KR20050099548A - 카르바페넴 중간체의 결정 - Google Patents

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Abstract

산업적 생산 공정에 유리한 카르바페넴 중간체의 결정. 하기 화학식에 의해 표현된 화합물 (Ⅰ) 의 용매화물 또는 상기 용매화물의 결정을 제공한다.
[화합물 (Ⅰ)]

Description

카르바페넴 중간체의 결정 {CRYSTAL OF INTERMEDIATE FOR CARBAPENEM}
본 발명은 β-락탐 항생제를 생산하는 유용한 중간체인, 카르바페넴 유도체의 용매화물 및 결정, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
광범위한 항균 범위를 갖는 피롤리디닐티오 카르바페넴 유도체 (하기 화합물 Ⅱ) 가 유용한 항생제로서 공지되어 있다 (특허문헌1 을 참조). 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 합성 중간체이며, 특허문헌1 에 기재되어 있으나 특정한 결정 형태로서 단리되지는 않았다. 특히, 산업적인 제조방법에 있어서, 각각의 방법으로 제조된 화합물은 고순도를 갖거나, 또는 단리되어 취급하기 용이한 결정 형태로서 정제된 것이 바람직하다. 그러나, 화합물 (Ⅰ)의 결정은 단리된 바 없었다. 추가로, 높은 품질을 갖는 화학물 (Ⅰ) 의 결정을 탈보호함으로써 고순도를 갖는 화합물 (Ⅱ) 를 제조하는 방법은 보고된 바 없었다. 화합물 (Ⅱ) 의 결정 및 이의 제조방법은 공지되어 있다 (특허문헌2 를 참조).
(특허문헌1) 일본 특허 공보 (코카이) 1993-294970
(특허문헌2) 국제 공개 팜플렛 WO95/29913
발명의 개시
(본 발명에 의해 해결할 과제)
본 발명은 상기 문제들을 해결하기 위한 것이며, 목적은 보존, 취급 등에 우수한 안정성을 갖는 화합물 (Ⅰ), 용매화물 또는 이의 결정 뿐만 아니라 이들을 제조하는 방법 및 상기 용매화물 또는 결정을 사용하여 화합물 (Ⅱ) 를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
(문제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자들은 상기 상황을 고려하며 집중적으로 연구하였으며, 가용성 용매 (예컨대, 에틸 아세테이트) 및 불용성 용매 (예컨대, 2-프로판올과 같은 알콜)의 다양한 종류의 조합을 가지고 용매화 및 결정화를 시험하여, 하기의 본 발명을 달성하였다.
1. 하기 화학식의 화합물 (Ⅰ) 의 용매화물 또는 이의 결정:
[화합물 (Ⅰ)]
.
2. 상기 1 에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 알콜 용매화물 또는 이의 결정.
3. 상기 1 에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 2-프로판올 용매화물 또는 이의 결정.
4. 상기 3 에 있어서, 2-프로판올의 함량이 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0.1 내지 2 몰인 결정.
5. 상기 3 에 있어서, 2-프로판올의 함량이 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0.5 몰인 결정.
6. 상기 1 내지 5 에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴의 특징적 피크가 12.80, 11.21, 4.75, 4.58, 4.28 옹스트롬 (angstrom) 의 스페이싱 (d) [spacing (d)] 로서 나타나는 패턴을 갖는 결정.
7. 상기 1 에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 2-펜타놀 용매화물 또는 이의 결정.
8. 상기 7 에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴의 특징적 피크가 14.77, 10.25, 5.36, 5.03, 4.66, 4.42, 4.25, 4.14, 4.05, 3.97, 3.62 옹스트롬 (angstrom) 의 스페이싱 (d) 로서 나타나는 패턴을 갖는 결정.
9. 상기 1 에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 1-펜타놀 용매화물 또는 이의 결정.
10. 상기 9 에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴의 특징적 피크가 12.13, 5.66, 4.98, 4.83, 4.56, 4.43, 4.21, 4.14, 3.76 옹스트롬 (angstrom) 의 스페이싱 (d) 로서 나타나는 패턴을 갖는 결정.
11. 상기 1 에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 t-아밀 알콜 용매화물 또는 이의 결정.
12. 상기 11 에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴의 특징적 피크가 14.72, 10.25, 5.36, 5.04, 4.79, 4.66, 4.43, 4.25, 4.06 옹스트롬 (angstrom) 의 스페이싱 (d) 로서 나타나는 패턴을 갖는 결정.
13. 상기 1 에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 1-프로판올 용매화물 또는 이의 결정.
14. 상기 13 에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴의 특징적 피크가 12.91, 4.78, 4.58 옹스트롬 (angstrom) 의 스페이싱 (d) 로서 나타나는 패턴을 갖는 결정.
15. 화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물을 가용성 용매 내에 용해시키고, 여기에 불용성 용매를 첨가하는 것을 포함하는, 상기 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조방법.
16. 상기 15 에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여기에 알콜을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
17. 상기 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 화합물 (Ⅰ) 의 용매화물 또는 이의 결정을 탈보호하는 공정을 포함하는, 하기의 화학식의 화합물 (Ⅱ), 용매화물 또는 이의 결정의 제조방법:
[화합물 (Ⅱ)]
.
18. 상기 17 에 있어서, 상기 15 또는 16 에 따른 방법에 의하여 화합물 (Ⅰ) 의 결정 또는 용매화물을 수득하고, 상기 결정을 탈보호하는 것을 포함하는 방법.
19. 상기 17 또는 18 에 있어서, 화합물 (Ⅱ) 의 1수화물 결정을 제조하는 방법.
도면의 간단한 설명
(도1) 본 도는 실시예2 의 2-프로판올 용매화물의 결정의 분말 X-선 회절 분석의 결과를 나타낸다.
(도2) 본 도는 실시예7 의 2-펜타놀 용매화물의 결정의 분말 X-선 회절 분석의 결과를 나타낸다.
(도3) 본 도는 실시예8 의 1-펜타놀 용매화물의 결정의 분말 X-선 회절 분석의 결과를 나타낸다.
(도4) 본 도는 실시예9 의 t-아밀 알콜 용매화물의 결정의 분말 X-선 회절 분석의 결과를 나타낸다.
(도5) 본 도는 실시예10 의 1-프로판올 용매화물의 결정의 분말 X-선 회절 분석의 결과를 나타낸다.
본 발명을 수행하기 위한 최선의 형태
(1) 화합물 (Ⅰ) 의 용매화물 또는 이의 결정
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 용매화물은 바람직하게는 알콜 용매화물이다. 알콜은, 예를들면, C1 내지 C10 알콜, 더욱 바람직하게는 C3 내지 C5 알콜, 특히 바람직하게는 2-프로판올, 2-펜타놀, 1-펜타놀, t-아밀 알콜, 1-프로판올 등이다. 상기 알콜 용매화물은 바람직하게는 결정 형태를 가지며, 더욱 바람직하게는 하기 표 1 내지 5 의 분말 X-선 회절 패턴을 보인다 (각각은 도 1 내지 5 에 상응함). 바람직한 구현예에서는, 2-프로판올 용매화물의 결정은 표 1 의 분말 X-선 회절 패턴을 보이고, 2-펜타놀 용매화물의 결정은 표 2 의 패턴을 보이고, 1-펜타놀 용매화물의 결정은 표 3 의 패턴을 보이고, t-아밀 알콜 용매화물의 결정은 표 4 의 패턴을 보이거나, 또는 1-프로판올 용매화물의 결정은 표 5 의 패턴을 보인다. 추가로, 각 용매의 함량은 바람직하게는 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0.1 내지 1 몰이다. 2-프로판올 용매의 함량은 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0.5 몰이며, 2-펜타놀 용매의 함량은 0.25 몰이며, 1-펜타놀 용매의 함량은 0.7 몰이며, t-아밀 알콜의 함량은 0.25 몰이거나, 또는 1-프로판올의 함량은 0.6 몰인 것이 더욱 바람직하다. 상기와 같은 결정화도를 취급함을 고려할 때, 바람직한 결정은 2-펜타놀 용매화물의 결정 또는 t-아밀 알콜 용매화물의 결정이다.
(X-선 회절 조건: 관CuKα조사, 관전압 40Kv, 관전류 30 mA, dsinθ=nλ (n 은 정수이며, θ는 회절각이다).
상기 d-스페이싱 값은 X-선 피크들로부터 선택된 강한 상대 세기를 갖는 특징적 피크에 기초하여 계산되며, 따라서 결정 구조는 오직 상기 값들에 의해서만 결정될 필요는 없다. 즉, 다른 피크들이 상기 X-선 피크 내에 포함될 수 있다. 또한, 결정의 일반적 X-선 분석에 있어서, 상기 피크는 측정 장치, 측정 조건, 결합된 용매의 존재 등에 의존하여 약간의 오차를 갖는다. 예를 들면, d-스페이싱 값은 ±0.2 정도의 오차를 포함할 수 있다. ±0.01 내지 ±0.1 정도의 오차는 매우 정확한 장치를 사용하였을 때조차 발생할 수 있다. 따라서, 결정구조를 확인시 약간의 오차를 고려하여야 하며, 상기와 같은 실질적으로 동일한 X-선 패턴을 특징으로 하는 모든 결정들은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 결정을 제조하는 방법은 하기에 상세히 설명되어 있다.
화합물 (Ⅰ) 은 그 자체로 널리 공지된 화합물이며, 예를 들어 하기 제시된 바와 같이 에놀 포스페이트 (Ⅲ) 과 2-가지 사슬 티올 (Ⅳ) 의 반응에 의해 생산할 수 있다.
(식 중, Ph 는 페닐이며; Boc 는 t-부톡시카르보닐이다.)
예를 들면, 화합물 (Ⅰ) 은, 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 용액, 예컨대 메틸렌 클로리드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 내에서 화합물 (Ⅳ) 와 화합물 (Ⅲ) 을 반응시킴으로써 생산할 수 있다. 상기 반응은 약 20 내지 40℃ 에서 약 1 내지 50 시간동안 수행된다. 상기 반응 후, 상기 반응 용액을 처리하고 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 등을 수행하여, 분말로서 화합물 (Ⅰ) 을 수득한다. 대안적으로, 화합물 (Ⅰ) 은 화합물 (Ⅴ) 로부터 수득한 N-Boc 화합물 (Ⅵ) 의 탈보호 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (Ⅰ) 의 6-분지쇄 상의 히드록실기는 알킬실릴 등에 의해 보호될 수 있다.
바람직하게는 화합물 (Ⅰ) 의 용매화 또는 결정화는 용매, 바람직하게는 가용성 용매 내에서 정제 또는 미정제 화합물 (Ⅰ) 을 용해시키고, 불용성 용매를 적시에 첨가함으로써 수행된다.
가용성 용매의 예는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 메톡시에탄올, 글리세롤 및 프로필렌글리콜, 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤, 에스테르, 예컨대 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 프로필 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트 및 에틸 프로피오네이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로리드, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 벤젠 클로리드 및 디클로로벤젠, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸 피롤리디논, 퀴놀린, 피리딘 및 트리에틸아민을 포함한다. 상기 용매들은 독립적으로 또는 2 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이들은 물과 함께 사용될 수 있다. 무엇보다도, 에스테르, 케톤 또는 할로겐화 탄화수소가 바람직하며, 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트) 가 특히 바람직하다.
불용성 용매의 예는 알콜, 예컨대 2-프로판올, 2-펜타놀, 1-펜타놀, t-아밀 알콜, 1-프로판올, n-프로판올, t-부탄올, 이소부탄올, n-부탄올 및 시클로헥사놀, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 에틸 이소아밀 에테르 및 에틸 페닐 에테르, 탄화수소, 예컨대 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-데칸, 시클로헥산, 메틸 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 에틸벤젠, 쿠멘(cumene), 시멘(cymene), 자일렌을 포함한다. 상기 용매들은 독립적으로 또는 2 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 무엇보다도, 에테르 또는 알콜이 바람직하며, 알콜 (예컨대, 2-프로판올, 2-펜타놀, 1-펜타놀, t-아밀 알콜, 1-프로판올) 이 특히 바람직하다.
상기 반응에 사용되는 가용성 용매 및 불용성 용매의 중량비는 통상 1:0 내지 1:1000, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:100, 특히 바람직하게는 1:1 내지 1:50 이거나, 또는 통상 0:1 내지 1000:1, 바람직하게는 0.1:1 내지 100:1, 특히 바람직하게는 1:1 내지 50:1 이다. 바람직한 구현예에서는, 에틸 아세테이트 및 알콜은 1:1 내지 15 의 비율에서 사용된다. 상기 반응에 사용되는 가용성 용매 및 불용성 용매의 총량은 통상 화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물의 1 중량부 당 0.1 내지 1000 중량부, 바람직하게는 1 내지 100 중량부, 특히 바람직하게는 1 내지 50 중량부이다. 다른 구현예에서는, 가용성 용매 및 불용성 용매의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 결정화, 예를 들면, 열처리 동안, 바람직하게는 초음파처리, 교반 등이 상기 화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물을 용해시키는데 효과적이다. 상기 용액에 한번에 또는 상기 용액이 탁해지기 직전 또는 탁해질 때까지 불용성 용매를 계속적으로 첨가할 수 있다. 바람직한 구현예에서는, 상기 용액이 탁해지기 직전까지 적절한 양의 불용성 용매를 계속적으로 첨가한다. 결정은, 통상은 불용성 용매를 첨가하고, 상기 혼합물을 유지시킨 후에, 때때로는 불용성 용매를 첨가함과 동시에 침전된다. 또한, 결정은 때때로 상기 용액을 냉각시킴으로써 침전된다. 결정이 상기 방법에 의해 침전되지 않을 때에는, 결정을, 예를 들면 자극, 예컨대, 실온 또는 냉각 하에서 초음파처리 또는 교반하거나, 씨드 결정을 첨가하는 등에 의해 침전시킬 수 있다. 결정화에 적절한 온도는 약 10 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃ 이다.
이어서 상기 수득한 화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물의 결정을 분리를 위한 통상적 방법 (예를 들면, 여과, 원심분리 등) 에 의해 용매로부터 분리하여, 정제를 위한 통상적인 방법 (예를 들면, 가용성 용매, 불용성 용매 또는 이의 혼합물 등으로 세척) 에 의해 단리한다. 바람직한 구현예에서는, 결정은 알콜로 세척된다. 상기 수득한 화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물의 결정은 고순도이며, 따라서 결정화를 위한 상기 방법은 상기 화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물의 결정을 정제하는데 사용될 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물의 결정 내 잔류 용매의 함량은 결정화 방법 또는 건조 정도에 따라 변할 수 있다. 상기 용매화물 내 잔류 용매의 함량은 통상 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0 내지 5 몰, 바람직하게는 0.1 내지 1 몰이다. 상기 용매화물은 상기 기재된 임의의 가용성 용매 또는 임의의 불용성 용매를 포함할 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 에테르, 에스테르, 알콜, 니트릴 등이며, 특히 바람직하게는 알콜이다.
(2) 화합물 (Ⅰ), 용매화물 또는 이의 결정을 탈보호하는 방법
화합물 (Ⅱ) 는 JP1993-294970 에 있는 화합물이며, 바람직하게는 보호 아미노기를 갖는 화합물 (Ⅰ), 용매화물 또는 이의 결정, 바람직하게는 화합물 (Ⅰ) 의 알콜 용매화물의 결정의 탈보호 반응에 의해 수득된다.
탈보호 반응 (예를 들면, 디아릴화) 은 당업자에게 널리 공지된 방법으로 수행된다. 상기 반응에 사용되는 촉매는, 예를 들면, 귀금속 촉매, 예컨대 니켈 촉매, 코발트 촉매, 철 촉매, 구리 촉매, 백금 촉매 또는 팔라듐 촉매이다. 팔라듐 촉매, 니켈 촉매 등이 바람직하며, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, (트리페닐포스핀)팔라듐 아세테이트, (트리에틸포스피트)팔라듐 아세테이트 등이 더욱 바람직하다. 첨가제 (바람직하게는 트리페닐포스핀 등) 를 팔라듐이 포함된 상기 혼합 용액에 첨가할 수 있다. 팔라듐 촉매에 보호기 환원 및 제거용 환원제 또는 친핵제를 첨가하는 것이 바람직하다. 환원제의 예는 수소, 금속 수소화물 등, 바람직하게는 트리-n-부틸 틴 수소화물 등을 포함한다. 친핵제의 예는 바람직하게는 카르복실레이트 (예를 들면, 나트륨 2-에틸헥사노에이트 등), 1,3-디카르보닐 화합물 (예를 들면, 멜드럼산 (Meldrum's acid), 디메돈, 말론산 에스테르 등), 2차 아민 (예를 들면, 디에틸아민 등), 더욱 바람직하게는 1,3-디카르보닐 화합물 (예를 들면, 멜드럼산)을 포함한다.
통상적 반응을 위한 임의의 용매가 탈보호 반응을 위하여 사용될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 물 등이며, 특히 바람직하게는 아세토니트릴이다. 상기 용매들은 독립적으로 또는 그의 2 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물의 결정 및 친핵제를 용매에 첨가하고, 상기 반응계 (예를 들면, 반응 혼합물 및 용기) 를 질소로 채운다. 상기 반응을 공기 중에서, 바람직하게는 질소 흐름 하에서 수행할수 있다.
반응 온도는 약 -20 내지 50℃ 이며, 바람직하게는 0 내지 30℃ 이다.
반응 시간은 통상 수분 내지 수십시간이며, 바람직하게는 1 내지 3 시간이다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 (1) 에서 수득한 고순도를 갖는 화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물의 결정을 탈보호하고, 이어서 물 및 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄으로 불순물-제거 추출하여 목적 화합물 (Ⅱ) 를 고농도로 포함하는 수용액을 제조한다. 결과적으로, 통상적으로 필수적인 후-처리 조작, 예컨대 농도 또는 컬럼 크로마토그래피가 불필요해지며, 결과적으로 목적 피롤리딜티오 카르바페넴 유도체 (Ⅱ), 용매화물 또는 이의 결정을 단리하기가 용이 해진다. 상기 방법이 산업적 방법으로서 유용하다. 상기 단리에 있어서, 바람직하게는 목적 씨드가 사용된다.
화합물 (Ⅱ) 또는 용매화물의 결정은 바람직하게는 수화물 결정, 더욱 바람직하게는 JP2843444 에 개시된 Ⅰ형 또는 Ⅱ형 결정 또는 WO01/72750 의 Ⅲ형 (2수화물) 또는 Ⅳ형 (1수화물) 의 결정이다. Ⅲ형 및 Ⅳ형을 비교하면, Ⅳ형 결정이 Ⅲ형 결정의 안정성보다 더 큰 안정성을 갖기 때문에 Ⅳ형 결정이 바람직하다. 상기 화합물 (Ⅱ) 의 각 결정의 결정화 방법은 각 문헌 및 하기에 상세히 기재되어 있다.
Ⅲ형 결정은 유기 용매, 예컨대 알콜, 아세톤, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란, 물 또는 이의 혼합물로부터 결정화된다. 물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 알콜의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 포함한다. 유기 용매 및 물의 혼합물을 사용시, 물/유기용매의 혼합비는 바람직하게는 약 1:0.5 내지 1:100 (v/v) 이다.
용해를 위한 용매의 총량은 통상 화합물 (Ⅱ) 또는 용매화물의 1 중량부 당 0.1 내지 100 중량부, 바람직하게는 1 내지 50 중량부, 특히 바람직하게는 5 내지 40 중량부이다.
용액으로부터 결정을 침전시키기 위하여, 침전을 위한 임의의 조작, 예컨대 냉각 및 교반을 수행할 수 있다. 상기 화합물의 결정은 바람직하게는 과냉각 내지 약 10℃ 의 온도에서 상기 용액을 교반함으로써 수득된다.
임의로는 상기 용액으로부터 분리된 결정을 건조시킬 수 있다. 공지된 건조 방법, 예를 들면, 흡입기 등으로 감압 하 건조시키는 것이 사용된다. 건조 조건으로서, 예를 들면, 온도는 바람직하게는 약 10 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 40℃, 가장 바람직하게는 실온이다. 압력은 바람직하게는 약 0 내지 300 mmHg, 더욱 바람직하게는 0 내지 100 mmHg, 가장 바람직하게는 0 내지 50 mmHg, 특히 바람직하게는 10 내지 40 mmHg 이다. 건조시간은, 예를 들면, 바람직하게는 약 1 분 내지 1 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 30 분, 가장 바람직하게는 5 내지 20 분이다.
Ⅳ형 결정은 바람직하게는 상기 Ⅲ형 결정을 건조시킴으로써 용이하게 수득될 수 있다. 상기 건조는 바람직하게는 가열 및 감압 하에서 수행된다. 예를 들면, 온도는 바람직하게는 약 20 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 30 내지 70℃, 특히 바람직하게는 40 내지 60℃ 이다. 압력은, 예를 들면, 0 내지 100 mmHg, 바람직하게는 0 내지 30 mmHg, 더욱 바람직하게는 0 내지 20 mmHg, 특히 바람직하게는 0 내지 10 mmHg 이다.
건조시간은, 예를 들면, 바람직하게는 약 1 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 15 시간, 특히 바람직하게는 5 내지 10 시간이다.
Ⅳ형 결정은 바람직하게는 2수화물의 Ⅲ형 결정을 건조시킴으로써 1수화물로서 단리된다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 보존용으로 우수한 안정성을 가지며, 항생제로서 높은 산업적 활용성을 갖는 화합물 (Ⅱ) 또는 용매화물의 결정을 제공한다.
실시예들이 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위하여 하기에 제시되어 있다. 그러나, 이들 실시예들은 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
참고예 1
에놀 포스페이트 (Ⅲ; 16.20 g, 30.10 mmole) 및 2-분지쇄 티올 (Ⅳ; 8.44 g, 28.57 mmole) 을 디메틸포름아미드 (48.6 ml) 에 용해시켰다. 얼음-냉각 하 상기 용액에 디이소프로필에틸아민 (6.29 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 16 시간동안 유지시켰다. 상기 혼합물을 물 (250 ml) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 ml, 100 ml) 로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 물 (200 ml) 로 4 회 세척하였다. 상기 에틸 아세테이트 층들을 조합하고, 상기 용매를 농축하여 잔류물 (17.10 g) 을 수득하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (174 g, n-헥산:에틸 아세테이트로부터 용출) 를 수행하여 무정형 화합물 (Ⅰ; 8.47 g, 54 %) 을 수득하였다.
참조예 2
에놀 포스페이트 (Ⅲ; 14.25 g, 26.47 mmole) 및 2-분지쇄 티올 (Ⅴ; 11 g, 26.47 mmole) 을 디메틸포름아미드 (42 ml) 에 용해시켰다. 여기에 디이소프로필에틸아민 (5.47 ml, 1.2 eq.) 을 얼음-냉각 하 첨가하고, 5℃ 에서 16 시간동안 유지시켰다. 상기 혼합물을 묽은 염산 (210 ml) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (120 ml×2) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (200 ml) 로 2 회 세척하였다. 상기 에틸 아세테이트 층들을 조합하고, 상기 용매를 농축하여 잔류물 (20 g) 을 수득하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200 g, n-헥산:에틸 아세테이트로부터 용출) 를 수행하여 무정형 화합물 (Ⅵ; 8.82 g, 52 %) 을 수득하였다.
실시예 1
가용성 용매 및 불용성 용매 사용에 의한 화합물 (Ⅰ) 및 상기 용매화물의 결정화 결과가 표 A 에 제시되어 있다.
화합물 (Ⅰ) 의 무정형 분말 (100 mg) 을 가용성 용매 내에 용해시키고, 여기에 불용성 용매를 상기 용액이 흐려지기 직전까지 계속적으로 첨가하였다. 상기 용액을 수시간 내지 수주일 동안 5 내지 25℃ 에서 교반하였다.
(결과) -: 결정이 침전하지 않았다. +: 결정이 침전하였다.
2-프로판올을 불용성 용매로 사용하고, 에틸 아세테이트 (No.12, 13), 디클로로메탄 (No.14), 클로로포름 (No.15), 아세톤 (No.16), 메틸 아세테이트 (No.17), 2-부타논 (No.18) 또는 이소프로필 아세테이트 (No.19) 를 가용성 용매로 사용시, 화합물 (Ⅰ) 의 결정이 침전하였다. 특히, 에틸 아세테이트를 가용성 용매로 사용시, 상기 결정화도가 최상이었다.
실시예 2
화합물 (Ⅰ) 의 무정형 분말 200 mg 을 에틸 아세테이트 (1 ml) 내에 용해시키고, 상기 용액을 350 mg 까지 감압 하 농축하였다. 2-프로판올 (4 ml) 을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간동안 유지시켰다. 상기 침전 결정을 여과하고, 2-프로판올로 세척하였다. 상기 결정을 대기-건조시켜 2-프로판올 용매화물 결정 195 mg 을 수득하였으며, 여기서 2-프로판올의 함량은 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0.5 몰이었다.
시차 열분석 곡선 : 157.4℃ 부터 분해
2-프로판올에 대한 NMR 신호는 1.21 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.90 (br, 0.5H) 이었으며, 이는 2-프로판올의 함량은 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0.5 몰임을 지시한다. 상기 수득한 결정의 분말 X-선 회절 분석 결과는 상기 표 1 및 도 1 에 제시되어 있다.
실시예 3
화합물 (Ⅰ; 1.70 g) 의 무정형 분말을 에틸 아세테이트 (0.9 ml) 에 용해시켰다. 여기에 2-프로판올 (17 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 상기 침전 결정을 여과하고, 2-프로판올로 세척하였다. 상기 결정을 대기-건조하여 2-프로판올 용매화물 결정 1.5 g (88%) 을 수득하였으며, 여기서 2-프로판올의 함량은 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0.5 몰이었다.
실시예 4
2-프로판올 용매화물의 결정 (0.5 g, 0.92 mmole) 을 [여기서 2-프로판올의 함량은 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0.5 몰이었다] 아세토니트릴 (7.5 ml) 내에 용해시키고, 여기에 멜드럼산 (529.8 mg, 3.68 mmole) 을 첨가하였다. 감압 하 탈가스 및 질소로의 교체를 3 회 행하고 상기 반응 용기 내에 질소로 완전히 교체한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (318.6 mg, 0.28 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 상기 반응 침전물을 여과하고, 아세토니트릴-에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하여 침전물 (610 mg) 을 수득하였다. 상기 침전물에 물 (25 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 가열하였다. 실온에서 초음파 진동 후, 상기 불용물을 여과하고, 상기 용액을 물로 세척하였다. 상기 수득한 여과물을 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 메틸-에틸 아세테이트로의 혼합물로부터 화합물 (Ⅱ) 340.2 mg (88.0 %) 을 수득하였다.
실시예 5
이온 교환 수 (360 ml) 에 조 화합물 (Ⅱ) (20.0 g) 을 첨가하고, 약 50 내지 55℃ 까지의 가열 하 용해시켰다. 50℃ 이상 유지 하, 상기 용액을 활성 탄소 (600 mg) 로 예비-코팅한 필터를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 15 내지 20℃ 까지 냉각시키고, WO 01/72750 내 Ⅲ형 결정의 씨드 결정 (20 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 120 분 동안 교반하여 결정을 침전시키고, 0 내지 5℃ 까지 냉각시키고, 2 시간 동안 숙성시켰다. 여기에 2-프로필 알콜 (200 ml) 을 약 1 시간 이상 첨가하고 상기 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 2 시간 동안 및 같은 온도에서 하룻밤 동안 결정화를 위하여 숙성시키고, 이어서 결정을 여과함으로써 수득하였다. 상기 수득한 결정을 80% 2-프로필 알콜 수 (40 ml) 로 세척하고 수돗물을 갖는 흡입기로써 실온에서 감압 하 (20 내지 30 mmHg) 약 10 분 동안 건조시켜, Ⅲ형 결정 (18.1g, 회수율은 90.5%) 화합물 (Ⅱ) 를 수득하였다.
C15H24N4O6S2·2H2O 로서 원소분석
계산 (%): C39.46, H6.18, N12.27, S14.05
측정 (%): C39.53, H6.14, N12.40, S14.06
물 함량
계산 (2수화물): 7.89%
칼 피셔 (KF) 수분분석기 측정값: 7.74%
융점 : 173℃ (분해)
실시예 6
상기 실시예 5 에서 수득한 Ⅲ형 결정 (5.0 g) 을 유리로 만들어진 실험실용 접시에 도포하고, 감압 하 (0 내지 5 mmHg) 50℃ 에서 7 시간 동안 건조시켜 WO 01/72750 에 개시된 화합물 (Ⅱ) 의 Ⅳ형 결정 (4.8 g, 수율 96.0%) 을 수득하였다.
C15H24N4O6S2·H2O 로서 원소 분석
계산 (%): C41.08, H5.98, N12.78, S14.62
발견 (%): C41.01, H5.92, N12.83, S14.56
물 함량
계산 (1수화물): 4.11%
칼 피셔 (KF) 수분분석기 측정값: 4.28%
융점 : 173℃ (분해)
실시예 7
화합물 (Ⅰ) 의 무정형 분말 (100 mg) 을 에틸 아세테이트 (0.1 ml) 내에 용해시키고, 여기에 2-프로판올 (0.3 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 5℃에서 16 시간 동안 유지시켰다. 상기 침전 결정을 여과하고, 2-펜타놀로 세척하고, 감압 건조하여 2-펜타놀 (0.25 mol) 을 함유하는 결정 (50 mg) 을 수득하였다.
원소 분석:
C22H31N4O8S2·0.25C5H12O·2.5H2O 분석 계산, C: 45.73, H: 6.43, N:9.17, S: 10.50, 발견 C: 45.46, H: 6.00, N: 9.13, S: 10.29
상기 수득한 결정의 분말 X-선 회절 분석 결과는 상기 표 2 및 도 2 에 제시되어 있다.
실시예 8
화합물 (Ⅰ) 의 무정형 분말 (100 mg) 을 에틸 아세테이트 (0.1 ml) 내에 용해시키고, 여기에 1-펜타놀 (0.3 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안, 5℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 침전 결정을 여과하고, 1-펜타놀로 세척하고, 감압 건조하여 1-펜타놀 (0.7 mol) 을 함유하는 결정 (50 mg) 을 수득하였다.
융점 101.5℃
원소 분석:
C22H31N4O8S2·0.7C5H12O·1.5H2O 분석 계산, C: 48.43, H: 6.75, N: 8.86, S: 10.14, 발견 C: 48.15, H: 6.26, N: 8.89, S: 10.15.
상기 수득한 결정의 분말 X-선 회절 분석 결과는 상기 표 3 및 도 3 에 제시되어 있다.
실시예 9
화합물 (Ⅰ) 의 무정형 분말 (100 mg) 을 에틸 아세테이트 (0.1 ml) 내에 용해시키고, 여기에 tert-아밀 알콜 (0.3 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 5℃에서 16 시간 동안 유지시켰다. 상기 침전 결정을 여과하고, tert-아밀 알콜로 세척하고, 감압 건조하여 tert-아밀 알콜 (0.25 mol) 을 함유하는 결정 (74 mg) 을 수득하였다.
융점 102.1℃
원소 분석:
C22H31N4O8S2·0.25C5H12O·2H2O 분석 계산, C: 46.41, H: 6.37, N: 9.31, S: 10.66, 발견 C: 46.31, H: 6.87, N: 9.17, S: 10.41.
상기 수득한 결정의 분말 X-선 회절 분석 결과는 상기 표 4 및 도 4 에 제시되어 있다.
실시예 10
화합물의 무정형 분말 (100 mg) 을 에틸 아세테이트 (0.1 ml) 내에 용해시키고, 여기에 1-프로판올 (0.3 ml) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안, 5℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 침전 결정을 여과하고, 1-1-프로판올로 세척하고, 감압 건조하여 1-1-프로판올 (0.6 mol) 을 함유하는 결정 (60 mg) 을 수득하였다.
원소 분석:
C22H31N4O8S2·0.6C3H8O·1.5H2O 분석 계산, C: 47.11, H: 6.45, N: 9.23, S: 10.57, 발견 C: 47.24, H: 6.15, N: 8.93, S: 10.31.
상기 수득한 결정의 분말 X-선 회절 분석 결과는 상기 표 5 및 도 5 에 제시되어 있다.
본 발명은 보존용으로 우수한 안정성, 우수한 가용성 및 높은 산업적 활용성을 갖는 카르바페넴의 합성 중간체의 용매화물 및 결정을 제공한다. 추가로, 카르바페넴 항생제는 이들을 탈보호함으로써 효율적으로 수득되었다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식의 화합물 (Ⅰ) 의 용매화물 또는 이의 결정:
    [화합물 (Ⅰ)]
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 알콜 용매화물 또는 이의 결정.
  3. 제 1 항에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 2-프로판올 용매화물 또는 이의 결정.
  4. 제 3 항에 있어서, 2-프로판올의 함량이 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0.1 내지 2 몰인 결정.
  5. 제 3 항에 있어서, 2-프로판올의 함량이 화합물 (Ⅰ) 의 몰 당 0.5 몰인 결정.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴의 특징적 피크가 12.80, 11.21, 4.75, 4.58, 4.28 옹스트롬의 스페이싱 (d) 로 나타나는 패턴을 갖는 결정.
  7. 제 1 항에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 2-펜타놀 용매화물 또는 이의 결정.
  8. 제 7 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴의 특징적 피크가 14.77, 10.25, 5.36, 5.03, 4.66, 4.42, 4.25, 4.14, 4.05, 3.97, 3.62 옹스트롬의 스페이싱 (d)로 나타나는 패턴을 갖는 결정.
  9. 제 1 항에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 1-펜타놀 용매화물 또는 이의 결정.
  10. 제 9 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴의 특징적 피크가 12.13, 5.66, 4.98, 4.83, 4.56, 4.43, 4.21, 4.14, 3.76 옹스트롬의 스페이싱 (d) 로 나타나는 패턴을 갖는 결정.
  11. 제 1 항에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 t-아밀 알콜 용매화물 또는 이의 결정.
  12. 제 11 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴의 특징적 피크가 14.72, 10.25, 5.36, 5.04, 4.79, 4.66, 4.43, 4.25, 4.06 옹스트롬의 스페이싱 (d) 로 나타나는 패턴을 갖는 결정.
  13. 제 1 항에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 1-프로판올 용매화물 또는 이의 결정.
  14. 제 13 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴의 특징적 피크가 12.91, 4.78, 4.58 옹스트롬의 스페이싱 (d) 로 나타나는 패턴을 갖는 결정.
  15. 화합물 (Ⅰ) 또는 상기 용매화물을 가용성 용매 내에 용해시키고, 여기에 불용성 용매를 첨가하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 화합물 (Ⅰ) 또는 상기 용매화물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 여기에 알콜을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 한 항에 있어서, 화합물 (Ⅰ) 의 용매화물 또는 이의 결정을 탈보호하는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 (Ⅱ), 용매화물 또는 이의 결정의 제조방법:
    [화합물 (Ⅱ)]
    .
  18. 제 17 항에 있어서, 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 방법에 의해 화합물 (Ⅰ) 또는 용매화물의 결정을 수득하고, 상기 결정을 탈보호하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 상기 화합물 (Ⅱ) 의 1수화물 결정을 제조하는 방법.
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