 및 메틸 아세테이트이다. 세정의 양은 일반적으로 약 10 내지 약 30mL/g이다. 세정이 작동하는 동안 고형의 온도는 약 -15℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃이다.
약제학적으로 허용되는 수준 또는 수준들은 특히 각 용매가 상이한 약제학적으로 허용되는 한계를 가질 수 있기 때문에, 용매 또는 세정된 카바페넴 고형을 함유하는 용매 또는 용매들에 따른다. 그러나, 전체로서 카바페넴 고형에 대한 약제학적으로 허용되는 한계는 약 2%일 것이다.
본 방법에 사용할 수 있는 기체는 질소 및 아르곤과 같은 약제학적 방법에 흔히 사용되는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 카바페넴 생성물에 대해 불활성 또는 비반응적이라고 사료되는 기체를 포함한다. 바람직한 불활성 기체는 질소이다.
본 분야에서 통상의 숙련가에 의해 이해될 수 있는 것과 같이, 잔류 유기 용매 감소를 위해 필요한 시간은 케익(cake)의 높이, 스트림, 진공, 및 온도에 따르고 약 0.5 내지 약 96시간의 범위를 갖는다. 질소와 같은 기체를 잔류 유기 용매 감소 중의 고형에 통과시킬 경우, 스트림의 속도는 일반적으로 분석 그람 당 약 0.3 내지 30 SLPH이고, 여기서 스트림은 시간 당 표준 리터로 나타낸다. 잔류 유기 용매 제거의 속도는 스트림 속도와 함께 증가한다. 그러므로 최고 실제 유속은 가장 빠른 잔류 유기 용매 감소를 제공한다. 진공을 사용할 경우, 잔류 유기 용매 감소의 속도는 진공의 증가에 따라 증가한다. 그러므로, 최고 실제 진공은 가장 빠른 잔류 유기 용매 감소를 제공한다. 최고속은 고형을 통과하는 진공 수준 및 스트림의 배합을 사용하여 이룬다. 이러한 경우에, 스트림은 화합물의 분석 그람 당 0.3 내지 30 SLPH의 범위를 갖고, 여기서 스트림은 시간 당 표준 리터를 나타낸다. 작동은 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행한다. 잔류 유기 용매 감소에 사용하는 스트림의 습도는 응결을 피하기 위해 고형의 온도를 최소 2℃ 이하로 유지하도록 조절한다.
바람직한 방법에서, 고형 온도를 약 10℃ 이하로 유지시키는 동안, 유기 용매를 함유하는 카바페넴 고형을 함수 유기 용매(2-4%(w/v) 물을 함유하는 메틸 아세테이트와 같은)로 우선 세정한 후 진공 및 수화된 질소를 사용하여 고형을 세정하는 데 사용한 유기 용매의 수준을 감소시킨다 . 잔류 유기 용매의 수준이 감소되었지만 고형의 함수량은 약 13% 내지 약 25%의 범위로 유지시킨 환경에 이들 고형을 적용시킴으로써, 잔류 유기 용매를 보다 용이하게 약제학적으로 허용되는 수준으로 감소시킨다.
본 발명은 또한 무정형의 고형으로 제조되는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 메틸 아세테이트, 아세톤 등과 같은 무수 용매로 유기 용매를 함유하는 카바페넴 고형을 우선 세정함을 포함하는 방법에 관한 것이다. 이러한 무정형 물질내의 잔류 유기 용매는 이어서 방법에 질소와 같은 수화된 기체를 사용하여 약제학적으로 허용되는 수준으로 감소시킬 수 있고 이로 인해 고형의 함수량을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 또한 다음의 화학식 IIa로 나타낼 수 있는 (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-3-[[2-[[3-카복시페닐)아미노]카보닐]피롤리딘-4-일]티오-4-메틸-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염의 결정질 수화물, C형 및 함수 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 이의 혼합물로부터 선택된 유기 용매로 화학식 IIa의 화합물의 결정형, A형 또는 B형을 세정함을 포함하는 동일한 제조방법에 관한 것이다.
화학식 IIa
본 발명의 하위 양태는 결정질 화합물이 B형이고 카바페넴 고형을 세정하는 데 사용한 유기 용매가 2-4% 물을 함유하는 메틸 아세테이트일 경우 실현된다.
본원에 기술한 화학식 IIa의 화합물의 결정형 C는 물이 약하게 결합되어 있는 수화물이다. 이러한 결정형은 열안정적이지 않고 뚜렷한, 잘 정의된 융점을 나타내지 않지만, 가열에 의한 물의 손실로 다소 분해된다.
결정형은 본원에 개시한 독특한 형태를 명백히 동정하는 데 유용한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 및 고체상 핵자기공명(NMR) 스펙트럼에 의해 아래와 같이 특징지어진다. XRPD 패턴은 XRG 3100 제어장치를 갖는 필립스(Philips) 자동 분말 회절분석기 및 45kV의 가속 전위 및 40mA의 필라멘트 방사를 갖는 CuKα방사능을 사용하는 PW3710 mpd 제어장치로 수집한다. 회절 패턴은 약 2 내지 약 40°2쎄타로부터 수집한다. 고체상 NMR 스펙트럼은 액체 밀봉 플러그를 갖는 KEL-FR엔드캡(endcap) 또는 산화지르코튬 엔드캡을 갖는 7mm 산화지르코늄 로터(rotor)를 수용하는 회전 모듈(module)을 갖는 브루커(Bruker) MAS 400WB BL7 이중 공명 프로브(probe)를 사용하여13C에 대해서 100.6 MHz 및1H에 대해서는 400.1MHz에서 작동하는 브루커 DSX 400WB NMR 시스템을 사용하여 산출한다. 고체상13C NMR 스펙트럼은 교차 편파(CP), 마법각 회전(MAS), 및 고력 디커플링(decoupling)을 사용하여 수득한다. 양성자 및 탄소 90°펄스 폭은 접촉시간 2.0m초를 갖는 ~4μ초이다. 샘플을 7.0kHz에서 회전시키고 총 600-800개의 스캔(scan)을 7.0초의 순환 지연으로 수집한다. 샘플 온도는 -20 내지 -5℃이다. 10Hz의 줄 확장을 FT를 수행하기 전에 적용한다. 화학적 편이는 제2 참조로서 글리신(176.03)의 카보닐 탄소를 사용하여 TMS 스케일에 대해 나타낸다.
A형:
화학식 IIa의 화합물의 결정형 A는 물, 메탄올, 및 1-프로판올의 혼합물로부터 또는 이와 접촉하여 결정화를 통해 형성된다. 이러한 형태는 XRPD 패턴 18.44, 13.09, 8.43, 7.58, 6.48, 6.16, 5.55, 5.14, 4.81, 4.50, 4.26, 4.11, 4.02, 3.85, 3.69, 3.41, 3.35, 3.03, 3.25, 3.12 및 2.87 옹스트롬을 가짐으로써 명백히 특징지어진다. 본 화합물에 대한 보다 완벽한 XRPD 데이타를 아래의 표 1에 나타내었다.
물, 메탄올, 및 1-프로판올의 혼합물로부터 결정화된 화학식 IIa의 화합물에 대한 XRPD 패턴(A형).
각(°2쎄타) D 간격(옹스트롬) I/Imax(%)
4.8 18.44 100
6.7 13.09 41
10.5 8.43 38
11.7 7.58 41
13.6 6.48 72
14.4 6.16 62
16.0 5.55 39
17.2 5.14 44
18.4 4.81 63
19.7 4.50 60
20.8 4.26 64
21.6 4.11 59
22.1 4.02 66
23.1 3.85 63
24.1 3.69 93
26.1 3.41 83
26.6 3.35 67
27.0 3.03 71
27.4 3.25 71
28.6 3.12 63
31.1 2.78 83
표 1에 상응하는 XRPD 패턴을 도 1에 나타내었다.
A형에 상응하는 고체상 NMR 패턴을 도 2에 나타내었다.
B형:
화학식 IIa의 화합물의 결정형 B는 물 및 2-프로판올의 혼합물과 화합물의 접촉을 통해 형성되고 18.48, 13.02, 11.27, 8.50, 7.51, 6.51, 6.13, 5.82, 5.13, 4.78, 4.67, 4.50, 4.24, 4.06, 3.85, 3.69, 3.63, 3.41, 3.36, 3.31, 3.22, 3.11, 2.98, 2.87, 및 2.77 옹스트롬을 가짐으로써 명백히 특징지어진다. 본 화합물에 대한 보다 완벽한 XRPD 데이타를 아래의 표 2에 나타내었다.
물 및 2-프로판올의 혼합물과 접촉시킨 화학식 IIa의 화합물에 대한 XRPD 패턴 (B형).
각(°2쎄타) D 간격(옹스트롬) I/Imax(%)
4.8 18.48 59
6.8 13.02 24
7.8 11.27 21
10.4 8.50 49
11.8 7.51 34
13.6 6.51 55
14.4 6.13 51
15.2 5.82 27
17.3 5.13 32
18.5 4.78 58
19.0 4.67 64
19.7 4.50 62
20.9 4.24 58
21.9 4.06 100
23.1 3.85 39
24.1 3.69 46
24.5 3.63 65
26.1 3.41 51
26.5 3.36 37
26.9 3.31 34
27.7 3.22 75
28.7 3.11 32
30.0 2.98 33
31.1 2.87 47
32.3 2.77 49
표 2에 상응하는 XRPD 패턴을 도 3에 나타내었다.
B형에 상응하는 고체상 NMR 패턴을 도 4에 나타내었다.
C형:
2 내지 4%(w/v) 물을 함유하는 메틸 아세테이트 또는 아세톤으로 세정하여 수득한 화학식 IIa의 화합물의 결정형 C는 18.29, 12.94, 11.25, 8.28, 7.50, 6.46, 6.08, 5.11, 4.78, 4.63, 4.45, 4.22, 4.02, 3.67, 3.41, 3.20, 2.86 및2.75 옹스트롬에서 XRPD 패턴을 가짐으로써 명백히 특징지어진다. 본 화합물에 대한 보다 완벽한 XRPD 데이타를 아래의 표 3에 나타내었다.
2-3%(w/v) 물을 함유하는 메틸 아세테이트 또는 아세톤으로 세정한 화학식 IIa의 화합물에 대한 XRPD 패턴(C형).
각(°2쎄타) D 간격(옹스트롬) I/Imax(%)
4.8 18.29 50
6.8 12.94 22
7.8 11.25 28
10.7 8.28 65
11.8 7.50 45
13.7 6.46 44
14.6 6.08 45
17.3 5.11 30
18.6 4.78 44
19.14 4.63 67
19.9 4.45 42
21.0 4.22 35
22.1 4.02 100
24.2 3.67 60
26.1 3.41 50
27.9 3.20 59
31.3 2.86 38
32.5 2.75 39
표 3에 상응하는 XRPD 패턴을 표 5에 나타내었다.
2-3%(w/v) 물을 함유하는 메틸 아세테이트 또는 아세톤으로 세정한 화학식 IIa의 화합물에 대한 고형 NMR 스펙트럼(C형)을 표 6에 나타내었다.
바람직한 방법은 물을 함유하는 메틸 아세테이트로 결정형 B를 세정하여 결정형 C를 제공함을 포함한다. 결정형 C는 물을 함유하는 메틸 아세테이트와 같은유기 용매로 A형을 세정하여 A형과 같은 화학식 IIa의 화합물의 다른 결정형으로부터 생산할 수 있다. 이러한 방법은 본 발명에 포함될 수 있다.
다음의 실시예는 예증의 목적으로 제공되며 본원에 개시한 본 발명을 어떠한 방법으로도 제한하지 않는다고 해석해야 한다.
실시예 1
수소첨가기를 물 1.8L 중 탄소 촉매(무수 중량)에 대한 5% Pd 63g으로 채운다. 용기를 수소하에 두고 이어서 배출시키고 질소하에 둔다. 수산화나트륨(68g, 50wt%)은 pH를 이산화 탄소로 약 7.5로 적정시켜 채운다.
에놀 포스페이트(170g) 및 티올(86g)을 N-에틸피롤리디논(NEP) 1.3L에 용해시킨다. 혼합물을 -40℃ 이하로 냉각시키고 1, 1, 3, 3-테트라메틸구아니딘(109g)을 첨가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 이산화탄소로 pH를 약 8로 적정하여 15℃ 이하에서 수소첨가기속으로 퀀칭시킨다. 용기를 수소하에 둔다. 반응이 완결되었을 때, 수소를 배출시키고 반응 혼합물을 활성화 탄소로 처리하여 여과시킨다. 여액은 디페닐인산(240g) 및 50wt% NaOH(44g)을 함유하는 이소-아밀 알코올로 추출한다. 수득한 수용액을 추가로 이소-아밀 알코올로 추출하여 화학식 IIa의 화합물(안정화 형태, 4에서 우세) 90mg/mL 이상을 함유하는 수용액을 수득한다. 추출 둘다 역류 추출을 위한 시리즈에서 2개의 CINC{코스트너 인더스트리 네바다 코포레이션(Costner Industries Nevada Corporation)} 원심 분리기를 사용하여 수행한다. 1-프로판올을 추가하고(20용적%) 수득한 용액을 -5℃ 이하로 냉각시킨다. pH는 메탄올(3M) 중 아세트산의 용액을 사용하여 -5℃ 이하에서 5.5로 적정시킨다. 메탄올 및 1-프로판올을 추출물로부터 수용액에 비례하여 총 0.5 내지 0.25 용적으로 첨가한다. 수득한 용액은 -10℃에서 제조한 물, 메탄올 및 1-프로판올(각각 2, 1, 및 0.5mL)의 혼합물에 화학식 IIa의 화합물 0.1g을 함유하는 슬러리(slurry)로 시딩한다. 이어서 생성물을 메탄올 및 1-프로판올을 첨가함으로써 -5℃ 이하로 결정화시켜 추출물로부터 수용액에 비례하여 각각의 총합이 1 용적에 이르게 하고 여과에 의해 분리하여 화학식 IIa 결정질 고형의 혼합물(A형)을 수득한다. 고형을 2-프로판올 및 물(85:15v/v, 혼합물 IIa의 분석 g당 10mL)의 혼합물로 10℃ 이하에서 세정하고 결정질 고형(B형)으로서의 화학식 IIa의 화합물을 수득한다.
함수 2-프로판올(85:15 v/v)과 2%(w/v) 함수(화학식 IIa 분석 g당 20mL) 메틸 아세테이트의 혼합물로 고형을 세정함으로써 결정질 화합물 (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-3-[[2-[[3-카복시페닐)아미노]카보닐]-피롤리딘-4-일]티오]4-메틸-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(화학식 IIa)을 유도하여 화학식 IIa의 화합물의 신규한 결정형(C형)을 수득한다.
2%(w/v) 함수 메틸 아세테이트의 혼합물로 고형을 세정하여 유도한 결정질 물질(C형)을 고형을 일소하는 질소를 갖는 진공하에 둔다. 케익 온도는 7℃ 이하로 유지한다. 질소의 이슬점은 잔류 용매 환원 공정 동안 케익의 온도 이하 최소 2℃이다. 고형의 함수량은 16 내지 20%로 유지한다. 공정은 무수 질소로 완료하여 16 내지 22% 물 및 1.5% 미만의 메틸 아세테이트 및 0.5% 미만의 잔류 알코올용매를 함유하는 화학식 IIa의 화합물을 수득한다. 순도의 손실은 전형적으로 HLPC 분석에 의해 0.2 내지 0.5 영역%이다.
YMC염기 250 ×4.6mm 90:10 내지 60:40(v/v) 0.05% H3PO4: 아세토니트릴 20분에 걸쳐 이어서 5분동안 유지; 1.0mL/분; UV @ 225nm; 체류 시간 = 10.3분. UV(nm, H2O) 294; FT-IR(NujolTMmull, cm-1) 3650-3600, 1751, 1695, 1559, 1459, 1377, 771;1H NMR (500.13 MHz, δ= 3.75에서 참조로서 내부 디옥산을 갖는 D2O) δ7.86(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.47(t, 1H, J = 8.0Hz), 4.62 (t,1H, J = 8.3 Hz), 4.21 (om, 1H), 4.18 (dd,1H, J = 9.5, 2.4 Hz), 4.07 (m,1H), 3.82 (dd,1H, J = 12. 3, 6.8 Hz), 3.47 (dd, 1H, J= 12.3, 5.6 Hz), 3.42 (dd,1H, J= 6.0, 2.4 Hz), 3.31 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.8 Hz);13C NMR (100.61 MHz, D20) δ 177.3, 175.3, 168.4, 167.7, 138.4, 138.1, 137.0, 134.5, 130.0, 127.0, 124.9, 122.5, 65.9, 60.9, 59.5, 56.7, 53.2, 43.5, 41.4, 35.5, 20.9, 16.7 ; [C22H25N307S + H]+에 대해 측정한 FTICR/MS: 476.1486 ; 확인: 476.1498.
실시예 2
(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S,4'S)-3-[[2-[[3-카복시페닐)아미노]카보닐]-피롤리딘-4-일]티오]4-메틸-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염 B형(22% 2-프로판올, 20.1 분석 g을 함유하는 31.6g)을 4℃에서 0.5시간 동안 4%(w/v) 함수 메틸 아세테이트 50mL속에 현탁시킨다. 용매를 층높이로 배수시키고 케익을 4℃에서 1.5시간 동안 4%(w/v) 함수 메틸 아세테이트 50mL에 현탁시킨다. 이어서 고형을 4%(w/v) 함수 메틸 아세테이트 3 ×50mL로 세정한다. 무수 질소를 200-500mL/분(화합물의 분석 그람당 0.6-1.5 SLPH)의 스트림을 유지시키며 진공을 사용하여 고체에 통과시킨다. 고형을 즉시 교반한다. 3시간 후, 메틸 아세테이트의 수준은 1% 미만으로 감소되고 2-프로판올은 검출되지 않는다(<0.05%). 순도의 0.2 영역% 미만의 손실이 HPLC 분석에 의해 관측된다.
실시예 3
물, 메탄올, 및 1-프로판올(1:1.25:1.25 v/v/v)의 혼합물로부터 일나트륨 염 6.8g을 결정화시켜 수득한 (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-3-[[2-[[3-카복시페닐)아미노]카보닐]-피롤리딘-4-일]티오]-4-메틸-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염 A형을 9℃에서 5%(w/v) 함수 아세톤 4 ×50mL로 세정한다. 이어서 습도-조절 질소(이슬점 <0℃)를 아세톤의 수준을 0.5% 미만으로 감소시킨 고형에 통과시킨다. 메탄올 및 1-프로판올은 검출되지 않는다(<0.05%). 공정 동안 수득한 샘플의 함수량은 15 내지 19%이다. 순도의 0.3영역% 미만의 손실이 HPLC 분석에 의해 관측된다.
실시예 4
(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-3-[[2-[[3-카복시페닐)아미노]카보닐]-피롤리딘-4-일]티오]-4-메틸-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염 B형(5.5kg, 2-프로판올 17.3%, 1-프로판올 0.3%, 메탄올 0.02%, 물 12.3%, HPLC에 의한 99.1 영역% 순도)을 코게임 교반 필터 건조기(Cogeim agitated filter dryer)에 채운다. 12-14℃로 냉각시킨 무수 질소를 약 7시간동안 화학식 IIa의 화합물의 분석 그람당 5 SLPH에서 고형에 통과시킨다(외피 3℃, 고형 온도 6-7℃). 질소 스트림은 화합물의 분석 그람당 7 SLPH로 조정하고 이슬점은 -2 내지 2℃로 조절하여 잔류 2-프로판올의 수준을 0.4%로 감소시킨다(함수량 14%). 잔류 유기 용매 감소 총 시간은 약 50시간이다. 이러한 방법은 전형적으로 HPLC 분석에 의해 관측한 것으로서 순도의 약 1영역%를 감소시킨다.
실시예 5
물, 메탄올 및 1-프로판올로부터 결정화하여 분리한 (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-3-[[2-[[3-카복시페닐)아미노]카보닐]-피롤리딘-4-일]티오]-4-메틸-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(약 1.2 분석 kg, HPLC에 의한 98.7 영역% 순도)을 직경 12 필터 전해조에서 0℃ 이하로 예냉시킨 에탄올과 물의 90:10 혼합물 4L로 세정한다. 이어서 고형을 주위 온도에서 무수 에탄올 12L로 세정한다. 필터플레이트하의 진공을 화학식 IIa의 화합물의 분석 그람당 약 3 SLPH의 케익을 통한 질소 스트림을 수행하기 위해 조정한다. 4시간 후, 고형은 19% 에탄올 및 메탄올을 갖는 1% 함수 1-프로판올은 검출되지 않는 자유-유동 분말이다(HPLC에 의한 순도 98.5영역%). 질소 스트림의 상대 습도는 주위 온도에서 40 내지 60%로 조정한다. 13.5시간 후, 에탄올의 수준은 0.8%로 감소한다. 순도는 HPLC 분석에 의하여 97.2영역%이다.

Claims (22)

  1. 함수 유기 용매로 유기 용매를 함유하는 결정질 카바페넴을 세정하여 잔류 유기 용매를 함유하는 세정된 카바페넴 고형을 제조하고; 세정한 카바페넴 고형속의 잔류 유기 용매를 진공 및/또는 불활성 기체를 사용하여 저온에서 증발시켜 약제학적으로 허용되는 수준의 잔류 유기 용매를 함유하는 결정질 카바페넴 고형을 제조(여기서 잔류 유기 용매를 조정하여, 결정질 카바페넴 고형의 함수량을 본 공정동안 약 13% 내지 약 25%로 유지한다)함을 포함하여, 약제학적으로 허용되는 수준으로 결정질 카바페넴속의 유기 용매의 수준을 감소시키는 방법.
  2. a) 함수 유기 용매로 유기 용매를 함유하는 카바페넴 고형을 세정하여 잔류 유기 용매를 함유하는 세정된 카바페넴 고형을 제조하는 단계 및
    b) 진공 및/또는 불활성 기체 스트림을 사용하여 저온에서 세정된 카바페넴 고형속의 잔류 유기 용매를 증발시켜 약제학적으로 허용되는 수준의 유기 용매를 함유하는 화학식 I의 카바페넴 고형을 제조하는 단계를 포함하여, 화학식 I의 카바페넴 고형 또는 이의 염 속의 유기 용매의 수준을 감소시키는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, H 또는 임의 치환된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 온도는 약 -15℃ 내지 약 20℃이고 공정 동안 카바페넴 고형의 함수량을 잔류 유기 용매를 조정하여, 약 13% 내지 약 25%로 유지시키는 방법.
  4. 제5항에 있어서, 공정 동안 카바페넴 고형의 함수량을 잔류 유기 용매를 조정하여, 약 16% 내지 약 22%로 유지시키는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 고형의 함수량을 약 16 내지 약 22%로 유지시키기 위해 증발 단계를 약 0℃ 이하의 온도에서 진공하에 수행하거나; 약 0℃ 이하의 온도에서 불활성 기체 스트림을 사용하여 수행하거나; 진공하에 약 0℃ 이하의 온도에서 불활성 기체 스트림을 사용하여 수행하거나 또는 수화된 불활성 기체 스트림을 사용하여 수행하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 함수 유기 용매가, 약 1% 내지 약 5%(w/v) 함수 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 아세톤으로 이루어진 그룹 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 유기 용매가 약 2% 내지 약 4%(w/v) 함수 메틸 아세테이트인 방법.
  8. a) 약 1% 내지 약 5%(w/v) 함수 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메틸 아세테이트 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 함수 유기 용매로 유기 용매를 함유하는 화학식 II의 카바페넴 고형을 세정하여 잔류 유기 용매를 함유하는 화학식 II의 세정된 카바페넴 고형을 제조하는 단계 및
    b) 진공 및/또는 불활성 기체를 사용하여 약 -15℃ 내지 약 20℃의 온도에서 화학식 II의 세정된 카바페넴 고형속의 잔류 유기 용매를 증발시켜 약제학적으로 허용되는 수준의 잔류 유기 용매를 함유하는 화학식 II의 카바페넴 고형을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 카바페넴 고형내의 잔류 유기 용매의 수준을 약제학적으로 허용되는 수준으로 감소시키는 방법.
    화학식 II
    상기 화학식에서,
    X+는 Na+, K+및 Li+로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 그룹 또는 이의 혼합물로부터 선택되고; 함수 유기 용매는 약 2% 내지 약 4%(w/v) 물을 함유하는 메틸 아세테이트이고; 잔류 유기 용매 감소가 일어나는 동안 카바페넴 화합물의 함수량이 약 13% 내지 약 25%로 유지되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 증발 단계를 약 0℃ 이하의 온도에서 진공하에 수행하거나; 약 0℃ 이하의 온도에서 불활성 기체 스트림을 사용하여 수행하거나 또는 0℃ 이하의 온도에서 불활성 기체 스트림을 사용하여 진공 하에 수행하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 불활성 기체 스트림을 사용할 경우, 불활성 기체 스트림이 질소 기체이고 불활성 기체 스트림의 유속이 화학식 II의 화합물의 분석 그람당 약 0.3 내지 약 30 SLPH(표준 리터/시)인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 잔류 용매 감소에 사용한 불활성 기체를 수화시켜 고형의 함수량을 잔류 유기 용매 감소 공정 동안 약 13% 내지 약 25%로 유지시키는 방법.
  13. a) 1 내지 5%(w/v) 함수 메틸 아세테이트로 유기 용매를 함유하는 화학식 IIa의 카바페넴 고형을 세정하여 잔류 유기 용매를 함유하는 화학식 IIa의 세정된 카바페넴 고형을 제조하는 단계 및
    b) 약 10℃ 이하의 온도에서 화합물의 분석 그람당 약 0.3 내지 약 30SLPH(표준 리터/시)의 질소 유속으로 수화된 질소 스트림을 사용하여 진공하에 화학식 IIa의 세정된 카바페넴 고형 속의 잔류 유기 용매를 증발시켜 약제학적으로 허용되는 수준의 잔류 유기 용매를 함유하는 화학식 IIa의 카바페넴 고형을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 IIa의 (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-3-[[2-[[3-카복시페닐)아미노]-카보닐]피롤리딘-4-일]티오]-4-메틸-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염의 카바페넴 고형속의 유기 용매의 수준을 감소시키는 방법.
    화학식 IIa
  14. 제13항에 있어서, 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 그룹 또는 이의 혼합물로부터 선택되고; 메틸 아세테이트는 약 2% 내지 약4%(w/v) 물을 함유하고; 잔류 유기 용매 감소 동안 카바페넴 고형의 함수량이 약 13% 내지 약 25%로 유지되는 방법.
  15. 약 10℃ 이하의 온도에서 진공 및 화합물의 분석 그람당 약 0.3 내지 약 30 SLPH(표준 리터/시간)의 질소 유속으로 수화된 질소 스트림을 사용하여 잔류 유기 용매를 증발시켜 약제학적으로 허용되는 수준의 잔류 유기 용매를 함유하는 화학식 IIa의 카바페넴 고형을 제조함을 포함하는, C형의 화학식 IIa의 (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-3-[[2-[[3-카복시페닐)아미노]-카보닐]피롤리딘-4-일]티오]-4-메틸-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염의 카바페넴 고형속의 잔류 유기 용매의 수준을 감소시키는 방법.
    화학식 IIa
  16. 제15항에 있어서, 잔류 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 아세톤으로 이루어진 그룹 또는 이의 혼합물로부터 선택되고; 잔류 유기 용매 감소 동안 카바페넴 화합물의 함수량이 약 13% 내지 약 25%로 유지되는 방법.
  17. A형 또는 B형의 결정질 카바페넴을 함수 메틸 아세테이트, 함수 아세톤 또는 이의 혼합물로부터 선택된 유기 용매로 세정하고 화학식 IIa의 카바페넴 고형의 결정질 수화물 C형을 분리함을 포함하는, 화학식 IIa의 화합물의 신규한 결정질 수화물 C형을 제조하는 방법.
    화학식 IIa
  18. 제17항에 있어서, 결정질 화합물이 B형이고 카바페넴 고형, B형의 세정에 사용한 유기 용매가 2% 내지 약 4% 물을 함유하는 메틸 아세테이트인 방법.
  19. a) 유기 용매를 함유하는 카바페넴 고형을 무수 유기 용매로 세정하여 잔류 유기 용매를 함유하는 세정된 카바페넴 고형을 제조하는 단계 및
    b) 20℃ 이하의 온도에서 진공 및 수화된 불활성 기체 스트림을 사용하여 세정된 카바페넴 고형내의 잔류 유기 용매를 증발시켜 약제학적으로 허용되는 수준의 유기 용매를 함유하는 화학식 I의 카바페넴 고형을 제조(여기서, 불활성 기체 스트림은 고형의 함수량을 약 13 내지 약 25%의 수준에 이르게 하는 방식으로 수화된다)하는 단계를 포함하여, 화학식 I의 카바페넴 고형 및 이의 염속의 유기 용매의 수준을 감소시키는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며 H 또는 임의 치환된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
  20. 제19항에 있어서, 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤으로 이루어진 그룹 또는 이의 혼합물로부터 선택되고; 무수 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 메틸 아세테이트 및 아세톤으로 이루어진 그룹 또는 이의 혼합물로부터 선택되며 수화된 불활성 기체는 질소인 방법.
  21. d-간격이 18.29, 12.94, 11.25, 8.28, 7.50, 6.46, 6.08, 5.11, 4.78, 4.63, 4.45, 4.22, 4.02, 3.67, 3.41, 3.20, 2.86 및 2.75 옹스트롬인 고체상 X-선 분말 회절 XRPD 패턴에 의해 특징지어지는, 화학식 IIa의 결정질 수화물인 C형의 (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-3-[[2-[[3-카복시페닐)아미노]-카보닐]피롤리딘-4-일]티오]-4-메틸-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염.
    화학식 IIa
  22. 제21항에 있어서, 도 5, C형에 따르는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 수화물.
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