KR20180063145A - Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 IRAK 억제제로서 유용한, 화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다.

Description

IRAK 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
본 출원은 2015년 9월 18일에 출원된 U.S. 임시출원 62/220,358의 이익을 가지며, 이의 내용은 참조로서 전체적으로 여기에 통합되어 있다.
IRAK 억제제로서 화학식(I)의 화합물 및 암, 및 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus) 또는 루푸스 콩팥염을 포함하여, IRAK 과발현에 관련된 다른 질병의 치료에서의 이들의 용도를 제공한다.
키나아제는 단백질, 지질, 당, 뉴클레오시드 및 다른 세포성 대사 산물의 인산화를 촉매하고, 진핵 세포 생리학의 모든 관점에서 중요한 역할을 한다. 특히, 단백질 키나아제 및 지질 키나아제는 세포외 중개자, 또는 성장 인자, 시토카인 또는 케모카인과 같은 자극에 반응하여 세포의 활성화, 성장, 분화 및 생존을 조절하는 신호전달 사건에 관여한다. 일반적으로, 단백질 키나아제는 2개 그룹, 즉 우선적으로 티로신 잔기를 인산화하는 것들 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화하는 것들로 분류된다.
키나아제는 항염증성 약물(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)의 개발을 위한 중요한 치료적 표적이며, 예를들어 키나아제는 적응적이고 선천적인 면역 반응의 조직화에 관여하는 키나아제가 있다. 특히 관심있는 키나아제 표적들은 IRAK 패밀리의 구성원이다.
인터루킨-1 수용체-관련 키나아제(IRAKs)는 염증을 제어하는 세포내 신호전달 네트워크의 조절에 중요하게 관여한다(Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAKs는 많은 세포 타입으로 발현되며, 톨-유사 수용체(TLRs)을 포함하는 다양한 세포 수용체로부터의 신호를 조정할 수 있다. IRAK4는 인터루킨-1(IL-1) 수용체 및 TLR3를 제외한 모든 톨-유사-수용체(TLRs)의 하류에서 활성화된 초기 단백질 키나아제인 것으로 여겨지며, IRAK1의 빠른 활성화 및 IRAK2의 보다 느린 활성화를 통해 선천적인 면역 시스템에서 신호전달을 개시한다. IRAK1는 IL-1 타입 1 수용체과 함께 면역침강하는 IL-1 종속 키나아제 활성의 생화학적 정제를 통해 1차적으로 확인되었다(Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2는 IRAKI에 상동하는 시퀀스에 대한 인간 발현된 시퀀스 태그(EST) 데이터베이스의 조사에 의해 확인되었다(Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3(또한, 소위 IRAKM)는 IRAK1에 큰 상동성을 갖는 폴리펩티드를 암호화하는 쥐과 EST 시퀀스를 사용하여 인간 식물혈구응집소-활성화된 말초 혈액 백혈구(PBL) cDNA 도서관을 스크린하여 확인되었다(Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4는 IRAK-유사 시퀀스의 데이터베이스 조사 및 보편적 cDNA 도서관의 PCR에 의해 확인되었다(Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572).
야생-타입 키나아제 대신에 IRAK4의 촉매적으로 불활성 돌연변이를 발현하는 마우스는 몇 가지 TLR 아고니스트에 의해 촉발된 패혈성 쇼크에 완전히 저항적이며 IL-1에 대한 이들의 반응이 손상된다. 유전적 결함으로 인한 IRAK4 활성이 결핍된 아이들은 화농균에 의해 재발하는 감염으로 고통받는다. IRAK-종속 TLRs 및 IL-1Rs는 일부 화농균에 대하여 어린시절 면역력에 대해 필수적이나, 어른에서는 대부분의 감염에 대해 보호적 면역력에서 과도한 역할을 한다. 그러므로 IRAK4 억제제는 세균성 및 바이러스성 감염에 너무 민감하게 만들지 않으면서도 어른에서 만성 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). 잠재적 IRAK4 억제제가 개발되어 왔다(Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAK1는 IRF7의 TLR7-매개 및 TLR9-매개 활성화 및 인터페론-알파(IFN-α)의 생성에 필수적이며, 이는 IRAK1 억제제는 전신 홍반 루푸스(SLE)의 치료에 유용할 수 있다는 것을 암시한다. IRAK2는 IRAK4의 하류에서 활성화되며, 염증전 시토카인 생성에서 중요한 역할을 한다. 그러므로 IRAK2 억제제는 염증성 질환에 유용할 수 있다.
일 양상에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 및 스테레오아이소머를 제공하며:
Figure pct00001
I
여기서 링 X, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, 및 p는, 이하 정의되고 실시예에서 설명된 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IRAK에 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 적당한 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 포유류, 특히 인간에서 질병 상태에서 IRAK의 활성 또는 기능을 조절, 특히 억제할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 자가-면역, 면역성 질환, 심혈관 질환, 신경변성 질병, 세균성 및 바이러스성 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 기능 부전, 콩팥 질환, 혈소판 응집, 암, 장기 이식, 정자 운동성, 적혈구 결핍증, 이식편 거부반응, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 장애로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 IRAK-4 및/또는 IRAK-1에 선택적인 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 IRAK-4 및 IRAK-1에 대해 선택적인 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명
특정 태양에서, 본 발명은 IRAK의 억제제를 제공한다. 일부 실시예에서, 그러한 화합물은 여기 설명된 화학식들의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 각 변수는 여기 정의되고 설명되어 있다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상술된 것들을 포함하며, 여기 개시된 류, 하부 류 및 종들에 의해 더 설명된다. 여기 사용된 것으로서, 다르게 지정되지 않는 한 다음 정의들이 적용될 것이다. 본 발명의 목적은 화학 원소들이 원소 주기율표에 따라 확인된다[CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry"[Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 설명되어 있고, 이의 전체 내용은 참조로서 여기 통합되어 있다.
여기 사용된 용어 "앨리패틱" 또는 "앨리패틱 기"는, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 직쇄(i.e., 미분지) 또는 분지, 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 아로마틱(또는 여기서는 "카보시클" "시클로앨리패틱" 또는 "시클로알킬"이라 함)이 아니며, 상기 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는 모노시클릭 탄화수소 또는 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 다르게 구체화되지 않는 한, 앨리패틱 기는 1-6 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, 앨리패틱 기는 1-5 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시예에서, 앨리패틱 기는 1-4 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 앨리패틱 기는 1-3 앨리패틱 탄소 원자를 포함하며, 또 다른 실시예에서, 앨리패틱 기는 1-2 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, "시클로앨리패틱"(또는 "카보시클" 또는 "시클로알킬")는 완전하게 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화된 단위를 포함하나 아로마틱은 아니고, 상기 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소을 의미한다. 예시적 앨리패틱 기는 선형 또는 분지, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 기 및 이들의 하이브리드, 예를 들어(시클로알킬)알킬,(시클로알케닐)알킬 또는(시클로알킬)알케닐이 있다.
용어 "저급 알킬"는 C1-4 직쇄 또는 분지 알킬기를 의미한다. 예시적 저급 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기을 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 또는 인(질소, 황, 또는 인의 임의 산화된 형태; 임의 염기성 질소의 4차화된 형태 또는; 헤테로시클릭 링의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴에서 처럼), NH(피롤리디닐에서 처럼) 또는 NR+(N-치환 피롤리디닐에서 처럼)을 포함)을 의미한다.
여기 사용된 용어 "불포화된"은, 모이어티가 하나 이상의 불포화된 단위를 갖는다는 것을 의미한다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "2가 C1-8(또는 C1-6) 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지, 탄화수소 사슬"은, 여기 정의된 것으로서 직쇄 또는 분지된 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 사슬을 의미한다.
용어 "알킬렌" 은 2가 알킬기를 의미한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이며, 여기서 n는 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3의 양의 정수이다. 치환된 알킬렌 사슬은 폴리메틸렌 기이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환기로 교체된다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱기에 대하여 이하 설명된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 기를 의미한다. 치환된 알케닐렌 사슬은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 폴리메틸렌 기이며, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 교체된다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱 기에 대하여 이하 설명된 것들을 포함한다.
용어 "할로겐" 은 F, Cl, Br, 또는 I을 의미한다.
단독 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서 처럼 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은, 총 5 내지 14 링 구성원자를 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 링 시스템을 의미하며, 여기서 상기 시스템의 적어도 하나의 링은 아로마틱이며, 상기 시스템의 각 링은 3 내지 7 링 구성원자를 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴링"과 교체가능하게 사용된다. 본 발명의 특정 실시예에서, "아릴"은 아로마틱 링 시스템을 의미한다. 예시적 아릴기는, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 및 이와 유사한 것들이며, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환기를 포함한다. 여기 사용된 것으로서, 용어 "아릴"의 범위 내에는 아로마틱링이 하나 이상의 비-아로마틱링에 접합된 기, 예를 들어 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸, 및 이와 유사한 것들이 포함된다.
단독 또는 보다 큰 모이어티, 예를 들어, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-" 는, 5 내지 10 링 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 링 원자를 갖는 기; 시클릭 어레이로 편재된 6, 10, 또는 14 π 전자를 갖는 기; 및 탄소 원자에 추가로, 1 내지 5 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황를 의미하며, 임의의 산화된 형태의 질소 또는 황, 및 임의 4차화된 형태의 염기성 질소를 포함한다. 헤테로아릴 기는, 제한없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 여기 사용된 것으로서, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 헤테로아로마틱링이 하나 이상의 아릴, 시클로앨리패틱, 또는 헤테로시클릭 링에 접합된 기를 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로아로마틱링 위에 있다. 비제한적 실시예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴링", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로아로마틱"과 교체가능하게 사용되며, 임의 이들 용어는, 선택적으로치환된 링을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"는 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기이며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼" 및 "헤테로시클릭 링 "은 교환가능하게 사용되며, 안정한 5- 내지 7-구성원자 모노시클릭 또는 7-10-구성원자 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 의미하며, 이는 포화되거나 부분적으로 불포화되며, 탄소 원자에 추가로 하나 이상의 바람직하게는 1 내지 4의 상기 정의된 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로시클의 링원자를 의미하는 것으로 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 링에서, 질소는 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴에서 처럼), NH(피롤리디닐에서 처럼), 또는 +NR(N-치환 피롤리디닐에서 처럼)이다.
헤테로시클릭 링은 결과적으로 안정한 구조가 되는 임의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서의 펜던트기에 부착될 수 있고, 상기 임의 링 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 제한없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥살라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 링 ", "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 모이어티" 및 "헤테로시클릭 라디칼"는, 교체가능하게 사용되며, 또한 헤테로시클링이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로앨리패틱 링에 접합된 기, 예를 들어, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐을 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로시클릴 링 위에 있다. 헤테로시클릴 기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "부분적으로 불포화된"은, 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 링 모이어티를 의미한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은, 다중 불포화사이트를 갖는 링을 포함하나, 여기 정의된 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고자 의도한 것은 아니다.
여기 설명된 것으로서, 본 발명의 특정 화합물은, "선택적으로 치환된" 모이어티를 포함한다. 일반적으로, 용어 "치환"은 용어 "선택적으로"에 의해 선행되거나 선행되지 않거나, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적당한 치환기로 치환된 것을 의미한다. "치환"은 다음 구조로부터 내포되거나 명백한 하나 이상의 수소에 적용한다(e.g.,
Figure pct00002
은 적어도
Figure pct00003
을 의미하고; 및
Figure pct00004
는 적어도
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이다. 다르게 지정되지 않는한, "선택적으로 치환된" 기는 상기 기의 각 치환가능한 위치에서의 적당한 치환기를 가지며, 주어진 임의 구조에서 하나 이상의 위치가 특정된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 상기 치환기는 모든 위치에서 같거나 다르다. 본 발명에 의해 가시화된 치환기들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 여기 사용된 것으로서 용어 "안정한"은, 이들의 제조, 검출, 및 특정 실시예에서, 이들의 회수, 정제, 및 여기 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 가능하게 하는 조건이 주어질때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 위의 적당한 1가 치환기는 독립적으로 중수소; 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0-4Ph; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°으로 선택적으로 치환된 -CH=CHPh; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이며, 여기서 각 R°는 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 것이며, 독립적으로 수소, C1-6　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 구성원자의 헤테로아릴 링), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-구성원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 출현의 R°는, 이들 사이의 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 3-12-구성원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 링이며, 이는 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된다.
R°(또는, 2개의 독립된 출현의 R°가 이들 사이의 원자와 함께 형성된 링) 위의 적당한 1가 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로Rl), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄 또는 분지 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● 이며, 여기서 각 R● 는 비치환 또는 "할로"에 의해 선행되는 경우에는 하나 이상의 할로겐만으로 치환되며, C1-4　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 5-6-구성원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 위의 적당한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 위의 적당한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 독립적으로 출현된 각 R*는 수소, 이하 정의된 것처럼 치환된 C1-6　앨리패틱, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환 5-6-구성원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이다. "선택적으로 치환된" 기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적당한 2가 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-, 여기서 독립적으로 출현된 각 R*는 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6　앨리패틱, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환 5-6-구성원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다.
R*의 앨리패틱기 위의 적당한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2을 포함하며, 여기서 각 R●는 비치환되거나, 또는 "할로"가 치환된 경우는 하나 이상의 할로겐만으로 치환되고, 독립적으로 C1-4　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-구성원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환가능한 질소 위의 적당한 치환기는 -R+, -NR+ 2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2NR+ 2, -C(S)NR+ 2, -C(NH)NR+ 2, 또는 -N(R+)S(O)2R+를 포함하며; 여기서 각 R+ 는 독립적으로 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱, 비치환 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환 5-6-구성원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴링, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개 독립적인 출현의 R+는 이들 사이의 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환 3-12-구성원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 링을 형성한다.
R+의 앨리패틱기 위의 적당한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이며, 여기서 각 R● 는 비치환되거나 또는 "할로"가 선행되는 경우에 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-구성원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이다.
특정 실시예에서, 용어 "선택적으로 치환", "선택적으로 치환 알킬," "선택적으로 치환 "선택적으로 치환 알케닐," "선택적으로 치환 알키닐", "선택적으로 치환 카르보시클릭," "선택적으로 치환 아릴", " 선택적으로 치환 헤테로아릴," "선택적으로 치환 헤테로시클릭," 및 여기 사용된 것처럼 임의 다른 선택적으로 치환된 기는, 비치환되거나 또는 하나, 둘, 또는 3 또는 그 이상의 그 위의 수소 원자가 이에 한정되지는 않지만 다음을 포함하는 전형적인 치환기로 독립적으로 교체되어 치환되는 기를 의미한다:
-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,
-OH, 보호된 히드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클릭, -디알킬아미노, -디알릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릭,
-C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, -C(O)-카르보시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클릴,
-CONH2, -CONH-알킬, -CONH-알케닐, -CONH-알키닐, -CONH-카르보시클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클릴,
-OCO2-알킬, -OCO2-알케닐, -OCO2-알키닐, -OCO2-카르보시클릴, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클릴, -OCONH2, -OCONH-알킬, -OCONH-알케닐, -OCONH-알키닐, -OCONH-카르보시클릴, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH- 헤테로시클릴,
-NHC(O)-알킬, -NHC(O)-알케닐, -NHC(O)-알키닐, -NHC(O)-카르보시클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클릴, -NHCO2-알킬, -NHCO2- 알케닐, -NHCO2- 알키닐, -NHCO2-카르보시클릴, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클릴, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH-카르보시클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클릴, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-알킬, -NHC(S)NH-알케닐, -NHC(S)NH-알키닐, -NHC(S)NH-카르보시클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-알킬, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-카르보시클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-카르보시클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클릴,
-C(NH)NH-알킬, -C(NH)NH-알케닐, -C(NH)NH-알키닐, -C(NH)NH-카르보시클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클릴,
-S(O)-알킬, -S(O)-알케닐, -S(O)-알키닐, -S(O)-카르보시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클릴 -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2NH-알케닐, -SO2NH-알키닐, -SO2NH-카르보시클릴, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클릴,
-NHSO2-알킬, -NHSO2-알케닐, -NHSO2-알키닐, -NHSO2-카르보시클릴, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클릴,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-모노-, 디-, 또는 트리-알킬 실릴,
-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -카르보시클릭, -헤테로시클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S- 알킬, -S- 알케닐, -S-알키닐, -S-카르보시클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클릴, 또는 메틸티오메틸.
여기 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 유독성, 자극, 알레르기 반응 및 이와 유사한 것들 없이 인간 및 하급 동물의 조직에 접촉하기에 적당한 염을 의미하며, 합리적인 이득/위험 비에 비례하는 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al.는 J. 약제학적 Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세하게 약제학적으로 허용가능한 염을 설명하고 있으며, 참조로서 여기 통합되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적당한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산 부가염의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 사트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성된 아미노기의 염, 또는 당해 기술분야에서 사용된 다른 방법, 예를 들어 이온 교환에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적당한 염기 유래 염은, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 게다가 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당할 때, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 상대 이온, 예를 들어 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 여기 묘사된 구조들은 또한 상기 구조의 모든 아이소머(e.g., 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭(또는 배좌)) 형태; 예를 들어, 각 비대칭 센터의 R 및 S 배열, Z 및 E 이중결합 아이소머, 및 Z 및 E 배좌 아이소머를 포함하는 것으로 의미된다. 그러므로, 본 발명의 단일 입체 화학적 아이소머뿐만 아니라 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭(또는 배좌) 혼합물은 본 발명의 범위 내이다. 다르게 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토우토머릭 형태는 본 발명의 범위 내이다. 예를 들어, 본 발명은 원자가 및/또는 다른 화학적 요구사항이 만족하는 한 다음 화학식들의 토우터머를 고려한다:
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
추가적으로, 다르게 언급되지 않는 한, 여기 묘사된 구조들은 또한 하나 이상의 동위 원소적으로 풍부한 원자의 존재에만 차이가 있는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중 수소로 수소를 교체하거나 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 탄소를 교체한 것을 포함하는 본 구조를 갖는 것은 본 발명의 범위 내이다. 일부 실시예에서, 상기 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
게다가, 화학식 I의 화합물은 이들의 동위원소-표지된 형태를 포함하고자 의도한 것이다. 화학식 I의 화합물의 동위 원소 표지된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자가 자연적으로 발생한 원자량 또는 질량수가 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 교체된 사실만을 제외하고는 본 화합물과 동일한 것이다. 용이하게 상업적으로 이용가능하고, 잘 알려진 방법으로 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI, 각각의 동위원소를 포함한다. 하나 이상의 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 포함하는 화학식 I의 화합물, 이의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 일부인 것으로 의도된 것이다. 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은 수 많은 유리한 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위 원소, 예를 들어 3H 또는 14C가 통합된 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은, 약제 및/또는 기질 조직 분포 분석에 적당하다. 이들 방사성 동위 원소, 즉. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C)는, 단순한 제조 및 우수한 검출성 때문에 특히 바람직하다. 보다 무거운 동위 원소, 예를 들어 중수소(2H)를 화학식 I의 화합물로 통합한 것은, 이 동위 원소-표지된 화합물의 보다 높은 대사적 안정성 때문에 치료적 장점을 갖는다. 보다 높은 대사적 안정성은 직접적으로 인비보 반감기의 증가 또는 보다 낮은 용량으로 번역되고, 이는 대부분의 환경하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 대표할 것이다.화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은, 비동위원소-표지된 반응체를 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 반응체로 교체하면서, 합성 반응식 및 이와 관련된 설명, 실시예 부분 및 제조 부분에서 개시된 절차를 수행하는 것으로 통상 제조될 수 있다.
중수소(2H)는, 1차 동력학적 동위원소 효과의 방법으로 화합물의 산화적 물질대사를 조절하기 위한 목적으로 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있다. 1차 동력학적 동위원소 효과는 동위 원소 핵의 교환과, 이어지는 동위 원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 의해 야기된, 결과인 화학 반응을 위한 속도의 변화이다. 보다 무거운 동위 원소의 교환은 통상 화학 결합을 위한 기저 상태 에너지를 낮추게 되고 따라서 속도-제한 결합 절단의 속도의 감소를 야기한다. 만약 결합 절단이 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 내 또는 근처에서 발생한다면, 생성물 분포 비가 실질적으로 변경될 수 있다. 설명한다면: 중수소가 교체가능하지 않는 위치의 탄소에 결합된다면, 속도 차이 kM/kD = 2-7가 전형적이다. 만약 이 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 I의 화합물에 성공적으로 적용된다면, 인비보에서 본 화합물의 프로파일이 극적으로 변경될 수 있고 그 결과 약동학적 성질을 개선하게 된다.
치료제를 발견 및 개발할 때, 당해 기술 분야에서 통상의 기술자가 인비트로 성질을 바람직하게 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화할 수 있다. 좋지 못한 약동학적 프로파일을 갖는 많은 화합물들이 산화적 물질대사에 민감하다는 것을 가정하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 인비트로 간 마이크로솜 분석은 이러한 타입의 산화적 물질대사 과정에 귀중한 정보를 제공하며, 이는 이어서 그러한 산화적 물질대사에 대한 저항을 통해 개선된 안정성을 갖는 화학식 I의 중수소화된 화합물을 합리적으로 디자인할 수 있게 한다. 화학식 I의 화합물의 약동학적 프로파일의 주요 개선점이 이로 인하여 얻어지며, 인비보 반감기(t/2), 최대 치료 효과에서의 농도(Cmax), 용량 반응 곡선 아래 면적(AUC), 및 F의 증가 측면에서; 및 클리어런스, 용량 및 물질 단가의 감소 측면에서 정량적으로 발현될 수 있다.
다음은 상기의 것을 설명하고자 하는 것이다: 산화적 물질 대사를 위한 다중 잠재적 공격 사이트를 갖는 화학식 I의 화합물, 예를 들어 벤질 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자는, 일련의 유사체로서 제조되며, 여기서 다양한 조합의 수소 원자들이 중수소 원자에 의해 교체되며, 이들 수소 원자들 일부, 대부분 또는 모든 것들이 중수소 원자로 교체되었다. 반감기 결정은 산화적 물질대사에 대한 저항성이 개선되는 정도로 우호적이고 정확한 결정을 할 수 있게 한다. 이 방법에서, 모 화합물의 반감기는 이 타입의 중수소-수소 교환의 결과로서 100%까지 연장될 수 있다는 것이 결정된다.
화학식 I의 화합물에서 중수소-수소 교환을 사용하여 출발 화합물의 대사 산물 스펙트럼을 우호적으로 변경하여 원하지 않는 독성 대사 산물을 줄이거나 제거할 수 있다. 예를 들어, 만약 독성 대사 산물이 산화적 탄소-수소(C-H) 결합 절단을 통해 일어난다면, 비록 특정 산화가 속도-결정 단계가 아니라고 할지라도, 중수소화된 유사물이 원하지 않는 대사 산물의 생성을 크게 줄이거나 제거할 것이라고 가정하는 것이 합리적일 수 있다. 게다가, 중수소-수소 교환과 관련한 기술 분야 상태에서 정보가 밝혀질 수 있다. 예를 들어 in Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
여기 사용된 것으로서, 용어 "조절인자"는 측정가능한 친화도를 갖는 표적을 결합 및/또는 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정 실시예에서, 조절인자가 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 10 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
여기 사용된 용어 "측정가능항 친화도" 및 "측정가능하게 억제하다"는, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 조성물을 포함하는 샘플, 및 상기 화합물, 또는 이들의 조성물이 부재시 IRAK, 및 IRAK를 포함하는 등가 샘플 사이의 IRAK 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 가시화된 치환기 및 변수의 조합은 결과적으로 안정한 화합물을 형성하는 것들만이다. 여기 사용된 용어 "안정한"은 제조가 가능하게 하고 여기 설명된 목적(예를 들어, 대사에 치료적 또는 예방적 투여)에 사용되기에 충분한 시간 동안 화합물의 온전성을 유지하기에 충분한 안정성을 갖는 화합물을 의미한다.
여기 변수의 임의 정의에서 화학적 기의 목록을 나열하는 것은 임의 단일기 또는 목록에 나열된 기들의 조합으로서 변수의 정의들을 포함한다. 여기 변수에 대한 실시예의 정의는 임의 단일 실시예 또는 다른 실시예 또는 이들의 부분과 조합하는 실시예들을 포함한다.
3. 예시적 화합물의 설명
일 태양에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00009
여기서:
Figure pct00010
는 C3-10 아릴, 3-8 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며;
각 Ra 는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
Rb 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이거나; 또는 Rb 는 없고;
링 X는 C3-10 아릴; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링; 접합된 C3-10 아릴, 접합된 5-10 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 접합된 5-10 구성원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 접합된 5-10 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 각 이것은 선택적으로 치환되며;
R1 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
R2 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
R3 는 -R 또는 -할로알킬이며;
R4 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
각 R는 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 각각은 선택적으로 치환되거나; 또는
동일한 원자 위의 2개 R 기는 이들이 부착된 원자와 함께, C3-10 아릴, 3-8 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하며; 각각은 선택적으로 치환되며; 및
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
특정 실시예에서,
Figure pct00011
는 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이다.
특정 실시예에서,
Figure pct00012
는 시클로헥실, 푸라닐, 디히드로푸라닐, 피페리디닐, 피리디닐, 디히드로피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로피리미딘, 피롤리디닐, 또는 옥세타닐이다.
특정 실시예에서,
Figure pct00013
는 시클로헥사논, 푸라논, 피페리디논, 피리디논, 피리미디논, 피롤리디논, 또는 옥세타닐이다.
특정 실시예에서, 링
Figure pct00014
은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00015
특정 실시예에서, 링
Figure pct00016
은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
특정 실시예에서, 링 X는 선택적으로 치환 C3-10 아릴이다. 특정 실시예에서, 링 X는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이다. 특정 실시예에서, 링 X는 선택적으로 치환 접합된 C3-10 아릴이다. 특정 실시예에서, 링 X는 선택적으로 치환 접합된 5-10 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 링 X는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 접합된 5-10 구성원자의 헤테로시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 링 X는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 접합된 5-10 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, 링 X는 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이며; 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, 링 X는 선택적으로 치환 C3-10 아릴; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링; 선택적으로 치환 접합된 C3-10 아릴; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 접합된 5-10 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링 이다.
특정 실시예에서, 링 X은 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 또는 1,3,4-트리아졸릴이며; 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, 링 X는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 1H-인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리딜, 또는 테트라졸이며; 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, 링 X은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00019
특정 실시예에서, 링 X는
Figure pct00020
이다.
특정 실시예에서, 링 X은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
특정 실시예에서, 링 X은 다음이다:
Figure pct00023
특정 실시예에서, R3 는 -R이다.
특정 실시예에서, R3 는 C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, R3 는 C1-6 앨리패틱, 3-8 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자의 헤테로시클릭 링이며; 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, R3 는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 사슬 또는 분지 펜틸, 또는 직쇄 사슬 또는 분지 헥실이며; 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, R3 는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00024
특정 실시예에서, R3 는
Figure pct00025
이다.
특정 실시예에서, R3 는
Figure pct00026
이다.
특정 실시예에서, R3 는
Figure pct00027
이다.
특정 실시예에서, R3 는
Figure pct00028
이다.
특정 실시예에서, R3 는
Figure pct00029
이다.
특정 실시예에서, R3 는
Figure pct00030
이다.
특정 실시예에서, R3 는
Figure pct00031
이다.
특정 실시예에서, R3 는
Figure pct00032
이다.
특정 실시예에서, 각 링 X, R, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, 및 p는, 단독 또는 조합하여, 상기 정의되고, 실시예, 류, 및 하부류에 정의된 것이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00033
여기서 각 링 X, R1, R2, R3, Ra, Rb, 및 p는, 단독 또는 조합하여, 상기 정의되고, 실시예, 류, 및 하부류에 정의된 것이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00034
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, Rb, 및 p는, 단독 또는 조합하여, 상기 정의되고, 실시예, 류, 및 하부류에 정의된 것이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00035
여기서 각 링 X, R1, R2, R3, Ra, 및 p는, 단독 또는 조합하여, 상기 정의되고, 실시예, 류, 및 하부류에 정의된 것이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 목록 1로부터 선택된 화합물을 제공한다:
목록 1
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
일부 실시예에서, 본 발명은 상기 묘사된 것들로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다양한 구조적 묘사는 부착된 기, 라디칼, 전하 또는 상대이온없는 헤테로원자를 나타낼 수 있다. 당해 기술 분야의 통상의 기술자들은, 그러한 묘사가 헤테로원자가 수소에 부착된 것을 나타낸다는 것을 의미한다(e.g.,
Figure pct00043
는
Figure pct00044
로 이해된다).
특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 이하 실시예에서 제공된 반응식에 따라 합성되었다.
4. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용가능한 조성물
또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트, 또는 비이클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 함량은 생물학적 샘플 또는 환자에서 IRAK, 또는 이들의 돌연변이를 측정가능하게 억제하는데 효과적이게 하는 함량이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물에서 화합물의 함량은 생물학적 샘플 또는 환자에서 IRAK, 또는 이들의 돌연변이를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 함량이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물은 그러한 조성물이 필요한 환자에게 투여하기 위하여 제형화된다.
여기 사용된 용어 "환자" 또는 "대상"은, 동물, 바람직하게는 포유류 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트, 또는 비이클"는, 함께 제형화되는 화합물의 약물학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 아주반트, 또는 비이클을 의미한다. 본 발명의 조성물에서 사용된 약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트 또는 비이클은, 이에 한정되지 않지만, 이온 교환자, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 우지(wool fat)을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체"는, 수여자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이들의 억제적으로 활성 대사 산물 또는 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이로, 국소적으로, 직장으로, 코로, 볼로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여된다. 여기 사용된 용어 "비경구적"은 피하, 정맥, 근육내, 관절 내, 윤활액 내(intra-synovial), 흉골내, 척추강내(intrathecal), 간장내, 장애내 및 두개내 주사 또는 투입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구적으로, 복강내 또는 정맥으로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액을 포함한다. 이들 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술 분야에서 알려진 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능한 제제는 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서 멸균 주사가능한 용액일 수 있다. 사용된 허용가능한 비이클 및 용매들 중에는 물, 링거용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 종래적으로 사용된다.
이 목적을 위하여, 임의 완화성 지방유는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사가능한 물질의 제조에 유용하며, 이는 자연의 약제학적으로 허용가능한 오일, 예를 들어 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전의 천연 약제학적으로 허용가능한 오일이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴-사슬 알코올 희석액 또는 분산제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 복용 형태의 제형에 공통적으로 사용된 유사 분산제를 포함한다. 다른 공통적으로 사용된 계면활성제, 예를 들어 Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 복용 형태의 제조에 공통적으로 사용된 다른 에멀화제 또는 생체이용률 증가제가 또한 제형 목적으로 사용된다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 임의 경구적으로 허용가능한 복용 형태로 경구적으로 투여된다. 예시적 경구 복용 형태는 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 공통적으로 사용된 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가, 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도로 필요할 때, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁화제와 조합된다. 원한다면, 특정 감미제, 향료 또는 착색제가 선택적으로 또한 첨가된다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적당한 무자극 부형제와 약제를 혼합하여 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 국소적 적용으로 용이하게 접근가능한 면적 또는 기관을 포함할 때 국소적으로 투여된다. 적당한 국소적 제형은 이들 면적 또는 기관 각각에 대하여 용이하게 제조된다.
하급 장관에 대한 국소적 적용은 직장 좌약 제형(상술) 또는 적당한 관장 제형에 효과적일 수 있다. 국소적으로-경피 패치가 또한 사용된다.
국소적 적용을 위하여, 제공돈 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 연고로 제형된다. 이 화합물의 국소적 투여를 위한 예시적 담체는 미네랄 오일, 유동 파라핀, 백색 바셀린(white petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물이다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적당한 담체는, 이에 한정되지는 않지만, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 코 에어로졸 또는 흡입으로 선택적으로 투여된다. 그러한 조성물은 약제학적 제형의 기술 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적당한 방부제, 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 다른 종래 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염류 중 용액으로서 제조된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 그러한 제형은 음식과 함께 또는 음식없이 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식없이 투여된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 복용 형태로 조성물을 제조하기 위하여 담체 물질과 선택적으로 조합되는 본 발명의 화합물의 함량은, 치료될 호스트, 투여의 특정 모드에 따라 변화할 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 화합물을 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 복용량으로 조성물을 받는 환자에 투여될 수 있도록 제형되어야만 한다.
임의 특정 환자를 위한 특정 복용량 및 치료 요법은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료될 특정 질병의 심각성을 포함하여 다양한 인자들에 따라 달라질 것이라는 것이 또한 이해될 것이다. 상기 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량은 조성물 중 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용가능한 조성물의 용도
게다가 본 발명은 효과적인 함량의 화학식 I의 화합물 및 관련된 화학식들의 화합물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 IRAK 관련 질병으로 고통받는 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 IRAK 관련 질병은 과활성 면역 반응 또는 암과 관련된 자가면역 질병 또는 상태이다. 게다가 본 발명은 면역조절 이상으로 고통받는 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 대상에 상기 면역조절 이상을 치료하는데 효과적인 함량으로 화학식(I) 및 관련된 화학식들의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은, 바람직하게는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 면역조절 이상은, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 또는 만성 염증성 질환이다: 알레르기성 질환, 근위축성 측상 경화증(ALS), 전신 홍반 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 타입 I 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 수포성유사천포창(bullous pemphigoid), 유육종증(sarcoidosis), 건선(psoriasis), 자가면역 근육염, 베게너 육아종증, 어린선(ichthyosis), 그래브 안병증(Graves ophthalmopathy) 및 천식.
본 발명은 또한 방법에 관한 것으로, 여기서 면역조절 이상이 골수 또는 기관 이식 거부 또는 이식편대숙주병이다.
추가로 본 발명은 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 면역조절 이상은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 기관 또는 조직의 장기 이식, 장기 이식에 의해 야기된 이식편대숙주병, 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역 증후군, 전신 홍반 루푸스, 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 다발성 경화증, 전신 경피증, 증증 근무력증, 타입 I 당뇨병, 포도막염, 후부 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환, 염증성 및 과증식성 피부 질환, 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평태선(lichen planus), 천포창, 수포성유사천포창, 수포성 표피 박리증, 두드러기, 혈관부종(angioedemas), 혈관염(vasculitis), 홍반, 피부 호산구 증가증(cutaneous eosinophilia), 홍반루푸스, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염(keratoconjunctivitis), 봄철 결막염(vernal conjunctivitis), 베체트병과 관련된 포도막염, 각막염, 헤르페스성 각막염, 원추각막, 각막상피변성증(dystrophia epithelialis corneae), 각막 백반(corneal leukoma), 눈의 천포창, 무렌 각막궤양(Mooren's ulcer), 공막염(scleritis), 그래브 안병증(Graves' opthalmopathy), 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome), 유육종증, 꽃가루 알레르기, 가역 폐쇄 기도 질환(reversible obstructive airway disease), 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 상습적인 천식, 늦은 천식 및 기도 과민반응성, 기관지염, 위궤양, 극소빈혈 질환 및 혈전증에 의해 야기된 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 신생아괴사 성장염, 열 화상 관련된 창자 병변, 만성 소화 장애(coeliac disease), 직장염, 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 비만세포증(mastocytosis), 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성신염(interstitial nephritis), 구드패스츄어 증후군(Goodpasture's syndrome), 용혈성-요독성 증후군(hemolytic-uremic syndrome), 당뇨병성 신장질환(diabetic nephropathy), 다발성 근육염(multiple myositis), 길랭-바레증후군(Guillain-Barre syndrome), 메니에르병, 다발신경염(polyneuritis), 다발성 신경염(multiple neuritis), 단발성신경염, 신경근병증, 갑상선 기능 항진증(hyperthyroidism), 바제도병, 순적혈구무형성증, 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 저형성빈혈(hypoplastic anemia), 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증(agranulocytosis), 악성 빈혈, 거대적혈모구빈혈(megaloblastic anemia), 적혈구생성결여(anerythroplasia), 골다공증, 유육종증, 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 피부근육염(dermatomyositis), 보통 백피증(leukoderma vulgaris), 보통 어린선, 광알레르기성 민감증, 피부 T 세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 동맥 경화증(arteriosclerosis), 죽상동맥 경화증(atherosclerosis), 대동맥염 증후군(aortitis syndrome), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 심근증(myocardosis), 피부경화증, 베게너 육아종증(Wegener's granuloma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 지방증, 호산성근막염, 잇몸의 병변(lesions of gingiva), 치주조직, 치주골, 시멘트질(substantia ossea dentis), 사구체신염, 탈모 예방 또는 모발 성장을 제공 및/또는 모발 재생 및 모발 성장을 촉진하는 것에 의한 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근육성 이영양증(muscular dystrophy), 농피증(pyoderma) 및 시자리병(Sezary's syndrome), 애디슨병(Addison's disease), 보존시 발생하는 기관의 허혈-재관류 손상, 장기 이식 또는 극소빈혈 질환, 내독소 쇼크, 거짓막대장염(pseudomembranous colitis), 약물 또는 방사선에 의해 야기된 대장염, 극소빈혈 급성 신기능장애(ischemic acute renal insufficiency), 만성 신기능장애, 폐-산소 또는 약물에 의해 야기된 중독, 폐암, 폐기종(pulmonary emphysema), 백내장, 철침착증, 망막색소 변성증, 노년성 황반변성(senile macular degeneration), 초자체 반흔(vitreal scarring), 각막 알칼리 화상, 다형 홍반 피부염(dermatitis erythema multiforme), 선형 IgA 발로스 피부염(linear IgA ballous dermatitis) 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 폐혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화, 발암, 암종의 전이 및 고산병(hypobaropathy)에 의해 야기된 질환, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출에 의해 야기된 질환, 베체트병, 자가면역 간염, 일차성 담즙성 간경변증, 경화성담관염, 부분 간 절개, 급성 간 괴사, 독소에 의해 야기된 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크, 또는 산소결핍증, B-바이러스 간염, 비-A/비-B 간염, 간경변, 알콜성 간경변, 간부전, 전격성 간부전, 후기발병 간부전, "급성 장기 부전(acute-on-chronic)" 간 부전, 화학요법적 효과의 확대, 거대세포바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 파킨슨 질환, 트라우마, 및 만성 세균성 감염.
특정 실시예에서, IRAK와 관련된 질병은 류마티스 관절염, 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 퇴행성 관절염(Osteoarthritis), 전신 홍반 루푸스, 루푸스 콩팥염, 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 골다공증, 전신 경피증, 다발성 경화증, 건선, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 염증성 장 질환(Cronh's Disease and Ulcerative Colitis), 고면역글로불린혈증 D 및 주기성 발열 증후군, 크리오피린-관련 주기성 증후군, 슈니츨러 증후군(Schnitzler's syndrome), 전신형 소아 특발성 관절염(Systemic juvenile idiopathic arthritis), 성인형 스틸병(Adult's onset Still's disease), 통풍, 거짓통풍, SAPHO 증후군, 캐슬만병(Castleman's disease), 폐혈증, 뇌졸증, 죽상동맥 경화증, 셀리악병, DIRA(IL-1 수용체 안타고니스트의 결핍증), 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 암으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 암종, 림프종, 싹세포종(수모세포종 및 망막아세포종을 포함), 육종(지방육종 및 윤활막 세포 육종을 포함), 신경내분비 종양(유암종(carcinoid tumor), 가스트린종, 및 섬 세포 암을 포함), 중피종(mesothelioma), 신경초종(schwannoma)(청신경 종양(acoustic neuroma)을 포함), 뇌수막종, 선암, 흑색종, 및 백혈병 또는 림프 악성종양으로부터 선택된다. 그러한 암의 보다 특정예는 두부암 및 목암뿐만아니라 편평상피암(e.g., 편평상피 세포 암), 소세포 폐암(SCLC), 비-소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암 및 폐의 편평 암종을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포성 암, 위장암(gastrointestinal cancer)을 포함하는 위암 또는 위장암, 췌장암, 교모세포종(glioblastoma), 자궁 암, 난소 암, 간 암, 방광 암, 간종양(hepatoma), 유방암(전이성 유방암을 포함), 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 콩팥 또는 신장암, 전립샘암, 음문암(vulval cancer), 갑상선암, 간 암종, 항문암종, 음경암종, 고환암, 식도암, 쓸개관의 종양으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은, 뇌, 폐, 결장, 표피모양, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 목, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립샘, 결장직장(colorectal), 자궁, 직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선암, 흑색종, 혈액암 , 예를 들어 급성 골수 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병, 신경교종, 카포시 육종, 또는 임의 다른 타입의 고체 또는 액체 종양이다. 일부 실시예에서, 상기 암은 전이성 암이다. 일부 실시예에서, 상기 암은 대장암이다. 일부 실시예에서, 상기 암은 결장암이다.
다양한 실시예에서, 화학식(I) 및 관련된 화학식들의 화합물은, IRAK에 대한 결합의 IC50이 약 5 μM 미만, 바람직하게는 약 1 μM 미만 및 보다 더 바람직하게는 약 0.100 μM 미만으로 나타난다.
본 발명의 방법은 인비트로 또는 인비보로 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 처리한 특정 세포의 민감성은, 연구 또는 임상 적용 과정에서 인비트로 테스트에 의해 특히 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양은 활성 약제가 IRAK 활성을 억제하는데 충분한 기간, 통상 약 1 시간 내지 1 주 동안 다양한 농도에서 본 발명에 따른 화합물과 조합된다. 인비트로 처리는 생체 검사 샘플 또는 세포주의 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
호스트 또는 환자는 임의 포유류종에 속할 수 있으며, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등이 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료를 위한 모델을 제공하면서 실험적 조사를 위해 흥미롭다.
신호전달 경로의 확인 및 다양한 신호전달 경로들 사이의 상호작용의 검출을 위하여, 여러 과학자들은 적당한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 형질전환 동물의 세포 배양 모델 및 모델들을 개발해왔다. 신호전달 캐스케이드에서 특정 단계를 결정하기 위하여, 상호작용하는 화합물들을 사용하여 신호를 조절할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본 출원에서 언급된 임상 질환에서 IRAK-종속 신호전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 또한 사용될 수 있다.
게다가, 예방 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한 화학식(I)에 따른 화합물 및 이의 유도체의 용도에 관련한 본 명세서의 이어지는 개시내용은, 합당하다면 IRAK 활성의 억제를 위한 화합물의 용도에 제한 없이 타당하고 적용가능한 것으로 생각된다.
본 발명은 또한 IRAK 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파된 질환의 예방 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링에 대한 화학식(I)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 IRAK 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질병을 예방 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 IRAK-매개 질병의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 추가 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 상기 약제는 비화학적 방법, 예를 들어 상기 활성 성분을, 적어도 하나의 고체, 유체 및/또는 반유체 담체 또는 부형제, 및 선택적으로 단일 또는 그 이상의 다른 활성 물질들과 적당한 복용형태로 조합하여 제조된다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 질병 발명 전 또는 그 이후에 한번 또는 여러 번 치료법으로 투여될 수 있다. 발명적 용도의 상기 언급된 화합물 및 의학 제품은 치료적 처치를 위해 특히 사용된다. 치료적으로 관련된 효과는 질병의 하나 이상의 증후를 어느 정도로 완화시키거나, 또는 질병 또는 병적인 상태와 관련되거나 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전하게 정상으로 되돌린다. 모니터링은 화합물이 분리된 간격으로 투여되어 예를 들어 반응을 고양시키고 질병의 병원균 및/또는 증후를 제거하는 것을 조건으로 치료의 일종으로 생각된다. 동일한 화합물 또는 다른 화합물이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 질병을 발달시킬 가능성을 줄이거나 또는 사전에 IRAK 활성과 관련된 질병의 시작을 방지하거나 또는 발생하고 지속하는 증후들을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 의미에서, 대상이 상기 언급된 생리학적 또는 병리학적 상태, 예를 들어 가족 성향, 유전적 결함 또는 이전에 발생된 질병에 대한 임의 전제 조건을 갖는다면 예방적 처치가 권할만하다.
본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 스테레오아이소머와, 이들의 모든 비의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "약제"는 의학 분야에서 임의 약제이며, 이는 화학식(I)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 제제(예를 들어 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형)을 포함하며, IRAK 활성과 관련된 질환으로 고통받는 환자의 예방, 치료, 팔로우업 또는 사후관리에 사용되며, 유기체의 전체 상태 또는 특정 영역의 상태의 병원성 변형이 적어도 일시적으로 성립될 수 있도록 하는 방법으로 사용될 수 있다.
다양한 실시예에서, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 치료와 병행하여 투여될 수 있다. 시너지 효과는 약제학적 조성물에서 하나 이상의 화합물을 사용하여 얻어질 수 있으며, 즉 화학식(I)의 화합물은 활성 성분으로서 적어도 다른 약제와 병행하며, 이 다른 약제는 화학식(I)의 다른 화합물 또는 다른 구조적 스캐폴드의 화합물이다. 활성 성분은 동시에 또는 연속적으로 사용될 수 있다.
여기 제공된 적어도 하나의 화학적 엔티티가 항염증성 약제와 병행하여 투요되는 치료 방법이 포함된다. 항염증성 약제는, 이에 한정되지는 않지만, NSAIDs, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시나아제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자(TNF) 안타고니스트, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함한다.　
NSAIDs의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합, 술린닥(sulindac), 옥사프로진, 디플루니살(diflunisal), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 에토돌락(etodolac), 페노프로펜(fenoprofen) 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤(nabumetone), 술파살라진(sulfasalazine), 톨메틴(tolmetin) 소듐, 및 히드록시클로로퀸을 포함한다. NSAIDs의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제, 예를 들어 셀레콕십(celecoxib), 발데콕십(valdecoxib), 루미라콕십(lumiracoxib) 및/또는 에토리콕십(etoricoxib)을 포함한다.　
일부 실시예에서, 상기 항염증성 약제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는, 이에 한정되지는 않지만, 세틸살리시클릭 산 또는 아스피린, 소듐 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트을 포함한다.　
상기 항염증성 약제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 상기 코르티코스테로이드는 코르티손, 엑사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.　
추가 실시예에서, 상기 항염증성 약제는 금 화합물, 예를 들어 금 소듐 티오말레이트 또는 오라노핀이다.　
본 발명은 또한 상기 항염증성 약제가 대사적 억제제, 예를 들어 디히드로폴레이트 리덕타아제 억제제, 예를 들어 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 탈수소효소억제제, 예를 들어 레플루노미드인 실시예들을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 적어도 하나의 항염증성 화합물이 항-모노클로날 항체(예를 들어 에쿨리주맵 또는 펙셀리주맵), TNF 안타고니스트, 예를 들어 엔타네르셉트(entanercept), 또는 인플릭시맵(infliximab)의 조합에 관한 것이고, 이는 항-TNF 알파 모노크로날 항체이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 적어도 하나의 활성 약제가 면역억제제 화합물, 예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크로리무스, 아자티오프린, 및 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)로부터 선택된 면역억제제 화합물인 조합과 관련이 있다.　
화학식 I의 개시된 화합물은 항암제를 포함하여 다른 기존 치료제와 병행하여 투여될 수 있다. 여기 사용된 것으로서, 용어 "항암제"는 암을 치료하기 위한 목적으로 암을 가진 환자에 투여되는 임의 약제에 관한 것이다.
상기 정의된 항암 치료는 단일 치료법으로서 적용될 수 있거나, 또는 화학식 I의 여기 개시된 화합물외에, 종래 수술 또는 방사선법 또는 의학 치료법에 관련될 수 있다. 그러한 의학 치료법, 예를 들어 화학 치료법 또는 표적 치료법은, 하나 이상, 그러나 바람직하게는 하나의 다음 항-종양제를 포함할 수 있다.
알킬화제: 예를 들어 알트레타민(altretamine), 벤다무스틴(bendamustine), 부술판(busulfan), 카르무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 클로메틴(chlormethine), 시클로포스파미드, 다카르바진(dacarbazine), 이포스파미드(ifosf아미드), 임프로술판(improsulfan), 토실레이트, 로무스틴(lomustine), 멜팔란, 미토브로니톨(mitobronitol), 미톨락톨(mitolactol), 니무스틴(nimustine), 라니무스틴(ranimustine), 테모졸로미드(temozolomide), 티오테파(thiotepa), 트레오술판(treosulfan), 메클로레타민(mechloretamine), 카르보퀴온; 아파지퀴온(apaziquone), 포테무스틴(fotemustine), 글루포스파미드(glufosfamide), 팔리포스파미드(palifosfamide), 피포브로만(pipobroman), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라무스틴(uramustine), TH-3024, VAL-0834;
플라티늄 화합물: 예를 들어 카르보플라틴, 시스플라틴, 엡타플라틴, 미리플라틴 히드레이트, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴; 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
DNA 변경제: , 예를 들어 암루비신(amrubicin), 비산트렌(bisantrene), 데시타빈(decitabine), 미톡산트론(mitoxantrone), 프로카르바진(procarbazine), 트라벡테딘(trabectedin), 클로파라빈(clofarabine); 암사크린(amsacrine), 브로스탈리신(brostallicin), 픽산트론(pixantrone), 라로무스틴(laromustine)1,3;
토포아이소머라제 억제제: , 예를 들어 에토포시드(etoposide), 이리노테칸(irinotecan), 라족산(razoxane), 소부족산(sobuzoxane), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan); 아모나피드(amonafide), 벨로테칸(belotecan), 엘립티늄 아세테이트(elliptinium 아세테이트), 보렐록신(voreloxin);
미세소관 변경 유전자: , 예를 들어 카바지탁셀(cabazitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에리불린(eribulin), 익사베필론(ixabepilone), 파크릴탁셀, 빈플라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 빈데신(vindesine), 빈플루닌(vinflunine); 포스브레타불린(fosbretabulin), 테세탁셀( tesetaxel);
항대사 산물: 예를 들어 아스파라기나아제3, 아자시티딘, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈(capecitabine), 클래드리빈(cladribine), 시타라빈(cytarabine), 에노시타빈(enocitabine), 플록슈리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로우라실, 겜시타빈(gemcitabine), 메르캅토퓨린(mercaptop소변), 메토트렉세이트, 넬라라빈(nelarabine), 퍼메트렉시드(pemetrexed), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 아자티오프린(azathioprine), 티오구아닌, 카르모푸르; 독시플루리딘(doxifluridine), 엘라시타라빈(elacytarabine), 랄티트렉시드(raltitrexed), 사파시타빈(sapacitabine), 테가푸르(tegafur)2,3, 트리메트렉세이트(trimetrexate);
항암 항생제: 예를 들어 블레오마이신(bleomycin), 닥티노마이신(dactinomycin), 독소루비신, 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 레바미솔(levamisole), 밀테포신(miltefosine), 미토마이신 C, 로미뎁신(romidepsin), 스트렙토조신(streptozocin), 발루비신(valrubicin), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin), 다우누로비신(daunurobicin), 플리카마이신(plicamycin); 아클라루비신(aclarubicin), 페플로마이신(peplomycin), 피라루비신(pirarubicin);
호르몬/안타고니스트: 예를 들어 아바렐릭스(abarelix), 아비라테론(abiraterone), 비칼루타미드(bicalutamide), 부세렐린(buserelin), 칼루스테론(calusterone), 클로로트리아니센(chlorotrianisene), 데가렐릭스(degarelix), 엑사메타손, 에스트라디올(estradiol), 플루오코르톨론 플루옥시메스테르온(fluocortolonefluoxymesterone), 플루타미드, 풀베스트란트(fulvestrant), 고세렐린(goserelin), 히스트렐린(histrelin), 루프로렐린(leuprorelin), 메게스트롤(megestrol), 미토탄(mitotane), 나파렐린(nafarelin), 난드롤론(nandrolone), 닐루타미드(nilut아미드), 옥트레오티드(octreotide), 프레드니솔론, 랄록시펜(raloxifene), 타목시펜(tamoxifen), 티로트로핀 알파(thyrotropin alfa), 토레미펜(toremifene), 트릴로스탄(trilostane), 트립토렐린(triptorelin), 디에틸스틸베스트롤; 아콜비펜(acolbifene), 다나졸(danazol), 데스로렐린(deslorelin), 에피티오스타놀(epitiostanol), 오르테로넬(orteronel), 엔잘루타미드(enzalutamide)1,3;
아로마타아제 억제제: 예를 들어 아미노글루테티미드(amino glutethimide), 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 레트로졸(letrozole), 테스톨락톤(testolactone); 포르메스탄(형태estane);
소분자 키나아제 억제제: 예를 들어 크리조티닙(crizotinib), 다사티닙(dasatinib), 에를로티닙(erlotinib), 이마티닙(imatinib), 라파티닙(lapatinib), 닐로티닙(nilotinib), 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 반데타닙(vandetanib), 베무라페닙(vemurafenib), 보수티닙(bosutinib), 게피티닙(gefitinib), 악시티닙(axitinib); 아파티닙(afatinib), 알리세르팁(alisertib), 다브라페닙(dabrafenib), 다코미티닙(dacomitinib), 디나시클립(dinaciclib), 도비티닙(dovitinib), 엔자스타우린(enzastaurin), 닌테다닙(nintedanib), 렌바티닙(lenvatinib), 리니파닙(linifanib), 린시티닙(linsitinib), 마시티닙(masitinib), 미도스타우린(midostaurin), 모테사닙(motesanib), 네라티닙(neratinib), 오란티닙(orantinib), 페리포신(perifosine), 포나티닙(ponatinib), 라도티닙(radotinib), 리고세르팁(rigosertib), 티피파르닙(tipifarnib), 트리반티닙(tivantinib), 트리보자닙(tivozanib), 트라메티닙(trametinib), 피마세르팁(pimasertib), 브리바닙 알라니네이트(brivanib alaninate), 세디라닙(cediranib), 아파티닙(apatinib)4, 카보잔티닙(cabozantinib) S-말레이트1,3, 이브루티닙(ibrutinib)1,3, 이코티닙(icotinib)4, 부파르리십(buparlisib)2, 시파티닙(cipatinib)4, 코비메티닙(cobimetinib)1,3, 이델랄리십(idelalisib)1,3, 페드라티닙(fedratinib)1, XL-6474;
광민감제: 예를 들어 메톡스살렌(methoxsalen )3; 포르피머(porfimer) 소듐, 탈라포르핀(talaporfin), 템포포르핀(temoporfin);
항체: 예를 들어 알렘투주맵(alemtuzumab), 베실레소맵(besilesomab), 브렌툭시맵 베도틴(brentuximab vedotin), 세툭시맵(cetuximab), 데노수맵(denosumab), 이필리무맵(ipilimumab), 오파투무맵(ofatumumab), 파니투무맵(panitumumab), 리툭시맵(rituximab), 토시투모맵(tositumomab), 트라투주맵(trastuzumab), 베바시주맵(bevacizumab), 페르투주맵(pertuzumab)2,3; 카투맥소맵(catumaxomab), 엘로투주맵(elotuzumab), 에프라투주맵(epratuzumab), 파르레투주맵(farletuzumab), 모가물리주맵(mogamulizumab), 네시투무맵(necitumumab), 니모투주맵(nimotuzumab), 오비누투주맵(obinutuzumab), 오카라투주맵(ocaratuzumab), 오레고보맵(oregovomab), 라무시루맵(ramucirumab), 릴로투무맵(rilotumumab), 실툭시맵(siltuximab), 토실리주맵(tocilizumab), 잘루투무맵(zalutumumab), 자놀리무맵(zanolimumab), 마투주맵(matuzumab), 달로투주맵(dalotuzumab)1,2,3, 오나르투주맵(onartuzumab)1,3, 라코투모맵(racotumomab)1, 타발루맵(tabalumab)1,3, EMD-5257974, 니볼루맵(nivolumab)1,3;
시토카인: , 예를 들어 알데스루킨(aldesleukin), 인터페론 알파(인터페론 알파)2, 인터페론 알파2a3, 인터페론 알파2b2,3; 셀모루킨, 타소네르민(tasonermin), 테세루킨(teceleukin), 오프렐베킨(oprelvekin)1,3, 재조합 인터페론 베타-1a4;
약물 콘쥬게이트: 예를 들어 데니루킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 이브리투모맵 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이오벤구아닌(iobenguane) I123, 프레드니무스틴(prednimustine), 트라스투주맵 엠탄신(trastuzumab emtansine), 에스트라무스틴(estramustine), 겜투주맵(gemtuzumab), 오조가미신(ozogamicin), 아플리베르셉트(aflibercept); 신트레데킨 베수도톡스(cintredekin besudotox), 에도트레오티드(edotreotide), 이노투주맵 오조가미신(inotuzumab ozogamicin), 나프투모맵 에스타페나톡스(naptumomab estafenatox), 오포르투주맵 모나톡스(oportuzumab monatox), 테크네튬(technetium)(99mTc) 아르키투모맵(arcitumomab)1,3,　빈타폴리드(vintafolide)1,3;
백신: 예를 들어 시푸루셀(sipuleucel)3; 비테스펜(vitespen)3, 에메페피무트(emepepimut)-S3, oncoVAX4, 린도페피무트(rindopepimut)3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; 및
기타:알리트레티노인(alitretinoin), 벡사로텐(bexarotene), 보르테조밉(bortezomib), 에베로리무스(everolimus), 이반드론산(ibandronic acid), 이미퀴모드(imiquimod), 레날리도미드(lenalidomide), 렌티난(lentinan), 메티로신(metirosine), 미파무르티드(mifamurtide), 파미드론산(pamidronic acid), 페가스파르가제(pegaspargase), 펜토스타틴(pentostatin), 시푸루센(sipuleucel)3, 시조피란(sizofiran), 타미바로텐(tamibarotene), 템시롤리무스(temsirolimus), 탈리도미드(thalidomide), 트레티노인(tretinoin), 비스모데깁(vismodegib), 졸레드론산(zoledronic acid), 보리노스타트(vorinostat); 셀레콕십(celecoxib), 클렌그티드(cilengitide), 엔티노스타트(entinostat), 엔타니다졸(etanidazole), 가네테스핍(ganetespib), 이드로녹실(idronoxil), 이니파립(iniparib), 익사조밉(ixazomib), 로니다민(lonidamine), 니모라졸(nimorazole), 파노비노스타트(panobinostat), 페레티노인(peretinoin), 플리티뎁신(plitidepsin), 포말리도미드(pomalidomide), 프로코다졸(procodazol), 리다포롤리무스(ridaforolimus), 타스퀴니모드(tasquinimod), 텔로트리스타트(telotristat), 팀알파신(thymalfasin), 트라파자민(tirapazamine), 토세도스타트(tosedostat), 트라베데르센(trabedersen), 우베니멕스(ubenimex), 발스포다르(valspodar), 젠디신(gendicine)4, 피시바닐(picibanil)4, 레올리신(reolysin)4, 레타스피마이신 히드로 클로라이드(retaspimycin hydrochloride)1,3, 트레바나닙(trebananib)2,3, 비룰리진(virulizin)4, 카르필조밉(carfilzomib)1,3, 엔도스타틴(endostatin)4, 임무코텔(immucothel)4, 벨리노스타트(belinostat)3, MGN-17034.
(1 　 Prop. INN(Proposed International Nonproprietary Name); 2　Rec. INN(Recommended International Nonproprietary Names); 3　USAN(United States Adopted Name); 4　no INN).
또 다른 양상에서, 본 발명은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 스테레오아이소머와, 이들의 모든 비의 혼합물, 및 선택적으로 효과적인 함량의 추가 활성 성분의 별도 팩들로 이루어진 키트를 제공한다. 상기 키트는 적당한 용기, 예를들어 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 상기 키트는, 예를 들어 별도 앰플을 포함하며, 각각은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 추가 활성 성분을 용해되거나 동결 건조된 형태로 포함한다.
여기 사용된 것으로서, 상기 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 여기 설명된 것처럼 질환 또는 질병, 또는 이들의 하나 이상의 증후의 시작을 반전, 완화, 지연시키거나, 또는 이들의 진행을 억제하는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 치료는 하나 이상의 증후가 진행된 후 투여된다. 다른 실시예에서, 치료는 증후가 없을 때 투여된다. 예를 들어, 치료는 증후의 시작 전에 민감한 개인에게 투여된다(증후 병력 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자 측면에서). 치료는 또한 증후가 해소된 후에도 계속되며, 예를 들어 이들의 재발을 예방하거나 지연하기 위해서이다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 상기 제공된 질병의 심각성을 치료하거나 경감하기에 효과적인 임의 함량 및 임의 루트의 투여를 사용하여 투여된다. 필요한 정확한 함량은 대상에 따라 달라질 것이며, 이는 종, 연령, 및 대상의 일반 상태, 감염의 심각성, 특정 약제, 투여의 모드, 및 이와 유사한 것들에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 용이한 투여 및 균일한 복용을 위하여 복용 단위 형태로 제형화된다. 여기 사용된 표현 "복용 단위 형태"는 치료할 환자에게 적당한 약제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 매일 복용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 배석한 의사에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다. 임의 특정 환자 또는 유기체의 특정 효과적인 복용 준위는 치료할 질병 및 질명의 심각성; 사용될 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식습관; 사용된 화합물의 투여의 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 병행하여 사용된 약물 또는 사용되는 특정 화합물과 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하여 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 인간 및 다른 동물들에게 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 거미막밀수조내(intracisternally), 질내, 복강내, 국소적으로(분말, 연고, 또는 드롭), 볼로, 입 또는 코 스프레이로서, 또는 유사한 경로로, 치료될 감염의 심각도에 따라 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료적 효과를 얻기 위하여, 하루 한번 이상 경구적으로 또는 비경구적으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/대상의 체중kg/일의 용량으로 투여된다.
특정 실시예에서, 화학식(I) 및 관련된 화학식들의 화합물 및 다른 활성 성분의 치료적으로 효과적인 함량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 질병의 상태, 및 이의 심각성, 제형의 성질 및 투여의 방법을 포함하는 수 많은 인자들에 따라 달라지며, 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 궁극적으로 결정된다. 그러나, 화합물의 효과적인 함량은 일반적으로 0.1 내지 100 mg/수혜자(포유류)의 체중 kg/일 및 특히 전형적으로 1 내지 10 mg/체중kg/일의 범위 내이다. 그러므로, 70kg 체중의 어른 포유류에 대한 하루 정확한 함량은 통상 70~700mg 사이이며, 여기서 이 함량은 하루 개별 용량으로서 또는 총 매일 복용량이 동일하게 되도록 하루 통상 일련의 부분 용량(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6)으로 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 또는 이들의 생리학적으로 기능적 유도체의 효과적인 함량은 화합물 그 자체의 효과적인 함량의 분획으로서 결정될 수 있다.
특정 실시예에서, 상기 약제학적 제형은 복용 단위 당 기설정된 함량의 활성 성분을 포함하는 복용 단위의 형태로 투여될 수 있다. 그러한 단위는 본 발명에 따른 화합물을 예를 들어, 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있으며, 이는 치료될 질병 상태, 투여의 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이며, 또는 약제학적 제형은 복용 단위당 기설정된 함량의 활성 성분을 포함하는 복용 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 복용 단위 제형은 상기 지적한 것처럼 매일 복용량 또는 부분 복용량, 또는 활성 성분의 이들의 대응하는 분획물을 포함하는 것들이다. 게다가, 이러한 타입의 약제학적 제형은 약제학적 기술 분야에서 일반적으로 알려진 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
경구형 투여를 위한 액체 복용 형태는, 이에 한정되지는 않지만, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물외에, 액체 복용 형태는 선택적으로 당해 기술분야에서 공통적으로 사용된 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 , 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 새싹, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 불활성 희석제외에, 상기 경구형 조성물은 또한 아주반트, 예를 들어 습윤제, 에멀화제 및 현탁화제, 감미제, 착향료 및 향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 무균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화된다. 상기 무균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 무균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같다. 사용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이다. 게다가, 무균, 고정유는 용매 또는 현탁매질로서 종래적으로 사용된다. 이 목적을 위하여 완화성 고정유가 사용될 수 있으며, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 게다가 지방산은 예를 들어 올레산은 주사가능한 제제에 사용된다.
주사가능한 제형은 예를 들어, 세균-고정 필터를 통한 여과, 또는 사용 전에 무균 물 또는 다른 무균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 무균제를 통합시키는 것으로 무균화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지연시키기 위하여, 피하 또는 근육 내 주사로 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 때때로 바람직하다. 이것은 수용해도가 낮은 결정질 또는 무정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 얻어진다. 화합물의 흡수 속도는 용해속도, 이어서 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있는 용해 속도에 따라 달라질 것이다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 흡수를 지연시키는 것은 오일 비이클 중 화합물을 용해시키거나 현탁화시키는 것으로 얻어진다. 주사가능한 데폿 형태는 생분해가능한 폴리머, 예를 들어 폴리락티드-폴리클리콜리드 중 화합물을 마이크로캡슐 매트릭스로 형성하는 것으로 이루어진다. 폴리머에 대한 화합물의 비 및 사용된 특정 폴리머의 성질에 따라, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해가능한 폴리머의 예는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데폿 주사가능한 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획하는 것으로 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 좌약이며, 이는 본 발명의 화합물을 적당한 무독성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 좌약성 왁스와 혼합하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 고체 복용형태는 캡슐, 정제, 필, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 복용 형태에서, 상기 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 익스텐더, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 바인더, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용액 완염제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 상기 복용 형태는 또한 선택적으로 완충제를 포함한다.
유사 타입의 고체 조성물은 또한, 락토오스 또는 젖당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 및 이와 유사한 것과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐로서 사용된다. 정제, 드라제, 캡슐, 필 및 과립의 고체 복용 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 제피 및 약제학적 제형 기술 분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있으며 활성 성분만을, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방법으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 감싸는 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사 타입의 고체 조성물은 락토오스 또는 젖당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐 중 필러로서 사용된다.
활성 화합물은 또한 상기 언급한 바와 같이 하나 이상의 부형제와 마이크로캡슐화될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 필 및 과립의 고체 복용 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 제피, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형 기술 분야에서 잘 알려진 다른 코팅을 가지고 제조될 수 있다. 그러한 고체 복용 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 전분와 혼합될 수 있다. 그러한 복용 형태는 또한, 정상적인 과정으로서, 불활성 희석제외 다른 추가적인 물질들, 예를 들어 정제 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 다른 정제 보조제를 포함한다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 복용 형태는 선택적으로 또한 완충제를 포함한다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함하고, 활성 성분만을, 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방법으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 감싸는 것들의 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소적 또는 경피 투여를 위한 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입 또는 패치를 포함한다. 상기 활성 성분은 무균 조건하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요에 따라 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 귀 드롭, 및 눈 드롭은 본 발명의 범위 내인 것으로 생각된다. 추가적으로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하며, 이는 화합물을 신체로 송달시 제어할 수 있다는 추가 장점을 갖는다. 그러한 복용 형태는 적당한 매질 내에 상기 화합물을 용해 또는 분산시켜 만들어질 수 있다. 흡수 증가제는 상기 피부를 가로지르는 화합물의 유입을 증가시키는데 사용될 수 있다. 상기 속도는 폴리머 매트릭스 또는 겔 내에 상기 화합물을 분산시키거나 속도 제한 막을 제공하는 것으로 조절될 수 있다.
일 실시예에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플 내에서 IRAK 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시예에 따라, 본 발명은 IRAK, 또는 이의 돌연변이 활성을 생물학적 샘플 내에서 양성적인 방법으로 억제하는 방법에 관한 것이며, 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 상기 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 IRAK의 생물학적 역할을 이해하는 독특한 도구로서 인비트로에서 유용하며, IRAK의 생성 및 IRAK의 상호작용에 의해 영향을 주고, 영향을 받는 것으로 생각되는 많은 인자들의 평가를 포함한다. 본 화합물은 또한, 본 화합물이 개발을 용이하게 하는 중요한 구조-활성 관계(SAR) 정보를 제공하기 때문에 IRAK와 상호작용하는 다른 화합물의 개발에 또한 유용하다. IRAK에 결합하는 본 발명의 화합물은 살아있는 세포 내에서, 생물학적 유체 내에서, 조직 호모게네이트, 정제된, 자연의 생물학적 물질들 내에서, IRAK를 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어 그러한 화합물을 표지하는 것에 의하여, IRAK를 발현하는 세포를 확인할 수 있다. 게다가, IRAK에 결합하는 이들의 능력을 기초로, 본 발명의 화합물은 제자리 염색(in-situ staining), FACS(형광이용세포 분류기, fluorescence-activated cell sorting), 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE), ELISA(enzyme-linked immunoadsorptive assay), etc., 효소 정제, 또는 투과가능하게 만들어진 세포 내에서 IRAK를 발현하는 세포 정제에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 의학 연구 및 진단 용도를 위해 상업적 연구 시약으로서 사용될 수 있다. 그러한 용도는, 이에 제한되지 않지만 다음을 포함할 수 있다: 다양한 기능 분석에서 후보자 IRAK 억제제의 활성을 정량화하기 위한 교정 표준기의 용도; 무작위 화합물 스크린에서 블록화 시약으로서의 용도, 즉 IRAK 리간드의 새로운 패밀리를 찾는데 있어서 블록화 시약에서의 용도이며, 상기 화합물이 현재 청구된 IRAK 화합물의 회수를 차단하는데 사용될 수 있으며; IRAK 효소와 공동 결정화에서의 용도, 즉 본 발명의 화합물은 IRAK에 결합된 화합물의 결정을 형성할 수 있게 하여, x-레이 결정학에 의해 효소/화합물 구조체를 결정할 수 있게 하며; 다른 연구 및 진단 분야, 여기서 IRAK는 바람직하게는 활성화되거나 또는 그러한 활성화는 알려진 정량의 IRAK 억제제에 대하여 편리하게 교정되며; 세포 내에서 IRAK 발현을 결정하기 위한 탐침으로서 분석법에서의 용도; 및 IRAK 결합 리간드와 동일한 사이트에 결합하는 화합물을 검출하기 위한 개발 분석법.
본 발명의 화합물은 이들 자체 및/또는 치료적 효과의 진단을 위한 물리적 측정법과 병행하여 적용될 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 IRAK-매개 상태를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도는 인간 또는 동물 내에서 건강 상태에서 직접적이고 즉각적인 개선을 야기하는 폭넓은 스펙트럼의 치료법에 대한 전망있고, 새로운 접근법이다. 본 발명의 경구적으로 생체 이용가능하며 활성적인 새로운 화학적 엔티티는 환자에 대한 편리성 및 의사에게는 준수법을 개선한다.
화학식(I)의 화합물, 이들의 염, 아이소머, 토우토머, 엔안티오머릭 형태, 디아스테레오머, 라세메이트, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사 산물은 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조단가 및 편리한 조작에 의해 특징된다. 이들 특징은 교체-반응성의 결핍이 포함되는 재생산가능한 작용 및 표적 구조체와의 신뢰성 있고 안전한 상호 작용을 위한 기초를 형성한다.
여기 사용된 것으로서 용어 "생물학적 샘플"은, 제한없이, 세포 배양 또는 이들의 추출물; 포유류로부터 얻어진 생체 검사 또는 이들의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이들의 추출물;을 포함한다.
생물학적 샘플 내에서 IRAK 또는 이들 돌연변이 활성의 조절은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 다양한 목적을 위해 유용하다. 그러한 목적들의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 수혈, 장기 이식, 생물학적 샘플 저장, 및 생물학적 분석을 포함한다.
예시
이하 실시예에서 설명된 것처럼, 특정 예시적 실시예에서, 화합물은 다음 일반 절차에 따라 제조된다. 일반 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 묘사하고 있지만, 다음 일반 방법 및, 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 방법은 여기 설명된 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 하부류 및 종들에 적용될 수 있다고 평가될 것이다.
공정, 반응식 및 실시예의 다음 설명에서 사용된 기호 및 관습은 동시대 과학 문헌, 예를 들어, 상기 Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry에 사용된 것들과 일치한다.
다르게 언급되지 않는 한, 모든 온도들은 0C(섭씨)로 표현된다.
모든 반응은 다르게 언급되지 않는 한 실온에서 수행되었다. 본 발명의 모든 화합물은 본 발명자들에 의해 개발된 방법으로 합성되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker Fourier-300MHz 도구로 얻어졌다. 화학적 이동은 parts per million(ppm, δ units)으로 표현된다. 결합 상수는 hertz(Hz) 단위로 표현된다. 스플릿팅 패턴은 분명한 다중항(multiplicities)을 설명하며 s(일중항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), qt(오중항) 또는 br(브로드)으로서 정해진다.
질량 스펙트럼은 ElectroSprayIonization(ESI)을 사용하여 Shimadzu LC-MS-2020 Series 질량 분석계에서 얻어졌다. 컬럼: Luna C18, 5 μm, 2.0 x 50 mm; 용매 A: 물 + 0.1 % 포름산; 용매 B: MeCN + 0.1 % 포름산; 흐름: 0.7 ml/min; 그래디언트: 0 min: 5 % B, 5 min: 100 % B, 6.5 min: 100 % B, 6.51 min: 5% B, 7 min 5% B.
이하 실시예에서 사용된 화합물 번호는 위에 설정된 화합물 번호와 대응한다.
다음 약어는 이하 사용된 약어를 의미한다:
Ac(아세틸), BINAP(2,2'-bis(디스페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌), dba(디벤질리덴 아세톤), Bu(부틸), t Bu(tert-부틸), DCE(디클로로에탄), DCM(디클로로메탄), δ (화학적 이동), DIEA(디-이소프로필 에틸아민), DMA(디메틸 아세트아미드), DMSO(디메틸 술폭시드), DMF(N,N-디메틸포름아미드), Dppf　(1,1'-bis(디페닐 포스핀 페로센)), EtOAc(에틸 아세테이트), EtOH(에탄올), eq(당량), g(gram), Hex(헥산), c Hex(시클로헥산), HATU　(N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로 포스페이트), HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), h(시간), LDA(리튬 디이소프로필 아민), LiHMDS(리튬 bis(트리메틸실릴)아미드), MHz(Megahertz), MeOH(메탄올), min(분), mL(milliliter), mmol(millimole), mM(millimolar), MS(질량 분석법), NMR(핵 자기 공명), O/N(밤 사이), PBS(포스페이트 완충 식염수), RT(실온), TEA(트리에틸 아민), TFA(트리플루오로아세트산), THF(테트라히드로푸란), TLC(얇은 막 크로마토그래피).
일반적으로, 본 발명의 화학식(I) 및 관련된 화학식들에 따른 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 그러한 출발 물질이 상업적으로 이용가능하지 않다면, 이들은 표준 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식(I) 및 관련된 화학식들의 임의 개발 화합물들에 대한 합성 경로는 각 분자의 특정 치환기에 따라 달라질 것이며, 그러한 인자들은 당해 기술 분야의 통상의 기술자들에 의해 정해진다. 본 실시예에서 다음 일반 방법 및 이후 설명된 방법들은 화학식(I) 및 관련된 화학식들의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 다음 반응식에 설명된 반응 조건들, 예를 들어 온도, 용매, 또는 공동 시약은 단지 실시예로서 주어진 것이며 제한적인 것은 아니다. 전형적 또는 우선적 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약 몰, 용매 등)이 주어지는 경우에, 다르게 언급되지 않는 한 다른 실험 조건들 또한 사용될 수 있다고 이해될 것이다. 최적 반응 조건들은 사용된 특정 반응체 또는 용매에 따라 달라질 것이나, 그러한 조건은 경로 최적화 절차를 사용하여 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 모든 보호 및 탈보호 방법을 위하여, 다음을 참조한다: Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
중간체 산 1
Figure pct00045
단계 1: 디에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트 : 디에틸 메틸말로네이트(1 eq.)의 THF(0.5M) 용액에, 소듐 히드라이드(1.4 eq., 파라핀 오일 중 60%(w/w) 분산액)을 4개로 동등하게 나누어 3 내지 5분 간격으로 첨가하였다. 반응은 0oC에서 15 min 동안 유지하고, 30min 동안 RT로 가온하였다. RT에서 추가 30min 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 재냉각하고, 이후 N-플루오로벤젠술폰아미드(1.1 eq.)을 4개로 동등하게 나누어 첨가하였다. 30min 동안 0℃에서 교반을 계속하고, 이후 4h 동안 RT에서 교반하고, 이 시간에 1H NMR으로 >95% 완결로 결정되었다. 반응물은 헥산으로 희석되고 진공 여과되었다. 여액 케이크를 헥산으로 추가 세척하고 여액을 포함하는 제품을 농축하였다. 추가로 헥산을 첨가하여 원하지 않는 부산물의 침전을 유도하였고 얻어진 현탁액을 다시 여과하였다. 이후 얻어진 여액은 이후 진공에서 농축하여 2상 오일을 제공하였다. 상층은 파라핀 오일로 결정되고 버려졌다. 하층은 원하는 생성물이었다(82% 수율).
단계 2:(S)-3-에톡시-2-플루오로-2-메틸-3-옥소프로판산 : 이전 단계의 디에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트(1 eq.)는 수성 pH=7.3 포스페이트 완충액(0.14 M, 물 L 당 7.3 g의 NaHPO4 및 2.1 g의 KH2PO4 을 용해시켜 제조됨)내에서 취해졌다. Candida Rugosa의 리파아제(70 mg/기질 mmol, 847 U/mg, Sigma Cat# L1754)를 첨가하고, 얻어진 비균질 혼합물을 18h 동안 RT에서 격렬하게 교반하였다. 스케일에 따라, 1N NaOH를 때때로 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 ~7.3으로 유지하여 최적 활성을 확보하였다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트에 첨가하고, RT에서 1h 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, MgSO4으로 건조하고 여과하였다. 진공 내에서 여액을 농축하여 원하는 생성물을 백색, 결정성 고체로서 제공하였다(71% 수율, 93% 엔안티오머릭 과량).
중간체 산 2
Figure pct00046
단계 1:(R)-1-tert-부틸 3-에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트 : 중간체 산 1(1 eq.)을 RT에서 티오닐 클로라이드(2.3 M)에 용해시켰다. 여기에 이후 깔금한 DMF 몇 방울을 첨가하고 얻어진 혼합물을 2h 동안 75℃에서 가열하였다. 상기 휘발물을 이후 진공하에서 제거하고 중간체 산 클로라이드를 디클로로메탄(0.12 M) 내에서 취해졌다. 0oC에서, N,N-디이소프로필에틸아민(3 eq.) 및 tert-부탄올(1.5 eq.)을 이후 상기 디클로로메탄 용액에 연속적으로 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 16h 동안 RT까지 느리게 가온하였다. 반응은 이후 1 N aq. HCl을 첨가하여 조심스럽게 종결시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 sat. aq. NaHCO3, 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4으로 건조하고 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 원하는 생성물을 무색 오일(65% 수율)로 얻었다.
단계 2:(R)-3-(tert-부톡시)-2-플루오로-2-메틸-3-옥소프로판산 : 이전 단계의(R)-1-tert-부틸 3-에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트(1 eq.)의 THF 용액(0.16 M)에 1 N aq. NaOH(2 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 2h 동안 RT에서 격렬하게 교반하였다. 반응은 1 N aq. HCl(pH ~4까지)을 첨가하여 조심스럽게 종결시키고, EtOAc으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수으로 추가 세척하고, MgSO4으로 건조하고 여과하였다. 진공하에서 여액을 농축하여 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다(52% 수율).
중간체 아민 1:
Figure pct00047
단계 1:(S)-에틸 2-플루오로-3-((4-메톡시벤질)아미노)-2-메틸-3-옥소프로파노에이트 : 중간체 산 1(1 eq.), 4-메톡시벤질 아민 히드클로라이드(1.1 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.5 eq.)이 디클로로메탄(0.15 M) 내에 조합되었다. 여기에, 이후 HATU(1.05 eq.)가 첨가되었고, 얻어진 혼합물을18h 동안 RT에서 교반되었다. 반응은 1 N aq. HCl을 첨가하여 종결시키고, 디클로로메탄로 추출되었다. 조합된 유기 추출물을 물, 10% aq. NaHCO3 및 염수으로 추가 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과 및 상기 여액을 진공 내에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, Hex -> 7:3(v/v) Hex: EtOAc)로 추가 정제하여, 원하는 생성물을 황금노란색 오일로 얻었다(70% 수율).
단계 2:(R)-2-플루오로-3-히드록시-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸프로판아미드 :
이전 단계의(S)-에틸 2-플루오로-3-((4-메톡시벤질)아미노)-2-메틸-3-옥소프로파노에이트(1 eq.)의 메탄올(0.23 M) 용액에, 0℃에서 칼슘 요오다이드(1 eq.) 및 소듐 보로히드라이드(2 eq.)를 첨가하였다. 가스의 초기 격렬한 발생 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 4h 동안 RT에서 교반하였다. 반응은 10% aq. HCl 을 첨가하여 종결되고, EtOAc으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물은 물, 1 N aq. NaOH 및 염수로 추가 세척되고, MgSO4으로 건조되고, 여과되었고, 여액을 진공 내에서 농축되었다. 디클로로메탄, 에테르 및 헥산으로부터 얻어진 조 생성물을 재결정화하여, 원하는 생성물을 백색 결정성 고체를 제공하였다(86% 수율).
단계 3:(R)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)-프로판아미드 : 이전 단계의(R)-2-플루오로-3-히드록시-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸프로판아미드(1 eq.)의 디클로로메탄(0.31 M) 용액에, 0oC에서 2,6-루티딘(1.5 eq.)을 첨가하고, 이후 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(1.2 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 10min 동안 0℃에서 교반하고, 30min 동안 RT에서 교반하였다. 반응은 0.1 N aq. HCl을 첨가하여 조심스럽게 종결되고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하였다. 진공 내에서 여액을 농축하고, 원하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다(71% 수율).
단계 4:(S)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로판-1-아민 : 이전 단계의(R)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)-프로판아미드(1 eq.)의 THF(0.25 M) 용액에, 30min 동안 RT에서 보론(6 eq., THF 중 1 M 용액)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 환류 냉각기를 부착하고 반응 혼합물을 18h 동안 환류하에서 가열하였다. 반응이 완료된 것으로 간주되면, 0℃에서 메탄올을 적가하면서 느리고 조심스럽게 반응을 종결하였다. 휘발물을 이후 진공 내에서 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔(3x)으로 공동 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 다음 단계에서 즉각적으로 사용되었다.
단계 5:(S)-tert-부틸(2-플루오로-2-메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)(4-메톡시벤질)카바메이트 : 이전 단계의(S)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로판-1-아민(1 eq.)의 디클로로메탄(0.29 M) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3 eq.)을 첨가하고, 이후 디-tert-부틸 디카보네이트(1.5 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 5h 동안 RT에서 교반하였다. 1 N aq. HCl을 첨가하여 조심스럽게 반응을 종결시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수으로 추가 세척하고, MgSO4으로 건조하고 여과하였다. 진공하에서 여액을 농축하여, 원하는 생성물을 무색 오일로 얻었다(62% 수율, 2 단계 걸쳐).
단계 6:(S)-tert-부틸(2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필)카바메이트 :
이전 단계의(S)-tert-부틸(2-플루오로-2-메틸-3-((트리이소프로필실릴)-옥시)프로필)(4-메톡시벤질)카바메이트(1 eq.)의 3:1(v/v) 아세토니트릴: 물(0.1 M) 용액에, 암모늄 세륨 니트레이트(2 eq.)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 18h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, EtOAc으로 추출하였다. 상기 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 여액을 진공하에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, Hex -> EtOAc)으로 추가 정제하여, 원하는 생성물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(70% 수율).
단계 7:(S)-tert-부틸(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필)카바메이트 : 이전 단계의(S)-tert-부틸(2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필)카바메이트(1 eq.)의 디클로로메탄(0.1 M) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(2.5 eq.), DMAP(0.05 eq.) 및 tert-부틸디페닐클로로실란(1.3 eq.)을 연속해서 첨가하였다. 상기 얻어진 용액을 72h 동안 RT에서 교반하였다. 1 N aq. HCl을 첨가하여 조심스럼게 반응을 종결하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수으로 추가 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, Hex
Figure pct00048
1:1(v/v) Hex: EtOAc)로 추가 정제하여, 원하는 생성물을 무색 오일로 얻었다(88% 수율).
단계 8:(S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민 히드클로라이드 : 이전 단계의(S)-tert-부틸(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필)카바메이트(1 eq.)의 디클로로메탄(0.1 M) 용액에, HCl(5 eq., 1,4-디옥산 중 4 M 용액)을 첨가하고, 얻어진 용액을 2h 동안 RT에서 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 얻어진 잔사를 에테르 및 헥산으로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 분리하였다(86% 수율).
중간체 아민 2:
Figure pct00049
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 2(1eq.)를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 아민 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 아민 3:
Figure pct00050
단계 1: 1-아지도-3-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-올: DMF(30ml) 중 2-[(벤질옥시)메틸]-2-메틸옥시란(Matrix Scientifics, 4.1 g, 20.7 mmol, 1.00 equiv), NH4Cl(2.3 g, 42.14 mmol, 2.04 equiv) 및 NaN3(4.2 g, 63.31 mmol, 3.06 equiv, 98%)의 용액을 16h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)으로 희석하고, DCM(3x50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 소듐 설페이트으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 농축하여(석유 에테르:EtOAc, 그래디언트, 50:1 내지 20:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다(4g, 69%).
단계 2: [(3-아지도-2-플루오로-2-메틸프로폭시)메틸]벤젠: DAST(5.3 g, 32.22 mmol, 1.12 equiv, 98%)을 ℃에서 질소 대기하에서 유지된 1-아지도-3-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-올(7.1 g, 28.9 mmol, 1.00 equiv)이 용해된 DCM(100 mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온하고, 4h 동안 교반하였다. 이후 물(30ml)로 반응을 종결하고, DCM(3x30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 감압하에서 농축하고, 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 그래디언트, 15:1 내지 10:1)로 정제하여, 표제 화합물이 노란색 오일로 얻었다(6g, 84%).
단계 3: 3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민: 트리페닐포스판(3.76 g, 13.62 mmol, 1.30 equiv)을, 질소로 사전에 퍼지되고 0℃에서 질소하에서 유지된 THF(40ml) 및 물(10mL) 중의 [(3-아지도-2-플루오로-2-메틸프로폭시)메틸]벤젠(2.60 g, 10.48 mmol, 1.00 equiv) 용액에 느리게 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온하고, O/N 동안 교반하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔사는 에테르 중에서 습식정제(triturate)하고, 고체는 여과내어 나왔다. 여액을 농축하고 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다(2g, 67%).
중간체 1-CF 3 :
Figure pct00051
단계 1: 3-(4-요오도-2-니트로-페닐아미노)-프로판-1-올 : 테플론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 1-플루오로-4-요오도-2-니트로-벤젠(1 eq.)을 DMF(0.3 M) 내에서 용해시켰다. 이후 여기에, 3-아미노-프로판-1-올(1.2 eq.) 및 포타슘 카보네이트(3 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 65oC에서 18 h 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 이후 EtOAc으로 희석하고, 물 및 염수으로 연속적으로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 이후 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 내에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 8:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 제공하였다(79% 수율).
단계 2: 3-((4-요오도-2-니트로페닐)아미노)프로필 아세테이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의 3-(4-요오도-2-니트로-페닐아미노)-프로판-1-올(1 eq.)을 피리딘(0.1 M) 내에서 용해시켰다. 여기에, 아세틱 무수물(1.8 eq.)을 적가하고, 10min 동안 말끔하게 하였다. RT에서 18h 동안 교반한 후, 휘발물을 진공하에서 제거하고, 얻어진 잔사를 EtOAc 및 sat. aq. NH4Cl 사이에 나누었다. 수성층을 분리하고, EtOAc으로 뒤-추출(back-extract)하였다. 조합된 유기 추출물은 이후 MgSO4으로 건조되고, 여과되고, 여액을 진공 내에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 8:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)으로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다(91% 수율).
단계 3: 3-((2-아미노-4-요오도페닐)아미노)프로필 아세테이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 철 트리클로라이드(0.25 eq.), 활성탄(100 mg/기질 mmol), 및 이전 단계의 3-((4-요오도-2-니트로페닐)아미노)프로필 아세테이트(1 eq.)를 메탄올(0.15 M)에 현탁화시켰다. 여기에 이후 N,N-디메틸 히드라진(5 eq.)을 적가하고 10min 동안 맑게 하였다. 얻어진 현탁액을 이후 4h 동안 65℃에서 가열하였다. 불용물을 MeOH-젖은 셀라이트의 베드를 통해 여과하여 제거하고, 이에 따라 얻어진 여액을 진공 내에서 농축하였다. 언어진 잔사를 EtOAc 내에서 취하고, 물 및 염수으로 연속해서 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 내에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 1:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다(89% 수율).
단계 4: 3-(2-아미노-5-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 10min 동안 에탄올(0.5M)에 시아노겐 브로마이드(2 eq., 아세토니트릴 중 5 M 용액)을 느리게 첨가하였다. 이 용액에, 이전 단계의 3-((2-아미노-4-요오도페닐)아미노)프로필 아세테이트(1 eq.)의 에탄올(0.25 M) 용액을 10min 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 3h 동안 RT에서 교반하였다. 휘발물을 이후 진공 내에서 제거하고, 얻어진 잔사를 EtOAc 내에서 취하고, 10% aq. NaHCO3, 물 및 염수으로 연속해서 세척하였다. 얻어진 유기 추출물을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 내에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 1:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc -> 10:1(v/v) EtOAc: MeOH)으로 얻어진 조 생성물을 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다(81% 수율).
단계 5:(E)-3-(5-요오도-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의 3-(2-아미노-5-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트(1 eq.), 3-트리플루오로메틸-벤조산(1 eq.) 및 HATU(1.2 eq.)을 DMF(0.1 M) 내에 용해시켰다. 여기에, 이후 에틸-디이소프로필-아민(2.5 eq.)을 첨가하고, 얻어진 노란색 용액을 14h 동안 RT에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc을 희석하고, 물, 10% aq. HCl, 물 및 염수으로 연속해서 세척하였다. 상기 유기 추출물을 이후 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 여액을 진공 내에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 9:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)으로 추가 정제하여, 원하는 생성물을 오프-화이트색 고체로 얻었다(77% 수율).
단계 6:(Z)-3-(5-요오도-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 소듐 히드라이드(1.6 eq., 파라핀 오일 중 60%(w/w) 분산액)을 DMF(0.09 M)을 현탁시켰다. 여기에, 0℃에서 이후 이전 단계의(E)-3-(5-요오도-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트(1 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30min 동안 0℃에서 교반하고,(2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(2 eq.)을 적가하고, 5min 동안 맑게 하였다. 0℃에서 추가 1h 교반한 후, 물을 이후 첨가하여 반응을 종결시키고, EtOAc으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수으로 추가 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 내에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 9:1(v/v) Hex: 아세톤 -> 아세톤)으로 추가정제하여, 원하는 생성물을 점성 오일로 제공하였다(78% 수율).
중간체 2:
Figure pct00052
단계 1: 3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-2-메톡시피리딘 : 테플론-코팅된 나사 캡이 장착된 유리 반응 용기에,(4-플루오로-3-니트로-페닐)보론산(1.5 eq.), 팔라듐(II) 아세테이트(0.05 eq.), 디시클로헥실-(2'6'-디메톡시-비페닐-2-일)-포스핀(0.1 eq.) 및 포타슘 플루오라이드(3 eq.)을 THF(0.11 M) 내에 조합시켰다. 반응 현탁액을 이후 15min 동안 질소로 표면 아래로 퍼지하고, 3-브로모-2-메톡시-피리딘(1 eq.)을 첨가하였다. 반응 용기를 이후 타이트하게 밀봉하고, 16h 동안 70℃에서 가열하였다. 얻어진 갈색 반응 현탁액을 tBuOMe으로 희석하고, 10% aq. NaHCO3, 물 및 염수으로 연속해서 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 여액을 진공 내에서 농축하여 어두운 갈색 고체를 제공하였다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, Hex -> 3:7(v/v) Hex: EtOAc)으로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로 제공하였다(98% 수율).
단계 2: 3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-피리딘-2-올 : 테플론-코팅된 나사 캡을 장착한 유리 반응 용기 내에서, 이전 단계의 3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-2-메톡시피리딘(1 eq.)을 얼음같은 아세트산(0.078 M) 내에 용해시켰다. 여기에, 이후 브롬화수소(3 eq., 48%(w/v) 수성 용액)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 16h 동안 70℃에서 가열하였다. 현재 노란색 용액을 RT로 냉각하고, 휘발물을 진공 내에서 제거하였다. 얻어진 반고체를 2h 동안 디클로메탄 및 에테르 중에서 습식정제하였다. 원하는 생성물을 진공 여과를 통해 결정성 백색 고체로 분리하였다(98% 수율).
단계 3: 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 반응 용기 내에서, 이전 단계의 3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-피리딘-2-올(1 eq.), 세슘 카보네이트(1.5 eq.) 및 요오도메탄(3 eq.)을 DMF(0.12 M) 내에서 현탁시켰다. 얻어진 혼합물을 이후 RT에서 48h 동안 교반하였다. 10% aq. HCl을 첨가하여 반응을 종결하고, EtOAc으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 이후 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하였다. 진공 내에서 여액을 농축하고, 에테르 및 헥산 중에서 추가 습식 정제 후 원하는 생성물을 노란색 결정성 고체로 제공하였다(65% 수율).
단계 4: 3-(4-((3-히드록시프로필)아미노)-3-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(1 eq.)을 아세토니트릴(0.1 M) 내에 용해시켰다. 여기에, 3-아미노프로판-1-올(1.5 eq.) 및 세슘 카보네이트(2 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 16h 동안 80℃에서 가열하였다. 휘발물을 진공 내에서 제거하고, 얻어진 잔사를 EtOAc 및 10% aq. HCl 사이에 나누었다. 유기 추출물을 이후 분리하고, 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 내에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 4:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc -> 10:1(v/v) EtOAc: MeOH)으로 추가 정제하여, 원하는 생성물을 오렌지 오일로서 얻었으며, 이는 방치시 고체화된다(85% 수율).
단계 5: 1-메틸-3-(3-니트로-4-((3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)아미노)페닐)-피리딘-2(1H)-온 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의3-(4-((3-히드록시프로필)아미노)-3-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(1 eq.)을 DMF(0.11 M) 내에 용해시켰다. 여기에, 클로로-트리이소프로필-실란(6 eq.), 이미다졸(6 eq.) 및 몇 개 결정의 DMAP을 첨가하였다. 얻어진 용액을 18h 동안 RT에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 물, 10% aq. NaHCO3, 물 및 염수으로 연속적으로 세척하였다. 유기 추출물을 이후 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 내에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 1:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)로 추가 정제하여, 원하는 생성물을 오렌지 오일로 얻었고, 이는 방치시 고체화되었다(61% 수율).
단계 6: 3-(3-아미노-4-((3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)아미노)페닐)-1-메틸피페리딘-2-온 : Parr 쉐이커 플라스크 내에서, 이전 단계의 1-메틸-3-(3-니트로-4-((3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)아미노)페닐)-피리딘-2(1H)-온(1 eq.) 및 팔라듐 블랙(dry, 10% w/w over 탄소, 0.4 eq.)을 메탄올(0.12 M) 내에서 현탁시켰다. 상기 용기를 반복적으로 진공처리하고 질소(3x)로, 그리고 이후 수소(3x)로 뒤-충진(back-filled)하였다. 얻어진 현탁액을 16h 동안 50 psi의 수소하에서 흔들었다. 이후 CH2Cl2으로 반응을 종결시키고, CH2Cl2-젖은 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 불용성 베드를 MeOH 및 CH2Cl2으로 추가 세척하였다. 얻어진 여액을 진공하에서 농축하여 갈색 오일을 제공하였다. 이후 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, CH2Cl2 -> 10:1(v/v) CH2Cl2: MeOH)으로 추가 정제하여, 황갈색 고체를 제공하였고, 이는 방치시 어두워졌다(75% 수율).
단계 7: 3-(2-아미노-1-(3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-메틸피페리딘-2-온 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의 3-(3-아미노-4-((3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)아미노)페닐)-1-메틸피페리딘-2-온(1 eq.)을 에탄올(0.05 M) 내에서 용해시켰다. 여기에, 이후 시아노겐 브로마이드(아세토니트릴 중 5 M 용액, 1.5 eq.)을 10min 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 12h 동안 RT에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 10% aq. NaHCO3, 물 및 염수으로 연속해서 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하였다. 얻어진 여액을 진공하에서 농축하여 원하는 생성물을 오프-화이트 색 고체로 얻었다(82% 수율).
중간체 3:
Figure pct00053
단계 6에서 팔라듐 블랙 및 수소 가스 대신에 철 트리클로라이드(0.25 eq.), 활성탄(100 mg/기질 mmol), 및 N,N-디메틸 히드라진(5 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2와 유사한 방법으로 제조되었다.
중간체 4:
Figure pct00054
단계 3에서 요오도메탄 대신에 브로모메틸-시클로프로판(1.5 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2와 유사한 방법으로 제조되었다.
중간체 5:
Figure pct00055
단계 1에서 3-브로모-2-메톡시-피리딘 대신에 5-브로모-4-메톡시-피리미딘(1 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2와 유사한 방법으로 제조되었다. 추가로, 철 트리클로라이드(0.25 eq.), 활성탄(100 mg/기질 mmol), 및 N,N-디메틸 히드라진(5 eq.)을 단계 6에서 팔라듐 블랙 및 수소 대신에 사용하였다.
중간체 6:
Figure pct00056
단계 1에서 3-브로모-2-메톡시-피리딘 대신에 3-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘(1 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2와 유사한 방법으로 제조되었다. 추가로, 철 트리클로라이드(0.25 eq.), 활성탄(100 mg/기질 mmol), 및 N,N-디메틸 히드라진(5 eq.)는 단계 6에서 팔라듐 블랙 및 수소 대신에 사용되었였다.
중간체 7:
Figure pct00057
단계 1에서 3-브로모-2-메톡시-피리딘 대신에 4-브로모-5H-푸란-2-온(1 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2와 유사한 방법으로 제조되었다. 추가로 단계 2, 단계 3, 및 단계 5 가 생략되었다.
중간체 8-CF 3 :
Figure pct00058
테플론-코팅된 나사 캡을 장착한 유리 반응 용기 내에서, 중간체 1-CF 3( 1 eq.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보로란)(1.5 eq.) 및 세슘 카보네이트(1.5 eq.)을 아세토니트릴(0.1 M) 내에 현탁화시켰다. 반응 혼합물을 30min 동안 질소로 표면-아래로 퍼지하여 전체적으로 탈산소화하였다. 마지막으로, 팔라듐(II) 아세테이트(0.1 eq.), 트리페닐포스핀(0.1 eq.) 및 구리 요오다이드(0.4 eq.)을 빠르게 한번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 18h 시간 동안 RT에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 이후 EtOAc으로 희석하고, 물 및 염수으로 연속해서 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 내에서 농축하였다. 이후 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, Hex -> 2:3(v/v) Hex: EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 점성의, 노란색 오일으로 제공하였다(91% 수율).
중간체 9:
Figure pct00059
단계 4에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 아민 1(1.0 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2와 유사한 방법으로 제조되었다.
중간체 10:
Figure pct00060
단계 4에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 아민 2(1.0 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2와 유사한 방법으로 제조되었다.
중간체 11: 3-(2-아미노-1-부트-3-에닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-1-메틸-피롤리딘-2-온 히드로브로마이드
Figure pct00061
단계 1: 4-플루오로페닐아세트산 메틸 에스테르: 0℃의 MeOH(400 mL) 중 4-플루오로페닐아세트산의 용액에, SOCl2(92 g, 773 mmol, 56 mL)을 적가하였다. 1hr 동안 반응물을 N2 하에서 60℃에서 교반하였다. TLC(EtOAc:석유 에테르, 1:1, 출발물질 Rf = 0.1, 생성물 Rf = 0.9)은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 MeOH 및 SOCl2을 제거하였다. 잔사를 포화된 NaHCO3( 300 mL)으로 희석하고, EtOAc(2x300 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(45 g, 조생성물)을 무색 오일로 얻었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3,) δ 7.29-7.25(m, 2H), 7.06-7.01(m 2H), 3.72(s, 3H), 3.62(s, 2H).
단계 2: 3-시아노-2-(4-플루오로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르: -70℃에서 THF(300 mL) 중의 4-플루오로페닐아세트산 메틸 에스테르(20 g, 119 mmol)의 용액에, LDA(2 M, 81 mL)을 적가하였다. 1 hr 교반 후, 무수 THF(50mL) 중 2-브로모아세토니트릴(14.4 g, 120 mmol, 8 mL)용액을 첨가하고, 반응물을 1hr 동안 -70℃에서 N2 하에서 교반하였다. TLC(석유 에테르: EtOAc, 3:1, 출발 물질 Rf = 0.7, 생성물 Rf = 0.4)은 반응이 완결된 것을 나타내었다. sat. NH4Cl으로 반응을 종결시키고, EtOAc(2x300 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(2x100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 실리카상 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc, 20:1 내지 3:1의 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물(19 g, 77 %)을 무색 오일로 얻었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.03(m, 2H), 7.12-7.07(m, 2H), 3.98-3.93(m, 1H) 3.75(s, 3H), 3.09-3.00(m, 1H) 2.86-2.80(m, 1H)
단계 3: 3-(4-플루오로페닐)-피롤리딘-2-온: EtOH(120 mL) 중 3-시아노-2-(4-플루오로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(7 g, 33.8 mmol), NH3.H2O(10.9 g, 312 mmol, 12 mL)의 용액에, 질소하에서 Raney-Ni(1.2 g)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기하고, H2으로 여러번 퍼지하였다. 혼합물을 16h 동안 40℃에서 H2(50 psi) 하에서 교반하였다. TLC(DCM:MeOH, 20:1, 출발 물질 Rf = 0.9, 생성물 Rf = 0.3)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOH(3x20 mL)으로 린스하고, 여액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물(12 g, 49.6% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82(s, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.16-7.12(m, 2H) 3.55(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32-3.27(m, 2H), 2.49-2.46(m, 1H), 2.09-2.02(m, 1H)
단계 4: 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온: 0℃에서 THF(300 mL) 중의 3-(4-플루오로페닐)-피롤리딘-2-온(10 g, 55.8 mmol ), KOH(3.44 g, 61.4 mmol ) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.6 g, 5.6 mmol)의 용액에, THF(20 mL) 중 MeI(8.48 g, 59.8 mmol, 3.72 mL)의 용액을 적가하였다. 반응물을 3h 동안 N2 하에서 28℃에서 교반하였다. TLC(석유 에테르, EtOAc, 1:1, 출발 물질 Rf = 0.1, 생성물 Rf = 0.2)은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여, THF을 제거하였다. 이것을 물(200 mL)으로 희석하고, EtOAc(2x400 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 그래디언트 20:1 내지 3:1)로 정제하여, 표제 화합물(7.5 g, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: RT = 0.619 min, m/z = 194.1(M+H)+, 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.22(m, 2H), 7.06-7.02(m, 2H), 3.66(t, J = 9.2Hz, 1H), 3.49-3.44(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.55-2.53(m, 1H), 2.14-2.06(m, 1H).
단계 5: 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온: -10℃에서 conc. H2SO4(80 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온(7.5 g, 38.8 mmol)의 용액에, 질산(4.2 g, 65%, 43.3 mmol, 3 mL)을 적가하였다. 반응물을 0 °C에서 20 min 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르, EtOAc, 1:1, 출발 물질 Rf = 0.2, 생성물 Rf = 0.1)은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 얼음-물을 느리게 첨가하여 반응을 종결시키고, 이후 EtOAc(2x400 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4으로건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(8.9 g, 96% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: RT = 0.631 min, m/z = 239.1(M+H)+, 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.98(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), 7.30-7.25(m, 1H), 3.73(t, J = 5.6Hz, 1H) 3.51-3.48(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.63-2.57(m, 1H), 2.18-2.13(m, 1H).
단계 6: 3-(4-부트-3-에닐아미노-3-니트로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온: DMF(40 mL) 중 부트-3-에닐아민 히드클로라이드(2.4 g, 22.3 mmol) 및 K2CO3(6 g, 43.4 mmol)의 용액에, 화합물 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온(3.5 g, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16h 동안 질소하에서 28°C에서 교반하였다. TLC(석유 에테르:EtOAc, 1:1, 출발 물질 Rf = 0.1, 생성물 Rf = 0.2)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 상기 반응물을 물(200 mL)로 희석하고, EtOAc(2x200mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상들을 염수(2x200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 농축하여, 표제 화합물(5.5 g, crude)을 노란색 오일로 얻었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.015(m, 2H), 7.428-7.4(m, 1H), 6.852(d, J = 8.8, 1H), 5.874-5.788(m, 1H) 5.194-5.154(m, 2H) 3.58-3.348(m, 5H) 2.927(s, 3H) 2.508-2.426(m, 3H) 2.148-2.116(m, 1H), LCMS: RT = 0.790 min, m/z = 290.1(M+H)+
단계 7: 3-(4-부트-3-에닐아미노-3-아미노페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온: 50℃에서 포화 수성 NH4Cl(40 mL) 및 MeOH(40 mL) 중 3-(4-부트-3-에닐아미노-3-니트로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온(5.5 g, 19 mmol)의 용액을 서너번 나누어 Fe(5.5 g, 98.5 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 3h 동안 질소하에서 90℃에서 교반하였다. TLC(DCM:MeOH, 20:1, 출발 물질 Rf = 0.9, 생성물 Rf = 0.5)은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 패드를 MeOH(3x150 mL)으로 린스하고 여액을 감압하에서 농축하여, MeOH을 제거하였다. 상기 잔사를 물(200mL)로 희석하고, EtOAc　(2x300mL)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 1:1 이후 DCM:MeOH, 100:1)으로 정제하여, 상기 표제 화합물(3.6 g, 73% 수율)을 붉은색 오일로 얻었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.695-6.70(m, 1H), 6.614(d, J = 8Hz, 2H), 5.905-5.863(m, 1H) 5.185-5.095(m, 2H), 3.540-3.374(m, 3H) 3.16(t, J = 6.4Hz 2H) 2.925(s, 3H) 2.451-2.415(m, 3H) 2.095-2.053(m, 1H), LCMS: RT = 0.561 min, m/z = 260.3(M+H)+
단계 8: 3-(2-아미노-1-부트-3-에닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-1-메틸-피롤리딘-2-온 히드로브로마이드: EtOH(35 mL) 중 3-(4-부트-3-에닐아미노-3-아미노페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온(3.6 g, 13.9 mmol) 및 BrCN(1.47 g, 13.9 mmol)의 용액을 3h 동안 질소하에서 28℃에서 교반하였다. TLC(DCM:MeOH, 10:1, 출발 물질 Rf = 0.7, 생성물 Rf = 0.1) 반응이 완결된 것을 나타내었다. 상기 반응물을 감압하에서 농축하여, 상기 표제 화합물(5 g, 98.6% 수율)을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.542(t, J = 7.2Hz 1H), 7.224(t, J = 4Hz 2H), 5.710-5.642(m, 1H) 4.972-4.924(m 2H), 4.078-3.765(m, 3H) 3.578-3.542(m, 2H) 2.992(s, 3H) 2.608-2.599(m, 1H) 2.408-2.356(m, 2H) 2.215-2.182(m, 1H), LCMS: RT = 1.767 min, m/z = 285(M+H)+.
중간체 12: 3-(2-아미노-1-부트-3-에닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-1-메틸-피페리딘-2-온
Figure pct00062
상기 표제 화합물은 단계 2의 브로모아세토니트릴 대신에 3-브로모프로판니트릴을 사용하여 중간체 11 와 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.187 min, m/z = 299.2(M+H)+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17(s, 1H) 6.955(d, J = 8.4Hz 1H) 6.864-6.839(m, 1H) 5.837-5.734(m, 1H) 5.112-5.056(m, 2H) 3.808-3.391(m, 5H) 3.055(s 3H) 2.449-2.396(m, 2H) 2.04-1.806(s, 4H).
중간체 13: 3-(1-알릴-2-아미노-1H-벤조이미다졸-5-일)-1-메틸-피롤리딘-2-온 히드로브로마이드
Figure pct00063
단계 6에서 부트-3-에닐아민 히드클로라이드 대신에 프로프-2-엔-1-아민을 사용하여 중간체 11과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.187 min, m/z = 299.2(M+H)+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17(s, 1H) 6.955(d, J = 8.4Hz 1H) 6.864-6.839(m, 1H) 5.837-5.734(m, 1H) 5.112-5.056(m, 2H) 3.808-3.391(m, 5H) 3.055(s 3H) 2.449-2.396(m, 2H) 2.04-1.806(s, 4H). LCMS: RT = 0.510 min, m/z = 271.1(M+H)+, 1HNMR: 400 MHz, CDCl3, δ 7.548-7.527(m, 3H) 7.32(s,1H) 7.221-7.201(m, 1H) 5.743-5.674(m, 1H) 5.207(t, J = 16Hz 2H) 4.635(t, J = 5.2Hz 1H) 4.635(t, J = 11.6Hz 1H) 3.823(t, J = 9.6Hz 1H) 3.576-3.54(m, 1H) 2.998(s, 3H) 2.623-2.581(m, 1H) 2.197-2.139(m, 1H)
중간체 14: 3-(2-아미노-1-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필}-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1-메틸피롤리딘-2-온
Figure pct00064
단계 1: 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온 : 소듐 tert-부톡시드(1.597 g, 14.23 mmol, 1.50 equiv)를, 0℃에서 서너 배치로 DMF(20 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온(Otava Building Blocks, 2 g, 9.49 mmol, 1.00 equiv, 85%)의 용액에 첨가하였다. 1h 후, 요오도메탄(1.481 g, 10.43 mmol, 1.10 equiv)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였고, 100 mL의 물을 첨가하여 종결시켰다. 상기 얻어진 용액을 EtOAc(3x100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(2x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 및 농축하였다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르, 3:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다(1.3 g; 64%). ESI+: M+1: 193.9
단계 2: 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온 : 질산(2 mL, 44.59 mmol, 7.36 equiv)을 0℃의 황산(13 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온(1.3 g, 6.06 mmol, 1.00 equiv, 90%)의 용액에 적가하였다. 상기 얻어진 용액을 물/얼음 욕조 내에서 0℃에서 2h 동안 교반하였고, 50 mL의 물/얼음을 첨가하여 종결시켰다. 이후 이것을 EtOAc(2x100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(2x30 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 상기 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다(1.2 g, 75%). ESI+: M+1: 238.9
단계 3: 3-{4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로페닐}-1-메틸피롤리딘-2-온 : DMF(10 mL) 중 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-온(1.2 g, 4.53 mmol, 1.00 equiv, 90%), 포타슘 카보네이트(1.88 g, 13.60 mmol, 3.00 equiv) 및 3-아미노프로판-1-올(681 mg, 9.07 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 70℃에서 1h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 100 mL의 물을 첨가하여 종결시키고, EtOAc(2x100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(2x 50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM: MeOH, 98:2)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 붉은색 오일로 얻었다(1.25 ; 89%). ESI+: M+1: 294.1
단계 4: 3-{3-아미노-4-[(3-히드록시프로필)아미노]페닐}-1-메틸피롤리딘-2-온 : Raney Ni(20 mg, 0.23 mmol, 2.40 equiv)을, MeOH(3 mL) 중 3-[4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로페닐]-1-메틸피롤리딘-2-온(30 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv, 95%)의 질소 퍼지된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 RT에서 3h 동안 이후 수소화하였다(1 atm). 상기 고체가 여과되어 나오고, 얻어진 혼합물을 진공하에서 농축하여 상기 표제 화합물을 보라색 오일(880 mg, 86%)로 얻었다. ESI+: M+1: 264.1
단계 5: 3-[2-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온 : 에탄올(10 mL) 중 3-[3-아미노-4-[(3-히드록시프로필)아미노]페닐]-1-메틸피롤리딘-2-온(830 mg, 2.63 mmol, 1.00 equiv) 및 BrCN(335 mg, 3.16 mmol, 1.20 equiv)을 50℃에서 2h 동안 교반하였다. 이후 진공하에서 농축하여, 상기 표제 화합물을 보라색 고체로 얻었다(1.1g, 100%). ESI+: M+1: 289.1
단계 6: 3-(2-아미노-1-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필}-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1-메틸피롤리딘-2-온: DCM(2 mL) 중 tert-부틸(클로로)디메틸실란(566 mg, 3.76 mmol, 1.20 equiv)의 용액을, 0℃에서 유지된 DCM(50 mL) 중 3-[2-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1-메틸피롤리딘-2-온(1.29 g, 3.13 mmol, 1.00 equiv) 및 1H-이미다졸(469 mg, 6.89 mmol, 2.20 equiv)의 용액에 적가하였다. 상기 얻어진 용액을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 상기 고체가 이후 여과되어 나오고, 상기 여액을 진공하에서 농축하였다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH,(97.3:2.7)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(1.1 g, 84%). ESI+: M+1: 403.3.
중간체 15: 4-[2-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온
Figure pct00065
단계 1: 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-4-니트로부타노에이트 : n-BuLi(2.5M in THF, 6.765 mL, 16.37 mmol, 1.60 equiv)을, -60℃에서 질소 대기하에서 유지된 THF(40 mL) 중 디-이소프로필아민(1.744 g, 16.37 mmol, 1.60 equiv)의 용액에 적가하였다. 상기 얻어진 용액을 -30℃에서 0.5h 동안 교반하고, 메틸 2-메틸프로파노에이트(1.65 g, 15.35 mmol, 1.50 equiv)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -40℃에서 1h 동안 교반하고, -60℃에서 교반하면서 THF(10 mL) 중 플루오로-4-[(E)-2-니트로에텐일]벤젠(1.900 g, 10.23 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 적가하였다. 온도를 RT까지 되돌리고, 상기 혼합물을 1h 동안 교반하고, sat. NH4Cl 용액(50 mL)을 첨가하였다. 상기 얻어진 용액을 EtOAc(2x50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:석유 에테르, 1:10)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다(2 g , 65%). 1H NMR(300 MHz,CDCl3, ppm) δ: 7.24 - 7.10(m, 2H), 7.07 - 6.94(m, 2H), 4.92(dd, J = 13.1, 11.3 Hz, 1H), 4.77(dd, J = 13.1, 4.2 Hz, 1H), 3.76(dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 1.18(d, J = 13.5 Hz, 6H).
단계 2: 4-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온 : EtOH(60 mL) 중 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-4-니트로부타노에이트(2.0 g, 6.68 mmol, 1.00 equiv) 및 Raney Ni(603 mg, 6.69 mmol, 1.00 equiv)의 탈기된 현탁액을 15atm의 수소 압력하에서 50℃에서 O/N 동안 수소화하였다. 셀라이트 패드를 통해 이후 여과하고 상기 여액을 감압하에서 농축하여, 상기 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다(2.0g, quantitative). ESI+: M+1: 208.0.
단계 3: 4-(4-플루오로페닐)-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온 : 요오도메탄(1.557 g, 10.42 mmol, 1.50 equiv)을, 0℃에서 질소 대기하에서 유지된 THF(50 mL) 중 소듐 히드라이드(361 mg, 9.03 mmol, 1.30 equiv, 60%) 및 4-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온(1.6 g, 6.95 mmol, 1.00 equiv)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 얻어진 용액을 0℃에서 30min 동안 교반하고, RT까지 가온하고 O/N 동안 교반하였다. 상기 반응을 이후 물(30 mL)으로 종결하고, EtOAc(3x25 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 10:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다(1.5 g ,88%). 1H NMR(300MHz,CDCl3, ppm) δ 7.22 - 7.11(m, 2H), 7.09 - 6.96(m, 2H), 3.65 - 3.46(m, 2H), 3.22(t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.95(s, 3H), 1.21(s, 3H), 0.73(s, 3H).
단계 4: 4-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온 : 상기 표제 화합물은 4-(4-플루오로페닐)-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온(1.500 g, 6.10 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 14, 단계 2 에 대해 설명된 절차에 따라 노란색 고체로 얻어졌다(1.8 g, 100%). ESI+: M+1: 226.9.
단계 5: 4-{4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로페닐}-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온: 상기 표제 화합물은, 4-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온(1.70 g, 5.75 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는 중간체 14, 단계 3에 대해 설명된 절차에 따라 붉은색 오일로 얻어졌다(2 g, 97%). ESI+: M+1: 322.4.
단계 6: 4-{3-아미노-4-[(3-히드록시프로필)아미노]페닐}-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온: 상기 표제 화합물은, 4-[4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로페닐]-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온(900 mg1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는 중간체 14, 단계 4에 대해 설명된 절차에 따라 갈색 오일로 얻어졌다(800 mg, 98%). ESI+: M+1: 292.4.
단계 7: 4-[2-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온 : 상기 표제 화합물은, 4-[3-아미노-4-[(3-히드록시프로필)아미노]페닐]-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온(1.7 g, 5.25 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는 중간체 14, 단계 5 에 대해 설명된 절차에 따라 갈색 고체로서 얻어졌다(1.5 g, 81%). ESI+: M+1: 292.4.
중간체 16: 2-{2-아미노-1-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-4-메틸모르폴린-3-온
Figure pct00066
단계 1: 메틸(2-{[tris(프로판-2-일)실릴]옥시}에틸)아민 : 2,6-디메틸피리딘(14 g, 131 mmol, 1.00 equiv)을, 질소 대기 및 0℃에서 유지된 DCM(300 mL) 중 2-(메틸아미노)에탄-1-올(9.8 g, 130.5 mmol, 1.00 equiv) 및 tris(프로판-2-일)실릴 트리플루오로메탄술포네이트(100 g, 326.35 mmol, 2.50 equiv)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT까지 가온하였고 5h 동안 교반하였다. 물/얼음(100 mL)을 첨가하여 반응을 종결시키고, DCM(3x30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 상기 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다(27 g, 72%).
단계 2: N-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드 : DMF(10 mL) 중 [2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸](메틸)아민(3.4 g, 16.2 mmol, 1.00 equiv), 2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시아세트산(4.1 g, 24.10 mmol, 1.49 equiv), HATU(7.4 g, 19.46 mmol, 1.20 equiv) 및 DIEA(3.2 g, 24.76 mmol, 1.53 equiv)의 혼합물을 RT에서 O/n 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 물(50 mL)을 추가하여 종결시키고, EtOAc(3x30mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:석유 에테르, 그래디언트 from 1:10 to 7:3)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다(2.0g, 33%).
단계 3:({2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}(메틸)카바모일)(4-플루오로페닐)메틸 메탄술포네이트 : MsCl(740 mg, 6.46 mmol, 1.20 equiv)을, 질소 대기하에서 0℃로 유지된 DCM(60 mL) 중 N-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드(2.3 g, 5.39 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA(820 mg, 8.10 mmol, 1.50 equiv)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, 물(100 mL)을 첨가하여 종결시켰다. EtOAc(3x40 mL)으로 추출하고, 상기 조합된 유기 상을 염수(30 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여, 상기 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다(2.5 g, 88%).
단계 4: 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸모르폴린-3-온: THF(60 mL) 중([2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸](메틸)카바모일)(4-플루오로페닐)메틸메탄술포네이트(2.5 g, 4.77 mmol, 1.00 equiv) 및 TBAF(5 g, 19.12 mmol, 4.01 equiv)의 용액을 RT에서 16h 동안 교반하였다. 상기 반응은 물(60 mL)을 첨가하여 종결되었고, EtOAc(3x40 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(30 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여, 상기 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다(1 g, 83%). ESI+: M+1: 210.0.
단계 5: 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4-메틸모르폴린-3-온 : 상기 표제 화합물은, 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸모르폴린-3-온(1 g, 3.93 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 2 에 대해 설명된 절차에 따라 노란색 고체로 얻었다(500 mg, 47%). ESI+: M+1: 255.0.
단계 6: 2-(4-{[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]아미노}-3-니트로페닐)-4-메틸모르폴린-3-온: 상기 표제 화합물은, 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4-메틸모르폴린-3-온(350 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv) 및 3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(중간체 아민 2, 306 mg, 1.55 mmol, 1.20 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 3에 대해 설명된 절차에 따라 노란색 오일로 얻어졌다(460 mg, 72%). ESI+: M+1: 432.2.
단계 7: 2-(3-아미노-4-{[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]아미노}페닐)-4-메틸모르폴린-3-온 : MeOH(10 mL) 중 2-(4-[[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]아미노]-3-니트로페닐)-4-메틸모르폴린-3-온(450 mg, 0.91 mmol, 1.00 equiv, 87.3%) 및 팔라듐 탄소(15 mg, 0.01 mmol, 0.01 equiv, 10%)의 탈기된 현탁액을 1h 동안 30psi의 수소 압력하에서 실온에서 수소화되었다. 셀라이트 패드를 통해 이후 여과하고 상기 여액을 농축하여, 상기 표제 화합물을 붉은색 고체로 얻었다(340 mg, 83%). ESI+: M+1: 402.2.
단계 8: 2-{2-아미노-1-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-4-메틸모르폴린-3-온 : 상기 표제 화합물은, 2-(3-아미노-4-[[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]아미노]페닐)-4-메틸모르폴린-3-온(330 mg, 0.73 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 5 에 대해 설명될 절차에 따라 붉은색 고체로 얻어졌다(255 mg, 55%). ESI+: M+1: 427.1.
중간체 17: 3-(2-아미노-1-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필}-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-디메틸피롤리딘-2-온
Figure pct00067
단계 1: 3-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸피롤리딘-2-온: 소듐 tert-부톡시드(1.63 g, 14.24 mmol, 1.50 equiv)을 서너 배치로, 0℃에서 유지된 DMF(20 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온(중간체 11, 단계 1, 2 g, 9.49 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 0℃에서 60min 동안 교반하고, 요오도메탄(1.5 g, 10.36 mmol, 1.09 equiv)을 적가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 0℃에서 2h 추가 시간 동안 교반하였고, 물(100 mL)로 종결하였다. 상기 얻어진 용액을 에틸 아세테이트3x100 mL)으로 추출하고, 상기 조합된 유기 상을 염수(2x50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르, 3:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다(500 mg ,23%). ESI+(M+1): 208.2.
단계 2: 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1,3-디메틸피롤리딘-2-온: 상기 표제 화합물은, 3-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸피롤리딘-2-온(480 mg, 2.08 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 2 에 대해 설명된 절차에 따라 노란색 고체로 얻어졌다(580 mg , 99%). ESI+(M+1): 253.2.
단계 3: 3-{4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로페닐}-1,3-디메틸피롤리딘-2-온: 상기 표제 화합물은, 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1,3-디메틸피롤리딘-2-온(560 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv) 및 3-아미노프로판-1-올(307 mg, 4.01 mmol, 2.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 11, 단계 3에 대해 설명한 절차에 따라 오렌지 고체로 얻어졌다(690 mg , 101%). ESI+(M+1): 308.2.
단계 4: 3-[4-({3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필}아미노)-3-니트로페닐]-1,3-디메틸피롤리딘-2-온: 상기 표제 화합물은, 3-[4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로페닐]-1,3-디메틸피롤리딘-2-온(670 mg, 1.96 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는 중간체 14, 단계 6 에 대해 설명된 절차에 따라 갈색 고체로 얻어졌다(980 mg , quantitative). ESI+(M+1): 422.1.
단계 5: 3-[3-아미노-4-({3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필}아미노)페닐]-1,3-디메틸피롤리딘-2-온 : 상기 표제 화합물은, 3-[4-([3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]아미노)-3-니트로페닐]-1,3-디메틸피롤리딘-2-온(950 mg, 2.03 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 4 에 대해 설명된 절차에 따라 노란색 오일로 얻어졌다(840 mg, 95%). ESI+(M+1): 392.3.
단계 6: 3-(2-아미노-1-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필}-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-디메틸피롤리딘-2-온: 상기 표제 화합물은, 3-[3-아미노-4-([3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]아미노)페닐]-1,3-디메틸피롤리딘-2-온(820 mg, 1.88 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 6 에 대해 설명된 절차에 따라 베이지색 고체로 얻어졌다(850 mg, 98%). ESI+(M+1): 417.2.
중 18: 5-[2-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온
Figure pct00068
단계 1: 메틸 4-(4-플루오로페닐)-4-니트로펜타노에이트: MeCN(2 mL) 중 DBU(639 mg, 3.99 mmol, 0.50 equiv)의 용액을, 질소 대기하에서 0℃에서 유지된 MeCN(40 mL) 중 1-플루오로-4-(1-니트로에틸)벤젠(Aurora Building Blocks, 1.5 g, 7.98 mmol, 1.00 equiv) 및 메틸 프로프-2-에노에이트(1.446 g, 15.96 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반하고, sat. NH4Cl(50 mL)으로 종결시키고, EtOAc(3x50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르, EtOAc, 그래디언트 100:0 내지 90:10)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다(1.8g, 80%). 1H NMR(400MHz,CDCl3, ppm) δ 7.42 - 7.35(m, 2H), 7.12 - 7.03(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.84 - 2.72(m, 1H), 2.72 - 2.61(m, 1H), 2.34 - 2.26(m, 2H), 1.95(s, 3H).
단계 2: 5-(4-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-2-온 : MeOH(150 mL) 중 메틸 4-(4-플루오로페닐)-4-니트로펜타노에이트(8.0 g, 28.2 mmol, 1.00 equiv)용액을 질소로 퍼지하고, Raney-Ni(2.54 g, 28.2 mmol, 1.00 equiv)을 첨가하였다. 상기 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 16h 동안 수소 압력 atm하에서 수소화하였다. 이후 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압하에서 농축하였다. 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 90:10의 그래디언트)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(5g, 83%). 1H NMR(300MHz,CDCl3, ppm) δ 7.37 - 7.31(m, 2H), 7.09 - 7.01(m, 2H), 6.94(s, 1H), 2.51 - 2.35(m, 2H), 2.33 - 2.21(m, 2H), 1.65(s, 3H).
단계 3: 5-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸피롤리딘-2-온 : 요오도메탄(5.220 g, 34.94 mmol, 1.50 equiv)을, 질소 대기하에서 0℃에서 유지된 DMF(75 mL) 중 소듐 히드라이드(1.21 g, 30.3 mmol, 1.30 equiv, 60%) 및 4-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온(5.0 g, 23.29 mmol, 1.3 equiv)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT까지 가온하고, RT에서 1h 동안 교반하였다. 이후 물(30 mL)로 종결시키고, EtOAc(3x20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 10:0 내지 15:1의 그래디언트)으로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다(5g, 93%). 1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 7.25 - 7.14(m, 2H), 7.12 - 6.99(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.53 - 2.39(m, 2H), 2.19 - 2.01(m, 2H), 1.67(s, 3H). ESI+(M+1): 208.0.
단계 4: 5-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1,5-디메틸피롤리딘-2-온 : 상기 표제 화합물은, 5-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸피롤리딘-2-온(5.500 g, 23.88 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 2에 대해 설명된 절차에 따라 노란색 오일로 얻어졌다(6g, 82%). ESI+(M+1): 253.0.
단계 5: 5-{4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로페닐}-1,5-디메틸피롤리딘-2-온 : 상기 표제 화합물은, 5-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1,5-디메틸피롤리딘-2-온(2.5 g, 8.92 mmol, 1.00 equiv) 및 3-아미노프로판-1-올(1.06 g, 13.38 mmol, 1.50 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 3에 대해 설명된 절차에 따라 붉은색 오일로 얻어졌다(3g, 98%). ESI+(M+1): 308.0
단계 6: 5-[4-({3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필}아미노)-3-니트로페닐]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온: 상기 표제 화합물은, 5-[4-[(3-히드록시프로필)아미노]-3-니트로페닐]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온(3.0 g, 8.78 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 6에 대해 설명된 절차에 따라 붉은색 오일로 얻어졌다(4g, 97%). ESI+(M+1): 422.1.
단계 7: 5-[3-아미노-4-({3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필}아미노)페닐]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온 : 상기 표제 화합물은, 5-[4-([3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]아미노)-3-니트로페닐]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온(3.5 g, 7.47 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 4 에 대해 설명된 절차에 따라 갈색 오일로 얻어졌다(4g, quantitative). ESI+(M+1): 392.1.
단계 8: 5-[2-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온: 상기 표제 화합물은, 5-[3-아미노-4-([3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]아미노)페닐]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온(3.200 g, 7.35 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 중간체 14, 단계 5 에 대해 설명된 절차에 따라 갈색 오일로 얻어졌다(3g, quantitative).
ESI+(M+1): 303.2.
중간체 19: 3-{2-아미노-1-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-1-메틸피페리딘-2-온
Figure pct00069
상기 표제 화합물은, 단계 4의 중간체 아민 3-아미노프로판올-1 대신에 중간체 아민 3을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2에 대해 설명한 것과 유사한 절차에 따라 노란색 고체로 얻어졌다. ESI+(M+1): 425.0.
실시예 1:( E )- N -(1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(1)
Figure pct00070
단계 1:(E)-N-(5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1-(3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, DMF(0.1 M) 중 중간체 2(1 eq.), 3-트리플루오로메틸-벤조산(1.1 eq.) 및 HATU(1.2 eq.)을 용해시켰다. 여기에, 이후 에틸-디이소프로필-아민(2.5 eq.)을 첨가하고, 상기 얻어진 노란색 용액을 14h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고 물, 10% aq. NaHCO3, 10% aq. NH4Cl, 물 및 염수으로 연속적으로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 이후 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 여액을 진공 내에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 1:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)로 추가 정제하여, 상기 원하는 생성물을 점성의 오일로 얻었다(68% 수율).
단계 2:(E)-N-(1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의(E)-N-(5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1-(3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(1 eq.)을 THF(0.1 M)에 용해시켰다. 여기에, 이후 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.5 eq., THF 중 1 M 용액)을 1min 동안 적가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 3h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 10% aq. NaHCO3, 물 및 염수으로 연속해서 세척하였다. 상기 유기 추출물을 이후 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 여액을 진공 내에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 에테르 및 헥산 중 습식 정제하여, 상기 표제 생성물을 백색 고체로 얻었다(42% 수율). ESI+: M+1: 475. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.42(s, 1H), 8.50(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.46 - 8.34(m, 1H), 7.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.12(m, 3H), 4.77 - 4.70(m, 1H), 4.46(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74(dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.33(m, 4H), 3.05(s, 3H), 2.31 - 2.14(m, 1H), 2.10 - 1.82(m, 5H).
실시예 1a 및 1b:( S,E )- N -(1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(1a) 및( R,E )- N -(1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(1b)
Figure pct00071
실시예 1의 상기 엔안티오머는 키랄 SFC(ChiraCel OJ 10x250mm, 5㎛ 컬럼, 등용매 55% MeOH + 0.1% aq. NH4OH, 10 mL/min, 100 Bar CO2 35oC)을 통해 1a(보유 시간: 2.74 min) 및 1b(보유 시간: 7.56 min)으로 용이하게 변경되었다.
실시예 2a:( E )-3-(디플루오로메틸)- N -(1-(( S )-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)벤즈아미드(2a)
Figure pct00072
단계 1의 3-트리플루오로메틸-벤조산 대신에 중간체 2 및 3-디플루오로메틸-벤조산(1.2 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었다. ESI+: M+1: 489. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.46(s, 1H), 8.34 - 8.24(m, 2H), 7.67(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.30(m, 1H), 7.26 - 7.11(m, 2H), 6.73(t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.72(m, 1H), 4.70(dd, J = 32.4, 15.3 Hz, 1H), 4.20(dd, J = 15.2, 9.7 Hz, 1H), 3.75(t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.22(m, 4H), 3.05(s, 3H), 2.25 - 2.18(m, 1H), 2.10 - 1.79(m, 3H), 1.65(d, J = 22.2 Hz, 3H).
실시예 2b:( E )-3-(디플루오로메틸)- N -(1-(( R )-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)벤즈아미드(2b)
Figure pct00073
단계 1의 중간체 2 대신에 중간체 10(1 eq.) 및 3-트리플루오로메틸-벤조산 대신에 3-디플루오로메틸-벤조산(1.2 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1와 유사한 방법으로 제조되었다. ESI+: M+1: 489. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.48(s, 1H), 8.34 - 8.24(m, 2H), 7.68(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30(m, 1H), 7.21 - 7.15(m, 2H), 6.73(t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.72(m, 1H), 4.70(dd, J = 32.1, 15.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.14(m, 1H), 3.74(t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.30(m, 4H), 3.06(s, 3H), 2.30 - 2.13(m, 1H), 2.08 - 1.77(m, 3H), 1.70(d, J = 22.2 Hz, 3H).
실시예 3a, 3b, 3c 및 3d: 3-(디플루오로메틸)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-[(3R)-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일리덴]벤즈아미드(3a), 3-(디플루오로메틸)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-[(3S)-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일리덴]벤즈아미드(3b), 3-(디플루오로메틸)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-[(3R)-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일리덴]벤즈아미드(3c) 및 3-(디플루오로메틸)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-[(3S)-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일리덴]벤즈아미드(3d)
단계 1: N-{1-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00074
DMF(5mL) 중 3-[2-아미노-1-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1-메틸피페리딘-2-온(중간체 19, 501 mg, 1.06 mmol, 1.10 equiv), 3-(디플루오로메틸)벤조산(175 mg, 0.97 mmol, 1.00 equiv), HATU(406 mg, 1.01 mmol, 1.05 equiv) 및 DIEA(328 mg, 2.41 mmol, 2.50 equiv)의 용액을 RT에서 O/N 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)으로 희석하고, 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 10:1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다(570 mg, 92%). ESI+(M+1): 579.4.
단계 2: 3-(디플루오로메틸)-N-[(2E)-1-[2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-[1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일리덴]벤즈아미드
Figure pct00075
MeOH(30 mL) 중 N-[(2E)-1-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일리덴]-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드(570 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv) 및 염화수소(0.3 mL, 1.18 mmol, 11.14 equiv, 12M)의 용액을 질소로 퍼지하고 팔라듐 탄소(38 mg, 0.18 mmol, 0.20 equiv)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 이후 진공화하고, 수소로 플러쉬하였다. 상기 반응 혼합물을 대기 압력하에서 1일 동안 실온에서 수소화하였다. 셀라이트 패드를 통해 이후 여과하고 여액을 농축하고, Prep-HPLC으로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(300 mg, 69%). 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 12.51(s, 1H), 8.30(d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.67(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.24 - 7.11(m, 2H), 6.73(m, 1H), 5.71(m, 1H), 4.73(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.57 - 3.33(m, 4H), 3.05(s, 3H), 2.21(m, 1H), 2.09 - 1.81(m, 3H), 1.65(d, J = 22.1 Hz, 3H).
단계 3: 키랄 분리
단계 2에서 얻어진 상기 혼합물을 일차적으로 키랄 prep HPLC으로 정제하였고, Chiralpak IB 컬럼, 2x25cm, 5um(헥산: EtOHOH, 50:50)을 사용하였다. 상기 첫번째 용리 분획물은 2개 겹쳐진 pics를 포함하였다(보유 시간 = 9.3-9.7 min).
3차 용리 분획물: 3-(디플루오로메틸)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-[(3R)-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일리덴]벤즈아미드(3a).
55 mg, 오프 화이트 고체, 보유 시간 = 19.7 min, mp: 2444-246 degres Celcius.
4차 용리 분획물: 3-(디플루오로메틸)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-[(3S)-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일리덴]벤즈아미드(3b).
55 mg, 오프 화이트색 고체, 보유 시간 = 33.3 min, mp: 102-104 0C.
상기 1차 분획물은 이후 Chiralpak IA, 2x25cm, 5㎛(DCM: MeOH, 20:80)을 사용하여 분리되었다.
1차 용리 분획물: 3-(디플루오로메틸)-N-[(2E)-1-[(2S)-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-[(3R)-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일리덴]벤즈아미드(3c).
45 mg, 갈색 고체, 보유 시간 =6.8 min, mp: 236-238 0C.
2차 용리 분획물: 3-(디플루오로메틸)-N-[(2E)-1-[(2R)-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필]-5-[(3S)-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일리덴]벤즈아미드(3d).
45 mg, 갈색 고체, 보유 시간 = 9.7 min, mp: 104-106 0C
실시예 4:( E )- N -(1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(4)
Figure pct00076
단계 1의 중간체 2 대신에 중간체 3(1 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었다. ESI+: M+1: 471. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.46(s, 1H), 8.55 - 8.39(m, 2H), 7.83 - 7.45(m, 5H), 7.42 - 7.22(m, 2H), 6.36 - 6.23(m, 1H), 4.70(s, 1H), 4.52 - 4.48(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.48 - 3.44(m, 2H), 2.05 - 2.03(m, 2H).
실시예 5:( E )- N -(1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(5)
Figure pct00077
단계 1의 중간체 2 대신에 중간체 5(1 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었다. ESI+: M+1: 472. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.46(s, 1H), 8.54 - 8.39(m, 2H), 8.26(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.82 - 7.79(m, 2H), 7.62 - 7.59(m, 2H), 7.46(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50(br s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.55(br s, 2H), 3.37(s, 1H), 2.10(br s, 2H).
실시예 6:( E )- N -(5-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(6)
Figure pct00078
단계 1의 중간체 2 대신에 중간체 6(1 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었다. ESI+: M+1: 485. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 8.59 - 8.49(m, 2H), 7.91(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.57(m, 2H), 7.37(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.22(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72(t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.37(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44(s, 3H), 2.52 - 2.24(m, 2H), 1.99(s, 3H).
실시예 7:( E )- N -(5-(1-(시클로프로필메틸)-2-옥소피페리딘-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7)
Figure pct00079
단계 1의 중간체 2 대신에 중간체 4(1 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었다. ESI+: M+1: 515. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 8.57 - 8.47(m, 2H), 7.97 - 7.85(m, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 4.68(t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.67(m, 1H), 3.60 - 3.32(m, 4H), 3.11(dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.10(s, 1H), 1.96(t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.81(m, 5H), 0.55 - 0.43(m, 2H), 0.28 - 0.22(m, 2H).
실시예 8:( E )- N -(1-(3-히드록시프로필)-5-(2-옥소시클로헥실)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8)
Figure pct00080
단계 1:(Z)-3-(5-(2-옥소시클로헥실)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트 : 테플론-코팅된 나사 캡을 장착한 유리 반응 용기 내에서, 중간체 1-CF 3( 1 eq.),(시클로헥스-1-엔-1-일옥시)트리메틸실란(2 eq.), 트리부틸(플루오로)스탄난(2 eq.), 및 Pd(P( t Bu)3)2(0.06 eq.)을 벤젠(0.28 M)에 용해시켰다. 상기 얻어진 용액은 5min 동안 표면 아래로 퍼징을 통해 이후 탈산소화되었고, 상기 용기는 타이트하게 밀봉되고, 18h 동안 90℃에서 가열하였다. 휘발물을 진공 내에서 제거하고, 상기 얻어진 잔사를 물 및 에테르 사이로 나누었다. 상기 수성층을 분리하고, 에테르로 뒤-추출하였다. 상기 조합된 유기 추출물을 1 N aq. NaOH, 물 및 염수으로 추가 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 여액을 진공 내에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 1:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)로 정제하여, 상기 원하는 생성 화합물을 점성의 오일로 얻었다(28% 수율).
단계 2:(E)-3-(5-(2-옥소시클로헥실)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의(Z)-3-(5-(2-옥소시클로헥실)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트(1 eq.)을 디클로로메탄(0.1 M)에 용해시켰다. 여기에, 이후 1min 동안 트리플루오로아세트산(50 eq.)을 맑게 적가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 14h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, sat. aq. NaHCO3, 물 및 염수으로 연속해서 세척하였다. 상기 유기 추출물을 이후 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 여액을 진공 내에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 1:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc -> 10:1(v/v) EtOAc: MeOH)으로 정제하여, 원하는 생성물 화합물을 얻었다(76% 수율).
단계 3:(E)-N-(1-(3-히드록시프로필)-5-(2-옥소시클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의(E)-3-(5-(2-옥소시클로헥실)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트(1 eq.)를 메탄올(0.021 M)에 용해시켰다. 여기에, 이후 포타슘 카보네이트(2 eq.)을 첨가하고, 상기 얻어진 현탁액을 4h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 휘발물을 진공하에서 제거하고, 상기 얻어진 잔사를 10% aq. NaHCO3 및 EtOAc 사이에 나누었다. 상기 수성층을 분리하고, EtOAc으로 뒤-추출하였다. 상기 조합된 유기 추출물을 물 및 염수으로 추가 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 여액을 진공 내에서 농축하였다. 고압 액체 크로마토그래피(C18, 그래디언트 용리액, 4:1(v/v) H2O: MeCN + 0.1% TFA -> MeCN + 0.1% TFA)으로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(37% 수율). ESI+: M+1: 460. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.54(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.44(dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.23(m, 1H), 7.17 - 7.04(m, 2H), 4.53 - 4.42(m, 2H), 3.67(dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 3.48(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.62 - 2.39(m, 2H), 2.36 - 2.11(m, 2H), 2.10 - 1.69(m, 7H).
실시예 9:( E )- N -(1-(3-히드록시프로필)-5-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(9)
Figure pct00081
테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 3-트리플루오로메틸-벤조산(1.5 eq.), HBTU(1.1 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민(3 eq.)을 아세토니트릴(0.12 M)에 용해시켰다. 여기에, 이후 중간체 7(1 eq.)를 9:1(v/v) DMF: MeCN 중의 용액(0.12 M)으로서 첨가하고, 상기 얻어진 노란색 용액을 1h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 직접적으로 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, CH2Cl2 -> 9:1(v/v) CH2Cl2: MeOH)으로 정제하였다. 얻어진 상기 생성물을 메탄올 및 에테르 중에서 습식 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(21 % 수율). ESI+: M+1: 446. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(s, 1H), 8.58 - 8.48(m, 2H), 7.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.66(m, 4H), 6.66(s, 1H), 5.43(s, 2H), 4.71 - 4.65(m, 1H), 4.40 - 4.34(m, 2H), 3.51 - 3.44(m, 2H), 2.01 - 1.94(m, 2H).
실시예 10:( E )- N -(1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(10)
Figure pct00082
단계 1:(E)-N-(1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-pyrrol-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 실시예 9(1 eq.)을 메틸아민(100 eq., 40%(w/v) 수성 용액)에 용해시켰다. 상기 얻어진 반응 혼합물을 16h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 휘발물을 이후 진공 하에서 제거하였고, 상기 얻어진 잔사를 직접적으로 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 4:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc -> 5:1(v/v) EtOAc: MeOH)으로 정제하여, 상기 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다(12% 수율).
단계 2:(E)-N-(1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의(E)-N-(1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-pyrrol-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(1 eq.) 및 팔라듐(II) 클로라이드(0.5 eq.)을 MeOH(0.01 M) 내에서 현탁시켰다. 상기 얻어진 현탁액을 30min 동안 표면 아래로 퍼지하였고, 이후 3일 동안 고정된 풍선의 수소 대기 하에서 교반하였다. 불용물은 메탄올-젖은 셀라이트의 베드를 통해 여과하여 제거되었다. 상기 불용물은 메탄올로 추가 린스되고, 얻어진 여액을 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 이후 직접적으로 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 4:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc -> 10:1(v/v) EtOAc: MeOH)으로 정제하여, 상기 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다(81% 수율). ESI+: M+1: 461. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(s, 1H), 8.56 - 8.47(m, 2H), 7.90(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.38(m, 2H), 7.30 - 7.21(m, 1H), 4.33(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.72(m, 1H), 3.72 - 3.59(m, 1H), 3.47(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35(dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 2.80(s, 3H), 2.76 - 2.65(m, 1H), 2.41 - 2.28(m, 1H), 2.01 - 1.90(m, 2H).
실시예 11:( E )- N -(5-(3-히드록시옥세탄-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(11)
Figure pct00083
단계 1:(Z)-3-(5-(3-히드록시옥세탄-3-일)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 중간체 1-CF 3( 1 eq.)을 THF(0.05 M) 내에서 용해시켰다. 여기에, 0oC에서, 5min 동안 이소프로필마그네슘 클로라이드(1 eq., 2-MeTHF 중 2.9M 용액)을 적가하였다. 상기 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 15min 동안 교반하고, RT에서 30 min 동안 교반하였다. 0oC까지 재냉각한 후, 옥세탄-3-온(1.2 eq.)을 이후 5min 동안 맑게 및 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1h 동안 RT까지 느리게 가온하였다. 상기 반응은 1 N aq. HCl을 첨가하여 종결시켰고, 이후 EtOAc으로 추출하였다. 상기 조합된 유기 추출물을 이후 10% aq. NaHCO3 및 염수으로 추가 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 여액을 진공 내에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, EtOAc -> 10:1(v/v) EtOAc: MeOH)으로 추가 정제하여, 원하는 생성물을 백색 고체로 제공하였다(21% 수율).
단계 2:(E)-3-(5-(3-히드록시옥세탄-3-일)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의(Z)-3-(5-(3-히드록시옥세탄-3-일)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트(1 eq.)을 디클로로에탄(0.02 M)에 용해시켰다. 여기에, 이후 TFA(50 eq.)를 1min 동안 맑게 적가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 18h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 이후 DCM로 희석하고, sat. aq. NaHCO3, 물 및 염수으로 연속해서 세척하였다. 상기 유기 추출물을 이후 Na2SO4으로 건조하고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에서 농축하여, 상기 원하는 생성물 화합물을 오프-화이트색 고체로 얻었다.
단계 3:(E)-N-(5-(3-히드록시옥세탄-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의(E)-3-(5-(3-히드록시옥세탄-3-일)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트(1 eq.)을 메탄올(0.02 M) 내에서 용해시켰다. 여기에, 이후 포타슘 카보네이트(2 eq.)을 첨가하고, 상기 얻어진 현탁액을 18h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 휘발물은 이후 진공 하에서 제거되었고, 상기 얻어진 잔사를 직접적으로 고압 액체 크로마토그래피(C18, 그래디언트 용리액, 9:1(v/v) -> 1:9(v/v) H2O: MeCN + 0.1% TFA)으로 정제하였다. 상기 표제 화합물을 분리하여, 백색 고체로 얻었다(49% 수율, 2 단계 동안). ESI+: M+1: 436. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.83(s, 1H), 8.57 - 8.47(m, 2H), 7.90(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.73(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.53(m, 2H), 6.50 - 6.42(m, 1H), 4.84 - 4.77(m, 2H), 4.74 - 4.64(m, 3H), 4.38 - 4.31(m, 2H), 3.52 - 3.43(m, 2H), 2.02 - 1.91(m, 2H).
실시예 12:( E )- N -(5-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(12)
Figure pct00084
단계 1:(Z)-tert-부틸 4-(1-(3-아세톡시프로필)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 중간체 8-CF 3( 1 eq.), tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(1 eq.), Pd(dppf)Cl2(0.2 eq.) 및 포타슘 포스페이트(3 eq.)을 10:1(v/v) 용액(0.075 M)의 THF: 물에 용해시켰다. 얻어진 반응 혼합물은 15min 동안 질소로 표면 아래로 퍼지하여 전체적으로 탈산소화하였다. 상기 용기를 이후 밀봉하였고, 18h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응은 물을 첨가하여 종결되었고, EtOAc으로 추출하였다. 상기 조합된 유기 추출물은 이후 10% aq. NaHCO3 및 염수으로 추가 세척되고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 진공 내에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 10:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc -> 10:1(v/v) EtOAc: MeOH)으로 추가 정제하여, 상기 원하는 생성물을 얻었다(58% 수율).
단계 2:(Z)-tert-부틸 3-(1-(3-아세톡시프로필)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘e-1-카르복실레이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 팔라듐(0.2 eq., dry, 10% w/w /탄소) 및 이전 단계의(Z)-tert-부틸 4-(1-(3-아세톡시프로필)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(1 eq.)을 메탄올(0.05 M) 내에 현탁화시켰다. 상기 얻어진 현탁액을 진공화시키고, 질소(3x) 및 이후 수소(3x)으로 뒤-충진하였다. 상기 반응 현탁액을 18h 동안 고정된 풍선-유지된 수소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 디클로로메탄으로 종결하였고, 상기 얻어진 현탁액을 디클로로메탄-젖은 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 얻어진 상기 여액을 진공하에서 농축하였고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 10:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc -> 10:1(v/v) EtOAc: MeOH)으로 정제하였다. 상기 원하는 생성물을 무색 오일로 분리하였다(88% 수율).
단계 3:(E)-3-(5-(피롤리딘-3-일)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의 (Z)-tert-부틸 3-(1-(3-아세톡시프로필)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(1 eq.)을 디클로로에탄(0.1 M) 내에서 용해시켰다. 이 용액에, 이후 TFA(30 eq.)을 1min 동안 맑게 적가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 8h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 이후 DCM으로 희석하고, sat. aq. NaHCO3, 물 및 염수으로 연속해서 세척하였다. 상기 유기 추출물을 이후 Na2SO4으로 건조하고 여과하였다. 상기 여액을 진공하에서 농축하여, 상기 원하는 생성물 화합물을 점성의 오일로 얻었다.
단계 4:(E)-3-(5-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의(E)-3-(5-(피롤리딘-3-일)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트(1 eq.)을 피리딘(0.1 M) 내에 용해시켰다. 이 용액에, 이후 1min 동안 아세틱 무수물(1.8 eq.)을 맑게 적가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 48h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 이후 EtOAc으로 희석하고, sat. aq. NH4Cl, 물 및 염수으로 연속해서 세척하였다. 상기 유기 추출물을 이후 Na2SO4으로 건조하고, 여과하였다. 얻어진 여액을 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 10:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc -> 10:1(v/v) EtOAc: MeOH)으로 정제하였다. 상기 원하는 생성물을 옅은 노란색 오일로 분리하였다(38% 수율, 2 단계 동안).
단계 5:(E)-N-(5-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 : 테프론-코팅된 자성 교반기가 장착된 유리 RBF 내에서, 이전 단계의(E)-3-(5-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤조일)이미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필 아세테이트(1 eq.)을 메탄올(0.02 M) 내에 용해시켰다. 여기에, 이후 포타슘 카보네이트(2 eq.)를 첨가하고, 상기 얻어진 현탁액을 8h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 휘발물을 이후 진공하에서 제거하고, 상기 얻어진 잔사를 직접적으로 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 그래디언트 용리액, 10:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc -> 10:1(v/v) EtOAc: MeOH)으로 정제하였다. 상기 표제 화합물을 백색 고체로 분리하였다(95% 수율). ESI+: M+1: 475. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.61(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.45(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.13(m, 3H), 4.67 - 4.60(m, 1H), 4.47(t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.71(m, 2H), 3.70 - 3.27(m, 2H), 3.70 - 3.27(m, 5H), 2.38 - 2.21(m, 1H), 2.15 - 1.78(m, 6H).
실시예 13:( E )- N -(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(13)
Figure pct00085
단계 1의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1 eq.)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 유사한 방법으로 제조되었다. ESI+: M+1: 489. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.51(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.43(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.12(m, 3H), 4.80(d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.65(m, 1H), 4.47(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95(t, J = 13.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.45(m, 2H), 3.18(t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.82(s, 1H), 2.63(t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.15(s, 3H), 2.05(d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.96 - 1.82(m, 2H), 1.73 - 1.54(m, 2H).
실시예 14:( E )- N -(5-(1-아세틸피페리딘-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(14)
Figure pct00086
단계 1의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1 eq.)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12와 유사한 방법으로 제조되었다. ESI+: M+1: 489. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.55(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.45(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.16(m, 3H), 4.79 - 4.54(m, 2H), 4.48(dd, J = 5.5, 4.8 Hz, 2H), 3.85(t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.45(m, 2H), 3.08 - 2.99(m, 1H), 2.78 - 2.71(m, 1H), 2.56 - 2.49(m, 1H), 2.18 - 1.98(m, 5H), 1.92 - 1.54(m, 4H).
실시예 15:( E )- N -(5-(8-아세틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(15)
Figure pct00087
단계 1의 tert-부틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트(1 eq.)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 유사한 방법으로 제조되었다. ESI+: M+1: 515. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.50(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.44(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.15(m, 3H), 4.82 - 4.66(m, 2H), 4.47(t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.16(m, 1H), 3.52 - 3.45(m, 2H), 2.80 - 2.40(m, 2H), 2.20 - 1.44(m, 12H).
실시예 16:( E )- N -(1-(( S )-2-플루오로-3-히드록시-2-메틸프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(16)
Figure pct00088
단계 1의 중간체 2 대신에 중간체 9(1 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1와 유사한 방법으로 제조되었다. ESI+: M+1: 507. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.45(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.35(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30(m, 1H), 7.28 - 7.13(m, 2H), 5.69 - 5.59(m, 1H), 4.71(dd, J = 32.5, 15.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.13(m, 1H), 3.76(t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.32(m, 4H), 3.06(s, 3H), 2.26 - 2.19(m, 1H), 2.12 - 1.82(m, 3H), 1.65(d, J = 22.2 Hz, 3H).
실시예 17: N-[1-부트-3-에닐-5-(1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(17)
Figure pct00089
DMF(2 mL) 중 3-(2-아미노-1-부트-3-에닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-1-메틸-피롤리딘-2-온 히드로브로마이드(중간체 11, 300 mg; 0.82 mmol; 1.0 eq.), 3-(트리플루오로메틸)벤조산(Aldrich, 163 mg; 0.86 mmol; 1.05 eq.),(벤조트리아졸-1-일옥시)tris(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(449 mg; 0.99 mmol; 1.2 eq.) 및 디이소프로필에틸아민(358 μl; 2.05 mmol; 2.5 eq.)의 혼합물을 1h 동안 rt에서 교반하였다. 상기 반응 혼합을 물 내로 부었다. 상기 침전물을 여과하여 수집하고, 이후 물로 세척하여 조 생성물을 얻고, 이는 prep-HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(89% 수율). ESI+: M+1: 457. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.69(s, 1H), 8.52(dt, J = 4.3, 1.8 Hz, 2H), 7.90(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.90(ddt, J = 17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.13 - 4.90(m, 2H), 4.35(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.39(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.62(p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.42(m, 1H), 2.13 - 1.92(m, 1H).
실시예 18: N-[1-부트-3-에닐-5-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(18)
Figure pct00090
상기 표제 화합물은, 3-(2-아미노-1-부트-3-에닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-1-메틸-피롤리딘-2-온 히드로브로마이드를 대신하여 3-(2-아미노-1-부트-3-에닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-1-메틸-피페리딘-2-온(중간체 12)을 사용하여 실시예 17와 유사한 방법으로 제조되었다(88% 수율). ESI+: M+1: 471. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68(s, 1H), 8.57 - 8.45(m, 2H), 7.89(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.90(ddt, J = 17.0, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.08(dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.00(ddt, J = 10.3, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 4.35(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67(dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.39(m, 1H), 3.42 - 3.32(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.61(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 - 2.08(m, 1H), 1.96 - 1.76(m, 3H).
실시예 19: N-[1- 알릴-5-(1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(19)
Figure pct00091
상기 표제 화합물은 3-(2-아미노-1-부트-3-에닐-1H-벤조이미다졸-5-일)-1-메틸-피롤리딘-2-온 히드로브로마이드 대신에 3-(1-알릴-2-아미노-1H-벤조이미다졸-5-일)-1-메틸-피롤리딘-2-온 히드로브로마이드(중간체 13)을 사용하여, 실시예 17 와 유사한 방법으로 제조되었다(83% 수율). ESI+: M+1: 443. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 8.52(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 7.93 - 7.86(m, 1H), 7.74(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.04(ddt, J = 17.1, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.13(m, 2H), 5.01 - 4.85(m, 2H), 3.72(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.36(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.55 - 2.46(m, 1H), 2.02(dtd, J = 12.7, 8.7, 7.6 Hz, 1H).
실시예 20: N-[1-(2,3-디히드록시-프로필)-5-(1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(20)
Figure pct00092
N-[1-알릴-5-(1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 19, 30 mg; 0.07 mmol; 1.0 eq.)이 용해된 아세톤(5 mL) 및 물(0.6 mL)의 교반 용액에, 오스뮴 테트록시드(2.5 wt % in t-BuOH, 0.13 mL; 0.01 mmol; 0.15 eq.) 및 4-메틸모르폴린 n-옥시드(15 mg; 0.14 mmol; 2.0 eq.)을 첨가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 rt에서 밤 사이 교반하였다. 상기 조 생성물을 prep-HPLC으로 정제하여, 상기 표제 생성물을 백색 고체로 얻었다(56 % 수율). ESI+: M+1: 477. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72(s, 1H), 8.63 - 8.42(m, 2H), 7.89(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.08(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.10(m, 1H), 4.08 - 3.95(m, 1H), 3.71(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.38(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.55 - 2.48(m, 1H), 2.12 - 1.94(m, 1H).
실시예 20a 및 20b: N-[1-(2,3-디히드록시-프로필)-5-((S)-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(20a) 및 N-[1-(2,3-디히드록시-프로필)-5-((R)-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(20b)
실시예 20의 2개 디아스테레오아이소머는 키랄 SFC(키랄PAK OJ-H, 4.6x250mm, 5㎛ 컬럼, 등용매 55% MeOH, 8 mL/min, 100 Bar CO2 40oC)으로 분리되었다.
1차 용리 아이소머( 20a) : 21 mg의 분홍색 고체, 보유 시간: 3.44 min. ESI+(M+1): 477. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76(s, 1H), 8.61 - 8.43(m, 2H), 7.89(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.07(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.85(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 4.16(dd, J = 14.0, 7.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.92(m, 1H), 3.71(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.37(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.49 - 2.40(m, 1H), 2.12 - 1.93(m, 1H).
2차 용리 아이소머( 20b) : 20mg의 분홍색 고체, 보유 시간: 5.42 min. ESI+(M+1): 477. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75(s, 1H), 8.60 - 8.45(m, 2H), 7.89(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.08(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.85(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.11(m, 1H), 4.01(q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.37(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.50 - 2.44(m, 1H), 2.11 - 1.93(m, 1H).
실시예 21: N-[1-(3,4-디히드록시-부틸)-5-(1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(21)
Figure pct00093
상기 표제 화합물은, N-[1-알릴-5-(1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 대신에 N-[1-부트-3-에닐-5-(1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드을 사용하여 실시예 20와 유사한 방법으로 제조되었다(74 % 수율). ESI+: M+1: 491. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65(bs, 1H), 8.58 - 8.46(m, 2H), 7.94 - 7.85(m, 1H), 7.74(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15(dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.76(d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.52(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.32(m, 2H), 3.72(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.44(m, 2H), 3.44 - 3.34(m, 2H), 3.29 - 3.21(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.07 - 1.98(m, 2H), 1.80 - 1.66(m, 1H).
실시예 21a, 21b, 21c 및 21d: N-[1-((S)-3,4-디히드록시-부틸)-5-((R)-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(21a), N-[1-((R)-3,4-디히드록시-부틸)-5-((R)-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(21b), N-[1-((R)-3,4-디히드록시-부틸)-5-((S)-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(21c) 및 N-[1-((S)-3,4-디히드록시-부틸)-5-((S)-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(21d)
실시예 21의 4 디아스테레오아이소머는 키랄 SFC으로 분리되었다. CHIRALPAK OJ-H 컬럼(4.6x250mm, 5㎛ 컬럼, 등용매 30% MeOH, 8 mL/min, 100 Bar CO2 40oC)을 사용하여 1차 정제하여, 3개 분획물을 분리하였다:
1차 용리 분획물: 38 mg의 오프-화이트색 분말. 라세믹 혼합물을 포함한다.
2차 용리 분획물( 21a) : 18 mg의 오프 화이트색 분말, 보유 시간: 14.02 min ESI+(M+1): 491. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74(s, 1H), 8.57 - 8.48(m, 2H), 7.90(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15(dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.76(d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.53(t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.29(m, 2H), 3.72(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.45(m,2H), 3.44 - 3.35(m, 2H), 3.29 - 3.25(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.54 - 2.50(m, 1H), 2.12 - 1.95(m, 2H), 1.80 - 1.66(m, 1H).
3차 용리 분획물( 21b) : 9 mg의 오프 화이트색 분말, 보유 시간: 17.01 min. ESI+(M+1): 491. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74(s, 1H), 8.57 - 8.49(m, 2H), 7.93 - 7.86(m, 1H), 7.74(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.76(d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.53(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.29(m, 2H), 3.72(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.43(m, 2H), 3.42 - 3.33(m, 2H), 3.30 - 3.25(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.10 - 1.97(m, 2H), 1.79 - 1.67(m, 1H).
상기 1차 용리 분획물은 CHIRALPAK IA 컬럼(10x250mm, 5㎛ 컬럼, 등용매 60% MeOH와 0.5% DMEA, 8 mL/min, 100 Bar CO2 35oC)을 사용하여 분리되었다.
1차 용리 분획물( 21c) : 10 mg의 백색 분말, 보유 시간: 5.32 min ESI+(M+1): 491. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66(s, 1H), 8.57 - 8.48(m, 2H), 7.89(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43(d, J = 1.5 Hz, 1H),, 7.15(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.76(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.29(m, 2H), 3.72(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.44(m, 2H), 3.43 - 3.35(m, 2H), 3.29- 3.17(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.57 - 2.43(m, 1H), 2.11 - 1.94(m, 2H), 1.81 - 1.65(m, 1H).
2차 용리 분획물( 21d) : 14 mg의 백색 분말, 보유 시간: 6.69 min ESI+(M+1): 491. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54(s, 1H), 8.57 - 8.48(m, 2H), 7.89(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.77(bs, 1H), 4.53(bs, 1H), 4.45 - 4.28(m, 2H), 3.72(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.45(m, 2H), 3.43 - 3.37(m, 2H), 3.26 - 3.21(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.52 - 2.43(m, 1H), 2.13 - 1.94(m, 2H), 1.79 - 1.65(m, 1H).
실시예 22: N-[1-(3,4-디히드록시-부틸)-5-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(22)
Figure pct00094
상기 표제 화합물은 N-[1-알릴-5-(1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 대신에 N-[1-부트-3-에닐-5-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 20와 유사한 방법으로 제조되었다(80 % 수율). ESI+: M+1: 505. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65(s, 1H), 8.59 - 8.47(m, 2H), 7.89(dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10(dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 4.78(bs, 1H), 4.52(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.28(m, 2H), 3.68(dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.42(m, 2H), 3.42 - 3.35(m, 2H), 3.29 - 3.23(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.19 - 1.99(m, 2H), 1.99 - 1.79(m, 3H), 1.79 - 1.64(m, 1H).
실시예 22a. 22b, 22c 및 22d: N-[1-((R)-3,4-디히드록시-부틸)-5-((S)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(22a), N-[1-((S)-3,4-디히드록시-부틸)-5-((S)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(22b), N-[1-((R)-3,4-디히드록시-부틸)-5-((R)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(22c) 및 N-[1-((S)-3,4-디히드록시-부틸)-5-((R)-1-메틸-2-옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-(2E)-일리덴]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(22d).
실시예 22의 4개 디아스테레오아이소머는 키랄 SFC(CHIRALPAK IA, 10x250mm, 5νm 컬럼, 등용매 60% MeOH와 0.5% DMEA, 8 mL/min, 100 Bar CO2 35oC)으로 분리되었다.
1차 용리 분획물( 22a ):12 mg의 백색 고체, 보유 시간: 4.97 min. ESI+(M+1): 505. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70(s, 1H), 8.57 - 8.48(m, 2H), 7.89(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.77(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.28(m, 2H), 3.67(dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.38(m, 2H), 3.42 - 3.31(m, 2H), 3.33 - 3.22(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.17 - 1.98(m, 2H), 1.97 - 1.81(m, 3H), 1.86 - 1.65(m, 1H).
2차 용리 분획물( 22b) : 14 mg의 백색 분말, 보유 시간: 6.41 min ESI+(M+1): 505. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70(s, 1H), 8.57 - 8.48(m, 2H), 7.92 - 7.85(m, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 4.78(d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.53(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.28(m, 2H), 3.67(dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.33(m, 4H), 3.30 - 3.21(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.17 - 1.99(m, 2H), 1.97 - 1.77(m, 3H), 1.79 - 1.65(m, 1H).
3차 용리 분획물( 22c) : 10 mg의 백색 분말, 보유 시간: 6.98 min ESI+(M+1): 505. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70(s, 1H), 8.57 - 8.48(m, 2H), 7.89(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.79(bs, 1H), 4.53(bs, 1H), 4.41 - 4.30(m, 2H), 3.67(dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.42(m, 2H), 3.47 - 3.34(m, 2H), 3.28 - 3.17(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.17 - 1.98(m, 2H), 1.97 - 1.65(m, 3H), 1.33 - 1.14(m, 1H).
4차 용리 분획물( 22d): 12 mg의 백색 분말, 보유 시간: 8.15 min ESI+(M+1): 505. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71(s, 1H), 8.57 - 8.48(m, 2H), 7.89(dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.73(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.78(bs, 1H), 4.54(bs, 1H), 4.41 - 4.30(m, 2H), 3.67(dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.34(m, 4H), 3.27 - 3.18(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.14 - 2.00(m, 2H), 1.97 - 1.65(m, 4H).
실시예 23: N-[1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(23)
단계 1: N-(1-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필}-5-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00095
3-(트리플루오로메틸)벤조산(68 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv), HOBT(58 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv), EDCI(82 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv), DIEA(138 mg, 1.07 mmol, 3.00 equiv) 및 3-(2-아미노-1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1-메틸피롤리딘-2-온(중간체 11, 150 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv)가 용해된 DMF(2 mL)의 용액을 실온에서 1 하루밤 사이 동안 교반하였다. 이후 EtOAc으로 희석하고, sat. NH4Cl(2x50 mL) 및 염수(2x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여, 상기 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(240 mg, 82%). ESI+(M+1): 575.3.
단계 2: N-[1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00096
THF(4 mL) 중 N-(1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-5-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(240 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) 및 TBAF(306 mg, 1.17 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 이후 EtOAc(60 mL)으로 희석하고, satNH4Cl(3x60 mL) 및 염수(60 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. Prep-HPLC으로 정제하여, 상기 표제 화합물을 분홍색 고체로 얻었다(110 mg, 81%). ESI+:(M+1): 461.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.48(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.46-8.44(d, J=8, 1H), 7.78-7.76(d, J=8, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.31-7.28(m, 2H), 7,25-7.23(m, 1H), 4.71(s, 1H), 4.50-4.47(m, 2H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.53-3.46(m, 4H), 2.98(s, 3H), 2.64-2.56(m, 1H), 2.20-2.13(m, 1H), 2.10-2.01(m, 2H).
실시예 23a 및 23b: N-[1-(3-히드록시프로필)-5-[(3S)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(23a) 및 N-[1-(3-히드록시프로필)-5-[(3R)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드(23b)
N-[1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(60 mg)의 2개 엔안티오머가 키랄-Prep-HPLC(CHIRALPAK-AD-H-SL002, 20x250mm 컬럼; 헥산:EtOH, 50:50)으로 분리되었다. 1차 용리 분획물: 23a, 21 mg의 백색 고체, 2차 용리 분획물: 23b, 21 mg의 백색 고체. mp: 161-1640C.
실시예 24: 3-(디플루오로메틸)-N-[1-(3-히드록시프로필)-5-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]벤즈아미드(24)
Figure pct00097
상기 표제 화합물은, 3-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(디플루오로메틸)벤조산(엔아민, 41 mg, 0.24 mmol. 1 equiv)을 사용한 것만을 제외하고는 실시예 23에 대하여 설명한 절차를 따라 백색 고체로 얻어졌다. ESI+: M+1: 443.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.52(s, 1H), 8.39-8.37(m, 2H), 7.69-7.67(d, J=8, 1H), 7.59-7.55(m, 1H), 7.30-7.27(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 6.89-6.61(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.49-4.46(m, 2H), 3.77-3.73(m, 1H), 3.51-3.45(m, 4H), 2.97(s, 3H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.18-2.08(m, 1H), 2.04-2.00(m, 2H). mp: 166.0 - 168.0°C.
실시예 25: N-[1-(3-히드록시-프로필)-5-(1,4,4-트리메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(25)
Figure pct00098
상기 표제 화합물은, 4-[2-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온(100 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산(57 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 23, 단계 1 에 대해 설명한 절차에 따라(30 mg, 21%)로 얻어졌다. 1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ: 12.50(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.44(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.21(m, 1H), 7.17(dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.50(t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.67 - 3.57(m, 2H), 3.53(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35(t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.99(s, 3H), 2.08(p, J = 5.7 Hz, 2H), 1.27(s, 3H), 0.77(s, 3H). ESI+(M+1): 489.3. mp: 104-106 0C.
실시예 25a 25b: N-[1-(3-히드록시프로필)-5-[(3S)-1,4,4-트리메틸-5-옥소피롤리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(25a) 및 N-[1-(3-히드록시프로필)-5-[(3R)-1,4,4-트리메틸-5-옥소피롤리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(25b)
N-[1-(3-히드록시-프로필)-5-(1,4,4-트리메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 2개 엔안티오머는, 키랄 prep HPLC(컬럼 IA, 21.2x250mm,5 micron, 헥산:EtOH, 50:50)으로 분리되었다.
1차 용리 분획물: 25a, 34 mg의 백색 고체, mp: 90-91 0C, 2차 용리 분획물: 25b, 30 mg의 백색 고체. mp: 88-890C.
실시예 26: 3-디플루오로메틸-N-[1-(2-플루오로-3-히드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-메틸-3-옥소-모르폴린-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤즈아미드(26)
단계 1: N-{1-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-(4-메틸-3-옥소모르폴린-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00099
상기 표제 화합물은, 3-(디플루오로메틸)벤조산(83.5 mg, 0.49 mmol, 1.27 equiv) 및 2-[2-아미노-1-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-4-메틸모르폴린-3-온(중간체 16, 245 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 실시예 23, 단계 1 에 대해 설명된 절차에 따라 붉은색 고체로 얻어졌다(200 mg, 86%).
단계 2: 3-디플루오로메틸-N-[1-(2-플루오로-3-히드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-메틸-3-옥소-모르폴린-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤즈아미드
Figure pct00100
MeOH(8.00 mL) 중 N-[1-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-(4-메틸-3-옥소모르폴린-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드(80 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv) 및 팔라듐 탄소(8.06 mg, 0.07 mmol, 0.55 equiv)의 탈기된 현탁액을, RT에서 수소 대기압하에서 O/N 동안 수소화하였다. 상기 고체가 여과되어 나왔고, 여액을 농축하고 Prep-HPLC으로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(20 mg, 30%). 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.87(d,J=7.9Hz,1H),8.40(d,J=7.5Hz,2H), 7.83-7.53(m,3H), 7.43(d,J=7.5Hz,1H), 7.36-6.93(m,2H), 5.37(t,J=6.1Hz,1H), 5.19(s,1H), 4.72-4.39(m,2H), 4.04-3.84(m,2H), 3.61(ddt,J=17.2,10.6,6.7Hz,3H), 2.93(s,3H), 1.32(d,J=22.2Hz,3H). ESI+(M+1): 491.3. mp: 118-120oC.
실시예 27: 3-디플루오로메틸-N-[1-(3-히드록시-프로필)-5-(1,4,4-트리메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤즈아미드(27)
Figure pct00101
상기 표제 화합물은, 4-[2-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1,3,3-트리메틸피롤리딘-2-온(중간체 15, 20 mg, 0.06 mmol, 1.00 equiv) 및 3-(디플루오로메틸)벤조산(10.3 mg, 0.06 mmol, 1.00 equiv,)로부터 출발한 것을 제외하고는, 실시예 23에 대해 설명된 절차에 따라 백색 고체로 얻었다(5 mg, 18%). 1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 12.55(s, 1H), 8.42 - 8.32(m, 2H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23 - 7.10(m, 2H), 4.69(t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.43(m, 2H), 3.55(dd, J = 22.7, 6.8 Hz, 4H), 3.32(t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.97(s, 3H), 2.05(td, J = 10.0, 8.4, 4.1 Hz, 2H), 1.24(s, 3H), 0.74(s, 3H). ESI+(M+1) : 471.3. mp: 95-96 0C.
실시예 27a 27b: 3-(디플루오로메틸)-N-[1-(3-히드록시프로필)-5-[(3R)-1,4,4-트리메틸-5-옥소피롤리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]벤즈아미드(27a) 및 3-(디플루오로메틸)-N-[1-(3-히드록시프로필)-5-[(3S)-1,4,4-트리메틸-5-옥소피롤리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]벤즈아미드(27b)
3-디플루오로메틸-N-[1-(3-히드록시-프로필)-5-(1,4,4-트리메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤즈아미드의 2개 엔안티오머는, 키랄 prep HPLC(컬럼 IC, 21.2x250mm,5 ㎛, 헥산:EtOH, 50:50)에 의해 분리되었다. 1차 용리 분획물: 27a, 20 mg의 백색 고체, mp: 94-95 0C, 2차 용리 분획물: 27b, 20 mg의 백색 고체. mp: 94-950C.
실시예 28: N-[1-(2-플루오로-3-히드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-메틸-3-옥소-모르폴린-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(28)
Figure pct00102
상기 표제 화합물은, 2-[2-아미노-1-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-2-메틸프로필]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-4-메틸모르폴린-3-온(중간체 16, 100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산(50 mg, 0.26 mmol, 1.22 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는, 실시예 26에 대해 설명된 절차에 따라 백색 고체로 얻어졌다(80 mg, 67%, 2 단계s). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.87(s,1H), 8.56-8.45(m,2H),7.90(d,J=7.9Hz,1H), 7.78-7.69(m,1H), 7.60-7.53(m,1H), 7.43(dd,J=8.6,2.2Hz,1H), 7.25(d,J=8.2Hz,1H), 5.40(s,1H), 5.19(s,1H), 4.72-4.40(m,2H), 4.05-3.85(m,2H), 3.72-3.51(m,3H), 3.44-3.38(m,1H), 2.93(s,3H), 1.32(d,J=22.2Hz,3H). ESI+(M+1): 509.2. mp: 121-124 0C.
실시예 29: N-[5-(1,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1-(3-히드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(29)
단계 1: N-(1-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필}-5-(1,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00103
DMF(3 mL) 중 3-(2-아미노-1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-디메틸피롤리딘-2-온(중간체 17, 250 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv), 3-(트리플루오로메틸)벤조산(137 mg, 0.71 mmol, 1.31 equiv), HATU(231 mg, 0.60 mmol, 1.10 equiv) 및 DIEA(107 mg, 0.81 mmol, 1.50 equiv)의 혼합물을 2h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되고, 조 생성물은 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM: MeOH, 100:1 내지 30:1의 그래디언트)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다(270 mg,76%). ESI+(M+1): 589.2.
단계 2: N-[5-(1,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1-(3-히드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00104
염화수소(250 mg, 6.72 mmol, 17.58 equiv,)을 디옥산(3 mL) 중 N-(1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-5-(1,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(250 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv)의 용액 내로 도입하였다. 상기 반응 혼합물을 2h 동안 RT에서 교반하고, 진공하에서 농축하였다. Prep-HPLC으로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(35 mg, 19%). 1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm) δ 12.71(s,1H), 8.57-8.47(m,2H), 7.94-7.84(m,1H), 7.79-7.67(m,1H), 7.64-7.57(m,1H), 7 .48(d,J=8.5Hz,1H), 7.29(dd,J=8.5,1.8Hz,1H), 4.65(t,J=5.1Hz,1H), 4.32(t, J=6.9Hz,2H), 3.53-3.43(m,2H), 3.41-3.33(m,1H), 3.32-3.23(m,1H), 2.83(s,3H), 2.38-2.28(m,1H), 2.22-2.10(m,1H), 2.01-1.90(m,2H), 1.45(s,3H). ESI+(M+1): 475.2. mp: 72-74 0C.
실시예 29a 29b: N-{5-[(3R)-1,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(29a) 및 N-{5-[(3S)-1,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(29b)
N-{5-(1,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1-(3-히드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 2개 엔안티오머는 키랄 prep HPLC(컬럼 alpha Phenomenex Lux, 21.2x250mm,5 ㎛, 헥산:EtOH, 50:50)으로 분리되었다. 1차 용리 분획물: 29a, 30 mg의 백색 고체, mp: 78-81 0C, 2차 용리 분획물: 29b, 30 mg의 백색 고체. mp: 78-810C.
실시예 30: 3-디플루오로메틸-N-[5-(1,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1-(3-히드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤즈아미드(30)
Figure pct00105
상기 표제 화합물은, 3-(2-아미노-1-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-디메틸피롤리딘-2-온(중간체 17, 250 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv) 및 3-(디플루오로메틸)벤조산(124 mg, 0.71 mmol, 1.31 equiv)로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 29에 대해 설명된 절차에 따라 백색 고체로 얻어졌다(30 mg, 13%, 2 단계s).1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.69(s,1H), 8.45-8.36(m,2H), 7.76-7.68(m,1H), 7.68-7.56(m,2H), 7.52-7.42(m,1H), 7.36-6.93(m,2H), 4.65(t,J=5.1Hz,1H), 4.31(t,J=6.8Hz,2H),3.51-3.42(m,2H), 3.41-3.33(m,1H), 3.32-3.22(m,1H), 2.83(s,3H), 2.38-2.26(m,1H), 2.22-2.08(m,1H), 2.03-1.89(m,2H), 1.44(s,3H). ESI+(M+1): 457.2. mp: 78-81 0C.
실시예 30a 및 30b: N-{5-[(3R)-1,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(디이플루오로메틸)벤즈아미드(30a) 및 N-{5-[(3S)-1,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(디이플루오로메틸)벤즈아미드(3b)
N-[5-(1,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1-(3-히드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-디이플루오로메틸-벤즈아미드의 2개 엔안티오머는, 키랄 prep HPLC(컬럼 alpha Phenomenex Lux, 21.2x250mm,5 micron, 헥산:EtOH, 50:50)에 의해 분리되었다. 1차 용리 분획물: 30a, 30 mg의 백색 고체, mp: 78-81 0C, 2차 용리 분획물: 30b, 30 mg의 백색 고체. mp: 78-810C.
실시예 31: 3-디플루오로메틸-N-[5-(1,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일)-1-(3-히드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤즈아미드(31)
Figure pct00106
상기 표제 화합물은, 5-[2-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온(중간체 18, 200 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv) 및 3-(디플루오로메틸)벤조산(108 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 29, 단계 1에 대해 설명된 것에 대한 절차에 따라 백색 고체로 얻었다(90mg, 33%). 1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 12.52(s, 1H), 8.41 - 8.28(m, 2H), 7.70 - 7.60(m, 1H), 7.56 - 7.51(m, 1H), 7.29 - 7.25(m, 2H), 7.16 - 7.13(m, 1H), 6.70(t, J = 56.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.59(m, 1H), 4.52 - 4.39(m, 2H), 3.50 - 3.45(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.50 - 2.44(m, 2H), 2.22 - 1.95(m, 4H), 1.68(s, 3H). ESI+(M+1): 457.2. pm: 98-99 0C.
실시예 31a 및 31b: 3-(디플루오로메틸)-N-{5-[(2R)-1,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드(31a) 및 3-(디플루오로메틸)-N-{5-[(2S)-1,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드(31b)
3-디플루오로메틸-N-[5-(1,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일)-1-(3-히드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤즈아미드의 2개 엔안티오머는, 키랄 prep HPLC(컬럼 CHIRAART 셀룰로오스 SB Lux, 20x250mm, 헥산:EtOH, 65:35)에 의해 분리되었다. 1차 용리 분획물: 31a, 24 mg의 갈색 고체, mp: 98-99 0C, 2차 용리 분획물: 31b, 21 mg의 베이지색 고체. mp: 98-990C.
실시예 32: N-[5-(1,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일)-1-(3-히드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(32)
Figure pct00107
상기 표제 화합물은, 5-[2-아미노-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1,5-디메틸피롤리딘-2-온(중간체 18, 300 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산(179 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv)으로부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 31에 대해 설명한 절차에 따라 백색 고체로 얻어졌다(90mg, 21%). 1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 12.56(s, 1H), 8.56 - 8.38(m, 2H), 7.77 - 7.7(m, 1H), 7.59 - 7.45(m, 1H), 7.35 - 7.27(m, 2H), 7.19 - 7.17(m, 1H), 4.58 - 4.36(m, 2H), 3.54 - 3.50(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.50 - 2.47(m, 2H), 2.23 - 1.99(m, 4H), 1.72(s, 3H). ESI+(M+1): 475.2. mp: 99-100 0C.
실시예 32a 및 32b: N-{5-[(2R)-1,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(32a) 및 N-{5-[(2S)-1,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-(3-히드록시프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(32b)
N-[5-(1,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일)-1-(3-히드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 2개 엔안티오머는, 키랄 prep HPLC(컬럼 ChiralPak ID, 20x250mm, 5 micron , MTBE:EtOH, 70:30)에 의해 분리되었다.
1차 용리 분획물: 32a, 32 mg의 백색, mp: 99-100 0C, 2차 용리 분획물: 32b, 29 mg의 백색고체. mp: 99-1000C.
실시예 33: 효소적 분석
IRAK4 효소적 분석:
IRAK4는 인간 정제된 재조합 효소(His-TEV-IRAK4(1-460))이다.
이 분석에서, IRAK4는 ATP를 가수분해하고, 자가 인산화 및 세린/트레오닌 유전적 펩티드 기질(STK: 61ST1BLC from CisBio International)을 인산화한다.
IRAK-4 억제의 측정은, 발광분석(ADP-GloTM 키나아제 분석, Promega)을 기초로 한 384-웰 포맷에서 수행된다. 정제된 인간 재조합 IRAK4(0.3μg/mL) 및 DMSO 내에서 일렬로 희석된 화합물(농도 범위, 10μM 내지 0.5nM) 또는 대조군(1% DMSO)을 다음을 포함하는 분석 완충액 내에서 RT에서 15분 동안 배양하였다: 50 mM Hepes pH 7.0, 지방산-없는 BSA 0.1%, 디티오트레이톨(DTT) 2mM, MgCl2 10mM, EGTA 0.5mM, Triton X-100 0.01%, MnCl2 5mM. 상기 키나아제 반응은 이후 ATP(2μM) 및 상기 펩티드 기질 STK1-비오틴 펩티드(300nM)을 첨가하는 것으로 개시된다. RT에서 배양 2시간 후, 상기 반응을 멈추고, 소비되지 않은 ATP는 공급자의 지시에 따라 ADP-GloTM 시약을 첨가하여 소거한다. RT에서 배양 40분 후, 상기 키나아제 검출 시약을 공급자의 지시에 따라 분석 플레이트에 첨가한다. RT에서 배양 20분 후, 발광 신호를 플레이트-판독 루미노미터(PerkinElmer Envision 또는 당량 판독기)로 측정한다.
IRAK1 효소 분석:
IRAK1는 인간 정제된 재조합 효소(His-TEV-IRAK1(194-712))이다.
이 분석에서, IRAK1는 ATP를 가수분해하고, 자가인산화한다. IRAK-1 억제의 측정은, 발광 분석(ADP-GloTM 키나아제 분석, Promega)을 기초로 한 384-웰 포맷 내에서 수행된다. 정제된 인간 재조합 IRAK1(0.3μg/ml) 및 DMSO 내에서 일렬로 희석된 화합물(농도 범위, 10μM 내지 0.5nM) 또는 대조군(1% DMSO)은 다음을 포함하는 분석 완충액 내에서 RT에서 15분간 배양된다: 50 mM Hepes pH 7.0, 지방산-없는 BSA 0.1%, 디티오트레이톨(DTT) 2mM, MgCl2 10mM, EGTA 0.5mM, Triton X-100 0.01%. 상기 키나아제 반응은 ATP를 1μM의 농도로 첨가하는 것으로 개시된다. RT에서 배양 2 시간 후, 상기 반응이 멈추고, 소비되지 않은 ATP는 공급자의 지시에 따라 ADP-GloTM 시약을 첨가하여 소거한다. RT에서 배양 40분 후, 상기 키나아제 검출 시약을 공급자의 지시에 따라 상기 분석 플레이트에 첨가한다. RT에서 배양 20분 후, 발광 신호는 루미노미터(PerkinElmer Envision 또는 당량 판독기)로 측정된다.
인간 PBMC's 내에서 TLR7 유도된 IL-6
인간 PBMC 분석은, 인간 모노 핵 세포(PBMC's)에서 TLR7 유도된 IL-6 분비에 대한 IRAK1 및 IRAK4 소분자 억제제의 활성을 모니터링하는 기능 분석들 중 하나로 사용되었다. 인간 PBMCs는 건강한 자원자로부터 얻어진 버피코트(buffy coat)(백혈구 및 혈소판이 풍부한 전혈)로부터 제조되었고, 신선하거나 냉동된 것을 분석 매질(RPMI+2%P/S/L-glu+10% HI-FBS) 내에서 플레이팅하고, DMSO/매질 중 화합물(농도 범위, 25μM 내지 .4nM) 또는 대조군(0 .25% DMSO)으로 분석 매질 내에서 37℃에서 30분간 사전 처리한다. IRAK1 및 IRAK4 억제제로 사전처리한 후, PBMC's를 37℃에서 TLR7 특이적 리간드(2μΜ)로 밤 사이(16-18hrs) 자극하였다. 배양 상청액을 384 well PE AlphaPlate-384(6005350)으로 이송하고, IL-6을 Perkin Elmer IL-6 Alpha LISA kit(AL223C)을 사용하여 정량한다. 플레이트는 Alpha Technology®을 갖는 Envision® plate reader에서 판독되었다.
결과는 다음 표에 주어진다.
IC50 *** ≤ 100 nM
IC50 ** >100nM 내지 1μM
IC50 * >1μM 내지 10 μM
NT: 시험되지 않음
화합물 IRAK 1 IRAK4 PBMC
1 *** *** ***
1a *** *** ***
1b ** *** *
2a ** *** NT
2b ** *** ***
3a * *** **
3b * *** **
3c ** *** ***
3d *** *** ***
4 ** *** NT
5 ** *** **
6 ** *** NT
7 ** *** **
8 *** *** NT
9 ** *** NT
10 ** *** **
11 * *** NT
12 ** *** **
13 *** *** **
14 *** *** ***
15 *** *** ***
16 ** *** **
17 ** *** **
18 ** *** **
19 ** *** **
20 ** *** **
20a ** *** **
20b ** *** *
21 ** *** ***
21a ** *** **
21b ** *** **
21c ** *** ***
21d *** *** **
22 ** *** ***
22a ** *** ***
22b *** *** ***
22c ** *** *
22d ** *** **
23 ** *** ***
23a ** *** ***
23b ** *** **
24 ** *** ***
25 *** *** **
25a *** *** **
25b ** *** **
26 ** *** **
27 ** *** **
27a *** *** **
27b ** *** **
28 ** *** ***
29 * *** NT
29a * *** *
29b ** *** **
30 *** *
30a * *** *
30b ** *** *
31 ** *** *
31a ** *** *
31b * *** *
32 ** *** *
32a ** *** *
32b ** *** *
실시예 34. 약제학적 제제
(A) 주사 바이알: 본 발명에 따른 활성 성분 100g 및 디소듐 수소 포스페이트 5g을 3 l의 이중증류된 물에 녹인 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 무균 여과하고, 주사 바이알로 이송시키고, 무균 조건하에서 동결건조시키고, 무균 조건하에서 밀봉한다. 각 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 포함한다.
(B) 좌약: 본 발명에 따른 20g의 활성 성분의 혼합물을 100 g의 콩 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터와 함께 용융시키고, 몰드 내로 붓고, 냉각시킨다. 각 좌약은 20 mg의 활성 성분을 포함한다.
(C) 용액: 본 발명에 따른 1 g의 활성 성분, 9.38g의 NaH2PO4·2H2O, 28.48g의 Na2HPO4·12H2O 및 0.1g의 벤즈알코늄 클로라이드를 940 ml의 이중증류된 물에 용해시켜 제조된다. 상기 pH를 6.8로 조절하고, 상기 용액을 1 l까지 제조하고, 방사선 조사로 멸균한다. 이 용액은 눈 드롭 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 500 mg의 본 발명에 따른 활성 성분을 99.5 g의 바셀린과 방부 조건하에서 혼합한다.
(E) 정제: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 가압하여, 각 정제가 10mg의 활성 성분을 포함하도록 종래 방법으로 정제를 제조한다.
(F) 코팅된 정제: 정제는 실시예 E와 유사하게 가압하고, 연속해서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가컨트 및 염료의 코팅으로 종래 방법으로 코팅한다.
(G) 캡슐: 2 kg의 본 발명에 따른 활성 성분을 각 캡슐이 20mg의 상기 활성 성분을 포함하도록 종래 방법으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
(H) 앰플: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분을 60 l의 이중 증류된 물에 녹인 용액을 무균 여과하고, 앰플 내로 이송하고, 무균 조건하에서 동결건조하고 무균 조건하에서 밀봉한다. 각 앰플은 10 mg의 활성 성분을 포함한다.
(I) 흡입 스프레이: 14g의 본 발명에 따른 활성 성분을 10L의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 상기 용액을 펌프 장치를 구비한 상업적으로 이용가능한 스프레이 내로 이송한다. 상기 용액은 입 또는 코로 스프레이될 수 있다. 한번 스프레이 샷(약 0.1 ml)은 약 0.14mg의 용량에 대응한다.
본 발명의 수 많은 실시예가 여기 설명되어 있으나, 상기 기본 실시예는 변형되어 상기 화합물 및 본 발명의 방법을 사용하는 다른 실시예를 제공할 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 실시의 방법으로 대표되는 특정 실시예에 의해서보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00108

    Figure pct00109
    는 C3-10 아릴, 3-8 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며;
    각 Ra 는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
    Rb 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -O2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이거나; 또는 Rb 는 없고;
    링 X는 C3-10 아릴; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링; 접합된 C3-10 아릴, 접합된 5-10 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 접합된 5-10 구성원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 접합된 5-10 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 각각은 선택적으로 치환되며;
    R1 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
    R2 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
    R3 는 -R 또는 -할로알킬이며;
    R4 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
    각 R는 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 각각은 선택적으로 치환되거나; 또는
    동일 원자 위 2개 R 기는 이들에 부착된 원자와 함께, C3-10 아릴, 3-8 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하고; 각각은 선택적으로 치환되고; 및
    p 는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
  2. 제1항에 있어서,
    여기서
    Figure pct00110
    는 시클로헥사논, 푸라논, 피페리디논, 피리디논, 피리미디논, 피롤리디논, 또는 옥세타닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    여기서
    Figure pct00111
    는 다음으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00112

    Figure pct00113
    및
    Figure pct00114
  4. 제1항에 있어서,
    여기서 링 X는 선택적으로 치환된 C3-10 아릴; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 5-6 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링; 선택적으로 치환 접합된 C3-10 아릴; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 접합된 5-10 구성원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    여기서 링 X은 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 또는 1,3,4-트리아졸릴이며; 각각은 선택적으로 치환되는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    여기서 링 X은 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00115
  7. 제4항에 있어서,
    여기서 링 X 는 다음으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00116
    또는
    Figure pct00117
  8. 제1항에 있어서,
    여기서 R3은 C1-6 앨리패틱, 3-8 구성원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자의 헤테로시클릭 링이며; 각각은 선택적으로 치환되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    여기서 R3 는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 사슬 또는 분지된 헥실이며; 각각은 선택적으로 치환되는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    여기서 R3 는 다음으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00118
  11. 제1항에 있어서,
    화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00119
  12. 제1항에 있어서,
    화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00120
  13. 제1항에 있어서,
    화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00121
  14. 제1항에 있어서, 목록 1로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 아주반트, 담체, 또는 비이클을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 환자 또는 생물학적 샘플 내에서 IRAK 또는 이의 돌연변이 활성을 억제하는 방법으로서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에 투여하거나 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 치료가 필요한 환자에서 IRAK-매개 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 여기서 상기 질병은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 퇴행성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 콩팥염, 강직성 척추염, 골다공증, 전신 경피증, 다발성 경화증, 건선, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 염증성 장 질환(코론 병 및 궤양성 대장염), 고면역글로불린혈증 D 및 주기성 발열 증후군, 크리오피린-관련 주기적 증후군(Cryopyrin-associated periodic syndrome), 슈니츨러 증후군, 전신형 소아 특발성 관절염, 성인형 스틸병, 통풍, 거짓통풍, SAPHO 증후군, 캐슬만병, 폐혈증, 뇌졸증, 죽상동맥 경화증, 셀리악병, DIRA (IL-1 수용체 안타고니스트의 결핍성), 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 암으로부터 선택된, 방법.
  19. 대상의 암을 치료하는 방법으로서, 제1항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 여기서 상기 질병은 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 콩팥염, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 방법.
KR1020187010914A 2015-09-18 2016-09-16 Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 KR102650026B1 (ko)

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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3684365A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND USES OF SUCH
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
EP3731869A4 (en) 2017-12-26 2021-09-22 Kymera Therapeutics, Inc. KINASES IRAQ DEGRADATION AGENTS AND THEIR USES
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3755694B1 (en) 2018-02-21 2023-04-05 Boehringer Ingelheim International GmbH New benzimidazole compounds and derivatives as egfr inhibitors
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
MX2021006154A (es) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina 1 (irak) y usos de los mismos.
WO2020206424A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
CN114007698B (zh) 2019-06-24 2024-01-09 勃林格殷格翰国际有限公司 作为egfr抑制剂的大环化合物和衍生物
CN115052627A (zh) 2019-12-17 2022-09-13 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN115108968A (zh) * 2021-03-23 2022-09-27 上药康丽（常州）药业有限公司 一种3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003030902A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
WO2005076854A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinone compounds useful as kinase inhibitors
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
WO2006099379A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
WO2010126743A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS
WO2010126745A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS
WO2011119465A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
WO2013184757A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Irm Llc Compounds and compositions for modulating egfr activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050209284A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Tec kinase inhibitors
US9115127B2 (en) * 2010-08-05 2015-08-25 Amgen Inc. Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003030902A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
WO2005076854A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinone compounds useful as kinase inhibitors
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
WO2006099379A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
WO2010126743A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS
WO2010126745A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS
WO2011119465A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
WO2013184757A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Irm Llc Compounds and compositions for modulating egfr activity

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