KR102575125B1 - Atr 키나제의 저해제로서 유용한 2-아미노-6-플루오로-n-[5-플루오로-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 화합물의 방사성표지된 유도체, 상기 화합물의 제조 및 이의 다양한 고체 형태 - Google Patents

Atr 키나제의 저해제로서 유용한 2-아미노-6-플루오로-n-[5-플루오로-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 화합물의 방사성표지된 유도체, 상기 화합물의 제조 및 이의 다양한 고체 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 ATR 단백질 키나제의 저해제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물; 본 발명의 화합물을 사용하는 다양한 질환, 장애, 및 상태의 치료 방법; 본 발명의 화합물의 제조 방법; 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체; 및 본 발명의 화합물의 고체 형태(solid form)에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I-1 또는 I-A을 갖는다:
화학식 I-1
Figure 112017001284041-pct00054

화학식 I-A
Figure 112017001284041-pct00055

상기 화학식들에서,
변수들은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

ATR 키나제의 저해제로서 유용한 2-아미노-6-플루오로-N-[5-플루오로-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-A]피리미딘-3-카복스아미드 화합물의 방사성표지된 유도체, 상기 화합물의 제조 및 이의 다양한 고체 형태{RADIOLABELLED DERIVATIVES OF A 2-AMINO-6-FLUORO-N-[5-FLUORO-PYRIDIN-3-YL]- PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-CARBOXAMIDE COMPOUND USEFUL AS ATR KINASE INHIBITOR, THE PREPARATION OF SAID COMPOUND AND DIFFERENT SOLID FORMS THEREOF}
ATR("ATM 및 Rad3 관련된") 키나제는 DNA 손상에 대한 세포 반응에 관련된 단백질 키나제이다. ATR 키나제는 ATM("ataxia telangiectasia mutated") 키나제 및 통상 DNA 손상 반응("DDR")으로서 언급되는 DNA 손상에 대한 세포의 반응을 조절하는 다수의 다른 단백질과 함께 작용한다. DDR은 DNA 복구를 자극하고, 생존을 촉진하고, 복구를 위한 시간을 제공하는 세포 주기 체크 포인트를 활성화하여 세포 주기 진행을 멈추게 한다(stalls). DDR 없이, 세포는 DNA 손상에 더 많이 민감성이고, 내인성 세포 프로세스, 예를 들면, DNA 복제 또는 통상 암 요법에 사용되는 외인성 DNA 손상제에 의해 유도되는 DNA 병소로 인해 용이하게 사멸된다.
건강한 세포는 DDR 키나제 ATR을 포함하는 DNA 복구를 위한 다수의 상이한 단백질에 의존할 수 있다. 몇몇의 경우, 이들 단백질은 과잉(redundant) DNA 복구 프로세스를 기능적으로 활성화시켜 서로 보충할 수 있다. 이와 반대로, 다수의 암 세포는 이들의 DNA 복구 프로세스, 예를 들면, ATM 시그널링의 일부에서 결함을 갖고(harbour), 이에 따라, ATR을 포함하는 이들의 남아있는 온전한 DNA 복구 단백질에 대한 더 큰 의존성을 나타낸다.
추가로, 다수의 암 세포는 활성화된 종양유전자를 표현하거나 주요한 종양 억제인자가 부족하고, 이는 이들 암 세포가 차례로 DNA 손상을 야기하는 DNA 복제의 조절되지 않는 기(dysregulated phases)에 취약하게 할 수 있다. ATR은 붕괴된 DNA 복제에 반응하여 DDR의 중요한 성분으로서 연루되었다. 결과적으로, 이들 암 세포는 건강한 세포 보다 생존을 위한 ATR 활성에 더 의존적이다. 이에 따라, ATR 저해제는 단독으로 또는 DNA 손상제와 병용하여 사용하여 암 치료에 유용할 수 있는데, 이는 이들이 건강한 정상 세포에서 보다 다수의 암 세포에서 세포 생존에 보다 중요한 DNA 복구 기작을 폐쇄하기 때문이다.
사실상, ATR 기능의 붕괴(예를 들면, 유전자 제거에 의해)는 DNA 손상제의 부재하에 및 존재하에 둘 다에서 암 세포 사멸을 촉진하는 것으로 보여졌다. 이는 ATR 저해제가 방사선요법 또는 유전자독성 화학요법에 대한 단일 제제로서 및 잠재적 민감제로서 둘 다 효과적일 수 있다는 것을 시사한다.
이러한 이유 모두 때문에, 단일 제제로서 또는 방사선 요법 또는 유전자독성 화학요법과의 병용 요법으로서 암의 치료를 위한 잠재적 및 선택적 ATR 저해제의 개발이 필요하다. 추가로, 대규모 합성을 처리할 수 있고 현재 공지된 방법을 개선시키는 ATR 저해제에 대한 합성 경로를 갖는 것이 바람직할 것이다.
ATR 펩타이드는 문헌에 공지된 다양한 방법을 사용하여 표현되고 단리될 수 있다[예를 들면, 문헌(참조: Unsal-Kacmaz et al, PNAS 99: 10, pp6673-6678, May 14, 2002; 또한 Kumagai et al. Cell 124, pp943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p1292-1300; 및 Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713)을 참조한다].
도 1a: XRPD 화합물 I-I 무수 유리 염기
도 2a: TGA 화합물 I-1 무수 유리 염기
도 3a: DSC 화합물 I-1 무수 유리 염기
도 1b: XRPD 화합물 I-1 수화물
도 2b: TGA 화합물 I-1 수화물
도 3b: DSC 화합물 I-1 수화물
도 1c: XRPD 화합물 I-1 타르타르산
도 2c: TGA 화합물 I-1 타르타르산
도 3c: DSC 화합물 I-1 타르타르산
발명의 요지
본 발명은 ATR 저해제 뿐만 아니라 중수소화된 ATR 저해제의 고체 형태(solid form)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 ATR 키나제의 잠재적 저해제로서 유용한 아미노피라졸로피리미딘 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 아미노-피라졸로피리미딘 유도체는 ATR 저해제로서 유용하고, 또한 ATR 저해제를 제조하는데 유용하다.
본 발명의 하나의 측면은 화합물 I-1의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I-1
Figure 112017001284041-pct00001
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 포함한다:
화학식 I-A
Figure 112017001284041-pct00002
상기 화학식 I-A에서,
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7 각각은 독립적으로 수소 또는 중수소이고; 단, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7 중 적어도 하나는 중수소이고;
X1, X2, 및 X4 각각은 12C 또는 13C로부터 독립적으로 선택되고;
X3은 -12C(O)- 또는 -13C(O)-로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또한 또다른 측면은 화학식 I-1의 화합물의 고체 형태를 제공한다:
화학식 I-1
Figure 112017001284041-pct00003
본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된다.
발명의 상세한 설명
방법(Processes)
본 발명의 또다른 측면은 화학식 6b의 화합물과 화학식 11의 화합물을 적합한 조건 하에 반응시켜 아미드 결합을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 I-1의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
화학식 I-1
Figure 112017001284041-pct00004
화학식 6b
Figure 112017001284041-pct00005
화학식 11
Figure 112017001284041-pct00006
아미드 결합을 형성하기 위한 적합한 조건은 화학식 6b의 화합물과 치환된 3-아미노 피리딘(11)을 용매 및 유기 염기의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 하나의 양태에서, 용매는 NMP, DMF 또는 아니솔(바람직함)로부터 선택될 수 있다. 또다른 양태에서, 유기 염기는 트리에틸아민 또는 DIPEA(바람직함)로부터 독립적으로 선택된 지방족 아민이다.
본 발명의 또한 다른 양태는
화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 적합한 금속 촉매된 가교커플링 조건 하에 반응시켜 보호된 보호된 아민 그룹을 함유하는 부가물을 형성하고;
상기 수득한 부가물을 적합한 탈보호 조건 하에 적용하여
화학식 11의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 11
Figure 112017001284041-pct00007
화학식 9
Figure 112017001284041-pct00008
화학식 10
Figure 112017001284041-pct00009
적합한 금속 촉매된 가교커플링 조건은 금속 촉매, 적합한 용매, 및 적합한 염기를 포함한다. 몇몇 양태에서, 금속 촉매는 팔라듐 촉매이다. 적합한 팔라듐 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PdCl2(PPh3)2, Pd(Ph3)4, 및 PdCl2(dppf)(여기서, Ph 각각은 페닐이고, dppf는 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센이다)를 포함한다. 적합한 염기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 칼륨 포스페이트, K2CO3, tBuOK 및 Na2CO3를 포함한다. 적합한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, DME, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 및 에탄올을 포함한다.
보호 그룹을 제거하기 위한 적합한 탈보호 조건은 강산, 예를 들면, HCl(바람직함), HBr, 황산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에 보호된 종을 반응시킴을 포함한다.
또다른 양태는 화학식 8의 화합물을 적합한 할로겐화 조건 하에 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 9
Figure 112017001284041-pct00010
화학식 8
Figure 112017001284041-pct00011
적합한 할로겐화 조건은 화합물(8)을 비양성자성 용매에서, 강염기, 및 할로겐의 친전자성 공급원의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 하나의 양태에서, 용매는 DCM, 디에틸에테르 또는 THF(바람직함)로부터 선택될 수 있다. 또다른 양태에서, 강염기는 3급-BuLi, 2급-BuLi 또는 n-BuLi(바람직함)로부터 선택된다. 또한 또다른 양태에서, 할로겐 원자를 도입하기 위해 사용되는 친전자성 종은, 예를 들면, I2(바람직함), CF3I, 디요오도에탄, Br2, CBr4로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또한 다른 양태는 화학식 7의 화합물을 적합한 조건 하에 반응시켜 보호된 아민 그룹을 생성하는 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 8
Figure 112017001284041-pct00012
화학식 7
Figure 112017001284041-pct00013
보호 그룹을 도입하기 위한 적합한 조건은 아미노 종(7)을 비양성자성 용매에서, Boc2O의 존재하에 반응시킴을 포함한다. 이러한 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 하나의 양태에서, 용매는 디에틸에테르 또는 THF(바람직함)로부터 선택될 수 있다. 또다른 양태에서, 강염기는 DMAP, n-BuLi, LHMDS 또는 NaHMDS(바람직함)로부터 선택될 수 있다.
중수소화된 화합물
동위원소는 동위원소 원자(시판되거나 문헌에 따라 제조될 수 있는 것)를 함유하는 빌딩 블록(building blocks)을 선택하고
이들을 비표지된 물질에 대해 기록된 신규한 본 발명의 방법과 유사한 순서로 결합(engaging)시켜(상기 기재됨) 화합물 I-1 상에 도입할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 제공한다:
화학식 I-A
Figure 112017001284041-pct00014
상기 화학식 I-A에서,
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7 각각은 독립적으로 수소 또는 중수소이고; 단, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7 중 적어도 하나는 중수소이고;
X1, X2, 및 X4 각각은 12C 또는 13C로부터 독립적으로 선택되고;
X3은 -12C(O)- 또는 -13C(O)-로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I-A의 화합물을 제조하기 위한 합성 경로에서 사용될 수 있는 하기 표지된 빌딩 블록은, 모두 시판된다:
ㆍ1, 2-디13C-2-시아노아세트산;
ㆍ1-13C-2-시아노(13C)아세트산 에틸 에스테르;
ㆍ2-13C-2-시아노(13C)아세트산 에틸 에스테르;
ㆍ1-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸;
ㆍ2,4,5-트리듀테로-1-(메틸)-1H-이미다졸; 및
ㆍ2,4,5-트리듀테로-1-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸.
화학식 I-A의 화합물을 제조하기 위한 합성 경로에서 사용될 수 있는 다른 표지된 빌딩 블록은, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기 표지된 빌딩 블록을 포함할 수 있다:
ㆍ2-시아노(13C)아세트산; Triplett et al., J Labelled Comp Radiopharm, 1978, 14(1), 35;
ㆍ1-13C-2-시아노아세트산; Matsumoto et al., Heterocycles, 1985, 23(8), 2041;
ㆍ2-13C-2-시아노아세트산; Baldwin et al., J Am Chem Soc, 1989, 111(9), 3319;
ㆍ1-듀테로-3-(디에틸아미노)-2-플루오로아크릴알데히드; Funabiki et al., Chem Lett, 1997, (8), 739;
ㆍ2-듀테로-1-(메틸)-1H-이미다졸; Torregrosa et al., Tetrahedron, 2005, 61(47), 11148-11155;
ㆍ4,5-디듀테로-1-(메틸)-1H-이미다졸; Pavlik et al., J. Org. Chem., 1991, 56(22), 6313-6320;
ㆍ4,5-디듀테로-1-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸; Mamer et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry, 2005, 19(12), 1771-1774;
ㆍ2-트리티오-1-(메틸)-1H-이미다졸; Buncel et al., Can. J. Chem., 1986, 64(6), 1240-1245;
ㆍ2,4,5-트리트리티오-1-(메틸)-1H-이미다졸; Grimmett, Scien of Synthesis, 2002, 325-528; 및
ㆍ1-(13C-메틸)-1H-이미다졸; Van Thuijl et al., Organic Mass Spectrometry, 1973, 7(10), 1165-1172.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 중수소 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고; Y5, Y6, 및 Y7은 중수소이다.
몇몇 양태에서, Y1 및 Y2는 중수소 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고; Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7은 중수소이다.
또다른 양태에서, Y1, Y2, Y5, Y6, 및 Y7은 중수소 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고; Y3 및 Y4는 중수소이다.
다른 양태에서, Y1, Y3, 및 Y4는 중수소 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고; Y2, Y5, Y6, 및 Y7은 중수소이다.
또한 다른 양태에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7은 수소이고; X4는 13C이다.
또한 또다른 양태에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7은 수소이고; X1 및 X4는 13C이다.
몇몇 양태에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7은 수소이고; X3은 -13C(O)-이다.
또다른 양태에서, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7은 수소이고; Y2는 중수소이고; X4는 13C이다.
다른 양태에서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 수소이고; Y5, Y6, 및 Y7은 중수소이고; X1은 13C이다.
또한 다른 양태에서, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7은 수소이고; Y2는 중수소이고; X1은 13C이다.
또한 또다른 양태에서, Y1, Y2, Y3, Y5, Y6, 및 Y7은 수소이고; Y4는 중수소이고; X1은 13C이다.
또다른 양태에서, Y1은 수소이고; Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7은 중수소이고; X2는 13C이고; X3은 -13C(O)-이다.
또다른 예에서, 본 발명의 화학식 I-A의 화합물을 표 1에 나타낸다. 본 발명의 화합물이 다양한 호변체 형태로 나타낼 수 있다는 것은 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 인지될 것이다.
Figure 112017001284041-pct00015
고체 형태
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I-1의 화합물의 고체 형태를 제공한다:
화학식 I-1
Figure 112017001284041-pct00016
여기서, 상기 형태는 화합물 I-1 무수 유리 염기, 화합물 I-1 수화물, 또는 화합물 I-1 타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화합물 I-1 무수 유리 염기
본 발명의 몇몇 측면에서, 고체 형태는 화합물 I-1 무수 유리 염기이다. 본 발명의 또다른 측면에서, 고체 형태는 결정성 화합물 I-1 무수 유리 염기이다. 몇몇 양태에서, 고체 형태는 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 9.9, 12.8, 15.4, 17.0, 23.1, 27.8, 29.0, 및 30.1 도(degrees)에서의 2-쎄타 ± 0.2로 표현되는 하나 이상의 피크로 특성규명된다. 다른 양태에서, 고체 형태는 도 1a에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로서 특성규명된다.
화합물 I-1 수화물
본 발명의 몇몇 측면에서, 고체 형태는 화합물 I-1 수화물이다. 본 발명의 또다른 측면에서, 고체 형태는 결정성 화합물 I-1 수화물이다. 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1 수화물은 1:3의 화합물 I-1 대 물 비를 갖는다. 또한 다른 양태에서, 화합물 I-1 수화물은 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 약 12.6%로부터의 중량 손실로 특성규명된다. 몇몇 양태에서, 상기 고체 형태는 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 27.5, 20.6, 및 9.7 도에서의 2-쎄타 ± 0.2로 표현되는 하나 이상의 피크로 특성규명된다. 또한 다른 양태에서, 상기 고체 형태는 도 1b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로서 특성규명된다.
화합물 I-1 타르타르산
본 발명의 몇몇 측면에서, 고체 형태는 화합물 I-1 타르타르산이다. 본 발명의 또다른 측면에서, 고체 형태는 결정성 화합물 I-1 타르타르산이다. 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1 타르타르산은 1:1의 화합물 I-1 대 타르타르산 비를 갖는다. 몇몇 양태에서, 상기 고체 형태는 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 7.1, 18.3, 및 13.2 도에서의 2-쎄타 ± 0.2로 표현되는 하나 이상의 피크로 특성규명된다. 또한 다른 양태에서, 상기 고체 형태는 도 1c에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로서 특성규명된다.
본 출원의 목적을 위해, 용어 양태, 예, 및 측면은 상호교환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 본원에 기재된 것을 포함하고, 추가로 본원에 기재된 부류, 아부류, 및 종에 의해 예시된다. 본원에 사용된 하기 정의는 달리 나타내지 않는 한 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라서 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 기재된 원자의 명시된 수 범위는 그 사이의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들면, 1 내지 4개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 예시되거나 본 발명의 특정한 부류, 아부류, 및 종에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 구절 "임의로 치환된"은 구절 "치환되거나 치환되지 않는"과 상호교환적으로 사용된다는 것을 인지할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되거나 그렇지 않든지에 상관없이, 명시된 치환체의 라디칼을 갖는 제공된 구조에서 수소 라디칼의 대체를 언급한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 임의의 제공된 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 매 위치마다 동일한 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 포함된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 환의 중심으로부터 도시된 결합에 의해 연결된 치환체는 치환체가 환 내의 임의의 위치에 결합될 수 있다는 것을 의미한다. 하기 예 i에서, 예를 들면, Jw는 피리딜 환 상의 임의의 위치에 결합될 수 있다. 바이사이클릭 환에 대해, 둘 다의 환을 통해 도시된 결합은 치환체가 바이사이클릭 환의 임의의 위치로부터 결합될 수 있다는 것을 지시한다. 하기 예 ii에서, 예를 들면, Jw는 5-원 환(예를 들면, 질소 원자 상)에, 및 6-원 환에 결합될 수 있다.
Figure 112017001284041-pct00017
본원에 사용된 용어 "안정한"은 본원에 개시된 목적의 하나 이상을 위한 이들의 생성, 검출, 회수, 정제, 및 사용을 가능하게 하는 조건에 적용된 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 언급한다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서, 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재하에 적어도 일주일 동안 유지되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 직쇄(즉, 비분지형), 분지형, 또는 사이클릭, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미하고, 이는 완전히 포화되거나 분자의 나머지에 대한 단일 부착 점을 갖는 비치환의 하나 이상의 유닛을 함유한다.
달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또한 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또한 다른 양태에서 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 지방족 그룹은 선형 또는 분지형, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹일 수 있다. 구체적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 3급-부틸을 포함한다. 지방족 그룹은 또한 사이클릭일 수 있거나, 선형 또는 분지형 및 사이클릭 그룹의 조합을 가질 수 있다. 이러한 타입의 지방족 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, -CH2-사이클로프로필, CH2CH2CH(CH3)-사이클로헥실을 포함한다.
용어 "사이클로지방족"(또는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴")은 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 언급하고, 이는 완전히 포화되거나 분자의 나머지에 대한 단일 부착 점을 갖는 비치환의 하나 이상의 유닛을 함유하지만 방향족은 아니고, 여기서, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의의 개별적인 환은 3 내지 7개의 원을 갖는다. 사이클로지방족 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹을 포함한다. 구체적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥실, 사이클로프로필, 및 사이클로부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"은 비-방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 하나 이상의 환 원은 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 몇몇 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 원을 갖고, 여기서, 하나 이상의 환 원은 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다.
헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴린, 3-모르폴린, 4-모르폴린, 2-티오모르폴린, 3-티오모르폴린, 4-티오모르폴린, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
사이클릭 그룹(예를 들면, 사이클로지방족 및 헤테로주기)은, 선형으로 융합, 브릿징(bridged), 또는 스피로사이클릭일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상을 의미한다(질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사급화된 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 포함함).
본원에 사용된 용어 "불포화된"은 모이어티(moiety)가 비치환의 하나 이상의 유닛을 갖는 것을 의미한다. 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 불포화된 그룹은 부분 불포화 또는 완전히 불포화될 수 있다. 부분 불포화된 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 부텐, 사이클로헥센, 및 테트라하이드로피리딘을 포함한다. 완전히 불포화된 그룹은 방향족, 안티(anti)-방향족, 또는 비-방향족일 수 있다. 완전히 불포화된 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 사이클로옥타테트라엔, 피리딜, 티에닐, 및 1-메틸피리딘-2(1H)-온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시", 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된 상기 정의된 알킬 그룹을 언급한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족", 및 "할로알콕시"는 상기 경우에 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 이러한 용어는 퍼플루오르화 알킬 그룹, 예를 들면, -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다.
용어 "할로겐", "할로", 및 "hal"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, "아릴알킬", "아릴알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되어, 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되어, 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템 중 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 2개의 상이한 형태 사이에서 평형 상태로 존재하는 특정한 타입의 헤테로아릴 환을 포함하는 것을 이해하여야 한다. 보다 특히, 예를 들면, 하이드로피리딘 및 피리디논(및 또한 하이드록시피리미딘 및 피리미디논)과 같은 종은 "헤테로아릴"의 정의 내에 포함되는 것을 의미한다.
Figure 112017001284041-pct00018
본원에 사용된 용어 "보호 그룹(protecting group)" 및 "보호 그룹(protective group)"은 상호교환적이고, 다수의 반응성 위치를 갖는 화합물에서 하나 이상의 목적하는 관능 그룹을 일시적으로 블록킹하는데 사용되는 제제를 언급한다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 하기 특징 중 하나 이상, 또는 바람직하게는 하기 특징 모두를 갖는다: a) 보호된 기질을 제공하기 위해 관능 그룹에 우수한 수율로 선택적으로 첨가하고; b) 다른 반응 위치 중 하나 이상에서 발생하는 반응에 대해 안정하고; c) 재생된, 탈보호된 관능 그룹을 공격하지 않는 시약에 의해 우수한 수율로 선택적으로 제거가능하다. 당해 기술 분야의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 몇몇의 경우, 시약은 화합물 중 다른 반응성 그룹을 공격하지 않는다. 다른 경우에, 시약은 또한 화합물 중 다른 반응성 그룹과 반응할 수 있다. 보호 그룹의 예는 문헌[참조: Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (및 상기 서적의 다른 에디션)]에 상세하게 기재되고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 본원에 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 다관능성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 질소 반응성 위치를 일시적으로 블록킹하는데 사용되는 제제를 언급한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 또한 상기 보호 그룹에 대해 예시된 특성을 갖고, 임의의 예시적인 질소 보호 그룹은 또한 문헌[참조: Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상세하게 기재되고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
몇몇 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 유닛은 또다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체된다. 이러한 원자 또는 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 질소, 산소, 황, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-, 및 -SO2-를 포함한다. 이들 원자 또는 그룹은 결합되어 더 큰 그룹을 형성할 수 있다. 이러한 더 큰 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -OC(O)-, - C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, 및 -NRSO2NR-을 포함하고, 여기서, R은, 예를 들면, H 또는 C1-6지방족이다. 이들 그룹은 단일, 이중, 또는 삼중 결합을 통해 지방족 쇄의 메틸렌 유닛에 결합될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 이중 결합을 통해 지방족 쇄에 결합되는 임의의 대체물(이러한 경우 질소 원자)의 예는 -CH2CH=N-CH3일 수 있다. 몇몇 경우, 본질적으로 종말 말단(terminal end) 상, 임의의 대체물은 삼중 결합을 통해 지방족 그룹에 결합될 수 있다. 이의 하나의 예는 CH2CH2CH2C≡N일 수 있다. 이러한 상황에서, 말단 질소는 또다른 원자에 결합되지 않는다는 것을 이해하여야 한다.
용어 "메틸렌 유닛"은 또한 분지형 또는 치환된 메틸렌 유닛을 언급할 수 있다는 것을 또한 이해하여야 한다. 예를 들면, 이소프로필 모이어티[-CH(CH3)2]에서, 첫번째 나열된 "메틸렌 유닛"을 대체하는 질소 원자(예를 들면, NR)는 디메틸아민[-N(CH3)2]을 야기할 수 있다. 이들과 같은 예에서, 당해 기술 분야의 숙련가는 질소 원자가 이에 결합된 임의의 추가의 원자를 가지지 않을 것이고, "NR"로부터의 "R"이 이러한 경우에 부재할 것이라는 것을 이해할 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 임의의 대체물은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 대체물은 쇄 내에 및/또는 쇄의 어느 하나의 말단 둘 다에서 발생할 수 있다; 즉, 둘 다의 부착 지점에 및/또는 또한 종말 말단에서 발생할 수 있다. 2개의 임의의 대체물은 또한, 화학적으로 안정한 화합물을 야기하는 한, 쇄 내에서 서로 인접할 수 있다. 예를 들면, C3 지방족은 2개의 질소 원자로 대체되어 -C-N≡N을 임의로 형성할 수 있다. 임의의 대체물은 또한 쇄 내의 모든 탄소 원자를 완전히 대체할 수 있다. 예를 들면, C3 지방족은 임의로 -NR-, -C(O)-, 및 -NR-에 의해 대체되어 -NRC(O)NR-(우레아)을 형성할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 대체가 종말 말단에서 일어나는 경우, 대체 원자는 종말 말단 상 수소 원자에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3의 메틸렌 유닛이 임의로 -O-로 대체되는 경우, 상기 수득한 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 말단 원자가 임의의 자유 원자가 전자를 함유하지 않는 경우, 이에 수소 원자는 종말 말단에서 불필요하다(예를 들면, CH2CH2CH=O 또는 CH2CH2C≡N)는 것을 이해하여야 한다.
본원에 사용된 용어 "가교커플링 반응"은 탄소-탄소 결합이 금속 촉매의 도움으로 형성되는 반응을 언급한다. 보통, 탄소 원자 중 하나는 관능 그룹("가교커플링 그룹")에 결합되는 반면에, 다른 탄소 원자는 할로겐에 결합된다. 가교 커플링 반응의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스즈키 커플링, 스틸 커플링, 및 네기쉬 커플링을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "가교커플링 그룹"은 가교 커플링 반응에서 또다른 관능 그룹(예를 들면, 할로)와 반응하여 탄소-탄소 ("C-C") 결합을 형성할 수 있는 관능 그룹을 언급한다. 몇몇 양태에서, C-C 결합은 2개의 방향족 그룹 사이에 형성된다.
본원에 사용된 용어 "가교 커플링 조건"은 가교 커플링 반응이 일어날 수 있도록 하기 위해 요구되는 화학적 조건(예를 들면, 온도, 반응 시간 길이, 요구되는 용매의 용적)을 언급한다.
가교커플링 그룹 및 이들 각각의 가교커플링 조건의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스즈키 커플링 조건을 사용하는 붕소산 및 보론산 에스테르, 스틸 커플링 조건을 사용하는 SnBu3(Bu: 부틸), 및 네기쉬 커플링 조건을 사용하는 ZnX(X: 할로겐)를 포함한다.
이들 커플링 조건 세개 모두는 전형적으로 촉매, 적합한 용매, 및 임의로 염기의 사용을 포함한다. 스즈키 커플링 조건은 팔라듐 촉매 및 적합한 용매의 사용을 포함한다. 적합한 팔라듐 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PdCl2(PPh3)2, Pd(Ph3)4, 및 PdCl2(dppf)를 포함한다(여기서, Ph 각각은 페닐이고, dppf는 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센이다). 적합한 염기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, K2CO3 및 Na2CO3을 포함한다. 적합한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 및 에탄올을 포함한다.
스틸 커플링 조건은 촉매(보통 팔라듐, 그러나 때때로 니켈), 적합한 용매, 및 다른 임의의 시약의 사용을 포함한다. 적합한 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PdCl2(PPh3)2, Pd(Ph3)4, 및 PdCl2(dppf)를 포함한다. 적합한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 및 디메틸포름아미드를 포함한다.
네기쉬 커플링 조건은 촉매(팔라듐 또는 니켈) 및 적합한 용매의 사용을 포함한다. 적합한 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만 Pd2(dba)3, Ni(PPh3)2Cl2, PdCl2(PPh3)2, 및 Pd(Ph3)4(여기서, "dba"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다)를 포함한다. 적합한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 및 디메틸포름아미드를 포함한다.
스즈키, 스틸, 및 네기쉬 조건은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 문헌[참조: "March's Advanced Organic Chemistry"]를 포함하는 다양한 문헌에 보다 상세하게 기술되어 있다.
당해 기술 분야의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 가교커플링 그룹은 커플링 그룹 전구체로부터 형성된다. 커플링 그룹 전구체는 가교커플링 그룹을 형성하기 위해 사용되는 시약 또는 시약들의 그룹이다. 이의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보로네이트 에스테르의 형성을 위한 비스(피나콜라토)디보란, 붕소산의 형성을 위한 트리메틸보레이트, 스타난의 형성을 위한 Bu3SnCl, 및 네기쉬 커플링 반응에서 진케이트의 형성을 위한 ZnCl2를 포함한다. 적합한 커플링 그룹 형성 조건의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 팔라듐-매개된 촉매작용을 통해 보론산 에스테르를 제조; 보론산 에스테르를 가수분해하여 붕소산을 제조; 하기 2 단계 프로세스를 통해 스타난을 제조: 1) 할로겐 금속 교환, 이어서, 2) Bu3SnCl을 사용한 금속교환 및 하기 2 단계 프로세스를 통해 진케이트를 제조: 1) 할로겐 금속 교환, 이어서, 2) ZnCl2의 첨가를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, 기하학적이성체, 형태이성체, 및 회전이성체) 형태를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성체 이성체는 본 발명에 포함된다. 당해 기술 분야의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 치환체는 임의의 회전가능한 결합 주위에 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들면,
Figure 112017001284041-pct00019
로서 도시된 치환체는 또한
Figure 112017001284041-pct00020
를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체, 기하학적이성체, 형태이성체, 및 회전이성체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물에서 구체적인 동위원소로서 특정하게 지정되지 않은 임의의 원자는 당해 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 기재되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 특정하게 지정되는 경우, 상기 위치는 이의 천연 풍부 동위원소 조성물(natural abundance isotopic composition)에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 또한 달리 기재되지 않는 한, 위치가 "D" 또는 "중수소"로서 특정하게 지정되는 경우, 상기 위치는 천연 풍부 중수소(natural abundance of deuterium) 보다 적어도 3340배 보다 많은 풍부 중수소(deuterium at an abundance)를 갖는 것(0.015%(즉, 중수소 적어도 50.1% 도입)이다)으로 이해된다.
"D" 및 "d"는 둘 다 중수소를 언급한다.
추가로, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자(isotopically enriched atoms)의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체한 것을 제외하고는 본 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내이다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정에서 분석 툴 또는 프로브로서 유용하다.
본원에 사용된 "결정성"은 결정 격자에서 분자의 특정한 배열(arrangement) 및/또는 형태(conformation)를 갖는 고체를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "무정형"은 분자의 무질서한 배열로 이루어지고 구별할 수 있는 결정 격자를 갖지 않는 고체 형태를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 결정 구조 내에 도입된 용매의 화학양론적 또는 비화학양론적 양을 함유하는 결정성 고체 부가물(adduct)을 언급한다. 도입되는 용매가 물인 경우, 이러한 부가물은 "수화물"로서 언급된다.
약어
다음 약어가 사용된다:
DMSO 디메틸 설폭사이드
DCM 디클로로메탄
ATP 아데노신 트리포스페이트
TFA 트리플루오로아세트산
1HNMR 양성자 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광계
Rt 체류 시간
XRPD X-선 분말 회절
DSC 시차 주사 열량측정법
TGA 열중량 분석
RT 실온
NMP N-메틸-2-피롤리돈
Bp 비점
DMF 디메틸포름아미드
PTSA p-톨루엔설폰산
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
HOBT 하이드록시벤조트리아졸
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
T3P 프로필포스폰산 무수물
COMU 1-[(1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)-디메틸아미노-모르폴린)]우로늄헥사플루오로포스페이트
TCTU [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
DME 디메톡시에탄
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라잔
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
방법
본원에 기재된 방법 및 화합물은 아미노피라졸로피리미딘 코어(core)를 함유하는 ATR 저해제를 제조하는데 유용하다. 본원의 반응식에 나타낸 일반적인 합성 절차는 약제학적 화합물의 제조에 사용될 수 있는 광범위한 화학 종을 생성하기 위해 유용하다.
반응식 A
Figure 112017001284041-pct00021
본 발명의 화합물은 반응식 A에 도시된 것과 유사한 방법에 따라서 합성할 수 있다.
단계 1
시판되는 알릴 시아노아세테이트의 음이온(1)을, 예를 들면, 트리클로로아세토니트릴과 반응시켜 중간체(2)를 제공할 수 있다. 음이온 축합 단계에서, 시판되는 알릴 시아노아세테이트의 음이온(1)은 염기, 예를 들면, 칼륨 아세테이트를 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, 알콜(예를 들면, 이소프로필알콜) 중에서 생성될 수 있다. 이어서 음이온을 트리클로로아세토니트릴과 실온에서 반응시킨다.
단계 2
이어서, 중간체(2)를 하이드라진과 반응시켜 디아미노피라졸(3)을 형성한다. 피라졸 형성 단계에서, 중간체(2)와 하이드라진(또는 이의 수화물)을 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF 중에 반응시켜, 디아미노피라졸(3)을 제공한다. 반응은 염기성 조건 하에(예를 들면, 칼륨 아세테이트 또는 AcONa의 존재하에) 가열하면서(예를 들면,≥ 110℃) 발생하여 완전한 고리화를 보장한다.
단계 3
중간체(3)를 추가로 이친전자성 커플링 파트너와 축합하여 피리미딘(4)을 형성할 수 있다. 피리미딘 형성 단계에서, 중간체(3)와 1,3-이친전자성 종(예를 들면, 1,3-디알데히드 또는 3-(디알킬아미노)-프로프-2-에날)을 다양한 타입의 용매(예를 들면, DMF 또는 DMSO/물) 중에 반응시켜 바이사이클릭 코어(4)를 수득한다. 하나 또는 2개의 친전자성 중심이 보호/차폐되는 경우(예를 들면, 케탈로서 차폐된 알데히드), 설폰산(예를 들면, PTSA)의 도입이 반응성 관능 그룹을 해리하는데 요구된다.
단계 4
알릴 에스테르의 예를 들면, 가수분해를 통한 탈보호는, 카복실산(5)을 야기한다. 탈보호 단계에서, 화합물(4)을 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 가수분해 조건에 적용한다. 예를 들면, 화합물(4)과 페닐실란 또는 4-메틸벤젠설피네이트를 촉매적 양의 팔라듐(예를 들면, Pd(PPh3)4)의 존재하에 처리하여 상응하는 카복실산(5)의 형성을 야기한다. 대안적으로, 화합물(4)을 수성 알칼리(예를 들면, NaOH, LiOH, 또는 KOH)로 처리하여 산(5)을 제조할 수 있다.
단계 5
활성화된 에스테르 형성 단계에서, 카복실산(5)을 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 아미드 커플링 제제와 반응시킨다. 적합한 아미드 커플링 파트너는, 이에 제한되는 것은 아니지만 TBTU, TCTU, HATU, T3P, 및 COMU를 포함한다. 커플링 제제가 적합하게 선택되는 경우, 반응을 신속하게(약 1시간) 실온에서 유기 염기, 예를 들면, 지방족 아민(예를 들면, 트리에틸아민, DIPEA)의 존재하여 진행시켜 활성화된 에스테르(6a-b)를 제공할 수 있다. 예를 들면, 아미드 커플링 제제 TBTU [J=H] 또는 TCTU[J=Cl]가 사용되는 경우, 화합물(6a-b)은 반응 혼합물의 여과에 의해 용이하게 수득된다.
화합물(5)의 본 발명의 화학식 I-A의 화합물로의 직접 전환이 또한 가능하지만, 화합물(I-A)을 제조하기 위한 아미드 결합 형성 이전 활성화된 에스테르(6a-b)의 형성이 일반적으로 바람직하다. 대안적인 활성화된 에스테르는 또한 사용될 수 있고(동일계내에서 단리 또는 형성됨), 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지될 것이다(예를 들면, TBTU, TCTU, HATU, T3P, COMU 커플링 제제를 사용함).
단계 6
아미드 결합 형성 단계에서, 활성화된 에스테르(6a-b)를 치환된 3-아미노피리딘(11)과 반응시켜 본 발명의 화합물 I-1을 제공할 수 있다. 아미드 커플링을 위한 반응 조건은 용매(예를 들면, 아니솔, NMP, 피리딘, DMF 등) 중에서 가열하면서(예를 들면, ≥ 90℃) 수행된다.
대안적으로, 상기 기재된 2 단계는 합쳐질 수 있다: 카복실산(5)을 아미드 결합 형성을 위한 출발 포인트로서 사용할 수 있고, 본원에 기재된 것과 동일한 아미드 커플링 제제를 사용하여 활성화된 에스테르를 동일계내에서 생성한다. 본 발명의 화합물은 상기한 것과 유사한 방식으로 단리된다.
제조 및 실시예
모든 시판되는 용매 및 시약은 일반적으로 인정되는 것을 사용하였다. 마이크로파 반응을 CEM Discovery 마이크로파를 사용하여 수행하였다. 섬광 크로마토그래피는, 예를 들면, 0 내지 100% EtOAc/석유 에테르 구배로 용리하는 ISCOⓒ CombiflashR CompanionTM 시스템 상에서 수행하였다. 당해 기술 분야에 공지된 다른 방법을 또한 사용하여 섬광 크로마토그래피를 수행하였다. 샘플을 실리카 상에 미리 흡착시켜 적용하였다. 여기서, 기재된, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)는 Berger Minigram SFC 머신에서 수행하였다. 모든 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance III 500 장치를 사용하여 500 MHz에서 기록하였다. MS 샘플을 Waters SQD 질량 분광계 상에서 포지티브 및 네가티브 이온 모드에서 작동되는 전자분무 이온화로 분석하였다. 샘플을 크로마토그래피를 사용하여 질량 분광계에 도입하였다. 모든 최종 생성물은 실험 세부사항에서 달리 명시되지 않는 한 순도 ≥95%를 가졌다. HPLC 순도를 Waters UPLC BEH C8 1.7 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼 및 Vanguard BEH C8 1.7 μm, 2.1 x 5 mm 가드 컬럼이 장착된 Waters SQD MS 장치를 사용한 Waters Acquity UPLC 시스템에서 측정하였다.
본원에 사용된 용어 "Rt(min)"는 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(분)을 언급한다. 달리 나타내지 않는 한, 기록된 체류 시간을 수득하기 위해 사용된 HPLC 방법은 하기 기재된 바와 같다:
HPLC 방법 B
장치: Waters Acquity UPLC-MS;
컬럼: Vanguard BEH C8 1.7 μm, 2.1 x 5 mm 가드 컬럼을 갖는 Waters UPLC BEH C8 1.7 μm, 2.1 x 50 mm;
컬럼 온도: 45℃;
이동상 A: 10mM 암모늄 포메이트, 물:아세토니트릴 95:5 중, pH 9;
이동상 B: 아세토니트릴;
검출: 210 내지 400 nm;
구배: 0-0.40 min: 2% B, 0.40-4.85 min: 2% B에서 98% B, 4.85-4.90 min: 98% B에서 2% B, 4.90-5.00 min: 2% B에서 유지;
흐름 속도: 0.6mL/분.
제조 1: 알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure 112017001284041-pct00022
단계 1: 알릴 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노부트-2-에노에이트(2)
KOAc(589.4g, 6.006mol)의 이소프로판올(3L) 중 용액에 알릴 시아노아세테이트(429.4g, 403.2mL, 3.432mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 트리클로로아세토니트릴(495.5g, 3.432mol)을 50mL 분획으로 첨가하고, 온도를 15℃ 아래로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 물(약 4L)을 첨가하여 무기 물질을 용해시키고, 목적하는 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 상기 고체를 진공하에 여과에 의해 단리하였다. 이러한 고체를 여과하고, 물(2 x 0.5L)로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 40℃에서 건조시켜 알릴 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노부트-2-에노에이트(2)를 회백색 분말로서 수득하였다(787g, 85%).
단계 2: 알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트(3)
알릴 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노-부트-2-에노에이트(2)(619g, 2.297mol) 및 KOAc(676.3g, 6.891mol)의 DMF(2.476L) 중 0℃에서의 현탁액에 하이드라진 수화물(172.5g, 167.6mL, 3.446mol)을 15분 동안 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이 스테이지에서 1H NMR은 출발 물질의 완전한 소비를 나타낸다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하고, 이후에 주위 온도로 냉각되게 하고, 추가로 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 소결된 유리 펀넬을 통해 여과하여 침전된 고체를 제거하고, 여과물을 감압하에 증발시켜 농후한 액체를 수득하였다. DCM(대략적으로 2L)을 첨가하고, 혼합물을 다시 여과하여 침전된 추가의 고체를 제거하였다. 여과물을 1kg 실리카 겔 플러그(용리액으로서 DCM/MeOH의 구배)를 통해 정제하고, 용매를 제거하여 오렌지색 고체를 수득하고, 이를 아세토니트릴에 현탁시키고, 약 70℃에서 모든 고체가 용액이 될 때까지 가열하고, 이 지점에서 용액이 주위 온도로 냉각되게 하고, 이어서, 2℃로 냉각되게 하였다. 형성된 침전물을 진공하에 여과에 의해 단리하고, 냉각된 MeCN(약 50mL)으로 세척하고, 진공 오븐 중에서 일정한 질량으로 건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 제공하였다(171.2g, 41%).
제조 2a: 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트
Figure 112017001284041-pct00023
단계 1: 알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4)
알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트(3)(42.72g, 234.5mmol)의 DMSO(270.8mL)/물(270.8mL) 중 현탁액에, p-TsOH 수화물(46.72g, 245.6mmol) 및 3-(디이소프로필아미노)-2-플루오로-프로프-2-에날[문헌(참조: Tetrahedron Letters, 33(3), 357-60; 1992)에 기재됨](38.69g, 223.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하고, 이 시간 동안 고체를 서서히 용액으로부터 침전시켰다. 오렌지색 현탁액을 RT로 밤새 냉각되게 하였다. 상기 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4)를 샌드(sand) 고체로서 수득하였다(45.05g, 85% 수율).
단계 2: 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5)
알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4)(45g, 190.5mmol)의 DCM(1.35L) 중 현탁액에 페닐실란(41.23g, 46.96mL, 381.0mmol), 이어서, Pd(PPh3)4(8.805g, 7.620mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 상기 고체를 DCM으로 세척하여 연한 황색 고체로서 수득하였다(43.2g). 이러한 고체를 DCM(225mL)에서 RT에서 45분 동안 추가로 분쇄하고(triturated), 이어서, 여과하고, 밤새 진공하에 건조시켜 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5)을 연한 황색 고체로서 수득하였다(37.77g, 100% 수율).
대안적인 방법에서, 4-메틸벤젠설피네이트(무수, 1.2 eqv, 22.6g, 127mmol)를 무수 DMSO(20 vol, 500ml)에서 현탁시켰다. 교반된 혼합물을 30℃로 질소 분위기하에 가온시켰다. 용해 완료시 Pd(PPh3)4(2mol%, 2.4g, 2.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하고, 이후에 흐린 황색 용액이 존재하였다. 알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(4)(25g, 105.8mmol)를 분획으로 첨가하고, 온도를 25 내지 30℃에서 유지하였다. 첨가가 완료되면, 탁한 용액을 반응이 HPLC에 의해 종결될 때까지 교반하였다(2 내지 3시간). 중질(heavy) 침전물을 물질 첨가 후 15분 후 형성되었다. 혼합물은 반응이 진행됨에 따라 보다 농후하게 되었다. 반응 혼합물을 물(125ml)로 희석하고, 2M HCl(66ml)을 서서히 첨가하고, 온도를 25 내지 30℃에서 유지하였다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 이어서, 여과하였다. 여과는 서서히 진행되었다(2시간). 상기 수득한 고체를 물로 세척하고, 이어서, 소결 상에서(on the sinter) 건조하였다. 상기 고체를 DCM(8 vol)에서 1시간 동안 슬러리화하였다. 상기 고체를 여과하고(급속 여과), DCM으로 세척하였다. 상기 고체를 클로로포름(8 vol) 중에서 1시간 동안 재슬러리화하였다. 산을 여과하고, 소결 상에서 건조하였다. 추가로 진공 오븐에서 50℃에서 24시간 동안 건조하였다. 생성물(5)을 회백색 고체로서 수득하였다(18.6g, 85%);
Figure 112017001284041-pct00024
단계 3: 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6a)
2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5)(20g, 102.0mmol)의 클로로포름(300mL) 중 현탁액에 Et3N(11.35g, 15.63mL, 112.2mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 약 5분 동안 교반하고, 이어서, (벤조트리아졸-1-일옥시-디메틸아미노-메틸렌)-디메틸-암모늄 붕소 테트라플루오라이드(32.75g, 102.0mmol)를 첨가하였다. 농후한 현탁액을 RT으로 냉각되게 하기 전에 현탁액을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 수득한 현탁액을 여과하고, 클로로포름(200mL)으로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물(6a)을 연한 황색 분말(32.5g, 88%)로서 수득하였다.
제조 2b: (6-클로로벤조트리아졸-1-일)-2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6b)
Figure 112017001284041-pct00025
교반 바, 응축기, 질소 라인 및 한나(Hanna) 온도 프로브가 장착된 2.5L 3-구 플라스크에 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5)(60g, 305.9mmol), 클로로포름(900.0mL) 및 트리에틸아민(32.44g, 44.68mL, 320.6mmol)을 채웠다. [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄(붕소 테트라플루오라이드 이온(1))(87.00g, 244.7mmol)을 분획으로 5분 동안 첨가하였다(첨가 완료시 내부를 22.7℃에서 21.5℃로 떨어뜨렸다). 혼합물을 60℃(내부 온도)에서 2시간 동안 가열하고, 여전히 크림색 현탁액이었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 고체를 여과로 수집하고, 클로로포름으로 웰을 세척하고(여과물이 본질적으로 무색이 될 때까지), 흡입으로 건조시켜 생성물(6b)이 크림색 고체로서 잔류하였다(82.2g, 77% 수율).
Figure 112017001284041-pct00026
대안적인 방법에서, 2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(5)(30g, 153mmol)을 아세토니트릴(540ml)에서 슬러리화하였다. 트리에틸아민(22.5ml, 153mmol)을 첨가하고, 이어서, [(6-클로로벤조트리아졸-1일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸암모늄 테트라플루오로보레이트(TCTU, 54.4g, 153mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 - 필터 케이크를 아세토니트릴(2x60ml)로 세척하였다. 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(49.3g, 93%);
Figure 112017001284041-pct00027
실시예 1: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-1)의 합성
Figure 112017001284041-pct00028
단계 1: 3급-부틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카바메이트
Figure 112017001284041-pct00029
50L 재킷형 베슬(vessel)에서 THF(2.5L), 5-플루오로피리딘-3-아민(1)(500g, 4.460mol), 이어서, 추가의 THF(5L)를 첨가하였다. 이러한 교반된 혼합물에 3급-부톡시카보닐 3급-부틸 카보네이트(1.119 kg, 5.129mol)의 THF(2.5L) 중 용액을 첨가하고, 진공 라인을 통해 펌핑하였다. 이어서, 라인을 THF(1L)로 반응 베슬 내로 세정하였다. 반응 온도를 0℃로 냉각시키고, 이후에 NaHMDS(THF 중 2 M의 4.794L, 9.589mol)를 12 x 400mL 분획으로 첨가하였다(각 첨가 후 대략적으로 5℃ 발열(exotherm), 내부가 0℃로 냉각되면 공급(dosing)을 계속하였다). 1시간 후 첨가를 완료하였다. 내부 온도를 5℃로 상승시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(1L)을 서서히 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다(발열성). 내부를 10℃로 상승시키고, 추가의 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(3L)을 첨가하였다. 내부를 25℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(1 x 5L 이어서 1 x 2.5L). 합한 유기 층을 물(1 x 5.5L 이어서 1 x 3L), 이어서 염수(3L)로 세척하였다.
유기 상을 대략적으로 6 L의 총 용적으로 진공에서 농축시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과지를 통해 여과하고, 생성물이 결정화될 때까지 진공에서 농축하였다(회전 증발기 상, 40℃ 욕 온도)(대략적으로 2 L의 용매 잔류). 헵탄(2.5L)을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 40℃에서 회전시켰다. 용액을 생성물이 용액으로부터 결정화될 때까지 진공에서 농축시켜(회전 증발기 상, 40℃ 욕 온도) 더 많은 EtOAc를 제거하였다. 이어서, 혼합물을 냉각되게 정치시키고, 주위 온도에서 밤새 정치하였다. 상기 고체를 여과물이 Whatman № 1 여과지를 통해 여과에 의해 수집하고, 본질적으로 무색이 될 때까지 헵탄으로 세척하였다. 상기 고체를 대략적으로 5시간 동안 건조시켜 생성물의 수확물(1)은 회백색 고체, 382.51g으로서 잔류하였다.
고체가 결정화될 때까지 모액을 진공에서 서서히 농축하였다(회전 증발기 상, 40℃ 욕 온도). 혼합물을 주위에서 밤새 정치시키고, 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 흡입에 의해 건조시켜 생성물(8)의 수확물(2)은 회백색 고체, 203.5g으로서 잔류하였다. 과정을 모액에서 반복하여 수확물(3)을 회백색 고체, 178.7g으로서 수득하였다. 생성물의 총 수율, 764.71g, 81%.
Figure 112017001284041-pct00030
단계 2: 3급-부틸 (5-플루오로-4-요오도피리딘-3-일)카바메이트
Figure 112017001284041-pct00031
50L 재킷형 베슬에 THF(2.5L), THF(2.5L) 중 3급-부틸 N-(5-플루오로-3-피리딜)카바메이트(8)(400g, 1.885mol), 추가의 THF(3L) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민(547.6g, 711.2mL, 4.712mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -28℃(내부 온도)로 냉각시키고, 이어서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M의 1.885L, 4.712mol)를 캐뉼러를 통해 이러한 속도로 첨가하여 내부 온도를 -20℃ 아래로 유지되게 하였다(즉, 2시간 동안). 첨가 완료시, 반응 혼합물을 -30 내지 -20℃(내부 온도) 사이에서 추가로 50분 동안 교반하였다. 고체 분자 요오드(765.5g, 3.016mol)를 12회의 대략적으로 동일한 분획으로 1시간 동안 서서히 첨가하였다. (각 분획이 첨가된 후 대략적으로 2/3℃ 지연된 발열) 내부 온도를 -20℃ 아래로 유지하였다. 요오드의 첨가 완료시, 반응 혼합물을 -30℃(내부 온도)에서 추가로 45분 동안 교반하였다.
이어서, 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(2L)을 서서히 첨가하여 켄칭하였다(발열성). 이어서 물(2L)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃(내부 온도)로 가온시키고, 밤새 정치하였다. 반응 혼합물에 EtOAc(5L)를 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 이어서, 수성 상을 제거하고, 포화된 나트륨 티오설페이트 수용액(2L)을 유기 상에 첨가하고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 추가의 EtOAc(2.5L) 및 물(2L)을 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 수성 상을 제거하고, 유기 상을 포화된 나트륨 티오설페이트 수용액(2L) 및 물(1 x 2L 이어서 1 x 2.5L) 및 이어서, 염수(2L)로 추가로 세척하였다. 유기 상을 생성물이 결정화되기 시작하는 이러한 용적으로 진공에서 농축하여(회전 증발기) 농후한 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치하였다.
상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 미량의 EtOAc(수백mL)로 세척하고, 이어서 헵탄으로 웰을 세척하고, 흡입에 의해 3시간 동안 건조시켜 생성물(9)의 수확물(1)은 백색 고체, 311.99g으로서 잔류하였다. 모액은 진공에서 농축하여(회전 증발기) 건조시켜 암녹색 고체가 잔류하였다. (대략적으로 200g) 이를 환류하여 가열하여 EtOAc(750mL)에서 용해시켰다. 이어서, 활성탄(20g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 이어서 농후한 현탁액이 형성될 때까지 회전 증발기 상에서 서서히 농축하였다. 상기 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 미량의 EtOAc, 이어서 헵탄으로 세척하고, 흡입에 의해 건조시키고, 이어서 진공 오븐에서 40℃에서 2시간 동안 건조시켜 수확물(2)은 백색 고체, 103.9g으로서 잔류하였다. 모액을 농후한 현탁액이 형성될 때까지 다시 농축하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 흡입에 의해 진공에서 건조시키고(회전 증발기) 이어서 진공 오븐에서 40℃에서 수시간 동안 건조시켜 생성물 수확물(3)은 백색 고체, 39.4g으로서 수득하였다. 총 수율 = 455.29g, 71%.
Figure 112017001284041-pct00032
단계 3: 5-플루오로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-아민 디하이드로클로라이드
Figure 112017001284041-pct00033
3급-부틸 N-(5-플루오로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트(9)(190g, 561.9mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다졸(10)(175.4g, 842.8mmol) 및 칼륨 포스페이트(226.0g, 1.686mol)의 DME(2.28L) 중 탈기된(3 x 진공/질소 주기) 혼합물에 Pd(PPh3)4(64.93g, 56.19mmol)를 첨가하였다. 반응 베슬을 다시 질소로 진공/질소 주기(3x)를 통해 플러싱하였다(flushed). 혼합물을 환류하에 및 질소 분위기하에 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 셀라이트의 패드를 통과시키고, 여과물이 거의 무색이 될 때까지(대략적으로 1.5L) EtOAc로 세정하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 점착성 갈색 고체, 339.7g이 잔류하였다.
조(crude) 생성물을 디옥산(950mL) 및 메탄올(431.1mL)에 용해시키고, 용액을 빙욕(ice bath)(10℃의 내부)에 냉각시키고, 이어서, HCl(1,4-디옥산 중 4 M)(4 M의 842.8mL, 3.371mol)을 8회의 대략적으로 동일한 분획으로 20분 동안 첨가하였다. (대략적으로 3 내지 4℃ 발열은 각 첨가시 관찰되었다). 첨가 완료시, 혼합물을 40℃로 가온시키고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 교반하면서 실온으로 밤새 냉각되게 정치하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 1,4-디옥산으로 세척하고, 진공하에 1시간 동안 건조시켜 생성물(11)이 샌드(sand)/갈색 고체로서 잔류하였다(107.9g, 72% 수율).
Figure 112017001284041-pct00034
단계 4: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-1)
Figure 112017001284041-pct00035
5-플루오로-4-(3-메틸이미다졸-4-일)피리딘-3-아민 디하이드로클로라이드(11)(8.006g, 30.2mmol) 및 (6-클로로벤조트리아졸-1-일) 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(6b)(10g, 28.76mmol)의 혼합물을 아니솔(100mL)에서 현탁시켰다. 이러한 현탁액에 DIPEA(8.177g, 11.02mL, 63.27mmol)를 첨가하고, 혼합물을 95℃(내부 온도)에서 44시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 밤새 냉각되게 하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 미량의 아니솔(대략적으로 20mL)로 세척하고, 진공하에 1시간 동안 건조하고, 이어서, 상기 고체를 진공 오븐에서 45℃(내부 온도)에서 2시간 동안 건조시켜 생성물이 연한 황색 고체, 7.8g으로서 잔류하였다. 이러한 고체를 물(78mL) 및 MeCN(117mL)에 현탁시키고, TFA(2.4g, 1.62mL, 1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 여과지를 통해 여과하고, 소량의 물을 통해 세척하였다. 여과물을 교반하면서 2M 나트륨 카보네이트를 첨가하여 pH = 8로 염기성화시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 이어서, 진공하에 1시간 동안 건조하였다. 이어서, 상기 고체를 진공 오븐에서 45℃(내부 온도)에서 밤새 건조시켜 생성물(I-1)이 옅은 황색 고체, 5.29g으로서 잔류하였다.
Figure 112017001284041-pct00036
화합물 분석 데이터
Figure 112017001284041-pct00037
화합물 I-1의 고체 형태
화합물 I-1을 무수 형태를 포함하는 다양한 고체 형태로 제조하였다. 상기 본 발명의 고체 형태는 암 치료를 위한 약제의 제조에서 유용하다. 하나의 양태는 암을 치료하기 위한 본원에 기재된 고체 형태의 용도를 제공한다. 몇몇 양태에서, 암은 삼중 음성 유방 암, 췌장 암, 소세포 폐암, 직장결장 암, 난소 암, 또는 비-소세포 폐암이다. 또다른 양태는 본원에 기재된 고체 형태 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
출원인은 본원에 화합물 I-1의 신규한 고체 형태를 기재한다. 상기 고체 형태의 명칭 및 화학양론은 하기 표 2에 제공된다:
Figure 112017001284041-pct00038
실시예 2: 화합물 I-1(무수 유리 염기)
화합물 I-1 무수 유리 염기를 실시예 1, 단계 4에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 I-1(무수 유리 염기)의 XRPD
화합물 I-1 무수 유리 염기의 XRPD 패턴을 Empyrean 튜브 공급원 및 PIXcel 1D 검출기(PANalytical, The Netherlands)가 장착된 PANalytical 회절계를 사용하여 실온에서 반사 모드에서 기록하였다. X-선 생성기를 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 규소 홀더에 위치시켰다. 데이터는 0.013°의 스텝 크기 및 스텝당 0.5초의 체류 시간으로 3° 내지 39° 2 쎄타의 범위에 걸쳐 기록하였다. 도 1a는 결정성 약물 물질의 특성인 샘플의 X-선 분말 디프렉토그램(diffractogram)을 나타낸다.
화합물 I-1 무수 유리 염기로부터의 대표적인 XRPD 피크:
Figure 112017001284041-pct00039
화합물 I-1(무수 유리 염기)의 열분석
화합물 I-1 무수 유리 염기의 열중량 분석을 수행하여 Discovery TGA(TA Instruments Trios)를 사용하여 온도의 함수로서 퍼센트 중량 손실을 측정하였다. 샘플(2.84mg)을 미리 무게가 공제된(pre-tared) 알루미늄 팬에 첨가하고, 주위 온도로부터 400℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 도 2a에 나타난 TGA 결과는 용융 또는 열분해 전에 매우 적은 관찰된 중량 손실을 나타낸다. 주위 온도에서 261℃까지, 중량 손실은 0.60%이다. 용융/분해의 개시 온도는 299℃이다.
화합물 I-1(무수 유리 염기)의 시차 주사 열량측정법
화합물 I-1 무수 유리 염기의 시차 주사 열량측정법을 TA Instrument DSC Q2000을 사용하여 측정하였다. 샘플(1.71mg)을 핀홀 밀폐 알루미늄 팬에서 칭량하고, 주위 온도에서 400℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 도 3a에 나타낸 DSC 결과는 302℃에서 단일 용융 흡열(endotherm)을 나타낸다(개시).
실시예 3: 화합물 I-1(수화물)
실시예 1, 단계 4에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물 I-1 무수 유리 염기를, 물 또는 유기 용매 물 혼합물에서 슬러리화하여 화합물 I-1 수화물을 제조하였다.
화합물 I-1(수화물)의 XRPD
화합물 I-1 수화물의 XRPD 패턴을 Empyrean 튜브 공급원 및 PIXcel 1D 검출기(PANalytical, The Netherlands)가 장착된 PANalytical 회절계를 사용하여 실온에서 반사 모드에서 기록하였다. X-선 생성기를 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 규소 홀더에 위치시켰다. 데이터는 0.013°의 스텝 크기 및 단계당 0.5초의 체류 시간으로 3° 내지 39° 2 쎄타의 범위에 걸쳐서 존재하였다. 도 1b는 결정성 약물 물질의 특성인 샘플의 X-선 분말 디프렉토그램을 나타낸다.
화합물 I-1 수화물로부터의 대표적인 XRPD 피크:
Figure 112017001284041-pct00040
화합물 I-1(수화물)의 열분석
화합물 I-1 수화물의 열중량 분석(TGA)을 수행하여 Discovery TGA(TA Instruments Trios)를 사용하는 온도의 함수로서 퍼센트 중량 손실을 계산하였다. 샘플(4.74mg)을 미리 무게가 공제된 알루미늄 팬에 첨가하고, 주위 온도에서 400℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 도 2b에 나타낸 TGA 결과는 100℃ 아래에서 12.6%의 다량 중량 손실을 나타낸다. 이러한 중량 손실은 대략적으로 3 molar 당량의 물에 상응한다. 250℃ 위에서 후속적인 중량 손실은 용융 및 분해의 결과이다.
화합물 I-1(수화물)의 시차 주사 열량측정법
화합물 I-1 수화물의 시차 주사 열량측정법(DSC)을 TA Instrument DSC Q2000을 사용하여 측정하였다. 샘플(2.78mg)을 핀홀 알루미늄 밀폐 팬에서 칭량하고, 주위 온도에서 370℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 도 3b에 나타낸 DSC 결과는 100℃ 아래에서 광역 탈용매화 흡열을 나타내고, 이어서, 100 내지 150℃ 사이에서 화합물 I-1 무수 유리 염기에 대한 발열 재결정화를 나타낸다. 300 내지 305℃ 사이의 흡열 피크는 화합물 I-1 무수 유리 염기의 용융을 나타낸다.
실시예 4: 화합물 I-1(타르타르산)
실시예 1, 단계 4에 기재된 방법에 따라서 제조된 화합물 I-1 무수 유리 염기를, 타르타르산 및 에탄올으로 슬러리화하여 화합물 I-1 타르타르산을 제조하였다.
화합물 I-1(타르타르산)의 XRPD
화합물 I-1 타르타르산 형태의 XRPD 패턴을 Empyrean 튜브 공급원 및 PIXcel 1D 검출기(PANalytical, The Netherlands)가 장착된 PANalytical 회절계를 사용하여 실온에서 반사 모드에서 기록하였다. X-선 생성기를 45 kV의 전압 및 및 40 mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 규소 홀더에 위치시켰다. 데이터는 0.013°의 스텝 크기 및 단계당 299.6초의 체류 시간을 사용하여 4.5° 내지 39° 2 쎄타의 범위에 걸쳐서 존재한다. 도 1c는 결정성 약물 물질의 특성인 샘플의 X-선 분말 디프렉토그램을 나타낸다.
화합물 I-1 타르타르산으로부터의 대표적인 XRPD 피크:
Figure 112017001284041-pct00041
화합물 I-1(타르타르산)의 열분석
화합물 I-1 타르타르산 형태의 열중량 분석(TGA)을 수행하여 Discovery TGA(TA Instruments Trios)를 사용하여 온도의 함수로서 퍼센트 중량 손실을 측정하였다. 샘플(3.35mg)을 미리 무게가 공제된 알루미늄 팬에 첨가하고, 주위 온도에서 330℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 도 2c에 나타낸 TGA 결과는 150 내지 330℃ 사이에서 12.4%, 12.6%, 및 8.5%의 3 스텝 중량 손실을 나타낸다.
화합물 I-1(타르타르산)의 시차 주사 열량측정법
화합물 I-1 타르타르산의 시차 주사 열량측정법(DSC)을 TA Instrument DSC Q2000를 사용하여 측정하였다. 샘플(1.08mg)을 핀홀 알루미늄 밀폐 팬에서 칭량하고, 주위 온도에서 350℃로 10℃/min으로 가열한다. 도 3c에 나타낸 DSC 결과는 TGA에서 첫번째 2 스텝 중량 손실에 상응하는 200 내지 275℃ 사이의 첫번째 2개의 발열 피크를 나타내고, TGA에서 마지막 스텝 중량 손실에 상응하는 275℃ 위에서 마지막 발열 피크를 나타낸다.
실시예 5: 세포 ATR 저해 검정:
화합물을 하이드록시우레아 처리된 세포에서 ATR 기질 히스톤 H2AX의 인산화을 검출하기 위해 면역형광 현미경검사 검정을 사용하여 세포내 ATR을 저해하는 이들의 능력에 대해 선별할 수 있다. HT29 세포를 10% 소태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539), 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)으로 보충된 맥코이(McCoy's) 5A 배지(Sigma M8403)에서 96-웰 블랙 이미징 플레이트(BD 353219)에서 웰당 14,000 세포로 플레이팅하고, 밤새 37℃에서 5% CO2에서 부착되게 한다. 이어서, 화합물을 세포 배지에 25μM의 최종 농도로부터 3-배 연속 희석물로 첨가하고, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 인큐베이팅한다. 15분 후, 하이드록시우레아(Sigma H8627)를 최종 농도 2mM에 첨가하였다.
하이드록시우레아로 처리한지 45분 후, 세포를 PBS에서 세척하고, 10분 동안 PBS로 희석된 4% 포름알데히드(Polysciences Inc 18814)에 고정하고, PBS 중 0.2% Tween-20(세척 완충액)에서 세척하고, 10분 동안 PBS 중 0.5% Triton X-100에, 모두 실온에서 침투된다. 이어서, 세포를 세척 완충액에서 1회 세척하고, 30분 동안 실온에서 세척 완충액(블록 완충)에서 희석시킨 10% 염소 혈청(Sigma G9023)에서 블록킹한다. H2AX 인산화 수준을 검출하기 위해, 이어서, 세포를 1시간 동안 실온에서 블록 완충액에서 1:250 희석된 1차 항체(마우스 모노클로날 항-인산화 히스톤 H2AX Ser139 항체; Upstate 05-636)에서 인큐베이팅한다. 이어서, 세포를 세척 완충액에서 5회 세척하고, 이후에 1시간 동안 실온에서 암실에서 2차 항체(염소 항-마우스 Alexa Fluor 488 접합된 항체; Invitrogen A11029) 및 Hoechst 염색(Invitrogen H3570) 혼합물에서 인큐베이팅한다; 세척 완충액 중 각각 1:500 및 1:5000로 희석됨. 이어서, 세포를 세척 완충액에서 5회 세척하고, 최종적으로 100ul PBS를 각 웰에 영상화 전에 첨가한다.
세포를 BD Pathway 855 Bioimager 및 Attovision 소프트웨어(BD Biosciences, Version 1.6/855)를 사용하여 Alexa Fluor 488 및 Hoechst 세기(intensity)에 대해 영상화하여 인산화 H2AX Ser139 및 DNA 염색 각각을 정량화한다. 이어서 20x 배율에서 9 이미지의 몽타주에서 인산화 H2AX-포지티브 핵의 퍼센트는 각 웰에 대해 BD Image Data Explorer 소프트웨어(BD Biosciences Version 2.2.15)를 사용하여 계산한다. 인산화 H2AX-포지티브 핵을 하이드록시우레아로 처리하지 않은 세포에서 평균 Alexa Fluor 488 세기의 1.75-배에서 Alexa Fluor 488 세기를 함유하는 관심대상 Hoechst-포지티브 영역으로서 정의한다. H2AX 포지티브 핵의 퍼센트를 최종적으로 각 화합물에 대한 농도에 대항하여 플롯팅하고, 세포내 ATR 저해에 대한 IC50을 Prism 소프트웨어(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 측정하였다.
본원에 기재된 화합물은 또한 당해 기술 분야에 공지된 다른 방법에 따라서 시험할 수 있다[참조: Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); 및 Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family" Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)].
실시예 6: ATR 저해 검정:
화합물을 방사성-포스페이트 도입 검정을 사용하여 ATR 키나제를 저해하는 이들의 능력에 대해 선별할 수 있다. 검정을 50mM 트리스/HCl(pH 7.5), 10mM MgCl2 및 1mM DTT의 혼합물에서 수행한다. 최종 기질 농도는 10μM[γ-33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) 및 800μM 표적 펩타이드(ASELPASQPQPFSAKKK)이다.
검정을 25℃에서 5 nM 전체 길이 ATR의 존재하에 수행한다. 검정 스톡 완충 용액을 ATP 및 대상 시험 화합물을 제외하고는 상기 열거된 모든 시약을 함유하도록 제조한다. 13.5μL의 스톡 용액을 96 웰 플레이트에 위치시키고, 이어서, 시험 화합물의 연속 희석물(전형적으로 15μM의 최종 농도로부터 3-배 연속 희석물을 사용하여 시작함)을 함유하는 2μL의 DMSO 스톡을 중복으로(duplicate)(최종 DMSO 농도 7%) 첨가한다. 플레이트를 10분 동안 25℃에서 예비-인큐베이팅하고, 반응을 15μL[γ-33P]ATP(최종 농도 10μM)를 첨가하여 개시하였다.
반응을 24시간 후 2mM ATP를 함유하는 30μL 0.1M 인산을 첨가하여 정지시킨다. 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHN0B50)를 45μL의 정지된 검정 혼합물의 첨가 전에 100μL 0.2M 인산으로 예비처리한다. 플레이트를 5 x 200μL 0.2M 인산을 세척한다. 건조 후, 100μL Optiphase 'SuperMix' 액체 신틸레이션 칵테일(liquid scintillation cocktail)(Perkin Elmer)을 신틸레이션 계수(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) 전에 웰에 첨가한다.
모든 데이터 포인트에 대해 평균 배경 값을 제거한 후, Ki(app) 데이터를 Prism 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 초기 속도 데이터의 비-선형 회귀 분석으로부터 계산한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 ATR을 저해하는데 효과적이다. 화합물 I-1은 1μM 아래의 Ki 값에서 ATR을 저해한다.
실시예 7: 시스플라틴 민감화 검정
화합물을 96h 세포 생존능 (MTS) 검정을 사용하여 HCT116 직장결장 암 세포를 시스플라틴에 대해 민감화시키는 이들의 능력에 대해 선별할 수 있다. 시스플라틴에 대한 ATM 시그널링 결함을 갖는 HCT116 세포[참조: Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002); Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)]를 10% 소태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539), 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)로 보충된 150μl의 맥코이 5A 배지(Sigma M8403)에서 96-웰 폴리스티렌 플레이트(Costar 3596)에서 웰당 470 세포로 플레이팅하고, 밤새 37℃에서 5% CO2에서 부착되게 한다. 이어서 화합물 및 시스플라틴을 둘 다 동시에 세포 배지에 풀 매트릭스(full matrix) 농도로서 10μM의 상위 최종 농도로부터 2-배 연속 희석물로 최종 세포 용적 200μl에서 첨가하고, 이어서 세포를 37℃에서 5% CO2에서 인큐베이팅한다. 96시간 후, 40μl의 MTS 시약(Promega G358a)을 각 웰에 첨가하고, 세포를 1시간 동안 37℃에서 5% CO2에서 인큐베이팅한다. 최종적으로, 흡광도를 SpectraMax Plus 384 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 측정하고, 시스플라틴 단독의 IC50를 적어도 3-배(소수점 1 자리 까지)까지 감소시키기 위해 요구되는 화합물의 농도를 기록할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 암 세포를 시스플라틴에 대해 민감화시키는데 효과적이다. 화합물 I-1은 시스플라틴 민감화 값 < 0.2μM을 갖는다.
실시예 8: 단일 제제 HCT116 활성
화합물을 96h 세포 생존능(MTS) 검정을 사용하는 HCT116 직장결장 암 세포에 대항하는 단일 제제 활성에 대해 선별할 수 있다. HCT116을 10% 소태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539), 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)으로 보충된 150μl의 맥코이 5A 배지(Sigma M8403)에서 96-웰 폴리스티렌 플레이트(Costar 3596)에서 웰당 470 세포로 플레이팅하고, 밤새 37℃에서 5% CO2에서 부착되게 한다. 이어서, 화합물을 풀 매트릭스 농도로서 10μM의 상위 최종 농도로부터 2-배 연속 희석물로 200μl의 최종 세포 용적에서 세포 배지에 첨가하고, 이어서, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 인큐베이팅한다. 96시간 후, 40μl의 MTS 시약(Promega G358a)을 각 웰에 첨가하고, 세포를 1시간 동안 37℃에서 5% CO2에서 인큐베이팅한다. 최종적으로, 흡광도를 SpectraMax Plus 384 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 측정하고, IC50 값을 계산할 수 있다.
실시예 9: ATR-복합 저해 검정
화합물을 파트너 단백질 ATRIP, CLK2 및 TopBP1의 존재하에 방사성-포스페이트 도입 검정을 사용하여 ATR 키나제를 저해하는 이들의 능력에 대해 선별할 수 있다. 검정을 50mM 트리스/HCl (pH 7.5), 10mM MgCl2 및 1mM DTT의 혼합물에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 10μM[g-33P]ATP(3.5 μCi 33P ATP/nmol ATP, Perkin Elmer, Massachusetts, USA) 및 800μM 표적 펩타이드(ASELPASQPQPFSAKKK, Isca Biochemicals, Cambridgeshire, UK)였다.
검정을 25℃에서 4 nM 전체 길이 ATR, 40 nM 전체 길이 ATRIP, 40 nM 전체 길이 CLK2 및 600 nM TopBP1(A891-S1105)의 존재하에 수행하였다. 효소 스톡 완충 용액을 표적 펩타이드, ATP 및 대상 시험 화합물을 제외하고는 상기 열거된 모든 시약을 함유하도록 제조한다. 이러한 효소 스톡을 30분 동안 25℃에서 예비-인큐베이팅하였다. 8.5μL의 효소 스톡 용액을 96-웰 플레이트에 위치시키고, 이어서, 5μL의 표적 펩타이드 및 시험 화합물의 연속 희석물(전형적으로 1.5μM의 최종 농도로부터 2.5-배 연속 희석물을 사용하여 시작함)을 함유하는 2μL의 DMSO 스톡을 중복으로(최종 DMSO 농도 7%) 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 25℃에서 예비-인큐베이팅하고, 반응을 15μL[g-33P]ATP(최종 농도 10μM)를 첨가하여 개시하였다.
반응을 2mM ATP 함유 30μL 0.3 M 인산을 첨가하여 20시간 후 정지시켰다. 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Multiscreen HTS MAPHNOB50, Merck-Millipore, Massachusetts, USA)를 45μL의 정지된 검정 혼합물의 첨가 전에 100μL 0.1 M 인산으로 미리 처리하였다. 플레이트를 5 x 200μL 0.1 M 인산으로 세척하였다. 건조 후, 50μL Optiphase 'SuperMix' 액체 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer, Massachusetts, USA)을 신틸레이션 계수(Wallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Perkin Elmer, Massachusetts, USA) 전에 웰에 첨가하였다.
모든 데이터 포인트에 대해 평균 배경 값을 제거한 후, Ki(app) 데이터를 Prism 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 6.0c for Macintosh, GraphPad Software Inc., San Diego, USA)를 사용하여 초기 속도 데이터의 비-선형 회귀 분석으로부터 계산하였다.
본 발명자들은 다수의 본 발명의 양태에 기재하지만, 본 발명자들의 기본적 예를 변경하여 본 발명의 화합물, 방법, 및 과정을 사용하는 다른 양태를 제공할 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위가 본원에 예의 방법으로 나타낸 특정한 양태에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해 한정되어야 하는 것을 인식할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED <120> RADIOLABELLED DERIVATIVES OF A 2-AMINO-6-FLUORO-N- [5-FLUORO-PYRIDIN-3-YL]-PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3- CARBOXAMIDE COMPOUND USEFUL AS ATR KINASE INHIBITOR, THE PREPARATION OF SAID COMPOUND AND DIFFERENT SOLID FORMS THEREOF <130> V0138.70011WO00 <150> US 62/008,277 <151> 2014-06-05 <160> 1 <170> KopatentIn 1.7 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 1 Ala Ser Glu Leu Pro Ala Ser Gln Pro Gln Pro Phe Ser Ala Lys Lys 1 5 10 15 Lys

Claims (49)

  1. 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I-A

    상기 화학식 I-A에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7 각각은 독립적으로 수소 또는 중수소이고; 단, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7 중 적어도 하나는 중수소이고;
    X1, X2, 및 X4 각각은 12C 및 13C로부터 독립적으로 선택되고;
    X3은 -12C(O)- 및 -13C(O)-로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4가 중수소 및 수소로부터 독립적으로 선택되고; Y5, Y6, 및 Y7이 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 중수소 및 수소로부터 독립적으로 선택되고; Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7이 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, Y1, Y2, Y5, Y6, 및 Y7이 중수소 및 수소로부터 독립적으로 선택되고; Y3 및 Y4가 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, Y1, Y3, 및 Y4가 중수소 및 수소로부터 독립적으로 선택되고; Y2, Y5, Y6, 및 Y7이 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, X4가 13C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, X1 및 X4가 13C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, X3이 -13C(O)-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7이 수소이고; Y2가 중수소이고; X4가 13C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, Y1, Y2, Y3, 및 Y4가 수소이고; Y5, Y6, 및 Y7이 중수소이고; X1이 13C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7이 수소이고; Y2가 중수소이고; X1이 13C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, Y1, Y2, Y3, Y5, Y6, 및 Y7이 수소이고; Y4가 중수소이고; X1이 13C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, Y1이 수소이고; Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7이 중수소이고; X2가 13C이고; X3이 -13C(O)-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 화학식 6b의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시켜 아미드 결합을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 I-1의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I-1


    화학식 6b


    화학식 11
  15. 제14항에 있어서,
    화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 금속 촉매되는 가교커플링 조건 하에 반응시켜 보호된 아민 그룹을 함유하는 부가물(adduct)을 형성하고;
    상기 수득한 부가물을 탈보호 조건 하에 적용하여
    화학식 11의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
    화학식 11


    화학식 9

    상기 화학식 9에서,
    X는 할로겐이다.

    화학식 10
  16. 제15항에 있어서, 화학식 8의 화합물을 할로겐화 조건 하에 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
    화학식 9

    상기 화학식 9에서,
    X는 할로겐이다.

    화학식 8
  17. 제16항에 있어서, 화학식 7의 화합물을 반응시켜 보호된 아민 그룹을 생성하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
    화학식 8


    화학식 7
  18. 화학식 I-1:
    화학식 I-1

    의 화합물의 고체 형태(solid form)로서,
    상기 형태는 화학식 I-1 화합물 무수 유리 염기이고, Cu K 알파 방사선(radiation)을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 9.9±0.2, 12.8±0.2, 15.4±0.2, 17.0±0.2, 23.1±0.2, 27.8±0.2, 29.0±0.2, 및 30.1±0.2 도(degrees)에서의 2-쎄타(theta)로 표현되는 하나 이상의 피크를 가짐에 의해 특성규명되는, 화학식 I-1의 화합물의 고체 형태.
  19. 제18항에 있어서, 도 1a에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴의 위치에 대한 계수를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로서 특성규명되는, 고체 형태.
    [도 1a]
  20. 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I-A

    상기 화학식 I-A에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, 및 Y7 각각은 수소이고;
    X1, X2, 및 X4 각각은 12C 및 13C로부터 독립적으로 선택되고;
    X3은 -12C(O)- 및 -13C(O)-로부터 선택되고; 여기서,
    X4가 13C이거나;
    X1 및 X4가 13C이거나;
    X3이 -13C(O)-이다.
  21. 제20항에 있어서, X4가 13C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제20항에 있어서, X1 및 X4가 13C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제20항에 있어서, X3이 -13C(O)-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제14항에 있어서, 상기 화학식 6b의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시키는 단계가 용매 및 유기 염기의 존재하에 수행되는, 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 용매가 NMP, DMF 및 아니솔로부터 선택되는, 제조 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 유기 염기가 지방족 아민인, 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 지방족 아민이 트리에틸아민 및 DIPEA로부터 선택되는, 제조 방법.
  28. 제15항에 있어서, 상기 금속 촉매되는 가교커플링 조건이, 금속 촉매, 용매 및 염기를 포함하는, 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 금속 촉매가 팔라듐 촉매인, 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 PdCl2(PPh3)2, Pd(Ph3)4, 및 PdCl2(dppf)(여기서, Ph 각각은 페닐이고, dppf는 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센이다)으로부터 선택되는, 제조 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 염기는 칼륨 포스페이트, K2CO3, tBuOK 및 Na2CO3 중의 하나 이상을 포함하는, 제조 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 용매는 DME, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 및 에탄올 중의 하나 이상을 포함하는, 제조 방법.
  33. 제14항에 있어서, 상기 화학식 I-1의 화합물을 처리하여 결정성 화학식 I-1 화합물 무수 유리 염기를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 결정성 화학식 I-1 화합물 무수 유리 염기가, Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 9.9±0.2, 12.8±0.2, 15.4±0.2, 17.0±0.2, 23.1±0.2, 27.8±0.2, 29.0±0.2, 및 30.1±0.2 도에서의 2-쎄타로 표현되는 하나 이상의 피크를 가짐에 의해 특성규명되는, 제조 방법.
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