JP6568111B2 - ATRキナーゼ阻害剤として有用な2−アミノ−6−フルオロ−N−[5−フルオロ−ピリジン−3−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド化合物の放射性標識された誘導体、この化合物およびその異なる固体形態の調製 - Google Patents
ATRキナーゼ阻害剤として有用な2−アミノ−6−フルオロ−N−[5−フルオロ−ピリジン−3−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド化合物の放射性標識された誘導体、この化合物およびその異なる固体形態の調製 Download PDFInfo
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Description
ATR(「ATMおよびRad3関連」)キナーゼは、DNA損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ATRキナーゼはATM(「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」)キナーゼおよび多くの他のタンパク質と一緒に働いて、DNA損傷に対する細胞応答(一般に、DNA損傷応答(「DDR」)と呼ばれる)の調節を行う。DDRはDNA修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイントの活性化により細胞周期進行を失速させることで修復の時間を与える。DDRがない場合、細胞はDNA損傷に対してより敏感になり、DNA複製などの内因性細胞プロセスや、がん治療において一般的に使用される外因性DNA損傷因子により誘導されるDNA疾患によって容易に死滅する。
ATRペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ単離することができる(例えば、Uensal−Kacmazら,PNAS 99:10,pp6673−6678,2002年5月14日を参照のこと;Kumagaiら.Cell 124,pp943−955,2006年3月10日;Unsal−Kacmazら.Molecular and Cellular Biology,2004年2月,p1292−1300;およびHall−Jacksonら.Oncogene 1999,18,6707−6713もまた参照のこと)。
図1a:XRPD 化合物I−Iの無水物遊離塩基
図2a:TGA 化合物I−1の無水物遊離塩基
図3a:DSC 化合物I−1の無水物遊離塩基
図1b:XRPD 化合物I−1の水和物
図2b:TGA 化合物I−1の水和物
図3b:DSC 化合物I−1の水和物
図1c:XRPD 化合物I−1酒石酸
図2c:TGA 化合物I−1酒石酸
図3c:DSC 化合物I−1酒石酸
発明の要旨
本発明は、ATR阻害剤および重水素化ATR阻害剤の固体形態に関する。本発明はまた、ATRキナーゼの強力な阻害剤として有用な、アミノピラゾロピリミジン化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。アミノ−ピラゾロピリミジン誘導体は、ATR阻害剤として有用であり、そしてATR阻害剤を調製するためにもまた有用である。
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、およびY7の各々は独立して、水素またはジュウテリウムであり;ただし、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、およびY7のうちの少なくとも1つはジュウテリウムであり;
X1、X2、およびX4の各々は独立して、12Cまたは13Cから選択され;そして
X3は独立して、−12C(O)−または−13C(O)−から選択される。
の化合物の固体形態を提供する。
本発明の他の局面は、本明細書中に記載される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式I−A:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、式I−Aにおいて:
Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 の各々は独立して、水素またはジュウテリウムであり;ただし、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 のうちの少なくとも1つはジュウテリウムであり;
X 1 、X 2 、およびX 4 の各々は独立して、 12 Cまたは 13 Cから選択され;そして
X 3 は独立して、− 12 C(O)−または− 13 C(O)−から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体。
(項目2)
Y 1 、Y 2 、Y 3 、およびY 4 は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択され;
そしてY 5 、Y 6 、およびY 7 はジュウテリウムである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Y 1 およびY 2 は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択され;そしてY 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 はジュウテリウムである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Y 1 、Y 2 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択され;そしてY 3 およびY 4 はジュウテリウムである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Y 1 、Y 3 、およびY 4 は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択され;そしてY 2 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 はジュウテリウムである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 は水素であり;そしてX 4 は 13 Cである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 は水素であり;そしてX 1 およびX 4 は 13 Cである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 は水素であり;そしてX 3 は− 13 C(O)−である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Y 1 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 は水素であり;Y 2 はジュウテリウムであり;そしてX 4 は 13 Cである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
Y 1 、Y 2 、Y 3 、およびY 4 は水素であり;Y 5 、Y 6 、およびY 7 はジュウテリウムであり;そしてX 1 は 13 Cである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Y 1 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 は水素であり;Y 2 はジュウテリウムであり;そしてX 1 は 13 Cである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 は水素であり;Y 4 はジュウテリウムであり;そしてX 1 は 13 Cである、項目1に記載の化合物。
(項目13)
Y 1 は水素であり; Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、およびY 7 はジュウテリウムであり;X 2 は 13 Cであり;そしてX 3 は− 13 C(O)−である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
式I−1:
の化合物を調製するためのプロセスであって、式6b:
の化合物を、式11:
の化合物と、適切な条件下で反応させて、アミド結合を形成する工程を包含する、プロセス。
(項目15)
式11:
の化合物を調製する工程であって、式9:
の化合物を、式10:
の化合物と、適切な金属触媒クロスカップリング条件下で反応させて、保護されたアミン基を含む付加体を形成すること;および
得られた付加体を適切な脱保護条件に供すること
による、工程をさらに包含する、項目14に記載のプロセス。
(項目16)
式9:
の化合物を、式8:
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させることによって調製する工程をさらに包含する、項目15に記載のプロセス。
(項目17)
式8:
の化合物を、式7:
の化合物を適切な条件下で反応させて保護されたアミン基を生成することによって調製する工程をさらに包含する、項目16に記載のプロセス。
(項目18)
式I−1:
の化合物の固体形態であって、該形態は、化合物I−1の無水物遊離塩基、化合物I−1の水和物、または化合物I−1酒石酸からなる群より選択される、固体形態。
(項目19)
前記形態は、結晶性の化合物I−1の無水物遊離塩基である、項目18に記載の固体形態。
(項目20)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約9.9°、12.8°、15.4°、17.0°、23.1°、27.8°、29.0°、および30.1°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目19に記載の固体形態。
(項目21)
図1aに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目19に記載の固体形態。
(項目22)
前記形態は、結晶性の化合物I−1の水和物である、項目18に記載の固体形態。
(項目23)
前記結晶性の化合物I−1の水和物は、1:3の、化合物I−1対水の比を有する、項目22に記載の固体形態。
(項目24)
約40℃〜約100℃の温度範囲で約12.6%からの減量によって特徴付けられる、項目22に記載の固体形態。
(項目25)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約27.5°、20.6°、および9.7°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目22に記載の固体形態。
(項目26)
図1bに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目22に記載の固体形態。
(項目27)
前記形態は、結晶性の化合物I−1酒石酸である、項目18に記載の固体形態。
(項目28)
前記結晶性の化合物I−1酒石酸は、1:1の、化合物I−1対酒石酸を有する、項目27に記載の固体形態。
(項目29)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約7.1°、18.3°、および13.2°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目27に記載の固体形態。
(項目30)
図1cに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目27に記載の固体形態。
プロセス
本発明の別の局面は、式I−1:
得られた付加体を適切な脱保護条件に供すること
による。
重水素化化合物
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、およびY7の各々は独立して、水素またはジュウテリウムであり;ただし、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、およびY7のうちの少なくとも1つはジュウテリウムであり;
X1、X2、およびX4の各々は独立して、12Cまたは13Cから選択され;そして
X3は独立して、−12C(O)−または−13C(O)−から選択される。
・1,2−ジ13C−2−シアノ酢酸;
・1−13C−2−シアノ(13C)酢酸エチルエステル;
・2−13C−2−シアノ(13C)酢酸エチルエステル;
・1−(トリジュウテロメチル)−1H−イミダゾール;
・2,4,5−トリジュウテロ−1−(メチル)−1H−イミダゾール;および
・2,4,5−トリジュウテロ−1−(トリジュウテロメチル)−1H−イミダゾール。
・2−シアノ(13C)酢酸;Triplettら,J Labelled Comp Radiopharm,1978,14(1),35;
・1−13C−2−シアノ酢酸;Matsumotoら,Heterocycles,1985,23(8),2041;
・2−13C−2−シアノ酢酸;Baldwinら,J Am Chem Soc,1989,111(9),3319;
・1−ジュウテロ−3−(ジエチルアミノ)−2−フルオロアクリルアルデヒド;Funabikiら,Chem Lett,1997,(8),739;
・2−ジュウテロ−1−(メチル)−1H−イミダゾール;Torregrosaら,Tetrahedron,2005,61(47),11148−11155;
・4,5−ジジュウテロ−1−(メチル)−1H−イミダゾール;Pavlikら,J.Org.Chem.,1991,56(22),6313−6320;
・4,5−ジジュウテロ−1−(トリジュウテロメチル)−1H−イミダゾール;Mamerら,Rapid Communications in Mass Spectrometry,2005,19(12),1771−1774;
・2−トリチオ−1−(メチル)−1H−イミダゾール;Buncelら,Can.J.Chem.,1986,64(6),1240−1245;
・2,4,5−トリトリチオ−1−(メチル)−1H−イミダゾール;Grimmett,Scien of Synthesis,2002,325−528;および
・1−(13C−メチル)−1H−イミダゾール;Van Thuijlら,Organic Mass Spectrometry,1973,7(10),1165−1172
が挙げられ得るが、これらに限定されない。
化合物I−1の無水物遊離塩基
化合物I−1の水和物
化合物I−1酒石酸
略語
DMSO ジメチルスルホキシド
DCM ジクロロメタン
ATP アデノシン三リン酸
TFA トリフルオロ酢酸
1HNMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Rt 保持時間
XRPD X線粉末回折
DSC 示差走査熱量分析
TGA 熱重量分析
RT 室温
NMP N−メチル−2−ピロリドン
Bp 沸点
DMF ジメチルホルムアミド
PTSA p−トルエンスルホン酸
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
T3P プロピルホスホン酸無水物
COMU 1−[(1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ)]ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TCTU [(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)オキシ−(ジメチルアミノ)メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート
HBTU O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
DME ジメトキシエタン
THF テトラヒドロフラン
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
NaHMDS ヘキサメチルジシラザンナトリウム
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
プロセス
スキームA
工程1
工程2
工程3
工程4
工程5
工程6
全ての市販の溶媒および試薬を、そのまま使用した。マイクロ波反応を、CEM Discoveryマイクロ波を使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーを、例えば、ISCO(C)CombiflashR CompanionTMシステムで、0%から100%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出して行った。当該分野において公知である他の方法もまた、フラッシュクロマトグラフィーを実施するために利用した。サンプルを、シリカに予め吸収させて用いた。記載される場合、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を、Berger Minigram SFC機で行った。全ての1H NMRスペクトルを、Bruker Avance III 500機器を使用して、500MHzで記録した。MSサンプルを、Waters SQD質量分析計で、正イオンモードと負イオンモードとで動作するエレクトロスプレーイオン化操作を用いて分析した。クロマトグラフィーを使用して、サンプルをこの質量分析計に導入した。実験の詳細に他に記載されない限り、全ての最終生成物は、95%以上の純度を有した。HPLC純度を、Waters Acquity UPLCシステムで、Waters UPLC BEH C8 1.7μm,2.1×50mmカラムおよびVanguard BEH C8 1.7μm,2.1×5mm保護カラムを備え付けたWaters SQD MS機器を用いて測定した。
HPLC方法B
機器:Waters Acquity UPLC−MS;
カラム:Vanguard BEH C8 1.7μm,2.1×5mm保護カラムを備えるWaters UPLC BEH C8 1.7μm,2.1×50mm;
カラム温度:45℃;
移動相A:水中10mMのギ酸アンモニウム:アセトニトリル95:5,pH9;
移動相B:アセトニトリル;
検出:210〜400nm;
勾配:0〜0.40分間:2%のB,0.40〜4.85分間:2%のBから98%のB,4.85〜4.90分間:98%のBから2%のB,4.90〜5.00分間:2%のBで保持;
流量:0.6mL/分。
調製1:3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アリル
工程2:3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アリル3
調製2a:2−アミノ−6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル
工程2:2−アミノ−6−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸5
工程3:2−アミノ−6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル6a
調製2b:(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−2−アミノ−6−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート6b
実施例1:2−アミノ−6−フルオロ−N−(5−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−1)の合成
工程2:(5−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル
工程3:5−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−アミン二塩酸塩
工程4:2−アミノ−6−フルオロ−N−(5−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−1)
化合物I−1(無水物遊離塩基)のXRPD
化合物I−1(無水物遊離塩基)の示差走査熱量分析
実施例3:化合物I−1(水和物)
化合物I−1(水和物)のXRPD
化合物I−1(水和物)の示差走査熱量分析
実施例4:化合物I−1(酒石酸)
化合物I−1(酒石酸)のXRPD
化合物I−1(酒石酸)の示差走査熱量分析
実施例5:細胞ATR阻害アッセイ:
実施例6:ATR阻害アッセイ:
実施例7:シスプラチン感作アッセイ
実施例8:単剤HCT116活性
実施例9:ATR複合体阻害アッセイ
Claims (47)
- Y1、Y2、Y3、およびY4は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択され;そしてY5、Y6、およびY7はジュウテリウムである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y1およびY2は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択され;そしてY3、Y4、Y5、Y6、およびY7はジュウテリウムである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y1、Y2、Y5、Y6、およびY7は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択され;そしてY3およびY4はジュウテリウムである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y1、Y3、およびY4は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択され;そしてY2、Y5、Y6、およびY7はジュウテリウムである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- X4は13Cである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- X1およびX4は13Cである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- X3は−13C(O)−である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y1、Y3、Y4、Y5、Y6、およびY7は水素であり;Y2はジュウテリウムであり;そしてX4は13Cである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y1、Y2、Y3、およびY4は水素であり;Y5、Y6、およびY7はジュウテリウムであり;そしてX1は13Cである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y1、Y3、Y4、Y5、Y6、およびY7は水素であり;Y2はジュウテリウムであり;そしてX1は13Cである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、およびY7は水素であり;Y4はジュウテリウムであり;そしてX1は13Cである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y1は水素であり;Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、およびY7はジュウテリウムであり;X2は13Cであり;そしてX3は−13C(O)−である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 前記形態は、結晶性の化合物I−1の水和物である、請求項18に記載の固体形態。
- 前記結晶性の化合物I−1の水和物は、1:3の、化合物I−1対水の比を有する、請求項20に記載の固体形態。
- 約40℃〜約100℃の温度範囲で約12.6%からの減量によって特徴付けられる、請求項20に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約27.5°、20.6°、および9.7°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、請求項20に記載の固体形態。
- 前記形態は、結晶性の化合物I−1酒石酸である、請求項18に記載の固体形態。
- 前記結晶性の化合物I−1酒石酸は、1:1の、化合物I−1対酒石酸比を有する、請求項25に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約7.1°、18.3°、および13.2°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、請求項25に記載の固体形態。
- X4は13Cである、請求項29に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- X1およびX4は13Cである、請求項29に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- X3は−13C(O)−である、請求項29に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 式6bの化合物を、式11の化合物と反応させる前記工程は、溶媒および有機塩基の存在下で起こる、請求項14に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、NMP、DMFまたはアニソールから選択される、請求項33に記載のプロセス。
- 前記有機塩基は、脂肪族アミンである、請求項33に記載のプロセス。
- 前記脂肪族アミンは、トリエチルアミンまたはDIPEAから選択される、請求項33に記載のプロセス。
- 適切な金属触媒クロスカップリング条件は、金属触媒、適切な溶媒、および適切な塩基を含む、請求項15に記載のプロセス。
- 前記金属触媒は、パラジウム触媒である、請求項37に記載のプロセス。
- 前記パラジウム触媒は、PdCl2(PPh3)2、Pd(Ph3)4、およびPdCl2(dppf)から選択される、請求項38に記載のプロセス。
- 前記適切な塩基は、リン酸カリウム、K2CO3、tBuOKおよびNa2CO3の1つまたはより多くを含む、請求項37に記載のプロセス。
- 前記適切な溶媒は、DME、テトラヒドロフラン、トルエン、およびエタノールの1つまたはより多くを含む、請求項37に記載のプロセス。
- 化合物I−1を適切な条件下で処理して、結晶性の化合物I−1の無水物遊離塩基を提供する工程をさらに含む、請求項14に記載のプロセス。
- 前記結晶性の化合物I−1の無水物遊離塩基は、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約9.9°、12.8°、15.4°、17.0°、23.1°、27.8°、29.0°、および30.1°の1つまたはより多くのピークを有することによって特徴付けられる、請求項42に記載のプロセス。
- 結晶性の化合物I−1の無水物遊離塩基を適切な条件下で処理して、結晶性の化合物I−1の水和物を提供する工程をさらに含む、請求項42に記載のプロセス。
- 前記結晶性の化合物I−1の水和物は、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約27.5°、20.6°、および9.7°の1つまたはより多くのピークを有することによって特徴付けられる、請求項44に記載のプロセス。
- 結晶性の化合物I−1の無水物遊離塩基を適切な条件下で処理して、結晶性の化合物I−1酒石酸を提供する工程をさらに含む、請求項42に記載のプロセス。
- 前記結晶性の化合物I−1酒石酸は、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約7.1°、18.3°、および13.2°の1つまたはより多くのピークを有することによって特徴付けられる、請求項46に記載のプロセス。
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