UA52642C2 - Інгібітори фарнезил-протеїнтрансферази - Google Patents

Інгібітори фарнезил-протеїнтрансферази Download PDF

Info

Publication number
UA52642C2
UA52642C2 UA98084564A UA98084564A UA52642C2 UA 52642 C2 UA52642 C2 UA 52642C2 UA 98084564 A UA98084564 A UA 98084564A UA 98084564 A UA98084564 A UA 98084564A UA 52642 C2 UA52642 C2 UA 52642C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
tetrahydro
imidazol
ylmethyl
benzodiazepine
phenylmethyl
Prior art date
Application number
UA98084564A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Чарльз З. Дінг
Джон Т. ХАНТ
Сунг-Хун Кім
Тумас Мітт
Раджів Бхіде
Катерина Лефтеріс
Original Assignee
Брістоль-Мейєрз Сквібб Компані
Бристоль Мейерз Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26683350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA52642(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Брістоль-Мейєрз Сквібб Компані, Бристоль Мейерз Сквибб Компани filed Critical Брістоль-Мейєрз Сквібб Компані
Publication of UA52642C2 publication Critical patent/UA52642C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Цей винахід стосується сполук, які інгібують фарнезіл-протеїнтрансферазу і фарнезилювання білка ras, що робить їх корисними як протиракових засобів. Ці сполуки корисні також в лікуванні захворювань, інших ніж рак, зв’язаних зі шляхами трансдукції сигналів, що діють через rаs, і захворювань, зв’язаних з білками, іншими ніж rаs, які також посттрансляційно модифікуються ферментом фарнезил-протеїнтрансферази. Ці сполуки можуть також діяти як інгібітори інших пренилтрансфераз а, отже, бути ефективними в лікуванні захворювань, зв’язаних з іншими пренильними модифікаціями білків.

Description

Данноеє изобретениє относится ок соединениям, которье ингибируют фарнезил- протеинтрансферазу и фарнезилирование белка гах5, что делает их полезньми в качестве противораковьїх средств. Зти соединения полезньі! также при лечении заболеваний, иньїх, чем рак, связанньїх с путями трансдукции сигналов, действующих через га5, и заболеваний, связанньїх с белками, иньмми, чем газ, которне также посттрансляционно модифицируются ферментом фарнезил-протеинтрансфекразой. Зти соединения могут также действовать в качестве ингибиторов других пренилтрансфераз и, следовательно, бьіть зффективньми при лечений заболеваний, связанньх с другими пренильньіми модификациями белков.
Семейство газ-генов млекопитающих содержит три гена, Н-габ5, К-га5 и М-га5. Белки га5 представляют собой СТР-связьвающие и гидролизующие белки, которне регулируют рост и дифференциацию клеток. Сверхпродуцирование нормальньїх белков газ или мутаций, которье ингибируют их СТР-азную активность, может привести к неконтролируемому клеточному делению.
Трансформирующая активность гах зависит от локализации зтого белка на мембранах плазмь. Зто связьівание с мембранами происходит через ряд посттрансляционньїх модификаций цитозольньіїх белков Каз. Первой и обязательной стадией в зтой последовательности собьтий является фарнезилирование зтих белков. Данная реакция катализируется ферментом фарнезил- протеинтрансферазой РТ, а фарнезилпирофосфат |(ЕРР) служит в качестве донора фарнезильной группьі в данной реакции. С-конец газ содержит мотив последовательности, назьшваемьй "Суз-Аааї:-Аааг-Хаа"-бокс (СААХ-бокс), где Сувз представляєт цистеин, Ааа представляет алифатическую аминокислоту и Хаа опредставляет серин или метионин.
Фарнезилирование происходит на остатке цистеина СААХ-бокса (су5з-186), присоединяя, тем самьм, пренильную группу к белку через тиозфирную связь.
В соответствий с данньім изобретением представляются соединения формулі, ПІЇ, ПІ и ІМ. в'я? бус
І
А. и ж мі . ло Аа М / М-и- вени М Ух
І у ан й в'ясв -5. вів?
М вс /,
АС хХ «ФІ сит 0 - у --- В рзІ везе мМ у МА бя ува
Й в'ютя! дів? в/.
АК ве
М ну) п в апа
Хр певен / М-2-8
Во в" ш- ро лах ' - Ш "7 т М в'я" вв? дІВ
Кі
М вх п у -- ВВ
Хр вевестькн / М-а-в во в М АХ у ' й шт М в'яся? их знантиомерьї, диастереомерьї и фармацевтически приемлемье соли, пролекарства и сольватьї, которье ингибируют фарнезил-протеинтрансферазу, являющуюся ферментом,
участвующим в зкспрессии онкогена гахз. В формулах | - ІМ на протяжении всего описания приведеннье вьіше символьі определяются следующим образом: т, п, г, 5 и ї представляют 0 или 1; р представляєт 0, 1 или 2;
М, МУ и Х вьібрань: из группьії, состоящей из кислорода, водорода, Р", В? или ЕЗ; 7 и М вьібрань из группьї, состоящей из СНУ, 50», 503, СО, СО», О, МВ"Є, 502МВ8!!, СОМВ", -0. / -б-в-- ін и -Ж5О; 7 г. ВИЗ дя ві 9 й --м-- и -8ОкМ--- / ОМА вим, дв
Виеви? НЕ --,/ - ь85- , или 7 может отсутствовать;
Ве, В, В Во, В", Ви, ВІЗ, ДЯ, ВІ5, ДІЄ, ДІ?, ВІВ, ДІя до, ді, дг?, ДЯ, доб, дев, дг?, дев, де,
ВО, ВЗ, ВЗ, ВЗ я ВЗ», ВЗ ВЗ, ВЗ вьібраньї из группьії, состоящей из водорода, низшего алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила;
ВУ, В? вьібрань из группьі, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано и О-828;
ІМ вьібран из группьі, состоящей из серьі, кислорода, МЕ", СО, 50, 502, СО», МА?СО»,
МАгСОМА2", МА8502, МА?З502МАЗ, 5О2МАЗ, МАЗСО, СОМАЗ, РО»ВЯ и РОЗА или отсутствует;
А, В? и ВЗ вьібрань из группьї, состоящей из водорода, алкила, алкоксикарбонила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, аралкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циано, карбокси, карбамила (например, СОМН:г) или замещенного карбамила, дополнительно вьібранного из СОМН-алкила, СОМН-арила, СОМН-аралкила, или случаєв, когда имеются два заместителя на азоте, вьібранньх из алкила, арила или аралкила;
ВЗ и 223 вьібрань из группьі, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, аралкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла; любье два из ЕК", В? и ЕЗ могут бьіть соеєдинень с образованием циклоалкильной группь;
Е, 5 и Т вьібрань из группьі, состоящей из СНо, СО и СН(СНег)РО, где О представляєт собой
МАЗеВЗ", ОВ или СМ; и
А, В, С и О представляют углерод, кислород, серу или азот, при условии, что 1. Когда т представляеєт собой 0, тогда М и У не являются оба кислородом, или 2. М и Х вместе могут бьіть кислородом только в том случає, если 7 либо отсутствуєт, либо представляєт собой О, МЕ", СНВУ, 9)
ЦІ или -6- /, МО д'є Вів в формулах І и ЇЇ и М и Х вместе могут бьть кислородом только в том случає, если У представляєт собой О, МЕ!О, СН? 7 ва й в формулах ІІ! и ІМ, или 3. ВЗ может бьіть водородом, за исключением тех случаєв, когда Ш представляєт 50, 50»,
МА25СО» или МВ2850», или 4. ВЗ может бьіть водородом, за исключениєем случаєев, когда 7 представляєт 5О», СОг или 21 - 505 , вай й й й ! гово до
Ниже перечисленьї определения различньїх терминов, используемьїх для описания данного изобретения. Зти определения относятся к терминам, использованньім во всем описаний, если нет других указаний, либо по отдельности, либо в виде части большей группь!.
Термин "алкил" относится к незамещенньм углеводородньм сгруппам с прямой или разветвленной цепью из 1 - 20 атомов углерода, предпочтительно 1 - 7 атомов углерода.
Вьражение "низший алкил" относится к незамещенньм алкильньм группам из 1 - 4 атомов углерода.
Термин "замещенньй алкил" относится к алкильной группе, замещенной, например, одним - четьірьмя заместителями, такими как галоген, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоокси, оксо, алканоил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, циклоалкиламино, гетероциклоамино, дизамещеннье аминь, в которьіх 2 заместителя амино вьбрань из алкила, арила или аралкила; алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, замещенньй алканоиламино, замещенньй ариламино, замещенньй аралканоиламино, тил, алкилтио, арилтио, аралкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, алкилтионо, арилтионо, аралкилтионо, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, сульфонамидо, например 5О2МН»?, замещенньй сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил, например СОМН», замещенньй карбамил, например СОМН-алкил,
СОМН-арил, СОМН-аралкил или случаи, когда имеются два заместителя на азоте, вьібранньсе из алкила, арила или аралкила; алкоксикарбонил, арил, замещенньй арил, гуанидино и гетероцикльі, такие как индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил и т.п. Как указано вьіше, если заместитель дополнительно замещен, заместителями могут бьіть галоген, алкил, алкокси, арил или аралкил.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин "арил" оотносится ок моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородньїм группам, имеющим 6 - 12 атомов углерода в кольцевой части, таким как фенил, нафтил, бифенил и дифенил группь, каждая из которьїх может бьіть замещена.
Термин "аралкил" относится к арильной группе, связанной непосредственно через алкильную группу, такой как бензил.
Термин "замещенньій арил" относится к арильной группе, замещенной, например, одним - четьрьмя заместителями, такими как алкил, замещенньй алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, аралкиламино, циклоалкиламино, гетероциклоамино, диалкиламино, алканоил-амино, тиол, алкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, урейидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, алкилсульфонил, сульфонамидо, арилокси и т.п. Зтот заместитель может бить дополнительно замещен галогеном, гидрокси, алкилом, алкокси, арилом, замещенньїм арилом, замещенньїм алкилом или аралкилом.
Термин "алкенил" относится к углеводородньім группам с прямой или разветвленной цепью из 2 - 20 атомов углерода, предпочтительно 2 - 15 атомов углерода, и найболее предпочтительно 2 - 8 атомов углерода, имеющим одну-четьтре двойнье связи.
Термин "замещенньій алкенил" относится к алкенильной группе, замещенной, например, одним-двумя заместителями, такими как галоген, гидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алканомламино, тиол, алкилтио, алкизттионо, алкилсульфонил, сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамоийл, замещенньій карбамоил, гуанидино и гетероцикло, например индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил и т.п.
Термин "алкинил" относится к углеводородньім группам с прямой или разветвленной цепью из 2 - 20 атомов углерода, предпочтительно 2 - 15 атомов углерода, и найиболее предпочтительно, 2 - 8 атомов углерода, имеющим одну-четьіре тройньсе связи.
Термин "замещенньійй алкинил" относится к алкинильной группе, замещенной, например, таким заместителем, как галоген, гидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, алкилтионо, алкилсульфонил, сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил, замещенньій карбамил, гуанидино и гетероцикло, например имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил и т.п.
Термин "циклоалкил" относится к необязательно замещенньім, насьщщенньм циклическим углеводородньїм кольцевь!м системам, предпочтительно содержащим 1 - З кольца и З - 7 атомов углерода на кольцо, которне могут бьіть дополнительно сконденсировань! с ненасьшщенньм Сз-
С7-карбоциклическим кольцом. Примерь групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. Примерь заместителей включают одну или несколько алкильньїх групп, описанньїх вьіше, или одну или несколько групп, описанньх вьіше в качестве алкильньїх заместителей.
Терминьі "гетероцикл", "гетероциклический" и "гетероцикло" относятся к необязательно замещенной, полностью насьщенной или ненасьшщенной, ароматической или неароматической циклической группе, которая, например, является 4 - 7--ленной моноциклической, 7 - 11-членной бициклической или 10 - 15-членной трициклической кольцевой системой, которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом в содержащем, по меньшей мере, один углерод кольце. Каждое кольцо гетероциклической группь, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, З или 4 гетероатома, вьібранньїх из атомов азота, атомов кислорода и атомов серь), где гетероатомь азота и серь могут бьть необязательно окислень, а гетероатомь азота могут бьть необязательно кватернизованьї. Гетероциклическая группа может бьіть присоединена при любом гетероатоме или атоме углерода.
Примерь! моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил, пирролил, индолил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изооксазолинил, )изооксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2- оксазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, М-оксопиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тетрагидротиопиранилсульфон, тиаморфолинилсульфон, 1,3-
диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, диоксанил, изотиазолидинил, тиетанил, тииранил, триазинил и триазолили т.п.
Примерь! бициклических гетероциклических групп включают бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, хинолинил-М-оксид, тетратидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро|2,3-с|- пиридинил, фуро!ї3,1-б|Іпиридинилі или фуро(2,3-б|Іпиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиазинил, бензофуразанил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензпиразолил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, дигидробензопиранил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, нафтиридинил, фталазинил, пиперонил, пуринил, пиридопиридил, хиназолинил, тетрагидрохинолинил, тиенофурил, тиенопиридил, тиенотиенили т.п.
Примерь! заместителей включают одну или несколько алкильньх групп, описанньх вьіше, или одну или несколько групп, описанньх вьіше в качестве алкильньх заместителей.
Также включеньї меньшие гетероцикльї, такие как зпоксидь и азиридинь!.
Термин "гетероатомь!" включаєт кислород, серу и азот. "АВС"-кольцо и "АВСО"-сконденсированное кольцо с диазепиновьим кольцом может бьть моноциклическим или бициклическим, например нафтилом или хинолилом, по природе.
Соединения формул | - ІМ могут образовьвать соли, которье также находятся в обьеме данного изобретения. Предпочтительньі фармацевтически приемлемье (т.е. нетоксичньє, физиологически приемлемьсе) соли, хотя полезнь! также другие соли, например при вьіделений или очистке соединений данного изобретения.
Соединения формул І - ІМ могут образовьшвать соли со щелочньми металлами, такими как натрий, калий и литий, со щелочно-земельньми металлами, такими как кальций и магний, с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, трибутиламин, пиридин, и аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Такие соли могут бьіть полученьї, например, заменой протонов карбоновой кислоть, если они содержат карбоновую кислоту, в соединениях | -
ЇМ желаемьм ионом в среде, в которой зта соль осаждаєтся, или в водной среде с последующим вьіпариванием. Другие соли могут бьіть полученьї, как известно специалистам в данной области.
Соединения формул ! - ІМ могут образовьшать соли со многими органическими и неорганическими кислотами. Такие соли включают соли, образованнье с хлористьім водородом, гидроксиметансульфоновой кислотой, бромистьм водородом, метансульфоновой кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, малеиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, толуолсульфокислотой и различньми другими кислотами (например нитратьі, фосфать, борать!, тартратьі, цитратьі, сукцинатьї, бензоатьі, аскорбать, салицилать и т.п.). Такие соли могут бьть образованьь реакцией соединений | - ІМ с зквивалентньїм количеством кислоть в среде, в которой зта соль осаждаеєется, или в водной среде с последующим вьіпариванием.
Кроме того, могут бьіть образовань цвиттерионь ("внутренние соли").
Соединения формул І - ІМ могут также иметь формь! пролекарств. Любое соединение, которое превращаєется іп мімо с образованием биоактивного агента (т.е. соединения формул | -
ІМ), является пролекарством, находящимся в сфере действия данного изобретения.
Например, соединения формул !/ - ІМ могут бьть частью карбоксилатного зфира.
Карбоксилатньій зфир может бьіть легко образован с помощью зтерификации любой карбоново- кислотной функциональной группьї, находящейся на раскрьтой кольцевой структуре (структурах).
Различнье формь! пролекарств хорошо известньь в данной области. Примерь! таких пролекарственньїх производньїх можно найти в: а) Оеєзідп ої Ргодгидв, еаїеа Бу Н.Випаддаага, (ЕІземіег, 1985) и Меїйпоаз іп Епгутоїіоду, Мої.42, р.309-396, еаїеа Бу К. У/адег", еї аі., (Асадетіс Ргевв, 1985);
Б) А Техіроок ої Огид Оезідп апа ЮОемеІортепі, еайей ру Кгоздаага-І аггеп апа Н.Випадаага,
Спаріег 5, "Оєзідп апа Арріїсайоп ої Ргодгидег", Бу Н.Випадаага, р.113-191 (1991); с) Н.Випддаага, Адмапсейа Огид Оеєїїмегу Неміємув, 8, 1-38 (1992); а) Н.Випадаага, еї аї., Чоипаї ої Рпаптасешіса! 5сіепсев, 77, 285 (1988); и е) М.КакКеуа, єї аі., Спет.РНаг.Виї, 32, 692 (1984).
Кроме того, должно бьїть понятно, что сольвать! (например, гидратьї) соединений формул | -
ЇМ таюке находятся в обьеме данного изобретения. Способь! сольватирования, как правило, известнь! в данной области.
Предпочтительнье соединения
Для соединений данного изобретения предпочтительнь! следующие:
Соединения формул І, ІЇ, І и ІМ, где т представляеєт 0.
Более предпочтительньь соединения формуль! І, ІІ, ШІ и ІМ, где т представляєт 0 и п представляет 1.
Найиболее предпочтительньії соединения формуль! і, где т, г, 5 и Її представляют 0, п представляет 1 и "АВСО" представляет карбоциклическое кольцо, например, бензо.
Применение и полезность
Соединения формул І - ІМ являются ингибиторами 5-фарнезил-протеинтрансферазьі. Таким образом, они полезньії при лечениий разнообразньїх раковьїх заболеваний, в том числе (но не только) следующих: - карциномь!, в том числе мочевого пузьіря, молочной железь), ободочной кишки, почек, печени, легкого, в том числе мелкоклеточного рака легких, яичника, простать!, яичек, поджелудочной железьі, пищевода, желудка, желчного пузьіря, шейки матки, щитовидной железь и кожи, в том числе плоскоклеточного рака; - гемопозтических опухолей лимфоидного ряда, в том числе лейкемии, острой лимфоцитной лейкемии, острой лимфобластной лейкемии, В-клеточной лимфомьі, Т-клеточной лимфомьї, лимфомь Ходжкина, не-ходжкинской лимфомь, лимфомь! волосистьїх клеток и лимфомь!
Беркитта; - гемопозтических опухолей миелоидного ряда, в том числе острьх и хронических миелогенньїх лейкемий, миелодиспластического синдрома и промиелоцитной лейкемии; - опухолей центральной и периферической нервной системь), в том числе астроцитомь!, нейробластомь!, глиомь! и шванном; - опухолей мезенхимального происхождения, включающих фибросаркому, рабдомиосаркому и остеосаркому; - других опухолей, в том числе меланомь!), хеподепта рідтепіозит, кератоакантомьї, семиномьї, фолликулярного рака щитовидной железь и тератокарциномь!.
Соединения формул | - ІМ особенно полезньї в лечений опухолей, имеющих вьісокую вероятность участия газ, таких как опухоли ободочной кишки, легкого и поджелудочной железьї, и опухолей, при которьїх пренилтрансфераза способствует поддержанию опухоли, росту опухоли или развитию опухоли. Путем введения композиции, имеющей одно (или сочетания) из соединений данного изобретения, развитие опухолей в млекопитающем-хозяине уменьшаєтся или снижается опухолевая масса или происходит обратное развитие опухоли.
Соединения формул І - ІМ могут также ингибировать ангиогенез опухолей, влияя тем самьм на рост опухолей. Такие ингибирующие ангиогенез свойства соединений формул | - ІМ могут бьіть таюке полезнь! в лечений некоторьїх форм слепоть, связанньх с васкуляризацией сетчатки.
Соединения формул І - ІМ могут бьіть также полезньіми в леченийи заболеваний, иньїхх, чем рак, которье могут бьіть связаньі с путями трансдукции сигналов, действующими через гав, например нейрофиброматоза, атеросклероза, легочного фиброза, артрита, псориаза, гломерулонефрита, рестеноза после ангиопластической или сосудистой хирургии, образования гипертрофических рубцов, поликистозного заболевания почек и озндотоксического шока.
Соединения | - ІМ могут бьіть полезньї в качестве противогрибковьх средств.
Соединения формул ! - ІМ могут индуцировать или ингибировать апоптоз, процесс физиологической смерти клеток, критический для нормального развития и гомеостаза.
Изменения путей апоптоза способствуют патогенезу различньхх заболеваний человека.
Соединения формул ! - ІМ, как модуляторьї апоптоза, должнь! бьть полезньії в лечений разнообразньїх заболеваний человека с отклонениями в апоптозе, в том числе рака (в частности, но не только, фолликулярньїх лимфом, карцином с мутациями роі3, гормон-зависимьїх опухолей молочной железьі, предстательной железьї и яичника и предраковьхх повреждений, таких как семейньй аденомньй полипоз), вирусньїх инфекций (в том числе, но не только, вируса герпеса, поксвируса, вируса Зпштейна-Барра, вируса Синдбиса и аденовируса), аутоиммунньх заболеваний (в том числе, но не только, системной красной волчанки, иммуноопосредованного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительньїх заболеваний кишечника и аутоиммунного сахарного диабета), нейродегенеративньїх нарушений (в том числе, но не только, болезни Альцгеймера, связанной со СПИД-ом деменции, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, пигментного ретинита, атрофии мьшуц спинного мозга и мозжечковой дегенерации), СПИДа, миелодиспластического синдрома, апластической анемии, инфаркта миокарда, связанного с ишемическим повреждением, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, индуцированньїх токсином или алкоголем заболеваний печени, гематологических заболеваний (в том числе, но не только, хронической анемийи и апластической анемии), дегенеративньїх заболеваний мьішечно-скелетной системь! (в том числе, но не только, остеопороза и артрита), аспирин-чувствительного риносинусита, кистозного фиброза, рассеянного склероза, заболеваний почек и связанной с раком боли.
Соединения формул І - ІМ могут бьіть также полезньіми в леченийи заболеваний, связанньмх с субстратами фарнезилтрансферазь, иньмми, чем газ (например, ядерньми ламинами, трансдуцином, родопсинкиназой, с ОМР-фосфодизстеразой, ТС21, фосфорилаза-киназой, Кара,
КПпоВ, КПОЕ, РКІ1), которье также посттрансляционно модифицируются ферментом фарнезил- протеинтрансферазой.
Соединения формул | - ІМ могут также действовать как ингибиторь! других пренилтрансфераз (например геранилгеранилтрансферазь! І и Ії) и, следовательно, бьіть зффективнь!ми в лечений заболеваний, связанньх с другими пренильньіми модификациями (например геранилгеранилированием) белков (например продуктов генов гар, гар, гас и по и т.п..
Например, они могут найти применение в качестве лекарственньїх средств против инфекций вируса гепатита дельта (НОМ), по предположению на оснований недавнего открьтия, что геранилгеранилирование большой изоформь! дельта-антигена НОМ является потребностью для производительной вирусной инфекции |9.5.сІеп, еї а!І., Зсіепсе, 256, 1331 (1992)|.
Соединения данного изобретения могут бьїть также полезньми в сочетаний с известньїми противораковьми и цитотоксичньмми средствами и терапиями, в том числе с облучением. При приготовлений в виде фиксированной дозьії такие комбинированньюе продукть! используют соединения данного изобретения в диапазоне доз, описанньїх ниже, и другой фармацевтически активньїй агент в его одобренном или признанном интервале доз. Соединения формул І - ІМ могут бьть использованьії последовательно с известньми противораковьми или цитотоксичньми агентами и лечением, в том числе с облучением, когда комбинированньй препарат является неприемлемьм.
Анализьї фарнезилтрансферазьй проводились, как описано в М. Маппе еї аї., Огид
ЮОемеюртепі Аезеагсі, 34, 121-137 (1995). Соединения Примеров 1-431 ингибировали фарнезилтрансферазу с величинами ІСзо между 0,1нМ и 100мкМ.
Соединения данного изобретения могут бьіть приготовлень в виде готовой формь! препарата с фармацевтическим о носителем или разбавителем для перорального, внутривенного, внутрибрюшинного, подкожного, интраабдоминального, внутримьшечного, ректального, вагинального или локального (топического) введения. Пероральноеє введение может включать использование препаратов медленного вьісвобождения, таких как биодеградируемье полимерь! или пролекарства. Фармацевтическая композиция может бьть приготовлена классическим способом с использованием твердьх или жидких носителей, разбавителей и добавок, пригодньх для желаемого способа введения. Перорально соединения могут вводиться в форме таблеток, капсул, гранул, порошков и т.п. Соединения могут вводиться в диапазоне доз -0,05 - 200мг/кг;/день, предпочтительно менее 1О00Омг/кг/день, в виде одной дозьії или в виде 2 - 4 разделенньх доз.
Способ получения
Схема 1 в В, (9) Не о» Сон Хо сіна ож Ай
Ж.--і ин мно КА 00-- с 4"
Ще М н 1 2 з в В, 2-В» сю Ме МН Ме М
Хе - м м нн н 4 5 що йк 2АВз ак - СУ
М М М
Фд-онернсно г З (сна
Ї
Ва т 6 71 СО, 50, СО, СОМ, 503, ОМА, СІМСМ)МА
Стадия 1
Первую стадию вьшполняют при помощи реакции антраниловой кислоть! с зквивалентом фосгена, таким как фосген или трифосфген, в смешанном водном/органическом растворителе при температуре в пределах от комнатной температурь! до 5070.
Стадия 2
Зтот продукт взаймодействует с гидрохлоридной солью аминокислоть! или гидрохлоридом сложного зфира аминокислотьь в пиридине при повьишенной температуре с обратньм холодильником, если желательно. Стадию 2 Схемь! 1 можно вьіполнять в виде двух стадий, где изатовьй ангидрид (бициклическая молекула, состоящая из бензольного /кольца, присоединенного в 0- и м-положениях к гетероциклическому кольцу СеМОзНз) конденсируют с аминокислотой в органическом растворителе, таком как пиридин, при температуре от 0"С до температурьї дефлегмации и полученную антранилоиламинокислоту циклизуют в стандартньх условиях образования амидной связи, например с использованием НОВі/карбодиимида в органическом растворителе, таком как ДМФ, при температуре от 0"С до комнатной. Некоторье соединения 1 Схемь! 1, где Кі - галоген, коммерчески недоступнь!ї. Такие соединения 3, 4 или 5
Схемь! 1, где Кі - галоген, могут бьіть получень из соединений 3, 4 или 5 Схемь! 1, в которьх Кі - водород, галогенированием, например по реакции с бромом в органическом растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре от 0"С до комнатной. Соединение 3, в котором Кі - арил или гетероарил, могут бьіть получень из соединения 3, в котором КЕ: является бромом, йодом или трифторметансульфонилокси, сочетаниеєм в присутствий палладия арил- или гетероарил- металлоидного производного, такого как фенилбороновая кислота в смешанном водном/органическом растворителе, например ТГФ/ДМФ/вода, в оприсутствии основания, например карбоната натрия, при температуре от комнатной до 90"С. (Альтернативно, соединение
Схемь! 1, в котором Кі - арил или гетероарил, получают также из соединения 2 Схемьі! 5, в котором Кі - бром, йод или трифторметансульфонилокси, реакцией с арил-металлоидньм производньм, таким как фенилбороновая кислота или трибутилстаннилпиридин, в деоксигенированном органическом растворителе (например ТГФ) или смешанной системе водньій растворитель/органический растворитель, такой как водньй МанНсСоОз/гтолуол, в присутствий палладиевого катализатора, такого как тетракис(стрифенилфосфин)палладий, при температуре от комнатной до 100"С. Последующее удаление защитньїх групп дает целевое соединение). Альтернативно, такие реакции сочетания Зигикі или (Ше могут вьіполняться на соединении 1 Схемь 1 или на соединениий 4 Схемь 1 или на соединении 5 Схемь! 1, где неацилированньй азот бензодиазепина может бьть необязательно защищен, например трифторацетильной группой, и затем защитная группа может бьіть удалена. Соединение 3, в котором Кі представляеєт собой алкокси, получают алкилированием соответствующего гидрокси- соединения в стандартньхх условиях. Соединение 3, в котором Кі является алкил- аминоалкиларилом, получают из соединения 3, в котором Кі является арилальдегидом, восстановительньім аминированием в стандартньїхх условиях.
Стадия З
После зтого соединение З взаймодействует с восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид или боран, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от комнатной до температурьї дефлегмации. Если Кі или Кг содержат функциональньюе группь, например СОК, которье восстанавливаются, например, литийалюминийгидридом, например до СН2ОН, зти группьї также восстанавливаются на стадии 3.
Соединение 4 или 6, в котором Кі: представляет собой СМ, может бьіть получено из соединения 4 или 6, где Кі - галоген, путем витеснения СиСМ в инертном растворителе, таком как ММР, при повьішенной температуре. Соединение 4, в котором Кі - СОН, может бьть получено из соединения 4, в котором гі - СМ, при помощи гидролиза, например, нагреванием с водньм гидроксидом натрия в подходящем растворителе, таком как зтанол, при 100"С; после зтого продукт, в котором Кі - СОМНА5Ав, может бьїть получен в стандартньїх условиях образования амидноий связи.
Стадия 4
После зтого зтот продукт ацилируют или сульфонилируют в стандартньїх условиях при температуре от -78"С до комнатной температурь! (например, реакцией с галогенангидридом кислотьі КЗСОХ, где Х - СІ или ВГ, в инертном растворителе, например ацетонитриле, или в смешанном водном/органическом растворителе, например МаОН/дихлорзтане; реакцией с О- фениловьм сложньім зфиром в инертном органическом растворителе, например ацетонитриле; реакцией с карбоновой кислотой в присутствиий агента сочетания, например ОСС или ЕОС, в инертном органическом растворителе, таком как ДМФ; реакцией с галогенформиатом, таким как зтил-, изопропил- или 4-нитрофенилхлорформиат, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0"С до комнатной в присутствиий необязательного основания, такого как диизопропилотиламин, с образованием карбаматов, некоторье из которьх, например 4-нитрофе-нилкарбамат, вводятся в реакцию с амином, например М,М,М'- триметилотилендиамином, при температуре от комнатной до 1107"С с образованием мочевин; реакцией с карбоновьім ангидридом или сульфонилангидридом, таким как янтарньйй ангидрид или трифторметансульфонилангидрид, в инертном растворителе, таком как зтилацетат, дихлорметан или пиридин, при температуре от 0"С до комнатной температурь! в присутствий необязательного основания, такого как диизопропилозтиламин; реакцией с изоцианатом в инертном растворителе, таком как ТГФ; реакцией с карбамоилхлоридом К5НєМСОХ, где Х представляет собой СІ или ВГ, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствий основания, такого как диизопропилотиламин/диметиламинопиридин; реакцией с сульфонилгалогенидом Кз5О»2Х, где Х - Сі или ВІ, в смешанном водном/органическом растворителе, например, таком как Маон/СНегсіг; реакцией с галогенсульфонатом КОБО»Х, где Х представляет Сі или Ві, в инертном растворителе, таком как СНе2СіІ»;; реакцией с сульфамоилхлоридом К5НеМ5О»Х, где Х - СІ или ВГ, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как диизопропилотиламин/диметиламинопиридин; реакцией с М-цианотиомочевиной МН(ІСМ)С(5)МК5НАв в присутствии агента сочетания, такого как карбодиимид, в инертном растворителе, таком как ДМФ, приблизительно при комнатной температуре; реакцией с цианокарбонимидатом, таким как дифенилцианокарбонимидат, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, в присутствий основания, такого как диизопропилзтиламин, при температуре от комнатной до 80"С, с последующей реакцией с амином, таким как метиламин, примерно при комнатной температуре). Соединение 5, где Кі - галоген, например бром, может бьть получено из соединения 5, где Кі - Н, реакцией с галогенирующим агентом, например пербромидом тетрабутиламмония, в инертном растворителе, таком как хлороформ, при х комнатной температуре. Если Кі или Ко содержат
СНгОН, ацилирование можно вьіполнять таким образом, чтобь! получить сложньій зфир диамида; данньй зфир может бьть затем расщеплен, например метоксидом натрия, в метаноле и полученньій спирт может окисляться до кислотьї, например реагентом Чопе5; затем Мі-амид может расщепляться, например, при помощи КОН, в водном метаноле при нагреваний с обратньм холодильником, и кислота может сочетаться с аминами в стандартньїх условиях пептидного сочетания с образованием соединений 5 Схемь 1, где Кі или Ко представляєт карбоксамид. Когда Кі или К2 содержат СНгО-Ргої, защитная группа может удаляться, например
Вос, обработкой кислотой, такой как ТФУ, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, с образованием соединения 5 или 6, где Кі или К2 представляет СНг2ОН. Соединение 5, в котором
Ві или Ко представляєт собой арилоксиалкил, получают из соединения 5, где Кі или Ко представляет СН2ОН, трансформацией спирта в уходящую (отщепляемую) группу, такую как трифлат, например обработкой трифторметилсульфоновьмм ангидридом, в дихлорметане при - 40"С и витеснением аралкоксидной солью, например в дихлорметане при температуре от -40"С до комнатной. Соединение 5, в котором Кі или Ко представляет СН2МН», получают из соединения 5, где Кі или Ко представляет СН2ОН, трансформацией спирта в уходящую группу, такую как трифлат, например обработкой трифторметилсульфоновьмм ангидридом, в дихлорметане при - 40"С, и вьтеснением аммиаком, например в дихлорметане при температуре от -40"С до комнатной. Амин может впоследствиий присоединяться к карбоновьім кислотам в стандартньх условиях присоединения амидной связью. Когда соединение 5 сульфонилируют бета- галогеналкилсульфонилгалогенидом, галогенид может затем злиминироваться основанием, таким как диизопропилзтиламин, и затем к полученному ненасьщенному сульфонамиду могут добавляться нуклеофиль, такие как диметиламин или имидазолат натрия, обработкой в органическом растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан, при температуре от комнатной до температурьї дефлегмации. Когда соединение 5 ацилируют или сульфонилируют ацилирующим или сульфонилирующим агентом, которьій содержит уходящую группу, например хлорид или бромид, зта уходящая группа может виітесняться нуклеофилами, например аминами, такими как диметиламин или М-метилпиперазин, в инертном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, в присутствии необязательного основания, такого как диизопропилотиламин, при температуре от
ОС до 11076.
Стадия 5
После зтого различнье продукть! могут подвергаться восстановительному алкилированию в присутствии кислотьї, например уксусной кислотьї, восстанавливающего агента, например
Мавн(ОАс)з, в инертном органическом растворителе, например дихлоротане, при комнатной температуре. Восстановительное алкилированиеє может также вьіполняться с использованием водорода и катализатора, такого как Ра на угле, в растворителе, таком как зтанол, в присутствий кислоть, такой как уксусная кислота, при комнатной температуре.
После зтого соединение Схемь! 1, где Кі - галоген, может металлироваться и гаситься, например, водой, с образованием соединения, в котором Кі - Н, или диоксидом углерода с образованием соединения, в котором Кі - СОН; зта кислота может сочетаться с аминами в стандартньїх условиях пептидного сочетания с образованием соединений Схемь! 1, в которьїх Кі представляет карбоксамид. Соединениеє Схемь 1, в котором Кі - галоген, может металлироваться и гаситься кетоном, таким как циклогексанон, с последующим восстановлением спирта, например, трифторуксусной кислотой/боргидридом натрия, с образованием соединения, в котором Кі например, циклогексил. Соединениє Схемь! 1, в котором имидазол содержит 2- диметиламинометильную группу, может бьть получено в стандартньхх условиях Манниха.
Соединение Схемь 1, в котором Кі - ОН, может бьїть получено из соединения Схемь! 1, в котором Кі - ОМе, деалкилированием, например обработкой ВВгз. Соединение Схемь! 1, в котором Кі - арилОалкил, может бьіть получено из соединения Схемь! 1, в котором Кі - НОалкил, реакцией Митсунобу с ариловьім спиртом. Соединение Схемь! 1, в котором Кз - арил-МНг или гетероарил-МН»:, может бьть получено из соединения Схемь! 1, в котором Кз - арил-МО»2 или гетероарил-МО», восстановлением (например бпСіг) в стандартньїх условиях. Продукт может далее ацилироваться, сульфонилироваться или восстановительно аминироваться в стандартньх условиях.
Схема 2 м М и о вит це --6- т
М М
Н
1 2
В
АВ Ай 7 І
М и Й І й:
Й 5 Ві ї -- В -0--- -4 й
М М та н м г лунав
І
З ч лутбнаєсно н
М 4
Аз
Вз й 715 СО0,505
Стадия 1
По Схеме 2 исходньй материал восстанавливают гидрированием в присутствии оксида платинь. Реакцию проводят в присутствий спирта, например озтанола, при комнатной температуре.
Стадии2 и З
После зтого продукт моноацилируют или моносульфонилируют в стандартньїх условиях при температуре от -78"С до комнатной температурь! (например реакцией с галогенангидридом кислоть! Р2СОХ, где Х обозначаеєт СІ или ВГ, в инертном органическом растворителе, например ацетонитриле или в смешанном водном/органическом растворителе, например
МаоОН/метиленхло-риде; или реакцией с сульфонилгалогенидом Кз5О2Х, где Х - СІ или ВІ, в органическом растворителе, например СНесі», в присутствии основания, такого как тризтиламин).
После зтого продукт подвергают восстановительному алкилированию, как описано для последней стадии Схемьі 1.
Схема 3.
Ргої в. Мн в
Щ С ) й х
Ши -- --
Во Шу --д- - - - 2 й н 1 2 7
М ь ци В Ргої ра мА ------- | у ра ЖК пд
Я 4 в-7 2
Аз ра 2 Е!
Тв,
Шк ч шлееею к не
В;
М сну
З Ї
2: - СО, 50 - я В, 1 2 ка
С в
Аз
По схеме 3 соединение 1 подходящим образом защищают, например, третбутоксикарбонильной группой. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, например ТГФ, при приблизительно комнатной температуре. Соединение 2, в котором Кі представляєт амин, может селективно ацилироваться, например реакцией (с изобутилхлорформиатом, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствий основания, такого как диизопропилотиламин, приблизительно при комнатной температуре.
Соединение 2, в котором Кі представляет К5СОМН, другой Кі представляет ВІ, получают из соединения, в котором Кі представляет К5СОМН, бромированием, например трибромидом тетрабутиламмония, в инертном растворителе, таком как хлороформ, приблизительно при комнатной температуре. После зтого соединение 2 подвергаеєтся реакции с соединением формуль! КЕзСОСІ в присутствий пиридина в инертном органическом растворителе, таком как дихлорзтан, при температуре примерно от 0"С до комнатной температурь. После зтого соединение З освобождают от защитньїх групп реакцией, например с трифторуксусной кислотой, в инертном органическом растворителе, таком как дихлоротан, примерно при комнатной температуре. После зтого соединение 4 подвергают восстановительному алкилированию согласно стадиям, описанньїм в Схеме 1.
Схема 4. у
Ві х ! в й: МНВос хх МН
Же о т - 5 5 2 5 2523- | 2
Мне -
М В
1 Нн 2
В, ра х з в) МН м. в | 5 и ж--
Фо (снуд м м- н В
І
Ве гу о ста й ХУ Мн | 5 М - / т--- й / 6
М М в му 10 ма 100
ФА (Снади 4 5---(Снами
І є
В. Ва 4 71 - СО, 502
По схеме 4 соединение 1 подвергаеєтся взаймодействию с соединением формульі
АН»СбОСОоМе в оприсутствий оорганической кислотьї, например уксусной //-кислоть, восстанавливающего агента, такого как МасМВНз или Мавн(ОАс)з, в инертном органическом растворителе, таком как дихлоротан, примерно при комнатной температуре. Промежуточньй продукт после зтого освобождают от защитньїх групп реакцией, например с трифторуксусной кислотой, в инертном органическом растворителе, например СНзСіІ», примерно при комнатной температуре и циклизуют нагреванием, например при 60"С, с получением соединения 2. После зтого соединение 2 подвергают восстановительному алкилированию, как описано в Схеме 1, с получением соединения 3. Соединение 3 может восстанавливаться, например литийалюминийгидридом, в соединение 4, которое может взаймодействовать с образованием соединения б, как описано в Схеме 12. Альтернативно, соединение 2 восстанавливают в соединение 5, как описано в Схеме 1, и соединение 5 подвергается реакции, как описано в Схеме 1.
Схема 5. ві 2-83 ж. 8 В. р
М ут З ок М у --ї4 І 2 ух дО і Аг Як - пл - - (сп. ) і-ї / ДЕ ч І Єна (7 (СНадпі - ?
М 1 н
Роої
В | р ря М 21 СО, 505, СО, СОМА», 503, 509М | у 2 5. 503, ЗО2ІЧНЬ -Е ва
На- м-ї Аг
Шо с одн
М
З
По Схеме 5 соединение 1 защищают по реакции, например с трифенилметилхлоридом или
Вос-ангидридом, в инертном органическом растворителе, например ацетонитриле или тетрагидрофуране, при температуре приблизительно от комнатной до температурь дефлегмации. После зтого соединение 2 вводится в реакцию с соединением формуль! Ка.-І/, где Ї. - уходящая группа, такая как трифлат, в присутствий основания, такого как диизопропилотиламин, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре примерно от -787"С до комнатной. Кі. может содержать защитную группу, например фталимид, удаляемую, например, гидразином. Реакция Схемьі 5 с КА-І. может также вьіполняться на соединениий 1 для непосредственного получения соединения 3 без защить/удаления защитньх групп.
Схема 6. но 5
СХ я о в, 87 тон у. Мн в мс. Ж ри нн | 2
М Сов З М
Н но 1 2 « В, /ЖеВа
Х М
-- я -кя 7 | Ві тет 5 741 х СО, 505 пня М І '
Є лу (Снадви
Ї г пе
По Схеме 6 цианоацетиламинокислота подвергаєется реакции с дитиандиолом в подходящем растворителе, таком как зтанол, в присутствии оснований, таких как пиперидин и тризтиламин, при температуре от комнатной до 80"С. Затем промежуточньй продукт циклизуют в подходящем растворителе, таком как пиридин, в присутствий катализатора, такого как гидрохлорид пиридиния, при повьішенной температуре, например при 130"С. После зтого соединение 2 подвергается реакции, как описано для Схемьі 1.
Схема 7. ее ;ї-еВз Но 24-В3 чХ М й М - Шо й | ро Шо
М м М М жи сн
Й 2)пн: по (СнНа)пи й т
В 1 В 2
В
13 ;ї-е ВЗ
У М й -4 т
М
М І г 77 Єна ж щі І З я 74: СО, 505, СО, СОМВАв, 502МА5 или: отеутетв є
Ц, - СО, 505, СО5, СОМА5, 502МА - .
Соединение 1 Схемь 7 подвергают восстановлению (например, Ре, ЗпСі» или ТісСіз) в стандартньїх условиях. Соединение 2 ацилируется или сульфонируется в стандартньїх условиях (например, реакцией с ангидридом и катализатором ацилирования, таким как ОМАР, реакцией с галогенангидридом кислотьї, реакцией с карбоновой кислотой в стандартньх условиях пептидного сочетания, реакцией с алкоксикарбонилхлоридом, реакцией с изоцианатом, реакцией с сульфонилгалогенидом или реакцией с сульфамилхлоридом) или восстановительно алкилируется в стандартньїх условиях (например, реакцией с альдегидом и восстанавливающим агентом, таким как МасМВНз или Ма(ОАс)ВнН, в органическом растворителе, таком как дихлорзтан или ДМФ, в присутствий кислоть, такой как уксусная кислота, при температуре от 07"С до комнатной температурьі).
Схема 8. 8) в Н т В 2
МО Сон вит "мох Мн с Ж г в )
В 2 В,
А "Талоген внинииинння А Й в, 1 2 й 7 ик охо» М Аз
І ж В. у щ --ю»» (слані
Ї Во 71 - СО, 50, СОМАв, ЗОМ
М. г С (сни
І
В. З
Соединение 1 Схемь 8 вводят в реакцию с зтилендиамином и продукт 2 подвергают восстановлению, селективному ацилированию или сульфонилированию и восстановительному алкилированию с получением соединения 3, как описано в Схеме 1. Альтернативно, Стадию 1
Схемь 8 можно вьполнять в виде 2 стадий, в которьїх зтилендиамин конденсируется с галогенированньмм гетероциклом либо в чистом виде, либо в органическом растворителе при повьішенной температуре и полученную аминокислоту циклизуют в стандартньїх условиях образования амидной связи, например с использованием НОВі/карбодиимида, в органическом растворителе, таком как ДМФ или пиридин, при температуре от 0"С до комнатной. Некоторье соединения Схемьі 8, в которьх Кі - галоген, коммерчески недоступньі. Соединение 2 Схемь! 8, в котором Кі - галоген, может бьіть получено из соединения 2 Схемь! 8, в котором Кі - водород, галогенированием, например реакцией с бромом в органическом растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре от 0"С до комнатной температурьі. Соединение 2, в котором
Ві - арил или гетероарил, может бьїть получено из соединения 2, в котором Кі - галоген или трифторметансульфонилокси, с помощью стандартньїх реакций сочетания Сузуки или Стилле, как описано для Стадии 2 Схемь 1. После зтого продукт подвергают восстановлению, ацилированию или сульфонилированию и восстановительному алкилированию, как показано на
Схеме 1. Соединение 2 Схемь 8 само подвергаєтся восстановительному алкилированию содержащим имидазол альдегидом, как показано на Схеме 1, с образованием целевого соединения.
Схема 9 (имидазолальдегидь)
М о Мо --И-- сно М «з пет Є ллтбнеснсо
Й м г діл бнгвсно 1 Н М св. юс, /РОз(Вод 2 н З жк та нащсн 7 ----Стон ВоснМ(НоС) я -0--сНО 2 зл 2 ян ш-3 н 5 І 4 Вос
Некоторье имидазолальдегидь! получают следующим образом.
Содержащий имидазол альдегид подвергают реакции Виттига с соединением формульі тризтилфосфоноацетата в присутствий основания, такого как гидрид натрия, в инертном органическом растворителе, таком как диметоксизтан, при температуре примерно от 0"С до комнатной температурь. Продукт гидрируют в спирте, например зтаноле, примерно при комнатной температуре и восстанавливают по реакции с ОІВАЇ, например в дихлорзтане, приблизительно /- при -18"С. Альтернативно, некоторние содержащие аминоалкил имидазолилалканольі, полученньюе известньми способами (например, Визспацйег, єї аї.,
Агоп.Рпагт., 315, 563, (1982)), защищают группой Вос, как в стадии 1 Схемь! 3, и подвергают окислению, например в условиях Сверна.
Схема 10. її ут мови т т- сн ч -ї у- - й о СН(МНг)СНЬСНоН» !
В. 1 В. 2
М
М т В - м гг ОН(МНтеос)СНоСНо ----- ч лІгОН(ІМНтеос)сньСсНО
М шо. І І
Ве З В, 4
На 2-В - З коза нан ж ЦІ о ж - м 21-60, 502
М
/
Є ді-снімнасньо 2
М
І 5 ві
По Схеме 10 исходньйй материал вводят во взаймодействие с аллилмагнийбромидом в присутствиий литийгексаметилдисилазида в инертном органическом растворителе, например ТГФ,
при температуре приблизительно от -78"С до комнатной температурь». Продукт защищают, например группой Теос, в водном/органическом растворителе, например водном диоксане, приблизительно при комнатной температуре. Продукт окисляют по реакции, например, с
О504/Ма!О4, в водном диоксане приблизительно при комнатной температуре. После зтого продукт подвергают восстановительному алкилированию, как по Схеме 1, и после зтого продукт освобождают от защитньїх групп фторидом тетрабутиламмония при температуре от комнатной до 50"С в ТГФф.
Схема 11. о
В, В В д
У З аж! оф С і -Я 5 (чл '(3л'»ЙД4я - ра - я ще кий
М та 4
Є др Єнавиа плин
М т
Ва 1 Аг 2
По Схеме 11 исходньій материал восстанавливают, например литийалюминийгидридом, в инертном органическом растворителе, например зтиленгликоль диметиловом зфире при температуре приблизительно от 0"С до температурь! дефлегмации.
Схема 12, в. Ргої
В. тої х г до ії | В в
Во ннннвннанння і р /- 7 - й м Ї ди
Ф тут снавсозн ФтВ. існую (е.9., Рог « Вос) і т
В 8. 2 1 .
В, гої А:
Хзи Мт» МН
Ї 2 | ще нина які Ж М --ь- й М м- |і т де: ї ЛІТ УНавн г лі ЄНадви х ї т Кк! На 4
В, ти Аз ки ро ре Тізотсутста СО, 502, СО», СОМ. з 12 , ' : Бі
М 503, 502МА
Хв і с літ нами ї з!
М:
На стадии 1 Схемьї 12 монозащищенньй бензодиазелин, такой как описанньй для Схемь! 3, сочетают с необязательно защищенной имидазол-содержащей карбоновой кислотой с использованием стандартньхх способов образования амидной связи, таких как применение изобутилхлорформиата в органическом растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -30"С до комнатной температурь. На стадии 2 Схемьй 12 получающийся амид восстанавливают, например бораном, в органическом растворителе, таком как ТГФ, при температуре от комнатной до температурьї дефлегмации. Соединение З Схемь! 12 может содержать нитрогруппу, которая может восстанавливаться, например, ТіСіІз, в амин, которьій затем может ацилироваться или сульфонилироваться, как описано для Схемь! 7. На стадии З Схемь! 12 аминозащитную группу удаляют (например, группу Вос удаляют кислотой, такой как ТФУ, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид). На стадии 4 Схемь 12 полученное соединение подвергают взаймодействию в стандартньхх условиях с различньми активньми ацилирующими или сульфонилирующими агентами с образованием заявленного соединения, например, с кислотами в карбодиимидньх условиях, или хлорангидридами кислот с образованием амидов; карбонатами или хлорформиатами с образованием карбаматов; карбамилхлоридами или изоцианатами с образованием мочевин; сульфонилхлоридами с образованием сульфонамидов; галогенсульфонатами с образованием сульфаматов; сульфамоилхлоридами с образованием сульфонилмочевин. На стадии 4 Схемь!ї 12 полученное соединение альтернативно подвергают взаймодействию в стандартньїх условиях восстановительного аминирования с альдегидами, как описано для Стадии 5 Схемь 1, с образованием заявленньїх соединений. Если имидазол необязательно защищен, защитньсе группь!ї затем удаляют.
Схема 13.
В; уртої Ві то
М как В т 2 2
Н та її т ту т снгнсно 7 (е.9., Ргої - Вос) ї г Надя
М я 1 | На 2
На стадии 1 Схемьї 13 монозащищенньй бензодиазепин, такой как описанньій для Схемь! 3, восстановительно алкилируют имидазолсодержащим альдегидом и восстанавливающим агентом, таким как МасмМмВНз или Ма(ОАс)ВН в органическом растворителе, таком как дихлорзтан или ДМФ, в присутствий кислоть, такой как уксусная кислота, при температуре от 07"С до комнатной. После зтого продукт подвергают реакции, как описано для Схемь! 12. Продукт 2 может бьть присоединен к твердому носителю, например полистирольной смоле, и реакции
Схемь 1 могут вьіполняться на связанном со смолой материале. Удаление из носителя, например обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в присутствии акцептора, такого как тризтилсилан, приблизительно при комнатной температуре, даєт затем соединение 6
Схемь! 1.
Схема 14.
А, В
Хе Сон М сон Ме со,н
СХ щі т С м
МН Я «у МНРгої «7 нг н н 1 й 2 Не В;
З
Ві їх п Хе Мн напр. схе їли З ) --- м- тв н 4
На стадии 1 Схемьй 14 аминобензойную кислоту восстановительно аминируют М- защищенньм аминоальдегидом в стандартньїх условиях, например, с помощью реакции с гидридньім реагентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метилен-хлорид или метанол, в присутствий кислоть, такой как уксусная кислота, при температуре от 0"С до примерно комнатной температурьі. Продукт освобождают от защитньїх групп, например Вое удаляют кислотой, такой как ТФУ или НСІ, в присутствий необязательного акцептора, такого как диметилсульфид, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид или диоксан, приблизительно при комнатной температуре, или тос удаляют ообработкой вторичньм оамином в тетрагидрофуране приблизительно при комнатной температуре. После зтого продукт циклизуют в стандартньх условиях образования амидной связи, например, обработкой дифенилфосфорилазидом в органическом растворителе, таком как ДМФ. После зтого продукт подвергают реакции, как описано в Схеме 1.
Схема 15. о |в) . ВзНоМО»
МН с МН Схемо!
Вр- | В; о0о---- 4 М іх но Но 1 2
На стадии 1 Схемьі 15 бензодиазепиндион сульфонилируют хлорсульфоновой кислотой, и полученньійй сульфонилхлорид конденсируют с амином. После зтого продукт подвергаєтся реакции, как описано для Схемьі! 1.
Схема 16.
М М ті в є спробнамсно 7 ни
Ві м 1 у М ть Кн Не - ре в. ро щ, Ж-М---ь- М - Но ті -еК Ве ч тут Єнодви 1 М
І я. 2
На стадии 1 Схемьо 16 бензодиазепин Схемь 1 может дваждь восстановительно алкилироваться имидазол-содержащим альдегидом и восстанавливающим агентом, таким как
МасмВвНз или Ма(ОАс)зВН, в органическом растворителе, таком как дихлоротан или ДМФ, в присутствии кислотьі, такой как уксусная кислота, при температуре от 0"С до комнатной температурь!.
Схема 17.
В. в Аз
Н Ва. / нта аа ні -
Н Нн 1 2
На стадии 1 Схемьї 17 бензодиазепин Схемь! 1 может вводиться в реакцию с Вз-/. в инертном растворителе, таком как ДМФ, ТГФ или метиленхлорид, в присутствиий основания, такого как диизопропилотиламин или карбонат калия, при температуре от 0"С до 100"С, где І. - уходящая группа, такая как хлорид, бромид, мезилат, тозилат или трифлат, а Кз - замещенная алкильная группа, замещенная арильная группа или замещенная гетероциклическая группа. После зтого продукт подвергаєтся реакции, как описано для Схемь! 1.
Схема 18.
В В о
В, ор сна Мун У у сноде
Ат
Ка
МН-Ргоє МН-Ргої Я него 1 2 З
М Ве м. ,сНно п.
Ме М Х
Ї нти нан - - 3 5 3 --- чі ч- с ві соя
МН-Ргої р
МН-Ргої 4 5 її
І В. Ві ох вв
М г вх Мі буд р р
Ге) Й о в 7 ї я, Шия
Ми напр, ехо -В2 ще 8
Стадия 1
Первую стадию проводят при помощи реакции пиридина, содержащего защищенную аминогруппу и метильную группу, с окисляющим агентом, таким как пероксид водорода, в подходящем растворителе, таком как водная уксусная кислота или трифторуксусная кислота, при температуре от комнатной до 7576.
Стадия 2
Продукт ацилируют ацилирующим агентом, таким как уксусньій ангидрид, и перегруппируют нагреванием от комнатной температурь! до 907С в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота.
Стадия З
Продукт деацилируют, например водньмм Маон, при температуре от комнатной до 50"С и окисляют в альдегид с помощью, например, МпО», в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, примерно при комнатной температуре.
Стадия 4
Продукт восстановительно аминируют зфиром аминокислотьй в стандартньїх условиях, например гидрированием в инертном растворителе, таком как метанол, или по реакции с гидридньім реагентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид/уксусная кислота, примерно при комнатной температуре.
Стадия 5
Продукт освобождают от защитньх групп и циклизуют, например, обработкой полифосфорной кислотой при температуре от комнатной до 10070.
Стадия 6
Продукт сульфонилируют, как описано на Стадии 4 Схемь! 1.
Стадия 7
Продукт восстанавливают, как описано на Стадии З Схемь 1. После зтого продукт подвергают реакции, как описано на Стадии 5 Схемьі! 1.
Схема 19... -
Шк со й сон де зн де 2 напр. ехемех 14, ї - їі - - Ве - и
Н в. 1 2
Первую стадию вьіполняют по реакции пиримидина, содержащего галогенид и карбоксильную группу, с необязательно моно защищенньм диамином в подходящем растворителе, таком как вода, в присутствиий катализатора, такого как Си5О4, при температуре от комнатной до 10070.
После зтого продукт подвергаєется реакции, как описано для Схемьі 14.
Схема 20.
В | В» сно В, Во де фа дючи ру ----- С сооВ виш де» н со
МО» й ко - 50583 2 МО» 1 2 К! п о
В ж 2
К Ж В о / В,
З М со М --- | | й
КО 8озв | Во
Мн. 2-4
М
4 9 о
Ві Зв-яз
М М риич Ї і напр.сх. 5 -
М ---н-
ФА сн, встон Й 1 о т 2 ! 7 п с (СНо)ви в 4 Ва 6
Стадия 1
Первую стадию вьіполняют восстановительньім аминированием нитробензальдегида зфиром аминокислоть! в стандартньїх условиях, например, при помощи реакции с гидридньїм реагентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид/уксусная кислота примерно при комнатной температуре.
Стадия 2
Продукт сульфонилируют, как описано для Стадии 4 Схемь! 1.
Стадия З
Нитрогруппу продукта восстанавливают в амин в стандартньїхх условиях, таких как реакция с
ЗПС» или ТіСіз. Соєдинение, в котором Кз - ВГ, может бьіть получено из соединения, в котором Кі - Н, бромированием, например по реакции с пербромидом тетрабутиламмония в инертном растворителе, таком как хлороформ, примерно при комнатной температуре.
Стадия 4
Продукт циклизуют нагреванием с СисСМ в инертном растворителе, таком как М- метилпирролидинон, при температуре от комнатной до 1957"С. Соединение, в котором Кі - СМ, получают из соединения, в котором К| - галоген, в тех же самьх условиях.
Стадия 5
Продукт алкилируют необязательно защищенньм имидазолилалканолом в условиях
Митсунобу. После зтого продукт необязательно подвергают взаймодействию, как описано для
Схемь! 5.
Схема 21. в, (о) В, о
МН Мах МН й Її В
Й ще и ро 2 - М
М Нн но 1 2
Ві о
Мох Мн іннненнаннях І В» 4 М
М М и ті «Ф др--сназісно Є -3-- (Сади
Ї Ї
. З
В. пе
Соединение З Схемь 1 может селективно восстанавливаться, например реакцией с восстановителем, таким как боран, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, примерно при комнатной температуре. После зтого продукт (2) восстановительно аминируют, как описано для Схемь! 1.
Схема 22.
Ме М" тов Х М оф я ро з М - 243
М не (Ч З енгдесно ня м (ч т Сн дви 1 | М
І-й І в 2
Й в о
В, 2 ОХ
Ме м7 Зсон х г - и. -4 мн! - 2
Я -- (сн) шк | о че пи Сеня к 3 41
Стадия 1
Соединение 4 Схемьї 20 может сначала восстановительно аминироваться, как описано для
Стадии 5 Схемь! 1.
Стадия 2
Необязательно зтерифицированньй сложньй зфир продукта гидролизуют, например, реакцией с гидроксидом щелочного металла в подходящем растворителе, таком как водньй спирт, при температуре от комнатной до температурь! дефлегмации.
Стадия З
Продукт циклизуют в стандартньїх условиях образования амидной связи, например реакцией с ВОР в инертном растворителе, таком как ДМФ, в присутствии необязательного основания, такого как диизопропилотиламин, примерно при комнатной температуре.
Схема 23.
Ве уро! Ві
Ми Млин
У) І . Но - ---3-- ря
Ї Ї
М М їх с г -ту- сно ї лутбнансо
М - М
В 1 В 2
А. м
Хе я | я; 4 М ща | 21 х СО, 505, 502МА5 с лртбнасо чу ве
З
Соединение 2 Схемь 12 может непосредственно освобождаться от защитньїх групп, как описано для Стадии З Схемь! 12, и подвергаться реакции, как описано для Стадии 4 Схемь! 12.
Альтернативно, соединение 5 Схемь 12 может получаться восстановлением, например литийалюминийгидридом или бораном, соединения З Схемьі 23, где 71 не является СО.
Схема 24. в. х 2-Вз Ві
Ї и Х 21-Вз
А оо- ДФ ЦО, : ї А уче 4 З сн Ії мет сне засно т (сн ХК 1 І мМ- а "СМ
В І
В 2
В, 7 2 Аз в з М Х 2-В
Ї х Аа! с З снуй, м М м п "СНоМНЬ пе с ща
І мА Не) "сноМмве й й
З Ва . ско . 4 21х 50, БОМ
Соединение 5 Схемь 1 может подвергаться взаймодействию с имидазолсодержащим альдегидом и щелочньім цианидом, таким как МасмМм, в присутствийи кислоть, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол/ацетонитрил, примерно при комнатной температуре с образованием соединения 2. Соединение 2 может восстанавливаться, например, литийалю-минийгидридом, в подходящем растворителе, таком как зфир, примерно при комнатной температуре с образованием соединения 3. Соединение 3, в котором Кі - галоген, например бром, может бьть получено из соединения 3, в котором Кі - Н, реакцией с галогенирующим агентом, например пербромидом тетрабутиламмония, в инертном растворителе, таком как хлороформ, при примерно комнатной температуре. Соединение З может восстановительно аминироваться в стандартньїх условиях с образованием соединения 4.
Схема 25.
Нг во в Н В Аз в 1 М. Аг 1 М в те Мн Ме Ме 2 -- З с-е -
МО» М Ге) М в) 1 2 З 2183 2АВз
А М І) А, в нт 2 ах М 2 щу щі - М ж м о Н Й М г ДІ СНеНСНО сну 4 Ї м пе . я й Б. 71 - 805, СО»
На стадии 1 Схемь 25 сложньйй зфир М-(2-нитроарил)аминокислотьї, полученньій реакцией аминокислоть! с 1-фтор-2-нитробензолом с последующей зтерификацией, восстанавливают,
например, водородом и палладиевьмм катализатором в подходящем растворителе, таком как зтилацетат, примерно при комнатной температуре. Полученньій амин циклизуют в соединение 2 в условиях восстановления. Соединение 2 ацилируют или сульфонилируют, как описано для
Стадии 4 Схемьй 1. Соединение 3 восстанавливают, например, бораном, в подходящем растворителе, таком как метанол, примерно при комнатной температуре. Соединение 3, в котором Кі - галоген, например бром, может бьіть получено из соединения 3, в котором Кі - Н, реакцией с галогенирующим агентом, например пербромидом тетрабутиламмония, в инертном растворителе, таком как хлороформ, примерно при комнатной температуре. Соединение 4 подвергают восстановительному аминированию имидазол-содержащим альдегидом, как описано для Стадии 5 Схемь! 1.
Схема 26.
Ж (в) у м Сов інн
Ц Сов ----- и сот, щі Во 2 Но й ра 1 ХУ Мне н х 2 ВУ-йї- З -
МН» ! (СНа)вня р. І СО, -- сю ся 4 чищоо / й є лит СНг) сно М
М ФС
І: т ( г) в. '
В.
На стадии 1 Схемь 26 соединение подвергают взайимодействию с метиленирующим агентом, таким как М,М,М',М'-тетраметилдиаминометан, в подходящем растворителе, таком как уксусньй ангидрид и ДМФ, примерно при комнатной температуре. После зтого соединение 2 подвергают взаймодействию с 1,2-фенилендиамином в подходящем растворителе, таком как толуол, при -1157"С при дегидратирующих условиях, например, с ловушкой ЮОеап-5іак, в присутствий гидрохинона. После зтого соединение З восстанавливают и восстановительно аминируют, как описано для Стадии 5 Схемь! 1.
Теперь данное изобретение будет описано с использованием рабочих примеров, которье являются предпочтительньми вариантами данного изобретения. Все температурь дань! в градусах Цельсия ("С), если нет других указаний. Зти примерьі! являются иллюстративньми, а не ограничительньми.
ПРИМЕР 1 г
Я 1 хх
М М М го (е) 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
А. 1,4-Бензодиазепин-2,5-дион
Перемешиваєемьй раствор изатового ангидрида (16,4г, 0,Тїмоль) и гидрохлорид зтилового зфира глицина в 40мл пиридина нагревали с обратньм холодильником в течение 7 часов.
Полученную суспензию охлаждали до 0"С в течение 18 часов. Осадок собирали и промьівали зтанолом и зфиром с получением Соединения А в виде светложелтого твердого вещества.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
К перемешиваемой суспензиий литийалюминийгидрида (ГАН, 3,5г, 9"Оммоль) в ТГФ (100мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона медленно добавляли порциями Соединение А (3,5г, 20ммоль) в виде твердого вещества. После добавления полученную суспензию нагревали с обратнььмм холодильником в атмосфере аргона в течение 18 часов, охлаждали до 0"С и через капельную воронку добавляли смесь МНАОН (5мл, конц.) в ЗОмл ТГФ. Полученную суспензию перемешивали в течение 71 часа и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением Соединения В в виде масла.
С. 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Смесь Соединения В (500мг, 3,37ммоль) и 1-нафтойной кислотьі, фенилового зфира (750мг, 3,02ммоль) в небольшом количестве ацетонитрила в присутствии каталитического количества диметиламинопиридина (ОМАР) нагревали при 110"С в течение 18 часов в атмосфере аргона.
Смесь охлаждали до комнатной температурь. Продукт вьделяли колоночной флзш- хроматографией (1:11 зтилацетат/гексан) с получением Соединения С в виде белого твердого вещества (520мгГ).
Р. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
К перемешиваеємому раствору Соединения С (200мг, 0,6бммоль) и 4-формилимидазола (110мг, 1,15ммоль) в смеси дихлоротана (2мл) и уксусной кислоть! (1,0мл) добавляли в виде одной порции Мавн(ОАс)з (190мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут и разбавляли зтилацетатом (25мл) и затем МНАОН (Змл, конц.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и вьіливали в смесь зтилацетата (50мл) и насьшщщенного раствора
МансСоз (50мл). Органический слой отделяли и водньй слой зкстрагировали зтилацетатом (5б0мл). Обьединеннье органические зкстрактьь промьшвали насьшщенньм раствором МНасІ (5Омл), сушили над Ма»5Ох и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (2мл) и добавляли 1н раствор НСІ в зфире (2мл). Растворитель удалили в вакууме и остаток сушили в вакууме с получением Примера 1 в виде бледножелтого твердого вещества (240мг). М: (МАН) 3837
Анал. рассчит. для СгаНо2МаО-1,75НСІ-2,5Н20.
Рассчитано: С 58,67; Н 5,90; М 11,41; СІ 12,63.
Найдено: С 58,48; Н 6,10; М 11,32; СІ 12,46.
ПРИМЕР 2 сі "М Ї ДЇ є А М Ф
Н Ми 9) 8-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-«1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
А. 8-Хлор-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Раствор 7-хлоризатового ангидрида (34г, 0,17моль) и гидрохлорид зтилового зфира глицина (24г, 0,17моль) в безводном пиридине (120мл) нагревали при 80"С в течение 1 часа и нагревали с обратньм холодильником в течение ночи. Полученную суспензию нагревали при комнатной температуре в течение З часов. Осадок отфильтровьшали, промьшали водой и сушили с получением 4,4г Соединения А в виде белого твердого вещества. Фильтрат вьіпаривали и полученное твердое вещество промьївали водой и сушили с получением дополнительньх 27,2гГ
Соединения А в виде белого твердого вещества (общий вьїход 8595). МБ(М -- Н)211.
В. 8-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
К Соединению А (1,4г, б6,бммоль) в диметиловом зфире зтиленгликоля (20мл) добавляли боран-тГгФ (1,0М в тТГФ, 20мл). Прозрачньій раствор нагревали с обратньм холодильником в течение 6 часов. Растворитель вьіпаривали и остаток обрабатьвали насьшщенньм раствором бикарбоната натрия. Водньій раствор зкстрагировали метиленхлоридом. Органический раствор промьівали насьшщенньїм раствором бикарбоната натрия и солевьм раствором, сушили (сульфат натрия) и вьшпаривали с ополучением масла (1,07). Неочищенньй продукт очищали хроматографией (1095 метанол в метиленхлориде) с получением Соединения В в виде слегка желтого твердого вещества (0,56г, 4695). М5 (М - Н)183.
С. 8-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К раствору Соединения В (0,154г, 0,84ммоль) в метиленхлориде (4мл) и гидроксида натрия (Ін, 4мл) при 0"С добавляли по каплям 1-нафтоилхлорид (0,12мл, 0,84ммоль) в метиленхлориде (Імл). Раствор перемешивали в течение 1 часа, органический слой отделяли и водньй слой зкстрагировали метиленхлоридом. Обьединеннье органические слой сушили (сульфат натрия) и вьшпаривали. Остающееся масло хроматографировали (диоксид кремния, 590 метанол, 0,595 гидроксид аммония, 94,595 метиленхлорид) с получением Соединения С в виде желтого твердого вещества (0,26г, 9095). М5 (М -- Н)З335.
О. 8-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
Соединение О получали из Соединения С, как описано для Соединения ЮО Примера 1.
Хроматография (диоксид кремния, 590 метанол, 0,595 гидроксид аммония, 94,595 метиленхлорид) с последующей препаративной ВОЖХ и превращением в гидрохлоридную соль дали Пример 2 в виде твердого вещества нестандартного белого цвета, т.пл. 160-162"С. М5 (М я Н)"3837
Анал. рассчит. для СгаНгіМаОСІ-1,85НСЇІ 2,5Н20.
Рассчитано: С 59,51; Н 4,76; М 11,57.
Найдено: С 59,42; Н 4,84; М 11,48.
ПРИМЕР З
Я я
М М ки се 1,2,3,4-Тетрагидро-4-(ЗН-имидазол-4-ил)гпетил|-1-(нафталин-1-илкарбонил)хиноксалин, дигидрохлорид
А. 1,2,3,4-Тетрагидрохиноксалин
РЦІМ)О:» (катализатор Адамса, 200мг) добавляли к раствору хиноксалина (2,75мг, 21ммоль) в абсолютном ЕН (100мл) и смесь гидрировали (1атм) при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением 2,74г
Соединения А в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (9795). М5 (М -- Н) 135.
В. 1,2,3,4-Тетрагидро-1-(нафталин-1-илкарбонил)хиноксалин
Нафтоилхлорид (1,12мл, 7,45ммоль) добавляли к раствору Соединения А (1,0г, 7,45ммоль) и тризтиламина (ТЗА, 2,1мл, 14,9ммоль) в СНеСі» (100мл) при -78"С. После 2 часов охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали флозш-хроматографией (диоксид окремния, 95:5:011,
СНеСІЗ:Меон:МнНаОНн) с получением Соединения В в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (2,04г, 9595). М5 (М -- Н)289. б. 1,2,3,4-Тетрагидро-4-((ЗН-имидазол-4-ил)метилі|-1-(нафталин-1-илкарбонил)хиноксалин, дигидрохлорид
Соединение С получали из Соединения В, как описано для Соединения ОО Примера 1.
Хроматография (диоксид кремния, 1095 зтанол/зтилацетат) давала прозрачное желтое масло, которое превращали в гидрохлорид 4н НСЇІ в диоксане (4мл, комнатная температура в течение 2 часов) с получением Примера 3 в виде твердого вещества нестандартного белого цвета. М5 (М Ж н) 2897
Анал. рассчит. для СгзНгоїМаО-1,9НСЇІ.
Рассчитано: С 63,10; Н 5,04; М 12,47
Найдено: С 63,10; Н 5,39; М 12,47.
ПРИМЕР 4 с 1.
М М М мч н ще 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 2,3,4,5-тетрагидро-4-(1,1-диметилзтокси)-карбонилі|-1Н-1,4-бензодиазепин
К перемешиваемому раствору Соединения В Примера 1 (300мг) добавляли ди-трет- бутилдикарбонат (400мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и гасили добавлением насьшщенного раствора МанНсСоОз. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали (флзш-хроматография, диоксид окремния, 1:2 зтилацетатгексан) с получением Соединения А в виде масла (350мгГг).
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1-нафталинилкарбонил)-4-(1,1-диметилзтокси)-карбонил|)-1 Н-1,4- бензодиазепин
К перемешиваемому раствору Соединения А (350мг, 1,4ммоль) в метиленхлориде при 0"С в атмосфере аргона добавляли 1-нафтоилхлорид (0,22мл, 1,ммоль), с последующим добавлением пиридина (0,25мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли насьщенньй раствор МанСОз и смесь перемешивали в течениє 18 часов при комнатной температуре. Полученньійй раствор вьіливали в смесь метиленхлорида и насьшщенного раствора
МансСоз. Органический слой отделяли, промьшвали 1095 НСІ (2 х 25мл), сушили (М9504) и концентрировали в вакууме с получением Соединения В в виде масла (450мг, 8090).
С. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1-нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Соединение В орастворяли в смеси метиленхлорида и ТФУ (1Омл, 11). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме/ остаток разбавляли в СНСіз и подщелачивали 1Он раствором МаоОН. Органический слой отделяли, сушили над безводньім сульфатом магния (Мд5О»4) и концентрировали с получением
Соединения С в виде масла (310мг, 92965). р. 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1нН-имидазол-4-илметил)-1-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-
бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 4 получали в виде светложелтого твердого вещества из Соединения С, как описано для Соединения О Примера 1.
Анал. рассчит. для СгаНог2МаО:2,ОНСІ-1,3Н2О.
Рассчитано: С 60,20; Н 5,60; М 11,70; СІ 14,82.
Найдено: С 60,21; Н 5,60; М 11,48; СІ 14,68.
ПРИМЕР 5
К - що 5 с
Го М М шило
Ме 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
А. 2-Метил-1,4-бензодиазепин-3-он
Вос-производное Соединения А получали из 2-амино-М-(1,1-диметилзтокси)-карбонил|- фенилметиламина и метилпирувата, как описано для Соединения ЮО Примера 1. Полученное масло растворяли в смеси метиленхлорида и ТФУ (дЗмл, 1:11), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между зфиром и 1095 раствором НСЇІ и водньїй раствор подщелачивали 1О0н раствором Маон до рН 11 и зкстрагировали зтилацетатом (2 х 5О0мл). Обьединеннье органические зкстракть! сушили над Мд5ЗОХ4 и концентрировали с получением Соединения А в виде твердого вещества (250мгГ, 28905), т.пл. 149 - 151706. М5 (М я Н)177.
В. 2-Метил-1,4-бензодиазепин
Раствор Соединения А (181мг, 1,03ммоль) добавляли по каплям к суспензии ГАН (16Омг, 4,21ммоль) в безводном ТГФ (5мл) при комнатной температуре. Раствор нагревали с обратньм холодильником в течение 5 часов, охлаждали до 0"С и разбавляли ТГФ (20мл). Добавляли по каплям солевой раствор (0,5мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и фильтровали через подушку Ма5О»х. Подушку промьівали зтилацетатом и обьединеннье фильтратьі концентрировали в вакууме с получением Соединения В в виде полутвердого вещества (160мг, 9695). М5 (М - Н)163.
С. 2-Метил-4-(1-нафталинилкарбонил)-1,4-бензодиазепин
Соединение С получали из Соединения В, как описано для Соединения С Примера 2.
Хроматография (флзш, диоксид кремния, 1:11 зтилацетат:гексан) давала Соединение С в виде твердого вещества, т.пл. 7570. М5 (М я Н)317. о. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1н-имидазол-4-илметил)-2-метил-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 5 получали в виде светложелтого твердого вещества из Соединения С, как описано для Соединения О Примера 1, т.пл. 1657С (пена). М5 (М -- Н)397.
Анал. рассчит. для Со5НгаМаО:2 АНСІ-1,0нН20:0,5СНЗОН.
Рассчитано: С 59,12; Н 5,92; М 10,84; СІ 16,42.
Найдено: С 59,09; Н 5,58; М 10,48; СІ 16,28.
ПРИМЕР 6 г М сі о 8
С
2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1-|(1-(фенилметил)-1Н-имидазол-5-ил|метилі|- 1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1-|(1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4- иліметил|-1Н-1,4-бензодиазепин
К раствору Примера 1 (9Омг, 0,21ммоль) в ацетонитриле (мл) при комнатной температуре в атмосфере оаргона добавляли ТФУ (0,14мкл, !7ммоль) с последующим добавлением трифенилметилхлорида (5бмг, 0,2ммоль). Смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температурьї и перемешивали в течение 14 часов.
Осадок отфильтровьшали и фильтрат концентрировали с получением Соединения А (110мг, 9295). М5 (М я Н) 625.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1-(И1-(фенилметил)-1Н-имидазол-5- иліметил|-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид.
К раствору бензилового спирта (18мкл, 0,18ммоль) в ТГФ (мл) при -78"С в атмосфере аргона добавляли трифторсульфоновьй ангидрид (ЗОмкл, 0,18ммоль) и ОІРЕА (ЗОмкл, 2ммоль). После минут по каплям добавляли раствор в ТГФ (мл) Соединения А (100мг, 0,15ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температурь! на протяжениий З часов и перемешивали смесь в течение 14 часов. Добавляли уксусную кислоту (1,5мл) и воду (1мл) и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температурь и вьіпаривали. Остаток растворяли в хлороформе и раствор промьівали насьшщщенньім раствором
Мансоз, сушили (М9504) и концентрировали. Остаток хроматографировали (флзш, диоксид кремния, 9:1 СНСІз:МеонН). Чистьй продукт растворяли в зтилацетате и раствор барботировали газообразньїм НСІ в течение 30 секунд. Вьіпаривание давало Пример 6 (ЗЗмг, общий вьїход 33965).
М5 (М я НН): - 473. ИК(КВО) 2853, 1630, 1508 см".
ПРИМЕР 7 й в веде
М - н - Ки /йх Ф оо 2,3,4,5- Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-ил-метил)-4-(1-нафталинилсульфонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1-нафталинилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Соединение А получали из Соединения В Примера 1 и 1-нафталинсульфонилхлорида, как описано для Соединения С Примера 2. Кристаллизация из метанола давала Соединение А в виде твердого вещества, т.пл. 165-166". М5 (М я Н)339.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-ил-метил)-4-(1-нафталинилсульфонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 7 получали в виде белого твердого вещества из Соединения А, как описано для
Соединения О Примера 1, т.пл. 140"С (пена). М5 (М -- Н)419.
Анал. рассчит. для СагзНг2М4О25:1,5НСІ-1,0НгО.
Рассчитано: С 56,34; Н 5,22; М 11,43; СІ 10,85; 5 6,54.
Найдено: С 56,70; Н 5,16; М 11,04; СІ 10,72; 5 6,54.
ПРИМЕР 8
М -
Я. 5
М М М н (в)
ЗМе (5)-2,3,4,5-Теотрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-І(2-(метилтио)зтилі|-4-(1- нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 8 получали в виде желтого твердого вещества из изатового ангидрида и гидрохлорида метилового зфира І-метионина, как описано в следующей многостадийной последовательности: Соединение А Примера 1; Соединение В Примера 1, за исключением того, что в качестве растворителя использовали диметиловьій зфир зтиленгликоля; Соединение С
Примера 2; Соединение О Примера 1. Т.пл. 78 - 8070. М5 (М «я Н)457.
Анал. рассчит. для СгіНовіМм«О5:1,6НСІ-2,3Н2О.
Рассчитано: С 58,28; 6,20; М 10,07; 5 5,76; СІ 10,19.
Найдено: С 58,02; Н 5,87; М 12,23; 5 4,95; СІ 10,27.
ПРИМЕР 9 п к
М " а шили н о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-ил-метил)-М-метил-М-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоксамид, гидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-М-метил-М-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид
К перемешиваеємому раствору Соединения В Примера 1 (0,5г, 3,35ммоль) в ТГФ в присутствий МансСоОз (1,68г, 20ммоль) добавляли М-метил-М-фенилкарбамоилхлорид (480мг, 2,83ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток кристаллизовали из метанола с получением Соединения А в виде белого твердого вещества (720мг, 76905), т.пл. 159 - 160260.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-ил-метил)-М-метил-М-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоксамид, гидрохлорид
Пример 9 получали в виде белого твердого вещества из Соединения А, как описано для
Соединения О Примера 1, т.пл. 145"С (сморщиваєтся). М5 (М -- Н)З362.
Анал. рассчит. для СгіНозіч50-1,8НСІ-1,0Н20.
Рассчитано: С 56,67; Н 6,07; М 15,74; СІ 14,34.
Найдено: С 57,08; Н 6,03; М 15,40; СІ 14,53.
ПРИМЕР 10 і у м кл н оо сожме 2-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-ил-метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-4- илісульфонилібензойная кислота, метиловьй зфир, гидрохлорид
Пример 10 получали в виде белого твердого вещества из 2- метоксикарбонилбензолсульфонилхлорида и Соединения В Примера 2, как описано в следующей многостадийной последовательности: Соединение С Примера 2; Соединение 0
Примера 1. М5 (М -- Н)427.
Анал. рассчит. для СгіНг2МаО45:1,1НСІ-1,0Н20.
Рассчитано: С 52,04; Н 5,22; М 11,56; 5 6,62; СІ 8,05.
Найдено: С 52,20; Н 5,11, М 10,40; 5 7,20; СІ 8,09.
ПРИМЕР 11
Вг
Я с що хх тро о 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
А. 7-Бром-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Соединение А получали из 6б-бромизатового ангидрида, как описано для Соединения А
Примера 1.
В. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 11 получали в виде твердого вещества из Соединения А, как описано в следующей многостадийной последовательности: Соединение В Примера 2; Соединение С Примера 2;
Соединение О Примера 1. Хроматография (595 метанол, 0,595 гидроксид аммония, 94,595 метиленхлорид) с последующей препаративной ВЗОЖХ и превращение в гидрохлоридную соль давали Пример 11, т.пл. 160 - 16270. М5 (М я Н)461.
Анал. рассчит. для Сг4НаіВІіМлО1,5НСЇІ.
Рассчитано: С 55,86; Н 4,39; М 10,86
Найдено: С 55,84; Н 4,49; М 10,71.
ПРИМЕР 12 ; ; с хх н кл о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
А. 7-Фенил-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Раствор Соединения А Примера 11 (0,834г, З, 1ммоль) в 20мл 1:11 ДМФ:ТГФ дегазировали азотом. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий. После получаса добавляли безводньй карбонат натрия (0,37г, З, 5ммоль) в воде (бмл) и фенилбороновую кислоту (1,00г, 8,3ммоль).
Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем при 80 - 90"С в течение 2 дней. Суспензию фильтровали. Осадок промьвали водой и зтилацетатом с получением Соединения А в виде слегка серого твердого вещества (0,65г, 84905). І С-М5 (М ях
Н) 253.
В. 7-фенил-1,4-бензодиазепин
К суспензии Соединения А (0,62г, 2,5ммоль) в ТГФ добавляли ГАН в ТГФ (1,0М в ТГФ, 7мл).
Суспензию перемешивали в течение З часов и нагревали с обратньім холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температурь! добавляли гидроксид натрия (1н, 5мл) и затем 1Омл насьшщенного раствора тартрата натрия-калия. Водньій раствор зкстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу сушили (сульфат натрия) и вьіпаривали. Полученное масло очищали хроматогра-фией (1095 метанол в метиленхлориде) с получением Соединения В в виде слегка желтого твердого вещества (0,46бг, 5895). ГС-М5 (М я Н) 225.
С. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 12 получали в виде твердого вещества из Соединения В, как описано в следующей многостадийной последовательности: Соединение С Примера 2; Соединение О Примера 1.
Хроматография (595 метанол, 0,590 гидроксид аммония, 94,5906 метиленхлорид) с последующей препаративной хроматографией и превращение в гидрохлоридную соль давали Пример 12, т.пл. 158 - 160"С. М5 (М я Н)459.
Анал. рассчит. для СзоНовіМм«О:2,О0НСІ-0,58Н20.
Рассчитано: С 66,50; Н 5,42; М 10,34.
Найдено: С 66,56; Н 5,64; М 10,00.
ПРИМЕР 13 гі 2 с «Кк 8 н о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-2-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
К раствору Соединения С Примера 1 (50мг, 0,085ммоль) в дихлоротане (5мл) добавляли 2- имидазолкарбоксальдегид (ЗЗмг, 0,34ммоль), Мавн(оОдс)з (72мг, 0,34ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,2мл). Смесь перемешивали в течениє 16 часов. Добавляли насьшщенньій водньй раствор бикарбоната натрия (0,5мл) и раствор концентрировали досуха. Остаток растворяли в смеси 50/50 0,195 ТФУ в метаноле и 0,195 ТФУ в воде и наносили на колонку С18 МС (5-5, О05 х 250мм). Очистку ВЗЖХ вьіполняли при следующих условиях: Растворитель А: 0,195 ТФУ в 9095 водь, 1095 метанола; Растворитель В: 0,195 ТФУ в 9095 метанола, 1095 водь; 10 - 9090 В в А на протяжений 30 минут. Фракции, содержащие основной пик, обьеединяли и лиофилизировали с получением белого твердого вещества. Добавляли 1М НС (бмл) и раствор концентрировали до стекловидного вещества. Зту стадию повторяли с получением 25мг (6695) Примера 13 в виде стекловидного белого твердого вещества. М5 (М -- Н)"383.
ІН-ЯМР (СОз00, 270МГц) а 8,11(2Н,м), 7,7 -7,1(10Н,м), 6,71(0,5Н,т, У 7,05Гу), 6,07(0,5Н д, У т 7,05Гц), 5,01(1Н,м), 4,7 - 4,0(2Н,м), 3,6 - З,4(4Н м), З3,1(1Н, м).
ПРИМЕР 14
С ве Ф «МК кн
М М ше 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(3-(1Н-имидазол-2-ил)пропил/|-4-(1-нафталинилкарбонил)-1нН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 3-«Имидазол-2-ил|-пропеновая кислота, зтиловьій зфир
К охлажденному (07"С) раствору гидрида натрия (1,86г, 45,9ммоль, 6095 дисперсия в минеральном масле, предварительно промьтая ТГФф и вьісушенная над М») в 1,2-диметоксизтане (ДМ2О, 20мл), добавляли тризтилфосфоноацетат (12г, 54,1ммоль), растворенньій в ДМЗ (10мл), по каплям на протяженийий 15 минут. Раствор перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей средьі с последующим добавлением 2-имидазол-ацетальдегида (4г, 41,бммоль) в 20мл ДМО. Раствор перемешивали и нагревали с обратньмм холодильником (85"С) в течение 15 минут с последующим охлаждением до 60"С в течение 1 часа. После охлаждения раствор концентрировали до 1/2 обьема и фильтровали. Твердое вещество перекристаллизовьвали из смеси метанол/зтилацетат/гексан с получением 5,1г (7495) Соединения А в виде белого кристаллического твердого вещества. М5 (М я Н) 1677.
В. 3-"Ммидазол-2-ил|-пропановая кислота, зтиловьій зфир
Раствор Соединения А (4,01г, 24,2ммоль) в абсолютном зтаноле (100мл, нагретом для растворения) гидрировали с использованием Ра/сС (0,5г) при температуре окружающей средь! в течение 16 часов. После удаления Н»5 в вакууме катализатор удаляли фильтрованием через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 4,0г (10095) Соединения В в виде белого кристаллического твердого вещества.
М5 (М - Н)1695.
С. 3-(М-Трифенилметилимидазол-2-ил|-пропановая кислота, зтиловьй зфир
Соединение С получали из Соединения В, как описано для Соединения А Примера 6, с применением метиленхлорида в качестве растворителя. После водной обработки перекристаллизация из зтилацетата/лексана давала Соединение С в виде белого кристаллического твердого вещества. М5 (М ж Н)А115,
Р. 3-ІМ-Трифенилметилимидазол-2-ил|-пропаналь
Перемешиваємьй раствор Соединения С (З00мг, 0,/Зммоль) в дихлорметане (Змл) охлаждали до -78"С и вводили через шприц предварительно охлажденньій раствор (-707С) 1М
РІВАЇГ. в дихлорметане (0,73ммоль, 0,73мл). После перемешивания в течениєе 1 часа добавляли дополнительную аликвоту предварительно охлажденного раствора (-707"С) ОІВАЇ (0,Змл,
О,Зммоль). После перемешивания еще в течение 2 часов добавляли насьшщенньій водньй раствор МНАСІ (1Омл) и затем Он НСІ (20мл). После перемешивания в течение 5 минут добавляли метиленхлорид (ЗОмл). Слои разделяли и водньій слой промьівали метиленхлоридом.
Обьединеннье органические слой сушили над Мо95О4, фильтровали и концентрировали с получением 26бмг (9995) Соединения О в виде белого твердого вещества.
ІН-ЯМР (СО300, 270МГц) а 9,4(1Н с), 7,38(10Н,м), 7,05(7Н,м), 2,7 - 2,2(4Н м).
Е. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-І3-(1-трифенилметилимидазол-2-ил)пропил|-4-(1- нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Соединение Е получали из Соединения ЮО и Соединения С Примера 1, как описано для
Соединения О Примера 1, с перемешиванием в течение 16 часов. Флзш-хроматография (диоксид кремния, 9:11 метиленхлорид:метанол) давала 7495 Соединения Е в виде стекловидного вещества. М5 (М - Н)"653,3.
Е. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-І3-(1Н-имидазол-2-ил)пропил|)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Смесь Соединения ЕЕ (110мг, 0, 8ммоль) в ТФУ (5мл) метиленхлорида (5мл) и тризтилсилана (0,1мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и концентрировали. К остатку добавляли гексан с перемешиванием и смесь декантировали.
Остаток растворяли в смеси 50/50 0,195 ТФУ в метаноле и 0,190 ТФУ в воде и наносили на колонку С18 ММС (5-5, О0С 30 х 250мм) и очистку ВЗОЖХ проводили при следующих условиях:
Растворитель А: 0,195 ТФУ в 9095 водьі, 1095 метанола; Растворитель В: 0,195 ТФУ в 9095 метанола, 1095 водьі; 0 - 10095 В в А на протяжениий 30 минут. Фракции, содержащие основной пик, обьеединяли и лиофилизировали до маслянистого остатка. Добавляли 1М водную НОСІ (бмл) и раствор концентрировали до стекловидного вещества. Зту стадию повторяли с получением 50мг (8495) Примера 14 в виде белого твердого вещества. М5 (М ж Н)"411.
І!Н-ЯМР (СОзО0, ЗООМГЦц) а 8,05 - 7,95(2Н,м), 7,6 - 7,05(12Н,м), 6,71(0,5Н,м), 6,02(0,5Н,м), 4,А(2Н,м), 3,6 - 3,0(8Н,м), 2,2 -2,9(2Н м).
ПРИМЕР 15
Те ве нер М
М / мно Ге! Ф 1-(ІЗ3-Амино-3-(1Н-имидазол-2-ил)пропилі/-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
А. М-(2-«триметилсилил)зтоксиметил|)имидазол
К смеси Ман (2,1г, 5їммоль, 6095 дисперсия в минеральном масле, предварительно промьтом гексаном) и ДМФ (бОмл) добавляли имидазол (3,0г, 44ммоль) в виде небольших порций. Смесь перемешивали в атмосфере М» в течение 1 часа с последующим добавлением по каплям 2-(триметилсилил)зтоксиметилхлорида (ЗЕМ-СІ). Смесь перемешивали в течение 1 часа и гасили водой (мл). Смесь вьливали в воду (З80мл) и зкстрагировали зтилацетатом.
Органический слой промьвали насььщщенньм водньм раствором МНасСі, солевьм раствором, сушили (Мд5оО»4), фильтровали и концентрировали с получением 6,3Зг (7295) Соединения А в виде прозрачной жидкости. М5 (М -- Н)"199.
В. М-(д-«(триметилсилил)зтоксиметил|)имидазол-2-карбоксальдегид
К охлажденной (-40"С) смеси Соединения А (3,0г, 15,1ммоль) в ТГФ (75мл) добавляли раствор пВшиїі в гексане (2,5М, б4мл, 15,1ммоль). После 15 мин добавляли ДМФ (1,4мл, 18,1ммоль) и смесь перемешивали в течение З часов с последующим добавлением насьіщенного водного раствора МНАСІ (ЗОмл). Смесь зкстрагировали зтилацетатом и органическую фазу промьівали насьіщенньїм водньім раствором МНАСІ, солевьім раствором, сушили с применением
Ма5О:, фильтровали и концентрировали с получением 3,г Соединения В (9295) в виде светложелтого масла. М5 (2М ж Н)" 453,2.
С. 1-Амино-1-І(М-(2-«-триметилсилил)зтоксиметил|имидазол-2-илі|-бут-3-ен
К охлажденной смеси (-78"С) Соединения В (1,22г, 54ммоль) в ТГФ (10мл) в атмосфере аргона добавляли через шприц предварительно охлажденньй раствор (-78"С) литий-бис- триметилсилиламида в ТГФ (1М, 5,бмл, 5,бммоль). Смесь нагревали до -20"С в течение 1 часа и повторно охлаждали до -78"С. К смеси добавляли через шприц предварительно охлажденньй (- 78"С) раствор аллилмагнийбромида (1М в зтиловом зфире, 7,45мл, 7,45ммоль). Смесь нагревали до комнатной температурьї и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере аргона. Смесь гасили їн водньмм раствором Маон (20мл) и зкстрагировали зтиловьім зфиром. Органический слой промьвали солевьм раствором, сушили с применением М95О»4, фильтровали и концентрировали до желтого остатка. Остаток хроматографировали на флзш-колонке силикагеля (5 х 20см) с злюцией смесью метиленхлорид:метанол (9:1), затем смесью гидроксид аммония:метанол:хлороформ (1:5:94) с получением 0,55г (3895) Соединения С в виде оранжевой жидкости. М5 (М - НУ 267.
О. 1-КТризтилсилил)зтоксикарбониламино|-1-(М-(2-(триметилсилил)зтоксиметил|имидазол-2- ил|-бут-3-ен
К перемешиваемой суспензий Соединения С (450мг, 1,7ммоль) в воде (2мл) добавляли раствор ТЗА (0,32мл, 2,3мМмоль) в диоксане (2мл) и затем 2- (тризтилсилил)зтоксикарбонилсукцинимид. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли зтиловьїй зфир (ЗОмл) и Ін водньій КНБЗО»х (ЗОмл). Слои разделяли и водньій слой промьівали зтиловьім зфиром. Обьединенньюе органические слой сушили над
Ма5О»:, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на флзш-колонке силикагеля (5 х 20см) с злюцией смесью метилен-хлорид:метанол (9:1) с получением 531мг (84965)
Соединения О в виде стекловидного вещества. М5 (М «ж Н)412.
Е. 3-КТризтилсилил)зтоксикарбониламино|-3-(М-(2-(триметилсилил)зтоксиметил|имидазол-2- ил|-пропаналь
К перемешиваємой смеси Соединения О в диоксане (5мл) и воде (5мл) добавляли периодат натрия (94мг, 0,37ммоль) и тетроксид осмия (2мг, растворенньй в 0,5мл водь, 0,5мл диоксана).
Смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли метиленхлорид, слой разделяли и водньй слой промьявали метиленхлоридом. Обьединенньюе органические слой сушили с применением
Ма5О: фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на флзш-колонке силикагеля (5 х 20см) с злюцией смеси метиленхлорид:метанол (9:1) с получением 9Омг (9095)
Соединения Е в виде стекловидного вещества.
Е. 1-(Ї«Тризтилсилил)зтоксикарбониламино|-3-(1-(триметилсилил)зтоксиметилимидазол-2- ил)пропил)-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Соединение ЕР получали из Соединения Е и Соединения С Примера 1, как описано для
Соединения ОО Примера 1, с перемешиванием в течение 16 часов. Хроматография (флзш, силикагель, 9:11 метиленхлорид:метанол) давала 4495 Соединения Е в виде стекловидного вещества. М5 (М -- Н)"700. а. 1-(3-Амино-3-(1Н-имидазол-2-ил)пропил/і-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
К ораствору Соединения Б (20мг, 0,029ммоль) в ТГФ (Змл) добавляли фторид тетрабутиламмония (44мг, 0,17ммоль) и раствор нагревали до 50"С в течение 16 часов. После охлаждения растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в смеси 50/50 0,195 ТФУ в метаноле и 0,195 ТФУ в воде и наносили на колонку С18 ММС (5-5, О0С 30 х 250мм). ВОЖХ- очистку проводили при следующих условиях: Растворитель А: 0,195 ТФУ в 9095 водьі 1095 метанола; Растворитель В: 0,195 ТФУ в 9095 метанола, 1095 водь!; 0 - 10095 В в А на протяжений минут. Фракции, содержащие основной пик, обьеединяли и лиофилизировали до маслянистого остатка. Добавляли 1М водную НСІ (бмл) и раствор концентрировали до белого твердого вещества. Зту стадию повторяли с получением мг (5895) Примера 15 в виде белого твердого вещества. М5 (М ж Н)"425.
ІН-ЯМР (СОз300, 270МГц) а 8,05 - 7,95(2Н,м), 7,7 - 7,05(10Н,м), 6,71(0,5Н,м), 6,02(0,5Н, м), 4,А(2Н,м), 4,0(1Н,м), 3,6 - 3,0(7Н,м), 2,9(1Н м).
ПРИМЕР 16
М
, 13 хх
М шо : Ме 0 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 16 получали в виде желтого твердого вещества из изатового ангидрида и гидрохлорида зтилового зфира О І -аланина, как описано для Примера 8, т.пл. 180 - 18570. М5 (М - Н)УЗ397.
Анал. рассчит. для Сг5НгаМ4аО-1,3НСІ-1,3НгО.
Рассчитано: С 64,26; Н 6,02; М 11,99; СІ 9,86.
Найдено: С 64,33; Н 5,82; М 11,70; СІ 9,65.
ПРИМЕР 17
М
Я о
М М М
У
ЗМе (5)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-3-(2-(метилтио)зтил|-4-(1- нафталинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
К суспензии диметилового зфира зтиленгликоля (безводного 20мл) и литийалюминийгидрида (17мг, 0,45ммоль) в атмосфере аргона при 0"С медленно добавляли смесь Примера 8 (75мг, 0О,15ммоль) в диметиловом зфире зтиленгликоля. Смеси давали нагреться до комнатной температурьі, перемешивали в течение 30 минут и нагревали с обратньім холодильником (857С) в течение 18 часов. Смесь охлаждали до 0"С и гасили последовательно смесью тетрагидрофурана и водь! (мл каждого), водньім гидроксидом натрия (2мл, 1н) и водой (1мл).
Полученньй осадок удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме с получением янтарного масла. Зтот материал растворяли в метаноле (2мл), обрабатьівали раствором хлористого водорода (мл, безводньій, 2М в зфире) и концентрировали в вакууме с получением Примера 17 в виде желтого твердого вещества, т.пл. 115 - 12070. М5 (М я Н)443.
Анал. рассчит. для С27НзоМма5:2,АНСІ-2,6Н2гО.
Рассчитано: С 56,21; 6,57; М 9,71; СІ 14,75.
Найдено: С 56,20; Н 6,55; М 9,85; СІ 14,81.
ПРИМЕР 18 «А
М Фф п ХО,
М
Н
2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-9-метил-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 18 получали в виде светложелтого твердого вещества из 8-метилизатового ангидрида и гидрохлорида зтилового зфира глицина, как описано в следующей многостадийной последовательности: Соединение А Примера 1, с нагреванием с обратньм холодильником в течение 16 часов; Пример 17, за исключением того, что в качестве растворителя использовали
ТГФ; нагревание с обратньім холодильником с 4-нитрофениловьмм зфиром 1-нафтойной кислоть в толуоле в присутствий ОМАР; Соєединение О Примера 1. М5 (М я Н)"397.
Анал. рассчит. для Со5НгаМаО:2 НОЇ.
Рассчитано: С 63,96; Н 5,58; М 11,93.
Найдено: С 62,83; Н 5,77; М 11,13.
ПРИМЕР 19
Чо ро
М М М о 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1нН-имидазол-4-илметил)-9-метил-1-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 19 получали из 9-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензодиазепина, как описано в следующей многостадийной последовательности: Соединение А Примера 4; связьівание с 1- нафтоилхлоридом с использованием тризтиламина в метиленхлориде; удаление Вос 4н НСІ в диоксане; Соединение ОО Примера 1; хроматография (силикагель, флзш, 9/1 СНеСіІз/СНЗОН) с последующей обработкой 1М НС в зфире и растиранием с зфиром с получением Примера 19 в виде светложелтого твердого вещества. М5 (М -- Н)"397.
ІН-ЯМР (СОзО0, 270МГц) а 9,12 - 8,9(м,1Н), 8,5 - 8,23(м,1Н), 8,1 - 7,9(м,3Н), 7,9 - 7,0(м,7Н), 5,7 -5,28(м,1Н), 4,85 -4,1(м,ЗН), 4,0 - 3,05(м,4Н), 2,9 -2,55(м,1Н), 1,9 - 1,75 (с,ЗН).
ПРИМЕР 20
М нг М
КА о 1-(2-(2-Аминозтил)-1Н-инидазол-4-ил|метил)-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
А. (2-(2-ЦО1,1-диметил)-зтоксикарбонил|амино|зтил)-1-(1,1-диметил)зтоксикарбонилі|- имидазол-4-ил|метанол
Гидрохлорид (2-(2-аминозтил)-1Н-имидазол-4-ил|метанола получали, как описано (Визспанег, еї аї, Агсп.РПпагт., 315, 563, (1982)). К суспензии 1,0г зтого неочищенного материала (предположительно 4,7ммоль) в 17О0мл ДМФ добавляли 2мл (14,1ммоль) тризтиламина и суспензию перемешивали в течение 0,5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 3,1г (141ммоль) ВОС-ангидрида и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию вьмпаривали досуха и остаток подвергали флзш-хроматографии на колонке 100см3 силикагеля. Злюция зтилацетатом давала 1,27г (3,7ммоль, 7995) Соєдинения А в виде вязкого желтого масла.
В. (2-(2-ЦО,1-диметил)зтоксикарбонил|амино|зтил)-1-((1,1-диметил)зтоксикарбонилі|- имидазол-4-илікарбоксальдегид
К раствору 1,2г (3, 5ммоль) Соединения А в 10мл хлороформа добавляли 0,9г (10ммоль) диоксида марганца. Реакцию нагревали при 50"7С с интенсивньім перемешиванием. После1т1,2ийи 4 часов нагревания добавляли дополнительнье порции по 0,3г МпО». После 6 часов при 50" смесь охлаждали до комнатной температурь! и без обработки подвергали флош-хроматографийи на колонке силикагеля 150см3. Злюция смесью 5095 зтилацетат-гексан давала 67Змг (57905)
Соединения В в виде белого кристаллического твердого вещества. б. 1-(2-(2-Аминозтил)-1Н-имидазол-4-ил|метил/)-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1- нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Соединение С Примера 1 восстановительно аминировали Соединением В, как описано для
Соединения О Примера 1. Полученное масло подвергали флзш-хроматографии (силикагель, 5095 зтилацетат-гексан) с получением бис-Вос-аналога Соединения С в виде белой пеньі. Раствор 94мг (0,15ммоль) зтого материала в Змл смеси 4н НСІ-диоксан перемешивали в течение З часов при комнатной температуре. Удаление растворителя давало бельй пенообразньій остаток, которьій подвергали препаративной ВЗЖХ на колонке ММС 55 ОС (30 х 250мм). Градиентная злюция от 0 до 10095 растворителя В (А: 1095 метанол: вода я 0,195 ТФУ, В: 1095 вода:метанол ях 0,195 ТФУ) давала маслянистьй остаток, которьій превращали в его НСІ-соль добавлением НСІ в метаноле и удалением растворителя, остаток вьипаривали из метанола дваждь! с получением 5З3мг (0,10ммоль, 6695) Примера 20 в виде белого твердого вещества, т.пл. 16570. М5 (М як
Н) 426.
Анал. рассчит. для СобНаг?7М50О:ЗНСЇ.
Рассчитано: С 58,38; Н 5,65; М 13,09.
Найдено: С 59,01; Н 6,15; М 13,03.
ПРИМЕР 21
НМ , 1; за 2 М ває (в) 1-(2-(2-Аминометил)-1Н-имидазол-4-ил|метил)-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 21 получали в виде белого твердого вещества из хлорацетонитрила и Соединения С
Примера 1, как описано для Примера 20, т.пл. 155 - 160"С. М5 (М ж Н)"412.
Анал. рассчит. для С25Нг25М5О: ЗНО.
Рассчитано: С 57,65; Н 5,42; М 13,45.
Найдено: С 57,41; Н 5,18; М 13,17. зфиром с получением Соединения В (2,1г, 8495) в виде твердого вещества. М5 (М ж Н)"226.
С. 8-Нитро-2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепин-5-он
Дифенилфосфорилазид (1,їмл, 5,0ммоль) добавляли к раствору Соединения В (1,0г,
З,А4ммоль) в ДМФ (12мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 минут, добавляли М-метилморфолин (1,3мл, 712ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь гасили 1095 ГІСІ/1095 МансСоз (100мл) и водньй раствор зкстрагировали зтилацетатом (5 х 5О0мл). Обьединенньсе органические зкстракть! промьівали 1095
ІСІ (2 х боОмл), сушили (М95054), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с петролейним зфиром и дизтиловьм зфиром с получением Соединения С (0,42г, 6195) в виде твердого вещества. М5 (М 4 СНзСМ -- Н)"249.
Ор. 8-Нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
Борандиметилсульфид (10М, 1,2мл, 12ммоль) добавляли по каплям к раствору Соединения
С (0,42г, 2,0ммоль) в ТГФ (5мл) при 0"С. Смесь нагревали до комнатной температурь! и затем нагревали с обратньім холодильником в течение 2 часов.
Смесь охлаждали до 0"С, осторожно добавляли метанол (1О0мл) и раствор насьшщали безводньїм НСІ. Смесь нагревали с обратньім холодильником в течение 1 часа, концентрировали под вакуумом и растирали с дизтиловьм зфиром с получением Соединения О (0,34г, 6595) в виде твердого вещества. М5 (М ж Н)"194.
Е. 8-Нитро-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Соединение Е получали из Соединения 0 и 1-нафтоилхлорида, как описано для Соединения
С Примера 2, с перемешиванием в течение 16 часов. М5 (М 4 СНЗСМ -- Н)"389.
Р. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-8-нитро-1 Н-1,4- бензодиазепин
Соединение Є получали из Соединения Е, как описано для Соединения ОО Примера 1, за исключением того, что в качестве растворителя использовали метанол и свободное основание использовали в следующей реакции. М5 (М -- Н)"428. а. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-8-амино-1Н-1,4- бензодиазепин
Порошок железа (0,15г, 2,6бммоль) добавляли к раствору Соединения Е (0,13г, 0,29ммоль) в смеси 500/50/1 зтанол/вода/концентрированная НСІ (2бмл) при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратньім холодильником в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температурь, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в СНосСі» (100мл), промьшвали їн Маон (100мл) и водньій слой повторно зкстрагировали СНоСі» (2 х 100мл).
Обьединеннье органические зкстрактьїь сушили (Ма5О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Соединения (з (0,60г, 5295) в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Н. М-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-иліацетамид, дигидрохлорид 4-Диметиламинопиридин (0,005г) добавляли к раствору Соединения СО (0,050г, 0,1З3ммоль) и уксусного ангидрида (0,024мл, 0,25ммоль) в СНеСі» (2мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 16 часов, гасили 1095 МансСоОз (мл) и МеОнН (0,50мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь разбавляли водой (5мл) и раствор зкстрагировали СНоСі» (3 х 5бмл). Обьединеннье органические зкстрактьь сушили (Ма5Оа), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флзш-хроматографией (19/1/0,01 СНСІЗ/МеОнН/МНаАОН) и подходящие фракции концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в Меон (5мл), обрабатьвали ін НСІ (2мл), фильтровали через миллипоровье фильтрь! и лиофилизировали с получением Примера 22 (0,018г, 3295) в виде твердого вещества.
М5 (М я Н) 440.
Анал. рассчит. для СгвНо5М5О2:2,0НСІ-1 16 НзОН.
Рассчитано: С 59,35; Н 5,80; М12,74.
Найдено: С, 59,35; Н 5,81; М 12,22.
ПРИМЕР 23 / хх
Є А М Фф
М пиши о
Ге) 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-пиридо|2,3-е|- 1,4-диазепин, тригидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-пиридої(2,3-е|-1,4-диазепин-5-он
Раствор 2-хлорникотинамида (4,0г, 25,5ммМмоль) в зтилендиамине (25мл) нагревали с обратньім холодильником в течение 24 часов. К раствору добавляли 5н Маон (5,1мл, 25,5ммоль) и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенньій материал хроматографировали (силикагель, - 2095 СНнНзОНн/СНеЇз) с получением Соединения А (339мг, 895) в виде светложелтого твердого вещества. М5 (М -- Н - СНзСМ)205.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-пиридої(2,3-е|-1,4-диазепин
К раствору Соединения А (100мг, 0,6і'ммоль) в сухом толуоле (15мл) добавляли диизобутилалюминийгидрид (1М в гексане, З,їмл, З,їммоль). Смесь нагревали с обратньім холодильником в течение 36 часов. При 12 и 24 часах добавляли дополнительную порцию БівАН (3З3,/мл каждьй раз). В конце 36 часов реакцию охлаждали до комнатной температурь и гасили метанолом. Образовался вязкий гель, которьй растворяли в 1н НСІ. Смесь зкстрагировали ЕЮАсС (15мл) и оорганический, слой отбрасьшвали. Водньй слой подщелачивали 5н Маон и зкстрагировали 1095 І-РГОН/СНоСНг (5 х 15мл). Органические слой обьединяли, сушили над
Ма»25О4 и концентрировали в вакууме с получением Соединения В (79мг, 8795), которое использовали сразу. М5 (М - Н - СНзСМ)"191.
С. 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-пиридо|2,3-е|-1,4-диазепин
К раствору Соединения В (7У9мг, 0,5З3ммоль), 1-нафтойной кислоть (115,5мг, 0,67ммоль), ЕОС (128,4мг, 0,67ммоль) и НОВІ (90,5мг, 0,67ммоль) в безводном ДМФ (2мл) добавляли диизопропилотиламин (0,1мл, 0,67ммоль). После З часов реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (5мл) и промьівали 1095 ГІСІ. Органический слой промьівали Мн НСІ и отбрасьівали. Водньй слой подщелачивали 5н МаонН и зкстрагировали ЕТОАс (5 х 5мл). Пять органических слоев обьединяли и сушили над Ма»5О45 и концентрировали. Неочищенньй материал хроматографировали (диоксид кремния, 0 - 595 СНзЗОН/СНеСз) с получением Соединения С (96бмг, 6095) в виде светлокоричневого масла. М5 (М -- Н - СНзСМ)"345.
О. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-пиридої|2,3- еІ-1,4-диазепин, тригидрохлорид
К раствору Соединения С (ЗОмг, 0,10ммоль) и 4-формилимидазола (14,5мг, 0,50ммоль) в дихлорзтане (0,5мл) и уксусной кислоте (0,25мл) добавляли Мавн(Одс)з (29,7мг, 0,14ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и при 80"С в течение 12 часов. Добавляли дополнительнье порции 4-формилимидазола (14,5мг, 0,50ммоль) и
Мавн(оОдс)з (ЗОмг, 0,14ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80"С еще в течение 24 часов.
Реакцию охлаждали до комнатной температурь! и разбавляли ЕОАс (2мл) и добавляли МНАОН (конц., 2мл). После перемешивания в течение З часов добавляли Мансоз (нас., Змл) вместе с дополнительной порцией ЕІЮАс (5мл). Слои разделяли и водньйй слой зкстрагировали ЕІЮАс (З х 5мл). Органические слой обьединяли и промьвали МНАСІ (нас., мл), сушили над Ма»5О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенньій материал разбавляли в метаноле (2мл) и очищали
ВЗЖУХ (колонка 30 х 250мм ММС 55 005, растворитель А: 1095 Меон/нго мас./0,195 ТФУ, растворитель В: 9095 МеОН/НгО мас./0,195 ТФУ, градиент: 0 - 10095 В в А на протяжений 60 минут при скорости 25мл/мин, с мониторингом при 220нм). Фракции, содержащие продукт, обьединяли, концентрировали в вакууме, растворяли в 1н НСІ и лиофилизировали, растворяли в воде и опять лиофилизировали с получением Примера 23 в виде пушистого белого твердого вещества (4мг, 896).
ІН-ЯМР (СО3зО0, 400МГц) а 8,87(д,1ї - 1,3, 0,5Н), 8,70(д,Уї - 1,3, 0,5Н), 8,06б(дд,ї - 1,7, 92 - 5,6, 0,5Н), 7,96(д,1ї - 6,8, 0,5Н), 7,83 - 7,91(м,2,5Н), 7,60(д,у1ї - 1,3, 0,5Н), 7,52(дд,ї - 1,7, 92 - 7,3, 0,5), 7,34 - 7,49(м,4Н), 7,26(дд,ї - 1,3, 92 - 7,6, 0,5Н), 7 11(дд,ї - 1,3, 92 2 7,1, 0,5Н), 7,05(дд,У1 - 5,6, 92 - 7,3, 0,5Н), 6,57(Д,Уї- 7,3, 0,5Н), 6,52(дд,ї - 5,6, да - 7,7, 0,5Н), 5,01(д,уї - 1,3, 1Н), 4,95(Д,1ї - 1,3, 1Н), 4,39 - 4,57(м,1,5Н), 4,08 - 4,13(м,1Н), 3,88 - 3,94(м,1Н), 3,53 - 3,65(м,1,5Н), 3,42 -3,45(м1Н); МЕ(М « Н)"384.
ПРИМЕР 24
ОК
М М
М ши й о Фу
ЩІ
2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-нафтої2,3-е|- 1,4-диазепин, дигидрохлорид
А. 2Н-3,1-Нафтоксазин-2,4(1Н)-дион
К охлажденной льдом суспензии 25г (10,7ммоль) 8095 2-амино-3-нафтойной кислоть и 2,5г (8,5ммоль) трифосгена в 7О0мл ацетонитрила в атмосфере аргона добавляли по каплям 0,35мл (25ммоль) тризтиламина. Перемешивание продолжали, давая охлаждающей бане нагреться до комнатной температурьї, и затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем к полученной суспензий добавляли 2мл метанола и перемешивание продолжали еще в течение 1 часа.
Фильтрованиє твердого вещества давало 2,5г (предположительно 10095) неочищенного
Соединения А в виде светлокоричневого порошка.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-нафтої|2,3-е|- 1,4-диазепин, дигидрохлорид
Пример 24 получали в виде аморфного твердого вещества нестандартного белого цвета из
Соединения А в следующей многостадийной последовательности: Соединение А Примера 1, с нагреванием с обратньм холодильником в течение 10 часов; Соединение В Примера 2, за исключением того, что в качестве растворителя использовали ТГФ и комплекс продукт:боран разрушали нагреванием с обратньім холодильником с водной НСІ; Соединение С Примера 2, за исключением того, что хроматографию вьполняли со смесью 5095 зтилацетат-гексан с получением Соединения О Примера 1, причем продукт очищали препаративной ВЗЖХ (колонка
УМ 55 005 (30 х 250мм), градиентная злюция 40 - 10095 растворителя В (А: 1095 метанол:вода я 0,195 ТФУ, В: 1095 вода:метанол я 0,195 ТФУ) и превращали в соль НСІ обработкой НСІ-МеОН.
ан ал. рассчит. для СовНгаМаО-1,5НСІ-0,25Н20.
Рассчитано: С 68,39; Н 5,33; М 11,39.
Найдено: С 68,41; Н 5,46; М 11,31.
ПРИМЕР 25 о» ев во А т о) 2,3,4,5-Теарагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-8-нитро-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Триацетоксиборгидрид натрия (0,91г, 4,З3ммоль) добавляли к раствору Соединения Е
Примера 22 (0,50г, 1,4Зммоль), 4-формилимидазола (0,41г, 4,3ммоль) и АСОН (4мл) в СНеосСі» (дмл). После перемешивания в течение 15 часов смесь разбавляли СНесі» (10мл), МНАОН (5мл) и
Мансоз (5мл) и перемешивали в течениє 30 минут. Слоий разделяли и водньій слой повторно зкстрагировали СНоСіг (2 х 5бмл). Обьединеннье органические слой сушили над М4дзох, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали на колонке силикагеля с злюцией 19/1
СНеїІзЗ/СНзЗОН с получением Примера 25 (0,52г, 8595) в виде светложелтого твердого вещества. (Пример 25 представляет собой также Соединение Е Примера 22). М5 (М я Н) 428.
ПРИМЕР 26
Но ее
М
Н
ГО
2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-8-амино-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид 1695 водньй ТісСіз (2мл) добавляли к раствору Примера 25 (0,10г, 0,23ммоль) в АСОН/НгО (2мл, 1:11). После перемешивания в течение 15 минут реакцию подщелачивали їн мМаон и
МансСоОз и перемешивали в течениє 30 минут. Слои разделяли и водньй слой повторно зкстрагировали СНСІЗ/СНзЗОН (9/1). Обьединеннье органические слой сушили над Мазбох, фильтровали и концентрировали с получением 0,92г (7395) Примера 26. Пробу 20мг зтого материала обрабатьввали 1М НСІ в зфире (2мл). Образовалось светложелтое твердое вещество, которое растирали несколько раз с зфиром и сушили под вакуумом с получением Примера 26 (23мг) в виде светложелтого твердого вещества. (Пример 26 представляєт собой также
Соединение о Примера 22). М5 (М я Н)"398.
ПРИМЕР 27
Ро
Ні
М с. Фф
М М
Н вч,
ГО
М-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафта-линилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-илібензамид, дигидрохлорид
Бензоилхлорид (0,016г, 0,01З3мл) добавляли к раствору Примера 26 (0,042г, 0,10ммоль) в
СНесі» (мл) и тризтиламина (0,01г, 0,016бмл) при 0"С. После перемешивания в течение 2 часов смесь разбавляли МансСОз (2мл) и СНСІз (1О0мл). Слоий разделяли и водньій слой повторно зкстрагировали СНСІз (2 х 20мл). Обьединенньюе органические слой сушили над М9дзох, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на флзш-колонке силикагеля с злюцией
СНзСуснзон (9/1). Продукт обрабатьввали 1М НОСІ в зфире (2мл). Образовалось светло-желтое твердое вещество, которое растирали несколько раз с зфиром и сушили под вакуумом с получением Примера 27 в виде светложелтого твердого вещества (0,015г, 2895). МЕ(М - Н)У502.
ИК: (КВ): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 см".
ПРИМЕР 28 із! пс 8
М ЧА ів)
М-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|циклогексанамид, дигидрохлорид
Пример 28 получали из Примера 26 и циклогексанкарбонилхлорида, как описано для
Примера 27. Неочищенньй продукт непосредственно обрабатьвшали смесью Неі/зфир.
Образовавшееся желтое твердое вещество растирали с зфиром несколько раз и сушили под вакуумом с получением Примера 28 в виде желтого твердого вещества с 9095 входом. М5 (М
Н) 508.
ИК: (КВо): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 см".
ПРИМЕР 29 м М М Ф
Ср
М 19) н 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(2-(1н-имидазол-4-ил)зтилі|-4-(1-нафталинилкарбонил)-1нН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-11-оксо-2-(1-трифенилметил-имидазол-4-ил)зтил|)-4-((1,1- диметилотокси)-карбонил|-1 Н-1,4-бензодиазепин
К раствору 250мг (0,6в8ммоль) М-трифенилметил-4-имидазолуксусной кислотьі и 94мкл (0,6дммоль) тризтиламина в Змл ТГФ при -30"С в атмосфере аргона добавляли по каплям 97мкл (0,75ммоль) изобутилхлорформиата. Перемешивание продолжали в течение 10 минут и добавляли раствор 253мг (1,02ммоль) Соединения А Примера 4 в ї!мл ТГФ. Смесь перемешивали в течениеє 7 часов с нагреванием ее до комнатной температурь и разбавляли зтилацетатом. Раствор промьвали солевьм раствором, насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия и солевьим раствором, сушили (Мда5Ох4) и концентрировали. Полученное масло подвергали флзш-хроматографии (силикагель, 7595 зтилацетат:гексан) с получением 195мг (0,33ммоль, 4895) Соединения А в виде белого пенистого твердого вещества.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)зтилі|-4-((1,1-диметилзтокси)-карбонилі|-1 Н-1,4- бензодиазепин
К раствору 100мг (0,17ммоль) Соединения А в їмл ТГФ в атмосфере аргона добавляли мл (Іммоль) 1М борана в ТГФ. После прекращения первоначального пенообразования смесь нагревали при 60"С в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температурьі. Добавляли концентрированную НСІ (0,5мл) и раствор нагревали при 60"С в течение 1 часа и вьіпаривали досуха. Остаток разбавляли водой и раствор промьівали дваждь! зтилацетатом, подщелачивали добавлением по каплям 4095 водного раствора КОН и зкстрагировали метиленхлоридом (Зх).
Обьединеннье метиленхлориднье зкстрактьь промьшвали солевьм раствором (2х), сушили (Мд5О) и растворитель удаляли с получением З9мг вязкого масла. Зтот материал подвергали флзш-хроматографии (силикагель, СНСІЗ:МеОН:МНАОнН 80:20:2) с получением 16бмг (0,06бммоль, 4095) Соединения В в виде масла. б. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(2-(1нН-имидазол-4-ил)зтил|/|-4-(1-нафталинилкарбонил)-1нН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Соединение С получали из Соединения В (ЗОмг, 0,12ммоль), как описано для Соединения С
Примера 23, с перемешиванием в течение 18 часов. Смесь вьшаривали досуха и остаток подвергали флзш-хроматографии (силикагель, 1096 метанол: хлороформ) с получением ЗЗмг материала, которьій подвергали препаративной ВЗОЖХ на колонке УМО 55 005 (30 х 250мм).
Градиентная злюция от 30 до 10090 растворителя В (А: 1095 метанол:вода яї- 0,190 ТФУ, В: 10965 вода:метанол ж 0,195 ТФУ) давала прозрачньій стекловидньій остаток, которьй превращали в соль НСІ обработкой НСІ:Меон с получением 20мг (0,04ммоль, 3695) Примера 29 в виде твердой пеньї, М5 (М я Н)"397.
Анал. рассчит. для Со5НгаМаО. 2НСЇІ-1,5Н20.
Рассчитано: С 60,48; Н 5,89; М 11,28.
Найдено: С 60,69; Н 5,63; М 11,12.
ПРИМЕР 30 хг ши
М о
Н
2,3,4,5-Тетрагидро-1-(2-(1нН-имидазол-4-ил)зтилі|-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1,1-диметилзтокси)-карбонил|-7-фенил-1 Н-І,4-бензодиазепин
Ди-трет-бутилдикарбонат (6,1г, 28дммоль) добавляли к раствору Соединения В Примера 12 (5,2г, 23ммоль) в ТГФ (50мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флзш-хроматографией (диоксид кремния, зтилацетат) с получением Соединения А (5,7г, 91905) в виде масла. М5 (М ж Н)"325.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(2-«1нН-имидазол-4-ил)зтил|-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1 Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 30 получали из Соединения А следующей 3-стадийной процедурой: Соединение А
Примера 29; Соединение В Примера 29, с нагреванием с обратньім холодильником в течение 4 часов и гашением избьтка борана добавлением по каплям метанола; Соединение В Примера 3, с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов и флзш-хроматографией на диоксиде кремния со смесью 10956 метанол/хлороформ с последующей препаративной ВЗОЖХ (колонка (30 х 250мм) УМО 55 О0ОС; градиентная злюция от 40 до 100905 растворителя В (А: 1095 метанол:вода ж 0,1 ТФУ, В: 1095 вода:метанол їж 0,195 ТФУ); прозрачньйй стекловидньй остаток превращали в соль НСІ обработкой НСІ-МеоОнН с получением Примера 30 в виде пенистого твердого вещества. М5 (М ж Н)" 473.
Анал. рассчит. для СзіНгвНаО:2,15НСІ-1Н2гО.
Рассчитано: С 65,44; Н 5,69; М 9,85.
Найдено: С 65,56; Н 5,26; М 9,40.
ПРИМЕР 31
Ве ! : х гі
М (о)
Нн 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-І2-(1нН-имидазол-4-ил)зтилі|-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 31 ополучали из 7-бром-1,4-бензодиазепина (полученного, как описано для
Соединения В Примера 11) согласно следующей процедуре: Соединение А Примера 4;
Соединение А Примера 29 с перемешиванием в течение 2 часов и хроматографией в зтилацетате; Соединение В Примера 29, с восстановлением борана при нагреваний с обратньм холодильником в течение З часов, обработкой НСІ при 60"С в течение 2 часов и хроматографией со смесью хлороформ:метанол:МнНАОнН (90:10:11); Соединение С Примера 23, с хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20906 метанол:хлороформ и препаративной ВОЖХ хроматографией с применением градиента 40 - 10095 В. М5 (М я Н) 475.
Анал. рассчит. для Со5Нгозім«ОВг 2НСЇІ-0,35Н2гО.
Рассчитано: С 55,41; Н 4,67; М 9,79.
Найдено: С 55,55; Н 4,53; М 10,00.
ПРИМЕР 32 й
Є 8 " М М
А ще
Мн; 1-(Ф1-(2-Аминозтил)-1Н-имидазол-5-ил|метилі/-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)- 7-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
А. 1-Ф41-(1,1-диметилотокси)-карбонил|-1Н-имидазол-4-ил|-метил/-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1- нафталинилкарбонил)-7-фенил-1нН-1,4-бензодиазепин
Раствор 150мг (0,3Зммоль) Примера 12, 144мг (0,6бммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 5мг диметиламинопиридина в 2мл метиленхлорида перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь, без обработки, подвергали флош-хроматографии (силикагель, 5095 зтилацетат- гексан) с получением 142мг (0,25ммоль, 7790) Соединения А в виде белого пенообразного твердого вещества.
В. 1-(1-(2-(М-фталимидозтил)-1Н-имидазол-5-ил|метилі-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1- нафталинилкарбонил)-7-фенил-1нН-1,4-бензодиазепин
К оохлажденному на льду раствору, в атмосфере аргона, 0,5г (26ббммоль) М- гидроксизтилфталимида и 315мкл (3, 9ммоль) пиридина в 5мл метиленхлорида добавляли по каплям раствор 527мкл (3,їммоль) трифторсульфонового ангидрида в 5мл метиленхлорида.
Перемешивание продолжали с охлаждением в течение 0,5 часа и при комнатной температуре в течение 1 часа. Получали обьемньійй осадок. Реакционную смесь гидролизовали добавлением льда и перемешивали в течение 10 минут. Органический слой промьівали 595 МанНзозх и солевьм раствором, сушили (М950О4) и растворитель удаляли с получением 6б15мг (1,9ммоль, 7390) трифлата в виде белого твердого вещества. Раствор 44мг (0,1З3ммоль) трифлата и 75мг (0,1Зммоль) Соединения А в 1,5мл метиленхлорида перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь, без обработки, подвергали флзозш-хроматографии (силикагель, зтилацетат, затем 1095 метанол-хлороформ) с получением 41мг (0,065ммоль, 5095) Соединения В в виде белого пенообразного твердого вещества. б. 1-(1-(2-Аминозтил)-1Н-имидазол-5-ил|метил/)-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1- нафталинилкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Раствор боОмг (0,095ммоль) Соединения С и л100мкл гидразина в 0,5мл метанола перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона. Полученньій осадок удаляли фильтрованием и прозрачньій бесцветньій фильтрат подвергали препаративной ВЗЖХ на колонке (30 х 250мм)
ММС 55 005. Градиентная злюция от 25 до 10095 растворителя В (А: 1095 метанол:вода ж 0,190
ТФУ, В: 1095 вода:метанол я 1095 ТФУ) давала белое твердое вещество, которое превращали в соль НСІ обработкой НСІ-МеОнН с получением 11мг (0,18ммоль, 19950) Примера 32 в виде аморфного бледножелтого твердого вещества. М5 (М я Н)"502.
ІН-НМР (270МГц, СОзО0, как смесь изомеров вращения и конформационньхх изомеров) а 3,00((1Н,м), 3,43(2Н,м), 3,57 (2Н,м), 4,09(1Н,м), 4,20(1Н,м), 4,50(1Н,м), 4,59(1Н,м), 4,72(2Н м), 5,02(1Н,м), 6,09(1Н с), 7,03(1Н,м), 7,22 - 8,05(13Н,м), 9,12 и 9,18(1Н м).
ИК (КВп: 764, 781, 1144, 1487, 1510, 1609, 2924, 3418 см"
ПРИМЕР 33 о ді н ХК лу о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, фенилметиловьй зфир
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-((1,1-диметилотокси)карбонил|-7-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин
Триацетоксиборгидрид натрия (4,5г, 21ммоль) добавляли к раствору Соединения А Примера (4,6г, 14ммоль) и 4-формилимидазола (2,7г, 28ммоль) в смеси 1:11 метилен-хлорид/АсОоН (40мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в метиленхлориде (100мл) и 1/1
1н Ммаон/чнаон (100мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.
Органический слой отделяли и водньй слой зкстрагировали метиленхлоридом (3 х 50мл).
Обьединеннье органические зкстрактьїь сушили (Ма5О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флзш-хроматографией (19/1 СНСІзЗ/МеОнН) с получением Соединения
А (5,7г, 10090) в виде твердого вещества. М5 (М я Н)"405.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин
Безводньй НС (4М, 20мл, вО0ммоль) в диоксане добавляли к Соединению А (2,0г, 5,0ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде (1О0мл) и добавляли ш!н Маон (15мл). Раствор зкстрагировали метиленхлоридом (4 х 75мл) и обьединеннье органические зкстрактьї сушили (М95Ох), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Соединения В (1,45г, 9795) в виде твердого вещества. М5 (М - Н)"305. б. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоновая кислота, фенилметиловьй зфир п-Нитрофенилбензилкарбонат (0,04г, 0,1бммоль) добавляли к раствору Соединения В (0,2М, 1,0мл, 0,1бммоль) в ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение З часов, разбавляли зтилацетатом (5О0мл) и промьвали 1095 ГіС!І (5бмл). Водньй слой повторно зкстрагировали зтилацетатом (2 х 5бмл). Органические фракции обьединяли, промьівали 10905
ІСІ (2 х 5бмл), сушили (М95054), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флзш-хроматографией (19/1/0,05 СНСІзЗ/МеОНн/АсСОНнН) с получением Примера 33 (0,07тг, 93905) в виде белого твердого вещества. М5 (М -- Н)"439.
Анал. рассчит. для С27НовМаО»2:0,05Н20,
Рассчитано: С 72,52; Н 6,08; М 12,53.
Найдено: С 72,51; Н 5,85; М 12,47.
ПРИМЕР 34 щ
КЛ о осв, 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(2-(трифторметокси)бензоилі|-1 Н- 1,4-бензодиазепин
Раствор НОАЇ (0,014г, 0,1О0ммоль) в ДМФ (0,5мл) добавляли к о-трифторметоксибензойной кислоте (0,021г, О0,1О0ммоль) при комнатной температуре. Раствор в ДМФ Соединения В Примера 33 (0,2М, 0,50мл, 0,16бммоль) и диизопропилкарбодиимида (ІС, 0,01Змл, 0,1О0ммоль, 1,02кв.) добавляли к смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.
Смесь очищали ионообменной хроматографией на твердофазном зкстракционном патроне с использованием следующего протокола: 1) Кондиционирование твердофазной зкстракционной колонки Магіап (1,5г, катионообменная смола ЗСХ) 10мл МеОНн/СНесіІ» 2) Нанесение смеси на колонку с использованием шприца на 1Омл для создания повьішенного давления в системе 3) Промьівание колонки З х 7,5мл Меон/СНесі» (1:1) 4) Промьівание колонки 1 х 7,5мл 0,01н аммиаком в Ммеон 5) Злюция колонки 7,5мл 1,0н аммиаком в МеоОН и сбор в предварительно взвешенную принимающую пробирку.
Раствор, содержащий продукт, концентрировали на приборе Замапі Зрееа Мас (-2мм рт.ст. в течение 20 часов.). Остаток растворяли в СНзСМ (тмл) и воде (Імл) и лиофилизировали с получением Примера 34 (0,42г, 8595) в виде белого лиофилизата. М5 (М -- Н)"493.
Анал. рассчит. для С27НогзіМаО»Ез:0,68НгО.
Рассчитано: С 64,25; Н 4,86; М 11,29.
Найдено: С 64,24; Н 4,83; М 11,40.
ПРИМЕР 35 с. ме
М М М.М що ) 1,2,3,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М-метил-М, 7-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин- 4-карбоксамид, дигидрохлорид
А. 7-Фенил-1,2,3,5-тетрагидро-М-метил-М-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид
Раствор 94мг (0,55ммоль) М-метил-М-фенилкарбамилхлорида в 1,5мл СНоСі» добавляли на протяжений З минут к перемешиваемой смеси 115мг (0,5ммоль) Соединения В Примера 12 в Змл
СНосСіІ» и 2,5мл їн Маон при 0"С. После 1,5 часов реакцию разбавляли СНоСі» и водой и распределяли. Водньій слой зкстрагировали СНеоСі» (2х) и обьединеннье органические слой сушили (Ма?»25О4) и концентрировали с получением 177мг (9995) Соединения А в виден стекловидного остатка.
В. 1,2,3,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М-метил-М,7-дифенил-4Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоксамид, дигидрохлорид
Пример 35 получали из Соединения А, как описано для Соединения О Примера 1.
Хроматография (диоксид кремния, 790 метанол, 0,595 гидроксид аммония, 9390 метиленхлорид) с последующим превращением в гидрохлоридную соль давала Пример 35 в виде порошка, т.пл. 97 - 10276. М5 (М я Н) 4383.
Анал. рассчит. для С27Н27М50:1,2НСІ-0,75Н20:0,25С4Ні00
Рассчитано: С 65,51; Н 6,32; М 13,64; СІ 8,29.
Найдено: С 65,55; Н 5,98; М 13,50; СІ 8,42.
ПРИМЕР 36 3
Ов ее ХА
Н МЛ о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-(1- пиперидинилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
А. 2,3,4,5- Тетрагидро-7-(1-пиперидинилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Перемешиваемькй раствор Соединения А Примера 1 (400мг, 2,3ммоль) в 10мл хлорсерной кислоть! нагревали при 100"С в течение б часов. Раствор вьіливали в смесь водьі со льдом.
Водную суспензию зкстрагировали етилацетатом. Обьединенньюе органические зкстракть сушили и фильтровали. Фильтрат смешивали с пиперидином (0,2мл) при 0"С. Реакции давали протекать в течение 30 минут. Полученньй раствор промьівали 1095 НСІ, насьшщенньїм раствором
МНАаСІ, сушили и концентрировали. Остаток растирали с зфиром с получением Соединения А в виде белого твердого вещества (250мг, 3490). (М - Ну 322.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-7-(1-пиперидинилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К перемешиваємому раствору ГАН (200мг, 0,57ммоль) в глиме добавляли Соединение А порциями (185мг, 0,57ммоль). После завершения добавления смесь нагревали при 80"С в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь охлаждали до 0"С и последовательно добавляли зтилацетат (20мл) и раствор МНАОН (0,3мл). Смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением Соединения В в виде масла (9Омг, 53905). (М - Н) 295. б. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-(1- пиперидинилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 36 получали из Соединения В с использованием 2-стадийной процедурь Соединения
С Примера 2 и затем Соединения О Примера 1. МБ(М я Н)5307
Анал. рассчит. для Сго|НзіМ5Оз35:1,1НСЇІ-0,2 толуол.0,5С4НіоО.
Рассчитано: С62,22; 6,27; М 11,20; 5 5,13; СІ 6,23.
Найдено: С 62,38; Н 6,45; М 11,18; 5 5,23; СІ 6,29.
ПРИМЕР 37
М Баденний
М х ОХ " Фф н кл о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-пиридин-2-ил- 1Н-1,4-бензодиалепин, тригидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1-трифенилметил-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 7-бром-1Н-1,4-бензодиазепин
Трифенилметилхлорид (6,83ммоль, 1,9г) добавляли к раствору Примера 11 (6,8З3ммоль, 3,15г) и тризтиламина (З4ммоль, 4,7мл) в ацетонитриле (100мл) и реакцию перемешивали в течение 2 часов. Полученньійй гомогенньій желтьйй раствор концентрировали при пониженном давлений и очищали флзш-хроматографией с получением 3,9г (8195) Соединения А в виде белого твердого вещества. М5 (М - Н)"703.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-пиридин-2-ил- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Смесь Соединения А (0,28ммоль, 200мг), 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина (1,4ммоль, 520мг) и РА(РРз) (40мг, 0,034ммоль) в дегазированном ТГФ (Змл) нагревали до 75"С в течение 18 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температурьі, разбавляли ЗОмл МеонН и обрабатьівали 2,0мл ТФУ. Смесь перемешивали в течение 12 часов, концентрировали, очищали препаративной
ВЗЖХ и превращали в соль НСІ с получением 4бмг (3095 для двух стадий) Примера 37 в виде желтого твердого вещества. М5 (М -- Н)4607.
Анал. рассчит. для СгоНо5М50:3,09НСЇІ.
Рассчитано: С 60,07; Н 4,95; М 12,24.
Найдено: С 60,72; Н 5,09; М 12,16.
ПРИМЕР з8
Ше о
Бий
М й с х Хі іх М ла 9) 7-(2-Фуранил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 38 получали в виде зеленого твердого вещества с вьїходом 11956 из Соединения А
Примера 37 и 2-(трибутилстаннил)фурана, как описано для Соединения В Примера 37. М5 (М
Н) 449».
ПРИМЕР 39 - ;
М с 1 у М Ф
М
Н КІ / о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-(2-тиенил)-1нН- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 39 получали в виде зеленого твердого вещества с вьїходом 10956 из Соединения А
Примера 37 и 2-(трибутилстаннил)тиофена, как описано для Соединения В Примера 37. М5 (М
Н) 465.
ПРИМЕР 40
Й вх
Бринний
М є ії.
М М М
К /
Нн ще 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-(4-пиридинил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Трифторуксусньйй ангидрид (0,4ммоль, бОмл) добавляли к раствору 2,3,4,5-тетрагидро-4-(1- нафталинилкарбонил)-7-бром-1Н-1,4-бензодиазепина (полученного, как описано в Примере 11, 0,26бммоль, 100мг) и МЕЇз (1,04ммоль, 150мл) в СНеосСі2» (5мл) и гомогенньй бесцветньйй раствор поддерживали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток пропускали через короткую колонку с силикагелем (градиентная злюция: 3095 зтилацетат/гексан до неразбавленного зтилацетата) с вьіделением пушистого белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Зтот материал растворяли в толуоле (2,0мл) вместе с 4-(трибутилстаннил)пиридином (0,52ммоль, 190мг) и РаД(РРПз)« (ЗОмг, 0,02бммоль) и через раствор пропускали аргон в течение 15 минут. Гомогенньій коричневьй раствор нагревали до 115"С в течение 20 часов с получением черного гетерогенного раствора.
Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в смеси МеОнН/2н Маон (вод) (5мл:5мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. МеоН удаляли при пониженном давлениий и реакционную смесь распределяли между смесями 1095 изопропа- нол/СНа2Сіг и 2н МаОН/насьщенньй раствор Масі (111, їОмл) и зкстрагировали 2 х 1095 изопропанол/СНоСі» (2 х 5мл). Обьединенную органическую фазу сушили над Маг»5оз, концентрировали и пропускали через короткую колонку с силикагелем (с злюцией смесью 95:5:1
СНеСІз:Меон:ТЕА) для удаления полярньхх примесей. Неочищенньй материал растворяли в смеси 1,2-дихлорзотан"АсСОнН (1:11,2мл в целом) и обрабатьшвали 4-формилимидазолом (багмг,
О,б4ммоль) и Мавн(оОдс)з (0,78ммоль, 165мг) и раствор нагревали до 55"С в течениє 2 часов.
Реакцию концентрировали, распределяли между смесями 1095 изопропанол/СНоСі»г и 2гн маОН/насьшщенньй раствор МасСі (1:11, 1Омл) и зкстрагировали 2х смесью 1095 изопропанол/СНесі» (2 х 5мл). Обьединенную органическую фазу концентрировали, растворяли в смеси Меон/ТФУ (5мл:0,5мл) и очищали препаративной ВЗОЖХ (колонка 30 х 250мм УМО 55 005: ВІ - 19 - 21 минут; градиентная злюция с 0 - 10095 буфера В на протяжений 30 минут;
Буфер А - Меон:НгоО:ТФУ (10:90:01); Буфер В - Меон:Нго: ТФУ (90:10:01); 25мл/мин.). Соль трифторуксусной кислотьі превращали в соль НСІ лиофилизацией в 1М НСІ (2 хХ 5мл) с получением 75мг (вьїход 50906 после 4 стадий) Примера 40 в виде яркожелтого твердого вещества. М5 (М я Н)"460.
ПРИМЕР 41 хе З
Я КЛ де 2,3,4,5-Тетрагидро-1-І3-(1Н-имидазол-2-ил)пропил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 3-«"Имидазол-2-ил|-пропеновая кислота, зтиловьїй зфир
К охлажденному (0"С) раствору гидрида натрия (1,86бг, 45,8ммоль, 6095 дисперсия в минеральном масле, предварительно промьтая ТГФф и вьісушенная над М») в 1,2-диметоксизтане (ДМЗ, 20мл) добавляли по каплям тризтилфосфоноацетат (12г, 54,1ммоль), растворенньй в
ДМ (10мл) на протяжений 15 минут. Раствор перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей средьї с последующим добавлением 2-имидазолацетальдегида (4г, 41 бммоль) в 20мл ДМО. Раствор перемешивали и нагревали с обратньмм холодильником (85"С) в течение 15 минут с последующим охлаждением до 60"С в течение 1 часа. После охлаждения раствор концентрировали до 1/2 обьема и фильтровали. Твердое вещество перекристаллизовьнвали из смеси метанол/зтилацетат/гексан с получением 5,1г (7495) Соединения А в виде белого кристаллического вещества. М5 (М я Н)1677.
В. 3-"Ммидазол-2-ил|-пропановая кислота, зтиловьій зфир
Раствор Соединения А (4,01г, 24,2ммоль) в абсолютном зтаноле (100мл, нагретьй для растворения) гидрировали с использованием Ра/сС (0,5г) при температуре окружающей средь! в течение 16 часов. После удаления Нео под вакуумом катализатор удаляли фильтрованием через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 4,0г (10095) Соединения В в виде белого кристаллического вещества. МБ(М я НУ 1697.
С. 3-(М-Трифенилметилимидазол-2-ил|-пропановая кислота, зтиловьй зфир
Соединение В получали из Соединения А, как описано для Соединения А Примера 6, с использованием в качестве растворителя метиленхлорида и в качестве основания тризтиламина.
После водной обработки перекристаллизация из смеси зтилацетат/гексан давала Соединение В в виде белого микрокристаллического твердого вещества. М5 (М -- Н)4115.
Ор. 3-(М-Трифенилметилимидазол-2-ил|-пропан-1-ол
Раствор Соединения С (0,80г, 1,95ммоль) в ТГФ (15мл) охлаждали до 0"С в атмосфере аргона и добавляли по каплям при перемешиваний 1М раствор литийалюминийгидрида (2мл, 2ммоль). Реакцию перемешивали при температуре окружающей средь в течение 16 часов.
Медленно добавляли воду (2мл) и раствор концентрировали. Добавляли воду (40мл) и зтиловьй зфир (бОмл) и слой разделяли. Зфирньй слой сушили (М950О»24) и концентрировали. Остаток хроматографировали (флзш, силикагель, 10:11 метиленхлорид:метанол). Фракции, содержащие продукт, обьединяли и концентрировали с получением б8Омг (9595) Соединения О в виде белого кристаллического твердого вещества. М5(М « НН)".
Е. 3-ІМ-Трифенилметилимидазол-2-ил|-пропаналь
Раствор оксалилхлорида (0,Змл, О0,бммоль) в 2мл метиленхлорида охлаждали до -63"7С в атмосфере аргона. Добавляли ДМСО (0,05бмл, 0,дммоль) в метиленхлориде (0,5мл) на протяжениий 10 минут с последующим добавлением Соединения ОО (147мг, 0,4ммоль) в метиленхлориде (бмл) на протяжении 15 минут при поддержаниий температурь! реакции ниже - 50"С. Полученньїй прозрачньйй раствор перемешивали при -63"С в течение 50 минут. Добавляли раствор тризтиламина (0,25мл, 1,9ммоль) в метиленхлориде (тмл) на протяжении 15 минут с поддержанием раствора при температуре ниже -507С. Смесь перемешивали в течение 15 минут с последующим добавлением 1М кислого сульфата калия (4 ,5мл), водь (20мл) и зтилового зфира (бомл), Слои разделяли и водньій слой подщелачивали с использованием полунасьшщенного водного раствора бикарбоната натрия и промьівали зтилацетатом (3 х ЗОмл). Обьединеннье органические слой сушили (Мд5О»4) и концентрировали с получением 14бмг (?» 9995) Соединения
Е в виде желтоватой смольі.
РЕ. 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин
Раствор Соединения В Примера 12 (3,5г, 15,63ммоль) и М,М-диизопропилотиламина (2,7Змл, 15,63ммоль) в ДМФ (10мл) добавляли сразу к перемешиваємому раствору ЕОС (дихлоротана) (3,0г, 15,63ммоль), НОВІ (2.1г, 15,63ммоль) и 1-нафтойной кислоть (2,42г, 14, 0бммоль) в ДМФ (20мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов, вьіливали в воду (200мл) и продукт зкстрагировали зтилацетатом (1 х 100мл). Обьединеннье зтилацетатнье слои промьівали водой (3 х 200мл), солевьм раствором (100мл), сушили (М95О4), концентрировали и хроматографировали (силикагель, 5095 зтилацетат/гексан). Фракции, содержащие желаемое соединение, собирали и концентрировали с получением Соединения А в виде прозрачного масла (4,4г, 9390), (М ж Н)379. а. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-І(І3-(1-трифенилметилимидазол-2-ил)пропил/-4-(1- нафталинилкарбонил)-7-фенил-1нН-1,4-бензодиазепин
Раствор Соединения Е (109мг, 0,29ммоль) и Соединения Е (100мг, 0,26ммоль) растворяли в 1,2-дихлоротане (10мл). Добавляли уксусную кислоту (0,1мл) и затем триацетоксиборгидрид натрия (84мг, 0,40ммоль). Смесь перемешивали при 50"С в течение 2 часов. Добавляли насьщенньй раствор МансСоОз (1О0мл) и смесь концентрировали, распределяли между зтилацетатом (50мл) и водой (20мл). Органический слой отделяли, сушили (Мдзозх), концентрировали и хроматографировали (силикагель, 4095 озтилацетат/гексан). Фракции, содержащие желаєемое соединение, собирали и концентрировали с получением Соединения о в виде прозрачного стекловидного вещества (100мг, 4795), МБ(М «ж Н)7295.
Н. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-І3-(1Н-имидазол-2-ил)пропил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Раствор Соединения з (70мг, 0,09бммоль) в метиленхлориде (/мл), ТФУ (7мл) и тризтилсилана (0,3бмг, 0,50мл, 0,31ммоль) перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь концентрировали и остаток растворяли в метиленхлориде (бОмл) и концентрировали. Зту процедуру повторяли пять раз с получением неочищенного продукта в виде липкого твердого вещества с количественньм вьходом. Зто неочищенное твердое вещество очищали препаративной ВЗЖХ (колонка 30 х 250мм УМО 5-5 0О05-А; растворитель А: 0,195 ТФУ в 90905 воде, 1095 метаноле; растворитель В: 0,195 ТФУ в 1095 воде, 9095 метаноле: 20 - 10095 В за 60 минут, скорость тока 25мл/мин.). Фракции, содержащие желаемьй продукт, обьединяли, концентрировали и лиофилизировали. Зтот лиофилизат растворяли в метаноле (0,5мл) и 1н НС (5мл). Смесь концентрировали и лиофилизировали. Зту процедуру повторяли с получением Примера 41 в виде белого твердого вещества (15мг, 2895). МБ(М ж Н)"4877.
ІН-ЯМР (СО300, 400МГц) а 8,05 - 7,00 (16Н,м), 6,20(1Н,м), 4,47 - 4,26(2Н дд,/ - 15,0), 4,17(1Н,м), 4,08(1Н,м), 3,48(1Н,м), 3,43(1Н,м), 3,33(1Н,м), 3,12(1Н,т), 3,06(1Н т), 2,98(1Н,м), 2,16(1Н кв), 2,04(1Н, кв).
ПРИМЕР 42
Т о З З
КАК Л де 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 42 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из 7-бром-1,4- бензодиазепина (полученного, как описано для Соединения В Примера 11) с использованием следующей процедурь: Соединение А Примера 4; Соединение В Примера 4; Соединение С
Примера 4; Соединение О Примера 1, с применением метиленхлорида в качестве растворителя, очистки препаративной ВОЖХУ (колонка 30 х 250мм УМО 55 005; градиентная злюция с 0 - 10095 буфера В на протяжении 45 минут; буфер А - Меон:НгО:ТФУ (10:90:01); буфер В -
Меон:Нго:ТФуУ (90:10:0,1); 25мл/мин.) и превращения в соль НСІ лиофилизацией из 1М НОЇ.
МО(М я Н) 462.
ІН-ЯМР (СОзО0) 3,5(шир.с,2Н), 3,80(м,2Н), 4,80(шир.,2Н), 5,30(шир.,2Н), 6,60(м,1Н), 7,15 - 8,15(м,11Н), 919(си1Н).
ПРИМЕР 43 . сі
У у Ф
КЛ о 8-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-4-«1Н-имидазол-4-илметил)-1-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 43 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из Соединения
В Примера 2, как описано для Примера 42. МС(М «я Н) 459
ІН-ЯМР (СОзО0): 3,40 - 3,80(шир.с, АН), 4 4(шир.,2Н), 4,7(шир.,2Н), 5,20(шир. 2Н), 6,65(д 1), 7,00 -8,15(м,16Н), 9,00(с.1Н).
ПРИМЕР 44 щі 8 о 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 44 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из Соединения
В Примера 12, как описано для Примера 42. МС(М -«- Н)459
ІН-ЯМР (СОзО0): 3,40 - 3,80 (шир.с, АН), 4,4(шир.,2Н), 4,7(шир.,2Н), 5,20(шир.,2Н), 6,65(д 1), 7,00 -8,15(м,16Н), 9,00(с.1Н).
ПРИМЕР 45
М ія М о / В;
М М М
К/ М н Н 2,3,4,5-Тетрагидро-1,4-бис(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 45 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из Соединения
В Примера 12, как описано для Соединения О Примера 1, с использованием метиленхлорида в качестве растворителя, 4,3з3кв. 4-формилимидазола, 4,32кв. триацетоксиборгидрида натрия и с перемешиванием в течение 4 часов. МС(М я Н)"385
ІН-ЯМР (СОз3О0): З,5(шир.с,4Н), 4,6б0(шир.,2Н), 4,9(шир.,4Н), 7,2 - 8,0(м,10Н), 8,90(с,1Н), 9,05(с,1Н).
ПРИМЕР 46 обов
Кк М 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилметил)-7-фенил-1 Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат
Литийалюминийгидрид (1М в ТГФ, 15мл, 15ммоль) добавляли к суспензии Примера 12 (0,25г, 0О,55ммоль) в ТГФ (10мл). Зту суспензию нагревали с обратньм холодильником в течение 5 часов, охлаждали до 0"С и добавляли 2095 водньій раствор Маон (10мл) и НгО (1Омл). Смесь насьищали масі и зкстрагировали СНесСі» (2 х 5О0мл). Вьісушивание над Ма»5О4 и вьіпаривание растворителя давали твердое вещество (0,21г), которое растворяли в Меон/ТФУ (101) и очищали препаративной ВЗОЖХ (колонка 30 х 250мм УМО 55 005; градиентная злюция с 0 - 10095 буфера В на протяжениий 45 минут; буфер А - Меон:Нго: ТФУ (10:90:01); буфер В -
Меон:Нго:ТФУ (90:10:0,1); 25мл/мин.) с получением Примера 46 (50мг) в виде твердого вещества нестандартного белого цвета. МБ(М «х- Н) 445.
Анал. рассчит. для СзоНгвім«О 2НСІ-0,3НгО.
Рассчитано: С 68,90; Н 5,90; М 10,71.
Найдено: С 68,94; Н 5,78; М 10,43.
ПРИМЕР 47
ОМе
М. хо
М М г Фф н Кл ще 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-7-метокси-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 47 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из 6- гидроксиизатового ангидрида согласно следующей процедуре: Соединение А Примера 1, с нагреваниеєм с обратньм холодильником в течение 18 часов и промьванием осадка водой; образование метилового зфира перемешиванием с 1,3 зквивалентами метилиодида в ДМФ в присутствии КгСОз при комнатной температуре в течение 12 часов; Соединение В Примера 1, с гашением 2095 Маон и водой с последующей зкстракцией СНеоСі»; Соединение С Примера 2, с продуктом, используемь!м далее без хроматографии; Соединение О Примера 1, с применением метиленхлорида, перемешивания в течение 5 часов и очистки флош-хроматографией (94,5:5:0,5
СНносСіг: МЕОН:МНаАОН) перед образованием гидрохлоридной соли.
Анал. рассчит. для СгаНгаМаО»:2НСІ0,61Н2О.
Рассчитано: С 60,50; Н 5,53; М 11,29.
Найдено: С 60,51; Н 5,59; М 11,14.
ПРИМЕР 48 сон
Й с що МА
М М М. і в о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-7-карбоновая кислота, дигидрохлорид п-Вигі (2,5М в ТГФ, 0,22мл, 0,55ммоль) добавляли к раствору Примера 11 (0,12г, 0,26ммоль) в ТГФ (10мл) при -78"С. Полученньїйй коричневьй раствор перемешивали в течение 4 минут при -
78"С, продували СОг в течение 20 минут и гасили смесью уксусная кислота/вода (2/1, 2мл).
Растворитель вьіпаривали, остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промьівали солевьм раствором, сушили (Ма25О5) и вьіпаривали. Остаток очищали препаративной ВОЖХУ (колонка 30 х 250 мм УМО 55 005; градиентная злюция с 0 - 10095 буфера В на протяжений 45 минут; буфер А - Меон:нго:ТФУ (10:90:0,1); буфер В - Меон:НгО:ТФУ (90:10:01); 25мл/мин.) и продукт превращали в соль НСІ лиофилизацией из 1М НСЇ (5мл) с получением Примера 48 (50мг, 4595) в виде твердого вещества нестандартного белого цвета. МЕ(М -- Н)"427.
ІН-ЯМР (СОзО0); 3,05(шир.м,1Н), 3,20(м,1Н), 4,00(шир.с,1Н), 4,20(шир.с,1Н), 4,40(шир.д 1), 4,50(шир.с,1Н), 4,65(с,1Н), 5,05(с,1Н), 6,6О(д, 1), 7,19 - 8,20(м,11Н), 8,85(с,1Н), 8,95(с,1Н).
ПРИМЕР 49
М щ. Фе
Нн хм » Сі 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-5-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-циклогексил-1 Н- 1,4-бензодиазепин, 2,5 гидрохлорид п-Ви ії (2,5М в ТГФ, 1,4мл, 3,5ммоль) добавляли к раствору Примера 11 (0,68г, 1,4ммоль) в
ТГФ (15мл) при -78"С. Полученньій коричневьй раствор перемешивали в течение 5 минут при - 78"С и добавляли циклогексанон (1,5мл, 14,4ммоль). После перемешивания при -78"С в течение минут реакцию гасили насьіщенньім раствором МНАСІ (Змл) и насьщенньім раствором МанСоз (1ІОмл). Водньй раствор зкстрагировали СНоСі». Органическую фазу сушили (Ма»5О4) и вьіпаривали. Остаток очищали хроматографией (силикагель, 1095 СНЗОН, 0,595 АСОН в СНесі») с получением неочищенного спирта (8Омг), а также Примера 50 с вьїходом 2595. ТФУ (Змл) добавляли к неочищенному спирту (40мг) в СНеоСі» (1Бмл) при -78"С. Полученньій голубой раствор обрабатьшвали твердьм МавВНа (0,7г, 18,5ммоль). Смесь нагревали до комнатной температурь и гасили МНАОН (1Омл). Раствор разбавляли СНеосСі» (20мл) и промьівали водньім
Маон (Ін, 1Омл) и солевьм раствором (1Омл). Вьісушивание над Маг25О4 и вьіпаривание растворителя давало твердое вещество, которое превращали в его соль НСІ лиофилизацией из 1М НОЇ с получением Примера 49 в виде желтого твердого вещества (З0мг). М5 (М я Н)"465.
ІН-ЯМР (СОзО0): 1,50 - 2,40(м тон), 2,89(м,1Н), 3,20(м,2Н), 4,00(шир.с,1Н), 4,20(шир.с,1Н), 4.40(шир.д, 1Н), 4,50(шир.с,1Н), 4,65(с,1Н), 4,95(с,1Н), 6,15(д,1Н), 7,19 - 8,10(м,11Н), 8,85(с1Н), 8,95(с,1Н).
ПРИМЕР 50
Ме
М. й 1; | і н Ми о 7-Бутил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
См. Пример 49 для получения Примера 50. М5 (М я Н)"439.
ІН-ЯМР (СОз3О0): 0,5 - 2,40(м,9Н), 2,9(м,2Н), 3,20(м,2Н), 4,00(шир.с,1Н), 4,20(шир.с,1Н), 4,40(шир.д,1Н), 4,50(шир.с,1Н), 4,65(с,1Н), 4,95(с,1Н), 6,00(шир.с,1Н), 7,19 - 810(ми11Н), 8,85(с,1Н), 8,95(с.1Н).
ПРИМЕР 51 ве
Не М М М
Н Кл в) 1-(2-(2-Аминозтил)-1Н-имидазол-4-ил|метилі/-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)- 7-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 51 получали следующей /2-стадийной процедурой. Тетрагидро-4-(1- нафталинилкарбонил)-7-фенил-1нН-1,4-бензодиазепин (полученньій, как описано в Примере 12) восстановительно алкилировали Соединением В Примера 20, как описано для Соединения Ю
Примера 1, с перемешиванием в течение 18 часов. Без дальнейшей обработки смесь подвергали флозш-хроматографии (диоксид кремния, 6095 зтилацетат-гексан) с получением бис-Вос-аналога.
Удаление защитньїх групп и очистка, как описано для Соединения С Примера 20, давали Пример 51 в виде порошка нестандартного белого цвета. М5 (М -- Н)"502.
Анал. рассчит. для Сзг2НаіМ5О:-ЗНСІ-0,5НгО.
Рассчитано: С 61,99; Н 5,69; М 11,29.
Найдено: С 61,68; Н 6,07; М 11,22.
ПРИМЕР 52 чо
А Ф
М М
Н КІ
: о 1-(2-(Аминометил)-1 Н-имидазол-4-ил|метилі-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1 -нафталинилкарбонил)-7- фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 52 получали из тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1 Н-1,4- бензодиазепина и І2-(2-(Ї1,1-диметил)-зтоксикарбонил|амино|метил)-1-((1,1- диметил)зтоксикарбонил|-имидазол-4-илІкарбоксальдегида (см. Пример 21), как описано для
Примера 51. М5 (М -«- Н)"488
Анал. рассчит. для СзіНгоМ5О:ЗНСЇ.
Рассчитано: С 62,37; Н 5,40; М 11,73.
Найдено: С 62,13; Н 5,67; М 11,73.
ПРИМЕР 53
СХ - "фо
М
М в) 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-8-|М,М-бис- (фенилметил)амино!|-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Триацетоксиборгидрид натрия (0,079г, 0,37ммоль) добавляли к раствору Примера 26 (0,50Гг,
О,12ммоль), бензальдегида (0,04г, 0,37ммоль) и АсОН (їмл) в СНоСі» (Імл). После перемешивания в течение 16 часов реакцию разбавляли СНесі» (1Омл), МНАОН (Змл) и МансСоз (Змл) и перемешивали в течениє 30 минут. Слои разделяли и водньй слой повторно зкстрагировали СНоСіг (2 х БОмл). Обьединеннье органические слой сушили над Мазбох, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатьвали смесью НСіІ/зфир, образованное желтое твердое вещество растирали с зфиром несколько раз и сушили под вакуумом с получением
Примера 53 (0,43г, 6095). М5 (М -- Н)"579.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзОБ) а 8,в(д1Н, у - 20Гцу), 8,04 - 7,9(м,2Н), 7,6 - 7,2(м,18Н), 7,0(с,0,5Н),
5,87(с,0,5Н), 4,95 - 4,8(м,5Н), 4,5 - 4,1(м,ЗН), 3,85(м,1Н), 3,4 - 3,2 (м,2Н), 3,0(м1Н).
ПРИМЕР 54 г о--5 Й н є з С Ф
М МЛ
Ге)
М-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|ренилсульфонамид, дигидрохлорид
Бензолсульфонамид (0,024г, 0,1Зммоль) добавляли к раствору Примера 26 (0,50г,
Ом 12ммоль) и тризтиламина (0,019мл, 0,1Зммоль) в СНеСі»2 (тмл). После перемешивания в течение 16 часов реакцию разбавляли СНСіз (10 мл) и Мансоз (З мл) и перемешивали в течение
ЗО минут. Слои разделяли и водньй слой повторно зкстрагировали СНСіІз (2 х 2О0мл).
Обьединеннье органические слой сушили над Мд5О»х, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатьввали смесью НСі/зфир, образованное желтое твердоеє вещество растирали с зфиром несколько раз и сушили под вакуумом с получением Примера 54 (0,64г, 83095) в виде светлокоричневого твердого вещества. М5 (М - Н)"538.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзО0) а 8,в(динН, 9 - 20Гщ), 8,1 - 7,23(м,13Н), 71(д,0О,5Н, - 8), 7,0(д,0,5Н, у - 8Гц), 6,9(д,0,5Н, У - 8Гц), 6,62(д,0,5Н, у - 8Гц), 6,12(д,0,5Н, у - 8Гц), 5,71(д,0О,5Н, У - 8Гу), 4,55(м,1Н), 4,55 - 3,9(м,ЗН), 3,45 - 3,25 (м.2Н), 3,0 - 2,8(м,2Н).
ПРИМЕР 55 н о М 7 ще З г
Н МЛ
19)
М-Фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-7-карбоксамид, дигидрохлорид
Смесь Примера 48 (50мг, 0,11ммоль), РУВАВОР (0,28г, О,бммоль), ОМАР (0,04г, 0,Зммоль) и
ОПІЕА (0,3г, 2,3ммоль) в ДМФ (мл) перемешивали в течение 5 минут, добавляли анилин (1мл, 1Іммоль) и полученньійй гомогенньій раствор перемешивали в течение 2 дней. После удаления
ДМФ остаток очищали препаративной ВЗЖХ (колонка 30 х 250мм ММС 55 005; ВІ - 22 - 23 минуть; градиентная злюция с 0 - 10095 буфера В на протяжениий 45 минут; буфер А - мМеон:нНго:ТФУ (10:90:0,1); буфер В - Меон:НгоО:ТФУ (90:10:0,1); 25мл/мин.) и превращение в соль НСІ вьіполняли лиофилизацией из 1М НС; (мл) с получением Примера 55 (40мг, 3495) в виде желтого твердого вещества. М5 (М ж Н)"502.
ІН-ЯМР (СОзО0): 3,10(шир.м,1Н), 3,25(м,1Н), 4,10(шир.с,1Н), 4,25(шир.с1Н), 4,45(шир.д 1), 4,55(шир.с,1Н), 4,60(с,1Н), 5,10(с,1Н), 6,64(д 1), 7,19 - 8,20(м,16Н), 8,85(с,1Н), 8,95(с,1Н).
ПРИМЕР 56 (е)
Ї і Ме ни є з. х хі
М ач о
М-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|-3-метилбензамид, дигидрохлорид
Пример 56 получали из п-толуоилхлорида и Примера 26, как описано для Примера 27, с перемешиваниеєм в течение 16 часов. Соль НСІ получали непосредственно из неочищенного продукта с получением вьіїхода 9495 Примера 56 в виде коричневого твердого вещества. М5 (М
Н) 516.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзО0): а .8,в(д1Н, 90 - 20Гц), 8,15 - 7,2(м,14Н), 6,8(д,0,5Н, У - 7ГЦ),
5,95(д,0,5Н, у - 7Гц), 4,98(с,1Н), 4,7 - 4,19(м,3Н), 4,19 - 3,9(м,1Н), 3,52 - 3,2(м,1,5Н), 3,25 -
З,15(м,0,5Н), 3,1 - 2,8(м,1Н),2,46 - 2,33(м,ЗН).
ПРИМЕР 57
Ме в) н по Ф
М
Н М л - о
М-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|-4-метилбензамид, дигидрохлорид
Пример 57 получали из п-толусилхлорида и Примера 26, как описано для Примера 56. М5 (М - НУБ56. 1ІН-ЯМР (270МГц, СОзОб) а 8,в8(д,1Н, у - 20Гц), 8,15 - 7,72(м,5Н), 7,7 - 7,2(м,9Н), 6,77 (д,0,5Н, . - 7Гуц), 5,92(д,0,5Н, 9 - 7Гу), 4,98(с,1Н), 4,7 - 4,19(м,ЗН), 4,12 - 3,9(м,1Н), 3,52 - 3,2(м,1,5Н), 3,25 - 3,15(м,0,5Н), 3,1 - 2,8(м,1Н), 2,46 - 2,33(м,ЗН).
ПРИМЕР 58 о) сі н по
М
Й К і)
З-Хлор-М-(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-илібензамид, дигидрохлорид
Пример 58 получали из 3-хлорбензоилхлорида и Примера 26, как описано для Примера 56.
М5 (М -- Н)536.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзО0) а 8,87(д1Н, у - 20Гц), 8,05 - 7,82(м,4Н), 7,75 - 7,2(м10Н), б,8в(д,О,5Н, У - 8Гц), 5,9(д,О,5Н, 0) - 8Гу), 4,96(с,1Н), 4,65 - 3,9(м,4Н), 3,4 - 3,3(м,2Н), 3,05 - 2,9(м,1Н).
ПРИМЕР 59 ій
М
«ах у
М н
ГО
7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-К(диметиламино)-метил|-1ІН-имидазол-4-ил|метил|-4-(1- нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Перемешиваємую суспензию Примера 11 (100мг, О,22ммоль), параформальдегида (ТОмг, 0О,ЗЗммоль) и диметиламина (4095 в воде, 0,04їмл) в уксусной кислоте нагревали при 907С в течение 18 часов. Смесь распределяли между зтилацетатом и насьщенньім раствором МансСоз.
Органический слой отделяли, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флзш- хроматографией (3095 Меон, 6995 зтилацетат и 195 МНАОН) с получением твердого вещества, которое растворяли в метаноле. Добавляли ін НС! в зфире и растворитель удаляли с получением Примера 59 в виде желтого твердого вещества (ЗОмг, 2395). М5 (М - Н)"518.
ПРИМЕР 60 сі щ Ф
М
Н МАЛ ів) 7-(4-Хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Раствор Соединения А Примера 37 (0,142г, О2ммоль) в ДМФ (бмл) и ТГФ (1Омл) дегазировали в течение 5 минут аргоном. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,10г, О,0вммоль) и раствор дегазировали в течение 20 минут аргоном. Добавляли карбонат натрия (0,11г, О,вммоль) в дегазированной НгО (г2мл) и затем 4-хлорбензолбороновую кислоту (0,17г, 1,1ммоль). Полученньій раствор нагревали до 110"С в течение 14 часов. Растворитель вьіпаривали, остаток растворяли в СНосСі (15мл) и раствор обрабатьввали Н5їМез (Ззкв.) и ТФУ (10зкв.). Растворитель вьіпаривали и остаток очищали препаративной ВЗОЖХ и превращали в соль НС, как описано для Примера 48, с получением Примера 60 (40мг, 4095) в виде серого твердого вещества. М5 (М «ж Н)" 493.
ІН-ЯМР (СОз3О0, З0О0МГц) а 2,95(шир.м,1Н), 3,30(м,1Н), 4,00(шир.с,1Н), 4,20(шир.с,1Н), 4,40(шир.д,1Н), 4,60(м,1Н), 4,65(м,1Н), 5,05(с,1Н), 6,05(д,1Н), 7,00(д,1Н), 7,15 - 8,10(м,13Н), 8,85(с,1Н), 8,95(с,1Н).
ПРИМЕР 61 о с. Фе
М
Нн М /Л
ГО
7-(3-Аминофенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Соединение 61 получали в виде серого твердого вещества с вьіходом 4595 из Соединения А
Примера 37 и З-аминобензолбороновой кислоть! (0,17г, 1,1ммоль), как описано для Примера 60.
М5 (М -- Н) 474.
ІН-ЯМР (СОз3О0, З0О0МГц) а 2,95(шир.м,1Н), 3,30(м,1Н), 4,00(шир.с,1Н), 4,20(шир.с,1Н), 4,40(шир.д,1Н), 4,60(м,1Н), 5,05(с,1Н), 6,05(д,1Н), 7,00(д,1Н), 7,15 - 8,10(м,13Н), 8,85 (с/1Н), 8,95(с,1Н).
ПРИМЕР 62 . У о
Нм Ме о
М
- в де 1-Метил-М-І(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|-1Н-пиррол-2-карбоксамид, тригидрохлорид
Пример 26 (0,050г, 0,12ммоль) добавляли к раствору ЕОС (0,071г, 0,37ммоль), НОАЇ (0,051г, 0,37ммоль) и 1-метил-2-пирролкарбоновой кислоть! (0,046бг, 0,37ммоль) в ДМФ (мл). После перемешивания в течение 16 часов смесь разбавляли СНСІз (ТОмл) и МансСоОз (Змл) и перемешивали в течение 30 минут. Слои разделяли и водньій слой повторно зкстрагировали
СНесСіІз (2 х 20мл). Обьединеннье органические слой сушили над Мо95О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке силикагеля с злюцией СНСіз и затем СНСІЗ/МЕеОН (19/1). Продукт обрабатьшали смесью НСі/зфир с получением желтого твердого вещества,
которое растирали с зфиром несколько раз и сушили под вакуумом с получением Примера 62 (0,007г, 1195) в виде светлокоричневого твердого вещества. М5 (М я Н)"505. 1ІН-ЯМР (270МГц, СОзОБ) а 8,88в(д 1, у - 21Гц), 8,07 - 7,9(м,2,5Н), 7,72 - 7, А(м,5Н), 7,З(д,0,5Н,
У ж 8Гуц), 7,23(д,0,5Н, У - 8Гц), 7,16(д,0,5Н, У - 8Гц), 7,0(м,0,5Н), 6,95 - 6,85(м,1Н), 6,7(д,0,5Н, у - 8Гц), 6,15 - 6,1(м,1Н), 5,92(д,0,5Н, у - 8Гц), 5 - 4,9(м,2Н), 4,65 - 4,15(м,4Н), 3,98 - 3,9(д,ЗН, у - 10), 3,43 - 3,3(м,2,5Н), 3,05 - 2,87(м1Н).
ПРИМЕР 63 -8х бе, о п-
Нн м с, Ф
М КЛ
(о)
М-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имдазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|-3-фуранкарбоксамид, дигидрохлорид
Пример 63 получали в виде желтого твердого вещества из Примера 26 и 3-фуранкарбоновой кислоть, как описано для Примера 62. М5 (М -- Н)"492.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзО0) а 8,88(д1нН, 0 - 20Гц), 8,25(д1Н, у - 16Гц), 8,13 - 7,38(м,9Н), 7,38(д,0,5Н, 9 - 6Г), 7,25(0,5Н, 9 - 6Гц), 7,19(д,0,5Н, у - 8Гц), 6,95 (д,0,5Н, 9 - 17Гц), 6,72 - б,ба(м,1Н), 5,93(д,О,5Н, у - 8Гцщ), 5,0 - 4,9(м,2Н), 4,66 - 3,91(м,3,5Н), 3,4 - 3,3(м,2Н), 3,05 - 2,89(м/1н).
ПРИМЕР 64 до с. Ф
М
Н
ГО
7-(3-Хпорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Соединение 64 получали в виде серого твердого вещества с вьіїходом 5595 из Соединения А
Примера 37 и З-хлорбензол-бороновой кислоть! (0,17г, 1,1ммоль), как описано для Примера 60.
М5 (М -- Н)493.
ІН-ЯМР (СОз3О0, З0О0МГц) а 2,95(шир.м,1Н), 3,30(м,1Н), 4,00(шир.с,1Н), 4,20(шир.с,1Н), 4,40(шир.д,1Н), 4,60(м,1Н), 4,65(м,1Н), 5,05(с,1Н), 6,05(д,1Н), 7,00(д,1Н), 7,15 - 8,10(м, 13), 8,85(с,1Н), 8,95(с,1Н).
ПРИМЕР 65
М зе н во Ф
Н МЛ
8) 2-Метил-М-(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1нН-1,4- бензодиазепин-8-илібензамид, дигидрохлорид
Пример 65 получали в виде светложелтого твердого вещества с вьходом 2395 из 0о- толусилхлорида и Примера 26, как описано для Примера 56. М5 (М - НУ 516.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзО0) а 8,в(ди1Н, у - 20Гц), 8,05 - 7,2(м,13,5Н), 7,1(д,0О,5Н, у - 6), 6б,7(д,О,5Н, У - Гц), 5,95(д,0,5Н, У - 8ГЦ), 5,1 - 4,9(м,2Н), 4,7 - 3,9(м,ЗН), 3,45 - 3,3(м,2Н), 3,8 - 2,9(м,1Н), 2,5 - 2,4(д,ЗН, У - 15Гц).
ПРИМЕР 66 н м, 8 ач в)
М-Фенил-М'-(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин-8-ил|мочевина, дигидрохлорид
Фенилизоцианат (0,01бмл, 0,15ммоль) добавляли к раствору Примера 26 (0,050г, 0,12ммоль) и тризтиламина (0,02Омл, 0,15ммоль) в СНеСі2 (мл). После перемешивания в течение 16 часов реакцию разбавляли СНСІіз (1Омл) и МансСоОз (Змл) и перемешивали в течение 30 минут. Слой разделяли и водньй слой повторно озкстрагировали СНСіІз (2 х 20мл). Обьединенньєе органические слой сушили над Мао5О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с злюцией (19/1) СНСІзЗ/СНзОН. Соответствующие фракции концентрировали и остаток растворяли в смеси НСіІ/зфир. Твердое вещество растирали с зфиром несколько раз и сушили под вакуумом с получением Примера 66 (0,018г, 2595) в виде светложелтого твердого вещества. М5 (М -- Н)"517.
ІН-ЯМР (400МГц, СОзОБ) а 8,83(д1Н, у - 19Гц), 8,07 - 7,89(м,2Н), 7,68 - 7,2(м,11,5Н), 7,07 - 6б,98(м,1Н), 6,85(д,0,5Н,) - бГу), 6,4(д,0О,5Н, у - 8Гц), 5,89(д,0,5Н, у - Гц), 5,1 - 4,9(м1Н), 4,69 - 3,9(м,4Н), 3,45 - 3,3(м,2Н), 3,05 - 2,88(м1Н).
ПРИМЕР 67 / вх що
У С
2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-(З-пиридинил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Соединение 67 получали в виде желтого твердого вещества с вьіходом 895 из Соединения А
Примера 37 и 3-(трибутилстан-нил)пиридина, как описано для Соединения В Примера 37. М5 (М - НУ 460.
ПРИМЕР 68
Мео: в У Фф
М Х Мч
В о
М н 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-9-метокси-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- диазепин, дигидрохлорид
Пример 68 получали в виде светложелтого твердого вещества из 8-метоксиизатового ангидрида и гидрохлорида зтилового зфира глицина, как описано в следующей многостадийной последовательности: Соединение А Примера 1; Восстановление вьіполняли с нагреванием с обратньмм холодильником раствора диона с 5зкв. смеси боран-ТГФ в ТГФ в течение 20 часов; охлаждение до 0"С, подкисление Зн НСІ, нагревание при 100"С в течение 30 минут, нейтрализация 5н Маон с последующей зкстракцией метиленхлоридом; Соединение С Примера 2; Соединение О Примера 1. М5 (М -- Н)"413.
ИК: (КВО: - 2926, 2837, 1732, 1630, 1580, 1474, 1252, 1078, 804, 781 см".
ПРИМЕР 69
Ї й
М я
АК Л о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталиилкарбонил)-7-фенил-1 Н- пиридої|2,3-е|-1,4-диазепин, тригидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-7-бром-1Н-пиридої|2,3-е|-1,4-диазепин-5-он
К раствору Соединения А Примера 23 (100мг, О0,біммоль) в уксусной кислоте (1Омл) добавляли бром (З2мкл, біммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут, после чего второй зквивалент брома (З2мкл) добавляли для доведения реакции до завершения. Еще после 30 минут реакцию разбавляли ЗОмл НгО и нейтрализовали до рН 7 5н Маон. Смесь зкстрагировали
ЕСО (БОмл), затем СНоСі» (2 х 100мл). Органические слой обьединяли, промьвали солевьм раствором и сушили над Маг25О4. Концентрированиє давало Соединение А в виде твердого вещества (116бмг, 7995). М5 (М 4 СНзСМ)" 283.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-7-фенил-1Н-пиридої|2,3-е|-1,4-диазепин-5-он
Раствор Соединения А (27мг, 0,11ммоль), РИВ(ОН)г (34мг, О028ммоль) и КзРО»х (59мг, 0,28ммоль) в безводном ДМФ (0,бмл) и безводном ТГФ (0,бмл) дегазировали барботированием током Мо в течение 1 часа. К зтому раствору добавляли перекристаллизованньій Ра(РРПз)4 и раствор нагревали до 65"С в течение 30 часов. Смесь охлаждали до комнатной температурь и разбавляли СНесСі» (бмл). Смесь зкстрагировали 1095 ГІС и водньій слой обратно зкстрагировали 1 раз СНоСі» (бмл). Органические слой обьединяли и промьшвали їн НСІ. Органический слой отделяли и водньій слой подщелачивали 5н МаОН и зкстрагировали СНеСі» (3 х 10мл). Зти органические слой промьівали еще один раз 1095 ІСІ, сушили над Ма»5Ох и концентрировали с получением Соединения В в виде белого твердого вещества (18мг, 7095). М5 (М - Н
СнзСМ) 281.
С. 2,3,4,5-Тетрагидро-7-фенил-1 Н-пиридої2,3-е|-1,4-диазепин
Соединение С получали, как описано для Соединения В Примера 23, с нагреванием с обратньм холодильником в течение 60 часов. Неочищенньй материал хроматографировали (флош-силикагель, 230 - 400меш, 5 - 1095 Меон/снНсїіз) с получением Соединения С в виде белого твердого вещества (3495). М5 (М -- Н - СНзСМ) 267. р. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-1 Н- пиридої|2,3-е|-1,4-диазепин, тригидрохлорид
Пример 69 получали в виде пушистого белого твердого вещества с общим вьіходом 3695 из
Соединения С, как описано для Соединения С Примера 23 и Соединения О Примера 23, с 6 аликвотами альдегида и гидрида в целом, необходимьми для полного завершения реакции. М5 (М -- Н)"460.
Анал. рассчит. для СгоНо5М5О:ЗНСЇ.
Рассчитано: С 61,22; Н 4,96; М 12,31.
Найдено: С 61,50; Н 5,21; М 12,29.
ПРИМЕР 70 я, і 8 що У / О "8Ме (8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(2-(метилтио)зтил|-4-(1- нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 70 получали в виде желтого твердого вещества из изатового ангидрида и гидрохлорида І-метионин-О-метилового зфира, как описано в следующей последовательности:
Соединение А Примера 1, с нагреванием с обратньм холодильником в течение 18 часов, вьшариваниєм растворителя и распределением между їн хлористоводородной кислотой и дихлорметаном; Пример 17, за исключением того, что свободное основание использовали далее;
Соединение С Примера 2, с флзш-хроматографией на диоксиде кремния с злюцией смесью зтилацетат:гексан (1:2); Соединениєе О Примера 1. Т.пл. 145 - 15070. М5 (М ж Н)" 456.
Анал. рассчит. для С27Нгвім«О5:1,6Н2гО-1,3НОЇ.
Рассчитано: С 60,86; Н 6,15; М 10,51; 5 8,65; СІ 6,02.
Найдено: С 60,96; Н 5,67; М 10,14; 5 8,39; СІ 5,68.
ПРИМЕР 71 п У З
М н йо, ГГ 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 71 получали в виде желтого твердого вещества из изатового ангидрида и гидрохлорида 0,Ї-фенилаланин-О-метилового зфира, как описано для Примера 70, т.пл. 78 - 80". М5 (М я Н)у473.
Анал. рассчит. для СзіНгвМмаО-1,6Н2О-1,8НСЇ.
Рассчитано: С 65,66; Н 5,87; М 9,88; СІ 11,25.
Найдено: С 65,85; Н 5,68; М 9,64; СІ 11,55.
ПРИМЕР 72 п у сі
М
Н ів | Ф он 2,3,4,5- Тетрагидро-3-(2-гидроксизтил)-1-(1Н-имидазол-4-ил-метил)-4-(1- нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Пример 72 получали в виде белого твердого вещества из изатового ангидрида и гидрохлорида О.І -аспартат-О-диметилового зфира, как описано для Примера 70, за исключением того, что в стадий восстановления использовали 5 зквивалентов литийалюминийхлорида и конечньій продукт очищали препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Т.пл. 155 - 16070. М5 (М -- Н)"427.
Анал. рассчит. для СобНовМаО»2:1,0Н20-1,3ТФУ.
Рассчитано: С 57,95; Н 4,98; М 9,45; СІ 11,25.
Найдено: С 58,09; Н 4,71; М 9,32; СІ 11,55.
ПРИМЕР 73 1 с Ф
М нн го
Ме5 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(2-(метилтио)зтил|-4-(1- нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Пример 73 ополучали из 2,3,4,5-тетрагидро-3-(2-(метилтио)зтил|-1Н-1,4-бензодиазепина (полученного из гидрохлорида 0, -метионин-О-метилового зфира, как описано в Примере 70) следующей процедурой: Соединение А Примера 4; Соединение С Примера 2, используемое далее без очистки; Соединение С Примера 4; Соединение ОО Примера 1, с очисткой препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Т.пл. 130 - 13576. М5 (М ях
Н)456.
Анал. рассчит. для С27НгвіМаО5:1,5Н20-1,3ТФУ.
Рассчитано: С 56,27; Н 5,15; М 8,87; 5 5,07; Е 11,73.
Найдено: С 56,24; Н 4,84; М 8,74; 5 5,10; Е 12,05.
ПРИМЕР 74 я хг
М
Нн Фф
СЯ
(5)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Пример 74 получали в виде белого твердого вещества из изатового ангидрида и гидрохлорида І-фенилаланин-О-метилового зфира, как описано для Примера 70, с конечной очисткой препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Т.пл. 152 - 15476. М5 (М ж Н)"473.
Анал. рассчит. для СзіНгвімаО-1,0Н20-1,2ТФУ.
Рассчитано: С 63,94; Н 5,01; М 8,93; СІ 10,90.
Найдено: С 64,12; Н 4,87; М 8,73; СІ 11,01.
ПРИМЕР 75
Вг п о,
Н в'я
Ге) 4-Ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-«-фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
А. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3--«фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Смесь бромизатового ангидрида (2,93г, 12,1ммоль), гидрохлорида О,Ї-фенилаланин-О- метилового зфира (2,62г, 12,1ммоль), диметиламинопиридина - (1О0О0мг, каталитическое количество) и пиридина (5Омл) нагревали с обратньім холодильником (температура бани -1407С) в атмосфере аргона в течение 48 часов. Раствор концентрировали в вакууме до полутвердого вещества и остаток суспендировали в їн НСІ (200мл) и дихлорметане (200мл). Полученньй осадок фильтровали и промьівали дихлорметаном (5Омл) и сушили в вакууме при 507С в течение 18 часов с получением Соединения А (1,1г, 2695) в виде серого твердого вещества.
В. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин
К раствору Соединения А (500мг, 1,45ммоль) в диметиловом зфире зтиленгликоля (безводньй, 5Омл) в атмосфере аргона при 0"С медленно добавляли раствор ВНаі"ТНЕ (20мл, 1М раствор в ТГФ). Раствору давали нагреться до комнатной температурь, нагревали с обратньм холодильником в течениеє 18 часов, охлаждали до 0"С, гасили метанолом (бмл) и концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатьвали ЄМ НСІ (100мл) на паровой, бане в течение 2 часов с частичньім растворением в течение зтого периода времени. Смесь охлаждали до 0"С и рН доводили до 10 твердьм МаоОнН. Полученную смесь распределяли в зтилацетате (200мл) и зкстрагировали зтилацетатом (2 х 100мл), сушили (Маг25О4) и концентрировали в вакууме с получением Соединения В в виде коричневого твердого вещества (З0Омг, 0,94ммоль, 65).
С. 4-Ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Смесь Соединения В (200мг, 0,6Зммоль), дихлорметана (5мл) и водного раствора гидроксида натрия (1мл, їн) обьединяли и охлаждали до 0"С. К смеси добавляли ацетилхлорид (ббмл, 0,94ммоль) и после перемешивания в течение 2 часов при 0"С добавляли водньій гидроксид натрия (20мл, Ін) и дихлорметан (БОмл) с последующей зкстракцией дихлорметаном (5О0мл).
Органические слой обьединяли, сушили (Маг25О4) и концентрировали до неочищенного масла (23Омг, 10095). р. 4-Ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин
Пример 75 получали в виде белого твердого вещества из Соединения С, как описано для
Соединения О Примера 1, с очисткой конечного продукта препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Т.пл. 11276. М5 (М я Н)" 440.
Анал. рассчит. для Сг2НгозНа.ОВг:0,5НгО-1,3ТФУ.
Рассчитано: С 49,53; Н 4,27; М 9,39; Е 12,42.
Найдено: С 49,44; Н 4,07; М 9,34; Е 12,32.
ПРИМЕР 76 п ! Ф
Нн
Сго 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-(1-нафталинилкабонил)-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, 1,5 гидрохлорид
Пример 76 получали в виде белого твердого вещества из 2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)- 1н-1,4-бензодиазепина (полученного, как описано в Примере 71) следующей процедурой:
Соединение А Примера 4; Соединение С Примера 2, с каталитическим количеством пиридина и очисткой на диоксиде кремния с злюцией смесью гексан:зтилацетат (4:11); Соединение С
Примера 4; Соединение ЮО Примера 1, с очисткой препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Т.пл. 117 - 12070. М5 (М -- Н)"473.
Анал. рассчит. для СзіНг8вОВг:0,8НгО-1,52Т ФУ.
Рассчитано: С 61,92; Н 4,75; М 8,48; Е 13,12.
Найдено: С 62,31; Н 4,40; М 8,09; Е 12,76.
ПРИМЕР 77
Вг г З
М р
Нн іх; 7-Бром-1,2,3,5-теаагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(феилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин- 4-карбоксамид, трифторацетат
А. 7-Бром-1,2,3,5-тетрагидро-3--фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид
Смесь Соединения в Примера 75 (200мг, 0О,бЗммоль), тгФ (2омл) и триметилсилилизоцианата (0,1Змл, 0,95ммоль) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 18 часов. К раствору добавляли воду (5мл) и затем водную хлористоводородную кислоту (20мл, їн). Смесь зкстрагировали зтилацетатом (2 х 10Омл), органические зкстракть! обьединяли, сушили (Мд5О4) и концентрировали в вакууме с получением
Соединения А в виде желтого твердого вещества (200мг, 8895).
В. 7-Бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоксамид, трифторацетат
Пример 77 получали в виде белого твердого вещества из Соединения А, как описано для
Соединения О Примера 1, с очисткой препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195
ТФУ). Т.пл. 162 - 16576. М5 (М 4-Н)'440.
Анал. рассчит. для СгіНггМ5ОВг:0,3НгО 1,2 ФУ.
Рассчитано: С 48,24; Н 4,12; М 12,02; Ві 13,72; Е 11,74.
Найдено: С 48,23; Н 3,91; М 11,95; Ві 13,63; Е 11,39.
ПРИМЕР 78
Вг « 16 ї до о 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
А. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Смесь Соединения В Примера 75 (1,0г, З3,15ммоль), ТГФ (20мл), ОІЕА (0,бмл, 6б,Зммоль) и метансульфонилхлорида (0,5мл, б,Зммоль) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь распределяли в водной хлористоводородной кислоте (100мл, 1н) и зтилацетате (10О0мл). Водную фазу зкстрагировали зтилацетатом (2 х 100мл) и обьединеннье органические слои сушили (Мо95О4) и концентрировали под вакуумом с получением масла. Масло флеш-хроматографировали (50г диоксида кремния с злюцией смесью гексан:зтилацетат (3:11) с получением Соединения А в виде прозрачного масла (З3ЗОмг, 27965).
В. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
К перемешиваєемому раствору Соединения А (З3ЗОмг, 0,84ммоль), формилимидазола (12Омг, 1,26ммоль), дихлорзтана (1Омл) и уксусной кислоть (2мл) при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (267мг, 1,2бммоль). Раствор перемешивали в течение 1 часа, разбавляли зтилацетатом (2О0мл) и гидроксидом аммония (2мл, конц.) и перемешивали еще в течение 18 часов. Смесь зкстрагировали зтилацетатом (2 х 25мл) и обьединеннье органические зкстрактьї промьшвали водньім раствором бикарбоната натрия (25мл, насьщенньй раствор) и хлоридом аммония (25мл, насьіщенньй раствор), сушили (Маг250О4) и концентрировали в вакууме до полутвердого вещества. Неочищенньй материал очищали препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и лиофилизировали с получением соли ТФУ Примера 78 в виде белого твердого вещества (ЗЗОмг, 8395); т.пл. 118 - 120"С. Зтот материал растворяли в метаноле (Змл) и добавляли 1М НС (Змл). Раствор вьіпаривали и остаток растирали с метиленхлоридом с получением Примера 78 в виде белого твердого вещества, т.пл. 178 - 180"С. М5 (М -- Н)476.
Анал. рассчит. для СгіНгзім«О25Вг:0,25Н20-1,2 НОЇ.
Рассчитано: С 48,17; Н 4,75; М 10,70; 5 6,12; СІ 8,12; Ві 15,26.
Найдено: С 48,53; Н 4,60; М 10,25; 5 6,95; СІ 8,27; Ві 14,93.
ПРИМЕР 79 не
М Ме н
С
4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат
А. 4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К раствору Соединения С Примера 75 (500мг, 1,39ммоль) в толуоле (20мл) и Мансо»з (Бмл, насьіщенньй раствор) в атмосфере аргона добавляли раствор фенилбороновой кислоть (34Омг, 2,в8ммоль, в 2мл зтанола). К зтой смеси добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (42мг, 0,07ммоль) и нагревали ее с обратньмм холодильником в атмосфере аргона в течение З часов.
Смесь вьіливали в солевой раствор, зкстрагировали зтилацетатом (2 х 100мл), органические слой обьединяли и сушили (Мд5О»м) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного красного масла, которое очищали флзш-хроматографией (50г диоксида кремния, с злюцией смесью гексан: зтилацетат 1:11 с получением Соединения А в виде белого твердого вещества (290мг, 59965).
В. 4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат
Пример 79 получали в виде белого твердого вещества с входом 7995 из Соединения А, как описано для Соединения Ю Примера 1, с очисткой препаративной ВОЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Т.пл. 120 - 123706. М5 (М -- Н)"437.
Анал. рассчит. для СгвНгвім«О-1,3Н2гО-1,05ТФУ.
Рассчитано: С 62,36; Н 5,50; М 9,66; Е 10,32.
Найдено: С 62,42; Н 5,17; М 9,61; Е 10,24.
ПРИМЕР 80
Вг ще З
М е
Н з гу с 4-Ацетил-7-бром-3-(4-хлорфенил)метилі!-2,3,4,5-тетрагидро-1(1Н-имидазол-4-илметил)-1 Н-
1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 0.1 -М-(2-Амино-5-бромбензоил)-4-хлорфенилаланин
О.І -хлорфенилаланин (полученньй из М-Вос-0,І -4-хлорфенилаланина и 4н НС в диоксане с диметилсульфидом) и б6-бромизатовьй ангидрид (1,0г, 4,15ммоль) обьединяли в пиридине (5Омл) и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали, концентрировали и остаток распределяли между водой (200мл) и зтилацетатом (200мл).
Органический слой промьівали водой (5 х 100мл), солевьм раствором (5Омл), сушили (Ма50») и концентрировали с получением Соединения А в виде желтоватого стекловидного продукта (45Омг, 2795), М5 (М ж Н)"398.
В. 7-бром-3-(4-хлорфенил)метилі/-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Соединение А (450мг, 1,1З3ммоль), ЕОС (737мг, З,85ммоль) и НОВІ (519мг, 3,85ммоль) растворяли в ДМФ (1Омл) и добавляли ОІЕА (0,52мл, 2,96бммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивали в течение 16 часов, вьливали в воду (100мл) и продукт зкстрагировали зтилацетатом (2 х 5бмл). Обьединеннье зтилацетатнье слой промьвали водой (3 х 10Омл), солевьм раствором (100мл), сушили (Мд5О4) и концентрировали с получением Соединения В в виде коричневого стекловидного вещества (200мг, 4695), М5 (М ж Н)"380.
С. 7-Бром-3-((4-хлорфенил)метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
Соединение В (200мг, 0,5Зммоль) растворяли в ТГФ (1Омл) и добавляли боран (1М в ТІФ, 4мл, 4ммоль). Раствор нагревали с обратньім холодильником в течение З часов и охлаждали до комнатной температурьі. Добавляли метанол (5мл) и раствор концентрировали. К концентрату добавляли 5н НСІ и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температурьі, нейтрализовали до рН б 5095 Маон и зкстрагировали метиленхлоридом (З х 5Омл). Органические слой обьединяли, промьвали солевьм раствором (ЗОмл), сушили (Ма5О4) и концентрировали с получением Соединения С в виде слегка желтого стекловидного вещества (бОмг, 3295), М5 (М ж Н)"352. р. 4-Ацетил-7-бром-3-((4-хлорфенил)метил|)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин
Соединение О (бОмг, 0,17ммоль) растворяли в ТГФ (бмл) и добавляли ОІЕА (ЗОомкл, 0,17ммоль) и затем ацетилхлорид (12мкл, 0,17 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 минут, концентрировали, повторно растворяли в зтилацетате (5Омл) и промьівали водой (З х 20мл). Органический слой сушили (Мо5О4) и концентрировали с получением Соединения О в виде светлокоричневого стекловидного вещества.
Е. 4-Ацетил-7-бром-3-|(4-хлорфенил)метил)|)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример Е получали из Соединения О в виде белого твердого вещества с вьіходом 1395, как описано для Соединения О Примера 1, с очисткой препаративной ВЗЖХ (колонка 30 х 250мм
УМО 55 005; растворитель А: 0,195 ТФУ в 9095 водь, 1095 метанол; растворитель В: 0,195 ТФУ в 1095 водьі, 9095 метанол: 20 - 10095 В на протяжении 60 минут; скорость тока 25мл/мин.) и превращением в соль НСІ путем добавления їн НС! к раствору в метаноле соли ТФУ и лиофилизации. М5 (М -- Н)"475.
ІН-ЯМР (СОз3О00, 400МГцщ): а 8,85(1Н,с), 7,49 - 7,15(7Н,м), 6,81(1Н,м), 4,60(2Н,м), 4,49 - 4,35(2Н, м), 3,63(1Н,м), 2,84 - 2,63(2Н,м), 2,07(2Н, м), 1,94(ЗН,м).
ПРИМЕР 81 що
Ін е в) 4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-нафто|2,3-е|-1,4- диазепин, моногидрохлорид
А. 2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1Н-нафтої2,3-е|-1,4-диазепин-2,5-дион
Раствор 2,З-нафтил-аналога изатового ангидрида (полученного из З-амино-2-нафтойной кислотьІ, 2,3 зквивалентов трифосгена и тризтиламина в ацетонитриле), 0, -фенилаланина (0,77г, 4,7ммоль) и гидрохлорида пиридина (540мг, 4,7ммоль) в пиридине (бОмл) нагревали с обратньм холодильником в течение 20 часов в атмосфере азота с последующим концентрированием до масла. Добавляли воду (100мл) и раствор растирали с получением коричневого твердого вещества. Зтот материал фильтровали и сушили под вьісоким вакуумом с получением 1,3г (8795) Соединения А в виде коричневого твердого вещества. М5 (М -- Н)У"317.
В. 4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-нафтої|2,3-е1|- 1,4-диазепин, моногидрохлорид
Пример 81 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из Соединения
А следующей процедурой: Соединение С Примера 80; Соединение О Примера 80, с перемешиванием в течение 1 часа и очисткой флзш-хроматографией на диоксиде кремния с злюцией смесью зтилацетат:гексан (1:5 - 1:11); Совединение Е Примера 80. М5 (М -- Н)411.
Анал. рассчит. для СгвНовМаО-1,19Н20-1,5НСЇ.
Рассчитано: С 64,44: Н 6,17; М 11,02; СІ 10,71.
Найдено: С 64,04; Н 6,38; М 11,40; СІ 10,90.
ПРИМЕР 82 ри н «Бо й КМ о
М-Циклогексил-ІМ'-(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-8-ил|мочевина, дигидрохлорид
Пример 82 получали из циклогексилизоцианата, как описано для Примера 66, причем колоночную хроматографию вьшполняли со смесью СНСІзЗ/СНзОН (19/1, затем 9/1). М5 (М -
Ну 523.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзО0): а 8,83(д1Н, у - 19Гц), 8,0 - 7,89(м,2,5Н), 7,63 - 7,3(м,6,5Н), 7,23(д,0,5Н, у - 7Гц), 6б,в(д,0,5Н, у - 8Гц), 6,31(д,О,5Н, у - 7Гу), 5,83(д,0,5Н, У - 8Гц), 4,8(сС1Н), 4,6 -
З,8(м,4Н), 3,6 - 3,5(м,1Н), 3,45 - 3,3(м,2Н), 3,0 -2,8(м,1Н), 1,9 - 1,58(м,5Н), 1,48 - 1,13(м,5Н).
ПРИМЕР 83 вх зу
М а Ме
Н АХ бо 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н- нафато|2,3-е|-1,4-диазепин, моногидрохлорид
Пример 83 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из 2,3,4,5- тетрагидро-3-«(фенилметил)-1Н-нафтої|2,3-е|-1,4-диазепина (полученного, как описано в Примере 81), как описано в Примере 78. М5 (М -- Н)"447.
ІН-ЯМР (СОСІз, 400МГцщ): а 8,72(1Н,м), 7,7 - 7,1(12Н,м), 5,01(1Н,м), 4,43(1Н,с), 4А1(1Н с), 3,62(1Н,м), 3,15(1Н,м), 2,95(1Н,м), 2,72(1Н,м), 2,3(ЗН с).
ПРИМЕР 84 е о Ме
Ме
НМ пе З
М
Нн М (в) 2,2-Диметил-М-(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин-8-ил|Іпропанамид, дигидрохлорид
Пример 84 получали из Примера 26 и пивалоилхлорида, как описано для Примера 27. М5 (М - Н)482.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзО0): а 8,88(д1Н, У - 20Гц), 8,05 - 7,89(м2Н), 7,8 - 7,4(м,6,5Н), 7,35(д,0,5Н, У - 7Гц), 7,22(д,0О,5Н, у - 7Гц), 7 1(д,0,5Н, У - Гц), 6б,б(д,0,5Н, у - 8Гц), 5,9(д,0,5Н, У - 8Гц), 4,6(с,1Н), 4,5(м,2Н), 4,22 - 3,9(м,2Н), 3,4 - 3,3(м,2Н), 3,05 - 2,85(кв.,1Н), 1,3(д,9Н, у - 16Гц).
ПРИМЕР 85 й 1 М. Ф
М н М- с оо 2,3,4,5-Тетрагидро-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилсульфонил)-7-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид
А. 2,3,4,5- Тетрагидро-4-(1-нафталинилсульфонил)-7-фенил-1нН-1,4-бензодиазепин
К раствору Соединения В Примера 12 (500мг, 2,2ммоль) в дихлорметане (20мл) добавляли 1- нафтилсульфонилхлорид (500мг, 2,2ммоль) и тризтиламин (0,Зімл, 2,2ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток распределяли между водньм бикарбонатом натрия (ЗОмл) и зтилацетатом (40мл). Органический слой промьівали насьіщенньм водньм раствором бикарбоната натрия (2 х ЗОмл), водой (1 х ЗОмл), 1М водньім кисльм сульфатом калия (З х ЗОмл), сушили (Маг25О»4) и концентрировали с получением 80Омг (8895)
Соединения А в виде белого твердого вещества. М5 (М -- Н)415,2.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-"1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-н-афталинилсульфонил)-7-фенил-1 Н- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 85 получали в виде. твердого вещества нестандартного белого цвета с виходом 8395 из Соединения А, как описано для Соединения О Примера 1. М5 (М я Н)415.
ІН-НМР (СОз00, 270МГц): а 8,83(1Н,с), 8,5(1Н,м), 8,24 (ІНд, у - 8Гц), 8И11(1Н, у - 8), 7,94(1Н,м), 7,61 - 7,25(9Н м), 7,02(1Н д, У - 8Гц), 4,61(2Н с), 4,41(2Н с), 3,52(2Н,м), 3,09(2Н м).
ПРИМЕР 86
Вг
М Ї і й 1; М
М Ме ссу ! од 4-Ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-ил-метил)-3-(2-нафталинилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 86 получали в виде белого твердого вещества из О.І -2-нафтилаланина, как описано для Примера 80. М5 (М я Н) 475.
ІН-ЯМР (СОзО0, 400МГц): а 8,81(1Н с), 7,84(4Н,м), 7,70(1Н,м), 7,50 - 7,25(5Н,м), 6,87(1Н м), 4,73 - 4,54(ЗН,м), 4,43(1Н, м), 3,73(1Н,м), 3,23(1Н, м), 3,05(1Н,м), 2,93(1Н,м), 2,13(1Н, м), 2,05(ЗН с).
ПРИМЕР 87
ВГ є їй М М
М е н со ло о 4-Ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-ил-метил)-3-(1-нафталинилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 87 получали в виде белого твердого вещества из О.І -1-нафтилаланина, как описано для Примера 80. М5 (М -- Н)"475.
ІН-ЯМР (СОзО0, 400МГц): а 8,53(1Н с), 7,87(1Н,м), 7,74(1Н,м), 7,55 - 7,23(8Н,м), 6,74(1Н м), 4,57 - 4.443(2Н,м), 4,15(1Н,м), 3,90(1Н,м), 3,83(1Н,м), 3,48(2Н, м), 3,12(1Н,м), 3,00(1Н,м), 2,06(2Н,м), 2,01(3Н с).
ПРИМЕР 88 йх ш- сі
М й 1 у М Ф
М
Н ча о 7-(2-Хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 2-Хлорбензолбороновая кислота
Боран-ТГФ (10б0мл, 100ммоль) медленно добавляли к смеси 2-бромхлорбензола (5,4мл, 46бммоль) и магния (лента, 1,12г, 4бммоль). Колбу помещали в водяную баню и обрабатьівали ультразвуком в течение ночи. Медленно добавляли воду (ЗОмл) для разрушения избьтточного борана. Водньй раствор нагревали с обратньім холодильником в течение 2 часов. Растворитель вьіпаривали и остаток нейтрализовали водной НСІ. Водньй раствор зкстрагировали зфиром (2 х
БОмл), сушили (Маг25054) и виіпаривали с получением Соединения А (6,24г, 8695).
В. 7-(«2-Хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1- нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид:
Пример 88 получали в виде серого твердого вещества с вьїходом 5595 из Соединения А и
Соединения А Примера 37, как описано для Примера 60. М5 (М я Н)"493.
ІН-ЯМР (СОз300, З0О0МГц): а 2,95 (шир,м'Н), 3,30(м,1Н), 4,00(шир.с,1Н), 4,20(шир.с,1Н), 4,40(шир.д,1Н), 4,60(м,1Н), 4,65(м,1Н), 5,05(с,1Н), 6,05(д,1Н), 7,00(д 1), 7,15 - 810(м, 1ЗН), 8,85(с,1Н), 8,95(с,1Н).
ПРИМЕР 89 с.
М Нн
Н МЛ
2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Раствор 2,3,4,5-тетрагидро-4-К1,1-диметилзтокси)карбонил|-7-фенил-1нН-1,4-бензодиазепина (полученного из Соединения В Примера 12, как описано для Соединения А Примера 4, 0,20г) и 4- формилимидазола (0,52г, 5,бммоль) в СНоСі» (1Омл) и уксусной кислоте (2мл) перемешивали в течение 40 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,9г, бммоль) и перемешивание продолжали в течение 4 часов. Добавляли бикарбонат натрия (нас., мл) и гидроксид аммония (конц., 5мл) и смесь перемешивали еще в течение З часов. Водньйй слой зкстрагировали СНоСіг? (3 х Ббмл). Обьединеннье органические слои опромьшали ін МаоОнН (2 х 1О0мл) и концентрированньм МНАОнН (1Омл), сушили (Маг25О4) и вьмпаривали. Оставшееся твердое вещество перемешивали в Меон (бмл) и водной НСІ в диоксане (4М, 1Омл) в течение ночи.
Растворитель вьіпаривали и остаток растирали с СНСіз с получением твердого вещества (0,35г), которое очищали препаративной ВЗЖХ (градиент метанол/вода с 0,195 ТФУ) и превращали в соль НСІ лиофилизацией из 1М НСЇ (5мл) с получением Примера 89 (0,12г, 5795) в виде твердого вещества нестандартного белого цвета. М5 (М ж Н)"305.
ІН-ЯМР (СОзО0): а 3,26(м,4Н), 4,45(с,2Н), 4,62(с,2Н), 7,2 - 7,8(м 10), 8,95(с.1Н).
ПРИМЕР 90
Ме.
Нн
М ча (е) 1-Метил-М-І(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4-
бензодиазепин-8-ил|-2-пиперидинкарбоксамид, тригидрохлорид
Пример 90 получали в виде светложелтого твердого вещества из Примера 26 и М- метилпипеколиновой кислоть, как описано для Примера 62. М5 (М -- Н)"523.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзО0): а 8,9(д.1Н, у - 22Гц), 8,08 - 7,88(м,2,5Н), 7,7 - 7,2(м,6Н), 6,8(д,0,5Н), 5,9(м,0,5Н), 5,0(м,1,5Н), 4,6(с,1Н), 4,5(м,2Н), 4,3 - 41(м,1Н), 4,05 - 3,9(м,1н), 3,6 - 2,7(м,8Н), 2,3(т,1Н), 2,05 - 1,56(м,ЗН), 1,5 - 0,8(м,ЗН).
ПРИМЕР 91 о
Н во Ф й МЛ о
М-(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|-4-морфолинкарбоксамид, дигидрохлорид
Пример 91 получали в виде светложелтого твердого вещества из Примера 26 и морфолин-М- карбонилхлорида, как описано для Примера 27. М5 (М -- Н)"511.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзО0): а 8,88(кв.,1Н), 8,1 - 7,88(м,2,5Н), 7,7 - 7,3(м,6,5Н), 7,2(т,0,5Н), б,9(д,0О,5Н), б,5(д,О,5Н), 5,85(д,0,5Н), 5,08 - 4,9(м,2Н), 4,6 - 4,15(м,4Н), 3,7 - 3,65(м,ЗН), 3,6 -
З,А(м,4Н), 3,4 - 3,28(м,2Н), 3,15 -2,8(м1Н).
ПРИМЕР 92
М Ме
КУ н моб, Ф
Н ач (о)
М-(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил) 1 Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|-3-метилбутанамид, дигидрохлорид
Пример 92 получали в виде светложелтого твердого вещества с вніходом 6795 из Примера 26 и изобутирилхлорида, как описано для Примера 27, за исключением того, что реакционную смесь концентрировали после исчезновения исходного материала, остаток растирали с Меон и тн
Маон в течение 30 минут и после обработки продукт обрабатьввали смесью НСі/зфир. М5 (М ж н)482.
ІН-ЯМР (270МГц, СОзО0): а 8,88(д1Н, у - 21Гц), 8,08 - 7,9(м,2,5Н), 7,7 - 7,19(м,6,5Н), 6,81(д,0,5Н), 5,9(д,0,5Н), 4,9(м,1Н), 4,6 - 3,9(м,4Н), 3,6 - 3,08(м,2Н), 3,0 - 2,76(м,4Н), 2,3(м1Н), 2,05 - 1,5(м,ЗН), 1,45 - 0,8 (м,ЗН),
ПРИМЕР 93 ? -щ в 1,2,3,4-Тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-(нафталин-1-илсульфонил)хиноксалин, дигидрохлорид
А. 1,2,3,4-Тетрагидро-1-(нафталин-1-илсульфонил)хиноксалин
К раствору Соединения А Примера З (270мг, 2ммоль) в дихлорметане (8мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли тризтиламин (0,42мл, Зммоль) и нафталинсульфонилхлорид (500мг, 2,2ммоль). После 18 часов смесь последовательно промьвали насьшщенньм раствором МансСОз и солевьмм раствором (1Омл каждого), сушили (М95О4) и концентрировали. К оставшемуся желтому твердому веществу добавляли дихлорметан (Іїмл) и Соединение А кристаллизовалось. Раствор очищали колоночной хроматографией вна силикагеле с злюцией 3095 зтилацетатом в гексане с получением дополнительного количества Соединения А, общий вьїход 5бО0мг, 8795. М5 (М - Н)3257.
В. 01,2,3,4-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-(нафталин-1-илсульфонил)хиноксалин, дигидрохлорид
Пример 93 получали в виде бледножелтого твердого вещества из Соединения А, как описано для Соединения Ю Примера 1. Очистка флош-хроматографией на колонке с силикагелем с злюцией смесью 9:1 СНСІз:МеОнН давала твердоє вещество, которое превращали в его соль НОСІ обработкой 1М НОЇ в зфире (95мг, 8095). М5 (М -- Н)"405. 1ІН-ЯМР (свободное основание)(СОСІз) а 8,22(1Нд, у - 7,3Гц), 8,15(1Н,д, У - 8Гуц), 8,02(1Н д, ж 8Гуц), 7,87(1Н,д, У - 7,ЗГц), 7,49(2Нт, у - 8Гуц), 7,39(1Н, с), 7,37(1Н,с), 7,91 (Нут, У - 7,3Гу), 7,26(1Н,с), 7,02(1Н,т, у - 7,3Гц), 6,65(1Нт, у - 7,3Гц), 6,54(1Н,д, У - 8,0Гц), 6,0(1Н,с), 4,0(2Н с), 3,83(2Н,т, у - 5,3Гц), 2,85 3,83(2Н т, у - 5,3Гц).
ПРИМЕР 94 і в
У и
М
: іе 1,2,3,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М,М,7-трифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоксамид, дигидрохлорид
Пример 94 получали в виде слегка розового порошка из М.М-дифенилкарбамилхлорида, как описано для Примера З5, т.пл. »200"С. М5 (М - Н)У500.
Анал. рассчит. для Сз2НгоМ50:0,4 НгО-1,0НСЇ.
Рассчитано: С 70,75; Н 5,71; М 12,89; СІ 6,53.
Найдено: С 70,89; Н 5,53; М 12,77; СІ 6,65.
ПРИМЕР 95
Мо 1,2,3,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-нафтої(2,3-е|-1,4- диазепин-4-карбоновая кислота, метиловьїй зфир, моногидрохлорид
Пример 95 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из метилхлорформиата, как описано для Примера 83. М5 (М -- Н)"427.
ІН-ЯМР (СОзО0, 400МГц): а 8,72(1Н,м), 7,7 - 7,1(12Н,м), 5,01(1Н,м), 4,43(1Н,с), 4А1(1Н с), 3,62(1Н,м), 3,15(1Н,м), 2,95(1Н,м), 2,72(1Н,м), 2,6(3Н/с),
ПРИМЕР 96 ї хх р,
Х у, ФІ ла -М і Зо Дх
Н а 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5- ил)карбонил/)|-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Пример 96 получали в виде белого лиофилизата с входом 5095 из 4-фенил-5-карбокси- 1,2,3-тиадиазола, как описано для Примера 34, с очисткой препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). М5 (М -- Н)"493.
Анал. рассчит. для СгвНгаМеО5:0,11НгО-1,6ТФУ.
Рассчитано: С 55,35; Н 3,84; М 12,41.
Найдено: С 55,28; Н 3,71; М 12,37.
ПРИМЕР 97 и ща | ві
М М М.
Н к/ о 0 00о-/ 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5- ил)карбонил/)|-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Пример 97 получали в виде белого лиофилизата с овьходом бос из 0 2,3- метилендиоксибензойной кислотьі, как описано для Примера 34, с очисткой препаративной
ВЗЖХУ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). М5 (М -- Н)453.
ІН-ЯМР (СОзО0): 3,11(м,1Н), 3,61(м,1Н), 3,87 (шир.м,2Н), 4,61 - 4,64((м,2Н), 5,81, 6,06(с,2Н), 5,96(с,2Н), 6,68 - 7,69(м,12Н), 8,42(м,1Н), 8,89(м,1Н),
ПРИМЕР 98
Шо Мн нм
М Ї Ві с Її М о Ме
М н су й ТЕ ме о) Ме 8-ІЇ(Циклогексиламино)карбонил|амино)|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, 1,1-диметилотиловьїй зфир
А, 2,3,4,5-Тетрагидро-3-(фенилметил)-8-нитро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Соединение А получали из 7-нитроизатового ангидрида и фенилаланина, как описано для
Соединения А Примера 1, за исключением того, что после нагревания с обратньм холодильником в течение 1 дня смесь концентрировали. Добавляли диметилацетамид и смесь нагревали при 1507"С в течение 4 часов, концентрировали и добавляли воду. Полученное оливково-зеленое твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе с получением
Соединения А с вніходом 8095. М5 (М - Н)"312.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-3-(фенилметил)-8-нитро-1Н-1,4-бензодиазепин
Боран в ТГф (1М, 8бмл) добавляли к Соединению А (7,5г, 24,01ммоль) и смесь нагревали с обратньім холодильником в течение 2 дней, охлаждали до комнатной температурь, подкисляли
Зн НОЇ и нагревали паром в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровьвали и сушили с получением Соединения В (3,75г, 9595) в виде оливково-зеленого твердого вещества. М5 (М --
Н)"254. Фильтрат подщелачивали 5н Ммаон (рн 8 - 9) и зкстрагировали СНСІз, сушили над Мао, фильтровали и концентрировали с получением 2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-8-амино-1 Н- 1,4-бензодиазепина (1,1г, 21925). б. 8-Нитро-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1ІН-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, 1,1-диметизтиловьй зфир
Вос-ангидрид (1,5г, ммоль) добавляли к раствору Соединения В (2,0г, ммоль) и тризтиламина (0,71г, Уммоль) в ТГФ (ЗОмл) в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 6 часов смесь зкстрагировали СНСіз (З х 7Омл). Обьединеннье зкстракть! промьівали водой (2 х 5Омл) и солевьм раствором (1 х БбОмл), сушили над М95О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью гексан/СНеіз с получением Соединения С в виде оливково-зеленого твердого вещества (0,89г, 3495). М5 (М - Н) 382. р. 8-Нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоновая кислота, 1,1-диметизтиловьій зфир
Соединение ЮО получали из Соединения С, как описано для Соединения Ю Примера 1, с перемешиванием в течение 15 часов.
М5 (М -- Н)"464.
Е. 8-Амино-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоновая кислота, 1,1-диметилотиловьій зфир 1695 водньй ТісСіз (2,66г в 15мл НегО, 17,2ммоль) добавляли к раствору Соединения О (1,0г, 2,15ммоль) в АсОН/НгО (1бмл 1:11). После перемешивания в течение 15 минут смесь подщелачивали 5н МаОН, перемешивали в течение 30 минут и зкстрагировали смесью 1095 изопропанол/СНоСі». Слои разделяли, водньй слой зкстрагировали смесью 1095 изопропанол/СНоСі» и обьединеннье органические слой сушили (М950О4), фильтровали и концентрировали с получением Соединения Е (0,70г, 7595). М5 (М я Н)"434.
РЕ. 8-Ї(Циклогексиламино)карбонил|амино|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, 1,1-диметилотиловьїй зфир
Соединение Е получали из Соединения Е согласно процедуре, описанной Примером 27, с использованием циклогексилизоцианата. Реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатьввали їн МаоН и Меон. После перемешивания в течение 30 минут смесь разбавляли
СНСІз и МансСоОз. Слои разделяли и водньій слой повторно зкстрагировали дваждь! СНеІз.
Обьединеннье органические слой промьівали водой, солевьім раствором, сушили над Ма5ох, фильтровали и концентрировали с получением Примера 98 в виде светложелтого твердого вещества.
М5 (М -- Н): - 559».
ПРИМЕР 99
Ме
ЗІ охв нм
М Ї ї с у М. ло. Ме
М н су йй ТЕ ме
Ге! Ме 2,3,4,5- Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-8-((4-метилфенил)сульфонил|амино |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, 1,1-диметилотиловьїй зфир п-Толуолсульфонилхлорид (0,054г, 0,34ммоль) добавляли к раствору 1,1-диметилзазтилового зфира 8-амино-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоновой кислотьі, (полученного, как описано в Соединении Е Примера 98, 0,125г, 0,2в8ммоль) и тризтиламина (0,04вмл, 0,З34ммоль) в СНоСі» (1мл) при 0"С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 16 часов смесь концентрировали и остаток обрабатьшали їн МасОнН (0,бмл) и МеонН (І1мл). После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь разбавляли СНСіз (Хмл) и МансСоО»з (Змл). Слои разделяли и водньій слой повторно зкстрагировали СНСіз (2 х 20мл). Обьєединеннье органические слой промьівали водой (1 х Бмл), солевьм раствором (1 х бмл), сушили над Мод5О4, фильтровали и концентрировали с получением Примера 99 (0,15г, 8995) в виде светложелтого твердого вещества. М5 (М -- Н)"588.
ПРИМЕР 100
Я Ве 0) ще
М Н
Н
7-Бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-5Н-1,4- бензодиазепин-5-он, дигидрохлорид
А. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3--фенилметил)-1н-1,4-бензодиазепин-5-он
К суспензии 0,5г (1,45ммоль) Соединения А Примера 75 в бмл ТГФ при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли Змл (Зммоль) 1М борана в ТГФ. После добавления получали прозрачньй яркожелтьйй раствор. Перемешивание продолжали в течение ночи, после чего добавляли еще 2мл (2ммоль) 1М борана в ТГФ и перемешивание продолжали еще 8 часов.
После гидролиза избьтточного борана добавлением по каплям метанола реакционную смесь вьпаривали досуха и остаток растворяли в 0,5мл метанола и 0,бмл концентрированной НОСІ.
Полученньій раствор нагревали с обратньм холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температурь! и вьіпаривали досуха. Остаток вьіпаривали из метанола еще три раза, растворяли в зтилацетате и раствор промьшвали солевьм раствором, сушили и растворитель удаляли с получением вязкого желтого масла. Флзш-хроматография на силикагеле с злюцией смесью 5095 зтилацетат-гексан давала 205мг (0,62ммоль, 4395) Соединения А в виде белого твердого вещества.
В. 7-Бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-5Н-1,4- бензодиазепин-5-он, дигидрохлорид
Пример 100 получали в виде почти белого твердого вещества с 6095 виходом из Соединения
А, как описано для Соединения О Примера 1, с очисткой препаративной ВЗЖХУ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и превращением в соль НСІ обработкой НСІ-МеОН. М5 (М я Н)411.
Анал. рассчит. для СгоНіоМаОВг0,5С2НіоО-1,5НСЇІ.
Рассчитано: С 52,53; Н 5,11; М 11,14.
Найдено: С 52,82; Н 4,71; М 11,52.
ПРИМЕРЬЇ 101 - 201
Связьшвание каждой карбоновой кислотьї с Соединением В Примера 33 проводили с использованием стандартньїх опосредованньїх НОАМШОЇС условий. Процесс автоматизировали с применением Натійоп 2200 Іідшіа Напаїег. Для вьіполнения взвешиваний тест-пробирок и для очистки полученньїх амидньх продуктов использовали автоматизированное рабочее место 2утак ВепсПтасет?. Для использования операционной программь автоматизированного рабочего места (АВМ) в виде робота 2утак Вепсптает и записи процедур Вепсптаїе? использовали ІВМ РОС. Стандартньй протокол для получения амидов иллюстрируется следующими примерами:
Пробирку 16 х 100мм загружали подходящей карбоновой кислотой (0,1Оммоль, 1,0зкв.) и затем Гідціа Напаїег проводил следующие стадии на зтой пробирке: 1) Добавлениеє 0,5мл 0,2М раствора 1-гидрокси-7-азабензотриазола (НОАЮ в ДМФ 2) Добавление 0,5мл Соединения В Примера 33 (0,2М, 0,1Оммоль, 1,0зкв.) в ДМФ
З) Добавление 1,О0мл раствора в метиленхлориде диизопропилкарбодиимида (0,016бмл,
О,1Оммоль, 1,02кв.) 4) Смешивание содержимого пробирки вортексом при скорости З в течение 30 секунд
После 24 часов смесь концентрировали на бамапі бЗреєй Мас (приблизительно 2мм рт.ст. в течение 72 часов). Остаток очищали ионообменной хроматографией на твердофазном зкстракционном патроне посредством робота. ВепсптайєЄт!Б с использованием следующего протокола: 1) Добавление 5,О0мл смеси метанол/метиленхлорид (1:1) к реакции 2) Смешивание содержимого пробирки вортексом при скорости З в течение 60 секунд
З) Кондиционирование твердофазной зкстракционной колонки Маїап (1,5г, катионообменная смола 5СХ) с 10мл смеси метанол/метиленхлорид при 0,15мл/сек 4) Нанесение содержимого реакционной смеси на колонку при 0,02мл/сек 5) Промьівание колонки 2 х 7,5мл смесью метанол/метилен-хлорид (1:1) при 0,1 мл/сек б) Промьівание колонки 1 х 7,5мл метанолом при 0,Тмл/сек. 7) Промьівание колонки 0,01М аммиаком в метаноле 8) Злюция колонки 7,5мл 1М аммиаком в метаноле и сбор во взвешенную принимающую пробирку при 0,О05мл/сек.
Все подачи раствора/растворителя сопровождались 1,0мл воздуха и использовали 5сек. задержки подачи после нанесения содержимого реакционной смеси на ионообменную колонку.
Раствор продукта концентрировали на бамапі бЗреєд Мас (приблизительно 2мм рт.ст. в течениеє 20 часов) с получением целевого соединения.
Синтезьі, требующие дальнейшей очистки, подвергали пре-паративной ВЗЖХ (УМО 53 005 500 х 100мм, ЗОмл/мин., 10-минутньій градиент 10 - 9095 водного метанола с 0,195 ТФУ, с мониторингом при 220нм). Подходящие фракции обьединяли и концентрировали под вакуумом.
Остатки растворяли в метаноле (5мл) и їн НСІ (мл) и концентрировали на бамапі б5реєд Мас (приблизительно 2мм рт.ст. в течение 20 часов) с получением целевого соединения. Целевье соединения характеризовали аналитической ВЗЖХ и масс-спектрометрией.
Структурь Примеров Масс-спектр 101 Сх 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 444
В, имидазол-4-ил-метил)-4-(1- (МАН)
Що - оксо-3-(1-пиперидинил) про- се -1-фенил-1Н-1, 4-бензо- пилі-7-фенил-1Н-1, 4-бензо диазепин, тригидрохлорид. 102 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- щт/2 460 имидазол-4-илмеєтил)-7-фе- (Мен) й "У нг нил-4- (4-хинолинилкарбо- оре нил)-1Н-1, 4-бензодиазепин,
С тригидроклорид 103 х- о 4-| (5-Бром-3-пиридинил) - т/2 489 0 карбонилі-2,3,4,5-тетра- (МН)
Де гидро-1- (ІН-имидазол-4-ил-
С метил) -7-фенил-ІН-1,4-бен- зодиазепин, тригидрохлорид 104 (5)-4-(2-(Диметиламино)-1- м/72 480
С оксо-3-фенилопропилі-2,3,4,5- (Мін) "У тетрагидро-1- (ІН-имидазол-4- оуеге илметил)-7-фенил-1Н-1, 4-бен-
С зодиазепин, тригидрохлорид 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(4- т/2г 524 105 Що гидрокси-3-(4-морфолинилме- (МАН) зе тил) бензоил)і|-1- (1Н-имидазол- - ма 4-илметил)-7-фенил-1Н-1, 4-бен- й олив с зодиазепин, тригидрохлорид., (5)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/7 416 106 ч о имидазол-4-илметил)-4-((1- (Ман) во метил-2-пирролидинил) карбо- до нил)-7-фенил-1Н-1, 4-бензоди ф азепин, тригидрохлорид.
107 ве се 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 484 ще «А имидазол-4-илметил) -7-фе- (МАН) за нил-4-((2- (пропилтио)-3-пи- щі ридинилі карбонил)-1Н-1,4-бен- зодиазепин, тригидрохлорид. 108 3. о 4-((2-Хлор-б-метил-4-пири- щт/7 458
З динил)карбонил)|-2,3,4,5-тет- (МН) дкг-ю рагидро-1- (1н-имидазол-4-ил-
С 7 метил)-7-фенил-1Н-1,4-бензо- диазепин, тригидрохлорид. 109 Й -3 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/72 518
С-0о имидазол-4-илметил)-7-фе- (Ман) "У нт нил-4- ((2-(фенилтио)-3-пири- до динилі-карбонил)-1Н-1,4-бен- с зодиазепин, тригидрохлорид. 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- т/7 516 110 сут. имидазол-4-илметил)-4-112- (МАН)
Шк (4-метилфенокси) -3-пиридинил)- до карбонилі-7-фенил-1Н-1,4-бен- (с зодиазепин, тригидроклорид. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- мт/х 440 111 «Щі имидазол-4-илметил) -4-(|(2- (МАН) -й метокси-3-пиридинил) карбонил-
В кох 1-фенил-1н-1,4-бензодиазепин, й с с -и тригидрохлорид. 112 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- т/2 476 во, имидазол-4-илметил)-7-фенил- (МАН) сн Ше щ 4-((5-фенил-4-оксазолил) кар- а бонил)-1Н-1, 4-бензодиазепин, (у дигидрохлорид.
113 о 4-Ацетил-2,3,4,5-тетра- т/2 347 м гидро-1-(1Н-имидазол-4-ил- (Мен) ох метил) -7-фенил-1Н-1, 4-бензо- гу диазепин, дигидрохлорид. пе Кл І 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 403
В их имидазол-414-илметил)-7-фенил- (МН) бу А з- й 4- ( (тетрагидро-3-фуранил)
С карбонил)-1Н-1,4-бензодиазе- ій пин, дигидрохлорид 115 Фе 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- п/2 421 ог имидазол-4-илметил)-4-((2- (МАН) «У на метоксизтокси) ацетилі-7- акт фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид. 116 о 2,3,414,5-Тетрагидро-1-(1Н- тп/2 508
В, с -, имидазол-4-илметил)-4-14-(4- (МН) я КК морфолинилметил) бензоилі-7- -и фенил-1Н-1,4-бензодиазепин,
СА й тригидроклорид. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Нн- м/72 487 117 -їу имидазол-4-илметил)-4-(4- (МАН)
Й 7У Й метилсульфонил)бензоилі-17- дея фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, й Кк. С дигидрохлорид. 118 с 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 501 си имидазол-4-илметил)-4-(1- (МН)
У на оксо-3- (фенилсульфонил) про- . иа пил1-7-фенил-1Н-1,4-бензоди- с азепин, дигидрохлорид.
2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/т2 424 1 19 М -- имидазол-д1-илметил)-7-фенил- (МЕН) й в 4-(З-пиридинилацетил)-1Н-1,4- дя бензодиазепин, тригидрохлорид. 120 ех о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- мт/7 461 хо -х, имидазол-4-илметил)-7-фенил- - (МН) зу 4-(2-хиноксалинилкарбонил) -
С й 1н-1,4-бензодиазепин, тетра-
МИ гидрохлорид. 121 / о 2,3,84,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 460 ях, й "У имидазол-4і4-илметил)-4-(4-изо- (МН) нех дра хинолинилкарбонил) -7-фенил- (с 1Н-1,4-бензодиазепин, тригид- рохлорид. с 122 се 4-((2-Хлор-3-пиридинил)- т/2 444 й "У карбонилі-2,3,4,5-тетра- (Ман) с щу тидро-1- (ІН-имидазол-4-ил- ф метил) -7-фенил-ІН-1,4-бензо- диазепин, тригидрохлорид. 123 се 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН- та/7 410 г, " ну имидазол-4-илметил)-7-фенил- (Май) чу 4-(3-пиридинилкарбонил)-1н- с к в щ ( р. Е )
С 1,4-бензодиазепин, тригидро-
Т хлорид. -
Що й 4-((2,6-Диметокси-3-пириди- т/7 470 124 х м т 9 о нил)карбонил!-2,3,4,5-тетра- (Ман) "У гидро-1- (1Н-имидазол-4-ил- мо М
С м-н метил)-7-фенил-1Н-1,4-бензо- ф диазепин, тригидрохлорид.
Й 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- мп/х2 «11 125 У имидазол-4-илметил)-7-фенил- (Мн) й "У 4-(2-пиразинилкарбонил)-1Н- дз: 1,4-бензодиазепин, тетрагидро-
С хлорид - 4-(2-Зтоксибензоил)-2,3,4,5- т/2 4153 126 су тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- (МН)
Шк І илметил) -7-фенил-1Н-1,4- м де бензодиазепин, дигидрохлорид. 127 З о 4-(3-(Диметиламино)бензоил)- т/7 452
Шев 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- (м-н) х 5 Ів, имидазол-4-илметил) -7-фенил- (С й 1н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид. 128 9 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- т/х 449 й У, имидазол-4-илметил)-7-фенил- (МАН) ння 4- ((1-фенилциклопропил) кар- фі бонилі-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид. 129 4((Бицикло(Ї4,2,0окта-1,3,5- щш/5 435 мо триен-7-ил)карбонил)-2,3,4,5- (МН) дуга тетрагидро-1- (1н-имидазол-4- ще илметил)-7-фенил-1Н-1, 4-бензо- - диазепин, дигидрохлорид. - во 4-Вензоил-2,3,4,5-тетра- тм/т 409 2 гидро-1-(1н-имидазол-4-ил- (Ман)
Щ ну метил)-7-фенил-1Н-1,4-бензо- ук диазепин, дигидрохлорид.
131 сте 4-(2-Хлорбензоил)-2,3,4,5- т/72 443
У Й тетрагидро-1- (1Н-имидазол- (МН) вв 4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4- ф бензодиазепин, дигидрохлорид. 132 З, ск 4-(2,3-Дихлорбензоил)-2,3,4,5- т/7 478
Ще ч- тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-: (МЕН) де илметил)-7-Фенил-1нН-1,4-бензо- с й диазепин, дигидрохлорид. - М-(2-(І2,3,4,5-Тетрагидро- мт/27 466 133 - 1-(1н-имидазол-4-илметил)- (МАН)
С 1-фенил-1Н-1,4-бензодиазе- дув. пин-4-илі| карбонил|фениліацет-
Сі амид, дигидрохлорид. 134 о-(3 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- тп/7 501
Со имидазол-4-илметил)-4-(2- (МАН) "У ч феноксибензоил) -7-фенил- 1- срюи-в 1,4-бензодиазепин, дигидро- ф хлорид. 135 Се 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/х 439 "У имидазол-4-илметил)-4-(2- (МН) ак метоксибензоил) -7-фенил-1Н-
Ф 1,4-бензодиазепин, дигидро- 136 в хлорид. н
Со 41-(2,3-Диметоксибензоил) - т/х 469 "У . 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- (ман) дено имидазол-4-илметил) -7-фенил- (С 1н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид.
137 у 9-- 4-(2,4-Диметоксибензоил) - т/2 469 о 2,3,84,5-тетрагидро-1-(1Н- (Мн)
М
У м имидазол-4-илметил) -7-фенил- щу
ЩІ 18-1,4-бензодиазепин,
С дигидрохлорид. 138 су 4-(2,5-Диметоксибензоил)- шт/7 469 -о М 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- - (МАН)
Ди 1 гі "ун имидазол-4-илметил) -7-фенил-
С 18-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид. 139 ох о 4-(2,6-Диметоксибензоил) - т/2 469 лк "У в 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- (мн) й
Кун имидазол-4-илметил) -7-фФфенил-
С 1н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид. 140 о о 4-(2,3-Дигидроксибензоийил)- тай/2 439 бе 2,3,4,5-тетрагидро-1- (1Н- (Мен)
Б р н-х имидазол-4-илметил) -7-фенил- ф ж 1н-1,4-бензодиазепин, с дигидроклорид. 141 4-((1,1"-Вифенил)-2-ил- т/т2 485 о, карбонил)-2,3,4,5-тетра- (Ман) не впидро-1- (ІНн-имидазол-4-ил-
Фф їх метил)-7-фенил-ІН-1,4-бензо- диазепин,. дигидрохлорид. 142 Й 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/х 423 і имидазол-4-илметил) -4-(2- (Мен) і
У ч-ї метилбензоил)-7-фенидл-1нН- но жЖун с ф 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид.
143 4-(2, 3-Диметилбензоил) - т/2х 437 ва; 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- (Мн) "У на имидазол-4-илметил)-7-фенил- судив 1Н-1,4-бензодиазепин, 9 дигидрохлорид. - 4-(3-Цианобензоил)-2,3,4,5- т/2 434 144 А тетрагидро-1-(1Н-имидазол- (МЕН)
С ду 4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4- о С вбензодиазепин, дигидрохлорид. 145 о 4-(3-Хлорбензоил)-2,3,4,5- т/72 443 ок тетрагидро-1-(1нН-имидазол- (Мін)
Кк п 4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4- - бензодиазепин, дигидрохлорид. 146 ще 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/2 501 не 7У имидазол-4-илметил) -4- (3- (МН) "ШУ ф мин феноксибензоил) -7-фенил-1Н- 1,4-бензодиазепин, дигидро- клорид. 147 о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 439
Б имидазол-4-илметил) -4-(3- (МнЯ) гл метоксибензоил)-7-фенил-1Н- фу 1,4-бензодиазепин, дигидро- - хлорид. 148 у 141-(3,4-Диметоксибензоил)- т/7 469 ну 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нн- (МН) де имидазол-4-илметил) -7-Ффенил- ф 1н-1,4-бензодиазепин, дигидро- хлорид.
149 / 4-(3,5-Диметоксибензоил) - т/2 469 о їх 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- (МН) -о "У имидазол-4-илметил) -7-фенил- р дрег 1н-1,4-бензодиазепин, (С дигидрохлорид. 150 - 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1н- м/2 423 о Я имидазол-4-илметил) -4-43- (Мен)
В. н-у метилбензоил)-7-фекнил-1Н-1,4- (С мин ф бензодиазепин, дигидрохлорид. 151 41-(1,2-Диоксо-2-фенилзтил) - т/2 437 5, 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- (МН) ку имидазол-4-илметил) -7-фенил- м дл
Кун 1н-1,4-бензодиазепин, с дигидрохлорид. 152 414-|(2-Зтокси-1-нафталинил)- т/7 503 о . у, Я карбонилі-2,3,4,5-тетрагидро- (МАН) о т В: М 1-(1п-имидазол-4-илметил)-7- с чн Кун (с фенил-1нН-1, 4-бензодиазепин, дигидрохлорид. 153 З 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/жх 459 о - имидазол-4-илметил) -4-(2- (МН) "У нафталинилкарбонил) -7-фенил- м М
Ук 1н-1,4-бензодиазепин, с дигидрохлорид. 154 х
У 4-(ІфФторфенилацетил)-2,3,4,5- мт/2 441 о" тетрагидро-1- (1Н-имидазол-4- (Мн) н
В. н-ї илметил)-7-фенил-1Н-1,4-
Фф Кун
Фф бензодиазепин, дигидрохлорид.
155 4-(Дифенилацетил)-2,3,4,5- тм/7 499 тетрагидро-1- (ІН-имидазол- (Ман) о Я З 4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4- дрг-в бензодиазепин, дигидрохлорид. 156 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(2- мт/х 453 2 гидрокси-1-оксо-2-фенил- (МАН)
КУ ч пропил) -1- (ІН-имидазод-4- орат-ю илметил)-7-фенил-1Н-1,4-бензо- с диазепин, дигидрохлорид. 157 Ср 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(18- м/х 448 й "У имидазол-4-илметил)-4-(1Н- (МН) ф Б индол-2-илкарбонил) -7-фенил-
Ф й 1н-1,4-бензодиазецпин, дигидрохлорид. 158 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/х 448 8. имидазол-4-илметил)-4-(1Н- (МАН)
КУ Й индол-3-илкарбонил) -7-фенил-
С 1н-1,4-бензодиазепин, дигидроклорид. 159 щ-Ме 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- тм/х 448
Е ну имидазол-4-илметил) -4-(1Н- (МАН) ун индол-5-илкарбонил) -7-фенил- с 1н-1,4-бензодиазепин, - дигидрохлорид. - 160 Се 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/27 462 "У Й имидазол-4-илметил) -4-((1- (МАН) ака метил-1Н-индол-2-ил) карбо-
Фф нилі-7-Ффенил-1Н-1, 4-бензо- диазепин, дигидрохлорид.
181 Се 4-(2-Бензофуранилкарбо- м/7 449
У м-х нил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- (МАН) шк имидазол-4-илметил) -7-Фе-
С нил-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид. 162 7 ої у 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- м/2 426 щу имидазол-4-илметил)-7-фенил- (МЕН) сх 4-(3-пиридинилкарбонил)-1Н- с 1,4-бензодиазепин, М-оксид, дигидрохлорид. 163 СУ 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/2 410 " "У н-х имидазол-4-илметил)-7-Ффенил- (МН)
С "Ан 4-(2-пиридинилкарбонил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, тригидро-
І хлорид. 164 Об 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/х7 460 (У имидазол-4-илметил) -7-фенил- (МАН)
Щ н-х 4-(2-кинолинилкарбонил) -1Н- - 1,4-бензодиазепин, тригидро- с хлорид. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/га 460 165 М, имидазол-4-илметил) -7-фенил- (МАК) .
М й 4-(1-изохинолинилкарбонил) - оре і1н-1,4-бензодиазецин, три- - ф гидрохлорид. - 166 М ве. 4-(3-Хлор-2-нитробензоил)- т/2 488
Се 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- (Мен) су й имидазол-4 -илметил)-7-фе- су нил-1Н-1, 4-бензодиазепин,
С лигидрохлорид.
167 Чко- 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/х2 454 «се имидазол-4-илметил) -4-(2- (МН)
Що н-х нитробензоил)-7-фенил-18- -У 1,4-бензодиазепин, дигидро- хлорид. "68 бе з 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- т/2 484 що имидазол-4-илметил)-4-(3- (Мн) ака метокси-2-нитробензоил) -7- ф ж фенил-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид. 169. кн 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/х 448
В. имидазол-4-илметил)-8-(1н- (МН) бр индол-4-илкарбонил)-7-фе- су й нил-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид. 170 о 4-((2,6-Дигидрокси-3-наф- м/2х 491 сю талинил) карбонилі-2,3,4,5,- (МАН) о р; на тетрагидро-1- (1Н) -имидазол-
У ук 4-илметил) -7-фекил-1Н- с 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид.
Ще се 4-11н-Бензимидазол-5-ил- т/2 449 "У карбонил)-2,3,4,5-тетра- (Мен) ра гидро-1- (14-имидазол-4-ил- (і метил)-7!-фенил-1нН-1,4-бензо- п диазепин, тригидрохлорид. 4-(1н-бензотриазол-5-ил- та/27 450 172 пе карбонил)-2,3,4,5-тетра- (Ман)
Я гидро-1- (1Н-имидазол-4-ил- 7 м метил)-7-фенил-1Н-1,4-бензо- ту диазепин, дигидрохлорид.
473 Й
Мо хи 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- тп/2 490 що М о їх "-х имидазол-4-илметил)-4-1(4- (МАН) мим
С метокси-2-хинолинил) карбо-
С нил)-7-фенил-1Н-1,4-бензо- иазепин, тригидрохлорид. 174 о д. "/ тр. др рид г як М-І3-((2,3,4,5-Тетрагидро- т/7 166 нн 1-41н- азол-4-илметил)- (МАН с м А (1н-имид метил) ( ) ф 1-фенил-1Н-1,4-бензодиазе- пин-4-ил) ккарбонил|фенилі- ацетамид, дигидрохлорид. 175 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 451 не, имидазол-4-илметил)-4-(2- (МН) о в метил-1-оксо-2-фенилпро- с ном пил) -7-фенил-1нН-1, 4-бензо- (с диазепин, дигидрохлорид. 176 х 4-(2-(Диметиламино)бензоил)- щт/2 14152
Се 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Нн- (Мен)
М.
У имидазол-4-илметил) -7-фенил- мо чук 1н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид. 1 т М Се 4-(3-Зтоксибензоил) - т/27 453 о 7 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- (Мен) й
Ф хиук имидазол-4-илметил) -7-фе- ф нил-1Н-1,4-бензодиазепин,
Й дигидрохлорид. 178 (7 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(2- т/х 501 сх о гидрокси|(1,1'-бифенил)-3- (МАН) ще илкарбонил) - (ІН-имидазол- мк й
Фф ту 4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4- со бензодиазепин, дигидрохлорид.
179 8-Жо «5-е ну, 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(2- тп/2 485 г ко І (д2-гидроксизтил) тио|бен- (МН) ф зоил|-1- (ІН-имидазол-4-ил- метил)-7-фенил-1Н-1, 4-бензо- диазепин, дигидрохлорид. 180 (С (з 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/7 489 а о имидазол-4і-илметил)-4-((2- 5 (Ман) , пу метокси-1-нафталинил) карбо- м й -Кун нил1-7-фенил-1Н-1,4-бензо- диазепин, дигидрохлорид. 181 У. 2,3,4,5-тетрагидро-1-((2- тм/72 476 м, о ну гидрокси-1-хинолинил) -кар- (МН)
С кА бонилі|-1- (ІН-имидазол-4-ил- (І й метил)-7-фенил-1Н-1,4-бензо- диазепин, дигидрохлорид. 182 о я 2-Щ1І12,3,4,5-Тетрагидро-1- тм/72 452 с (1н-имидазол-4-илметил)-17- (МАН) "У м фенил-1н-1,4-бензодиазепин- кА
С (С 4-ил) карбонилі бензамид, дигидрохлорид.
М-( 1,1-Диметилзтил)-2- т/х 508 183 5 Кк ((2,3,4,5-тетрагидро-1- (Ман) «5 о ку, (1н-имидазол-4-илметил) -7-
С Сл фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-4- (І тк ил) карбонил|бензамид, -дигидро- - хлорид.
М-(4-Фторфенил)-М'-(3- т/2 561 184 Се Г(2,3,4,5-тетрагидро-1- (Ман) о мор, У (1н-имидазол-4-илметил)-7- с нм фенил-1нН-1, 4-бензодиазепин-
С 4-илікарбонил)фенилі|мочевина, дигидрохлорид.
185 07) 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/2 567 рей имидазолд-4-илметил) -4-((3- (Ман) (о ну щ метил-4-оксо-2-фенид-41Н- слиз бензопиран-8-ил) карбонил)|-7- о фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид. 186 ке є-йо шк 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 493 є щу имидазол-4-илметил) -7-фе- (МН) 7; є | нил-4-(3- (трифторметокси ) -
СА бензоилі|-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид. 187 Хо 4-(2-Цианобензойл)-2,3,4,5- м/7 434 се) тетрагидро-1-(1Н-имидазол- (МЕН) (З й ох а-илметил)-7-фенил-1Н-1,4- а бензодиазепин, дигидрохлорид. 188 два 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/т2 578
Фе имидазол-4-илметил)-4-(2- (Мн)
Щ н- (( (4-метилфенил) сульфонил)- - Й амино|бензоилі-7-фенил-1Н-1,4- с й бензодиазепин, дигидрохлеорид 189. Ди 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- мпт/2 460 чи имидазол-4-илметил) -7-фе- (МЕН)
Е н-х нил-4-(6-хинолинилкаробонил) - - м 1н-1,4-бензодиазепин, тригид- - рохлорид. 190 - 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- т/7 460
А имидазол-4-илметил) -7-фе- (МАН) «У , нил-4-(8-хинолинилкарбонил) - дл 18-1,4-бензодиазепин, тригид- (с рохлорид.
191 бр , 4- (Бензо(вБ|тиофен-2-ил- т/27 465 7 м-х карбонил)-2,3,4,5-тетра- (м-н) - гидро-1- (ІНн-имидазол-4-ил- 8 метил) -7-фенил-1нН-1,4- 192 | бензодиазенпин, дигидрохлорид.
Р с ї б 4-((4-(Диметиламино)-1- м/2 502
Мн нафталинил|карбонил)-2,3,4,3- (МЕН) (С тетрагидро-1- (ІН-имидазол-
І 4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидроклорид. 193 нд 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- п/2 449. -е имидазол-4-илметил)-7-фенил- (м-н) щи 4-(1н-пурин-б-илкарбонил) -1Н- й й 1,4-бензодиазепин, тригидро- с хлорид. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 453 194 У ; имидазол-4-илметил)-4- (Ман) о М й метоксифенилацетил)-7-фе- дра | нил-1Н-1,4-бензодиазепин, ф дигидрохлорид. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- тю/7 489 195 с имидазол-4-илметил)-4-((5- (МН) бе метил-1-фенил-1нН-пиразол-4- в, ил) карбонил)-7-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид. їв 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/2 451 5: имидазол-4-илметил) -4-(2- (Мн) й ну щ (2-метилфенил) -1-оксопропил)- дея 1-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, (с дигидрохлорид.
ів) о ну 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН- т/7 493 с кА имидазол-4-илметил)-7-фенил- (МН) ф 4- (тетрагидро-4-фенил-2Н- пиран-4-ил) карбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид. 198 -(3 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/т7 531 (гі - с имидазол-4-илметил)-4-12- (МАН)
М.
З (метилфениламино)бензоилі-7- г5 «Я ф й фенил-І1нН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид. 199 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- шт/г 476 на имидазол-4ї-илметил)-7-фенил- (МАН) "У 4-(4-хинолинилкарбонил)-1Н-
М рив 1,4-бензодиазепин, //-оксид, (Й дигидрохлорид.
М-Метил-М-(2-пиридинил- щт/2 557
М: 200 5 Ка; метил)-2-(12,3,4,5-тетра- (Мен) схе гидро-1-(1Н-имидазол-41-ил- - ех сі ни метил) -7-фенил-ьнН-1,4-бен- ф зодиазепин-4-ил| карбонил | - бензамид, тригидрохлорид. 201 у 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- ю/27 460 " ще имидазол-4-илметил) -4-(3- (Мін)
ПО
Фф мм изохинолинилкарбонил) -7-фе- фі нил-1Н-174-бензодиазепин, п тригидрохлорид.
ПРИМЕРЬЇ 202 - 219
К смеси Соединения А Примера 4 (3,83г, 15,4ммоль) и 4-имидазолкарбоксальдегида (2.22г, 23,1ммоль) в ї20мл СНеоСі» и Змл АСОН при комнатной температуре добавляли Мавн(ОАс)з (4,89г, 23,!ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов, разбавляли 200мл СНеоСі» и промьшали 595 МансСоОз. Органическую фазу сушили над Ма?»25О:4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Флош-хроматография остатка на диоксиде кремния (с злюцией 595
Меон/сносСі» и следов МНАОН) давала 2,01г (4095) 2,3,4,5-тетрагидро-4-(1,1-диметилзтокси)- карбонил|-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1Н-1,4-бензодиазепина. Дополнительнье 0,42г (8905) продукта получали перемешиванием 1,5г материала с вьсоким Вї в смеси 1:11
ТГФ/МеОнН/МНаОН с последующей зкстракцией ЕЮАс и флош-хроматографией.
Гидроксиметильной смоле (3,5г, 6,58ммоль, 1,88ммоль/гї) давали набухать с Б5Омл 1,2- дихлорозтана в течение 45 минут при комнатной температуре в колбе для встряхивания на 125мл.
К ней добавляли параформальдегид (0,15г, 5,0ммоль). Газообразньй НСІ барботировали через зту смесь в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляли дополнительное количество параформальдегида (0,15г, 5,О0ммоль). Газообразньй НСІ барботировали через смесь со встряхиванием в течение 4 часов. 1,2-дихлоротан удаляли и смолу промьвали 1,2- дихлорзтаном (4 х 20мл).
Смолу суспендировали в 20мл 1,2-дихлоротана и затем обрабатьвали раствором 2,3,4,5- тетрагидро-4-(1,1-диметилотокси)-карбонилі|-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1нН-1,4-бензодиазепина (2,23г, 6,78ммоль) в 25мл 1,2-дихлоротана и бмл ОІЕА. Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли Меон (2мл) и смесь встряхивали еще в течение 1,5 часа. Растворитель удаляли и смолу промьівали последовательно 1,2-дихлорзтаном (2 х 20мл),
ДМФф (2 х 20мл) и МеОн (2 х 20мл). Материал сушили в вакууме с получением 4,58г (6790) смольі, содержащей связанньйй с имидазолом 2,3,4,5-тетрагидро-4-((1,1-диметилотокси)карбонилі|-1-(1 Н- имидазол-4-илметил)-1нН-1,4-бензодиазепин (95 М - 4,39). К 150мг (0,135ммоль, 0,90ммоль/г) зтой смольі в цилиндре полипропиленового шприца на 5мл добавляли 1,5мл 395 Еїз5іН в СНеосСіг» и
О,5мл ТФУ. Пробирку помещали в вакуумную камеру для злюции (с емкостью, соответствующей 24 цилиндрам шприца) и все устройство встряхивали на орбитальном шейкере в течение З часов.
Растворитель удаляли и смолу промьшвали последовательно 2мл каждого из СНоСі», 2595
ЕВМ/СНгСІ», МеОнН, ДМФ и СНеосСі». Смоле давали набухать с 0,5мл раствора ДМФ, содержащего 1М ОІЕА и 0,5М НОВІ. К ней добавляли 50мг карбоновой кислоть, затем 1,5мл раствора СНеосі», содержащего 0,2М ЕОС. Смесь встряхивали в течение 18 часов. Растворитель удаляли и смолу промьівали последовательно 2мл каждого из СНеСі», 2595 ЕЇїзЗМ/СН2СіІ», МеОонН, ДМФ и СНесі».
Процедуру связьввания повторяли. Продуктьї отщепляли от смоль! встряхиванием в течение 18 часов в присутствии раствора НВІ/ТФУ/гиосанизол (полученного смешиванием 45мл ТФУ, 1,25мМл тиоанизола и 5мл 3095 НВІ/НОАс). Растворитель удаляли и смолу промьівали Меон (3 х Збмл).
Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали ВЗЖХ (СІВ, 50 х 100мм, 10 - 9095 МеонН с 0,195 ТФУ, 10 минутньй градиент, 2Омл/мин.). Целевье соединения характеризовали аналитической ВЗОЖХ и масс-спектрометрией.
Структура примеров Масс-спектр 202 (75 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/2 429 " имидазол-4-илметил) -4-(|(2- (Ман) сли нафталинилтио) ацетил1-1нН-
М вл 1,4-бензодиазепин, трифтор- н ацетат (1:2). 203 "о -0 4-І3-(3,4-Диметоксифенил)-1- шт/7» 421
З оксопропилі-2,3,4,5-тетра- (Мен) о / гидро-1- (1Н-имидазол-4-ил- поч метил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2)., 204 (7 4-411,1'-Бифенил)-4-ил- т/2 423 о (5, ацетил)-2,3,4,5-тетрагидро- (Мен)
С" 1- (ІН-имидазол-4-илметил)-1Н- нн
М 1,4-бензодиазепин, трифтор- 205 (З ацетат (1:2).
Код 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- щ/2 397 г имидазол-4-илметил) -4-(2- (Ман)
Мч си нафталинилацетил)-1Н-1,4- бензодиазепин, трифтор- ацетат (1:2). 206 : ФІ - дк. 4-((1,1'-БВифенил)-2-ил- т/2 409 о й, (В, карбонил)-2,3,4,5-тетра- (Мен) - тгтидро-1- (ІН-имидазол-4-ил- ч метил)-1н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2). 207 на
Фе о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 460 ф" имидазол-4-илметил) -4-((2- (МН)
Со) фенил-1-хинолинил) карбонилі- 1н-1,4-бензодиазепин, три-
фторацетат (1:3). 208 нт я 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (І1Н- м/2 348 о имидазол-4-илметил)-4-(3- (Мен)
М м ЧА пиридинилацетил)-1Н-1,4-
С ун "и бензодиазепин, трифтор- о ацетат (1:3). ла 4-(9нН-Флуорен-З-илацетил)- ш/2 435 209 ке 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- (Мен)
ЩО имидазол-4-илметил)-1Н-1,4- о бензодиазепин, трифтор- во ацетат (1:2). 210 у, Хирельн. (5) -4- (2 (Диметиламино) -1- т/2 404
Я а оксо-3-фенилпропилі-2,3,4,5- (Мен) (с тетрагидро-1- (1Н-имидазол-
М ла 4-илметил)-1Н-1, 4-бензоди- азепин, трифторацетат (1:3). (5)-2,3,4,5-Тетрагидро-1- т/»2 432 211 о) о (1н-кимидазол-4-илметил) -4- (Мен)
У Іф, ((2-оксо-4-фенил-3-оксазо-
М т С лидинил)ацетилі-1нН-1,4-бензо- су лм
М" диазепин, трифторацетат (1:2), 212 (7 4-(9-Акридинилкарбонил) - п/2 434 чх (7 і з й 2,3,4,5-тетрагидро-1- (1Н- (МАН)
Й г имидазол-4-илметил)-1Н-1,4- в-л бензодиазепин, трифтор- ацетат (1:3). 213 ф 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН- т/х 425 , имидазол-4-илметил) -4-(3- (МН) (т феноксибензоил)-1Н-1,4-бензо-
Я 1 М гри б диазепин, трифторацетат (1:7)
214 в 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 477 (с имидазол-4-илметил)-4-(1(4'"- (Ман) о (трифторметил) (1,1! -бифенил1і- й г-ил|карбонил1-1Н-1,4-бензо- диазепин, трифторацетат (1:2). й 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/» 425 215 (г имидазол-4-илметил)-4-(4- (Ман) о феноксибензоил)-1Н-1,4- щ, бензодиазепин, трифтор- о ацетат (1:2). м 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- ш/2 383 216 УОЗ имидазол-4-илметил)-4-(2- (МАН) (7 нафталинилкарбонил) -1Н-1,4- о бензодиазепин, трифтор- й ацетат (1:2). 217 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- щт/2 375 я имидазол-4-илметил)-41-(1- (МАН) к (7 | оксо-4-фенилбутил)-1Н-1,4- о бензодиазепин, трифтор- ацетат (1:2). 218 о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- т/2 439 о "3,4, у имидазол-4-илметил) -4-|(2- (Мн) 2 феноксифенил)ацетилі-1нН-1,4- " о бензодиазепин, трифтор- 219 : се ацетат (1:2) о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н- м/2 471 , с а имидазол-4-илметил)-4-(2- (Ман) ло) ( (й-метилфенил) сульфинилі - бензоил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2). 220 м щу -їУ 2,3,4,5-Тетрагидро-1- (1Н- т/х2 438 (7 й имидазол-4-илметил)-4-12- (Ман) о | (денилметил)амино|бензойлі- м 1н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:3).
ПРИМЕР 221 се їх (о) 1,2,3,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М,М-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоксамид, гидрохлорид
Пример 221 получали в виде светложелтого твердого вещества из /-М,М- дифенилкарбамилхлорида, как описано для Примера 9. М5 (М -- Н)"424.
Анал. рассчит. для СовНг5М50:2,2Н20:2,2НСЇІ
Рассчитано: С 57,47; Н 5,87; М 12,89; СІ 14,35.
Найдено: С 57,25; Н 5,78; М 15,25; СІ 14,73.
ПРИМЕР 222 щ | г
Н МЛ
СОоМе 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-а,7-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4-уксусная кислота, метиловьїй зфир, гидрохлорид
К перемешиваеємой суспензиийи Соединения В Примера 12 (220мг, 1,0ммоль) в МеоН в присутствий твердого К»аСбОз при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли метилбромфенилацетат (0,18мл, 1,їммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов, растворитель удаляли и остаток очищали флзш-колоночной хроматографией (3:2, гексан и зтилацетат) с получением 1,2,3,5-тетрагидро-а,7-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4-уксусной кислотьї, метилового зфира в виде масла (220мг, 6395). Зтот материал реагировал, как описано для Соединения О Примера 1 с получением Примера 222 в виде желтого твердого вещества. МО (М ж Н)453.
Анал. рассчит. для СговНовіМаО2:0,2Н2гО:2,5НСІ.
Рассчитано: С 61,44; Н 5,69; М 10,24; СІ 16,19.
Найдено: С 61,33; Н 5,88; М 9,94; СІ 16,00.
ПРИМЕР 223 с ії )
М Вод нн о) 4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 223 получали в виде рьжевато-коричневого твердого вещества из изатового ангидрида и гидрохлорида 0, -фенилаланин-О-метилового зфира, как описано для Примера 71, за исключением того, что вместо нафтоилхлорида использовали ацетилхлорид (0,2523кв.). М5 (М т Н)453.
Анал. рассчит. для Сг2НгаМаО-1,5Н20-1,2НОЇ.
Рассчитано: С 61,74; Н 6,26; М 13,26; СІ 9,49.
Найдено: С 61,80; Н 6,62; М 13,10; СІ 9,12.
ПРИМЕР 224
Вг й а )
М Кк М. Ме н М- /йЯХ -0 о (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-"метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
А. (8)-7-Бром-2,3,4,5-теграгидро-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Перемешиваємьй раствор бромизатового ангидрида (150г, 0,б2моль) и гидрохлорид метилового зфира Ю-фенилаланина (1273г, 0,59моль) в присутствиий 4-диметиламинопиридина (27) в пиридине (1500мл) нагревали с обратньм холодильником в атмосфере аргона в течение З дней. Пиридин удаляли в вакууме и остаток растворяли в метиленхлориде (Зл). Раствор промьвали 1095 раствором НСІ и солевьм раствором. Органический раствор сушили и концентрировали в вакууме до небольшого обьема. Полученное таким образом твердое вещество собирали и сушили с получением 152г (7195) Соединения А, т.пл. 242 - 24376.
В. (8)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Перемешиваємьй раствор Соединения А (30г, 87ммоль) в безводном ТГФ (870мл) в атмосфере аргона обрабатьвшали раствором комплекса боран-тетрагидрофуран (440мл ІМ раствора, 440ммоль) при комнатной температуре. Раствор медленно нагревали с обратньм холодильником до дефлегмации и нагревали с обратньм холодильником в течение 18 часов.
Смесь охлаждали до 0"С и добавляли метанол (150мл) для разрушения избьтка ВНз.
Полученньій раствор концентрировали в вакууме, остаток растворяли в метаноле (250мл) и добавляли 7н раствор НСІ (5бмл). Зту смесь нагревали на паровой бане в течение 2 часов.
Полученное таким образом твердое вещество собирали, ресуспендировали в воде (400мл) и водную суспензию подщелачивали до рН 11 5н раствором Масон и зкстрагировали зтилацетатом (2 х З0О0мл). Органические зкстрактьї обьединяли, сушили, концентрировали в вакууме и остаток кристаллизовали из метанола и водьі (9:11) с получением 25г Соединения В в виде белого твердого вещества (9195), т.пл. 135 - 13870.
С. (8)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3З-фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К перемешиваемому раствору Соединения В (1,5г, 4,7З3ммоль), пиридина (Змл) и ОІЕА (1 бмл, 9,46бммоль) добавляли метансульфонилхлорид (0,55мл, 7,11ммоль) при 0"С в атмосфере аргона.
Полученную смесь перемешивали при 0"С в течение 2 часов и добавляли ін раствор Маон (ЗОмл). Смесь перемешивали в течение 2 часов и органический слой отделяли, промьівали 1н раствором НОСІ (2 х 100мл), сушили и концентрировали в вакууме с получением 1,7г Соединения
С в виде желтого твердого вещества (9195). р. (2К)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
К перемешиваєемому раствору Соединения С (18г, 45,6бммоль) в уксусной кислоте (50мл) и дихлорзтане (200мл) при комнатной температуре добавляли 4-формилимидазол (б6,6г, 68, 5ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (14,5г, 68,5ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, разбавляли етилацетатом (500мл), охлаждали до 0"С и подщелачивали до рН 9 концентрированньм раствором МНАОН.
Смесь перемешивали в течение 2 часов и остаток распределяли между зтилацетатом и насьщенньм раствором МанНсСоОз. Органический слой отделяли и промьвали насьщенньм раствором МНАСІЇ, сушили над Маг250О54 и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из метанола с получением белого твердого вещества (14г, 6595). Твердое вещество растворяли в зтилацетате и добавляли Ін раствор НСІ в зфире (бОмл). Растворитель удаляли в вакууме и твердое вещество сушили в нагретом термостате под вакуумом с получением Примера 224 в виде белого твердого вещества, т.пл. 180 - 18570. М5 (М - Н)"476. (а|Юр20: 587 (с - 0,4, МОН).
ПРИМЕР 225
СМ
М ч що
М М І, «Ме
Н хМ- /Вх 20о (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-"(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, моногидрохлорид
А. (в2)-2,3,4,5-Тетрагидро-4--(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7- карбонитрил
Перемешиваемьй раствор Соединения С Примера 224 (6,9г, 17,5ммоль) и цианида меди (4,0г, 44ммоль) в М-метилпирролидиноне (90мл) нагревали при 200"С в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температурьй и вьіливали в 1095 водньій раствор зтилендиамина (800мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и зкстрагировали зтилацетатом (З х 150мл). Обьединеннье органические зкстракть! промьівали 595 раствором МНАОН (2 х 100мл), солевьім раствором, сушили над Мд5О: и концентрировали.
Остаток очищали флзш-хроматографией (зтилацетат, гексан, 1:11) с получением Соединения А в виде пень (4,5г, 7595).
В. ((8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--«метилсульфонил)-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, моногидрохлорид
К перемешиваемому раствору Соединения А (4,7г, 13,8ммоль) в уксусной кислоте (ЗОмл) и дихлорзотане (120мл) при комнатной температуре добавляли 4-формилимидазол (2,1г, 22ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,4г, 22ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли 4-формилимидазол (1,3г, 13,5ммоль), смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,0г, 14ммоль).
Зтот цикл повторяли 2 раза до полного потребления всего исходного материала. Обработку и вьіделение продукта вьіполняли, как описано для Соединения Ю Примера 224 с получением
Примера 225 в виде белого твердого вещества (4,1г, 6595), т.пл. 16570. М5 (М - Н)422. арго: 2187 (с - 0,23, МеОнН).
Анал. рассчит. для Сг2Нгзім5025:1,7Н20 1 НОСІ.
Рассчитано: С 54,08; Н 5,65; М 14,33; СІ 7,26.
Найдено: С 54,04; Н 5,38; М 14,33; СІ 7,27.
ПРИМЕР 226 с ЇЇ) М М
М е
С
(А)-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид
А. 2-Амино-5-фенилбензойная кислота 2-Амино-5-бромбензойную кислоту (30,0г, 139ммоль), бензолбороновую кислоту (18,6, 153ммоль) и КгСОз (48,0г, 348ммоль) обьединяли в смеси водьі (3З0О0мл) и ТГФ (З00мл). Смесь барботировали Аг интенсивно в течение 1 часа для дегазирования и добавляли по каплям раствор ацетата палладияції) (2,52г, 11,2ммоль) в дегазированном ТГФ (50мл) в течение 1 часа.
Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре с барботированием Аг.
Смесь концентрировали, фильтровали через подушку целита и лиофилизировали для удаления водь». Лиофилизат растирали с 9095 дихлорметаном, 1095 метанолом (500мл). Фильтрат концентрировали и перекристаллизовьявали из смеси зтилацетат/гексан с получением
Соединения А в виде коричневого твердого вещества (25г, 8495). М5 (М -- Н)Ут214.
В. 6-Фенил-3,1-оксазин-2,А4(1Н)-дион
К раствору Соединения А (25,0г, 0,117 моль) и трифосгена (25г, 0,084моль) в ацетонитриле (250мл) при 0"С в атмосфере азота добавляли по каплям раствор тризтиламина (3,0г, 4, 1мл, 0,029моль) в ацетонитриле (5Омл) на протяжении 1 часа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и твердое вещество отфильтровьшвали. Осадок на фильтре промьшвали дихлорметаном и сушили под вакуумом с получением Соединения В в виде светлокоричневого твердого вещества (17, 8г, 6395), М5 (М ж Н)"241.
С. (в8)-2,3,4,5-тетрагидро-7-фенил-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Соединение В (9,40г, 0,0392 моль), О-РНе (6,5г, 0,0392моль) и пиридин- НСІ (22,6г, 0,196бмоль) растворяли в пиридине (100мл). Раствор нагревали с обратньм холодильником в течение 4 часов, охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между водой (200мл) и зтилацетатом (200мл). Органический слой промьвали водой (3 х 100мл), солевьім раствором (5Омл), сушили (Мо5О4) и концентрировали с получением Соединения С в виде желтоватого стекловидного вещества (6,0г, 4595). М5 (М - Н)"343.
О. (в)-2,3,4,5-тетрагидро-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Соединение С (6,0г, 0,017 моль) растворяли в ТГФ (100мл) и добавляли боран (1М в Т/Ф, 5Омл, 5О0ммоль). Раствор нагревали с обратньім холодильником в течение 4 часов и охлаждали до комнатной температурь. Добавляли метанол (5О0мл) для гашения оставшегося борана и раствор концентрировали. К остатку добавляли ін НСІ (100мл) и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температурь!, подкисляли до рН 2 їн Маон (110мл) и зкстрагировали дихлорметаном (3 х 200мл). Органические слой обьединяли, промьували солевьім раствором (З00мл), сушили (Маг250О024) и концентрировали с получением Соединения О в виде слегка желтого стекловидного вещества (5,5г, 9995), М5 (М їх
Н) 315.
Е. (нп)-4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Соединение О (5,0г, 0,016 моль) растворяли в дихлорметане (З0О0мл) и добавляли в виде одной порции ОІЕА (2,06г, 2,8мл, 0,016 моль). Добавляли по каплям в течение 30 мин раствор уксусного ангидрида (1,46г, 1,35мл, 0,0143 моль) в дихлорметане (20мл). Раствор перемешивали в течение 30 минут, промьівали насьіщенньм воднь!м раствором бикарбоната натрия (З х 100мл), водой (3 х 100Омл), солевьм раствором (100мл), сушили (Ма»25О4) и концентрировали с получением Соединения Е в виде светлокоричневого стекловидного вещества (5,0г, 8895).
РЕ. (8)-4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Соединение Е (5,0г, 14,0ммоль) и 4-формилимидазол (4,45г, 46,3ммоль) растворяли в 1,2-
ОСЕ (100мл) и уксусной кислоте (50мл). Добавляли весь сразу триацетоксиборгидрид (4,45Гг, 21,0ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насьіщенньй раствор МансСо:з (50мл) и затемгидроксид аммония (50мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов, концентрировали и остаток распределяли между между водой (100мл) и зтилацетатом (200мл). Органический слой промьвали водой (10Омл), солевьм раствором (100мл), сушили (Маг5Ой), концентрировали и хроматографировали (силикагель, 5,1 х 15см, 9595 дихлорметан, 595 метанол) с получением свободного основания Примера 225 в виде коричневого твердого вещества (4,9г). Зто коричневое вещество очищали дополнительно препаративной
ВЗЖХ (колонка ММС 5-15 005 50 х 500мм; растворитель А, 0,195 ТФУ в 9095 воде, 1095 метаноле; растворитель В, 0,195 ТФУ в 1095 воде, 9095 метаноле: 20 - 10095 В на протяжений 60 минут, скорость тока 25мл/мин.). Фракции, содержащие желаемьй продукт, обьединяли, концентрировали и лиофилизировали. Лиофилизат растворяли в ацетонитриле (50мл) и Ін НОСІ (5Обмл). Смесь концентрировали и лиофилизировали. Зту процедуру повторяли с получением
Примера 226 в виде желтого твердого вещества (2,3г, 3595). М5 (М ж Н)"437.
ІН-ЯМР (СОзО0, 400МГу): а 8,95(1Н м), 7,68 - 7,30(13Н,м), 7,04(1Н,м), 5,21 - 5,10(1Н,м), 4,78 - 4,63(2Н, м), 4,63 - 4,48(1Н, м), 4,38(1Н, м), 3,81 - 3,76(1Н,м), 3,28 - 3,15(1Н м), 2,98 - 2,93(1Н м), 2,88 - 2,80(1Н,м), 2,09(2Н с), 1,62(1Н с).
ПРИМЕР 227 ій ще З
Й в аа ро 7-Бром-4-(2-(диметиламино)зтилІісульфонилі)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-
З3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазелин, трифторацетат (1:2)
А. 7-Бром-4-(зтенилсульфонил|/-2,3,4,5-тетрагидро-3-«(фенилметил)-4ІН-1,4-бензодиазепин
К смеси Соединения В Примера 224 (250мг, 0,79ммоль) в ТГфФ (20мл) добавляли последовательно 2-хлорзтансульфонил-хлорид (0,1мл, 0,95ммоль) и ОІЕА (0,18мл, 1,98ммоль).
Раствор перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 18 часов, остаток распределяли между водной соляной кислотой (100мл, 1н) и зтилацетатом (100мл) и зкстрагировали зтилацетатом (2 х 100мл). Органические слой обьединяли, сушили (Мо5О4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла, которое очищали флзш- хроматографией (диоксид кремния, гексан:зтилацетат 3:11) с получением Соединения А в виде прозрачного масла (85мг, 2695).
В. 7-Бром-4-(д-(диметиламино)зтил|сульфонилі|-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин
К раствору Соединения А (85мг, 0,21ммоль) в ТГФ (Бмл) добавляли раствор диметиламина (2мл, 2М в ТГФ). Раствор нагревали в запаянной находящейся под давлением склянке при 60"С в течение 48 часов, охлаждали до комнатной температурьй и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения В в виде масла. б. 7-Бром-4-(2-(диметиламино)зтил|сульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2)
К перемешиваемому раствору Соединения В (90мг, неочищенньй, предположительно 0,21ммоль), 4-формилимидазола (ЗОомг, 0,32ммоль), дихлорзтана (4мл) и уксусной кислоть (2мл) при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67мг, 0,32ммоль). Раствор перемешивали в течение 48 часов, разбавляли зтилацетатом (20мл) игидроксидом аммония (5мл, конц.) и перемешивали еще в течение 18 часов. Смесь зкстрагировали зтилацетатом (2 х 25мл) и обьединеннье органические зкстракть! промьівали водньім бикарбонатом натрия (25мл, насьіщенньй раствор) и затем хлоридом аммония (25мл, насьіщенньй водньй раствор), сушили (Маг2504) и концентрировали в вакууме до полутвердого вещества. Неочищенньй продукт очищали препаративной ВЗОЖХ (водньй градиент метанола, содержащий 0,195 трифторуксусную кислоту, колонка С-18) и лиофилизировали с получением Примера 227 в виде белого твердого вещества (5О0мг, 4495 из Соединения А), т.пл. 118 - 12076.
Анал. рассчит. для СгаНзомМ5О5Вг1,02Н20.:2,0ТФУ.
Рассчитано: С 43,20; Н 4,40; М 9,00; 5, 4,12; Вг 10,26
Найдено: С 43,85; Н 4,00; М 8,35; 5 4,39; Ві 9,43.
ПРИМЕР 228 є 1 ща
М
Н к-т о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-1- хинолинил)карбонил!|-1Н-1,4-бензодиазепин, моноридрохлорид
Пример 228 получали из М-хлоркарбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, как описано для
Примера 35, за исключением того, что продукт ацилирования хроматографировали (диоксид кремния, 8:2 хлороформ:зтилацетат). М5 (М -- Н)"464.
Анал. рассчит. для СгоНгоМ5О-1,0Н20-1,1НСІ-0,25 зфир.
Рассчитано: С 66,70; Н 6,46; М 12,96; СІ 7,22.
Найдено: С 66,88; Н 6,36; М 12,62; СІ 7,30.
ПРИМЕР 229
М Ме
Є 1, М й
М наве о
М-Зтил-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М,7-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоксамид, моногидрохлорид
Пример 229 получали из М-хлоркарбонил-М-зтиланилина, как описано для Примера 35. Соль
НСІ получали растворением продукта в метаноле, добавлением 4н НС! в диоксане, вьіпариванием, перерастворением в метаноле и осаждением зфиром. М5 (М - Н)"452.
Анал. рассчит. для СгвіНгоМ50:0,4Н20-1,2НС1-0,25 зфир.
Рассчитано: С 66,85; Н 6,48; М 13,44; СІ 8,16.
Найдено: С 66,78; Н 6,38; М 13,49; СІ 8,05.
ПРИМЕР 230 7 й 1; М яд;
М тт 4-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил|)-2,3,4,5-тетраридро1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 230 получали из М-хлоркарбонилиндолина, как описано для Примера 229, т.пл. 156 - 166"С. М5 (М -- Н)450.
Анал. рассчит. для СгвіНг7М50:0,5Н2гО1,5НСІ.
Рассчитано: С 65,52; Н 5,79; М 13,65; СІ 10,36.
Найдено: С 65,40; Н 5,74; М 13,47; СІ 10,49.
ПРИМЕР 231
М ї У -
М
Я
М Кк М. «Ме
Н су р: о 2,3,4,5- Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(4- пиридинил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(трифторацетил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-бром-1нН-1,4- бензодиазепин
Трифторуксусньй ангидрид (1,2ммоль, 165мл) добавляли к раствору Соединения А Примера 78 (0,Зммоль) и тризтиламина (2,75ммоль, З384мл) в СН2Сі» (4мл) игомогенньій раствор вьідерживали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали флзш-хроматографией (4095 ЕАс/гексан) с получением
Соединения А в виде пушистого белого твердого вещества (100мг, 6895). М5 (М -- МНа)508.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-«трифторацетил)-4--«метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(4- пиридинил)-1Н-1,4-бензодиазелин
Соединение А (0,15ммоль), 4-станнилпиридин (0,3ммоль, 110мг) и 1595 мол. РЯ(РРиз)а« (26мг) в Змл ТГФ дегазировали и нагревали с обратньм холодильником в атмосфере аргона. На протяжении периода 48 часов добавляли дополнительно 2095 мол. катализатора до полного потребления исходного материала. Реакцию концентрировали и очищали продукт флзш- хроматографией (ЕЮАс) с получением Соединения В в виде желтого масла (46бмг, 6395). М5 (М --
Н)І490.
Сб. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-("1Н-имидазол-4-илметил)-4--«метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(4- пиридинил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Маон (5 капель 2н водного раствора МаонН) добавляли к раствору Соединения В (40мг, 0,082ммоль) в Змл МеОнН и смесь вьідерживали при комнатной температуре в течение 20 минут и концентрировали. Остаток распределяли между 2н МаоОнН (5мл) и смесью 1095 изопропанол-
СНесі» (5мл) и зкстрагировали смесью 1095 изопропанол-СНесСі» (3 х 5мл), сушили над Ма?»бО»4 и концентрировали. Зтот материал растворяли в Імл смеси 1:1 АСсОН:дихлоротан и обрабатьівали 4-формилимидазолом (0,6бммоль, бЗ3мг) и Мавн(ОАс)з (0,6бммоль, 140Омг) и смесь нагревали при 50"С в течение 2 часов и концентрировали. Остаток распределяли между смесью 2н. Маон- солевой раствор-насьщенньйй МНАОН (10:10:0,3, всего 23мл) и смесью 1095 изопропанол-СНоСі» (мл) и водную фазу зкстрагировали смесью 1095 изопро-панол-СНесСі» (2 х мл). Обьединеннье органические фазь!ї концентрировали и очищали препаративной ВЗЖХ (колонка 20 х 100мм УМО 005; градиентная злюция с 15 - 7595 буфера В на протяжении 60 минут; буфер А -
Меон:НгО:ТФУ (10:90:0,1); буфер В - Меон:НгоО:ТФУ (90:10:0,1); 25мл/мин.). Соль ТФУ превращали в соль НСЇ с 1Тн НСІ с получением Примера 231 в виде желтого твердого вещества (6,Омг, 1395). М5 (М -- Н)"474.
ІН-ЯМР (СОз3О00): а 8,9(с,1Н), 8,7(м,2Н), 8,3(м,2Н), 7,8(м,2Н), 7,5(с,1Н), 7,3(м,4Н), 7,О(д, у -
ГЦ, 1Н), 4 в(д, У - 8Гц, 2Н), 4,65(т, У - 14Гц, 2Н), 4,45 (шир,с,1Н), 3,7(дд, у - 14Гц, 1Н), 3,4А(дд, у - 7,5ГЦ, 1), 2,96(дд, у - 14,7Гц, 1Н), 2,8(дд, У - 14,7Гц, 1Н), 2,3(с,3Н).
ПРИМЕР 232
А є МО М. уитчл ММег -о -0оО (8)-4-(2-(Диметиламино)зтил|сульфонилі-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1.1)
А. (8)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Соединение А получали из Соединения А Примера 224, как описано для Соединения В
Примера 75.
В. (п)-7-Фенил-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К смеси Соединения А (500мг, 1,58ммоль) в толуоле (20мл) и водному бикарбонату натрия (1Омл, насьіщенньїйй раствор) в атмосфере аргона добавляли раствор фенилбороновой кислоть! (385мг в 5мл абсолютного зтанола). Добавляли тетракис(ітрифенилфосфин)палладий (0) (91мг) и раствор нагревали с обратньм холодильником (780"С). После 18 часов смесь охлаждали до комнатной температурь и остаток распределяли между водньімгидроксидом натрия (100мл, Зн) и зтилацетатом (100мл). Смесь зкстрагировали зтилацетатом (2 х 200мл) и органическиеє слой обьединяли, сушили (Моа5О4) и концентрировали в вакууме до масла, которое очищали флзш- хроматографией (б0Ог диоксида кремния, 10:0,5:0,05 зтилацетат:метанол:гидроксид аммония) с получением Соединения В (350мг, 7095) в виде воскообразного твердого вещества.
С. (п)-4-Зтенилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К смеси Соединения В (45мг, 0,14ммоль) в метиленхлориде (5мл) и водном гидроксиде натрия (мл, 1М раствор) добавляли 2-хлоротансульфонилхлорид (0,вмл, 0,07ммоль).
После периода 6 часов добавляли дополнительнье порции 2-хлорзтансульфонилхлорида (0,Тмл, 0,2, мл, 0,2мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов, виіливали в солевой раствор и зкстрагировали зтилацетатом (3 х 100мл). Органические слой обьединяли, сушили (Мо5О4) и концентрировали в вакууме до масла, которое очищали препаративной ВЗЖХ (колонка 005, водньій градиент метанола, содержащий трифторуксусную кислоту). Соответствующие содержащие продукт пробьії обьединяли и концентрировали под вакуумом с получением
Соединения С (10мг, 1795) в виде прозрачного масла. о. (8)-4-(2-(Диметиламино)зтил|Ісульфонилі! -2,3,4,5-тетрагидро-7-фенил-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин
К раствору Соединения С (20мг, 0,025ммоль) в тетрагидрофуране (2мл) добавляли раствор диметиламина (Імл, 2М в ТГФ). Раствор нагревали в запаянной находящейся под давлением склянке при 60"С в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температурь и концентрировали в вакууме до масла.
Е. (8)-4-(2-(Диметиламино)зтилІсульфонил/-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:1)
Раствор Соединения ОО (20мг, неочищенньй, предположительно 0,05ммоль) и 4- формилимидазола (1Омг, 0,1ммоль) в дихлорзтане (4мл) и уксусной кислоте (2мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Триацетоксиборгидрид натрия (22мг, 0,1ммоль) добавляли и раствор перемешивали в течение 48 часов, разбавляли зтилацетатом (2Омл) и гидроксидом аммония (5мл, конц.) и перемешивали еще в течение З30 минут. Смесь зкстрагировали зтилацетатом (2 х 25мл) и обьединеннье органические зкстракть! промьівали водньім бикарбонатом натрия (25мл, насьіщенньій раствор) и затем хлоридом аммония (25мл, насьшщенньй водньй раствор), сушили (Маг25О4) и концентрировали в вакууме до полутвердого вещества. Неочищенньій продукт очищали препаративной ВЗЖХ (водньійй градиент метанола, содержащий 0,195 трифторуксусную кислоту, колонка С-18) и лиофилизировали с получением
Примера 232 в виде белого твердого вещества (10мг, 3795 вьїход от Соедиения С). Т. пл. 115 - 12076. М5 (М я Н)530.
ІН-ЯМР (200мгц, СОзОБ): а 8,в(д, 1), 7,7 - 7,4(м,12Н), 7 1(д1Н), 4,9(с,6Н), 3,4 - 3,1(м,8Н), 3,8 -
З,2(м,8Н), 2,7(с,6Н).
ПРИМЕР 233 "о ни ;
Я 1.
Го М М
Кк У/
Н де
І(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-илІікарбаминовая кислота, циклогексиловьй зфир, дигидрохлорид
Раствор циклогексанола (0,14мл, 0,137г, 1,38ммоль) и фосгена (0,14мл, 2М раствор в ТГФ) перемешивали при 4"С в течение 2 часов. К холодному раствору добавляли тризтиламин (0,19мл, 0,14г, 1,38ммоль) и Пример 26 (0,050г, 0,12ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при 4"С смесь разбавляли хлороформом и раствором Мансоз и слои, разделяли. Водньй слой зкстрагировали СНСіз (2 х Збмл) и обьединеннье органические слой промьївали солевьм раствором (1 х Збмл), сушили над МабБО»., фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатьвали МеоН и їн МаОнН в течение 30 минут. Неочищенньй продукт очищали препаративной ВЗЖХУ (водньй градиент метанола, содержащий 0,195 трифторуксусную кислоту, колонка С-18) и лиофилизировали. Остаток обрабатьвали смесью НеСі/зфир с получением
Примера 233 (0,030г, 4695) в виде светло-желтого твердого вещества. М5 (М -- Н)"524.
ІН-ЯМР (СОзО0, 270МГц): а 8,0 - 6,9(м,11Н), 6,81(д,О,5Н, У - 8Гуц), 5,85(д,0,5Н, У - 9Гу), 5,85(м,1Н), 4,4 - 4,0(м,ЗН), 3,9 - 3,7(м,0,5Н), 3,4 - 3,1(м,1,5Н), 2,88(м,1Н), 2,0 - 1,2(м,12Н),
ПРИМЕР 234
Вг
М я о, й мч "ов Ме
Ме о о (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-илметил)-4--«метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
А. (2)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-І(((1,1-диметилотокси)-карбонил)-1Н-имидазол-4- ил)метил|-4-- метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К раствору 260мг (0,55ммоль) Примера 224 в 10мл метиленхлориде добавляли 131мг (0,6О0ммоль) ВОС-ангидрида и Змг (0,025ммоль) ОМАР. Прозрачньй бесцветньй раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение З часов. Добавляли еще 40мг ВОС-ангидрида и перемешивание продолжали в течение ночи. Смесь, без обработки, помещали на колонку ЗОсм? силикагеля и злюировали смесью 2595 зтилацетат:гексан с получением 290мг (0,55ммоль, 10095) Соединения А в виде белой твердой пень.
В. (8)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-илметил)-4--"метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин гидрохлорид
К раствору 275мг (048ммоль) Соединения А и 0,09їмл (0,52ммоль) ОІБЕА в 5мл метиленхлориде при -78"С в атмосфере аргона добавляли по каплям 0,059мл (0,52ммоль) метилтрифлата. Смеси давали нагреться до комнатной температурьй на протяжении З часов.
Добавляли еще 0,09їмл (0,52ммоль) ОІЕА и 0,059мл (0,52ммоль) метилтрифлата.
Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. С интервалами 1 час производили еще три добавления 0,09їмл (0,52ммоль) диизопропилотиламина и 0,059мл (0,52ммоль) метилтрифлата. Реакцию, без обработки, помещали на колонку 5Осм3 силикагеля.
Злюция смесью СНСІз/Меон (98:2) давала 134мг свободного основания Примера 234 в виде белой пень. К зтому материалу, в виде раствора в 2мл зтилацетата, добавляли по каплям 0,2бмл смеси тн НСіІ/зфир. Полученное твердое вещество отфильтровьшвали с получением
Примера 234 (102мг, 3895) в виде белого твердого вещества. М5 (М -- Н)"489,491.
Анал. рассчит. для Сг2Нг2аМаО2СІ-0,25ЕЮАс:1,25НЇІ.
Рассчитано: С 49,59; Н 5,11; М 10,06.
Найдено: С 49,97; Н 5,15; М 9,90.
ПРИМЕР 235
М що ме в
Ме А ьво (2)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метилі|-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
К раствору 200мг (0,3дммоль) (п)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-К(1,1- диметилотокси)карбонил)-1Н-имидазол-4-ил)-метил|-4--"метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепина (полученного из Примера 224, как описано для Соединения А Примера 225) в 2мл метиленхлорида при -78"С в атмосфере аргона добавляли по каплям 59 мкл (0,48ммоль) метилтрифлата. Реакции давали нагреться до комнатной температурьі, причем за зто время образовьшался бельй осадок. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение З часов, после чего добавляли 140мкл ОІЕА и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь, без обработки, подвергали флош-хроматографии на колонке силикагеля З0см3. Злюция смесью 295 Меон-СНСі» давала 122мг (0,28ммоль, 7495) прозрачного бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Зтот материал превращали в егогидрохлорид добавлением 0,28мл 1М НСІ в зфире к раствору свободного основания в метиленхлориде (2мл). Получали бельй осадок, которьій после фильтрования давал 9Омг Примера 235 в виде белого порошка. М5 (М -- Н)"436.
ПРИМЕР 236
ШК; о о
М е
КИ су бо (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--"метилсульфонил)-7-фенил-3- (фенилметил)-1Н-пиридої3,2-е|-1,4-диазепин, моногидрохлорид. ВМ5-214693
А. 2-Гидрокси-5-нитро-6-метилпиридин
К суспензии смеси 2:11 2-амино-5-нитро-6-метилпиридина и 2-амино-3-нитро-б-метилпиридина (2,5г, 16,3ммоль) в 15мл водь при 0"С добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (5мл) и затем раствор Мамо» (2,25г, 32,6бммоль) в 5мл водь! на протяженийи 90 минут. Раствор перемешивали в течение 5 часов с нагреванием его до комнатной температурьі, охлаждали до 0"С и фильтровали. Твердое вещество промьвали водой (2х) и сушили под вакуумом с получением 1,84г 54:11 (согласно ВУЖУХ) смеси Соединения А и 2-гидрокси-З-нитро-6- метилпиридина (7392) в виде рижевато-коричневого твердого вещества.
В. 2-Хлор-5-нитро-6-метилпиридин
Смесь Соединения А, 2-гидрокси-З-нитро-б-метилпиридина (0,93г, б,05ммоль) и пентахлорида фосфора (48,9г, 235ммоль) в толуоле (10мл) нагревали при 92"С в течение 16 часов и охлаждали до 0"С. Добавляли лед и смесь перемешивали и распределяли. Водньій слой промьшвали толуолом и соединеннье органические фазьї сушили (Мд50»х), фильтровали и вьшпаривали с получением 1,03г смеси 6:11 Соединения В и 2-хлор-З-нитро-б6-метилпиридина (10095) в виде красновато-коричневого кристаллического полутвердого вещества.
С. 2-Фенил-5-нитро-б6-метилпиридин
Смесь Соединения В и 2-хлор-З-нитро-б6-метилпиридина (0,42г, 240ммоль) в ТГФ (10мл) дегазировали азотом.
Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (28мг, 0,024ммоль) и смесь перемешивали минут. Добавляли фенилбороновую кислоту (0,44г, З бммоль) и 2М МагСОз (1,8мл) и смесь нагревали при 75"С в течение 17 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Добавляли метиленхлорид и смесь фильтровали через целит и распределяли. Смесь промьівали насьщенньім водньім раствором МансСоз, сушили (сульфат магния), фильтровали и вьіпаривали с получением 0,77г коричневого твердого вещества. Флзш-хроматография (диоксид кремния, 1095 зтилацетат/гексан) давала 0,3795 Соединения С (7295) в виде твердого вещества нестандартного белого цвета и 0,05г 2-фенил-З-нитро-6-метилпиридина (1095) в виде масла. р. 2-Фенил-5-амино-6-метилпиридин
К суспензий Соединения С (3,0г, 14ммоль) в концентрированной НСІ (ЗОмл) добавляли дигидрат хлорида олова (9,91г, 44ммоль) в виде порций на протяжении 45 минут. Раствору давали нагреваться до комнатной температурьї на протяжении 2 часов нагревали при 78"7С в течение 15 минут, охлаждали до 0"С, нейтрализовали 4М МаОнН и зкстрагировали метиленхлоридом (3х). Обьединенньюе органические фазьї сушили (сульфат магния), фильтровали и вьіпаривали с получением 2,62г Соединения Ю (10095) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
Е. 2-Фенил-3-(фенилсульфониламино)-6б-метилпиридин
Смесь 2-фенил-5-амино-б6-метилпиридина (2,29г, 124ммоль) и бензолсульфонилхлорида (1,65мл, 12,9ммоль) нагревали при 88"С в течение 15 часов. Смесь охлаждали и полученное стекловидное вещество растворяли в смеси метиленхлорида/1095 Маон. Смесь распределяли, органическую фазу промьвали 1095 МаОнН и обьединеннье воднье фазь! подкисляли концентрированной НСІ и зкстрагировали метиленхлоридом (2х). Обьединеннье органические фазь! сушили (сульфат магния), фильтровали и вьіпаривали с получением 3,40г Соединения Ю (8595) в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества.
Е. 2-фенил-5-(фенилсульфониламино)-6-метилпиридин-М-оксид
К суспензий Соединения Е (3,0г, 9,24ммоль) в уксусной кислоте (28мл) добавляли 3095 водньй раствор пероксида водорода (9,25мл). Смесь нагревали при 72"С в течение 4 часов и при 62"С в течение 22 часов. Добавляли еще Змл НгО» и смесь нагревали при 54"С в течение 20 часов и вьіливали на лед. Смеси давали стоять в течение ночи, добавляли 200мл водь и полученное твердоеє вещество отфильтровьвали, промьшвали водой и зфиром и сушили под вакуумом с получением 1,43г (4695) Соединения БЕ в виде желтого твердого вещества, загрязненного Соединением Е. Обьединеннье воднье и зфирнье промьївки зкстрагировали метиленхлоридом с получением 1,0г смеси «4:11 Соединения Е и Соединения Е. М5 (М «ж Н)"341,1. а. 2-фенил-5-(фенилсульфониламино)-6-ацетоксиметилпиридин
Раствор неочищенного Соединения Е (0,50г, «1,47ммоль) и уксусньій ангидрид (2,5мл) в уксусной кислоте (мл) нагревали при 90"С в течение 4 часов, охлаждали и вьіливали на лед.
После стояния в течение ночи смесь зкстрагировали дваждь! метиленхлоридом и обьединеннье органические зкстрактьї сушили (Ма50»4), фильтровали и вьіпаривали с получением Соединения с (0,60г, 10095) в виде желтой пенообразной смольі.
Н. 2-Фенил-5-(фенилсульфониламино)-б-гидроксиметилпиридин
Смесь Соединения С (0,60г, «1,47ммоль) в 2М Маон (2мл) нагревали при 50"С в течение 2,25 часа и охлаждали до 0"С. Добавляли метиленхлорид и затем концентрированную водную
НСЇ до растворения твердого вещества. Добавляли твердьій Маг2НРОХ4 до доведения рН водной фазь до 7 и смесь распределяли. Водную фазу зкстрагировали метиленхлоридом и обьединеннье органические зкстрактьь сушили (Мао50»24), фильтровали и вьіпаривали. Остаток флзш-хроматографировали на диоксиде кремния с злюцией смесью 5095 зтилацетат/гексан с получением 0,09г Соединения Е и 0,24г Соединения Н (4895 от неочищенного Соединения ЕК) в виде смольі.
І. 2-Фенил-5--(фенилсульфониламино)-пиридин-б6-карбоксальдегид
К раствору неочищенного Соединения Н (0,70г, 2,0бммоль) в ТГФ (10мл) добавляли МпО» (0,36г, 4,11ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре и добавляли еще МпО» в следующих временньх точках: 1 час, 0,36г; 2 часа, 0,36г; З часа, 0,36г; 7,5 часов, 0,72г; 22,5 часа, 0,72г; 32 часа, 0,72г. После перемешивания в течение 32,5 часов смесь фильтровали через целит, подушку промьівали три раза целитом и фильтрат вьіпаривали с получением 0,55г Соединения (7995) в виде оранжевого твердого вещества. М5 (М -- Н)-339,0.
У. 0-ІМ-(2-фенил-5-(фенилсульфониламино)-6б-пиридинилметил)фенилаланині, метиловьй зфир
Суспензию Соединения | (0,55г, 1,62ммоль), гидрохлорида метилового зфира 0- фенилаланина (1,05г, 4,68ммоль), МаОАс (0,40г, 4,68ммоль) и 1095 Ра/С (50мг) в смеси 4мл метанола/2мл уксусной кислотьі гидрировали с баллоном в течение 18 часов и фильтровали через целит. Подушку промьвали дваждьй метанолом и фильтрат вьпаривали. Остаток распределяли между фосфатньм буфером с рН 7 и метиленхлоридом. Водную фазу зкстрагировали метиленхлоридом и обьединенньюе органические зкстрактьь сушили (Мо95Оа), фильтровали и вьіпаривали с получением Соединения У (1,21г, »10090).
К. (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-пиридої|3,2-е|-1,4-диазепин-2-он
Смесь Соединения 4 (1,21г, «1,62ммоль) и полифосфорной кислоть! (16бг) нагревали при 100"С в течение 5 часов. Добавляли лед и метиленхлорид и смесь охлаждали, подщелачивали 4н Маон и распределяли. Водную фазу промьтвали дваждь! метиленхлоридом и обьединеннье органические зкстракть сушили (Ма5Ох), фильтровали и вьмпаривали. Остаток флзш- хроматографировали на диоксиде кремния с злюцией смесью 7595 зтилацетат/гексан с получением 0,31г (5895 от Соединения І) Соединения К в виде твердого вещества нестандартного белого цвета. М5 (М я- Н)"330,0.
ГО. (8)-2,3,4,5-Тетрагидро-4-(метилсульфонил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-пиридої|З,2-е|-1,4- диазепин-2-он
К раствору Соединения К (117мг, 0,З3бммоль) и ТЕА (0,0бмл, 0,4Зммоль) в метиленхлориде (Змл) при 0"С добавляли мезилхлорид (0,03Змл, 0,4З3ммоль). Раствор перемешивали при 0"С в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 90 минут. Добавляли дополнительно
ТЕА (0,0бмл) и мезилхлорид (0,032мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа и остаток распределяли между водньмм МансСоОз и метиленхлоридом, содержащим небольшое количество изопропанола («1095). Водньій слой промьівали метиленхлоридом и обьединеннье органические зкстрактьї сушили (Мд5О4), фильтровали и вьіпаривали с получением 145мг Соединения І в виде твердого вещества (10095) М5 (М я Н)"408,1.
М. (В)-2,3,4,5-Тетрагидро-4-(метилсульфонил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-пиридої|3,2-е|-1,4- диазепин
К раствору Соединения І (5Змг, 0,1Зммоль) в ТГФ (2мл) при 0"С добавляли 1М боран в ТГгФ (0,39мл). Раствору давали нагреться до комнатной температурьі в течение ночи, добавляли метанол и смесь вьіпаривали. Остаток растворяли в небольшом количестве 1095 НСІ и метаноле, нагревали до получения прозрачного раствора и метанол вьіпаривали. Добавляли метиленхлорид и затем твердьйй МаСОз, пока рН водного слоя не бьл доведен до 11. Смесь распределяли и водньій слой промьвали метиленхлоридом и обьединеннье органические зкстрактьї сушили (Ма5О»4), фильтровали и вьіпаривали. Остаток подвергали препаративной ТСХ на диоксиде кремния со смесью -5095 зтилацетат/гексан. Основную полосу со средним НВ вьрезали и зкстрагировали метиленхлоридом, содержащим несколько капель метанола, с получением 25мг Соединения М в виде светло-желтой пень! (49965).
М. (п)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-7-фенил-3- (фенилметил)-1Н-пиридої3,2-е|-1,4-диазепин, моногидрохлорид
К раствору Соединения М (24мг, 0,0бммоль) и имидазол-4-карбоксальдегида (17мг,
О,18ммоль) в смеси дихлоротан (1мл)/уксусная кислота (0,5мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (32мг, 0,15ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 часа и добавляли дополнительнье порции альдегида (1бмг) и гидрида (1бмг). Раствор перемешивали в течение 45 минут и добавляли дополнительногидрид (1бмг). Добавляли МНАОН (0,5мл) с последующим добавлением зтилацетата и водного раствора МансСО»з. Смесь распределяли и водньй слой промьвали зтилаце-татом и обьединенньюе органические зкстрактьь промьшвали насьщенньм Мансоз и солевьмм раствором, сушили (Мо5О4), фильтровали и вьипаривали с получением свободного основания Соединения М (25мг, 8995) в виде белой пенообразной смоль». Зтот материал растворяли в метиленхлориде и раствор фильтровали через стекловату и вьіпаривали. Остаток растворяли в метаноле, добавляли О0,5мл 1М НС! в зфире и смесь вьіпаривали. Остаток вьіпаривали из метанола, растворяли в 2мл метанола и раствор фильтровали через стекловату.
Фильтрат вьшаривали и остаток растворяли в 0,5мл метанола. Добавляли зфир (1Омл) и полученньійй остаток фильтровали, промьивали зфиром и сушили с получением Примера 236 (24мг) в виде желтого твердого вещества. М5 (М ж Н) 474,3.
ІН-ЯМР (СОз3О0): а 2,18(ЗН.с), 2,76 - 2,92(2Н,м), 3,65(1Н,дд, у - 4,7, 15,2Гц), 3,98(1Н дд, у - 10,6, 15,2Гц), 4,75(1Н,м), 5,18(1Н,д, У - 18,8Гц), 7,26 - 7,40(5Н,м), 7,58 - 7,61(4Н,м), 7,76 - 7,99(4Н,м).
ПРИМЕР 237 нм що сі 4-(2-(4-Хлорфенил)-1,2-диоксозтил1-2,3,4,5-теотрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Раствор НОАїЇ (0,013г, 0,092ммоль) в ДМФ (0,5мл) добавляли к 2-(4-хлорфенил)-2- оксоуксусной кислоте (0,017г, 0,092ммоль). Растворь в ДМФ Соединения В Примера 33 (0,2М, 0О,4бмл, 0,092ммоль) и ІС (02М, 0,014мл, 0,092ммоль) добавляли к зтой смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь очищали ионообменной хроматографией на твердофазном зкстракционном патроне с использованием следующего протокола: 1) Кондиционирование твердофазной зкстракционной колонки Маїап (1,5г, катионообменная смола СХ) 10мл МеОн/СНесСіІ» 2) Нанесение смеси на колонку с использованием шприца на їОмл для создания повьішенного давления в системе
З) Промьіваниеє колонки З х 7,5мл Меон/СНесі» (1:1) 4) Промьівание колонки 1 х 7,5мл 0,01н раствором аммиака в меон 5) Злюция колонки 7,5мл 1,0н аммиаком в МеОН и сбор во взвешенную принимающую пробирку.
Продукт концентрировали на приборе бамапі бЗреєй Мас (у2мм рт.ст. в течение 20 часов).
Остаток растворяли в СНзСМ (2мл), їн НСІ и воде (1мл) и лиофилизировали с получением
Примера 237 (0,042г, 8695) в виде белого лиофилизата. М5 (М ж Н) 471.
Анал. рассчит. для С27НгзіМаО2СІ-0,15СН3СМ-1,0НСІ-0,84Н20.
Рассчитано: С 61,40; Н 4,93; М 10,88.
Найдено: С 61,41; Н 5,02; М 11,28.
ПРИМЕР 238 ; Я ри не ИЙ 4-(1,2-Диоксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4-
бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 238 получали из пировиноградной кислотьї, как описано для Примера 237. М5 (М --
Ну 375
Анал. рассчит. для Сг2Нг2МаО»2:1,0НСІ-0,67 НО.
Рассчитано: С 62,47; Н 5,80; М 13,25.
Найдено: С 62,46; Н 5,59; М 13,28.
ПРИМЕР 239
Кл й - й 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-(4-нитрофенил)-1,2-диоксозтил|-7-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 239 получали из 4-нитрофенилпировиноградной кислотьї, как описано для Примера 237. МО (М - Н)482
Анал. рассчит. для С27НозіМ5О4:1,0НСІ-0,38НгоО.
Рассчитано: С 61,79; Н 4,76; М 13,34.
Найдено: С 61,80; Н 4,72; М 13,54.
ПРИМЕР 240 нний ОоМе 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-(4-метоксифенил)-1,2-диоксозтил|-7- фенил-1Н-1,4-бензодиазепин,гидрохлорид
Пример 240 получали из 4-метоксифенилпировиноградной кислоть, как описано для
Примера 237. М5 (М як Н)" 467.
Анал. рассчит. для СгвНовМаОз:1,0НСІ-0,79Н20.
Рассчитано: С 65,02; Н 5,57; М 10,83.
Найдено: С 65,01; Н 5,66; М 10,75.
ПРИМЕР 241
Кл і і ро ни. ИЙ 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(3,3,3-трифтор-1,2-диоксопропил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2)
Пример 241 получали из трифторпировиноградной кислотьї, как описано для Примера 237, с метиленхлоридом в качестве сорастворителя. Очистку вьполняли препаративной ВЗОЖХ с обращенной фазой (водньй метанол, 0,195 ТФУ). М5 (М -- Н)"429.
Анал. рассчит. для СггНіоМаО»з:1,5ТФУ.0,81Н20.
Рассчитано: С 48,90; Н 3,63; М 9,12.
Найдено: С 48,90; Н 3,58; М 9,13.
ПРИМЕР 242 ! с --
Я.
М М. Ме
Н КЛ А
-0о (А)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)|-4--«метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-пиридої3,2-е|-1,4-диазепин, гидрохлорид
А. 2-Хлор-5--фенилсульфониламино)-б-метилпиридин
Соединение А получали из Соединения В Примера 236, как описано для Соединения ОО
Примера 236 и Соединения Е Примера 36.
В. 2-Хлор-5--фенилсульфониламино)-б-метилпиридин-М-оксид
К суспензии Соединения А (3,0г, 10,бммоль) в ТФУ (12,5мл) добавляли 3095 водньій пероксид водорода (2,2мл). Смесь нагревали с обратньмм холодильником в течение 80 минут. Добавляли еще 2,5мл НгО» и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 95 минут. Добавляли еще 2,5мл НгО» и смесь нагревали с обратньімм холодильником в течение 1 часа и вніливали на лед. Смеси давали стоять в течение ночи и фильтровали. Твердое вещество промьівали водой и растворяли в смеси 1095 изопропанол/метиленхлорид и раствор сушили с получением 2,44г
Соединения В, загрязненного Соединением А. Еще 0,33г нечистого Соединения В осаждалось позже из водного фильтрата, что давало общий виьход 2,7 7г (8895). М5 (М я Н)"298,9.
С. 2-Хлор-5--фенилсульфониламино)-6-гидроксиметилгпиридин
Соединение С получали в виде смоль! из Соединения В, как описано для Соединений си Н
Примера 236. М5 (М «я Н)"299,0.
Ор. 2-Хлор-5--фенилсульфониламино)-пиридин-б-карбоксальдегид
К раствору неочищенного Соединения С (2,45г, 8,20ммоль) в ТГФ (20мл) добавляли МпО» (1,43г, 16б,4ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество
МпО» в следующих временньїх точках: 1 час, 2,86г; 28 часов, 2,86бг. После перемешивания в течение 21 часа смесь сразу хроматографировали (2595 зтилацетат/гексан) с получением 0,82г неочищенного соединения 0.
Е. 0-ІМ-(2-хлор-5-«(фенилсульфониламино)-6-пиридинилметил)уфенилаланин|і, метиловьй зфир
К раствору неочищенного Соединения О (0,81г, 2,73ммоль), гидрохлорида метилового зфира
О-фенилаланина (0,88г, 4 1Оммоль) и МаОАс (0,67г, 8,20ммоль) в смеси 15мл метиленхлорида/Змл уксусной кислотьї добавляли триацетоксиборгидрид (0,87г, 4,10ммоль) в виде аликвот на протяжениий 90 минут. Смесь перемешивали в течение 90 минут и остаток распределяли между фосфатньм буфером с рН 7 и метиленхлоридом. Водную фазу зкстрагировали метиленхлоридом и обьединенньюе органические зкстрактьь сушили (Мо95Оа), фильтровали и вьшаривали с получением Соединения Е (1,62г, » 10095) в виде оранжевой сМоль.
Е. (п)-2,3,4,5-тетрагилро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил|-4-(метилсульфонил)-7-хлор-3- (фенилметил)-1Н-пиридої3,2-е|-1,4-диазепин, моногидрохлорид
Пример 242 получали из Соединения Е, как описано в следующей последовательности:
Соединение К Примера 236, Соединение І Примера 236, Соединение М Примера 236,
Соединение М Примера 236. Соль НСІ осаждали из изопропанола зфиром с получением Примера 242 в виде очень гигроскопичной пень.
М5 (М -- Н)432,1.
І30-ЯМР (СОСІз, свободное основание) а 37,96, 39,60, 47,97, 48,34, 55,73, 59,27, 118,66, 122,59, 124,89, 126,91, 128,64, 129,16, 135,59, 137,15, 138,88, 139,63, 14410, 144,54, 182,64 м.д.
ПРИМЕР 243
Фі
Бо -ї-- щі зн
6,7,8,9-Тетрагидро-5-(1Н-имидазол-4-илметил)-8-(1-нафталинилкарбонил)-2-фенил-5Н- пиримидо-І5,4-е|/1,4|диазепин, моногидрохлорид
А. 2-фенил-5-бром-4-пиримидин-карбоновая кислота
К раствору мукобромной кислотьії (1бг, б2ммоль) в 80Омл водьй добавляли гидрат гидрохлорида бензамидина (26б6г, 16ббммоль) и Тритон В (10Омл, 4095 в воде). Раствор перемешивали в течение 23 часов, отфильтровьшали небольшое количество темного твердого вещества и подкисляли концентрированной НСіІ. Смолистьй осадок отфильтровьмвали и перекристаллизовьвали из смеси 4:1 зтанол:вода с получением 5,87г (3495) Соединения А в виде коричневого кристаллического твердого вещества. Концентрирование маточного раствора давало еще 1,72г (в целом вьїход 44965).
В. 2-Фенил-5-(2-аминозтиламино)-4-пиримидин-карбоновая кислота
Смесь 3,0г (10,8ммоль) Соединения А и З0Омг сульфата меди в ібмл водьй и і15мл зтилендиамина нагревали при 1007"С течение З часов. Темньій раствор вьіпаривали досуха и полутвердьй осадок разбавляли водой с получением обьемного белого осадка, которьй фильтровали, промьівали водой и сушили на воздухе с получением 2,45г Соединения В в виде рьжевато-коричневого твердого вещества. Фильтрат вьіпаривали досуха и остаток разбавляли водой. Стояние при комнатной температуре давало еще 0,бг Соединения В. Материаль обьединяли и сушили в течение ночи при 60"С под вакуумом с получением 2,85г (-10095)
Соединения В в виде бледножелтого твердого вещества.
С. 6,7,8,9-Тетрагидро-2-фенил-5Н-пиримидо-1І5,4-е|/1,4|-диазепин-9-он
К суспензии 2,8г (10,вммоль) Соединения В в 100мл пиридина добавляли З3,1г (16,3ммоль)
ЕОС и 2,2г (16б,Зммоль) НОВТ и суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 36 часов. Полученньй мутньй раствор вьшпаривали досуха и полутвердьй остаток разбавляли смесью 1095 изопропанол:івода и промьвали солевьм раствором (2х). Яркожелтьйй материал образовьшвался в водном слое во время промьівания.
Фильтрация зтого материала давала 1,9г сьірого Соединения С. Зтот материал суспендировали в метаноле и нагревали на паровой бане. Оставшиеся нерастворимье вещества удаляли фильтрованием и фильтровальньй осадок оопять зкстрагировали огорячим зтанолом.
Обьединеннье фильтрать! вьиіпаривали досуха с получением 1,53г (5995) Соединения С в виде бледножелтого порошка. р. 6,7,8,9-Тетрагидро-2-фенил-5Н-пиримидо-І(5,4-е|(/1/4|-диазепин
К перемешиваемому раствору 100мг (0,42ммоль) Соединения С в 2мл глима добавляли 85мг (2, ммоль) литийалюминийгидрида и реакцию нагревали с обратньм холодильником в течение 18 часов. К реакции добавляли 0,5мл пиридина и дополнительнье 80мг АН и нагревание продолжали при 857С еще в течение 18 часов. Смесь гасили добавлением Ббмл зтилацетата и
О,бмл концентрированного МНАОН. Полученную суспензию фильтровали и фильтровальньй осадок промьвали хорошо зтилацетатом. Фильтрат вьпаривали досуха и полученньй неочищенньій продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Зтот материал можно также флзш-хроматографировать на диоксиде кремния со смесью 1095 метанол:зтилацетат с получением чистого Соединения Ю в виде оранжевого кристаллического твердого вещества.
Е. 6,7,8,9-Тетрагидро-8-(1-нафталинилкарбонил)-2-фенил-5Н-пиримидо-|(5,4-е|/1,4|диазепин
К раствору 8О0мг (предположительно 0,35ммоль) неочищенного Соєединения О в Змл метиленхлорида и Змл 1н гидроксида натрия добавляли бОмкл (0,4ммоль) 1-нафтоилхлорида.
Реакцию перемешивали при 0"С в течение 1 часа. Органический слой отделяли, промьівали насьшщенньм раствором хлорида аммония, сушили (Мд5О»4) и вьіпаривали. Остаток подвергали флзш-хроматографии на силикагеле. Злюция смесью зтилацетат-гексан (3:1) давала 40мг (2595 от Соединения С) Соединения Е в виде пень.
Е. 6,7,8,9-Тетрагидро-5-(1Н-имидазол-4-илметил)-8-(1-нафталинилкарбонил)-2-фенил-5Н- пиримидо-|5,4-е|(1,4|-диазепин, монохлорид
К раствору 2Змг (0,0б2ммоль) Соединения Е в їмл метиленхлорида и 0,2мл уксусной кислоть! добавляли 10мг (1ммоль) 4-формилимидазола. Реакции давали перемешиваться в течение 15 минут и добавляли 2імг (Іммоль) триацетоксиборгидрида натрия. Добавляли дополнительнье порции по 1Омг имидазола и порции по 21мг гидрида, как указано вьіше, после 1, 2, З и 4 часов при перемешиваниий. Перемешиваниє продолжали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли метанолом и, без дополнительной обработки, подвергали препаративной ВЗЖХ на колонке УМО О05-А 5-10 с градиентной злюцией от 0 до 10095 растворителя В (А: 1095 МеОон-
НгО 40,1 ТФУ, В: 1095 НгО-МеонН -- 0,195 ТФУ). Подходящие фракции обьединяли и вьіпаривали.
Остаток превращали в гидрохлоридную соль разбавлением НСІ в метаноле и удалением растворителя с получением Зімг желтого твердого вещества. Зтот материал растворяли в минимальном количестве метанола и осаждали добавлением по каплям зфира с получением 12мг (3995) чистого Примера 243 в виде желтого порошка. М5 (М я Н)"461.
ІН-ЯМР (СОзО0): а 3,69(2Н,шс), 3,90(2Н,м), 4,20(1Н,м), 4,45(1Н,м), 4,70(1Н,м), 4,82(1Н м), 5,49(1Н,м), 7,32 - 8,30(11Н,м), 8,43(1Н с), 8,60(1Н, см), 8,95(1Н,м), 9,11(1Н, с).
ПРИМЕР 244
;
М. Ме род (в; -0 о "М б (А)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илацетил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногилрохлорид
А. (2)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1,1-диметилотоксикарбонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин
К раствору 250мг (0,7Уммоль) Соединения В Примера 224 в б5мл метиленхлориде при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 192мг (0,88ммоль) ВОС-ангидрида в виде раствора в їмл метиленхлорида. После 1 часа добавляли еще 100мг ВОС-ангидрида и перемешивание продолжали еще 0,5 часа. Реакционную смесь, без обработки, подвергали флзш-хроматографии на колонке 50см3 силикагеля. Злюция смесью 2095 ЕЮАос-гексан давала
З19мг (9695) Соединения в виде белого твердого вещества.
В. (8)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-трифенилметилимидазол-4-илацетил)-4-(1,1- диметилотоксикарбонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К суспензии 2,2г (бмоль) 1-трифенилметил-4-имидазолил-уксусной кислоть! в бХОмл ТГФ при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 83бмкл (бммоль) тризтиламина.
Полученньїйй мутньіїй раствор охлаждали до -30"С и добавляли по каплям изобутилхлорформиат (839мкл, б6,бммоль). После перемешивания еще в течение 0,5 часа при -30"С добавляли по каплям раствор 500мг (1,2ммоль) Соединения А в 1Омл ТГФф. Реакции давали нагреваться до комнатной температурь на протяжений трех часов и перемешивание продолжали в течение ночи.
Полученньїй черньій раствор разбавляли зтилацетатом и промьівали солевьім раствором (2х), сушили (М95054) и растворитель удаляли с получением черного пенообразного осадка, которьй подвергали флзш-хроматографии на силикагеле. Злюция смесью 2595 зтилацетат-гексан давала
З7бмг (4095) Соединения В в виде серой твердой пень, а также 294мг Соединения А. б. (8)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-трифенилметил-имидазол-4-илацетил)-3-(фенил- метил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Раствор 37Омг (0,48ммоль) Соединения В в 2мл 1М НОСІ в уксусной кислоте перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь вьіпаривали досуха при низкой температуре и остаток разбавляли зтилацетатом. Фильтрование полученного твердого вещества давало 280мг (8395) Соединения С. р. (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-трифенилметилимидазол-4-илацетил)-4- (метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1|Н-1,4-бензодиазепин
К раствору 280мг (04ммоль) Соединения С в Змл метиленхлориде при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 167мкл (1,2ммоль) тризтиламина и затем 4бмкл (0,бммоль) метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение 0,5 часа добавляли еще 167мкл тризтиламина и 4бмкл метансульфонилхлорида и перемешивание продолжали еще в течение 0,5 часа. Раствор, без обработки, подвергали флзш-хроматографии на колонке 5Осм3 силикагеля. Злюция смесью 5095 зтилацетат-гексан давала 165мг (5595) Соединения О в виде твердой белой пень.
Е. (2)-7-Бром-2,3,4,5-теграгидро-1-(1Н-имидазол-4-илацетил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
К раствору 80мг (0,11їммоль) Соединения О в 2мл метиленхлорид а добавляли 0,5мл тризтилсилана и їмл ТФУ и раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение З часов. Реакцию вьіпаривали досуха с получением белого твердого остатка, которьій разбавляли зфиром и перемешивали в течение 0,5 часа. Растворитель декантировали и оставшиеся нерастворимье вещества промьшвали еще два раза зфирой. Оставшееся твердое вещество растворяли в зтилацетате и промьівали насьіщенньім водньім раствором бикарбоната натрия, солевьім раствором, сушили (М9504) и растворитель удаляли с получением 45мг твердой белой пеньі. Зтот материал растворяли с минимальном количестве метиленхлорида и добавляли по каплям 9Омкл 1М НСЇ в зфире. Реакцию разбавляли дополнительнь!м количеством зфира и полученной суспензии давали стоять в течение ночи в холодильнике. Твердое вещество отфильтровьшвали в атмосфере азота с получением Збмг (6295) Примера 244 в виде белого порошка. М5 (М - Н)"503.
Анал. рассчит. для Сг2НгзіМ«Оз5:1,5НОЇ.
Рассчитано: С 47,35; Н 4,42; М 10,04.
Найдено: С 47,55; Н 4,41; М 9,92.
ПРИМЕР 245
К е
М -0о
Н СУ
(8Я)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-1Н-имидазол-4-илотил)-4--«метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
К раствору 8Омг (0,107ммоль) свободного основания Примера 244 в 05Бмл ТГФ при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли їмл 1М борана в ТГФ. Прозрачньй бесцветньій раствор нагревали с обратньім холодильником в течение 2 часов, добавляли 0,5мл концентрированной НСІ и нагревание продолжали еще в течение 2 часов при 65"С. Реакцию разбавляли водой и промьвали дваждь зтилацетатом. Обьединеннье органические слой обратно-промьівали один раз солевьм раствором, сушили и растворитель удаляли с получением прозрачного маслянистого остатка, которьй подвергали флозш-хроматографии на колонке силикагеля З0см3. Злюция смесью СНСіІз/Меон/мнаОн (95:5:0,5) давала 112мг масла. Зтот материал разбавляли 0,5мл концентрированной НСІ и опять нагревали при 80"С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температурьї реакцию разбавляли водой г и зкстрагировали дваждь! зтилацетатом. Обьединенньюе органические слой сушили (Мо5О4) и растворитель удаляли с получением ЗОмг остатка. Растирание зтого материала с зфиром давало белое твердое вещество, которое растворяли в 0,2мл метанола и осаждали добавлением по каплям зфира. Фильтрование полученного твердого вещества давало 12мг (2195) Примера 245 в виде белого порошка. М5 (М їх Н)" (вьс. раз.): рассчитано: 489,0957, найдено: 489,096. 130-ЯМР (67,8МГц, СОзО0): 24,7, 39,2, 40,3, 47,3, 53,3, 58,1, 60,8, 113,3, 118,1, 118,8, 128,3, 130,1, 130,8, 131,0, 132,4, 134,0, 135,3, 139,8, 149,9 м.д.
ПРИМЕР 246
З днз - в с нау 8-КЦиклогексилкарбонил)-амино!|-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, метиловьй зфир, дигидрохлорид
А. 8-Амино-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоновая кислота, 1,1-диметилотиловьій зфир
Соединение А получали в виде белого твердого вещества из Соединения О Примера 98, как описано для Примера 26. Неочищенное свободное основание использовали без обработки. МО (М - Н): - 434.
В. 8-(Циклогексилкарбонил)амино!|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, 1,1-диметилотиловьїй зфир
Соединение В получали в виде белого пенообразного твердого вещества из Соединения А, как описано для Примера 27. Неочищенное свободное основание использовали далее без обработки. М5 (М - Ну - 544. б. 0М-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин- 8-ил|циклогексанамид
Соединение С получали в виде светлокоричневого твердого вещества из Соединения В путем обработки смесью НСі/диоксан в метаноле при комнатной температуре. М5 (М -- Н)" - 444. р. 8-КЦиклогексилкарбонил)-амино!|-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, метиловьй зфир, дигидрохлорид
Метилхлорформиат (0,05г, О0,09ммоль) добавляли к перемешиваєемому раствору Соединения
С о (0,05г, Об9ммоль) в СНа2Сі» при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания в течение З дней смесь распределяли между СНСіз (5мл) и Мансоз (2мл).
Водньій слой зкстрагировали СНСіз (2 х 10мл). Обьединеннье органические слой промьівали
Мансоз и солевьм раствором, сушили над Ма5О»х, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЗЖХ с градиентом 50 - 10095 водного метанола, содержащего 0,195
ТФУ, и соль НСІ получали обработкой смесью 1М НСі/зфир. М5 (М - НН) - 502.
ІН-ЯМР (СОзО0): а 8,8(0,1Н), 7,45 - 7,1(м,7,5Н), 7,05(м,1Н), 6,8(м,0,5Н), 4,67 - 4,35(м,4Н),
4,58(с,3Н), 3,4 - 3,0(м,ЗН), 2,9(м,1Н), 2,7(м,1Н), 2,3(м,1Н), 1,9 - 1,2(м.10ОН).
ПРИМЕР 247 о о
З ог
А нк--/
М-(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|-1-пиперидинкарбоксамид, дигидрохлорид
Карбонилдиимидазол (0,045г, 0,137ммоль) добавляли к раствору Примера 26 (0,050Гг, 0,125ммоль) и тризтиламина (0,03З8мл, 0,275ммоль) в сухом метиленхлориде (Імл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 2 часов добавляли пиперидин (0,01Змл, 0,1З3ммоль). После перемешивания в течение 15 часов реакцию разбавляли МанНнсСОз и СНІ Органический слой промьвали МанНсСоОз, водой и солевьм раствором (1 х Змл каждого), сушили над Мао5О4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали ВЗЖХ с обращенной фазой с градиентом 40 - 9095 водного метанола с 0,195 ТФУ и соль
НСЇ получали обработкой смесью 1М НСІ/зфир с получением Примера 247 (0,006г, 1095). М5 (М «
Н) 509.
ІН-ЯМР (СОз00): 5 8,5(д,1Н, у - 19Гу), 8,06 - 7,9(м,2Н), 7,69 - 7,3(м,7Н), 7,2(д,0,5Н, у - 7Гц), 6б,9(д,0О,5Н, 9 - 7Гц), 6,5(д,0,5Н, 9 - 7Гу), 5,89(т,0,5Н), 4,6 - 3,88(м,4,5Н), 3,6 - 3,3(м,6Н), 3,18 - 2,85(м,1,5Н), 1,65 - 1,55(м,6Н),
ПРИМЕР 248
Кк щу
М / о Це
У ня (8Я)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-«-фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоновая кислота, зтиловьйй зфир, гидрохлорид
А. (8)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
К перемешиваемому раствору 5-бромизатового ангидрида (150г, 5б63ммоль) в безводном пиридине (1,5л) в атмосфере аргона добавляли гидрохлорид метилового зфира ЮО-фенилаланина (127г, 590ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2г). Полученньійй раствор нагревали с обратньм холодильником в течение З дней и охлаждали до комнатной температурьі. Растворитель вьпаривали. Остаток растворяли в СНоСіг (Зл) и раствор промьвали 1095 НСІ и солевьм раствором, сушили над безводньм Ма»25О4 и вьпаривали с получением пень), которую суспендировали в ЕСО (1,0л). Смесь перемешивали и добавляли СНесіг (100мл) для расслоения змульсии. После охлаждения в течение З часов на бане со льдом твердое вещество отфильтровьшвали, промьшали ЕБО и небольшим количеством СН2Сі» и сушили в вьІсокКом вакууме с получением 152г (78,495) Соединения А. 130-ЯМР (0М50-йв) 33,31, 53,69, 115,94, 123,91, 126,43, 128,22, 129,39, 132,63, 134,97, 136,19, 137,76, 166,45, 171,11 м.д.
В. (8)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К перемешиваємому и охлажденному (0"С, баня со льдом) раствору Соединения А (100Гг, 290ммоль) в безводном ТГФ в атмосфере аргона добавляли комплекс тетрагидрофуранборан (1,0М раствор, 1450мл, 1450ммоль). Полученньй раствор осторожно нагревали с обратньм холодильником в течение ночи. Раствор охлаждали до 0"С и медленно добавляли Меон до прекращения пенообразования. Растворитель вьіпаривали досуха. Остаток разбавляли МеЕеОН (900мл), добавляли водньй раствор 2595 НОСІ (180мл) и смесь осторожно нагревали с обратньм холодильником в атмосфере аргона в течение 2 часов. Полученньій раствор охлаждали до 0'С на бане со льдом, медленно добавляли ЕСО (З300мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа.
Твердое вещество отфильтровьвали. Фильтрат вьшпаривали и остаток и твердое вещество обьединяли, промьівали ЕСО (500мл) и ацетоном (500мл) и суспендировали в СНесі» (2л) и воде (Тл). рН суспензии доводили до 11 Зн Маон. Слой СНосСі» отделяли. Водньй слой насьищали масі и змстрагировали СНе2Сі». Обьединеннье СНеСі»-зкстрактьь промьшвали солевьм раствором,
сушили над безводньмм Ма»5О4 и вьіпаривали с получением 89г (вьїход 9795) Соединения В в виде светлокоричневого твердого вещества.
І30-ЯМР (СОзО0) 40,55, 52,19, 54,22, 61,74, 112,52, 120,25, 126,50, 128,60, 129,30, 130,13, 132,09, 133,96, 138,52, 148,13 м.д.
С. (в)-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил
К перемешиваємой суспензий Соединения В (б0г, 190ммоль) в безводном 1-метил-2- пирролидиноне (ббОмл) в атмосфере азота добавляли цианид меди) (51г, 569ммоль). Смесь нагревали до 200"С в течение 3,5 часов. Смесь медленно добавляли к 1595 раствору зтилендиамина в воде (1,5л) с интенсивньмм перемешиванием. После 1,0 часа перемешивания суспензию зкстрагировали зтилацетатом (3 х 750мл). ЕЮАс-зкстрактьї обьединяли, промьівали 1б96 МНАОН (2 х 750мл) и солевьм раствором, сушили над безводньім Маг250О»х и вьіпаривали с получением черной смольі. Ее пропускали через подушку силикагеля (Е. Мегск 230 - 400меш, 1,2кг) с злюцией ЕЮАс с получением 40г (8095) Соединения С в виде рьїжевато-коричневого твердого вещества.
І30-ЯМР (СОзО0) 40,84, 49,23, 51,62, 51,71, 62,56, 101,42, 119,14, 120,99, 127,56, 129,66, 130,38, 132,71, 134,86, 139,82, 156,29 м.д. р. (8Я)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин
Соединение О получали из Соединения С следующей последовательностью: Соединение С
Примера 98, полученное в отсутствие тризтиламина и с очисткой флзш-хроматографией на силикагеле с 4:1гексаньсзтилацетат; Соединение О Примера 1; отработка 4М НСІ в 117 диоксан:зтилацетат. М5 (М -- Н)"344.
Е. (2)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоновая кислота, зтиловьйй зфир, гидрохлорид
Зтилхлорформиат (0,02З3мл, 0,24ммоль) добавляли к раствору Соединения Ю (0,10г, 0,22ммоль) и ОІРЕА (0,1бмл, О0,9ммоль) в сухом метиленхлориде (мл) при 0"С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 2,5 дней реакционную смесь разделяли, остаток распределяли с МансСоз (5мл) и СНСіз (20мл). Водньій слой зкстрагировали СНСіз (2 х 10мл).
Обьединеннье органические слой промьівали Мансоз, водой и солевьїм рас твором (сушили над
Ма5оО», фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флзш-хроматографией с злюцией
ЕЮОАс (200мл), и 19/1 СНСІЗ/СНЗзОН (200мл), обрабатьвали 1н Маон для удаления ацилирования на имидазоле и обрабатьввали смесью НОСі/зфир с получением Примера 248 (0,047г, 52905). М5 (М - Н)- 416.
ІН-ЯМР (СО3О00): а 8,9(д,1Н, у - 16Гц), 7,48 - 7,12(м,8Н), 6,9(м,1Н), 5,0 - 4,4(м,5Н), 4,8 - 3,7(м,ЗН), 3,4 - 3,2(м,2Н), 2,89 - 2,7(м,2Н), 1,03(м,ЗН).
ПРИМЕР 249 бул - ТО свй -(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин-8-ил|циклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид
Метансульфонилхлорид (0,024мл, 0,3в8ммоль) добавляли к гетерогенной смеси Соединения
С Примера 246 (0,030г, 0,054ммоль), ДМФ (0,2мл) и тризтиламина (0,2мл) в сухом метиленхлориде (0,Змл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 2,5 дней добавляли еще зквивалент мезилхлорида. После перемешивания в течение З дней смесь разбавляли МансСОз и СНСіІз, слой разделяли и водньій слой зкстрагировали хлороформом (2 х 20мл). Обьединеннье органические слой промьівали водой (5мл) и солевьм раствором (5мл), сушили над Моа5О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флзш- хроматографией на колонке силикагеля с злюцией СНесіз и 9/1 СНСІЗ/СНЗзОН (200мл каждого) с получением Примера 249 (5мг, 17905). М5 (М -- Ну: - 522.
ІН-ЯМР (СОзО0): 6 8,88(с,1Н), 7,5(м,2Н), 7,3(м,5Н), 7,05 (д.1Н, у - 8Гц), 6,в(д1Н, у - 8Гц), 4,8- 4,2(мМ,5Н), 3,6(м,1Н), 3,2(м,1Н), 3,0(м,1Н), 2,7(м,1Н), 2,3(м,3Н), 1,6 - 1,9(м,5Н), 1,1 - 1,5(м.4Н), 0,9(м 2).
ПРИМЕР 250
СМ п С,
Я а я А ММе» г І зо (8)-7-Циано-4-((2-(диметиламино)зтил|сульфонил/д-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. (Я)-7-Циано-4-(зтенилсупьфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин 2-Хлорзтансульфонилхлорид (1,85г, 11,4ммоль) добавляли к раствору Соединения Ю
Примера 248 (1,0г, 3,79ммоль) и ПІРЕА (2,6бмл, 15,2ммоль) в дихлорметане (Ібмл) при 0"С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 16 часов реакцию разбавляли хлороформом и водньм МанНсСоОз. Слои разделяли, водньй слой повторно зкстрагировали дваждь хлороформом. Обьединенньй органический зкстракт промьявали дваждьї МансСоОз и солевьм раствором, сушили над Ма50О0»5, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали на флзш- колонке диоксида кремния с злюцией смесью 7595, затем 509огексан/зтилацетат с получением
Соединения А (0,31г, 2395). М5 (М -- Н)"434.
В. (2)-7-Циано-4-(2-(диметиламино)зтил|сульфонилі|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Соединение А (0,59г, 1,3бммоль) в 2М растворе диметиламина в ТГФ (15мл, ЗОммоль) нагревали в запаянной пробирке до 60"С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВОЖХ (градиент 30 - 9095 водного метанола с 0195 ТФУ). Очищенную соль ТФУ превращали в соль НСІ добавлением смеси НСі/зфир и лиофилизировали с получением Примера 250 (11мг, 1,795).
М5 (М кН) - 479.
ІН-ЯМР (СОзО0): а 8,9(с,1Н), 7,5 - 7,2(м,8Н), 6,9(м,1Н), 4,8 - 4,4(м,5Н), 3,95(м,1Н), 3,4 -
З1(м,5Н), 3,0 - 2,7(м,8Н).
ПРИМЕР 251 см п ХАІ ж М й ХИдт -010 (8)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|((2-(4- морфолинил)зтил|сульфонил|-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 251 получали из Соєединения А Примера 250 и морфолина, как описано для Примера 250 (6195). М5 (М - Н)У521.
ІН-ЯМР (СОзО0): а 8,9(с,1Н), 7,75 - 7,2(м,8Н), 6,95(м,1Н), 5,0 - 4,4(м,3Н), 41 - 3,7(м,7Н), 3,5 - 3,1(м,6Н), 3,0(м,ЗН), 2,85(м,1Н), 2,55(м1Н),
ПРИМЕР 252 у
М
(в)
М
МА- оме
Х юнн
М Ме
М-(2,3,4,3-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-метокси-3-метилбензоил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-илі| иклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид
К раствору Соединения С Примера 246 (Абмг, О0,їммоль) в ДМФ (Імл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли последовательно 2-метокси-3-метилбензойную кислоту (20мг, 0,12ммоль), ОІРЕА (0,09мл, 0,5ммоль), НОАїЇ (1бмг, 0,12ммоль) и ЕОС (23мг, 0,12ммоль). После 18 часов добавляли Маон (1н, Імл) и МеонН (2мл). После 25 минут летучие компоненть! удаляли в вакууме и остаток распределяли между хлороформом (15мл) и МансСоз (1Омл). Органический слой отделяли, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с злюцией 595 МеОН в хлороформе с получением белого твердого вещества (42мг, 8395), которое растворяли в МеонН (мл) и добавляли НСІ в зфире (Мн, 2мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением Примера 252 в виде желтого твердого вещества (50мг; М5 (М ж Н)" - 502,3.
ПРИМЕР 253
Н
ГО
(в) ї й тмн н- 8-КЦиклогексилкарбонил)амино!-2,3,4,5-тетрагидро-1-«"1нН-имидазол-4-илметил)-М-фенил-1 Н- 1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, дигидрохлорид
К раствору Соединения С Примера 246 (Абмг, О0,їммоль) в ДМФ (Імл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли последовательно фенилизоцианат (1Змкл, 0О,12ммоль), ОІРЕА (0,09мл, 0,5ммоль). После 18 часов добавляли Маон (Ін, 1Тмл) и МеонН (2мл).
После 25 минут летучие компонентьь удаляли в вакууме и остаток распределяли между хлороформом (15мл) и водой (1Омл). Часть желаемого продукта, которая осаждалась, отфильтровьівали. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с твердьмм веществом, полученньмм фильтрованием, растворяли в смеси МеОН/ТФУ и очищали препаративной ВЗУЖХ с обращенной фазой с злюцией 5095 - 9095 водньвмм МеОН, содержащим 0,195 ТФУ. Подходящие фракции собирали и концентрировали. Остаток обрабатьшвшали їн НСІ с последующим концентрированием. После трех обработок остаток растворяли в воде и лиофилизировали с получением Примера 253 в виде желтого твердого вещества (ЗОмг, 5590). М5 (М я Н)" - 473,3.
ПРИМЕР 254
М
Й їв)
М- Хо е юн
Мм-/ -(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-метилфенил)сульфонилі-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|циклогексанамид, дигидрохлорид
Пример 254 получали в виде желтого твердого вещества из Соединения С Примера 246 и 3- метилбензолсульфонилхлорида, как описано для Примера 253, за исключением того, что погашенную, вьіпаренную реакционную смесь непосредственно очищали препаративной ВОЖХ (2995). М5 (М - Н)" - 508,2.
ПРИМЕР 255
Н й о о
ОМе "нн в-
М-(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-метоксифенил)карбонил|-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|циклогексанамид, дигидрохлорид
Пример 255 получали в виде бледножелтого твердого вещества из Соединения С Примера 246 и 2-метоксибензойной кислоть, как описано для Примера 252. М5 (М -- Н)" - 488,3.
ПРИМЕР 256 ой со щі
Мак ня им (8Я)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-«-фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-сульфоновая кислота, зтиловьйй зфир, гидрохлорид
А. (8)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-3-«-фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-сульфоновая кислота, зтиловьій зфир
Зтилхлорсульфонат (0,49г, 3,41ммоль) добавляли к раствору Соєединения С Примера 248 (0,3г, 1,1Зммоль) и ОІРЕА (0,78мл, 4.55ммоль) в дихлорметане (дмл) при 0"С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 16 часов смесь нагревали до комнатной температурь, разбавляли хлороформом и МанНсСОз. Слои разделяли и водньй слой зкстрагировали хлороформом. Обьединенньюе органические зкстрактьь промьявали МансСоОз, водой, їн НСІ и дваждь! солевьм раствором, сушили над Ма5О»4, фильтровали и концентрировали с получением
Соединения А (0,54г, 13905). М5 (М - НУ - 370.
В. (8Я)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-сульфоновая кислота, зтиловьйй зфир, гидрохлорид
Пример 256 получали из Соединения А, как описано для Соединения Ю Примера 1, с использованием дихлорзотана и сит ЗА. Очистка препаративной ВОЖХ с последующим превращением в соль НСІ и лиофилизацией давала Пример 256. М5 (М - Н)" - 535.
ІН-ЯМР (400Гц, СОзО0): а 8,9(с,1Н), 7,5 - 7,2(м,8Н), 6,9(д1Н, у - 8Гц), 5 - 4 4(м,4Н), 4,3(м.1Н), 4 - 3,2(м,4Н), 3,0(м 1), 2,8(м,1Н), 1,05(т,ЗН),
ПРИМЕР 257 ій й о. ї
М-82о й Ме о (38)-7-Бром-1-І(циано(1Н-имидазол-4-ил)метил/|-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
К перемешиваемому раствору Соединения С Примера 224 (390мг, 1,0ммоль) в смеси ацетонитрила, метанола и уксусной кислоть! (Змл, 1:11) добавляли 4-формилимидазол (100мг, 1,04ммоль) с последующим добавлением цианида натрия (55мг, 1,12ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, гасили насьщенньм раствором карбоната калия (2мл) и остаток распределяли между зтилацетатом и ін раствором МНАОН.
Органический слой отделяли и промьшвали солевьім раствором, сушили и концентрировали с получением твердого вещества (400мг, 8095). Часть его превращали в соль НСІ растворением в метаноле, добавлением 1н НСІ в зфире и удаление растворителя давало Пример 257. ВЕ ТОХ - 0,50 (зтилацетат, два пятна). М5 (М я Ну» - 500.
ПРИМЕР 258 с,
Но во ун г 5 ме о (38)-1--2-Амино-1-(1Н-имидазол-4-ил)зтил/|-2,3,4,5-тетрагидро-4--«метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
К перемешиваемому раствору литийалюминийгидрида (95мг, 2,5ммоль) в зфире в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли раствор свободного основания
Примера 257 (250мг, 0,5ммоль) в безводном ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и разбавляли ТГФ с последующим добавлением зтилацетата и гидроксида аммония. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (зтилацетат/метанол/мМНаОнН, 10:1:0,1) на диоксиде кремния с получениеєм полутвердого вещества (8Омг, 3895). Часть его превращали в его соль НСІ, как описано в Примере 257. М5 (М ж н) - 426.
ПРИМЕР 259 - х Ме й З (38)-1--2-(Диметиламино)-1-(1 Н-имидазол-4-ил)зтил)-2,3,4,5-тетрагидро-4--«метилсульфонил)-
З3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
К перемешиваємому раствору свободного основания Примера 258 (20мг) в метаноле (мл) и уксусной кислоте (0,5мл) с ацетатом натрия (100мг) добавляли ЗОмкл формальдегида (3795, водньй раствор) с последующим добавлением МасмМВнНз (15мг). Смесь перемешивали в течение минут, добавляли дополнительное количество формальдегида (ЗОмкл) и МасмМмВНз и смесь перемешивали в течение 30 минут и разбавляли зтилацетатом и гасили Змл раствора МНАОН.
Органический слой отделяли, промьівали їн раствором МНАОН и солевьм раствором, сушили и концентрировали. Остаток превращали в его НСІ-соль, как описано в Примере 257 (23мг). М5 (М - Н)у454.
ПРИМЕР 260 г о тх о) н у що 2 о у, що
З
(38)-1--2-Амино-(1Н-имидазол-4-ил)зтилі|-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-4--"метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
К перемешиваемому раствору свободного основания Примера 258 (20мг) в хлороформе (1,5мл) добавляли пербромид тетрабутиламмония. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и гасили водньім раствором МабгОз. Органический слой отделяли и промьтвали хлороформом. Обьединеннье органические слой сушили над Мд5Ох4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (зтилацетат/метанол/мнНан, 10:1,0:0,1) с получением белого твердого вещества (17мг), которое превращали в его гидрохлоридную соль, как описано в Примере 257. М5 (М 4 НУ 504.
ПРИМЕР 261
Й І о.
Ї -
Мезг 8 ро о (38)-1-(2-Диметиламино)-1-(1Н-имидазол-4-ил)зтилі|-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-4- (метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 261 получали из Примера 260, как описано для Примера 259. М5 (М я Н)"532.
ПРИМЕР 262 о. /В; і ті бо о 7-Циано-1,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-илметил)-3-фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-2н-1,4-бензодиазепин-2-он, моногидрохлорид
А. Метиловьй зфир (НА)-М-(2-амино-5-бром-фенилметил)-М-(метансульфонил)-фенилаланина
К перемешиваемому раствору метилового зфира /(Н8)-М-(2-аминофенилметил)-М- метансульфонил)-фенилаланина (полученного из гидрохлорида метилового зфира 0- фенилаланина восстановительньм аминированием с 2-нитробензальдегидом с последующей реакцией с метансульфонилхлоридом в пиридине и восстановлением с хлоридом олова в зтилацетате (7,0г, 16,5ммоль); в хлороформе (75мл) при комнатной температуре добавляли порциями пербромид тетрабутиламмония (7, 1г, 14,8ммоль). Смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли насьщенньй раствор МансСОз с последующим добавлениєм твердого Маг52О3. Смесь перемешивали в течение 1 часа, концентрировали в вакууме и остаток распределяли между водой и смесью 5095 зтилацетат/гексан. Органический слой отделяли, промьівали водой, солевьім раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флзш-хроматографией с получением
Соединения А в виде масла (4.5г, 5495). М5 (М ж Н)"503. (а|О2О: 29,62 (СНСІ», с - 0,25)
В. 7-Циано-1,3,4,5-тетрагидро-3--(фенилметил)-4--фенилсульфонил)-2н-1,4-бензодиазепин-2- он
Раствор Соединения А (2,05г, 4,07ммоль) в М-метилпирролидиноне (1Омл) в присутствий
СиСМ (1,1г, 12,3ммоль) нагревали при 195"С в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температурьї и остаток распределяли между раствором МНАОнН и метиленхлоридом.
Органический слой отделяли и водньій слой зкстрагировали метиленхлоридом. Обьединеннье органические слои промьвали солевьм раствором, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из метанола с получением Соединения В в виде коричневого твердого вещества (1,1г, 6595). М5 (М -- Н)"416. Т.пл. 222 - 22376.
С. 7-Циано-1,3,4,5-тетрагидро-1-(1-трифенилметил)1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)- 4-(фенилсульфонил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он
К перемешиваємому раствору Соединения В (310мг, 0,74ммоль), М-тритилимидазол-4- метанола (510мг, 1,5ммоль) и трифенилфосфина (450мг, 1,72ммоль) в толуоле и дихлорзтане (20мл/Змл) при 60"С в атмосфере аргона добавляли дизтил-азодикарбоксилат (Зб0Омкл, 1,9ммоль). Смесь перемешивали при 60"С в течение 1 часа и остаток распределяли между зтилацетатом и водой. Органический слой промьшвали водой и солевьм раствором, сушили, концентрировали в вакууме и очищали колоночной флзш-хроматографией (зтилацетат/гексан 2:3) с получением Соединения С в виде масла (450мг, 8295).
М5 (М я Н)"740. р. 7-Циано-1,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-илметил)-3-фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, моногидрохлорид
К перемешиваемому раствору Соединения С (210мг, 0,28ммоль) в ТГФ при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли метилтрифторметилсульфонат (З5мкл, 0,31ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли уксусную кислоту (0,5мл) и тризтилсилан (0,25мл). Смесь нагревали при 60"С в течениеє 30 минут и остаток распределяли между їн МаОН и зтилацетатом. Органический слой отделяли и промьвали солевьм раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флзш- хроматографией с получением свободного основания Соединения О в виде масла (100мг, 71925).
Его растворяли в метаноле и добавляли їн раствор НСІ в зфире. Растворитель удаляли с получением Примера 262 в виде твердого вещества. М5 (М -- Н)"512. Т.пл. 16026.
ПРИМЕР 263 «| З
М -в
Н ої «о о) 7-Циано-1,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-
(фенилсульфонил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, моногидрохлорид
К перемешиваемому раствору Соединения С Примера 262 (200мг, 0,27ммоль) в СНСІз при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли трифторуксусную кислоту (Імл) с последующим добавлением тризтилсилана (0,5мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и остаток распределяли между їн МНАОН и зтилацетатом.
Органический слой отделяли и промьтвали солевьмм раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флзш-хроматографией (зтилацетат, метанол; 95:5) с получением свободного основания Примера 263 в виде масла (110мг, 8295). Его растворяли в метаноле и добавляли 1н раствор НСІ в зфире. Растворитель удаляли с получением Примера 263 в виде твердого вещества. М5 (М -- Н)"498. Т.пл. 19576.
ПРИМЕР 264 г
АХ ще н о те-то
Ме 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-«"1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(2-фенилозтил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(2-фенилотил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Соединение А получали из 0. І/-потоРпє и б-бромизатового ангидрида, как описано в следующей последовательности: Соединение А Примера 80, за исключением того, что вместо пиридина использовали ДМФ и нагревание бьіло при 50"С в течение 24 часов; Соединение В
Примера 80; Соєединение С Примера 80.
В. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3-(2-фенилотил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Соединение А (100мг, 0,3О0ммоль) растворяли в ТГФ (5мл) и добавляли ОІЕА (211мкл, 1,21ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (94мкл, 1,21ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 минут, концентрировали, повторно растворяли в зтилацетате (50мл:) и промьвали водой (3 х 20мл). Органический слой сушили (Ма?»5О4) и концентрировали с получением Соединения В в виде светло-коричневого стекловидного вещества. б. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(2- фенилотил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Соединение С и 4-формилимидазол растворяли в 1,2-ОСЕ (5мл) и уксусной кислоте (0,5мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия. Смесь перемешивали при 50"С в течение 2 часов и добавляли насьщенньй раствор МансСоз (5мл). Смесь концентрировали и остаток распределяли между водой (20мл) и зтилацетатом (20мл). Органический слой промьвали водой (1О0мл), солевьм раствором (1Омл), сушили (Мд5Оз4), концентрировали и очищали препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола, 0,195 ТФУ). Подходящие фракции обьединяли, концентрировали и лиофилизировали. Зту процедуру повторяли с получением Примера 264 в виде белого твердого вещества (15мг, 1995). М5 (М -- Н)490.
ПРИМЕР 265
І
АХ оф " й тво
СНз сі 7-Бром-3-((З-хлорфенил)метил)|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 2-(2-(1,1-диметилотоксикарбониламино)-3-(З-хлорфенил)-пропиламино))-5-бромбензойная кислота
М-Вос-З-хлорфенилаланиналь (800мг, 2,8ммоль) и 2-амино-5-бромбензойную кислоту (66Омг, 3, 0бммоль) растворяли в Меон (1О0мл). Добавляли молекулярньюе сита (ЗА, 7,0г) и ледяную уксусную кислоту (0,2мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли порциями цианоборгидрид натрия (200мг, 2,99ммоль) на протяжениий 30 минут. Смесь перемешивали в течение 16 часов, охлаждали до 0"С и медленно добавляли насьщенньй раствор МансСоз (ЗОмл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, концентрировали и зкстрагировали зтилацетатом (100мл). Зтилацетатньй слой промьвали водой (100мл), солевьм раствором (100мл), сушили (Ма5О54) и концентрировали. Препаративная ВЗЖХ (градиент водного метанола, 0,195 ТФУ) давала Соединение А в виде прозрачного масла (100мг, 795). М5 (М -- Н)"481.
В. 2-(д-амино-3-(З-хлорфенил)пропиламино))-5-бромбензойная кислота
Соединение А (100мг, 0,21ммоль) перемешивали в диметилсульфиде (0,1мл) и 4н НОСІ в диоксане в течение 40 минут. Смесь концентрировали, повторно растворяли в метиленхлориде (20мл) и концентрировали. Последнюю процедуру повторяли три раза с получением Соединения
В в виде прозрачного стекловидного вещества. б. 7-Бром-3-(З-хлорфенил)метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Соединение С получали в виде белого твердого вещества из Соединения В согласно следующей последовательности реакций: Соединение В Примера 80; Соединение С Примера 80;
Соединение В Примера 264; Соединение С Примера 264.
М5 (М -- Н)510.
ПРИМЕР 266
От ла сі н і 9 вч, тако - сн (АЯ)-7-Бром-3-(циклогексилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 266 получали в виде белого твердого вещества из О-М-Вос-циклогексилаланиналя, как описано в Примере 265. М5 (М ж Н)510.
ПРИМЕР 267 й р, о й / іх 5- о
СН сі 7-Бром-3-(2-хлорфенил)метилі|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1н-1,4-бензодиазелин, дигидрохлорид
Пример 267 получали в виде белого твердого вещества из О-М-Вос-циклогексилаланиналя, как описано в Примере 265. М5 (М -- Н)"510.
ПРИМЕР 268 г 7 до. ;
М. й тво сне (5)-7-Бром-3-(циклогексилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 268 получали в виде белого твердого вещества из І-М-Вос-циклогексилаланиналя, как описано в Примере 265. М5 (М -- Н)"482.
ПРИМЕР 269 т й сі й й і
СН
Ммео 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(4-метоксифенил)метил|-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 269 получали в виде белого твердого вещества из О.І -М-Вос-4- метоксифенилаланиналя, как описано в Примере 265. М5 (М - Н)"506.
ПРИМЕР 270
Її
М о ва сна сі 4-Ацетил-7-бром-3-(2-хлорфенил)метилі|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 270 получали в виде белого твердого вещества из 7-бром-3-(2-хлорфенил)метил|- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепина, как описано для Соединений 0 и Е Примера 80. М5 (М - Ну 475.
ПРИМЕР 271
ІЙ
М о ва
СН с 4-Ацетил-7-бром-3-((З-хлорфенил)метил)|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 271 получали в виде белого твердого вещества из 7-бром-3-(З-хлорфенил)метил|- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепина, как описано в Примере 270. М5 (М - Н)475.
ПРИМЕР 272
Її й «у н |в) ч й
СН но 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(4-гидроксифенил)метил|-4-
(метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
К раствору Примера 269 (ЗОмг, 0,059ммоль) в смеси дихлорметана (5мл) и 1,2-дихлорзтана (5мл) добавляли раствор ВВіз (1М в дихлорметане, 0,5мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов и добавляли 595 гидроксид аммония (10мл). Смесь перемешивали еще в течение 1 часа, концентрировали и остаток очищали препаративной ВОЖХ (градиент водного метанола с 0,195
ТФУ). Соответствующие фракции обьединяли, концентрировали и лиофилизировали.
Лиофилизат растворяли в метаноле (0,5мл) и їн НСІ (5мл). Зту смесь концентрировали и лиофилизировали. Зту процедуру повторяли с получением Примера 272 в виде белого твердого вещества (20мг, 6095). М5 (М -- Н)490.
ПРИМЕР 273 т г! ни -5ко - Ме ай
М
(8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--(метилсульфонил)-7-фенил-3-(3- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 273 получали в виде светложелтого твердого вещества из Ю-пиридилаланина и
Соединения В Примера 226 при помощи следующей последовательности реакций: Соединение С
Примера 226; Соединение О Примера 226; Соединение В Примера 264; Соединение С Примера 264. М5 (М я Н) 474.
ПРИМЕР 274 но в)
Мма/ 2,3,4,5-Тетрагидро-8-(гидроксиметил)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 8-(2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-дионилі|-карбоновая кислота
Смесь 7-карбоксиизатового ангидрида (полученного из трифосгена и 4-карбокси-2- аминобензойной кислоть!І, 20г, 0,09моль) и гидрохлорида зтилглицина (13,5г, 0,097моль) в безводном пиридине (200мл) нагревали с обратньм холодильником в течение 30 часов и охлаждали до комнатной температурьі. Пиридин вьіпаривали и остаток промьівали водой и затем
ЕЮАс. Твердое вещество сушили при пониженном давлений с получением Соединения А (17 5г, 8895) в виде белого твердого вещества.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-8-(гидроксиметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Боран (1,0М в ТГФ, Тл) добавляли к суспензии Соединения А (10г, 45ммоль) в диметиловом зфире зтиленгликоля (10мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, нагревали с обратньім холодильником в течение 8 часов, охлаждали до 0"С и гасили бн НОСІ (20мл). Растворитель вьіпаривали и остаток растворяли в воде (ЗОмл) и смесь нейтрализовали насььщенньм раствором МагСбОз и вьіпаривали. Остаток вьипаривали из метанола и очищали колоночной флзш-хроматографией (1095 Меон, 195 МНАОН в СНесіг) с получением Соединения
В в виде белого твердого вещества. М5 (М я Н)"179. б. 2,3,4,5-Тетрагидро-8-(гидроксиметил)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1- нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 274 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из Соеєдинения
В, как описано для Соєдинения Е Примера 41, с хроматографией с использованием смеси 595 меон/0,59о МНаОН/метиленхлорид, и Соединения О Примера 1, с очисткой препаративной ВЗЖХ перед образованием соли НСІ. М5 (М я Н)"413.
ПРИМЕР 275
Фе
М м 7 .
АЛ З
2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-8-(феноксиметил)- 1Н,1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Раствор Примера 274 (0,38г, О,бммоль) и ВосгО (1,2г, 5,4ммоль) в СНе2Сі» (10мл) перемешивали в течение 48 часов и вьіпаривали. Остаток очищали флзш-хроматографией (495
Меон в СНесі») с получением защищенного аналога имидазола в виде белого твердого вещества (0,190г, 4095). Смесь части зтого материала (42мг, 0,08ммоль), РізР (28мг, 0,1ммоль), фенола (ЗОмг, О0,Зммоль) и дизтилазодикарбоксилата (0,05мл, 0, Зммоль) в ТГФ (7мл) перемешивали в течение 48 часов в атмосфере азота. Добавляли Мн НСІ (5мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и вьіпаривали. Остаток обрабатьівали ЄМ НС, зкстрагировали СНеосі» (2 х 10мл) и водньй слой вьшаривали с получением твердого вещества, которое очищали препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и превращали в его соль НСІ лиофилизацией из 1М НС (5мл) с получением Примера 275 в виде белого твердого вещества (10мг, 2495). М5 (М -- Н)489.
ПРИМЕР 276
С в)
М о 7 - у т
М-Циклогексил-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-карбоксамид, дигидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-8-(гидроксиметил)-1Н-1,4-бис-(1-нафталинилкарбонил)-бензодиазепин
Нафтоилхлорид (18мл, 110ммоль) добавляли к раствору Соединения В Примера 274 (24г, 29ммоль) в пиридине (150мл) и полученньй раствор перемешивали в течение 10 часов и вьіливали в смесь водьі со льдом. Полученньій осадок отфильтровьвали и твердое вещество промьшвали водой и подвергали флзш-хроматографии (395 МеОН в СНесСіг) с получением тринафтоата в виде желтого твердого вещества (8,4г, 4595). Часть зтого материала (5,63г, 87ммоль) в МеонН (бОмл) перемешивали с 1М МаОМе в Меон (40мл) в течение 10 часов и вьіпаривали. Остаток растворяли в СНоСі» (150мл) и раствор промьввали НгО (5Омл) и Мн НСІ (5Омл), сушили над Ма»5О» и вьіпаривали. Очистка флзш-хроматографией (595 МеОН в СНесі») давала Соединениеєе А в виде белого твердого вещества (3,8г, 8995). М5 (М я Н)"486.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1-нафталинилкарбонил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-карбоновая кислота
Реагент Чопез (595 СтОз в 1095 На25О:х в Нг2О, 15мл) медленно добавляли к раствору
Соединения А (2,7г, 5,6бммоль) в ацетоне (50мл) при 0"С. Раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Избьток СгтОз разрушали добавлением ІРГОН. Водньй раствор зкстрагировали СНеСі» (3 х 100мл). Обьединеннье органические фазьї сушили над Ма?»5О4 и вьпаривали с получением твердого вещества, которое очищали флзш-хроматографией (595
Меон в СНеосі») с получением Соединения В в виде твердого вещества (2,30г, 82,790). М5 (М ж
Н)"499.
С. 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин-8-карбоновая кислота
Смесь Соединения В (1,02г, 2ммоль) в МеонН (40мл) нагревали с обратньім холодильником с
КОН (7,75г, 138ммоль) в НгО (10мл) в течение 40 часов. МеоОН вьіпаривали и водньй раствор нейтрализовали концентрированной НСІ. Полученньій осадок фильтровали и промьівали Нго.
Твердое вещество сушили с получением Соединения С в виде белого твердого вещества (0,635Гг, 9095). М5 (М -- Н)"347. р. М-Циклогексил-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-8- карбоксамид
Раствор циклогексиламина (0,32г, З3,2ммоль) и диизопропилотиламина (мл, 5,7мл) в ДМФ (Імл) добавляли к раствору ЕЮОС (0,12г, 0,6б2ммоль), НОВТ (0,13г, О0,9ммоль) и Соединения С (20мг, 0, 0бммоль) в ДМФ (5мл). Раствор перемешивали в течение 24 часов и вьіпаривали.
Остаток растворяли в ЕІЮАс (20мл) и раствор промьівали насьищенньім раствором Мансо»з, Тн
НСЇ (5мл), сушили над Ма»5Ох и вьіпаривали с получением Соединения О в виде светложелтого твердого вещества (40мгГ).
Е. М-Циклогексил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-8-карбоксамид, дигидрохлорид
Соединение Е получали из Соединения О, как описано для Соединения Ю Примера 1, с очисткой препаративной ВЗЖХ перед образованием соли НСІ. М5 (М - Н)508.
ПРИМЕР 277 н в)
С 4 нн "М - но
М-(Циклогексилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1- нафталинилкарбонил)-1нН-1,4-бензодиазепин-8-карбоксамид, дигидрохлорид
Пример 277 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из Соединения
С Примера 276 и циклогексиламина, как описано для Соединений О и Е Примера 276. М5 (М як
Ну 522.
ПРИМЕР 278
Нн і)
Х
7 7 2,3,4,5-Тетрадтидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-М-фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-8-карбоксамид, дигидрохлорид
Пример 278 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из Соединения
С Примера 276 и бензиламина, как описано для Соединений 0 и Е Примера 276. М5 (М - Н)У517.
ПРИМЕР 279
Ж
М. "Ме ат іо) н ; з Ме (8)-4-Ацетил-7-(2-(диметиламино)метил|фенилі!1-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 2-І(в)-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин-2,5-дион-7-ил|- бензальдегид
Соединение А получали в виде желтого твердого вещества из Соединения А Примера 224 и 4-формилбензолбороновой кислотьі, как описано для Соединения А Примера 12, с Т/Ф в качестве растворителя, с нагреванием с обратньм холодильником в течение 10 часов и обработкой при помощи зкстракций. М5 (М я Н)-371.
В. (8)-7-(2--Диметиламинометил)-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-2,5-дион
Раствор Соединения А и диметиламина (1,0М в ТГФ, 10мл) в смеси 1:10 АСОН:СНеСІ» (20мл) перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Мавн(ОАдс)з (2,0г). Перемешивание продолжали в течение 14 часов. Растворитель вьіпаривали и остаток обрабатьшвали їн Маон (1Омл). Водньй слой зкстрагировали 1095 іРІОН в СН»оСі». Органическую фазу сушили и вьпаривали с получением бледножелтого твердого вещества, которое очищали флзш-хроматографией (1095
Меон, 195 ЕБМ в СНесСіг) с получением Соединения В в виде белого твердого вещества (1,13Гг, 9895). М5 (М я Н)400. б. (8)-7-(2--Диметиламинометил)-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин
Раствор Соединения В (1,13г) в сухом ТГФ обрабатьвали ГАН (1,0М в ТГФ, 15мл) при 0"С.
Раствор нагревали с обратньм холодильником в течение 10 часов, охлаждали до 0"С и добавляли НгО (5мл) и затем ТГФ (10мл) и 2095 Маон (5мл). Раствор в ТГФ декантировали и твердое вещество промьвали ТГФ. Обьединеннье ТГФ-растворьі вьшаривали и остаток растворяли в СНоСі» (20мл). Раствор вьшпаривали с получением Соединения С в виде бледножелтого твердого вещества (0,7г, 6795). М5 (М - Н)"372. р. (8)-4-Ацетил-7-І(2-((диметиламино)метиліфенилі/-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин
Ацетилхлорид (0,0Змл, 1,1 зкв.) в СНоСі» (0,Змл) добавляли к раствору Соединения С (0,155Гг, 0,41ммоль) и ОІЕА (0,4мл, 2,7ммоль) в СНесСі» (10мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут и вьшаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс и раствор промьшвали насьщенньм раствором
Ммансоз, сушили над Маг25О4 и вьіпаривали с получением Соединения О в виде масла (0,14г, 8496).
Е. (2)-4-Ацетил-7-(2-І((диметиламино)метилі|фенилі-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Соединение Е получали из Соединения 0, как описано для Соединения Е Примера 276. М5 (М ж Н)"492.
ПРИМЕР 280
М мив Фі з Ме (8)-4-Ацетил-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид
А. (8)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-4-((1,1-диметилотокси)-карбонил|-1 Н-1,4- бензодиазепин
Соединение А получали в виде белого твердого вещества из Соединения С Примера 248, как описано для Соединения А Примера 4, с перемешиванием в ТГФ в течение 10 часов.
В. (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(1,1- диметилотокси)-карбонил|-1 Н-1,4-бензодиазепин
Соединение В получали из Соединения А, как описано для Соединения О -Примера 1. б. (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин
Соединение С ополучали из Соединения В обработкой 4М НСІ в смеси 4:11 зтилацетат:диоксан. М5 (М -- Н)" 244.
О. (8)-4-Ацетил-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Соединение О получали из Соединения С обработкой ОІЕА, ЕОС, НОВТ и уксусной кислотой в ДМФ в течение 14 часов. Очистка препаративной ВЗОЖХ (градиент водного метанола с 0,195
ТФУ) и превращение в его НСІ-соль лиофилизацией из 1М НСІЇ давали Пример 280 в виде твердого вещества. М5 (М -- Н)"386.
ПРИМЕР 281
М
М г М й
Н К./ ва
Ме (8)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-оксобутил)-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 281 получали в виде твердого вещества из Соєдинения С Примера 280 и масляной кислоть, как описано для Соединения О Примера 280. М5 (М -- Н)"414.
ПРИМЕР 282
М
М
Фе М й н Ми дек
Ме (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-метил-1-оксопропил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 282 получали в виде твердого вещества из Соединения С Примера 280 ий изомасляной кислоть, как описано для Соединения О Примера 280. М5 (М я Н)'414.
ПРИМЕР 283 ;
С й ни Кл (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2- пиридинилацетил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 283 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из Соединения
С Примера 280 и 2-пиридилуксусной кислотьї, как описано для Соединения Ю Примера 280. М5 (М я Н)"464.
ПРИМЕР 284
М
Й о. о 9; о (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2- тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
А. (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-3--фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин 2-Тиофенсульфонилхлорид (34,56г, 0,1Уммоль) в СНеСіІ» (200мл) добавляли к раствору
Соединения С Примера 248 (37 ,4г, 0,142моль) и ОІЕА (ЗвВмл, 0,2Змоль) в СНесСі2 (500мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 48 часов и вьіпаривали. Остаток распределяли между СНоСі» (500мл) и насьщенньм раствором МанНсСОз (2 х 500мл).
Органический слой сушили (Маг5О4) и вьіпаривали. Оставшееся желтое масло очищали флзш- хроматографией (2095, затем 5095 зтилацетат/гексан) с получением Соединения А в виде желтого твердого вещества (55г, 9595).
В. (2)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2- тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Смесь Соединения А (55г, «0,134ммоль) и 4-формилимидазола (51г, 0,5Змоль) в
АсОН/СНСІСНеСІ (140мл/бООмл) перемешивали в течение 50 минут при 55"7С в атмосфере азота.
Добавляли Мавн(оОАс)з (всего 72г, 0,34моль) на протяжений 15 часов (каждьсє 1,5 часа - 2 часа, в среднем добавляли -«бг) до тех пор, пока ВЗ3ЖХ-анализ не показьівал отсутствие Соединения А.
Добавляли Меон (25О0мл) и растворитель вьіпаривали. Остаток перемешивали с НгО (100мл), затем 495 Маон (800мл) в течение 30 минут. Водньй раствор зкстрагировали зтилацетатом (2 х 800мл). Обьединеннье органические слой промьтвали 595 Маон (800мл) и сушили над Ма»5Ох.
Вьішпаривание растворителя давало масло (85г), которое очищали флзш-хроматографией (диоксид кремния, 595 МеОнН в ЕІЮАсС) с получением 70г влажного твердого вещества. Добавляли
НСІ (1,0М в зфире, 40Омл, 0,4моль) к раствору зтого твердого вещества в ЕЮАс (бОбмл).
Полученную суспензию перемешивали в течение 20 минут и вьіпаривали. Остаток промьівали
ЕЮАс (2 х 500мл) и зфиром (2 х 100мл) и сушили при вьісоком вакууме с получением
Соединения В (63г, 8395) в виде твердого вещества нестандартного белого цвета. М5 (М -
Н)"490.
ІН-ЯМР (СО3зО0, ЗО00МГц): а 2,90(м,2Н), 3,15(м,2Н), 3,90(м,1Н), 4,3 - 5,1(м,4Н), 6,40(д,7ГцЦ1Н), 7,0 - 7,6(м,11Н), 8,90(с/1Н).
ПРИМЕРЬЇ 285 - 295
Примерь 285 - 295 получали из Соединения С Примера 248 (Примерь! 285, 286, 291, 292, 293, 294, 295), Соединения В Примера 224 (Примерь 287, 288) или Соединения В Примера 232 (Примерь 289, 290) и соответствующего сульфонилхлорида, как описано для Примера 284.
Пример Масс-спектр 285 18)-7-Циано- 2,3,4,5- тпт/2 450
М тетрагидро-1- (1Н-имид- (МАН) азол-4-илметил) -4-І (1- М метилзтил) сульфонил) -3- ФІ бо
І
(фенилметил) -1Н-1, 4-бен- й М /- 7 зодиазепин, моногидро- хи Ме е хлорид. ВМ5-214665 З
М
286 (Е)-7-Циано-(К)-2,3,4,5- т/х 476 тетрагидро-1- (1Н-имид- (Ман) азол-4-илметид; Іф бо н І; -3- Кл 5 (фенилметил) -4- | (трифтор- - Св метил) сульфонил)-1Н-1,4- - о бензодиазепин, моногид- рохлорид. ВМ5-214666 г 287 (К)-7-Бром-2, 3,4, 5-тет- ч м/2 501 рагидро-1- (1Н-имидазол- я оо (МАН)
І
4-илметил) -3- (фенилме- й кох тил) -4- (пропилсульфо- й т е нил) -1Н-1,4-бензодиа- зепин, моногидрохло-
рид. ВМ5-215354 288 (В)-7-Бром-2?, 3,4, 5-тет- Й т/х2 539 рагидро-1- (1Н-имидазол- (МАН) 4-илметил) -3- (фенилме- а бо тил) -4- (фбенилсульфо- н АН нил)-1Н-1, 4-бензодиа- - зепин, моногидрохлорид. З В вМ5-215355. ра 289 (К)-2, 3,4, 5-Тетрагидро- м Су щ/2 535 1-(1н-имидазол-4-ил- еВ І, н- що (МЕН) метил) -7-Ффенил-3- іфе- х- нилметил) -4- (фенилсуль- / З фонил) -і8-1, 4-бензоди- З азепин, моногидрохло- рид. ВМ5-215356 п 290 (8)-2, 3,4, 5-Тетрагидро-1- м/2 501 (1Н-имидазол-4-илметил)- а Че (МАН) 7-фенил-3-(фенилметил)- МН ке 4- (пропилсульфонил) -1Н- 2 1,4-бензодиазепин, моно- З Ме гидрохлорид. ВМ5-215357
М
291 (В)-7-Циано-4- | (4-фторфе- я о. бо п/х 502 нил)сульфонил!-2,3,4,5- ХАН ум 7 (МАН) тетрагидро-1- (1Н-имид- - азол-4-илметил) -3- (фенил- В метил) -18-1,4-бензодиазе- Е пин, моногидрохлорид. вМ5-218319
292. (В)-7-Циано-4-((3-циано- М щ/2 509 фенил)сульфонилі-2,3,4,5- (Мен) тетрагидро-1- (1Н-имида- що о о зол-4-илметил) -3- (фенил- й ей метил) -1Н-1, 4-бензодиазе: У У пин, моногидрохлорид. в см
ВМ5- 218320 293 (8)-7-Циано-2,3,4, 5- М м/2 488 тетрагидро-1- (1Н-имид- (Ман) азол-4-илметил) -4-(|(1- ие ну метил-1Н-имидазол-4-ил) - нм ОН сульфонил) - 3- (фенилме- . й тил) -1Н-1, 4-бензодиазе- М пин, дитТидрохлорид. З Ме
ВМ5-218322 см 294 (8)-4-Ї (3-Бромфенил) - М т/х 563 сульфонил)і -7-циано- С |! бо (Мен) 2,3,4,5-тетрагидро-1- й - (1н-имидазол-4-илме- У Яд тил) -3- (фенилметил) - (З ве 18-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид- вВМ5-218735 295 (В)-М-(5-((7-циано- т/7 562 40 2,3,4,5-тетрагидро-1- о. (мен) (1п-имидазол-4-илме- - тил) -3- (фенилметил) - Ме 18-1,4-бензодиазепин- р р. 4-ил)-4-метил-2-тиа- СУ Й--ме золилІацетамид, дигид- й рохлорид. ВМ5-218736
ПРИМЕР 296 й З - у а, - р І 4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-7-(4-пиридинил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
А. 4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-трифторацетил-3-(фенилметил)-7-бром-1нН-1,4-
бензодиазепин
Ацетилхлорид добавляли к раствору Соединения В Примера 75 (0,32ммоль, 100мг) и МЕЇїз (220мл, 1,58ммоль) в 5мл СНеСі2 при 0"С. После 5 минут добавляли трифторуксусньій ангидрид (0,6Зммоль, 9О0мл) и реакцию перемешивали еще в течение 10 минут, концентрировали и остаток очищали флзш-хроматографией (5095 ЕІЮАс/гексан) с получением Соединения А в виде белого твердого вещества (140Омг, 9895 после двух стадий). М5 (М я Н)"455.
В. 4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-трифторацетил-З(фенилметил)-7-(4-пиридинил)-1 Н-1,4- бензодиазепин
Смесь Соединения А (0,27ммоль, 124мг), 4-трибутилстаннилпиридина (0,54ммоль, 200мг) и 1595 мол. РЯД(РРНЗз)4 (47мг) в Змл толуола дегазировали и нагревали с обратньім холодильником в атмосфере аргона. После 16 часов реакционную смесь концентрировали и очищали флзш- хроматографией (1095 ЕЮАс/гексан) с получением Соединения В в виде желтого масла (бомг, 4995). М5 (М -- Н)"454.
С. 4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-7-(4-пиридинил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Маон (5 капель 2н водного раствора МаонН) добавляли к раствору Соединения В (бомг,
О,1Зммоль) в Змл МеОН и смесь вьідерживали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и распределяли между 2н Маон (5мл) и смесью 1095 изрпропанол/СНесіг» (5мл).
Водньй слой озкстрагировали З раза смесью 1095 изопропанол-СН2Сі» и обьединенньє органические слой сушили над Ма»5О»х и концентрировали с получением Соединения С.
Р. 4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-7-(4-пиридинил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
К смеси Соединения О в 2мл смеси 1:1 АСОН: СІСН»СНоСІ добавляли 4-формилимидазол (0,39ммоль, З8мг) и Мавн(ОАдс)з (0,39ммоль, 8Змг). Смесь нагревали при 50"С в течение 4 часов, концентрировали и распределяли между 2н Маон (Б5мл) и смесью 1095 изопропанол/СНесіг» (5мл).
Водньй слой озкстрагировали З раза смесью 1095 изопропанол-СН2Сі» и обьединенньє органические слой сушили над Ма»5О:, концентрировали и очищали препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Соль ТФУ превращали в соль НСІ с їн НСІ с получением Примера 296 в виде желтого твердого вещества (32мг, 4995 от Соединения В). М5 (М - НУ 438.
ПРИМЕР 297 . й л са оф о о Х 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-фенил-1,2-диоксозтил)-7-(4-пиридинил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 297 получали в виде желтого твердого вещества из 7-бром-1,4-бензодиазепина (см.
Примера 11) и бензоилмуравьиной кислоть! согласно следующей последовательности реакций:
Пример 252, в смеси 101 метиленхлорид: ДМФ и с хроматографией со смесью 5095
ЕОАс/гексан; обработка трифторуксусньім ангидридом и обработка, описанная для Соединения
А Примера 296; Соединения В, С и О Примера 296. М5 (М -- Н)"438.
ПРИМЕР 298
М
З
Жї- у то, " -у
СЕЗ
2,3,4,5-Театрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-(4-пиридинил)-4-(2- (трифторметокси)бензоилі|-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 298 получали в виде желтого твердого вещества из 2-(трифторметокси)-бензойной кислоть, как описано для Примера 297. М5 (М -- Н)"494.
ПРИМЕР 299 й 5. їі
М ч-
Ме М ія (8)-2,3,4,5-тетрагидро-1-((1-метил-1Н-имидазол-5-илметил|-4--(метилсульфонил)-7-фенил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
А. (п)-2,3,4,5-Тетрагидро-4-(метилсульфонил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин
Мезилхлорид (0,12мл, 1,6ммоль) добавляли по каплям к раствору Соеєдинения Ю Примера 226 (0,50г, 1,3ммоль) и ОІЕА (0,78мл, 4,5ммоль) в метиленхлориде (20мл) при -78"С. Смеси давали нагреваться до комнатной температурь! и перемешивали в течение 16 часов, гасили 1095
Мансоз (100мл) и зкстрагировали етилацетатом (3 х 150мл). Обьединеннье органические слой сушили (М950:х), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флзш- хроматографией (5/2гексан/зтилацетат) с получением Соединения А (0,52г, 10095) в виде желтого твердого вещества.
В. 1-П,1-Диметилотоксикарбонил|-4-имидазолкарбоксальдегид
Ди-трет-бутилдикарбонат (55,4г, 254ммоль) добавляли к суспензии 4-формилимидазола (20,0г, 208ммоль) и ОІЕА (36б,2мл, 208ммоль) в 400мл метиленхлорида при комнатной температуре. Смесь нагревали до 40"С с получением прозрачного раствора и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, гасили насьщенньім раствором Мансоз (200мл) и зкстрагировали СНоСі» (3 х 400мл). Обьединеннье органические зкстрактьї сушили (Ма»5Од), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флзш-хроматографией (5 - 5095 зтилацетат/гексан) с получением Соединения В (35,2г, 8795) в виде белого твердого вещества. М5 (М я МНа - СНзСМ)у 256. б. 1-Метил-5-имидазолкарбоксальдегид
Метилтрифлат (22,3мл, 197ммоль) добавляли медленно к раствору Соединения В (35,1г, 179ммоль) в СНеСі»2 (740мл) при -78"С. Смеси давали медленно нагреться до комнатной температурь! и перемешивали в течение 16 часов. Полученньїй бельїй осадок гасили порциями насьщенного раствора карбоната калия (112г/100мл НгО) при комнатной температуре.
Двухфазньй раствор перемешивали при комнатной температуре в течениє 30 минут. Фазь разделяли и водньій слой зкстрагировали смесью 9/1 СНеСіг/РГОН (4 х З00Омл). Обьединеннье органические зкстрактьь сушили (Маг25О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом.
Остаток очищали флзш-хроматографией (19/1 СНСІзЗ/МеонН) с получением Соединения С (17,4г, 8895) в виде белого твердого вещества. М5 (М ж Н)111. р). (п)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-илметилі|-4-(метилсульфонил)-7- фенил)-3-«(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Соединение С (0,065г, 0,59ммоль) добавляли к раствору Соединения А (0,23г, 0,59ммоль) и молекулярньх сит ЗА в смеси 1/1 ОСЕ:уксусная кислота (4мл) и смесь перемешивали при 70"С в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,13г, 0,59ммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 30 минут. Последнюю процедуру повторяли еще два раза.
Смесь оохлаждали до комнатной температурь, разбавляли метиленхлоридом (10мл), фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 2595 МНАОН (100мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Раствор зкстрагировали СНеоСі» (3 х 100мл), обьединенньюе органические зкстрактьї сушили (Ма»5Одз), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЗЖК (10 - 9095 водньій Меон с 0,195 ТФУ) и подходящие фракции обьединяли и концентрировали под вакуумом.
Остаток вьіпаривали из СНЗОН (5мл) и Тн НСЇІ (Змл) четьіре раза. Остаток растворяли в СНзЗСМ (Змл) и воде (Змл) и лиофилизировали с получением Примера 299 (0,26г, 8095) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 106 - 11470. М5 (М ж Н)"487. (а|О - 4-91 (с - 0,35, СНЗОН).
Анал. рассчит. для СгвНзоїМмаО25:НСІ-0,9Н2гО.
Рассчитано: С 57,88; Н 5,17; М 9,06; СІ 4,59; 5 5,18.
Найдено: С 57,88; Н 5,49; М 9,14; СІ 4,64; 5 5,31.
ПРИМЕР 300 у,
СО нн. М (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«1Н-имидазол-4-илметил)-4-«-фенилацетил)-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
К нагревающемуся с обратньм холодильником раствору (А)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-4- (фенилацетил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепина (полученного из Соединения С Примера 248 ЕОС/НОДАІ-связьіванием с фенилуксусной кислотой 0,100г, 0,26ммоль) и 4-формилимидазола (0,025г, 0,26бммоль) в АсОН (0,3мл) и дихлоротане (0,5мл) с ситами ЗА добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,055г, 0,26бммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов и затем в течение З дней с дополнительньмм добавлением альдегида и триацетоксиборгидрида натрия (З х 1зкв. каждого) каждьй день. Смесь разбавляли СНСІз (10мл), МНАОН (5мл) и МанСоОз (5мл) и перемешивали в течение 30 минут. Слои разделяли и водньй слой зкстрагировали СНСіз (2 х 20мл). Обьединеннье органические зкстрактьь промьшали МансСоОз, водой и солевьм раствором, сушили (Мд5О4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали препаративной
ВЗЖХУ (градиент 20 - 9095 водного метанола с 195 ТФУ) и образовьівали соль НСІ зтого продукта с получением Примера 300 в виде светложелтого твердого вещества (4мг, 395). М5 (М ж Н)46в27.
ПРИМЕР 301 за ід де
М
4-(2-Бензотиазолил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид
А. 4-(2-Бензотиазолил)-2,3,4,5-тетрагидро-7-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин
Хлорбензотиазол (0,41ммоль, 5Змл) добавляли к раствору Соединения В Примера 12 (0,34ммоль, 100мг) и тризтиламина (1,3бммоль, 190мл) в ДМФ (1,0мл) и реакцию вьідерживали при 60"С. Спустя 1 час добавляли еще 2-хлорбензотиазол (бОмл). Спустя 2 часа реакцию гасили 2н Маон (10мл), зкстрагировали (2 х 10мл) СНеСі», сушили над Ма»5О4 и концентрировали с получением Соединения А.
В. 4-(2-Бензотиазолил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1 Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид 4-Формилимидазол (0,68ммоль, б5мг) и Мавн(ОАс)з (0,5їммоль, 108мг) добавляли к раствору Соединения А в смеси 1:71 АСОН/СНеСІ)» (2мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, гасили 5мл нас. Мансо»з, разбавляли 2н Масн (5Омл) и зкстрагировали (2 х 25мл) смесью 1095 1РА/СНгсСіІ». Обьединеннье органические зкстрактьї сушили над Маг25О», вьіпаривали и остаток очищали флзш-хроматографией (94мг, 5095 вьїход после двух стадий). Лиофилизация из 1н НОСІ давала Пример 301 в виде серого твердого вещества. М5 (М -- Н)"438.
ПРИМЕР 302
І й-- ру оф 7
З і 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил-7-(З-пиридинил-4-
(трифторацетил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-3-«-фенилметил)-7-бром-1,4-бис-(трифторацетил)-1Н-1,4-бензодиазепин (СЕзЗСО)2О (7 ,25ммоль, 1,0мл) добавляли к Соединению В Примера 75 (1,61ммоль, 510мг) и тризтиламина (9,6бммоль, 1,35мл) в СНесСі» (10мл) при комнатной температуре. Спустя 30 минут реакцию концентрировали и очищали флзш-хроматографией с получением Соединения А в виде белого твердого вещества (77Омг, 9495). М5 (М -- Н)"507.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-7-(З-пиридинил)-4- (трифторацетил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 302 получали в виде желтого твердого вещества из Соединения А согласно следующей последовательности: Соединение В Примера 296, с применением 3- трибутилстаннилпиридина; Соединение С Примера 296; Соединение О Примера 296.
М5 (М -- Н)"492.
ПРИМЕР 303 "М ра
А зо н -- р По Ме 16) 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- 7-(3- пиридинил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-3-(фенилметил)-7-(З-пиридинил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Твердьй КОН (150мг) добавляли к раствору 2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-7-(3- пиридинил)-1,4-бис(трифторацетил)-1Н-1,4-бензодиазепина (полученного, как описано для
Соединения В Примера 302; 100мг, 0,2ммоль) в МеонН (4мл). Раствор перемешивали при 507С в течение З часов, концентрировали, разбавляли 2н Маон (15мл) и зкстрагировали (3 х 5мл) смеси 1095 1РА/СНегСІі» с получением бОмг Соединения А.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-"метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(3- пиридинил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Метансульфонилхлорид (0,39ммоль, ЗОмл) добавляли к смеси Соединения А (0,086бммоль, 217мг) и ОІЕА (0,8бммоль, 150мл) в СНе2Сі» (1,0мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, концентрировали, разбавляли в 2н МаОнН (1О0мл) и зкстрагировали (2 х Бмл) смесью 1095 1РА/СНоСі». Раствор сушили над Маг25О4 и концентрировали. Остаток растворяли в смеси 1:1
АсОнН: (СНоСІ)» (2мл). Добавляли 4-формилимидазол (0,69ммоль, 6б,З3мг) и Мавн(ОАс)з (О0,б9ммоль, 146бмг) и смесь нагревали при 50"С в течение 16 часов, концентрировали, разбавляли 2н Маон (20мл), насьщенньім МНАОН (5мл) и зкстрагировали (2 х 5мл) смесью 1095 1РА/СНоСі». Обьединеннье органические зкстрактьї концентрировали и очищали препаративной
ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Соответствующие фракции обьединяли, вьшаривали и ТФУ-соль превращали в НСі-соль с їн НСІ с получением Примера 303 в виде желтого твердого вещества (5мг, вьіход после З стадий - 995). М5 (М ж Н)474.
ПРИМЕР 304 ї по
Й -
М в) шу
Ме 7-Бром-3-(1,1-диметилозтокси)метил|-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-5ІН-1,4- бензодиазепин-5-он
А. 2-(2-(флуоренилметоксикарбониламино)-3-(1,1-диметилотокси)пропил)амино|-5- бромбензойная кислота
Раствор 0,І-ЕРтос-(О-(Ви)-сериналя (полученного восстановлением ГАН б, -Етос-ЗецпіВи)-
М(МеМе; 18г, 49ммоль), бромантраниловой кислоть! (19г, 8в8ммоль) и ледяной уксусной кислоть! (2мл) в сухом метаноле (5мл) и ТГФ (40мл) перемешивали в течение 10 минут с последующим добавлениеєм МавнзомМ (5,5г, 88ммоль) на протяжении 1 часа. Перемешивание продолжали в течение 1 часа. Осажденньй продукт отфильтровьшвали, промьшвали водой и сушили при вьісоком вакууме с получением 25г (89,490) Соединения А в виде белого твердого вещества. М5 (М - Н)"569.
В. 7-Бром-3-(1,1-диметилзтокси)метил|-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1,4-бензодиазепин-5-он
К раствору Соединения А (17г, 29ммоль) в ТГФ (150мл) добавляли дизтиламин (Збомл, 290ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 часов и концентрировали. Полученньій осадок растворяли в зтиловом зфире (100мл) и їн водном хлористом водороде (40О0мл).
Образовавшийся тяжельй бельй осадок отфильтровьівали, промьівали смесью гексан/зтиловьй зфир и сушили под вьісоким вакуумом. Часть полученного белого твердого вещества (8,2г, 24ммоль) с ЕОС (4,5г, 24ммоль), НОВІ (3,2г, 24ммоль) и ОІЕА (12,4мл, 71ммоль) в ДМФ (8Омл) перемешивали в течение 16 часов и вьіливали в раствор 1095 водного Г ІСІ (200мл) и зтилацетата (9Омл). Слои разделяли. Органический слой промьівали 4 х 40мл 1095 водньм ІСІ, 4х 1н водньім хлористь!м водородом, 2 х 50мл солевьм раствором и 1 х 50мл водой. Раствор сушили (Маг5Оа), фильтровали и концентрировали с получением 7,2г (всего 8395 для двух стадий) Соединения В в виде белого твердого вещества. М5 (М -- Н)"329.
Сб.о07-Бром-3-((1,1-диметилзтокси)метил|-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-5Н- 1,4-бензодиазепин-5-он
Пример 304 получали в виде белого твердого вещества с вьіходом 4095 из Соединения В, как описано для Соединения О Примера 224. М5 (М -- Н)"409.
ПРИМЕР 305 г я о. а -0
Н у
СНз й 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1нН-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (феноксиметил)1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. 7-Бром-3-((1,1-диметилзтокси)метилі-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1,4-бензодиазенин
Соединение В Примера 304 (0,5г, 1,5ммоль) обьединяли с 1ї0мл ТФУ и ІМ ГАН в тТГф (4мл, 4ммоль). Раствор нагревали с обратньм холодильником в течение 16 часов. Добавляли дизтиловьй зфир (40мл) и їн Маон (40мл) с последующим добавлением солевого раствора и слои разделяли. Органический слой промьшали їн МаОнН, сушили (Ма»25О4), фильтровали и концентрировали с получением 41З3мг (8895) Соединения А в виде стекловидного твердого вещества. М5 (М -- Н)"314.
В. 7-Бром-3-(1,1-диметилотокси)метил|-4-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-5ІН-1,4- бензодиазепин
Соединение В получали в виде белого твердого вещества с входом 7195 из Соединения А, как описано для Соединения С Примера 224. М5 (М -- Н 4 ІВи)"337.
С. 7-Бром-3-(гидроксиметил)-4-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1,4-бензодиазепин
Раствор Соединения В (1,1г, 2,3ммоль) в ТФУ (8мл) и метиленхлориде (Змл) перемешивали в течение З часов и концентрировали. Растирание с зтиловьм зфиром и вьсушивание под вакуумом давали 700мг (7495) Соединения С в виде белого твердого вещества. М5 (М ях Н)"337.
О. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-4--"метилсульфонил)-3-(феноксиметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К раствору Соединения С (5Омг, 0,15ммоль) в метиленхлориде (10мл) добавляли 2,6б-ди-трет- бутил-4-метилпиридин (б2мг, 0,ЗО0ммоль). Раствор охлаждали до -40"С в атмосфере азот.
Добавляли трифторсульфоновьй ангидрид (0,85мл, 0,3О0ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 1 часа при -40"С. В отдельной колбе фенол (100мг, 1,1ммоль) добавляли к раствору гидрида натрия (44мг, 1,їммоль, 6095 дисперсия в минеральном масле, предварительно промьтом гексаном) в ТГФ (2,5мл). Зтот раствор перемешивали в течение 20 минут при температуре окружающей средь! в атмосфере азота и бьістро добавляли к раствору трифлата. После перемешивания в течение 20 минут раствор разбавляли метиленхлоридом (40мл) и промьівали насьищенньім водньім раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (Маг250О4), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества. Зтот материал флзш-хроматографировали на диоксиде окремния с о озлюцией осмесью 1:1 зтилацетатігексан с получением ЗОмг (49950) Соединения ОО в виде твердого вещества нестандартного белого цвета. М5 (М -- Н)'411.
Е. 7-Вром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (феноксиметил)1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 305 получали из Соединения О в виде белого твердого вещества с вьіходом 2795, как описано для Соединения О Примера 224. М5 (М -- Н)491.
ПРИМЕР 306 г по. і со я - Б но 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 306 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета с виходом 1295 из Соединения С Примера 305, как описано для Соединения О Примера 224.
М5 (М кН) 417.
ПРИМЕР 307 «М ій во я
Н 5 Ме «у
М
Ме 7-Бром-3-1(1,1-диметилзтокси)метил)|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Пример 307 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета с виходом 2390 из Соединения В Примера 305, как описано для Соединения О Примера 224.
М5 (М я Н) 472.
ПРИМЕР 308 е тр (о) 5-5
Ма й рі (7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-илІікарбаминовая кислота, 2-метилпропиловьй зфир, тригидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-3-(фенилметил)-4-|((1,1-диметилотокси)-карбонил|-8-амино-1 Н-1,4- бензодиазепин
Раствор 2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-8-амино-1Н-1,4-бензодиазепина (описанного в
Соединениий В Примера 98, 1,0г, З3,5ммоль) и Вос-ангидрида (0,77г, 3, 5ммоль) перемешивали в
ТГФ (15мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. После 16 часов смесь концентрировали. Остаток растирали с гексаном и СНеіз с получением оливково-серого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и растирали с сгексаном и СНсСіІз с получением дополнительного количества оливково-серого твердого вещества. Твердье вещества обьединяли и очищали флзш-хроматографией на силикагеле (2095, затем 3095 ЕЮАсС в гексане) с получением Соединения А (0,542г, 4095). М5 (М я Н)"3547.
В. І2,3,4,5-Тетрагидро-3-(фенилметил)-4-|(1,1-диметилотокси)-карбонил|-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-илІікарбаминовая кислота, 2-метилпропиловьй зфир
К раствору Соединения А (115мг, 0,3 моль) в дихлорметане (2мл) в атмосфере аргона добавляли по каплям ОІРЕА (0,1мл, 0,бммоль) и изобутилхлорформиат. После 20 минут добавляли воду (2мл) и насьщенньй раствор МансСОз и смесь зкстрагировали хлороформом (15мл). Органический слой сушили (Мо5О54) и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества, которое очищали флзш-хроматографией на силикагеле с злюцией 2095 ЕЮАсС в гексане с получением Соединения В (125мг, 9295) в виде твердого вещества. М5 (М ж Н)"4545. б. (7-Бром-2,3,4,5-Тетрагидро-3-(фенилметил)-4-((1,1-диметилзтокси)карбонил|-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-илІікарбаминовая кислота, 2-метилпропиловьй зфир
К раствору Соединения В (100мг, 0,22ммоль) в хлороформе (2мл) добавляли по каплям раствор трибромида тетрабутиламмония (106бмг, 0,22ммоль) в хлороформе (мл) на протяжений минут. Спустя 10 минут смесь промьівали раствором бисульфата натрия (5мл), сушили (Ма5О»4) и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с злюцией 2095 ЕЮАс вгексане давала Соединение С (110мг, 9495) в виде твердого вещества. М5 (М - Н)" - 5327. р. (7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((1,1- диметилотокси)-карбонил|-1 Н-1,4-бензодиазепин-8-илікарбаминовая кислота, 2- метилпропиловьїй зфир
К раствору Соединения С (100мг, 0,19ммоль) и 4-фор-милимидазола (Збмг, 0,Зммоль) в смеси дихлорметана (2мл) и уксусной кислоть! (0,бмл) добавляли молекулярньсе сита ЗА и смесь перемешивали в течениеє 15 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (105мг, 0,5ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи (18 часов). Добавляли другую порцию альдегида и боргидридного реагента (Збмг и 105мг, соответственно). После 4 часов смесь фильтровали через целит и промьівали хлороформом. Фильтрат концентрировали и обрабатьввали хлороформом и
МНАОН (1О0мл каждого). После интенсивного перемешивания в течение 30 минут органический слой отделяли, сушили (Ма5Ох) и концентрировали в вакууме с получением Соединения О (11Омг, 8695). М5 (М ж Ну - 6127.
Е. (7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-илІікарбаминовая кислота, 2-метилпропиловьй зфир, тригидрохлорид
К раствору Соединения О (105мг, 0,17ммоль) в хлороформе (мл) добавляли НСІ в диоксане (Змл, 4М раствор). После 4 часов смесь концентрировали. Добавляли хлороформ (5мл) и смесь концентрировали в вакууме с ополучением Примера 308 в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (110мг, 10095). М5 (М я Н)" - 512.
ПРИМЕР 309
Нз ще г 5 в) г СН -ЩщО
Ма ИМН
І4-Ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-илІікарбаминовая кислота, 2-метилпропиловьй зфир
К раствору Примера 308 (18мг, 0,0З3ммоль) в ДМФ (0,2мл) добавляли пиридин (0,Змл), уксусньйй ангидрид (0,2мл) и ОМАР (10мг) и смесь перемешивали в течение 20 часов. Добавляли уксусньйй ангидрид (0,1мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь распределяли между хлороформом и водой (по 1О0мл каждого компонента). Органический слой отделяли и промьівали насьщенньм раствором Сизох (2 х 10мл), сушили (К2СОз) и концентрировали. Очистка ВЗЖХ с обращенной фазой с злюцией 40 - 9095 водньім метанолом, содержащим 0,195 ТФУ, на колонке 6-18 давала твердое вещество, которое обрабатьівали 1н водной НС (2 х 10мл) с последующим концентрированием. Твердое вещество растворяли в воде и лиофилизировали с получением
Примера 309 в виде бледножелтого твердого вещества (1Змг, 7095). М5 (М ж Ну" - 554.
ПРИМЕР 310 н в) ше щі
Маг
М-(4-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-ииидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|циклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид
Пример 310 получали с вьходом 5095 в виде бледножелтого твердого вещества из
Соединения С Примера 246, как описано для Примера 309. М5 (М - Н): - 486.
ПРИМЕР 311
Ж
Ну н г зр 9)
М. 2 СНз - ть
Мох МН (7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-8-ил| карбаминовая кислота, 2-метилпропиловьй зфир
К раствору Примера 308 (Зімг, 0, 05ммоль) в ДМФ (0,2мл) при комнатной температуре добавляли ТЕА (0,2мл), дихлорметан (0,2мл) и метансульфонилхлорид (0,024мл, 0,Зммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов и распределяли между хлороформом и насьшщенньм раствором МансСОз (1Омл каждого) Органический слой оотделяли, сушили (КгСОз) и концентрировали. Очистка ВЗЖХ с обращенной фазой с злюцией 40 - 9095 водньім метанолом, содержащим 0,195 ТФУ, на колонке С-18 давала твердое вещество, которое обрабатьівали Ін водной НСЇІ (2 х 10мл) с последующим концентрированием. Твердое вещество растворяли в воде и лиофилизировали с получением Примера 311 в виде бледножелтого твердого вещества (13Змг, 7095). М5 (М -- Н) - 590.
ПРИМЕР 312
М
/й о Шк шко (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--фенилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, моногидрохлорид
А. (8)-2,3,4,5-Тетрагидро-4--фенилсульфонил)-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин-7- карбонитрил
К перемешиваємому и охлаждаємому (0"С, баня со льдом) раствору Соединения С Примера 248 (45г, 171,54ммоль), содержащему ОІЕА (5Омл, 287ммоль) в безводном СНеСі» (Іл), в атмосфере аргона добавляли по каплям раствор бензолсульфонилхлорида (ЗОмл, 235ммоль) в безводном СНоСі»г (5бмл). После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температурь и перемешивали в течение 4 часов. Раствор разбавляли СНесСі2 (500мл), промьівали водой (2 х 250мл), 1095 КНБЗО»х (750мл), насьщенньім раствором Мансо»з и солевьм раствором с получением продукта, которьійй кристаллизовали из смеси БЕЮАбс-гексан с получением 65г (9495) Соединения А в виде твердого вещества. М5 (М - Н) 402.
ІЗ30-ЯМР СОСІзв) 40,22, 46,00, 47,23, 61,36, 116,34, 119,55, 120,99, 126,99, 127,11, 128,10, 129,76, 129,40, 131,97, 132,09, 134,03, 136,77, 139,53, 150,77 ррт.
В. (в)-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1нН-имидазол-4-илметил)-4--фенилсульфонил)-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, моногидрохлорид
К перемешиваемому раствору Соединения А (64,3г, 159ммоль) и 4-формилимидазола (15, 3г, 159ммоль) в смеси НОАс (ледяная, 150мл) и 1,2-дихлорзтана (720мл) в атмосфере аргона добавляли триацетоксиборгидрид натрия (33,8г, 159ммоль). Смесь нагревали до 60"С в течение б часов. Добавляли дополнительнье количества 4-формилимидазола (15,3г) пи триацетоксиборгидрида натрия (33,8г). Такое добавление повторяли три раза до тех пор, пока
ВОЖХ не показьввала 795 непрореагировавшего Соединения А. Полученньій раствор охлаждали до комнатной температурь. Медленно добавляли МеонН (250мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут и вьшаривали. Остаток азеотропно перегоняли с толуолом (2 х 500мл).
Смолистьїй остаток разбавляли насьщенньм раствором МансСоОз и перемешивали. Добавляли твердьійй МанСОз до прекращения пенообразования. Суспензию зкстрагировали ЕЮАс (З х Іл).
Обьединеннье ЕЮАбс-зкстрактьї промьшвали насьищенньм раствором МансСоОз и солевьм раствором, сушили над безводньм Моа5О.4 и вьмпаривали с получением пень. Ее флзш- хроматографировали на колонке силикагеля (Е. Мегсек 230 - 400меш, 1,бкг) с злюцией смесью
ЕЮАс-Меон (95:5) с получением свободного основания Примера 312. Его растворяли в ЕЮАс
(1,Ол), обрабатьівали раствором Тн НСІ в ЕСО (250мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут и фильтровали. Твердое вещество промьівали ЕАс (500мл) и ЕБО (500мл) и сушили в вьісоком вакууме при 50"С в течение ночи с получением 58г (7095) Примера 312 в виде твердого вещества.
М5 (М - Ну - 484.
Анал. рассчит. для С27Н25М5025:0,7НгО 1НСІ-0,05ЕЮАс:0,03 зфир
Рассчитано: С 60,85; Н 5,25; М 12,99; СІ 6,57; 5 5,94.
Найдено: С 60,85; Н 5,19; М 13,05; СІ 6,60; 5 5,95.
ПРИМЕР 313 т ни- 7-Бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-ацетамид
А. 7-Бром-1,2,3,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-ацетамид
Смесь Соединения В Примера 75 (250мг, 0,74ммоль), ЮІЕА (0,067мл, 0,74ммоль) и 2- хлорацетамида (б9мг, 0,74ммоль) в ТГФ (10мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 8 часов. Смесь распределяли между солевьмм раствором (5Омл) и зтилацетатом (50О0мл), водньій слой зкстрагировали зтилацетатом (2 х 5Омл) и обьединеннье органические слой сушили (Мд5О») и концентрировали с получением Соединения
А в виде прозрачного масла (26О0мг, 94965).
В. 7-Бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-ацетамид
Пример 313 получали в виде белого твердого вещества с вьіходом 3895 из Соединения А, как описано в Соєединений О Примера 1, с перемешиванием в течение 18 часов и очисткой препаративной ВЗОЖХ. М5 (М -- Н)" - 454.
Анал. рассчит. для Сг2НгаМ5ОВг 0,3НгО 1,5ТФУ.
Рассчитано: С 45,81; Н 3,95; М 10,35; Ві 11,81; Е 16,01.
Найдено: С 45,43; Н 3,80; М 9,96; Ві 11,50; Е 15,74.
ПРИМЕР 314 в ше:
Ме-. нк-7 з
Ме 0 7-Бром-4-(Диметиламино)ацетилі|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
А. 7-Бром-4-(бромацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Соединение А получали в виде прозрачного масла из Соединения В Примера 75 и бромацетилбромида, как описано для Соединения А Примера 313, с очисткой при помощи флзш- хроматографии (диоксид кремния, 3:1 гексан:зтилацетат).
В. 7-Бром-4-((диметиламино)ацетил)|-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин
К раствору Соединения А (126мг, 0,29ммоль) в ТГФ (2мл) добавляли диметиламин (2мл, 1М в
ТГФ). Раствор перемешивали при комнатной температуре в запаянной находящейся под давлением пробирке в течение 7 часов, вьіливали в воду и зкстрагировали зтилацетатом.
Раствор сушили (М95054) и концентрировали с получением Соединения В в виде масла (110мг, 949). с. 7-Бром-4-І(диметиламино)ацетил|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Соединение С получали в виде белого твердого вещества с вьіходом 6595 из Соединения В, как описано для Соединения В Примера 313. М5 (М - Н)" - 483.
Анал. рассчит. для СгаНгвіМ5ОВг 1,2 НгО 2,1 ТФУ.
Рассчитано: С 45,56; Н 4,41; М 9,42; Ві 10,75; Е 16,10.
Найдено: С 45,75; Н 4,02; М 9,19; Ві 11,14; Є 16,08.
ПРИМЕР 315 в
Го) ша
М ИЙ м н- о (АЯ)-7-Бром-4-(1,2-диоксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-("1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Пример 315 получали в виде белого твердого вещества с общим вьходом 2595 из
Соединения В Примера 224 ЕОС/НОВІ-опосредованньїм связьуванием пировиноградной кислоть в ДМФ, с очисткой флзш-хроматографией (диоксид кремния, 4:1 гексан-зтилацетат), затем с применением способа для Соединения В Примера 313. М5 (М -- Н)" - 468.
Анал. рассчит. для СгзНазім«О2ВІ:0,8Н2гО:0,95 ТФУ.
Рассчитано: С 50,68; Н 4,36; М 9,49; Вг 13,54; ГЕ 9,18.
Найдено: С 50,37; Н 4,04; М 9,23; Ві 14,07; Е 9,55.
ПРИМЕР 316 в а
М що нм //й о) (8)-7-Бром-4-(циклопропилкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Пример 316 получали в виде белого твердого вещества с общим вьіходом 695 из Соединения
В Примера 224 и циклопропанкарбоновой кислотьі двухстадийной процедурой, описанной в
Примере 315, без очистки промежуточного продукта.
М5 (М я Н) - 466.
Анал. рассчит. для Сг4Н25МаОВг 1,0Н20.-0,8 ТФУ.
Рассчитано: С 52,59; Н 4,68; М 9,43; Ві 13,46; Е 9,60.
Найдено: С 52,62; Н 4,37; М 9,46; Ві 12,23; Е 9,46.
ПРИМЕР 317
М чу о
Й
А ме 1 о - Н
Ман й (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
А. (2)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-3-«(фенилметил)-4-«(пропилсульфонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин н-Пропилсульфонилхлорид (3,4мл, З4ммоль) добавляли по каплям к раствору Соединения С
Примера 248 (6,0г, 23ммоль) и СІЕА (12мл, бдаммоль) в метиленхлориде (120мл) при -7870.
Смеси давали нагреться до комнатной температурь! и перемешивали в течение 16 часов, гасили 1095 Мансо»з (50мл) и зкстрагировали метиленхлоридом (3 х 75мл). Обьединенньсе органические слой сушили (Маг5О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флзш- хроматографией (2/1 гексан/зтилацетат) с получением Соединения А (7,1г, 8595) в виде желтого твердого вещества. М5 (М -- Н)370.
Анал. рассчит. для СгоНгзМзО25:0,19Н20.
Рассчитано: С 64,42; Н 6,32; М 11,27.
Найдено: С 64,43; Н 6,25; М 11,09.
В. (2)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид 4-Формилимидазол (3,1г, ЗЗммоль) добавляли к раствору Соединения А (6,0г, 1бммоль) и молекулярньїх сит ЗА в смеси 1/1 СНеоСігуксусная кислота (8ЗО0мл) и смесь перемешивали при 70"С в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,9г, ЗЗммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 30 минут. Опять добавляли к смеси 4-формилимидазол (3,1г,
ЗЗммоль, 2,03кв.) и перемешивание продолжали при 70"С в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,9г, ЗЗммоль, 1,0зкв.) и смесь перемешивали при 70"С в течение
ЗО минут. Добавление дополнительньх количеств формилимидазола и гидрида повторяли восемь раз. Смесь охлаждали до комнатной температурь,, разбавляли метиленхлоридом (200мл), фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 2595
МНАОН (200мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, зкстрагировали СНеСі» (2 х 200мл) и обьединеннье органические зкстрактьь сушили (Мд5Оа), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЗЖХ (градиент водного
Меон с 0,195 ТФУ) и соответствующие фракции вьіделяли и концентрировали под вакуумом.
Остаток растворяли в СНзОН (20мл) и Тн НСІ (40мл) и концентрировали под вакуумом и зту процедуру повторяли З раза. Остаток растворяли в СНзСМ (20мл) и їн НСІ (20мл) и лиофилизировали с получением Примера 317 (6,8г, 7495) в виде белого твердого вещества, т.пл. 140 - 15176. М5 (М я Н)"450.
Анал. рассчит. для СгаНг7М5025:1,1НСІ-0,59Н20.
Рассчитано: С 57,62; Н 5,90; М 14,00; СІ 7,79; 5 6,41.
Найдено: С 57,61; Н 5,70; М 13,97; СІ 7,62; 5 6,44. (а - 2012 (с - 1,41, СНЗОН).
ПРИМЕР 318 ; н
Я ме й 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бис(1Н-имидазол-4-илметил)-3-фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 318 получали с вьїходом 5595 в виде белого твердого вещества из Соединения В
Примера 75, как описано для Соединения ОО Примера 1, с использованием З зквивалентов формилимидазола и перемешиванием в течение 2 часов. М5 (М -- Н)" - 477.
ПРИМЕР 319 г ( ї оо ра Ме шк
І Ме їх най 7-Бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-сульфонамид, моногидрохлорид
А. 7-Бром-1,2,3,5-тетрагидро-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4- сульфонамид
Перемешиваємьй раствор Соединения В Примера 75 (100мг, 0,32ммоль), М,М- диметилсульфамоилхлорида (50мг, 0,35ммоль) и ПІРЕА (бімкл, 0,35ммоль) в ацетонитриле в присутствии каталитического количества ОМАР нагревали с обратньім холодильником в течение 18 часов. Смесь распределяли между зтилацетатом и їн раствором НСІ. Органический слой отделяли, сушили (Ма5О4) и концентрировали. Остаток очищали флзш-хроматографией (1:2, гексан:зтилацетат) с получением Соединения А в виде масла.
В. 7-Бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-«(фенилметил)-4Н- 1,4-бензодиазепин-4-сульфонамид, моногидрохлорид
Пример 319 получали с вьходом 9295 в виде твердого вещества из Соединения А, как описано для Соединения О Примера 224. М5 (М я НУ"504.
Анал. рассчит. для Сг2НовіМ5О025Вг1,0НСІ-0,5 зфир.
Рассчитано: С 49,88; Н 5,58; М 12,12; Вг 13,82; 5 5,55.
Найдено: С 49,90; Н 5,42; М 12,13; Ві 13,22; 5 6,44.
ПРИМЕР 320
М
З к- сна щі 2,3,4,5- Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-7-карбонитрил, моногидрохлорид
Пример 320 получали в виде желтого твердого вещества из Соєдинения В Примера 75, как описано в следующей последовательности реакций: Соединение С Примера 224, Соединение А
Примера 225 и Соединение Примера 225. М5 (М -- Н)422.
Анал. рассчит. для Сг2Нгзім5О25:1,0НСІ-0,2СНЗзОН.
Рассчитано: С 57,42; Н 5,38; М 15,08; СІ 7,63; 5 6,90.
Найдено: С 57,12; Н 5,58; М 11,94; 017,77; 5 4,95.
ПРИМЕР 321
М о. :
СУ
! й Ме - г
Кашу и в до (АЯ)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н- 1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, моногидрохлорид
Пример 321 получали в виде желтого твердого вещества из Соединения С Примера 248 согласно следующей последовательности реакций: Соединение А Примера 319, с использованием диметилкарбамоилхлорида и перемешивания при 60"С в течение 2 часов и хроматографией с применением смеси 1:1 гексан:зтилацетат; Соединение В Примера 225. Т.пл. 147 - 15076. М5 (М 5 Н)" - 415.
Анал. рассчит. для Сг4аНовМвО:0,74Н20-1,ОНСІ.
Найдено: С 62,09; Н 6,04; М 17,86; СІ 7,91. (а!020: 2447 (с - 0,24, МеОНн).
ПРИМЕР 322 о МЕ.
Я З»
Х 7 СН т --
МН
Мм--/ М ж
М, М-Дизтил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1ІН-1,4-бензодиазепин-7-карбоксамид, моногидрохлорид
А. 2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин-7- карбоновая кислота
Раствор Соединения А Примера 225 (200мг, 0,59ммоль) в зтаноле в присутствиий 10н раствора Маон (4мл, 40ммоль) нагревали с обратньім холодильником в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температурьі, концентрировали и добавляли водную НСІ для доведения
РН до 3. Смесь концентрировали. Остаток распределяли между ї1н НСі и зтилацетатом.
Органический слой отделяли, сушили над Мо95О4 и концентрировали. Остаток растирали с метанолом с получением Соединения А в виде, твердого вещества (156мг, 7395).
В. М,М-Дизтил-2,3,4,5-тетрагидро-4--(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-7-карбоксамид
К раствору Соединения А (50мг, 0,14ммоль) в ДМФ добавляли дизтиламин (5Омкл) и затем каталитические количества НОВІ и ОМАР, с последующим добавлением ЕОС (ЗОмг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и распределяли между зтилацетатом и їн раствором НСІ. Органический слой отделяли, промьшвали насьшщенньм раствором МансСоз, сушили Ма5О», концентрировали с получением Соединения В в виде масла. б. М, М-Дизтил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбоксамид, моногидрохлорид
Соединение С получали из Соединения В, как описано для Соединения В Примера 225. М5 (М ж Н): - 496.
ПРИМЕР 323
М. ; ЧИЯ І щ-к
А
М--/ 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-7-фенил-4-(1-фенил-1 Н-тетразол-5-ил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Раствор Соединения В Примера 12 (100мг, 0.45ммоль) в ДМФ (2мл) обрабатьівали 5-хлор-1- фенилтетразолом (100мг, 0,55ммоль) в присутствиий карбоната калия (бОмг). Смесь перемешивали при 60"С в течение 18 часов и распределяли между зтилацетатом и насьшщенньм раствором МНаАСІ. Органический слой промьвали насьщенньм раствором МансСоз, сушили (М95О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением
Соединения А в виде белого твердого вещества (75мг, 4595), т.пл. 150 - 15176.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(1-фенил-1 Н-тетразол-5-ил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Соединение В получали в виде желтого твердого вещества из Соединения А, как описано для Соединения О Примера 1, т.пл. 15870.
Анал. рассчит. для СобНгаМа:0,5СНзОНО2,5НСЇІ.
Рассчитано: С 57,28; Н 5,17; М 20,16.
Найдено: С 57,62; Н 5,12; М 19,93.
ПРИМЕР 324
М
У ї
ВО
Ма, Ин (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2- пиразинилкарбонил)-4Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлррид
Пример 324 получали в виде желтого твердого вещества из Соединения С Примера 248 и пиразинкарбоновой кислоть! согласно следующей последовательности реакций: Соединение В
Примера 322, с перемешиванием в течение 18 часов и очисткой флзш-хфоматографией (3:2, зтилацетат:гексан); Соединение В Примера 225. М5 (М -- Н)" - 450.
Анал. рассчит. для СовНозіМ70О-1,2Н20-1,0НСЇІ-1,2 толуол.
Рассчитано: С 66,09; Н 5,78; М 16,35; СІ 5,91.
Найдено: С 65,83; Н 5,45; М 16,11; СІ 5,96.
ПРИМЕР 325 г о З Я сосну (8)-4-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиадепин-4-ил|-4-оксобутановая кислота, метиловьій зфир, моногидрохлорид
А. (2)-4-І7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-ил|-4- оксобутановая кислота, метиловьйй зфир
Перемешиваємьй раствор Соединения В Примера 224 (100мг, 0,3!ммоль) обрабатьввали янтарньм ангидридом (40мг, 0,40ммоль) в зтилацетате. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и распределяли с 1н раствором НСІ. Органический слой сушили (М959054) и концентрировали с получением Соединения А.
В. (8)-4-(7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-ил|-4-оксобутановая кислота, метиловьїйй зфир, моногидрохлорид
Соединение В получали в виде желтого твердого вещества из Соединения А, как описано для Соединения В Примера 225. М5 (М -- Ну - 511.
ПРИМЕР 326
М
С
ХА ман -7 (8)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--4-морфолинилкарбонил)-3- (фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 326 получали в виде желтого твердого вещества из Соединения С Примера 248 и морфолинокарбамоилхлорида, как описано для Примера 321. М5 (М я Ну" - 457.
Анал. рассчит. для СобНовМвО2:0,8НгО-1,2НС10,2 зфир.
Рассчитано: С 60,79; Н 6,24; М 15,87; СІ 8,03.
Найдено: С 60,85; Н 6,02; М 15,56; СІ 8,06.
ПРИМЕР 327
М о о с ран / С й нк-7 (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((2(1- пирролидинил)зтилІсульфонилі/-1 Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 327 получали с вьходом 4695 в виде светложелтого твердого вещества из
Соединения А Примера 250 и пирролидина, как описано для Соединения В Примера 250. М5 (М - Ну - 505.
ПРИМЕР 328 ді
НК АК Я
Ме ле - (5)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-4--«метилсульфонил)-7-фенил-3-(3- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 328 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из І1-(3- пиридил)іаланина и Соединения В Примера 226 согласно следующей последовательности:
Соединение С Примера 226; Соединение ОО Примера 226; Соединение В Примера 264;
Соединение С Примера 264. М5 (М - Н)'474.
ПРИМЕР 329
С
М сх що п--
М
(8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(З-пиридинилметил)-4-(2- тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 329 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из (Н)-2,3,4,5- тетрагидро-7-фенил-3-(З-пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепина (полученного, как описано в
Примере 273) и 2-тиофенсульфонилхлорида согласно следующей последовательности:
Соединение С Примера 224; Соединение О Примера 224. М5 (М я Ну542.
ПРИМЕР 330 в
М Ме
Гр
М З ке
ОО
М
(8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-«(пропилсульфонил)-3-(3- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
А. (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-7-фенил-4--(пропилсульфонил)-3-(З-пиридинилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин
К перемешиваемому раствору (Н)-2,3,4,5-тетрагидро-7-фенил-3-(З-пиридинилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепина (полученного, как описано в Примере 273; 200мг, 0,6Зммоль) и ОІЕА (0,3Змл, 1,9ммоль) добавляли пропансульфонилхлорид (0,1їмл, 0,94ммоль) при -60"С в атмосфере аргона. Смесь вьідерживали при 4"С в течение 2 дней, гасили водньім насьшщенньім раствором
Мансоз (10мл) и зкстрагировали СНесі» (3 х 10мл). Обьединенньсе зкстракть! сушили (Ма»5Ой) и вьшаривали при пониженном давлениий с получением Соединения А в виде желтого твердого вещества. М5 (М я Н) 422.
В. (п)-2,3,4,5- Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(пропилсульфонил)-3-(3- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Соединение В получали в виде желтого твердого вещества из Соединения А с вьіходом 4595, как описано для Соединения О Примера 224, с очисткой препаративной ВОЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). НСІ-соль получали добавлением 1н НСІ в зфире к раствору ТФУ-соли в зтилацетате и вьіпариванием. М5 (М я Н)"502.
ПРИМЕР 331 г - ве Б й
М м Ме 0 т 2 ч-кт
Н А н К Й (А)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол--4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(2- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 331 получали в виде желтого твердого вещества из О-(2-пиридил)аланина и
Соединения В Примера 226 с использованием следующей последовательности: Соединение С
Примера 226; Соединение О Примера 226, с нагреванием с обратньім холодильником в течение 48 часов; Соединение В Примера 264, с очисткой препаративной ВОЖХ с использованием градиента водного метанола с 0,195 ТФУ; Соединение С Примера 264. М5 (М - Н)478.
ПРИМЕР 332 к
М. М ді
Кі о р 2,3,4,5- Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(2- пиримидинил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 332 получали в виде желтого твердого вещества из Соединения А Примера 231 и 2- станнилпиримидина, как описано для Соединения В Примера 231 и Соединения С Примера 231.
М5 (М - Н)475.
ПРИМЕР 333 г са о ї
Мо крсв - о (А)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-
І«трифторметил)сульфонилі-1 Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 333 получали с вьїходом 4495 в виде твердого вещества нестандартного белого цвета из Соединения В Примера 224, как описано для Соединения С Примера 224 (с использованием трифторметансульфонилангидрида вместо метансульфонилхлорида) и
Соединения О Примера 224. М5 (М - Ну528.
ПРИМЕР 334 л с зе н не - о (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-4- трифторацетил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 334 получали с вьіходом 2695 в виде белого твердого вещества из Соединения Ю
Примера 226 реакцией с трифторуксусньм оангидридом и ОІЕА в метиленхлориде, с последующим применением способа Соединения С Примера 264, с очисткой препаративной
ВЗЖХУ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). НСІ-соль получали лиофилизацией дваждь! из 1Тн НС. М5 (М ж Н)"491.
ПРИМЕР 335
Ге р ке м ре ки - о (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-метилсульфонил)-3-(фенилметил)- 7-(4- пиридинил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. (В)-2,3,4,5-Тетрагидро-3-(фенилметил)-7-(4-пиридинил)-1нН-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Смесь Соединения А Примера 224 (55,бммоль, 19,2г), 4-станнилпиридина (111ммоль, 40,9г) и
РА(РРз)4 (8,24ммоль, 9,6г) в толуоле (2000мл) дегазировали и нагревали до 110"С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли смесью 1:1 зфир/гексан и фильтровали.
Твердое вещество промьівали 500мл смеси 1:1 зфир/гексан с получением 16,7г Соединения А.
Обьединенньй фильтрат концентрировали и фильтровали с получением 5,8г Соединения А (общий вьїход 8095). М5 (М -- Н)"344.
В. (п)-2,3,4,5-Тетрагидро-3-(фенилметил)-7-(4-пиридинил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Суспензию Соединения А (16,7г, З32ммоль) в ТГФ (250мл) обрабатьшвали ВНз."ТГФ (1,0М в
ТГФ). Смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 12 часов и гасили медленньм добавлением бн НСІ (500мл). ТГФ удаляли при пониженном давлений и оставшийся раствор подщелачивали медленньм добавлением концентрированного раствора Масон. Водную фазу зкстрагировали смесью 1095 ІРА-СНеСі» (3 х З0Омл), сушили над Ма»5О4 и концентрировали с получением 9,0г (вніход 9095) Соединения В. М5 (М я Н)"316. б. (п)-2,3,4,5-Тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(4-пиридинил)-1 Н-1,4- бензодиазепин
К раствору Соединения В (28,5ммоль, 9,0г) в СНесСі2» (200мл) добавляли ТЕА (142,5ммоль, 20мл) и метансульфонилхлорид (37, 5ммоль, 2,9мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, вьіливали на 2н Маон (500мл) и зкстрагировали смесью 1095 ІРА-
СНесСІ» (3 х 250мл). Обьединеннье органические слой сушили (Ма2504), концентрировали и азеотропно перегоняли с толуолом с получением Соединения С. 0. (8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7- (4-пиридинил)-1-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Неочищенное Соединение С растворяли в ЗбООмл смеси 1:11 АсОН:СНо2СіІ»? вместе с
Мавн(ОАс)з (12Зммоль, 26г) и 4-формилимидазолом (123ммоль, 11,8г) и смесь нагревали до 55"С в течение З часов. Реакцию концентрировали, разбавляли 2н МаОнН (500мл) и зкстрагировали смесью 1095 ІРА-СН2Сі» (3 х 250мл). Обьединеннье органические слой вьіпаривали и остаток очищали препаративной ВОЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ).
ТФУ-соль превращали в НСі-соль с їн НСІ (2 х 150мл) с получением Соединения О в виде желтого твердого вещества (2,9г, 1895 от Соединения В). М5 (М я Н)"491.
ПРИМЕРЬЇ 336 - 343
Примерь 336 - 343 получали из соответствующего сульфонилхлорида и Соединения В
Примера 335, как описано для Соединений С и ОО Примера 335 (Примерь 336 - 338) или из
Соединения С Примера 248, как описано для Соединения А Примера 317 (от 0"С до комнатной температурь) и Соединения О Примера 335 (Примерь! 339 - 343).
Пример РІ Масс-спектр -к - 336 (К)-2,3,4, 5-Тетрагидро- | - щ/2 542 1-(1Н-имидазол-4-ил- (МН) метил) -3- (фенилметил) - М (й 7-(4-пиридинил) -4-(2- сф о
ІД тиенилсульфонил)-1Н- - ра 1,4-бензодиазепин, - о дигидрохлорид. вм5-218962
З
- 337 (к)-2,3,4,5-Тетрагидро-1- н т/х 536 (1нН-имидазол-4-илметил) - т (МЕН) 3- (фенилметил) -4- (фенил Он сульфонил) -7- (4-пириди- 4 й нил)-1Н-1, 4-бензодиазе- пин, дигидрохлорид. вВМ5-218963
М
"Х 338 (8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1- | р т/х 502 (1н-имидазол-4-илметил) - (МАН) 3- (денилметил) -4- (про- М пилсульфонил) -7- (4-пири- Іф о
Н І динил)-1Н-1, 4-бензодиазе-: - 1 кл ГА ЧИ пин, дигидрохлорид. о Ме вВМ5-219395 (С - 339 (В)-7-Циано-2, 3,4, 5-тет- т/2 539 -1-418- - М МАН рагидро ( имидазол 2 М ( ) 4-илметил)-3- (фенилме- Н | Ф - тил) -4-( (3, 5-диметилиз- Кия х 6 оксазол-4-ил) сульфонил) - з ме 18-1,4-бензодиазепин, З дигидрохлорид. вМ5-220904
М"
ІІ
340 (К)-7-Циано-4-((4-циано- т/2 509 ї Ї фенид) сульфонилі -2,3,4, 5 і 9 (МАН) щ. тетрагидро-1- (1Н-имид- Му х « / сн азол-4-илметил) -3- (фенил- / метил) -1Н-1, 4-бензодиазе- пин, дигидрохлорид. - -« ВМ5-221604
341 (В)-7-Циано-2,3,4,5-тет- мп/г 490 рагидро-1- (ІН-имидазол- м (Мін) 4-ил-метил) -3- (фенилме- тил)-4-((2,2,2-трифтор- зтил)сульфонил)-1Н-1,4- 7 бензодиазепин, дигидро- і о СЕЗ хлорид. ВМ5-221764 Кука. - о 342 (В)-1(5-Бром-2-тиенил)- о т/2 569 сульфонилі -7-циано- ІЙ (МАН) 2,3,4,5-тетрагидро-1- н (1н-имидазол-4-илметил) - Ф н о г 3- (фенилметил) -1Н-1, 4- м ! Кк итАК бензодиазепин, дигидро- І - о хлорид. ВМ5-221766 З
М
343 (В)-7-Циано-?,3,4, 5-тет- ЦІ т/т 514 рагидро-1-(1Н-имидазол- (Ман) 4-илметил) -4 | (4-меток- еф о
Ії сифенил) сульфонил 1 -3- х ух ГК (фекилметил) -1Н-1, 4-бен- / зодиазепин, дигидрохлорид. вМ5-221970
ПРИМЕР 344 ій
М
СУ
-е570 ї - ія сна «и о
М-Ф7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-3-ил|метил|бензамид, дигидрохлорид
А. М-Ц(7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3- илІметил|бензамид
К раствору Соединения С Примера 305 (50мг, 0,15ммоль) в метиленхлориде (1Омл) добавляли 2,6б-ди-трет-бутил-4-меттилпиридин (62мг, 0,30ммоль). Раствор охлаждали до -40"С в атмосфере азота. Добавляли трифторсульфоновьй ангидрид (0,85мл, 0,ЗОммоль) и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 1 часа при -40"С. Газообразньй МНз добавляли через канюлю и барботирование продолжали в течение 10 минут при -40"С. Раствор медленно нагревали до комнатной температурь! с непрерьівньімм барботированием. Добавляли зтиловьй зфир (ЗОмл) и насьщенньм водньйй раствор бикарбоната натрия (ЗОмл) и слой разделяли.
Органический слой промьвали ін водной НСІ. Водньй слой подщелачивали 5н водньм раствором Маон и продукт зкстрагировали метиленхлоридом (ЗОмл). Органический слой сушили (Маг2504) и концентрировали до 5мл. Добавляли бензойную кислоту (26мг, 0,21ммоль) и ЕОС (40мг, 0,21ммоль) и раствор перемешивали в течение 16 часов и концентрировали. Остаток хроматографировали (флзш-силикагель, 1:5 - 171; зтилацетат:гексан) с получением 15мг (16905 для двух стадий) Соединения А в виде белого твердого вещества. М5 (М -- Н)"439.
В. М-Ф7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-3-ил|-метилІбензамид, дигидрохлорид
Соединение В получали в виде белого твердого вещества с вьіходом 1695, как описано для
Соединения О Примера 224. М5 (М - НУ518.
ПРИМЕР 345
М он чо т нМе,
М
4, н-/ (АЯ)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н- 1,4-бензодиазепин-4-сульфонамид, гидрохлорид
А. (8)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4- сульфонамид
Диметилсульфамоилхлорид (0,12мл, 0,16г, 1,13ммоль) добавляли к раствору Соединения С
Примера 248 (0,2г, 0,75ммоль) и ОІЕА (0,19мл, 1,13ммоль) в ацетонитриле (Змл) при 0"С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 16 часов реакцию разбавляли хлороформом (20мл) и Мансо»з (5мл). Слои разделяли и водньй слой зкстрагировали хлороформом (2 х 20мл).
Обьединеннье органические зкстрактьь промьвали МанНнсСОз (2 х Бмл), водой (1 х 10мл) и солевьмм раствором (2 х 10мл), сушили над Ма5О»х, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флзш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния с злюцией 3095 ЕЮАсС в гексане с получением Соединения А в виде желтого твердого вещества (0,14г, 5195). М5 (М - НН) - 3715.
В. (8)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил) -М,М-диметил-З-«(фенилметил)- 4Н-1,4-бензодиазепин-4-сульфонамид, гидрохлорид
Раствор Соединения А (0,068г, 0,18ммоль), 4-формилимидазола (0,017г, 0,18ммоль) и АСОН (0,5мл) в дихлоротане (0,5мл) и молекулярнье сита ЗА нагревали с обратньмм холодильником в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,038г, 0,18ммоль). Каждьй день в течение 6 дней добавляли дополнительно альдегид и триацетоксиборгидрид натрия (1зкв. каждого). После перемешивания в течение 6 дней смесь разбавляли СНСіз (10мл), МНАОН (5мл) и МанНсСОз (5мл) и перемешивали в течение 30 минут. Слои разделяли и водньй слой зкстрагировали СНСіз (3 х ЗОмл). Обьединеннье органические зкстрактьь сушили над Ма5ох, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали препаративной ВЗОЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) с получением Соединения В в виде светложелтого твердого вещества (40мг, 5090).
М5 (М -- Н)" - 451.
ПРИМЕР 346
М в) о Ху м ММмез к/ й
Ма (8Я)-7-Циано-1,2,3,4-тетрагидро-М,М-диметил-1-|(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метилі|-3- (фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-сульфонамид, гидрохлорид
Раствор Соєдинения А Примера 345 (0,068г, 0,18ммоль), 1-метил-5--формилимидазола (0,041г, 0,З3бммоль), АСОН (0,2мл) и молекулярньїх сит ЗА в дихлоротане (0,5мл) нагревали в течение 2 часов. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,076г, 0,3бммоль). Дополнительно добавляли альдегид и триацетоксиборгидрид натрия (2зкв. каждого) при 1,5, З и 4,5 часах. После перемешивания в течение 2 дней смесь разбавляли СНСіз (10мл), МНАОН (5мл) и Мансоз (5мл) и перемешивали в течение 30 минут. Слои разделяли и водньйй слой зкстрагировали СНСіз (З х
ЗОмл). Обьединеннье органические зкстракть! промьївали МанНсо»з и солевь!м раствором (2 х 5мл каждого), сушили над Мао», фильтровали и концентрировали. Продукт очищали препаративной
ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и превращали в его НСІ- соль с получением Примера 346 в виде светложелтого твердого вещества (32мг, 38905). М5 (М --
Н) 465.
ПРИМЕР 347 с о М
МА ен
М / І
А
Маг/ (А)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-метил|-4--"метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
А. (8)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин-2,5-дион
Смесь хлоризатового ангидрида (25г, 0,12бмоль), метилового зфира О-РнНе (27 2г, 0,126бмоль) и ОМАР (0,4г) в пиридине (275мл) нагревали с обратньім холодильником в течение 5 дней. Смесь концентрировали и растворяли в СНгСі». Раствор промьівали 1095 НОСІ (З х 100мл), сушили над
Ма5О», фильтровали и концентрировали с получением розового твердого вещества (39Г), которое перекристаллизовьвали З раза из смеси зфир/СНегсСі2 с получением Соединения А (15,Ог, 4095). М5 (М я НУ - 3015.
В. (п)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Боран в ТГФ (1М, Збомл) добавляли к Соединению А (20г, 66,5ммоль) в ТГФ (200мл). Смесь нагревали с обратньім холодильником в течение 1 дня, охлаждали в бане со льдом, медленно добавляли МеонН (115мл) и смесь концентрировали. Остаток разбавляли Меон (20Омл), добавляли 40мл 2595 НСІ и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 2 часов и концентрировали досуха с получением твердого вещества нестандартного белого цвета, которое растирали несколько раз с зфиром и суспендировали в воде. К суспензий добавляли Маон (Ін, до рН 11) и образовавшееся твердоеє вещество фильтровали, промьшвали зфиром и сушили в вакууме с получением 7,9г Соединения В в виде светложелтого твердого вещества. Фильтрат концентрировали с получением дополнительно 10,5г Соединения В в виде светложелтого твердого вещества (10095). М5 (М я Н): - 273.
С. (8)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Метансульфонилхлорид (3,68мл, 47,бммоль) добавляли по каплям в виде раствора в СНосСі» (20мл) к раствору Соединения В (10г, З3б,бммоль) в СНесСі»2 (130мл) при 0"С в атмосфере аргона.
После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов реакцию разбавляли водой (20мл). Слои разделяли и водньій слой зкстрагировали СНеосі» (2 х 40мл). Обьединеннье органические зкстрактьї промьували водой (1 х Збмл), КНбО» (2 х ЗОмл), водой (1 х ЗОмл),
МанНсСОз (2 х Збмл), солевьм раствором (1 х ЗОмл), сушили (М95О05 фильтровали и концентрировали с получением золотисто-коричневого масла. Масло кристаллизовали из смеси
ЕОАс/гексан и желтое твердое вещество растирали с гексаном и сушили с получением
Соединения С (10,6г, 8295). М5 (М я Н)" - 351.
О. (8)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Триацетоксиборгидрид натрия (4,83г, 22,59ммоль) добавляли к раствору Соединения С (4,0г, 11, 4ммоль), 1-метил-5-формилимидазола (2,6бг, 22,8ммоль) и АСОН (22мл) в СНесСі» (22мл). После перемешивания в течение 2 дней смесь разбавляли СНосСі» (ЗОмл), МНАОН (Збмл) и МанСОз (ЗОмл) и перемешивали в течениеє 30 минут. Слои разделяли, водньій слой зкстрагировали
СНосСІ» (3 х 5бмл). Обьединеннье органические слой промьшали МанНсСоОз, водой, солевьм раствором (3 х ЗОмл), сушили над Мад5О»х, фильтровали и концентрировали с получением 6,0г пенообразного твердого вещества. Продукт очищали флзш-хроматографией на колонке с злюцией смесью 7/3 ЕІАс/гексан (1л) и смесью 19/1 СНСІзЗ/МеОн (2 л) с получением белого пенообразнаго твердого вещества, которое обрабатьвали Мін НСІ в зфире (2 х 25мл). Твердое вещество растирали с зфиром и сушили с получением Соединения О в виде светложелтого твердого вещества (3,44г, 6395). М5 (М -- Н)"445.
ПРИМЕР 348 с
Кф м-7 Зону
М. /
А, нк-/ (АЯ)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-
(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 348 получали в виде светложелтого твердого вещества с вьходом 7095 из
Соединения С Примера 247, как описано для Соединения О Примера 247, с использованием 4- формилимидазола и с нагреванием с ообратньм холодильником в течение 1 часа и перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. М5 (М -- Н)" - 431.
ПРИМЕР 349 с о У - шин чи уд
Мо/ (АЯ)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-1(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-метил)|-4-«фенилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 349 получали в виде светложелтого твердого вещества из Соєдинения В Примера 247 согласно следующей последовательности: Соединение С Примера 247, с бензолсульфонил- хлоридом, с перемешиванием при комнатной температуре в течение З часов и хроматографией на диоксиде кремния с злюцией смесью 7/3 гексан/БІОАс (5795); Соединение ОО Примера 247, с перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов и перемешиванием в течение 2 дней после добавления еще одного зквивалента гидрида и альдегида и с очисткой ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ; 5295). М5 (М - НУ - 5077.
ПРИМЕР 350 :
М М-50»Ме гуд
Ех м- (п)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(пиридин-З-илметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, тетрагидрохлорид
А. (8)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(пиридин-З-илметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Боран-ТГФ (1М, 16в8мл, 0,168ммоль) добавляли по каплям к раствору (Н)-7-бром-2,3,4,5- тетрагидро-3-(пиридин-З-илметил)-1ІН-1,4-бензодиазепин-2,5-диона (полученного из 5Б- бромизатового ангидрида и гидрохлорида метилового зфира Ю-З-пиридилаланина, как описано для Соединения С Примера 226; 11,2г, 324ммоль) в ТГФ (50мл) при 0"С. После прекращения вьїіделения газа смесь нагревали с обратньмм холодильником в течение 4 часов, охлаждали до 0"С и добавляли дополнительньй зквивалент 1М боран-ТГФ (32,4мл, 32,4ммоль). Смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 2 часов, охлаждали до 0"С и гасили добавлением по каплям бн НС! (125мл) с последующим нагреванием смеси с обратньім холодильником в течение 1 часа. Реакцию охлаждали до комнатной температурь и концентрировали под вакуумом. Твердое вещество растворяли в воде (100мл) и раствор зкстрагировали ЕБО (З х 100мл). Водньій слой охлаждали до 0"С и добавлялигидроксид натрия (5095) до щелочной реакции раствора. Щелочной раствор зкстрагировали смесью 9/1
СНеСІг/РГОН (З х 200мл). Обьединеннье органические зкстрактьї сушили (Ма5О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Соединения А (8,0г, 8095). М5 (М -- Н)"318, 320.
В. (п)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-3-(пиридин-З-илметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин
Цианид меди (2,6г, 29ммоль) добавляли к продуваемому азотом раствору Соединения А (8,3г, 2бммоль) в ММР (41,5мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 1957С в течение
З часов, охлаждали до комнатной температурь и гасили концентрированньм МНАОН (100мл).
Добавляли воду и смесь зкстрагировали смесью 9/1 СНеоСіІг/РІОН (3 х 200мл). Обьединеннье органические зкстрактьї концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в бн НСІ (200мл) и зкстрагировали зтилацетатом (4 х 200мл). Водньйй раствор охлаждали до 0"С, подщелачивали концентрированньім гидроксидом аммония и зкстрагировали смесью СНеСіІг/РІГОН (З х 200мл).
Обьединеннье органические зкстрактьї сушили (Ма»5О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток флзш-хроматографировали (ступенчатьшй градиент, зтилацетат, 19/1
СНегсСіг/ЛРТН, 4/1/0,2 СНоСіЬ/МеоН/тризтиламин). Подходящиеє фракции концентрировали под вакуумом с получением Соединения В (4,1г, 6095) в виде коричневого твердого вещества. М5 (М - Ну265. б. (8)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-3-(пиридин-З-илметил)-4--«метилсульфонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин
Метилсульфонилхлорид (0,031мл, 0,39ммоль) добавляли по каплям к раствору Соединения
В (0,070г, 0,27ммоль) и ОІЕА (0,14мл, 0, 8О0ммоль) в метиленхлориде (2мл) при -78"С. Смеси давали медленно нагреться до комнатной температурь и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесьгасили 1095 МансСоОз (10мл) и раствор зкстрагировали метиленхлоридом (3 х 10мл). Обьединеннье органические слой сушили (Ма»50О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флзш-хроматографией 9 метиленхлорид/ІРгОнН) с получением Соединения С (0,064г, 8595) в виде твердого вещества. М5 (М -- Н)"343. р. (2)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(пиридин-3-илметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, тетрагидрохлорид 4-Формилимидазол (0,062г, 0,64ммоль) добавляли к раствору Соединения С (0,55Гг,
О,бммоль) и молекулярньїх сит ЗА в смеси 1/1 ОСЕ:уксусная кислота (2мл) и смесь перемешивали при 70"С в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид (0,034г, 0,32ммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 30 минут. Добавляли 4-формилимидазол (0,032г, 0,32ммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,34г, 0,32ммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 30 минут. Последниє две стадии повторяли шесть раз. Смесь охлаждали до комнатной температурь), разбавляли метиленхлоридом (ЗОмл), фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 2595 МНАОН (50Омл) и раствор зкстрагировали СНесСіг (2 х 200мл). Обьединеннье органические зкстрактьь сушили (Маг25О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом.
Остаток очищали препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и подходящие фракции концентрировали под вакуумом. Остаток вьіпаривали из СНзЗОН (мл) и Мн НСІ (мл) и лиофилизировали с получением Соединения О (0,040г, 5095) в виде твердого вещества. Т.пл.: разл. при »1807С. М5 (М я Н)"423. (3О- 897 (с - 0,39, СНЗОН).
Анал. рассчит. для СгіНг2МеО25:1,4Н20 АНСІ
Рассчитано: С 42,44; Н 4,90; М 14,14.
Найдено: С 42,44; Н 4,66; М 14,01.
ПРИМЕР 351 ї о ту о ду
М- з
ШІ З
(АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-2-илметил)-4-"метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Продукт получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета с виходом 5495 из
Соединения С Примера 224 и 2-формилимидазола, как описано для Соединения Примера 1. М5 (М Н): - 476.
ПРИМЕР 352 - ій 4 н
Уч я 5 ММе (А)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-((1-метил-1 Н-имидазол-4- ил)сульфонил|-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 352 получали в виде твердого вещества нестандартного белого цвета с виходом 5495 из Соединения В Примера 224 и 1-метилимидазол-4-сульфонилхлорида, как описано для
Соединений С и О Примера 224. М5 (М - НУ - 542.
ПРИМЕР 353 о
Та а. ; з; К- оо - о
СЯ
(АЯ)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метилимидазол-5-илметил)-4-(2-морфолин-4-ил- зтил)сульфонил|-3-(фенилметил)-1н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. (8)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-4-(зтенилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К раствору 4,4г (16,1ммоль) Соединения В Примера 347 в 75мл метиленхлорида при -787С в атмосфере аргона добавляли по каплям приблизительно половину раствора 2,5мл (24 2ммоль) 2- хлорсульфонилхлорида в 15мл метиленхлорида. Затем добавляли бьістро по каплям 5мл БІРЕА и затем оставшийся раствор сульфонилхлорида и дополнительно 2,4мл ОІРЕА (всего 7,4мл, 40,З3ммоль). Полученньій бледножелтьй раствор перемешивали при -78"С в течение 0,5 часа, затем ему давали нагреться до комнатной температурь и уменьшали обьем в 2 раза. Раствор неочищенного Соединения А использовали сразу.
В. (8)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-4-(2-морфолин-4-ил-зтил)усульфонил|-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин
Морфолин (15мл) добавляли бьістро по каплям к раствору Соединения А и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промьівали водой и солевьим раствором, сушили (Мо50О24) и растворитель удаляли с получением оранжевого маслянистого остатка, которьій подвергали флзш-хроматографии на силикагеле (595 зтилацетат- гексан) с получением 3,9г (54905) Соединения В в виде твердой белой пень. б. (А)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метилимидазол-5-илметил)-4-(2-морфолин-4-ил- зтил)сульфонил|-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
К раствору 3,9г (8,7/ммоль) Соединения В в 40мл метиленхлорида и 4мл уксусной кислоть при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 3,8г (3З4ммоль) 1-метил-5- имидазолкарбоксальдегида. После перемешивания в течение 0,5 часа добавляли 1,9г (Фуммоль) триацетоксиборгидрида натрия и раствор нагревали при 40"С. Добавляли дополнительнье порции 1,9ггидрида при 1 и 2,5 часах. При 4 часах добавляли дополнительнье порции 1,0г альдегида и 1,9г гидрида и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вьипаривали досуха и остаток разбавляли зтилацетатом и насьщенньм раствором МансСоОз. Добавляли дополнительнье порции МансСоОз, пока водньй слой не становился щелочньмм. Органический слой отделяли и водньій слой зкстрагировали дваждь дополнительньм количеством зтилацетата. Обьединеннье органические фракции промьівали солевьм раствором, сушили (Мо5О54) и растворитель удаляли с получением вязкого остатка, которьій очищали флзш-хроматографией на диоксиде кремния (1095 метанол- хлороформ) с последующей препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) с получением 3,2г свободного основания в виде твердой белой пень. К раствору свободного амина в зтилацетате добавляли избьток смеси 1М НСіІ-зфир и полученньій бельій осадок собирали фильтрованием с получением 3,2г (6395) Соединения С в виде белого порошка. М5 (М ж Н)" 544.
Анал. рассчит. для С27НзаМ5Оз5СІ-2НСЇІ-НгО.
Рассчитано: С 51,07; Н 6,03; М 11,03.
Найдено: С 50,76; Н 5,94; М 11,13.
ПРИМЕР з354 с - оо ; у. КУ
М / С я нм (А)-7-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-((2-морфолин-4-ил-зтил)- сульфонил|-3-«-фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Смесь Соединения В Примера 353 (0,10г, 0,22ммоль), 4-формилимидазола (0,042г, 0,32 мм), сит ЗА и АСОН (0,Змл) нагревали с обратньім холодильником в дихлорзтане (0,Змл) в атмосфере аргона в течение 2 часов. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,07г, 0,32ммоль) и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 1 часа, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и разбавляли СНСІз/ МНАОН и Мансоз (5мл каждого). Слой разделяли и водньій слой зкстрагировали СНСіІз (2 х 20мл). Обьединенньюе органические зкстрактьь промьшвали водой и солевьм раствором (2 х БбБмл каждого) сушили (Ма5О54), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Подходящиє фракции концентрировали и остаток вьіпаривали из МеОон (Імл) и їн НСІ (Імл) З раза. Остаток растворяли в воде и лиофилизировали с получением
Примера 354 (0,034г, 2995) в виде твердого вещества. М5 (М я Н)" - 529.
ПРИМЕР 355 с о о
ХУ сна ш- Я о СН ди
Машу (А)-7-Хлор-4-((диметиламино)сульфонилі|-1-((1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
А. (8)-7-Хлор-4-(диметиламино)сульфонил|-3-фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Диметилсульфамоилхлорид (0,05дмл, 0,54ммоль) добавляли по каплям Кк раствору
Соединения В Примера 347 (0,1г, 0,3бммоль) и СІЕА (0,095мл, 0,54ммоль) в СН2СМ (2мл) при 07 в атмосфере аргона. Смесь медленно нагревали до комнатной температурь! на протяжений 16 часов и разбавляли МансСОз (Змл) и СНСіІз (1О0мл). Слои разделяли и водньй слой зкстрагировали СНСіз (2 х Збмл). Обьединенньій органический слой промьівали Мансоз (1 х 1Омл), водой (1 х 1Омл) и солевьм раствором (1 х 10мл), сушили над Мд5О», фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла, которое очищали флзош-хроматографией на колонке силикагеля (3095 ЕІОАс/гексан) с получением Соединения А в виде прозрачного масла 2 (0,44г, 3295). М5 (М я Н)"380.
В. (8)-7-Хлор-4-І((диметиламино)сульфонил!|-1-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Соединение В получали в виде белого твердого вещества с виходом 5295 из Соединения А, как описано для Соединения С Примера 353, с нагреванием с обратньм холодильником в течение 4 часов и очисткой только препаративной ВЗЖХ. М5 (М -- Н)474.
ПРИМЕР 356 с до
ХМ а
КІ сна д
М-/ (2)-7-Хлор-2(3,4,5-тетрагидро-1-(1-метилимидазол-5-илметил)-4-((4-метилпиперидин-4-ил- зтил)сульфонил|-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 356 получали в виде светложелтого твердого вещества с вьходом 2895 из
Соединения А Примера 353 и 1-метилпиперазина, как описано для Соединения В Примера 353, с хроматографией с использованием 2095 ацетона в гексане и затем 1095 метанола в СНеіз, и
Соединения С Примера 353, с очисткой только препаративной ВЗЖХ. М5 (М -- Н)" - 557.
ПРИМЕР 357 в о о 7 у. М ! од С сн,
Хе
Ма/ (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метилимидазол-5-илметил-4-|(4-метиллиперидин-4-ил-
зтил)сульфонил|-3-(фенилметил)-1н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 357 получали в виде белого твердого вещества из Соединения В Примера 224 и 1- метилпиперазина, как описано следующей последовательностью: Соединение А Примера 353;
Соединение В Примера 353, с хроматографией с использованием 9/1 СНСіІз/Меон; Соединение
С Примера 353, с очисткой только препаративной ВЗЖХ. М5 (М -- Н) - 601.
ПРИМЕР 358 "М
ХХ
М Ге) СНз в.
АХ,
Машу (8Я)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-«-фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоновая кислота, изопропиловьй зфир, гидрохлорид
Пример 358 получали в виде светложелтого твердого вещества с вьходом 4295 от
Соединения Примера 248 согласно следующей последовательности: Соединение Е Примера 248, с использованием раствора в толуоле изопропилхлорформиата с хроматографией с использованием 4095гексана в ЕЮАс и со свободньім основанием, используемьм сразу; Пример 354. М5 (М - Н)" - 430.
ПРИМЕР 359 в бо о М -
М тех яй н-7 (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-4|((2-(1Н-имидазол-1-ил)зтил|-сульфонилі|-1-(1 Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 359 получали в виде светложелтого твердого вещества с вьходом 2195 из
Соединения В Примера 224, как описано в следующей последовательности: Соединение А
Примера 353; Соединение В Примера 353, с использованием имидазолата натрия, 2:11 ТГФІРА в качестве растворителя и хроматографии с применением 1095 ЕЮАс в СНСіз и затем ЕЮАс;
Соединение С Примера 353, с добавлением альдегида игидрида каждьй день в течение 8 дней и без очистки. М5 (М -- Н)" - 557.
ПРИМЕР 360
М о У ї уле о / а - З -е Ко о нн 0
М
(А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметип)-4-(пропилсульфонил)-3-(3- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 360 ополучали в виде белого твердого вещества с входом 1595 из н- пропансульфонилхлорида и Соединения В Примера 350, как описано для Соединений С и 0
Примера 350. М5 (М -- Н)"451.
Анал. рассчит. для СозНовМеО25:2,6НСІ2,02Н20.
Рассчитано: С 47,50; Н 5,65; М 14,45.
Найдено: С 47,50; Н 5,51; М 14,10.
ПРИМЕР 361 т н о пр
М н вв 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин-5-он, гидрохлорид
А. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-3--фенилметил)-1н-1,4-бензодиазепин-5-он
К суспензии 0,5г (145ммоль) Соединения А Примера 75 в 5мл ТГФ при комнатной температуре и в атмосфере аргона добавляли Змл (Зммоль) 1М борана в ТГФ. Перемешивание продолжали в течениє ночи, после чего добавляли еще 2мл (2ммоль) 1М борана в ТГФ и перемешивание продолжали еще в течение 8 часов. После гидролиза избьточного борана добавлением по каплям метанола реакционную смесь вьіпаривали досуха и остаток растворяли в
О,5мл метанола и 0,5мл концентрированной НСІ. Полученньій раствор нагревали с обратньм холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температурь и вьіпаривали досуха.
Остаток вьіпаривали из метанола еще три раза. Неочищенньй продукт растворяли в зтилацетате и раствор промьівали солевьм раствором, сушили и растворитель удаляли с получением вязкого желтого масла; которое подвергали флзш-хроматографии на силикагеле (5095 зтилацетат/гексан) с получением 205мг (4395) Соединения А в виде желтого твердого вещества.
В. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-5-он, гидрохлорид
К суспензии 205мг (0,62ммоль) Соединения А в 1Омл метиленхлорида и 1мл уксусной кислоть! добавляли 120мг (1,25ммоль) 4-формилимидазола. Раствор перемешивали в течение 1 часа, добавляли 197мг (0,93ммоль) триацетоксиборгидрида натрия и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли еще бОмг 4-формилимидазола и 100мг триацетоксиборгидрида натрия и перемешиваниє продолжали еще в течение 4 часов.
Реакционную смесь вьшпаривали досуха. Остаток разбавляли метиленхлоридом и раствор промьшвали насьщенньм раствором МанНсСОз и солевьм раствором, сушили (М95О4) и растворитель удаляли с получением бледножелтого твердого пенообразного остатка, которьй подвергали препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Концентрирование подходящих фракций давало прозрачньй масляньй остаток, которьій превращали в НСІ-соль обработкой НСІ-МеонН с получением 187мг (6095) Соединения В в виде почти белого твердого вещества. М5 (М я Н)411.
Анал. рассчит. для СгоНіоМ«ОВг1,5НС1-0,5С2НіоО
Рассчитано: С 52,53; Н 5,11; М 11,14.
Найдено: С 52,82; Н 4,71; М 11,52.
ПРИМЕР 362 в і -М м 16) -
Й, М
Ме-5 (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-"метипсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
А. (8)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(хлорацетил)-4--"метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин
К смеси Соединения С Примера 224 (2,0г, 5,0бммоль) и ОІЕА (44мл, 25ммоль) в дихлорметане (100мл) в бане со льдом в атмосфере аргона добавляли хлорацетилхлорид (2,0мл, 25,3ммоль). Смесь перемешивали в течениє 30 минут, вьливали в водньій раствор гидроксида натрия (200мл, 1н) и зкстрагировали дихлорметаном (2 х 100мл). Органические слой обьединяли, промьшвали солевьм раствором (200мл) и водой (200мл), сушили (Ма5О»4) и концентрировали до масла, которое очищали флзш-хроматографией (б0г диоксида кремния, 3: 1гексан:зтилацетат) с получением Соединения А (7бОмг, 1,62ммоль, 3395) в виде бесцветного масла.
В. (А)-7-Бром-2,3,4,5-теграгидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Смесь Соединения А (З0Омг, 0,64ммоль), карбоната калия (177мг, 1,28ммоль) и имидазола (87мг, 1,28ммоль) перемешивали в течение 48 часов. Смесь вьіливали в водную соляную кислоту
(200мл, їн) и зтилацетат (200мл), разделяли и водньій слой доводили до рН 11 твердьм гидроксидом натрия. Щелочной водньй раствор зкстрагировали етилацетатом (200мл) и органические зкстрактьі обьединяли и сушили (Маг25О4) и концентрировали в вакууме до полутвердого вещества, которое очищали препаративной ВОЖХ (градиент водного метанола с 0,195 трифторуксусной кислотой, колонка С-18) и лиофилизировали с получением Соединения В в виде белого твердого вещества (100мг, 3295). М5 (М я Н)"504.
ПРИМЕР 363 лі | чн
Ці н о 1,2,4,5-Тетрагидро-1-(1нН-имидазол-4-илметил)-2-(2-фенилозтил)-З3Н-1,4-бензодиазепин-3-он
А. 1,2,4,5-Теграгидро-2-(2-фенилозтил)-3ІН-1,4-бензодиазепин-3-он
К перемешиваемому раствору М-Вос-(2-амино)-бензиламина (1,0г, 4,5ммоль) и зтил-2-оксо-4- фенилбутирата (1,0мл, 5,3ммоль) в дихлорозтане (20мл) и уксусной кислоте (1,0мл) добавляли
Мавн(оОдс)з в виде одной порции при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смеси давали перемешиваться в течение 18 часов, добавляли ТФУ (4мл) и смесь нагревали при 60"С в атмосфере аргона в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток растворяли в метаноле (15мл). Раствор охлаждали до 0"С и добавляли 10н раствор Ман до рн 11. Раствору давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли и остаток распределяли между зтилацетатом и насьщенньм раствором Мансоз. Органический слой отделяли, сушили над Мд5О»х и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из
Меон с получением Соединения А (480мг, 4095) в виде белого твердого вещества, т.пл. 147 - 14876.
В. 1,2,4,5-Тетрагидро-1-(1н-имидазол-4-илметил)-2-(2-фенилзтил)-3ІН-1,4-бензодиазепин-3-он
Соединение В получали в виде белого твердого вещества из Соединения А, как описано для
Соединения О Примера 1. М5 (М -- Н)"347.
ПРИМЕР з364
Су й
М
Н
2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-2-(2-фенилзтил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1н-имидазол-4-илметил)-2-(2-фенилзтил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К перемешиваємому раствору литийалюминийгидрида (16б0мг) в глиме добавляли раствор свободного основания Примера 363 (150мг) в глиме при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов, гасили ее добавлением зтилацетата (20мл) с последующим добавлением гидроксида аммония (0,5мл), перемешивали в течение 2 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением Соединения А в виде масла.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1--1Н-имидазол-4-илметил)-4--"метилсульфонил)-2-(2-фенилозтил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
К перемешиваемому раствору Соединения А (50мг) в метиленхлориде (5мл) в присутствий твердого К»СбОз добавляли 100мкл метансульфонилхлорида при комнатной температуре.
Раствор перемешивали в течение 30 минут, разбавляли 1О0мл метанола и затем їмл 10н раствора Маон, перемешивали в течение 2 часов и концентрировали. Остаток распределяли между зтилацетатом и насьшщенньім раствором МНАСІ. Органический слой отделяли, сушили над
Ма5о» и концентрировали в вакууме. Органический слой очищали колоночной хроматографией (зтилацетат/метанол/мНа Он; 10:1:0,1) с получением масла, которое превращали в его НСІ-соль, как описано для Соединения О Примера 1. М5 (М як Н)"411.
ПРИМЕР 365 ен о
Н ле р -
Ме рий у, / (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--(метилсульфонил)-7-фенил-3-(4- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 365 получали в виде светложелтого твердого вещества с вьходом 9995 из
Соединения В Примера 226 и 0-(4-пиридил)аланина согласно следующей последовательности:
Соединение С Примера 226; Соединение ОО Примера 226; Соединение В Примера 264;
Соединение О Примера 264. М5 (М - Н)'474.
ПРИМЕР 366 сн о зо ом не 2 Ів
Ішумн (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-2-илметил)-4--фенилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, гидрохлорид
Пример 366 получали в виде желтого твердого вещества с вьіходом 9595 из Соединения А
Примера 312 и 2-формилимидазола, как описано для Соединения ЮО Примера 1. М5 (М - Ну - 4841.
Анал. рассчит. для С27Нг5М5025:0,6НгО-1,1 НОЇ.
Рассчитано: С 60,67; Н 5,15; М 13,10; 5 5,99; СІ 7,29.
Найдено: С 60,34; Н 5,16; М 12,81; 5 5,74; СІ 7,46.
ПРИМЕР 367
М
Ге)
М по Ме у о т Ме -щО- 5 вище -
М
(А)-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-(З-пиридинилметил)- 4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, дигидрохлорид
Пример 367 о получали в виде твердого вещества с входом 295 из М,М- диметилкарбамоилхлорида и Соединения В Примера 350, как описано в следующей последовательности Соединение С о Примера 350, с озкстракцией смесью 1095 изопропанол/метиленхлорид; Соединениеє ОО Примера 350, с зкстракцией смесью 1095 изопропанол/метиленхлорид и лиофилизацией из смеси 1н НСі/метанол.
НАМ5 (М ях Н)" Рассчитано: 416,2198; Найдено: 416,2211.
ПРИМЕР 368 і о Ме
А ії - я о Ме вище п
М
(А)-7-Циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-(3- пиридинилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-сульфонамид, дигидрохлорид
Пример 368 получали в виде твердого вещества с входом 195 из М,М- диметилсульфамоилхлорида и Соединения В Примера 350, как описано в Примере 367.
НАМ5 (М я Н)" Рассчитано: 452,1868; Найдено: 452,1860.
ПРИМЕР 369 є 1 Сх и а нс Е 4-(4-Фторфенил)сульфонилі)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-3- (фенилметил)-1Н-тиеної|2,3-е|-1,4-диазепин, моногидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-3-(фенилметил)-1Н-тиеної|2,3-е|-1,4-диазепин-2,5-дион
Перемешиваємьй раствор метилового зфира 0,1 -М-(2-циано-1-оксозтил)-фенилаланина (5,0г, 20ммоль), дитиандиола (1,6г, 10,5ммоль), пиперидина (2,0мл, 20,2ммоль) и ТЕА (2,вмл, 20,2ммоль) в зтаноле (ЗО0мл) нагревали с обратньм холодильником в течение З часов и вьіпаривали. Остаток вьіпаривали из толуола три раза. Сухой остаток растворяли в пиридине и добавляли хлорид пиридиния (2,0г). Раствор нагревали в атмосфере аргона при 130"С в течение
З дней и вьіпаривали. Остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промьівали Ін раствором
НОЇ (2 х 100мл). Органический слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с зфиром с получением Соединения А в виде коричневого твердого вещества (2,0г, 4095), т.пл. 268 -27026.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-3-(фенилметил)-1Н-тиено|2,3-е|-1,4-диазепин
К перемешиваеємой суспензий литийалюминийгидрида (400мг) в глиме добавляли
Соединение А (500мг, 2,05ммоль) в виде небольших порций при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную суспензию нагревали с обратньм холодильником в течение З дней, охлаждали до 0"С и избьток ГАН разрушали медленньм добавлением зтилацетата.
Добавляли раствор МНАОН (1мл) и полученную суспензию фильтровали и фильтровальньй осадок промьівали зтилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в зфире с получением Соединения В в виде коричневого твердого вещества (220мг), т.пл. 139 - 14176. М5 (М -- Ну-245. б. 4-(4-Фторфенил)сульфонилі/-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1Н-тиеної|2,3-е|-1,4- диазепин
К перемешиваемому раствору Соединения В (150мг, Обммоль) в метиленхлориде с насьщенньм раствором МанСоОз добавляли 4-фторбензолсульфонилхлорид (З0Омг, 1,55ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и разбавляли метанолом.
Добавляли 10н Маон и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли концентрированньй
МНАОН и смесь перемешивали в течение 18 часов и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между зтилацетатом и насьщенньм раствором МансСоОз. Органический слой отделяли, сушили над Мд5О» и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (1:4, зтилацетат и гексан) с получением Соединения С в виде масла (120мг, 5095). р. 4-(4-Фторфенил)сульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-3- (фенилметил)-1Н-тиеної|2,3-е|-1,4-диазепин, моногидрохлорид
Соединение Ю получали в виде твердого вещества с вьїходом 4895 из Соединения С и 1- метил-5-формилимидазола: как описано для Соединения О Примера 224. М5 (М -- Н)"497.
ПРИМЕР 370
; ло 502СНь р ЧІ (8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1-(4-дцианофенилметил)-имидазол-5-илметил)-4-(метилсульфонил)-
З-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, гидрохлорид
А. (в8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1-трифенилметил)-имидазол-4-илметил)-4--«метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрид
К раствору 1,2г (2,85ммоль) свободного основания Примера 225 в 20мл ацетонитрила при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 1,2мл (8,55ммоль) ТЕА с последующим добавлением 1,2г (4, 3ммоль) трифенилметилхлорида. Перемешивание продолжали в течение ночи. Полученньй мутньій раствор вьшпаривали досуха и остаток подвергали флзш- хроматографии на колонке 100см? силикагеля (5095 зтилацетат-гексан) с получениєм 1,2г (6495)
Соединения А в виде вязкой белой пень.
В. (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1--4-цианофенилметил)-имидазол-5-илметил)-4- (метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, гидрохлорид
Раствор 200мг (0,Зммоль) Соединения А и 59мг (0,3ммоль) 4-цианобензилбромида в 0,5мл
ДМФ нагревали при 1007"С в атмосфере аргона в течение 10 часов. Реакцию разбавляли метиленхлоридом и добавляли 0,1мл тризтилсилана, а затем 0,5мл ТФУ. Смесь перемешивали в течение 1 часа и вьшпаривали с получением желтого вязкого масляного остатка, которьй обьединяли с материалом, полученньім из такой же реакции и подвергали флзш-хроматографии на диоксиде кремния (295 метанол-хлороформ) с получением 7бмг вязкой рижевато-коричневой пень. Вторая флош-хроматография на диоксиде кремния (195 метанол-хлороформ, затем 395 метанол-хлороформ) давала 5З3мг свободного основания Соединения В в виде твердой белой пень. К раствору 50мг свободного основания в зтилацетате добавляли ЗОмкл 1М НСЇІ в зфире.
Полученньй бельй осадок собирали фильтрованием и сушили с получением 4Змг (0,07ммоль)
Соединения В в виде белого твердого вещества.
Анал. рассчит. для СгоНовіМеМ25: НОСІ-НгО
Рассчитано: С 60,96; Н 5,29; М 14,22.
Найдено: С 61,11; Н 5,10; М 14,07.
М5 (М кН)" - 537.
ПРИМЕР 371 оч й / й (8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1-(4-дцианофенилметил)-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-
З-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, гидрохлорид
А. (в2)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1-((1,1-диметил)-зтоксикарбонил)-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил
К раствору 250мг (0,53ммоль) свободного основания Примера 225 и 0,бмг (0,005ммоль)
ОМАР в 2мл метиленхлорида при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли раствор 144мг (0,6бммоль) ВОС-ангидрида в 2мл метиленхлорида. Перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь, без обработки, подвергали флош-хроматографии на колонке 50см3 силикагеля (4595 зтилацетат-гексан) с получением 307мг (10095) Соединения А в виде твердой белой пень.
В. (8)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1--4-цианофенилметил)-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, гидрохлорид
Раствор бОомг (0,1 15ммоль) Соединения А и 23Змг (0,115ммоль) 4-цианобензилбромида в 1мл
ДМФ нагревали при 1007"С в атмосфере аргона в течение 10 часов и вьіпаривали. Остаток разбавляли метиленхлоридом и насьищенньім раствором МансСоз и перемешивали в течение 0,5 часа. Органический слой отделяли, сушили (М95О4) и растворитель удаляли с получением прозрачного бесцветного стекловидного остатка. Неочищенньй продукт подвергали флзш- хроматографии на колонке 25см? силикагеля (195 метанол-хлороформ, затем 395 метанол- хлороформ) с получением бмг свободного основания Соединения В в виде твердой белой пень.
К зтому материалу в минимальном количестве зтилацетата добавляли 100мкл НСІ в зфире.
Полученньій бельй остаток собирали фильтрованием и сушили с получением 4,5мг (795)
Соединения В в виде белого твердого вещества. М5 (М ж Н)537.
ПРИМЕР 372
М о
Ого
А, н-7 (А)-4-Бензоил-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид
А. (8)-4-Бензоил-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Бензоилхлорид (2,2мл, 1,9ммоль) добавляли к раствору Соединения С Примера 248 и ЮІЕА (0,32мл, 1,99ммоль) в дихлорметане (Змл) при 0"С в атмосфере аргона. Раствор медленно нагревали до комнатной температурь. При 15 и 30 часах добавляли 0,5 зквивалентов бензоилхлорида и ОІЕА. После перемешивания в течение 2 дней смесь разбавляли хлороформом (20мл) и МансСОз (5мл). Слои разделяли, водньй слой зкстрагировали хлороформом (2 х 15мл). Обьединеннье органические зкстрактьї промьівали Мансо»з (2 х 5мл), водой (1 х 1Омл) и солевьм раствором (2 х 1Омл), сушили над М950О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флзш-хроматографией на колонке с злюцией 2095 и З0бо
ЕОДАс вгексане с получением Соединения А в виде желтого масла (0,21г, 7790). М5 (М я Н)"З368.
В. (8)-4-Бензоил-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Смесь Соединения А (0,1г, 0,27ммоль), 4-формилимидазола (0,039г, 0,40ммоль), АсОоНн (0,Змл) в толуоле (мл) и сита ЗА нагревали с обратньм холодильником в течение 15 часов.
Добавляли триацетоксиборгидрид натрия и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 8 часов, охлаждали до комнатной температурьї и перемешивали в течение 15 часов.
Добавляли дополнительньїй зквивалент альдегида, раствор перемешивали в течение 30 минут, добавляли дополнительньійй зквивалент гидрида и раствор перемешивали в течение 16 часов.
Добавляли еще зквивалент альдегида и гидрида, как описано вьіше, и смесь перемешивали в течение 4 часов, разбавляли СНСІз (10мл), МНАОН (5мл) и МансСоОз (5мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и водньй слой озкстрагировали СНСіІз (3 х ЗобОмл).
Обьединеннье органические зкстрактьь промьи'вали МанНсСОз, водой и солевьм раствором (2х1О0мл каждого), сушили над Мо95О4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали препаративной ВОЗЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Подходящие фракции концентрировали под вакуумом. Остаток вьіпаривали из МеоН (мл) и "н НСІ (мл) три раза.
Остаток растворяли в воде и лиофилизировали с получением Соединения В в виде светложелтого твердого вещества (Збмг, 3095). М5 (М - Н)" - 448.
ПРИМЕР 373
М о А ол о в З
Мошу т енз оф -
М
(8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-метил|-3-(пиридин-З-илметил)- 4-(метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 373 получали в виде твердого вещества с вьїходом 1395 из Соединения В Примера 350, как описано для Соединения С Примера 350 и Соединения О Примера 350, с использованием 1-метил-5-формилимидазола. М5 (М -- Н)"437.
Анал. рассчит. для Сг2НгаМеО25:2НСІ-2,1Н20.
Рассчитано: С 48,28; Н 5,56; М 15,36.
Найдено: С 48,28; Н 5,42; М 15,45.
ПРИМЕР 374
Й М у Поуме о Иі - й й шсею Тр р
М
(А)-7-Циано-1,2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-метил|-3-«(пиридин-3- илметил)-4-(пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 374 получали в виде твердого вещества с о вьходом 1Г9б (из пропансульфонилхлорида, как описано для Примера 373. М5 (М -- Н)"465.
Анал. рассчит. для СгаНовМеО25: ЗНСІ-0,26 20.
Рассчитано: С 49,82; Н 5,49; М 14,52.
Найдено: С 49,81; Н 5,37; М 14,58.
ПРИМЕР 375 : т н- к/ - а - 9 ї-
М
(8Я)-7-Циано-2,3,4,5-теграгидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил|-3-(пиридин-3-илметил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 375 получали в виде твердого вещества с вьіходом 295 из Соєдинения В Примера 350, как описано для Соединения С Примера 350, с использованием бензолсульфонилхлорида, и
Соединения О Примера 350. М5 (М -- Н)"485.
ПРИМЕР 376 -
Ме... не / о 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-7-фенил-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К смеси Соединения В Примера 75 (200мг, 0,6Зммоль) в толуоле (20мл) и водного раствора бикарбоната натрия (1Омл, насьшщенньй раствор) в атмосфере аргона добавляли раствор фенилбороновой КИСлОТтЬ (153мг в 5мл абсолютного зтанола). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(О) (Збмг) и раствор нагревали с обратньмм холодильником (780"С) в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температурьй и распределяли между водньім раствором гидроксида натрия (100мл, Зн) и зтилацетатом (100мл). Смесь зкстрагировали зтилацетатом (2 х 200мл) и органические слой обьединяли, сушили (Моа5О») и концентрировали в вакууме до неочищенного масла, которое очищали флзш-хроматографией (диоксид кремния, 10:0,5:0,05 зтилацетат:метанол:гидроксид аммония) с получением Соединения А (9Омг, 4595) в виде воскообразного твердого вещества.
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--"метилсульфонил)-7-фенил-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
Соединение В получали в виде белого твердого вещества с вьіходом 4095 из Соединения А, как описано в следующей последовательности: Соединение А Примера 78, с перемешиванием в течение 18 часов и без хроматографии; Соединение В Примера 78. М5 (М я Н)"473.
Анал. рассчит. для С27НовіМаО2:0,5Н20:0,8ТФУ
Рассчитано: С 59,97; Н 5,24; М 9,78; 5 5,60; Е 7,96.
Найдено: С 59,94; Н 4,87; М 8,21; 5 4,48; Е 7,86.
ПРИМЕР 377 ее | | "у
М ан кв. н 1,2,3,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М-(1-нафталинил)-7-фенил-4Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоксамид, моногидрохлорид
А. 1,2,3,5-Тетрагидро-М-(1-нафталинил)-7-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид
Соединение В Примера 12 (148мг, 0,6бммоль) добавляли к 1-нафтилизоцианату (116мг,
О,ббммоль) в Змл сухого СНеосСі2 в атмосфере аргона и смесь перемешивали в течение 16 часов и концентрировали с получением неочищенного соединения А (267мгГ).
В. 1,2,3,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М-(1-нафталинил)-7-фенил-4Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоксамид, моногидрохлорид
Соединение В получали в виде светлорозового твердого вещества с вьїходом 4695 из
Соединения А, как описано для Соединения О Примера 1. Т.пл. 170 - 177"С разл. М5 (М -- Н)' 474.
Анал. рассчит. для СзоНг7М50-1,2НСІ-0,6НгО:0,25ЕБО.
Рассчитано: С 68,11; Н 5,88; М 12,81; СІ 7,78.
Найдено: С 68,02; Н 5,92; М 12,61; СІ 7,75.
ПРИМЕР 378 в
М -ш8
Ше, що н о ої (5)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Раствор свободного основания Примера 78 (100мг, 0,3!ммоль) в изопропаноле (5мл) очищали препаративной ВЗЖХ с хиральной фазой (колонка спігаірак АО, производимая Снпігаї
ТесппоІодіеє Іпс. (5Омм х 500мм), 25:75:0,1 изопропанол:'гексан:"тризтиламин, скорость тока 55мл/мин.) с получением изомера А при времени удерживания 36 минут (18мг, 1395, свободное основание Примера 378) и изомера В при времени удерживания 54 минут гидрохлорид получали, как описано для Соединения О Примера 224. М5. (М я Н) 176.
Анал. рассчит. для СгіНгзім«О25ВІ:1,2Н20:0,7 НОЇ.
Рассчитано: С 47,43; Н 4,85; М 10,54; 5 6,03; Ві 15,03; СІ 8,00.
Найдено: С 47,71; Н 4,66; М 9,71; 5 5,59; Ві 12,54; СІ 8,14.
ПРИМЕР 379 і
М що мов
МЛ "
М
М-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2,3-диметилбензоил)-1 Н-1,4-
бензодиазепин-8-ил|циклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид
А. 8-Нитро-2,3,4,5-тетрагидро-4-Етос-1|ІН-1,4-бензодиазепин
ЕтосО5и (19,0г, 56,4ммоль) добавляли к раствору (-10"С) дигидрохлорида Соединения Ю
Примера 22 (15,0г, 56,4ммоль) и ОІЕА (19,бмл, 11З3ммоль) в дихлорметане (100мл). Смесь перемешивали при 0"С в течение 2 часов, гасили 1095 МансСоОз (100мл) и зкстрагировали СНосСі» (2 х 100мл). Обьединенньсе органическиє зкстракть! промьівали 1н НСІ (2 х 100мл). Органическую фракцию промьівали 1095 Мансоз (2 х 100мл), сушили (М9а50»х), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с зфиром и сушили под вакуумом с получением Соединения А в виде белого твердого вещества (15,6г, 67905). М5 (М -- Н)416.
В. 8-Нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-Етос-1 Н-1,4-бензодиазепин 4-Формилимидазол (7, 16г, 74,6ммоль) добавляли к раствору Соединения А (15,5г, 37, 3МмМоль) с молекулярньіми ситами 4А (бг) в смеси 1/1 СНгСІг/"АсОН (200мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (11,9г, 5бммоль) на протяжениий 15 минут и полученньй раствор перемешивали в течение З часов. Добавляли 4-формилимидазол (1,10г, 11,хммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (2,39г, 11,3ммоль) на протяжений 15 минут и полученньїйй раствор перемешивали в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в СНоСі» (100мл) и гасили 1095 мМансСоз (200мл). Органическую фракцию отделяли и водньій слой зкстрагировали СНесСі» (2 х 100мл).
Обьединеннье органические фракции сушили (Ма5О0»2), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (с злюцией СНосі», вьиібрасьванием всех фракций и вьіделением продукта смесью 9/1 СНСІзЗ/МеонН) с получением Соединения В (17,6г, 9595) в виде стекловидного твердого вещества. М5 (М ж Н)"496. б. М-(2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2,3-диметилбензоил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил|циклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид
Раствор Соединения В (12,0г, 24,2ммоль) в ОСЕ (7Омл) добавляли к 2-хлортритилхлоридной полистироловой смоле (13,9г, 24,2ммоль, нагрузка 1,74ммоль/М. Аймапсей СпеттТесі) в стеклянной встряхиваемой колбе, предварительно подвергнутой набуханию с ЮОСЕ (50мл) при комнатной температуре. Добавляли ОІЕА (4,19мл, 24,2ммоль) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Смолу фильтровали и промьівали ОСЕ (4 х 50мл).
Смолу промьшвали МеонН (4 х 5Омл), фильтровали и сушили под вакуумом с получением
Соединения В, присоединенного к смоле через имидазольную группу (23,1г, 8995; нагрузка 0,90ммоль/г на оснований анализа азота) в виде оранжевьх гранул. Смолу (23,1г, 23,1ммоль) подвергали набуханию с ДМФ (50мл) в течение 15 минут. Добавляли пиперидин (50мл) и смесь встряхивали в течение 5 часов, фильтровали, промьвали ДМФ (50О0мл) и фильтровали.
Добавляли ДМФ (50мл) и смесь встряхивали в течение 15 минут. Добавляли пиперидин (50мл) и смесь встряхивали в течение 5 часов. Смолу фильтровали, промьшвали и фильтровали с последовательньмми обработками ДМФ (3 х 50мл), СНеосі» (3 х 5Омл) и МеОнН (3 х вОмл) с 15мин. уравновешивания смоль! после добавления каждого растворителя. Смолу сушили под вакуумом с получением связанного со смолой материала с удаленньіми защитньми группами (18,2г, 8095, нагрузка 1,17ммоль/г на оснований анализа азота) в виде оранжевьх гранул. Смолу (0,275г, 0,322ммоль) помещали в пробирку на 25мл Мапап Вопа Незегмоїгї, снабженную фриттой 20мММ (Мапап й) и полипропиленовьм запорнь!м краном с Іешег носиком. Пробирку присоединяли к Мас
ЕІ 5Р5 24 на шейкере Іппома 2000 Ріашогт 5Зпакег. Смоле давали набухать с СНесі» (2мл) в течение 15 минут. К смоле добавляли 0,77М раствор в ДМФ 2,3-диметилбензойной кислоть! (1,25мл). К зтой смеси добавляли 0,92М раствор в ДМФ НОАЇ (1,04мл) и 0,46М раствор в СНосСі»
ІС (2,08мл). Шейкер с платформой смешивал твердофазную реакцию при 285об/мин, в течение 16 часов. Пробирку фильтровали и смолу промьвали и фильтровали с последовательньми обработками ДМФ (З х 5мл), СНесі» (3 х 5мл) и Меон (3 х 5мл) с 1І5мин уравновешивания смоль! после добавления каждого растворителя. Смоле опять давали набухать с СНеосі» (2мл) в течение минут. К смоле добавляли 0,77М раствор в ДМФ 2,3-диметилбензойной кислоть (1,25мл). К зтой смеси добавляли 0,92М раствор в ДМФ НОАЇ (1,04мл) и 0,46М раствор в СНеоСіІ» ІС (2,08мл). Шейкер с платформой смешивал твердофазную реакцию при 285об/мин, в течение 16 часов. Пробирку фильтровали и смолу промьшвали и фильтровали с последовательньми обработками ДМФ (3 х 5мл), СНесСі» 13 х 5мл) и Мен (3 х 5мл) с 15мин уравновешивания смоль! после добавления каждого растворителя. Зта последовательность собьтий давала Ма- ацилированньій связанньй со смолой материал, которьій использовали в следующей стадии.
Смоле давали набухать со смесью 1/1 ДМФ/СНоСІі» (2мл) в течение 15 минут. К смеси смоль! добавляли 0,23М раствор бпСі»-НгО (0,222г, 0,97ммоль) и ТЕА (0,672мл, 4,83ммоль) в СНоСі» (дмл).
Зту смесь встряхивали в течение 16 часов. Пробирку фильтровали и смолу промьівали и фильтровали с последовательньми обработками ДМФ (3 х 5мл), СНесСі» (3 х 5мл) и МеОнН (З х 5мл) с 15мин уравновешивания смоль! после добавления каждого растворителя. Смоле давали набухать со смесью 1/1 ДМФ/СН»оСІ» (2мл) в течение 15 минут и всю процедуру зтой стадий повторяли два раза. Зта последовательность собьтий давала 8-аминосвязанньй со смолой материал, которьйй использовали в следующей стадии. Смоле давали набухать с СНосСі» (2мл) в течение 15 минут. К смоле добавляли 0,77М раствор в ДМФ циклогексилкарбоновой кислоть!
(1,25мл). Добавляли О,92М раствор в ДМФ НОАЇ (1, 04мл) и 0,46М раствор в СНесі» ІС (2,08мл).
Шейкер с платформой смешивал твердофазную реакцию при 285об/мин, в течение 16 часов.
Пробирку фильтровали и смолу промьівали и фильтровали с последовательньми обработками
ДМФ (3 х 5мл), СНеСі» (3 х 5мл) и Меон (3 х 5мл) с 15 мин уравновешивания смоль! после добавления каждого растворителя. Смоле опять давали набухать с СНосСі» (2мл) в течение 15 минут. К смоле добавляли 0,77М раствор в ДМФ циклогексилкарбоновой кислоть (1,25мл). К зтой смеси смольі добавляли 0,92М раствор в ДМФ НОАЇ (1,04мл) и 0,46М раствор в СНеосСіІ» БІС (2,08мл). Шейкер с платформой смешивал твердофазную реакцию при 285об/мин, в течение 16 часов. Пробирку фильтровали и смолу промьшвали и фильтровали с последовательньми обработками ДМФ (З х 5мл), СНесі» (3 х 5мл) и Меон (3 х 5мл) с 1І5мин уравновешивания смоль! после добавления каждого растворителя. Смоле опять давали набухать с СНеосі» (2мл) в течение минут. Зта последовательность собьтий давала 8-ацилированньй связанньй со смолой материал, которьйй использовали в следующей стадии. Смоле давали набухать с СНосСі» (А4мл) в течение 15 минут. Добавляли тризтилсилан (0,5імл, З,2ммоль, 10зкв.). Смесь смольі обрабатьівали ТФУ (4мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 1 часа. Фильтрат собирали вакуумньмм фильтрованием. Смоле опять давали набухать с СНоСі» (4мл) в течение 15 минут.
Добавляли тризтилсилан (0,51мл, 3,2ммоль, 10зкв.). Смесь смольі обрабатьшвали ТФУ (4мл) и встряхивали в течение 1 часа. Фильтрат собирали вакуумньм фильтрованием. Обьединеннье фильтрать! концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВОЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и подходящие фракции собирали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в СНоСМ (2мл), обрабатьввали Мн НСІ (мл) и концентрировали под вакуумом четьіре раза. Остаток растворяли в СНзСМ (2мл), обрабатьввали 1н НСІ (мл) и раствор лиофилизировали с получением Примера 379 (0,0075г, общий вьход 495) в виде стекловидного твердого вещества. М5 (М -- Н)"486.
ПРИМЕР 380
М
Н їй | в бу й
Ме о (8)-7-Циано-М-(2-(диметиламино)зтил/|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М- метил-3-(фенилметил)-1ІН-1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, трифторацетат (1:2)
А. (8)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-4-(4-нитрофенилоксикарбоцил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин
К раствору Соединения С Примера 248 (200мг, 0,7бммоль) в ТГФ (20мл) в атмосфере аргона добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (0,88мл, 0,76бммоль). Растворьї перемешивали в течение 8 часов, вьливали в водную хлористоводородную кислоту (150мл, тн), зкстрагировали зтилацетатом (2 х 150мл), сушили (Мд5О4) и концентрировали до масла, которое очищали флзш- хроматографией (50г диоксида кремния, 2:1 гексан:зтилацетат) с получением Соединения А (230мг, 7095) в виде прозрачного масла.
В. (8)-7-Циано-М-(2-(диметиламино)зтил/-2,3,4,5-тетрагидро-М-метил-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоксамид
Раствор Соединения А (110Омг, 0,26бммоль) в М,М,М'-триметилзтилендиамине (2мл) нагревали в запаянной, находящейся под давлением, пробирке при 1107"С в течение 18 часов. После охлаждения при комнатной температуре раствор вьіливали в водньй раствор гидроксида натрия (100мл, тн), зкстрагировали зтилацетатом (2 х 150мл), сушили (Ма50»4) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения В в виде коричневой пасть! (вьіход 2100905). бб.о/0/((8)-7-Циано-М-(2-(диметиламино)зтилі/|-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М- метил-3-(фенилметил)-1ІН-1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, трифторацетат (1:2)
Раствор Соединения В (140мг, 0,З5ммоль), 4-формилимидазола (баЗмг, 0,7ммоль), дихлорметана (2мл) и уксусной кислотьї (2мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (150мг, 0,7ммоль). Раствор нагревали до 60"С, перемешивали в течение 18 часов и добавляли дополнительнье порции 4- формилимидазола и триацетоксиборгидрида натрия (0,2ммоль каждого, 4 порции на протяжений 8 часов); смесь разбавляли зтилацетатом (20мл) и гидроксидом аммония (5мл, конц.) и перемешивали еще в течение 30 минут. Смесь зкстрагировали зтилацетатом (2 х 25мл) и обьединенньсе органические зкстракть! промьівали водньім раствором бикарбоната натрия (25мл, насьіщенньй раствор) и затем хлоридом аммония (25мл, насьіщенньй водньй раствор), сушили (Маг2504) и концентрировали в вакууме до полутвердого вещества. Неочищенное вещество очищали препаративной ВОЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ, колонка С-18) и лиофилизировали с получением Соединения С в виде белого твердого вещества (8Омг, 4895). МО (М - Н)-471.
Анал. рассчит. для С27НззіМ70-1,1Н20:2,1ТФУ.
Рассчитано: С 51,27; Н 5,14; М 13,42; Е 16,38.
Найдено: С 51,60; Н 4,93; М 13,47; Е 16,28.
ПРИМЕР 381 в ме-57 о Її; о 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-2-оксо-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
А. Метиловьй зфир М-(2-нитрофенил)-метил)-фенилаланина
К раствору 2-нитробензальдегида (5г, ЗЗммоль) в уксусной кислоте (150мл) добавляли б, - фенилаланин-О-метиловьй зфир (8,54г, 40ммоль) и затем ацетат натрия (3,5г, 4Зммоль).
Медленно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (9,09г, 43ммоль) и смесь нагревали до 80" в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температурьі, концентрировали под вакуумом до пастьі (720мл) и растворяли в зтилацетате (100мл). Раствор нейтрализовали насьіщенньім водньім раствором карбоната натрия и зкстрагировали зтилацетатом (3 х 200мл). Обьединеннье органические слой сушили (М9505) и концентрировали с получением Соединения А в виде коричневого масла (11,25г, 510095).
В. Метиловьй зфир М-(2-нитрофенил)-метил)-М-(метансульфонил)-фенилаланина
К раствору Соединения А (1,12г, 3,5ммоль) в пиридине (1Омл) в атмосфере аргона в бане со льдом медленно добавляли метансульфонилхлорид (1,08мл, 14,0ммоль). Раствор нагревали при комнатной температуре, вьіливали в водную хлористоводородную кислоту (250мл, н), зкстрагировали зтилацетатом (2 х 200мл) и обьединеннье органические слой сушили (Моа50О) и концентрировали. Масло очищали флзш-хроматографией (4:1 гексан:зтилацетат) с получением
Соединения В (6бОмг, 4895) в виде прозрачного масла.
С. Метиловьй зфир М-(2-аминофенил)-метил)-М-(метансульфонил)фенилаланина
Смесь Соединения В (6ббОомг, 1,68ммоль), хлорида оловакї!) (1,52г, б,/ммоль) и зтилацетата (7/5мл) перемешивали при комнатной температуре в течениє 18 часов и гасили водньм раствором карбоната натрия и затем твердьм карбонатом натрия (5мл, затем 5г). Смесь фильтровали, фильтрат распределяли и органическую фазу сушили (Моа5054), концентрировали в вакууме и очищали флзш-хроматографией (3:1 гексан:зтилацетат) с получением Соединения С (315мг, 5295) в виде прозрачного масла.
О. Метиловьй зфир М-(2-амино-5-бромфенил)-метил)-М-(метансульфонил)фенилаланина
Соединение О получали в виде белого твердого вещества с вьіїходом 6095 от Соединения С, как описано для Соединения А Примера 262, за исключением того, что продукт очищали кристаллизацией из метанола.
Е. Метиловьй зфир М-(2-((имидазол-4-илуметил)амино)-фенил|метил|-М-(метансульфонил)- фенилаланина
Соединение Е получали в виде полутвердого вещества с виходом 10095 от Соединения 0, как описано для Соединения О Примера 1, с перемешиванием в течение 4 часов и неочищенное свободное основание использовали далее без дополнительной очистки.
Е.Ч-(2-((Имидазол-4-ил)метил)амино)фенилі|метил|-М-(метансульфонил)-фенилаланин
Раствор Соединения Е (200мг, 0,3в8ммоль) и ГОН (8Омг, 2ммоль) в ТГФ (бмл), в метаноле (мл) и воде (мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрировали под вакуумом до 2мл и вьіливали в водную хлористоводородную кислоту (20мл, водньй раствор).
Смесь зкстрагировали етилацетатом (2 х 5бмл) и обьединеннье органические слой сушили (М959054) и концентрировали с получением Соединения Е (150мг, 7895) в виде прозрачного масла. а. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-2-оксо-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Смесь Соединения Е (150мг, 0,29ммоль), ДМФ (Змл), СІЕА (0,ббмл, 0,725ммоль) и ВОР (193мг, 0,4Зммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение З часов. Смесь распределяли между карбонатом натрия (100мл, насьіщенньй раствор) и зтилацетатом (100мл), водную фазу зкстрагировали зтилацетатом (2 х 5Омл) и обьединенньюе органические слой сушили (Ма5О») и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЗЖХ (градиент водного метанола, содержащий 0,195 трифторуксусную кислоту, колонка С-18) и лиофилизировали с получением Соединения ас в виде белого твердого вещества (6б5мг, 4695). М5 (М ж Н)490.
Анал. рассчит. для СгіНгіМаОз:1,1Н20-1,0ТФУ.
Рассчитано: С 44,33; Н 3,91; М 8,99; 5 5,14; Ві 12,82.
Найдено: С 44.29; Н 3,59; М 8,74; 5 5,05; Ві 12,78.
ПРИМЕР 382
М
Нн то шк, в) (2)-7-Циано-4-(2-фуранилкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-инидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:1)
А. (8)-7-Циано-4-(2-фуранилкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин
Соединение А получали в виде масла с вьіходом 10095 из Соединения С Примера 248 и фуран-2-карбоновой кислоть, как описано для Соединения (5 Примера 381, с перемешиванием в течение 18 часов, обработкой лимонной кислотой и без очистки.
В. (8)-7-Циано-4-(2-фуранилкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:1)
Соединение В получали в виде белого твердого вещества с вьіїходом 795 из Соединения А, как описано для Соединения С Примера 380. М5 (М -- Н)"438.
Анал. рассчит. для СовНозім502:2,0Н20-1,0Т ФУ.
Рассчитано: С 57,24; Н 4,80; М 11,92.
Найдено: С 57,22; Н 4,26; М 11,74.
ПРИМЕР 383
М
М
; Ко; ит о 4
Мо» (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетраридро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-((4-нитрофенил)сульфонилі|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Пример 383 ополучали в виде белого твердого вещества с входом 395 из 4- нитробензолсульфонилхлорида и Соединения С Примера 248 согласно следующей последовательности: Соединение С Примера 350, за исключением того, что реакцию проводили при комнатной температуре и не вьіполняли очистку; Соединение С Примера 380. М5 (М «
Ну 529.
ПРИМЕР з384
М
Н іо)
ОД
Ж : й с в
Ме" (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-((4-(4-метил-1- пиперазинил)фенилі|сульфонил|-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
А. (2)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-4-((4-(4-метил-1-пиперазинил)фенилі|сульфонилі|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин
К смеси (Н)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-4-І4-(фторфенил)сульфонил|-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-
бензодиазепина (200мг, 0,48ммоль, полученного, как описано в Примере 291) в ДМФф (2мл) добавляли М-метилпиперазин (2мл). Раствор нагревали до 110"С и перемешивали в течение б часов, вьливали в водную хлористоводородную кислоту (150мл, 1М) и зкстрагировали зтилацетатом (2 х 100мл). Органические слой обьединяли, сушили (Ма5О»), концентрировали и остаток кристаллизовали из дихлорметана с получением Соединения А (50мг, 2195) в виде серого твердого вещества.
В. (8)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-((4-(4-метил-1- пиперазинил)фенилі|сульфонил|-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Соединение В получали в виде белого твердого вещества с вьіходом 6595 из Соединения А, как описано для Соединения С Примера 380, с перемешиванием при комнатной температуре. М5 (М - Н)581.
Анал. рассчит. для Сз2Нз5Н?7Оз5:2,0Н20.2,0ТФУ.
Рассчитано: С 51,12; Н 4,89; М 11,59; 5 3,79.
Найдено: С 50,83; Н 4,68; М 11,43; 5 4,47.
ПРИМЕР 385
М
Ме ; АСУ - Ме но (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-4-|((4- диметиламино)фенилі|сульфонилі|-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
А. (8)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-4-((4-диметиламино)-фенил|Ісульфонил|-3-«(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин
Раствор (Н)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-4-І4-(фторфенил)сульфонил|-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепина (200мг, 0,4в8ммоль, полученного, как описано в Примере 291) в диметиламине (2мл, 2М в ТГФ), перемешивали при 60"С в запаянной находящейся под давлением пробирке в течение 24 часов. Добавляли еще диметиламин (4мл, 2М в ТГФ) и раствор перемешивали еще в течение 6 часов. Реакцию концентрировали до пасть! под вакуумом и остаток кристаллизовали из метанола с получением Соединения А (50мг, 2595) в виде серого твердого вещества.
В. (2)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-||(4- диметиламино)фенилі|сульфонилі|-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат
Соединение В получали в виде белого твердого вещества с вьіходом 4395 из Соединения А, как описано для Соединения С Примера 380.
Анал. рассчит. для СгоНзоМеО25:1,3Н20.:0,9ТФУ.
Рассчитано: С, 56,68; Н 5,17; М 12,88; 5 4,91; Е 7,80.
Найдено: С 56,36; Н 5,07; М 12,51; 5 5,39; Е 7,78.
ПРИМЕР 386 ій її
М й т А
М АМН ч- (8А)-7-Бром-4-((д-(диметиламино)зтил|сульфонилі-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. (8)-7-Бром-4-І(Ізтенилсульфонилі/-2,3,4,5-тетрагидро-3--фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин
К раствору Соединения В Примера 224 (10г, 31,5ммоль) в дихлорметане (120мл) при 0"С добавляли по каплям раствор 2-хлоротансульфонилхлорида (3,2мл, ЗОммоль) в дихлорметане (10мл). Добавляли по каплям ОІЕА (5,2мл, ЗбОммоль). Спустя 15 минут добавляли 2- хлорзтансульфонилхлорид (1,5мл, 15ммоль) и затем ОІЕА (10,4мл, боммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температурь и вьіливали ее в воду (8Омл). Органический слой отделяли, промьівали Мн НСІ и насьіщенньім водньім раствором Мансо»з (8Омл каждого), сушили (Ма50Ох) и концентрировали в вакууме с получением Соединения А в виде желтоватого пенообразного твердого вещества (15,2г). М5 (М ж НУ" - 4067.
В. (8)-7-Бром-4-(д2-(диметиламино)зтил|Ісульфонилі-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-4Н- 1,4-бензодиазепин
Колбу загружали Соединением А (7г) и раствором диметиламина в ТГФф (2М, 20мл). Колбу закрьвали пробкой и смесь Перемешивали в течение 18 часов, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с злюцией 2095 ацетоном в хлороформе с получением Соединения В (4895 от Соединения В Примера 224). б. (8)-7-Бром-4-((д-(диметиламино)зтил|сульфонил/-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
К раствору Соединения В (5,3г, 11,7ммоль) в дихлорметане (100мл) добавляли уксусную кислоту (15мл) и 4-формилимидазол (1,15г, 12ммоль). Спустя 10 минут добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,54г, 12ммоль). Спустя З часа добавляли 4-формилимидазол (0,5г, 5,дммоль) и боргидрид (1,2г, 5,5ммоль). После 18 часов добавляли альдегид (0,5г) и боргидрид (1,2г). Спустя 5 часов смесь концентрировали. К остатку добавляли водньійй аммиак (100мл) и хлороформ (100мл) и смесь интенсивно перемешивали в течениє 0,5 часа. Два слоя разделяли и органический слой промьшвали опять водньм аммиаком (100мл). Обьединенньй водньій слой зкстрагировали хлороформом (100мл), два органических зкстракта обьединяли, сушили (К»2СбОз) и концентрировали. Остаток очищали флзш-хроматографией на колонке силикагеля (ступенчатьй градиент 595 - 1095 МеоН в хлороформе) с получением твердого вещества, которое растворяли в дихлорметане (50мл) и через раствор барботировали газообразньій НСІ. Смесь концентрировали в вакууме с получением твердого вещества, которое растворяли в воде и лиофилизировали с получением Соединения С (5,2г, 7395). М5 (М - Н)"532.
Анал. рассчит. для СгаНзоВІгМ5О025:2НСІ.
Рассчитано: С 47,61; Н 5,33; М 11,57.
Найдено: С 47,36; Н 5,45; М 11,34.
ПРИМЕР 387 :
МО їй (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(3- пиридинилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 387 получали в виде желтого твердого вещества с вьїходом 1595 из Соединения С
Примера 248 и З-пиридинсульфонилхлорида, как описано для Примера 284. М5 (М -- Н)485.
ПРИМЕР 388 ле М к/ це 2,3,4,5- Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Ви (1,0М в ТГФ, 5ммоль) добавляли к раствору при -78"С свободного основания Примера 224 (0,104г, 019ммоль) в ТГФ (10мл). Спустя 5 минут добавляли смесь НгО/ТГф (1:1, 10мл).
Раствор насьщали МасСі. Водньй слой зкстрагировали СНоСі». Обьединеннье органические фазьй сушили над Ма»25Ох. Вьшпаривание растворителя давало твердое вещество, которое очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и превращали в его НСіІ-соль с получением 25мг (3095) Примера 388 в виде желтого твердого вещества. М5 (М -- Н)"397.
ПРИМЕР 389 ій
Ме о. що до
М -е
Ки це (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-((1-метил-1Н-имидазол-4-илметил|-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Ман (6095 в минеральном масле, 1г) добавляли к раствору при -107С свободного основания
Примера 224 (0,23г, 0,19ммоль) в смеси ДМФ/ТГФ (1:11, 10мл). После 20 минут добавляли Ме! (0,7мл). Смесь перемешивали при -5"С в течение 1 часа, гасили МеонН (5мл) и разбавляли СНосСі» (20мл). Органическую фазу промьвали 2,595 Маон. Органическую фазу сушили над Ма»5Ох.
Вьіпаривание растворителя давало твердое вещество, которое очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) с последующей препаративной ТСХ (895 Мен, 295 ІРГОН в СНесіг) с получением 10мг Примера 389 (1095) в виде белого твердого вещества. М5 (М -- Н)"491.
ПРИМЕР 390 7 о зо о -їй х/ а / у
Об (2)-4-І(З--Диметиламино)пропилІсульфонилі/і-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. (8)-4-І(З-Хлорпропил|сульфонил/)-2,3,4,5-тетрагидро-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин
К раствору Соединения ЮО Примера 226 (4,7г, 15ммоль) и ОІЕА (7мл, 40ммоль) в СНеосСі» (40мл) при 0"С добавляли медленно 3-хлорпропансульфонилхлорид (2мл, 1бммоль) в СНесСі» (б5мл). Спустя 2 часа растворитель вьіпаривали. Остаток растворяли в СНесСі» (20мл) и раствор промьівали Ін Маон (2 х 50мл), сушили и вьіпаривали с получением Соединения А в виде масла (5,5г).
В. (8)-4-(З-Хлорпропил|сульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-
З-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин
Раствор Соединения А (5,5г) и 4-формилимидазола (Зг, ЗОммоль) в смеси АСОН/СНесі» (1:5,
ЗбОмл) перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Мавн(оОАдс)з (всего 9г, 42ммоль) по Зг каждье 4 часа и раствор перемешивали в течение 12 часов. Растворитель вьшпаривали и остаток обрабатьвали 395 Маон (50мл). Твердое вещество отфильтровьвали и промьівали водой (5 х 100мл) и сушили с получением Соединения В (7,5Гг). б. (2)-4-((З3-"Диметиламино)пропилІісульфонилі/-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Раствор Соединения В (7г) и диметиламина (2,0М в ТГФ, 75мл, 150ммоль) в ДМФ (150мл) нагревали до 80"С (в запаянной пробирке) в течение 30 часов. ДМФ удаляли. Остаток пропускали через короткую колонку силикагеля (595 Меон, 0,595 МНАОН в СНесСіг). Злюат вьіпаривали и остаток очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195
ТФУ) и превращали в НСіІ-соль с получением Соединения С в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (5,0г, 6095 от Соединения О Примера 226). М5 (М я Н)" 544.
ІН-ЯМР (СОз3О0р, з0о0мМгц) а 1,80(м2Н), 2,8(м,2Н), 3,0(м,4Н), 3,20(м,2Н), 3,60(м,2Н), 4,30(м,1Н), 4,6(м,2Н), 6,в(д, 7Гц, 1Н), 7,1 - 7,6в(м,13Н), 8,92(с,1Н).
ПРИМЕР 391
М
(8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-«-фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 391 представляет собой Соединение С Примера 280. М5 (М -- Н)"244.
ПРИМЕР 392
М
Н Мои 4-Бутил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид
Раствор Примера 391 (0,23г, 0,/ммоль) и масляного альдегида (1г, 14ммоль) в 1:4
АсОНн/СНоСі» (25мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли
Мавн(одс)з (3,0г, 14ммоль) и перемешивание продолжали в течение 14 часов. Реакцию гасили концентрированньм МНаАОН и разбавляли 1095 іРГОН в СНоСі» (5омл). Органическую фазу промьівали Ін Маон (2 х 20мл), сушили (Ма»зОй) и вьіпаривали с получением желтого твердого вещества (0,4г), которое очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и превращали в НСІ-соль лиофилизацией с 1н НСІ с получением Примера 392 в виде желтого- твердого вещества (45г, 12905). М5 (М ж Н)"400.
ПРИМЕР 393 ві
Зм рай
Я ит . М в
А нм-/ (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|((2-(4- морфолинил)зтил|сульфонил|-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. (В8)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-((2-(4-морфолинил)-зтил|Ісульфонил|-3-(фенилметил)-1Н- 1,4-бензодиазепин
К раствору Соединения А Примера 386 (0,23г, 0,34ммоль, чистота 6195) в ТГФ (1,5мл) при комнатной температуре добавляли морфолин (0,2мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов, разбавляли зтилацетатом (15мл), промьшвали водой и солевьим раствором (15мл каждого), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флзш-хроматографией на колонке силикагеля с злюцией 2095 ацетоном в хлороформе с получением Соединения А в виде белого твердого вещества (13Омг, 7795).
В. (2)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-((2-(4- морфолинил)зтил|сульфонил|-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Смесь Соединения А (0,060г, 0,12ммоль), 4-формил-имидазола (0,011г, 0,12ммоль), сит ЗА и
АсОнН (0,2мл) в дихлорзтане (0,3мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Спустя 2 часа добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,025г, 0,12ммоль). После перемешивания в течение 16 часов смесь разбавляли СНСІз (10мл), МНАОН (5мл) и МансСоз (5мл) и перемешивали в течение 30 минут. Слои разделяли и водньй слой зкстрагировали СНСЇІз (2 х 20мл). Обьединенньюе органические зкстрактьь промьшвшали МансоОз, водой, солевьм раствором (3 х 1О0мл каждого), сушили (Мд9504), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ).
Подходящие фракции концентрировали под вакуумом. Остаток вьіпаривали из МеоН (мл) и їн
НС (мл) З раза. Остаток растворяли в воде и лиофилизировали с получением Соединения В в виде светложелтого твердого вещества (0,019г, 2895). М5 (М ж Н)"574.
ПРИМЕР 394 в
Кт мак ах
А І
Хе
М--/ (2)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-((1-метил-1Н-имидазол-5-илметилі/-4-((2-(4- морфолинил)зтил|сульфонил|-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 394 получали в виде светложелтого твердого вещества с вьходом 2395 из
Соединения В Примера 393, с перемешиванием с обратньмм холодильником в течение 7 часов перед добавлением гидрида, охлаждением до комнатной температурьі, добавлением гидрида и перемешиванием в течение 16 часов после добавления гидрида. М5 (М -- Н)"588.
ПРИМЕР 395
М
/ : х й и -ф-о н ї В о (А)-7-Циано-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(4-морфолинилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
А. (8)-7-Циано-4--4-морфолинилсульфонил)-3-(фенилметил)-1|Н-1,4-бензодиазепин
К раствору Соединения С Примера 248 (263Змг, Тммоль) в ацетонитриле (2мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли морфолинсульфамоилхлорид (371мг, 2ммоль) и
ОПІЕА (0,35мл, 2ммоль). Полученную коричневую смесь перемешивали в течение 65 часов и концентрировали и остаток распределяли между 1н НСІ и хлороформом (1Омл каждого).
Органический слой отделяли, промьівали насьщенньмм раствором Мансо»з, сушили (Ма5О4) и концентрировали. Остаток очищали флзш-хроматографией на колонке силикагеля с злюцией ступенчатьмм градиентом 4095 - 5095 ЕОАсС в гексане с получением Соединения А (95мг, 7195) в виде бледножелтого твердого вещества. М5 (М -- Н)" - 413.
В. (8)-7-Циано-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(4-морфолинилсульфонил)-3-(фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
К раствору Соединения А (20бмг, 0,5ммоль) в 1,2-дихлоротане (2мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 4-формилимидазол (З380мг, 4ммоль), НОАс (0,5мл) и сита ЗА. Смесь нагревали при 50"С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (З33О0мг, 1,5ммоль). Спустя 18 часов добавляли еще гидрид (212мг, їммоль). Еще после 5 часов смесь охлаждали до комнатной температурь, фильтровали через целит и осторожно обрабатьввали
Збдю МНАОН (1Омл) и хлороформом (10мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 1 часа, органический слой отделяли и промьівали 1595 раствором аммиака (15мл), сушили (К»СОз) и концентрировали. Полученное коричневое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле с злюцией 595 МеОнН в хлороформе с получением свободного основания Соединения
В (15Омг, 6195) в виде белого твердого вещества. 26мг зтого твердого вещества обрабатьввали їн
НОЇ в зфире с последующим концентрированием в вакууме с получением Соединения В (28мгГг).
М5 (М НУ - 493; (М - Ну 491.
ПРИМЕР 396
М о В
С у ї М
Ме (3 о (А)-7-Циано-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|)-4-1(4-морфолинил)сульфонил|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
А. (2)-7-Циано-1-К1-трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил)метилі|-4-|(4- морфолинил)сульфонил|-3-(фенилметил)-1 Н-1,4-бензодиазепин
К раствору свободного основания Примера 395 (120мг, 0,24ммоль) в ацетонитриле (2мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли тритилхлорид (З3Змг, 0,Зммоль) и ОІЕА (0,053мл, 0,Зммоль). Смесь нагревали с обратньім холодильником в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температурь и концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе (15мл) и промьівали водой и насьшщщенньїм раствором Мансо»з (15мл каждого). Органический слой сушили (М950454) и концентрировали. Остаток промьшвали тепльмм гексаном (2 х 5мл) с получением
Соединения А (178мг, 10095) в виде бледножелтого твердого вещества.
В. (Я)-7-Циано-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метилі)|-4-((4-морфолинил)сульфонилі|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
К раствору Соединения А (17Омг, 0,23ммоль) в дихлорметане (2мл) при -78"С в атмосфере аргона добавляли метилтрифлат (0,027мл, 0,24ммоль). После 1 часа холодную баню удаляли и заменяли баней со льдом (0"С). Спустя 2 часа добавляли 5095 водную уксусную кислоту (2мл) и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 40 минут. Добавляли хлороформ и насьіщенньй раствор Мансоз (10мл каждого) и смесь осторожно перемешивали до прекращения вьіделения газа. Осторожно добавляли твердьй К»СОз, пока не достигали рН 11 водного слоя.
Органический слой отделяли, сушили (КгСОз) и концентрировали в вакууме. Твердьй остаток промьвали тепльм гексаном и зфиром (2 х їОмл каждого). Твердое вещество растворяли в
ЕКОДАс (5мл) и добавляли ін НСІ в зфире (2мл). Осадок собирали и промьівали ЕЮАсС (З х 5мл).
Твердое вещество сушили в вакууме при 40"С с получением Соединения В в виде бледножелтого твердого вещества (110мг, 8495). М5 (М - Ну - 507.
Анал. рассчит. для СобНзоМеОз5:1, 7 НОСІ.
Рассчитано: С 54,75; Н 5,61; М 14,73.
Найдено: С 55,15; Н 5,68; М 14,29.
ПРИМЕР 397
М
Оу
М -З
Й 5 мно (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-((4-аминофенил)сульфонилі|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
К перемешиваемому раствору свободного основания Примера 383 (5мг) в зтилацетате добавляли 5пСі». Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов.
Добавляли МНАОН и затем Мо5О4. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле, добавляли 1н НСІ в зфире. Растворитель вьіпаривали с получением 2,О0мг Примера 397 (4095) в виде желтого твердого вещества.
ПРИМЕР 398
М о
ДА Ме і МАК 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1Н-имидазол--4-илметил)-4-(4-пиридилтио)ацетил)|-7-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 398 получали из Соединения В Примера 33, как описано для Примеров 101 - 201. М5 (М ж Н) 456.
ПРИМЕР 399
М у
М МН
М сте- с ЛІ
М-(4-Хлорфенил)-М'-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4Н-1,4- бензодиазепин-4-имидамид, моногидрохлорид
А. М-(4-Хлорфенил)-М'-циано-1,2,3,5-тетрагидро-7-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4-имидамид
К перемешиваемому раствору Соединения В Примера 12 (110мг, О0,5ммоль) в ДМФ добавляли последовательно М-(4-хлорфенил)-М'-цианомочевину (130мг, 0,2ммоль) и ЕОС (120мг, 0,61ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и распределяли между озтилацетатом и насьщенньм раствором МНаАСіІ. Органический слой отделяли, промьвали насьщенньм раствором МансСОз и солевьм раствором, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из МеоОН с получением Соединения А в виде твердого вещества. М5 (М -- Н) 402.
В. М-(4-Хлорфенил)-М'-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4Н-1,4- бензодиазепин-4-имидамид, моногидрохлорид
Соединение В получали в виде твердого вещества с входом 7895 из Соединения А, как описано для Соединения О Примера 1. М5 (М -- Н)"482.
Анал. рассчит. для С27Но2зіМ7СІ-2,2НСІ2НгО.
Рассчитано: С 54,30; Н 4,93; М 16,42; СІ 18,99.
Найдено: С 54,57; Н 4,90; М 16,76; СІ 18,90.
ПРИМЕР 400 г
Ці щ ; в а 4-Ацетил-7-бром-1,2,4,5,1,3-гексагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)спиро|ЗН-1,4- бензодиазепин-3,2'-(2Н|индені, дигидрохлорид
А. М-(2-Амино-5-бромфенил)карбонил|-2-амино-2-инданкарбоновая кислота
Раствор 2-амино-2-инданкарбоновой кислоть! (680мг, 4,15ммоль), бромизатового ангидрида (1,0г, 4,15ммоль) и пиридина:НСІ (2,0г, 1,72ммоль) в пиридине (ЗОмл) нагревали с обратньім холодильником в течение 4 часов, охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между водой (200мл) и зтилацетатом (200мл). Органический слой промьвали водой (3 х 10Омл), солевьм раствором (50Омл), сушили (Ма50»4) и концентрировали с получением Соединения А в виде желтоватого стекловидного вещества (350мг, 2295). М5 (М ж Н)-375.
В. 7-Бром-1,2,4,5,1",3'-гексагидро-спиро|ЗН-1,4-бензодиазепин-2,5-дион-3,2-(2НІиндені
Раствор Соединения А (350мг, 0,9З3ммоль), ЕОС (203Змг, 1,02ммоль), ОІЕА (0,35мл, 2,00ммоль) и НОВІ (135мг, 1,00ммоль) в ДМФ (10мл) перемешивали в течение 16 часов и вьливали в воду (100мл). Смесь зкстрагировали етилацетатом (2 х 5бмл). Обьединеннье зтилацетатнье слои промьівали водой (З х 100мл), солевьім раствором (100мл), сушили (Ма5О»4) и концентрировали с получением Соединения В в виде коричневого стекловидного вещества (15Омг, 4595). М5 (М -- Н)"358.
С. 7-Бром-1,2,4,5,1,3'-гексагидро-спиро|ЗН-1,4-бензодиазепин-3,2'-(2НІ|индені
К раствору Соединения В (150мг, 0,42ммоль) в ТГФф (10мл) добавляли боран (1М в ТГФ, Змл,
Зммоль). Раствор нагревали с обратньм холодильником в течение З часов и охлаждали до комнатной температурьі. Добавляли метанол (5мл) и раствор концентрировали. Добавляли 5н
НСІ (10мл) и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температурь, нейтрализовали до рН 6 5095 Маон и зкстрагировали метиленхлоридом (3 х 5бмл). Обьединенньюе органические слой промьівали солевьім раствором (ЗОмл), сушили (М9504) и концентрировали с получением Соединения С в виде слегка желтого стекловидного вещества (7Омг, 5095). М5 (М -- Н)"330.
Ор. 4-Ацетил-7-бром-1,2,4,5,1,3-гексагидро-спиро|ЗН-1,4-бензодиазепин-3,2'-(2НІиндені
Соединение С (70мг, 0,21ммоль) растворяли в ТГФ (5мл) и добавляли ОІЕА (37 мкл, 0,21ммоль) и затем ацетилхлорид (15мкл, 0,21ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 минут, концентрировали, растворяли в зтилацетате (5О0мл) и промьвали водой (3 х 20мл).
Органический слой сушили (Ма95О454) и концентрировали с получением Соединения О в виде светлокоричневого стекловидного продукта.
Е. 4-Ацетил-7-бром-1,2,4,5,1",3'-гексагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)спиро|ЗН-1,4- бензодиазепин-3,2-(2НІиндені, дигидрохлорид
Соединение Ю и 4-формилимидазол растворяли в 1,2-ЮОСЕ (5мл) и добавляли уксусную кислоту (0,5мл) и затем триацетоксиборгидрид натрия. Смесь перемешивали при 50"С в течение 2 часов и добавляли насьщенньй раствор МанНсСОз. Смесь концентрировали и остаток распределяли между водой (20мл) и зтилацетатом (20мл). Органический слой промьівали водой (1Омл), солевьїм раствором (10мл), сушили (Ма950О»), концентрировали и очищали препаративной
ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Фракции, содержащие желаемьй продукт, обьеединяли, концентрировали и лиофилизировали. Лиофилизат растворяли в метаноле (0,5мл) и 1н НСІ (5мл). Смесь концентрировали и лиофилизировали. Зту процедуру повторяли с получением Соединения Е в виде белого твердого вещества (12мг, 1395). М5 (М --
Н) 451.
ПРИМЕР 401 ві
Ме | а
М М нн (в) 7-Бром-4-ІЗ-(диметиламино)-1-оксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:1)
Пример 401 получали в виде белого твердого вещества с общим вьіходом 695 из Соединения
В Примера 224 согласно следующей последовательности: ЕОС/НОВІі-опосредованное связьшшвание акриловой кислотьії в ДМФ, с очисткой флзш-хроматографией; Соединение ОО
Примера 232; Соединение О Примера 224. М5 (М -- Н)"466.
ПРИМЕР 402
М до» у
М М / що (8п)-2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-4--фенилсульфонил)-3-
(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, моногидрохлорид
Раствор (8)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(((1,1-диметилзтокси)-карбонил)-1Н-имидазол-4- ил)метил|-4--фенилсульфонил)-3-(фенилметил)-1нН-1,4-бензодиазепина (0,23г, О,4ммоль, полученного из Примера 312, как описано для Соединения А Примера 234) в СНеосСіг (Змл) добавляли к охлажденному раствору метилтрифлата (2мл, 17,б6ммоль) в СНеосСіг (1Омл) при -787С на протяжении 30 минут. Раствор медленно нагревался до 0"С на протяжении 4 часов.
Добавляли буфер ЗФР (РВ5) (10мл) и перемешивали в течение 20 минут. Органическую фазу отделяли. Водньй слой зкстрагировали СНеоСі» (2х10мл). Обьединенньюе органические слой сушили над Ма»5О»х и вьіпаривали с получением масла, которое очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и превращали в НСі-соль с получением Примера 402 в виде желтого твердого вещества (бОмг, 28995). М5 (М ях Н)"498.
ПРИМЕР 403 -502Ме що
Мазу Ме / хх
Ми 2,3,4,5-Тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-илметилі|-4-(метилсульфонил)-7-фенил-3- (пиридин-З-илметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, соли гилрохлорид (1:1,5), трифторацетат (1:0,75) 1-Метил-5-формилимидазол (0,060г, 0,54ммоль) добавляли к раствору 2,3,4,5-тетрагидро-4- (метилсульфонил)-7-фенил-3-(пиридин-З-ил-метил)-1Н-1,4-бензодиазепина (0,11г, 0,27ммоль, полученного, как описано в Примере 328) с молекулярньми ситами ЗА (50мг) в смеси 1/1
ОСЕ/уксусная кислота (1,9мл) и смесь перемешивали при 70"С в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,057г, 0,27ммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 30 минут. Добавляли 1-метил-5-формилимидазол (0,060г, 0,54ммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,057г, 0,27ммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 30 минут. Последнюю процедуру повторяли. Смесь охлаждали до комнатной температурьі, разбавляли метиленхлоридом (1Омл), фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли їн Маон (10мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Раствор зкстрагировали СНоСіг (3 х 5Омл), обьединеннье органические зкстрактьї сушили (Маг25О04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЗОЖХ (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и подходящие фракции вьіделяли и концентрировали под вакуумом. Остаток виіпаривали из СНзСМ (бмл) и їн НСІ (їмл) З раза. Остаток растворяли в СНзСМ (Імл) и їн НОСІ (2мл) и лиофилизировали с получением Примера 403 (0,025г, 1995) в виде белого твердого вещества. МО (М я Н)"488.
Анал. рассчит. для С27НгоМ5025:1,5НС1:2,02Н20.:0,757Т ФУ.
Рассчитано: С 51,54; Н 5,36; М 10,54.
Найдено: С 51,27; Н 5,72; М 10,95.
ПРИМЕР 404 (А зу ше
М
Н
4-І(4-(Фторфенил)сульфонилі)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-(2-фенилзтил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 404 получали в виде твердого вещества с вьїходом 4195 из Соединения А Примера 364 и 4-фторбензолсульфонилхлорида, как описано для Соєдинения В Примера 364. М5 (М --
Н)491.
ПРИМЕР 405 іє
Су пр 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-«"1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-2-(2-фенилозтил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
А. 2,3,4,5-Тетрагидро-2-(2-фенилзтил)-1нН-1,4-бензодиазепин
К перемешиваємому раствору Соединения А Примера 363 (140мг, 0,52ммоль) в безводном
ТГФ при комнатной температуре добавляли І АН (110мг). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, гасили добавлением зтилацетата и затем 0,5мл концентрированного раствора МНАОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением Соединения А в виде масла (110Омг, 8495).
В. 2,3,4,5-Тетрагидро-4-(метилсульфонил)-2-(2-фенилотил)-1н-1,4-бензодиазепин
Соединение В получали в виде масла с вьіїходом 6195 из Соединения А, как описано для
Соединения С Примера 224.
С. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-2-(2-фенилотил)-1нН-1,4-бензодиазепин
К перемешиваємому раствору Соединения С (80мг, 0,24ммоль) в СНСіз добавляли пербромид тетрабутиламмония (120мг, 0,24ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и вьіпаривали. Остаток распределяли между водой и 5095 зтилацетатом и гексаном. Органический слой отделяли, промьвали водой, насьшщенньм раствором МНАСІ, сушили и концентрировали с получением Соединения С в виде масла (100мг, 10095). р. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-2-(2- фенилотил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Соединение Ю получали в виде твердого вещества с входом 9295 из Соединения С, как описано для Соединения О Примера 224. М5 (М «я Н)"489.
ПРИМЕР 406
М к во - ге)
Х ото (2)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-илметил)-4-((2-(1- морфолинил)зтил|сульфонил|-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
А. (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-4-(зтенилсульфонил|-3-(фенилметил)-1 Н-1,4- бензодиазепин 2-Хлорзтансульфонилхлорид (1,85г, 11,4ммоль) добавляли к раствору Соединения С
Примера 248 (1,0г, 3,79ммоль) и ОІЕА (2,б6мл, 15,16ммоль) в дихлорметане (1бмл) при 0"С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 16 часов реакцию разбавляли хлороформом (20мл) и Мансо»з (5мл). Слои разделяли, водньій слой зкстрагировали хлороформом (2 х 50мл).
Обьединенньсе органические зкстракть! промьівали Мансо»з (2 х 20мл) и солевьм раствором (2 х 5Омл), сушили над Мд5О»м, фильтровали и концентрировали с получением Соединения А (1,55Г, 116,59).
В. (8)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-илметил)-4-((2-(1- морфолинил)зтил|сульфонил|-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Соединение В получали в виде светложелтого твердого вещества с общим вьіходом 1295 согласно следующей последовательности: Соединение В Примера 353, с хроматографией со смесью 1:11 зтилацетат:гексан; Соединение С Примера 353, с реакцией при комнатной температуре, перемешиванием в течение 2 дней и очисткой препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). М5 (М я Н)У"535.
ПРИМЕР 407
(в) 4 зи - оре «фу (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазоп-4-илметил)-4--"«метилсульфонил)-3-(4- бромфенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 407 получали из 0-4-бромфенилаланина, как описано для Примера 224; неочищенньійй продукт очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Фракции, содержащие желаемьй продукт, обьединяли, нейтрализовали насььщенньм водньм раствором МансСОз и зкстрагировали СНоСі». Обьединеннье зкстракть сушили (Маг25О4) и вьиіпаривали при пониженном давлений. Остаток растворяли в зтилацетате (1О0мл) и добавляли ін раствор НСІ в зфире. Растворитель удаляли в вакууме с получением
Примера 407 в виде желтого твердого вещества. М5 (М - НУ" 555.
ПРИМЕР 408
І й де; ; З отв л- - з
НК, м - (8Я)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--"метилсульфонил)-3-(тиазол-4- илметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 408 получали в виде желтого твердого вещества из метилового зфира О-(тиазол-4- ил)аланина, как описано для Примера 407. М5 (М -- Н)484.
ПРИМЕР 409 ій о с шах и - -
НК ик Х в (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-«-(пропилсульфонил)-3-(тиазол-4- илметил)-1нН-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 409 получали, как описано для Примера 408, за исключением того, что вместо метансульфонилхлорида использовали пропан-сульфонилхлорид. М5 (М ж Н)" 510. "ПРИМЕР 410 г 9)
З ло
С кут
НМ ом і що ние (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--(пропилсульфонил)-3-(4- бромфенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 410 получали, как описано для Примера 407, за исключением того, что вместо метансульфонилхлорида использовали пропансульфонилхлорид. М5 (М я Н)"583.
ПРИМЕР 411
Мо вожме ве Н
Н не
З н- (АЯ)-7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(пиридин-З-илметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
Пример 411 получали в виде бледножелтого твердого вещества с вьходом 1695 из
Соединения А Примера 350 согласно следующей последовательности: Соединение С Примера 350, с добавлением, вьіполняемьм при 0"С, и хроматографией с зтилацетатом; Соединение Ю
Примера 350, с нагреванием при 60"С. М5 (М -- Н)У476.
Анал. рассчит. для СгоНггМ5ВгО25:3,00НСІ 0,17 НгО.
Рассчитано: С 40,80; Н 4,34; М 11,89.
Найдено: С 50,79; Н 4,36; М 11,79.
ПРИМЕР 412 ;
М /вооМе
А : -Ме пу / у; м- (п)-7-Бром-2,3,4,5-теграгидро-1-(1Н-1-метилимидазол-5-илметил)-3-(пиридин-З-илметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид
Пример 412 получали в виде бледножелтого твердого вещества с вьїходом 3195 из (Н)-7- бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(пиридин-З-илметил)-4--(«метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепина (полученного, как описано в Примере 411) и 1-метил-5--формилимидазола, как описано для
Соединения О Примера 350, с нагреванием при 60"С. М5 (М -- Н)"490.
Анал. рассчит. для СгіНгаМ5ВгО25:2,25НС1-1,38Н20.
Рассчитано: С 42,23; Н 4,90; М 11,72.
Найдено: С 42,23; Н 4,90; М 11,66.
ПРИМЕР 413 г о ще ке
МН
Мог/ 1 23 А-Тетрагидро-7-бром-4-1 (1ІН-имидазол-4-илметил1-2-фенилметил-1- (фенилметилоксикарбонил)хиноксалин, гидрохлорид
А. М-(2-Нитрофенил)-фенилаланин
К суспензии О,І-фенилаланина (490мг, Зммоль) в воде при комнатной температуре добавляли бикарбонат натрия (0,84г, 1ї0ммоль) и 2-фторнитробензол (0,6Змл, бммоль). Смесь нагревали до 80"С. После 16 часов добавляли зтанол (9595, Змл). После 6 часов смесь частично концентрировали для удаления зтанола и полученньій раствор промьвали зтилацетатом и хлороформом (1Омл каждого). Водньій слой подкисляли до рН 1 и зкстрагировали хлороформом (2 х 1бмл). Зкстракть! в хлороформе обьединяли, сушили (Мд5О4) и концентрировали в вакууме с получением Соединения А в виде твердого вещества (0,81г, 9495). М5 (М ж Н)'287.
В. Метиловьй зфир М-(2-нитрофенил)-фенилаланина
К раствору Соединения А (780мг, 2,7ммоль) в Меон (15мл) при комнатной температуре добавляли НСІ в диоксане (Змл, 4М). Спустя 18 часов смесь концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе (15мл) и промьвали насьшщенньм раствором МансСоОз (10мл) и солевьм раствором (15мл). Органический слой сушили (Моа5О4) и концентрировали в вакууме.
Желтое масло хроматографировали (диоксид кремния, флзш, 2095 ЕЮАс/гексан) с получением
Соединения В (740Омг, 9195) в виде желтого твердого вещества. М5 (М ж Н)"З301.
С. 1,2,3,4-Тетрагидро-3-оксо-2-фенилметилхиноксалин
К раствору Соединения В (720мг, 2,34ммоль) в зтилацетате (5мл) добавляли 2095 РЯА(ОН)2г/С (40мг). Колбу наполняли газообразньм водородом из баллона. После 5 часов смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Бесцветное твердое вещество хроматографировали (диоксид кремния, флзш, 3095 ЕЮАс/гексан) с получением Соединения С (55Омг, 9895) в виде твердого вещества. М5 (М -- Н)"239. 0. 1,2,3,4-Тетрагидро-3-оксо-2-фенилметил-1-(фенилметилоксикарбонил)хиноксалин
К раствору Соединения С (525мг, 2,2ммоль) в дихлорметане (бмл) при 0"С добавляли ОІЕА (0,52мл, Зммоль) и бензилхлорформиат. Смеси давали нагреваться до комнатной температурь на протяжениий З часов. Добавляли ОМАР (10мг) и пиридин (їмл) и смесь перемешивали в течение ночи (16 часов). Смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между зтилацетатом (20мл) и 1Тн НСІ (15мл). Органический слой отделяли, промьівали 1н НСІ (15мл), сушили (М95054) и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (диоксид кремния, флзш, 1095 ЕЮАс/хлороформ) с получением Соединения О в виде твердого вещества (44Омг, 5496).
М5 (М -- Н)"373,1.
Е. 1,2,3,4-Тетрагидро-2-фенилметил-1-(фенилметилоксикарбонил)хиноксалин
Смесь Соединения О (380мг, 1,02ммоль) и борана в ТГФ (1М, Змл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. После 24 часов осторожно добавляли МеОнН (10мл) с последующим добавлением н НСІ (1М в зфире, 5мл). После 1 часа смесь концентрировали в вакууме. Зту процедуру повторяли еще раз с получением белого твердого вещества, которое затем обрабатьвали хлороформом и 109огидроксидом аммония (20мл каждого) и интенсивно перемешивали. Спустя 1 час органический слой отделяли, сушили (Мд5Ой) и концентрировали в вакууме с получением Соединения Е в виде твердого вещества (36бмг, 10095). М5 (М -- Н)"359,1.
РЕ. 1,2,3,4-Тетрагидро-7-бром-2-фенилметил-1-(фенилметилоксикарбонил)хиноксалин
К перемешиваеємому раствору Соединения Е (340мг, 0,95ммоль) в хлороформе (Змл) при комнатной температуре добавляли раствор трибромида тетрабутиламмония (457мг, 0,95ммоль) в хлороформе (2мл) на протяжении 2 минут. Спустя 10 минут добавляли водньй раствор бисульфита натрия (1Омл) и смесь зкстрагировали хлороформом (1Омл). Органический слой отделяли, сушили (Мд5О») и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (диоксид кремния, флзш, 1595 ЕЮАс/гексан) с получением Соединения Е (355мг, 8695) в виде густого масла. М5 (М -- Н)437, 439. а. 1,2,3,4-Тетрагидро-7-бром-4-(1Н-имидазол-4-илметил|-2-фенилметил-1- (фенилметилоксикарбонил)хиноксалин, гидрохлорид
К раствору Соединения Е (345мг, 0,79ммоль) в дихлорметане (Змл) при комнатной температуре добавляли 4-формилимидазол (0,3г, З, їммоль), уксусную кислоту (мл), сита ЗА и триацетоксиборгидрид натрия (212мг, їммоль). После 5 часов добавляли боргидрид натрия (212мг, Тммоль). Спустя 15 часов смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Остаток растворяли в хлороформе (15мл) и интенсивно перемешивали с водньм аммиаком (15мл). Спустя 1 час органический слой отделяли, сушили (Мо5Оз4) и концентрировали в вакууме.
Хроматография (диоксид кремния, флош, 1095 ІРОН в хлороформе) давала свободное основание (280мг, 6995). К зтому твердому веществу (25мг) добавляли 1н НСІ в зфире (2мл) и смесь сушили в вакууме с получением Соединения (а (28мг). М5 (М ж Н)"517, 519.
ПРИМЕР 414
М по
НМ. и ж (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--фенилсульфонил)-3-(4- цианофенилмефил)-1н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 414 получали в виде твердого вещества с входом 1295 из (Н)-7-бром-2,3,4,5- тетрагидро-3-(4-бромфенилметил)-1-1,4-бензодиазепина (полученного, как описано в Примере 407) согласно следующей последовательности: Соединениеєе С Примера 248; Соединение С
Примера 224, с использованием бензолсульфонилхлорида; Соединение О Примера 224, с очисткой препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ).
М5 (М -- Н)509. 136 ЯМР (СОзО0, 100МГц) 39,60, 47,69, 50,65, 60,46, 102,42, 111,55, 116,13, 118,47, 119,87,
125,00, 128,22, 129,73, 132,14, 133,34, 133,48, 133,62, 136,22, 141,24, 144,60, 152,53 м.д.
ПРИМЕР 415 о ЄНз ой
СО о
Наун (8)-7-Циано-4-(М-метил-М-фенилметил)аминосульфонилі|-1-1(1 Н-имидазол-4-илметилі|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 415 получали в виде пушистого твердого вещества с вьїходом 895 из М-метил-М- фенилметилсульфамоилхлорида и Соединения С Примера 248 согласно следующей последовательности: Соединение А Примера 355, с реакцией при 0"С-комнатной температуре и хроматографией со смесью 2095 зтилацетат/гексан; Соеєдинение С Примера 353, с реакцией при нагреваний с обратньім холодильником в присутствий сит ЗА. М5 (М - Ну - 527.
ПРИМЕР 416 о-3
Вже об,
Мен (А)-7-Циано-4-(М-(тетрагидроизохинолинил)сульфонилі|-1-((1 Н-имидазол-4-илметилі|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 416 ополучали в виде белого твердого вещества с входом 1195 из тетрагидроизохинолинилсульфамоилхлорида и Соединения С Примера 248, как описано для
Примера 415. М5 (М - Ну)" - 539.
ПРИМЕР 417
М бли
ОДА, ше -0ї (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4--(фенилсульфонил)-3-(2- тиенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Пример 417 получали в виде желтого твердого вещества из 2-(тиенил)аланина и бромизатового ангидрида, как описано для Примера 407, с использованием бензолсульфонилхлорида вместо метансульфонилхлорида. М5 (М -- Н)"490.
ПРИМЕР 418 жов ни ри
Зтиловьй зфир цис-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бис(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н- 1,4-бензодиазепин-2-карболовой кислоть, трифторацетат (1:2)
А. 2-Оксо-3-фенилметил-бут-3-еновая кислота, зтиловьій зфир
Раствор зтил-2-оксо-4-фенилбутирата (31,8ммоль), б,Омл), М.М, М'- тетраметилдиаминометана (б,бмл, 54ммоль) и уксусного ангидрида (Омл, 10бммоль) в ДМФ (100мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и вьіпаривали. Остаток хроматографировали (флзш, диоксид кремния, 2095 ЕІОАс/гексан) с получением Соединения А в виде прозрачного масла (6,46г, 9395). М5 (М ж Н)236.
В. 2,3-Дигидро-3-(фенилметил)-1Н-1,5-бензодиазепин-2-карбоновая кислота, зтиловьій зфир
Смесь Соединения А (6,46г, 29,6ммоль), фенилендиамина (3,5г, 32,6ммоль) и гидрохинона (Зз00мг, 2,72ммоль) в толуоле (250мл) нагревали с обратньм холодильником в условиях Юєап-
Зак в течениє 6 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали флзш-хроматографией (2095
ЕОАс/гексан) с получением Соединения В в виде вязкого желтого масла (3,3г, 3695). М5 (М ж
Н)309.
С. Зтиловьій зфир цис-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бис(1Н-имдазол-4-илметил)-3-(фенилметил)- 1н-1,4-бензодиазепин-2-карбоновой кислоть, трифторацетат (1:2)
Соединение В (165мг, 0,7бммоль) растворяли в 2мл АСОН и 2мл СНосСі» и обрабатьівали 4- формилимидазолом (183Змг, 1,9ммоль) и Мавн(ОАс)з (645мг, З,0ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, концентрировали и распределяли между насьшщенньм раствором МансСоз (50мл) и смесью 1095 изопропанол-СНеСі». Органическую фазу промьівали насьшщенньім раствором Мансоз (50мл), сушили (Маг25054), растворяли в МеонН (2мл) и очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) с получением желтого масла (120мг, 2395), которое лиофилизировали из водьії с получением
Соединения С в виде пушистого твердого вещества нестандартного белого цвета. М5 (М к)"471.
ПРИМЕР 419 о мс
СО В, с
Мгхулн (8)-7-Циано-4-(М-пиперидинил)сульфонилі-1-(1 Н-имидазол-4-илметил|-3-«фенилметил)-1 Н- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид
Пример 419 получали в виде пушистого белого твердого вещества с вьїходом 2695 из М- пиперидинилсулфамоилхлорида и Соединения С Примера 248, как описано для Примера 415, с конечной хроматографией с использованием смеси 595 метанол/хлороформ. М5 (М -- Н)" - 491.
ПРИМЕР 420
Й :
ЩІ т о
Му ме » (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-1-метил-имидазол-5-илметил)-3-фенилметил)-4-(2- тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид.
Смесь Соединения А Примера 284 (150мг, 0,36ббммоль), 1-метил-5-формилимидазола (121мг, 1,1О0ммоль) и 200мг молекулярньх сит ЗА в 2мл смеси 371 ОСЕ/АсОнН нагревали при 60"С. При 1ч, 4ч, 7ч и 10ч добавляли аликвоть! триацетоксиборгидрида натрия (116бмг, 0,549ммоль). При Зч, бч и 9ч добавляли аликвотьї альдегида (91мг, 0,946ммоль). При Уч добавляли также уксусную кислоту (1мл). После последнего добавления гидрида смесь перемешивали при 60"С в течение 2 часов, разбавляли б5мл метанола, фильтровали |п концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 100мл ЕЮАс и промьівали тн Маон (3 х 50Омл) и солевьмм раствором. Органический слой сушили (Маг25О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ) и соответствующие фракции концентрировали. Остаток растворяли в 1М НОСІЇ (3 х 5мл) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве ацетонитрила, разбавляли водой и лиофилизировали с получением бомг (2995) Примера 420 в виде белого твердого вещества. М5 (М ж Н)" 504.
Анал. рассчит. для СовНг5М5О025:1,50НСІ-0,66НгО.
Рассчитано: С 54,77; Н 4,92; М 12,28.
Найдено: С 54,77; Н, 4,92; М, 12,25
ПРИМЕР 421
М о Я
А Ме що у н- (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(пиридин-3-илметил)-4-|(2- (диметиламино)зтилІісульфонилі-1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид
А. (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-3-(пиридин-3-илметил)-4-|(2- (диметиламино)зтилісульфонилі-1 Н-1,4-бензодиазепин 2-Хлорзтансульфонилхлорид (0,79мл, 7,бммоль) добавляли к раствору Соединения В
Примера 350 (1,0г, З,дммоль) и ОІЕА (06ббмл, Зммоль) в СНг2СіІ» при -78"С. Смесь перемешивали при -78"С в течение 15 минут. Добавляли ОІЕА (0,6бмл, 3,8ммоль) и смесь перемешивали при -78"С в течение 1 часа. Опять добавляли ОІЕА (2,бмл, 15,2ммоль) к реакционной смеси при -78"С. Смеси давали нагреться до комнатной температурь! и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Раствор концентрировали под вакуумом.
Остаток растворяли в смеси 3/1 ТГФ/СНоСіІ»г (4мл). Смесь насьщали диметиламином, конденсировали при помощи стержня из сухого льда при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученньій раствор разбавляли 1095 МмансСоОз (10б0мл) и раствор зкстрагировали смесью 9/1 СНоСІ/ЛРІОН (3 х 150мл).
Обьединеннье органические зкстрактьї сушили (Ма»5О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Соединения А (1,5г, 10095). М5 (М ж Н)"400.
В. (2)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(пиридин-З-илметил)-4-((2- (диметиламино)зтилІ-сульфонилі-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид 4-Формилимидазол (0,14г, 1,5ммоль) добавляли к раствору 1 (0,30г, 0,75ммоль) и молекулярньх сит ЗА в смеси 1/1 ОСЕ уксусная кислота (5мл) и смесь перемешивали при 70"С в течение 0,5 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,32г, 1,5ммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 15 минут. Добавляли 4-формилимидазол (0,14г, 1,5ммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 0,5 часа. Добавляли триацетоксибортидрид натрия (0,32г, 1,5ммоль) и смесь перемешивали при 70"С в течение 15 минут. Две последние стадий повторяли 4 раза. Смесь охлаждали до комнатной температурьі), разбавляли метиленхлоридом (ЗОмл), фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 2595
МНАОН (50мл) и раствор зкстрагировали смесью 9/1 СНеоСіІг/ЛРІОН (4 х 50мл). Обьединеннье органические зкстрактьь сушили (Маг2504), фильтровали и концентрировали под вакуумом.
Остаток очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195
ТФУ) и подходящие фракции вьіделяли и концентрировали под вакуумом, остаток вьіпаривали из смеси 1/1 СНзОН/Ін НС (2мл) 5 раз. Остаток растворяли в СНзСМ (2мл) и Мін НСІ (4мл) и лиофилизировали с получением Соединения В (0,071г, 1695) в виде твердого вещества. М5 (М ж н)"480.
Анал. рассчит. для СгаНгоМ7О025:3,З3НСІ-0,74Н20.
Рассчитано: С 47,01; Н 5,55; М 15,99; 5 5,23; СІ 19,08.
Найдено: С 47,00; Н 5,43; М 15,53; 5 5,00; СІ 18,98.
ПРИМЕР 422
Ії М тм
Шо шо (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-1-метил-имидазол-5-илметил)-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
Раствор 320мг (0,87ммоль) Соединения А Примера 317 в 15мл дихлорзтана и 500мл ледяной уксусной кислоть! обрабатьвали 478мг (4,34ммоль) 1-метилимидазол-5-карбоксальдегида и ситами ЗА. Смесь нагревали до 60"С, перемешивали в течение 5 часов и обрабатьвали 76Змг (3,60ммоль) триацетоксиборгидрида натрия. Смеси давали остьїть до комнатной температурь,
перемешивали в течение 18 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме.
Остаток распределяли между 150мл 1н гидроксида натрия и 150мл зтилацетата. Органический слой промьвали солевьм раствором, сушили (Ма»5О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Коричневое масло очищали препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Полученную белую пену вьшпаривали З раза из хлористого водорода в метаноле. Белую пену растворяли в воде и лиофилизировали с получением Примера 422 (59мг, 1595) в виде белого лиофилизата. М5 (М я Н)" - 4647.
ПРИМЕР 423
І с Х
М ме
М с/в о х-і-
М-(Циано)-М'-метил-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4Н-1,4- бензодиазепин-4-имидамид, гидрохлорид
А. М-(Циано)-О-фенил-1,2,3,5-тетрагидро-7-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4-имидат
Раствор 500мг (1,58ммоль) Соединения В Примера 224 в 20мл ДМФ обрабатьвали в атмосфере аргона 390мг (1,64ммоль) дифенилцианокарбонимидата с последующим добавлением 275мкл (1,58ммоль) ОБІЕА и 97мг (0,79уммоль) ОМАР. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, при 80"С в течение 3,5 часа и при комнатной температуре в течение 80 часов. Смесь распределяли между 250мл зтилацетата и 250мл Ін гидроксида натрия. Водньій слой зкстрагировали З раза 100мл зтилацетата. Обьединеннье органические слой промьшвали солевьм раствором, сушили (Маг25О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Масло очищали флзш-хроматографией (диоксид кремния, 4095 зтилацетат/гексан) с получением 456бмг (6390) Соединения А в виде белого твердого вещества.
В. М-(Циано)-М'-метил-1,2,3,5-тетрагидро-7-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4-имидамид
Раствор 180мг (0,39ммоль) Соединения А в їмл ДМФ обрабатьвали 242мкл (1,94ммоль) раствора 3395 метиламина в зтаноле. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали. Остаток растворяли в 100мл зтилацетата, промьівали солевьмм раствором, сушили (Маг25О4) и концентрировали в вакууме с получением 125мг (8795)
Соединения В в виде белого твердого вещества. М5 (М я Н)" - 400. б. М-(Циано)-М'-метил-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4Н-1,4- бензодиазепин-4-имидамид, гидрохлорид
Раствор 115мг (0,29ммоль) Соединения В в 2,5мл дихлорзтана и 2,5мл ледяной уксусной кислотьі обрабатьвшали бОмг (0,71ммоль) 4-имидазолкарбоксальдегида, ситами ЗА и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь обрабатьвали 122мг (0,5дммоль) триацетоксиборгидрида натрия в виде одной порции и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и фильтровали. Фильтрат распределяли между 100мл зтилацетата и 100мл Тнгидроксида натрия. Органический слой промьівали солевьм раствором, сушили (Маг25О4) и концентрировали в вакууме. Масло очищали препаративной ВЗОЖХ с обращенной фазой (градиент водного метанола с 0,195 ТФУ). Желтую пену вьиіпаривали триждь! из метанольного раствора хлористого водорода. Пену растворяли в воде и лиофилизировали с получением ЗОмг (2295) Соединения С в виде желтого лиофилизата. М5 (М - Н)" - 480.
ПРИМЕРЬЇ 424 - 430
Примерь 424 - 430 ополучали из Соединения С Примера 248 и подходящего сульфонилхлорида, как описано следующей последовательностью: Соединение А Примера 299;
Соединение В Примера 317. Для Примеров 424 - 430 бьли полученьі удовлетворительнье анализьи С, Ни М.
Пример М Масс-спектр 424 (В)-7-Циано-4- (| (2-нитрофе- щт/2 529 нил)-сульфонилі-2,3,4,5- (МАН) тетрагидро-1- (1Н-имид- пло азол-4-илметил) -3- (фе- Кл лог нилметил)-1Н-1,4-бенво- НИХ 7 диазепин, гидрохлорид щи З
4125 (8)-7-Циано-4- І (4-ме- М т/7 498 тилфенил) сульфонил- (МЕН) нил1-2,3,4,5-тетра- гидро-1- (1н-имидазол- бо 4-илметил)-3- (фенил- их й метил) -1Н-1, 4-бензоди- «і і. їх; азепин, гидрохлорид вг З Ії
СН
426 (8)-7-Циано-4- (бутил- " тщ/2 464 сульфонил)-2,3,4,5- (МАН) тетрагидро-1- (1Н-имид- о о азол-4-илметил) -3- (фе- чих й х нилметил) -1Н-1, 4-бензо- | се з і Х диазепин, гидрохлорид С о.
М
427 (8)-7-Циано-4- | (2-три т/2 552 фторметилфенил) сульфо- (МАН) нилі-2,3,4, 5-тетраги- і, бо дро-1- (1ІН-имидазол-4- кі СЕЗ илметил) -3- (фбенилметил) ге. у; І 18-1,4-бензодиазепин, З З гидрохлорид - см - 428 (К)-1-Циано-4- | (2-три- щ/х 568 фторметоксифенил) - Я бро (МЕН) сульфонилі-2, 3,4, 5- М / 9--Сез тетрагидро-1- (1Н-ими- :ої у; й дазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4- о бензодиазепин, гидрохлорид
429. (В)-7-Циано-4- ((2-мет- й щ/2 568 оксикарбонилфенил) суль- (МЕН) фонил)-2,3,4, 5-тетра- о
М- 29 сн гидро-1- (ІН-имидазол- у о 4-илметил) -3- (фенилме- «5 |; ів с тил)-1Н-1, 4-бензодиа- М З І зепин, гидрохлорид н Ії 130 (8)-7-Циано-4-( (д-метил- т/2 562 сульфонилфенил) сульфо- (МАН) о нилі-2,3,4, 5-тетрагид- . Це) ро-1- (ІН-имидазол-4-ил- н м Богсна метил) -3- (фенилметил) - Що 1н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид
ПРИМЕР 431
Следующие примерь получали с использованием способов, описанньх здесь, а также способов, известньїх специалистам в зтой области. (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((4- т/2 562 метилсульфонил)фенил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (М я Н) (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((4- т/25 552 трифторметил)фенил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (М я Н) (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-«фенилметил)-4-((3- т/2 480 метоксипропил)сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (М я Н) (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((3,4- т/2 544 диметоксифенил)сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (М я Н) (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-((4-фторфенил)метил)-4- т/2 502 (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (М я Н) (Я)-7-Циано-4-(М-циклопропилметил-М-пропил)-аминосульфонилі|-1-(1 Н-имидазол-4- т/2 519 ил)метил|-3-«(фенилметил)-1Н-1, 4-бензодиазепин (М я Н) (2)-7-Циано-4-((М,М-(дибутиламино))-сульфонилі|-1-(1Н-имидазол-4-ил)метилі|-3- т/2 535 (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин (М я Н) (А)-7-Хлор-4-(метансульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- т/2 432 (фенилметил)-1Н-пиридої3,4-е|-1,4-диазепин (М я Н) 1,2,3,4-Тетрагидро-7-бром-4-((1Н-имидазол-4-ил)метил|-2-фенилметил-1- т/2 460 (метилсульфонил)хиноксалин (М я Н) (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(имидазол- т/2 424 4-ил)метилсульфонил)-1н-1,4-бензодиазепин (М я Н)
В соответствии с вьішеописанньми процедурами могут бьть полученьй следующие соединения: (8)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(2-тиенил)метил)-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(2-тиенил)метил)-4-((2-тиенил)- сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-«фенилметил)-4-((3- метилтиопропил)-сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((3- метилтиоксо)пропил)сульфонил)-1 Н-1,4-бензодиазепин (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((3- метилсульфонил)пропил)сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-«-фенилметил)-4-((2- метилпропил)сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (циклопентилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((4,4,4- трифторбутил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- ((фенилметил)сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((2-(5-(М-
бензоил)аминометил)тиенилі|-сульфонилі-1 Н-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-«-«фенилметил)-4-|((2-(1-(3-хлор-5- метил-пиридин-2-ил))-пирролил|сульфонил/д|-1Н-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-«фенилметил)-4-((4- карбоксифенил)сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«"1Н-имидазол-4-илметил)-3-«-«фенилметил)-4-|(З-метил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенил)сульфонил|-1нН-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((2,5- диметоксифенил)-сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8)-7-Циано-4-(М-тетрагидрохинолинил)сульфонил|д|-1-К1 Н-имидазол-4-ил)метилі|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин (2)-7-Циано-4-((М,М-бис-(1-(2-метилпропил)амино|сульфонилі|-1-((1 Н-имидазол-4-ил)метилі|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин (8)-7-Циано-4-(М-метил-М-фенил)аминосульфонилі|-1-(1Н-имидазол-4-ил)метилі|-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(2-(2,6-диметилфенил)зтил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-М-фталимидозтил)-имидазол-5-илметил)-3- (фенилметил)-4-(метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-М,М-диметиламино)-зтил)-имидазол-5-илметилі|-3- (фенилметил)-4-(метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-аминозтил)уимидазол-5-илметилі|-3-«-фенилметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (А)-7-Бром-4-(метансульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-тиено|2,3-е|-1,4-диазепин (А)-7-Бром-4-(метансульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-тиеної|3,2-е|-1,4-диазепин (8)-4--«метансульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1 Н-8- оксо-пиримидиної|4,5-е|-1,4-диазепин (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-((4-(2-метоксизтокси)- фенил)метил)-4--фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-((4-(2- диметиламино)зтокси)фенил)метил)-4-(фенилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илсульфонил)-3-(фенилметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илсульфонил)-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илсульфонил)-3-(фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илсульфонил)-3-(фенилметил)-4-(2- тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-К(А)-1-фенилозтилі|-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-К(А)-1-фенилозтилі|-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-К(А)-1-фенилозтилі|-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-(А)-1-фенилзтил|-4-(2- тиенил)сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(А)-1-фенилотилі|-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(А)-1-фенилотилі|-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-((8)-1-фенилотилі|-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-К(А)-1-фенилзтилі/-4-((2-тиенил)- сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-((5)-1-фенилотил|-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-((5)-1-фенилотил|-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-((5)-1-фенилотил|-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-((5)-1-фенилозтил|-4-((2- тиенил)сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(5)-1-фенилотил|-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин
7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(5)-1-фенилотил|-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(5)-1-фенилотил|-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(5)-1-фенилозтилі-4-((2- тиенил)сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-КА)-1-фенилциклопропил)|-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-КА)-1-фенилциклопропил)|-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-КА)-1-фенилциклопропил)|-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-К(А)-1-фенилциклопропил)|-4-((2- тиенил)сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-І((5)-1-фенилциклопропил|-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-І((5)-1-фенилциклопропил|-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-І((5)-1-фенилциклопропил|-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(Н)-І((5)-1-фенилциклопропил)|-4-((2- тиенил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(А)-1-фенилциклопропил|-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(А)-1-фенилциклопропил|-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(А)-1-фенилциклопропил|-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-К(КА)-1-фенилциклопропил)|-4-((2- тиенил)сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(5)-1-фенилциклопропилі|-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(5)-1-фенилциклопропилі|-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(5)-1-фенилциклопропилі|-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин 7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(5)-1-фенилциклопропилі|-4-((2- тиенил)сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8Я)-7-Циано-2,3,4/5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-|(2-(5-пиридин- 2-ил))-тиенил)сульфонилі)-1нН-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((2-(5-(1,2- изоксазол-З-ил))тиенил)-сульфонилі)-1 Н-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(3-(1Н-имидазол-2-ил)-пропил)-3-«-«фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(3-(1Н-имидазол-2-ил)-пропил)-3-«-«фенилметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(3-(1Н-имидазол-2-ил)-пропил)-3-«-«фенилметил)-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(3-(1Н-имидазол-2-ил)-пропил)-3--фенилметил)-4-((2- тиенил)сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8Я)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-(1Н-имидазол-2-ил)-зтилсульфонил)-3-(фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-(1Н-имидазол-2-ил)-пропил)-3-«-«фенилметил)-4- (метилсульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-(1нН-имидазол-2-ил)-зтилсульфонил-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(2-(1нН-имидазол-2-ил)-зтилсульфонил-3-(фенилметил)-4- ((2-тиенил)сульфонил)-1нН-1,4-бензодиазепин (8А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-«-фенилметил)-4-((1- оксозтил)амино)-1н-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (метансульфониламино)-1н-1,4-бензодиазепин (А)-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (фенилсульфониламино)-1нН-1,4-бензодиазепин.

Claims (4)

1. Соединения формуль вв? я І А - ФА п в (С веви-теем м-н Бдти М 7 А й т МУ 1 З в'я І, вв? іч 7, 8) хх ,. ФУ я Мо-- Вивих Мм-2-ве веди М АХ А м ї том в'яз І, відо в/ ГА р ет сив А сві Кін ян м-2-8 6 т57 М ' / А М, тп Му ВА, Ш, и -
В.А «В, чи М п вів М УА 1 З в'я М, их знантиомерь, диастереомерьі и фармацевтически приемлемьюе соли, пролекарства и сольвать!і, которье ингибируют фарнезил-протеинтрансферазу, являющуюся ферментом, участвующим в зкспрессий онкогена гає; в формулах І-ІЇМ и во всем описаний приведенньє вьІШе символьї определяются следующим образом: т, п, г, 5 и ї представляют 0 или 1; р представляет 0, 1 или 2; У, М и Х вьбрань из группь, состоящей из кислорода, водорода, В, В или В;
7. или У вьбраньр из группьі, состоящей из СНЕ? 50», 503, СО, СО», О, МЕ", 50МЕ, СОМ",
мом ЩІ Гн Фанні м-сМ ЦІ д'з 5 о ! д'є 5 -Ж8О- дб 5 в) " 162517 вв , в'вєд'я 5 о, МАО Ко чинною Ду соти 5 вм мае МУ маше Су я-кне 5 или 7, может отсутствовать; Ех, ВЕ, Е?, В, ЕВ", Е, Е З, В", ЕР, Е Є, ВЕ, ВУ, Е г, ЕХ, Е7, Е7, ЕЕ", ЕТ, Ех, Е7, ЕТ, Е7, ВВ в, в в в, Ве, В и КУ вьібраньг из группьі, состоящей из водорода, низшего алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила; ВЕУ, Е? вьібрань из группьі, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано и О0-В; О вьібран из группь), состоящей из серь, кислорода, МЕ", СО, 50, 50», СО», МЕ?СО», МЕРСОМЕ", МЕ"5О», МЕ?50МЕ", 50МВ!, МВР'СО, СОМЕУ, РОВУ! и РОЗВ? или отсутствует; ВІ В" и В вьбраньр из группьі), состоящей из водорода, алкила, алкоксикарбонила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, аралкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циано, карбокси, карбамила (например СОМН») или замещенного карбамила, дополнительно вьбранного из СОМН-алкила, СОМН-арила, СОМН-аралкила, или случаєв, когда имеются два заместителя на азоте, вьібранньх из алкила, арила или аралкила; ЕЙ и В вьібраньг из группьі, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, аралкила, циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероцикла, замещенного гетероцикла; любніе два из В, ЕВ" и Е могут бьіть соединень с образованием циклоалкильной группьї; Е, 5 и Т вьобрань из группьі, состоящей из СН», СО и СН(СНо)ро, где О представляет собой МеВ", ОВ или СМ; и А, В, С и ОЮ представляют углерод, кислород, серу или азот, при условии, что когда т представляет 0, тогда М и М не являются оба кислородом, или М и Х вместе могут бьть кислородом только в том случає, если 7 либо отсутствуєт, либо тї 9 де по представляет ОО, МК 7. СНІ", ; ЛИ в формулах и Ш, и М и Х вместе могут бьть кислородом только в том случає, если У представляет собой О, МЕС, СНЕ", в) що - сС- - -805- в" или п'5 в формулах Ш и ТУ, или В" может бьть водородом, за исключением тех случаєв, когда І представляєт 50, 50», МЕ"СО» или МЕ"5О», или ВЕ? может бьть водородом, за исключением случаеєв, когда 7, представляєт 50», СО»; или ог Во о, манго и 21 22 века
2. Соединение по п. 1, в котором соединение вьібрано из группьі, состоящей из в'я М й йо А - д ем й в (С веви-теем м-н Ве В? м- ро А ' й т У 1 З ААУ І, или в'я Мне г. АС ХХ Ф я 8 ще ши АХ А ' м ї том в'яз
П.
3. Соединение по п. 2, в котором т представляет 0 и АВСО представляет карбоциклическое кольцо.
4. Соединение по п. 3, в котором карбоциклическое кольцо представляет бензо.
5. Соединение по п. 1, в котором соединение является соединением формуль вв? хх щі АХ Фе 4 С Є 2-вВ зло: Гой ші пат веде М Х А ' й т У в'яз І где т представляєт 0 и АВСО представляет карбоциклическое кольцо.
6. Соединение по п. 5, в котором карбоциклическое кольцо представляет бензо.
7. Соединениеє по п. 1, вьиібранное из группьї, состоящей из: 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид; 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-4-|(ЗН-имидазол-4-ил)метил |-1-(нафталин- 1-илкарбонил )хиноксалин, дигидрохлорид; 2,3,А,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-(1-1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-метил-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1-||1-(фенилметил)- ІН-имидазол-5-ил |метил |- ІН-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилсульфонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид; (5)-2,3,4,5-тетрагидро-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-|2-(метилтио)зтил |-4-(1- нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-М-метил-М-фенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоксамид, гидрохлорид; 2-І(2,3,4,5-тетрагидро-І-«1ІН-имидазол-4-илметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-4- ил|сульфонил |бензойная кислота, метиловьй зфир, гидрохлорид; 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил-ІН-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-2-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А,5-тетрагидро-1-І3-«1Н-имидазол-2-ил)пропил |-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 1-(З-амино-3-(1Н-имидазол-2-ил)пропил)|-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-ІН- 1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-3-метил-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид; (5)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3-|2-(метилтио)зтил |-4-(1- нафталинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-9-метил-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-9-метил-1-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
1-Ц2-02-аминозтил)- ІН-имидазол-4-илметил |-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
1-Ц2-аминометил- 1Н-имидазол-4-ил |метил |-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)-ІН- 1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |ацетамид, дигидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-пиридо|2,3-е |- 1,4-диазепин, тригидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- І1Н-нафто!|2,3-е|- 1,4-диазепин, дигидрохлорид; 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-8-нитро-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро- 1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-8-амино- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |оензамид, дигидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |циклогексанамид, дигидрохлорид; 2,3,.А,5-тетрагидро-1-І2-(1Н-имидазол-4-ил)зтил |-4-(1-нафталинилкарбонил)-І1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,.А,5-тетрагидро-І-І2-(1Н-имидазол-4-ил)зтил |-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
7-бром-2,3,4,5-тетрагидро- 1-І2-(1Н-имидазол-4-ил)зтил |-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1 Н- 1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
1-Д1-0-аминозтил)-ІН-имидазол-5-ил |метил |-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)- 7-фенил-ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, фенилметиловьй зфир; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-|2-(трифторметокси )бензоийил|-ІН- 14 -бензодиазепин; 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М-метил-М,7-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоксамид, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-(1- пиперидинилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-пиридин-2-ил-ІН- 1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
7-(2-фуранил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-(2-тиенил)-ІН- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-(4-пиридинил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-І(3-(1Н-имидазол-2-ил)пропил |-4-(1-нафталинилкарбонил)- 7-фенил- ІН- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-4-(ІН-имидазол-4-илметил)-1-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)- 1-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бис(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилметил)- 7-фенил-1Н-1,4-
бензодиазепин, трифторацетат; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-метокси-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин- 7-карбоновая кислота, дигидрохлорид; 2,3,А,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-5-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-циклогексил-ІН- 14-бензодиазепин, 2,5гидрохлорид; 7-бутил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
1-Ц2-(2-аминозтил)- ІН-имидазол-4-ил |метил |-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)- 7-фенил-ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
1-Ц2-(аминометил)- ІН-имидазол-4-ил |метил |-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-нафталинилкарбонил)- 7 - фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-8-|М,М-бис- (фенилметил)амино |-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |ренилсульфонамид, дигидрохлорид; М-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1--1ІН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин- 7-карбоксамид, дигидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |-3-метилбензамид, дигидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |-4-метилбензамид, дигидрохлорид; З-хлор-М-|2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-ІН-1,4- бензодиазепин-8-ил |оензамид, дигидрохлорид;
7-бром-2,3,4,5-тетрагидро- І-(2-((диметиламино)-метил |- ІН-имидазол-4-ил |метил |-4-(1- нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 7-(4-хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
7-(3-аминофенил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 1-метил-М-|2,3,4,5-тетрагидро-11-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |-1Н-пиррол-2-карбоксамид, тригидрохлорид;
М-І2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имдазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |-3-фуранкарбоксамид, дигидрохлорид; 7-(3З-хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2-метил-М-І|2,3,4,5-тетрагидро-1-(ІН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |-бензамид, дигидрохлорид; М-фенил-М'-|2,3,4,5-тетрагидро-1-"1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н- 1,4-бензодиазепин-8-ил |мочевина, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-(3-пиридинил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-9-метокси-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- диазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-7-фенил- ІН- пиридо!|2,3-е|-1,4-диазепин, тригидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-3-|2-(метилтио)зтил |-4-(1- нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-3-(фенилметил)-І1Н- 1,4-бензодиазепин, гидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-3-(2-гидроксизтил)- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат;
2,3,А,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-|2-(метилтио)зтил |-4-(1- нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат; (5)-2,3,4,5-тетрагидро-1-«ІН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат;
4 -ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-(1-нафталинилкарбонил)-3-(фенилметил)-І1Н- 1,4-бензодиазепин, 1,5 гидрохлорид; 7-бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин- 4-карбоксамид, трифторацетат; 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид;
4 ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат;
4 -ацетил-7-бром-3-|(4-хлорфенил)метил)|-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
4 ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)- 1Н-нафто|2,3-е|-1,4- диазепин, моногидрохлорид;
М-циклогексил-ІМ -(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил) - ІН-1,4-бензодиазепин-8-ил| мочевина, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- ІН- нафто|2,3-е|-1,4-диазепин, моногидрохлорид;
2,2-диметил-М-І|2,3,4,5-тетрагидро- 1-"1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- І1Н- 1,4-бензодиазепин-8-ил |-пропанамид, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилсульфонил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид;
4 -ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(2-нафталинилметил)-ІН- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-ацетил- 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«1Н-имидазол-4-илметил)-3-(1-нафталинилметил)- І Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
7-(2-хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; 1-метил-М-|2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |-2-пиперидинкарбоксамид, тригидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |-4-морфолинкарбоксамид, дигидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |-3-метилбутанамид, дигидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-4-((1Н-имидазол-4-ил)метил |-1-(нафталин- 1-илсульфонил)хиноксалин, дигидрохлорид; 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М,М,7-трифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоксамид, дигидрохлорид; 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-нафто!|2,3-е|-1,4-диазепин- 4 -карбоновая кислота, метиловьй зфир, моногидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-|(4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5-ил) карбонил| -ІН-1, 4-бензодиазепин, трифторацетат;
8-І(циклогексиламино)карбонил |амино |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-"1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, 1,1-диметилзтиловьй зфир; 2,3,А,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-8-||(4-метилфенил)сульфонил |амино |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, 1,1-диметилзтиловьй зфир; 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро- 1-«1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-5Н-1,4-бензодиазепин-
5-он, дигидрохлорид;
2,3,А,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-| 1-оксо-3-(1-пиперидинил)пропил |-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(4-хинолинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид;
4-((5-бром-3-пиридинил)-карбонил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
(5)-4-(2-(диметиламино)-1-оксо-3-фенилпропил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4- илметил)-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-4-|(4-гидрокси-3-(4-морфолинилметил)-бензоил |-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
(5)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-"1ІН-имидазол-4-илметил)-4-(1-метил-2-пирролидинил)карбонил|-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-||(2-(пропилтио)-3- пиридинил|карбонил|-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 4-(О-хлор-б-метил-4-пиридинил)-карбонил|-2,3,4,5-тетрагидро- 1-"1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-|(2-(фенилтио)-3- пиридинил|карбонил|-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-||2-(4-метилфенокси )-3- пиридинил|карбонил |-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(2-метокси-3-пиридинил|карбонил |-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)- 7-фенил-4-|(5-фенил-4-оксазолил)карбонил |- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
4 ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,А,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-| (тетрагидро-3-фуранил)карбонил |- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(2-метоксизтокси)ацетил |-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-І4--4-морфолинилметил)бензоил |-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-І4-(метилсульфонил)бензоийл|-7-фенил- ІН- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|1-оксо-3-(фенилсульфонил)пропил |-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(3-пиридинилацетил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(2-хиноксалинилкарбонил)-1 Н-1,4- бензодиазепин, тетрагидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(4-изохинолинилкарбонил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид;
4-(О-хлор-3-пиридинил)карбонил|-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(3-пиридинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид;
4-(О,б-диметокси-3-пиридинил)карбонил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(2-пиразинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тетрагидрохлорид;
4-(2-зтоксибензоийил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-|(3-(диметиламино )бензоил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-((1-фенилциклопропил)карбонил |- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 4-((бициклоїЇ4,2,0|окта-1,3,5-триен-7-ил)карбонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4- илметил)-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-бензоил-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1.4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 4-(2-хлорбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-11-(1Н-имидазол-4-илметил)- 7-фенил- І Н- 1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(2,3-дихлорбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
М-(2-((2,3,4,5-тетрагидро- -"1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- І Н- 1,4-бензодиазепин-4- ил|карбонил|фенил |-ацетамид, дигидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-феноксибензоил)- 7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-метоксибензоийл)-7-фенил-ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 4-(2,3-диметоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 4-(2,4-диметоксибензоийил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 4-(2,5-диметоксибензоийил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 4-(2,6-диметоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидзол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(2,3-дигидроксибензоийил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)- 7-фенил- І Н- 1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(П,1-бифенил |-2-илкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-метилбензоил)-7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(2,3-диметилбензоийл)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(3-цианобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 4-(3-хлорбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-11-(1Н-имидазол-4-илметил)- 7-фенил- І Н- 1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(3-феноксибензоил)-7-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(3-метоксибензоийл)-7-фенил-ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(3,4-диметоксибензоийл)-2,3,4,5-тетрагидро- 1--ІН-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(3,5-диметоксибензоийл)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-Ч1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(3-метилбензоил)-7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 4-(1,2-диоксо-2-фенилотил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(-зтокси- 1-нафталинил)карбонил/|2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-нафталинилкарбонил)-7-фенил- ІН-1,4-
бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(фторфенилацетил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(дифенилацетил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-"1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-4-(2-гидрокси- 1-оксо-2-фенилпропил)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(1Н-индол-2-илкарбонил)-7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1Н-индол-3-илкарбонил)-7-фенил-ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1Н-индол-5-илкарбонил)-7-фенил-ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-М1-метил- ІН-индол-2-ил)карбонил |-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(2-бензофуранилкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(3-пиридинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, М-оксид, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(2-пиридинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(2-хинолинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(1-изохинолинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид;
4-(3-хлор-2-нитробензоийл)-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-нитробензоийл)-7-фенил-ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(3-метокси-2-нитробензоил)-7-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1Н-индол-4-илкарбонил)-7-фенил-ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(О,6-дигидрокси-3-нафталинил)карбонил |-2,3.4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 4-(1ІН-бензимидазол-5-илкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 4-(1ІН-бензотриазол-5-илкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-|Ї(4-метокси-2-хинолинил)карбонил |-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
М-І3-((2,3,4,5-тетрагидро- І-Й Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- І Н- 1,4-бензодиазепин-4- ил|карбонил|фенил |-ацетамид, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-метил- 1-оксо-2-фенипропил)-7-фенил- ІН- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-(2-(диметиламино )бензоил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид;
4-(3-зтоксибензоийл)-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-4-(2-гидрокси|1,1'-бифенил |-3-илкарбонил)- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-4-|2-(О-гидроксизтил)тио |бензоил |- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(2-метокси- 1-нафталинил)карбонил |-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-4-|(2-гидрокси-4-хинолинил)-карбонил |-1-01Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
2-Ц(2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1 Н- 1,4-бензодиазепин-4- ил|карбонил |бензамид, дигидрохлорид; М-(11,1-диметилозтил)-2-||2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин-4-ил |карбонил |-бензамид, дигидрохлорид; М-(4-фторфенил)-М'-І3-((2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин-4-ил |карбонил |-фенил |мочевина, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-бензопиран-8- ил)карбонил|-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-|3-(трифторметокси )бензоийл|-ІН- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
4--2-цианобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1 Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-І(2-| | (4-
метилфенил)сульфонил|амино |бензоил |- 7-фенил- І Н- 14-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(б-хинолинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(8-хинолинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид;
4-(бензо| б |тиофен-2-илкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- І Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
4-Ц4-(диметиламино)- 1-нафталинил |карбонил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4- илметил)-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(1Н-пурин-б-илкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метоксифенилацетил)-7-фенил-ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(5-метил-1-фенил- ІН-пиразол-4- илкарбонил |-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|2-(2-метилфенил)-1-оксопропил |-7-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-|(тетрагидро-4-фенил-2Н-пиран-4- ил)карбонил|-ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-І2-(метилфениламино)бензоил |-7-фенил- І Н- 1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(4-хинолинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, М-оксид, дигидрохлорид; М-метил-М-(2-пиридинилметил)-2-І(2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-4-ил |-карбонил|бензамид, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(3-изохинолинилкарбонил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид;
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-|(2-нафталинилтио)ацетил |- 1Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат (1:2);
4-(3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксопропил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-ІН- 1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2);
4-(П,1-бифенил |-4-илацетил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат (1:2);
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-нафталинилацетил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2);
4-(П,1-бифенил |-2-илкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1Н-1,4-
бензодиазепин, трифторацетат (1:2);
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-Ї(2-фенил-4-хинолинил)карбонил |- 1 Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат (1:3);
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(3-пиридинилацетил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:3);
4-(9Н-флуорен-9-илацетил)-2,3.,4.,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-І1Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат (1:2);
(5)-4-(2-(диметиламино)- 1-оксо-3-фенилпропил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4- илметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:3);
(5)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-4-|(2-оксо-4-фенил-3- оксазолидинил)ацетил |-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2); 4-(9-акридинилкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-"1Н-имидазол-4-илметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат (1:3); 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(3-феноксибензоил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2); 2,3,А,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(4-(трифторметил)|1,1"-бифенил |-2- ил|карбонил|-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2);
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(4-феноксибензоил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2); 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат (1:2); 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-оксо-4-фенилбутил)-1Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат (1:2); 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(2-феноксифенил)ацетил |-ІН-1,4- бензодиазепин, трифторацетат (1:2);
2,3,4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-І(2-|(4-метилфенил)сульфинил|бензоил |- І Н- 1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2);
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-4-І2-|Ї(фенилметил)амино |бензоил|-І1Н-1,4- бензодиазепин, трифторацетат (1:3); 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М.М-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоксамид, гидрохлорид; 1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-а,7-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4-уксусная кислота, метиловьй зфир, гидрохлорид;
4 ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- 1 Н- 1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, моногидрохлорид,
(К)-4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид;
7-бром-4-((2-(диметиламино)зтил |сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1 Н-имидазол-4-илметил)- 3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2);
2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)- 7-фенил-4-((1,2,3,4-тетрагидро- 1- хинолинил)карбонил|-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
М-зтил-1,2,3,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-М,7-дифенил-4Н-1,4-бензодиазепин-4- карбоксамид, моногидрохлорид;
4--О.3-дигидро- І Н-индол- 1-ил)карбонил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- 7-(4- пиридинил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; (Ю-4-Ц(2-(диметиламино)зтил |сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7- фенил-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:1);
І(2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |карбаминовая кислота, циклогексиловьй зфир, дигидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1-метил- І Н-имидазол-5-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-К1-метил- І Н-имидазол-5-илметил |-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)- 7-фенил-3- (фенилметил)-1Н-пиридо|3,2-е|-1,4-диазепин, моногидрохлорид; 4-(2-(4-хлорфенил)-1,2-диоксозтил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; 4-(1,2-диоксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1--1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-(4-нитрофенил)-1,2-диоксозтил |-7-фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; 2,2,.А,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(2-(4-метоксифенил)-1,2-диоксозтил|-7- фенил- ІН-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(3,3,3-трифтор- 1,2-диоксопропил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:2); (К)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-((1Н-имидазол-4-ил)метил |-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-пиридо| 3,2-е|-1,4-диазепин, гидрохлорид; 6,7,8,9-тетрагидро-5-(1Н-имидазол-4-илметил)-8-(1-нафталинилкарбонил)-2-фенил-5Н- пиримидо-|5,4-е|/ 1,4 |диазепин, моногидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илацетил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро- 1--2-ІН-имидазол-4-илзтил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
8-І(циклогексилкарбонил)-амино |-1,2,3,5-тетрагидро- 1-"1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоновая кислота, метиловьй зфир, дигидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |-1-пиперидинкарбоксамид, дигидрохлорид; (К)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоновая кислота, зтиловьйй зфир, гидрохлорид;
М-І(2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- І Н- 1,4-бензодиазепин-8-ил |диклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид; (К)-7-циано-4-||(2-(диметиламино)зтил |сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-||2-(4-
морфолинил)зтил |сульфонил |-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-метокси-3-метилбензоил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |циклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид; 8-К(циклогексилкарбонил)амино |-2,3,4,5- Тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-М-фенил- ІН- 1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, дигидрохлорид;
М-І2,3,4,5-тетрагидро- 1-"1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(2-метилфенил)сульфонил |-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |циклогексанамид, дигидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(2-метоксифенил)карбонил |-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |циклогексанамид, дигидрохлорид; (К)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-сульфоновая кислота, зтиловьй зфир, гидрохлорид;
(3К)-7-бром- 1-|циано(1Н-имидазол-4-ил)метил |-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
ЗК-1-(2-амино- 1-(1Н-имидазол-4-ил)зтил|-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
(3К)-1-(2-(диметиламино)- 1-(1Н-имидазол-4-ил)зтил |-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-
3-(фенилметил)- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
(3К)-1-(2-амино- 1-(1Н-имидазол-4-ил)зтил |-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
(3К)-1-(2-(диметиламино)- 1-(1Н-имидазол-4-ил)зтил |-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-4- (метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 7-циано-1,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метил- ІН-имидазол-5-илметил)-3-(фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, моногидрохлорид; 7-циано-1,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(фенилсульфонил)- 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, моногидрохлорид; 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(2-фенилзтил)- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
7-бром-3-|(З-хлорфенил)метил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-бром-3-(циклогексилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-І1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
7-бром-3-((2-хлорфенил)метил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (5)-7-бром-3-(циклогексилметил)-2,3,4,5-тетрагидро- А1-1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-І1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-|(4-метоксифенил)метил |-4- (метилсульфонил)-І1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
4 -ацетил-7-бром-3-|(2-хлорфенил)метил)|-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
4 -ацетил-7-бром-3-|(З-хлорфенил)метил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-1Н- 1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-|(4-гидроксифенил)метил |-4- (метилсульфонил)-І1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)- 7-фенил-3-(3- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-8-(гидроксиметил)- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-8-(феноксиметил)- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
М-циклогексил-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-ІН- 1,4-бензодиазепин-8-карбоксамид, дигидрохлорид; М-(циклогексилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1- нафталинилкарбонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-8-карбоксамид, дигидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-нафталинилкарбонил)-М-(фенилметил)- ІН-1,4-бензодиазепин-8-карбоксамид, дигидрохлорид; (К)-4-ацетил-7-(2-|.(диметиламино)метил |фенил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-4-ацетил-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1-оксобутил)-3-(фенилметил)- ІН-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-метил-1-оксопропил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2- пиридинилацетил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил) -3-(фенилметил)-4-(2- тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-4-|(1-метилзтил)сульфонил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-
І трифторметил)сульфонил|-І1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-циано-4-((4-фторфенил)сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-циано-4-|(3-цианофенил)сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(1-метил- І Н-имидазол-2- ил)сульфонил |-3-(фенилметил)- 1Н- 1.4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
(К)-4-((3З-бромфенил )сульфонил |-7-Циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (КЮ-М-І5-Ц7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)- 1Н-1,4- бензодиазепин-4-ил |сульфонил |-4-метил-2-тиазолил |ацетамид, дигидрохлорид;
4 ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-7-(4-пиридинил)-ІН- 1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2-фенил-1,2-диоксозтил)-7-(4-пиридинил)- ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-(4-пиридинил)-4-|2-
(трифторметокси )бензоил|-ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- І-((1-метил- ІН-имидазол-5-ил)метил |-4-(метилсульфонил)- 7-фенил-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(фенилацетил)-3-(фенилметил)- ІН-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
4-(2-бензотиазолил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-7-(3З-пиридинил)-4- (трифторацетил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- 7-(3- пиридинил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид;
7-бром-3-((01,1-диметилзтокси )метил |-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-5Н-1,4- бензодиазепин-5-он. 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(феноксиметил)- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-3-(тгидроксиметил)- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
7-бром-3-((1,1-диметилотокси )метил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; І7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |карбаминовая кислота, 2-метилпропиловьй зфир, тригидрохлорид; І4-ацетил-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |карбаминовая кислота, 2-метилпропиловьй зфир; М-(4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-ІН-1,4- бензодиазепин-8-ил |циклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид; І7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- ІН-1,4-бензодиазепин-8-ил |-карбаминовая кислота, 2-метилпропиловьй зфир; (К)-2,3,4,5-тетрагидро- А1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-(фенилсульфонил)-3-(фенилметил)- 1 Н-
1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил, моногидрохлорид; 7-бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин- 4 -ацетамид; 7-бром-4-|(диметиламино)ацетил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-бром-4-(1,2-диоксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат; (К)-7-бром-4-(циклопропилкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бис(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)- І Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; 7-бром-1,2,3,5-тетрагидро-1-"1Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-сульфонамид, моногидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин-7-карбонитрила моногидрохлорид; (К)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н- 1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, моногидрохлорид;
М.М-дизтил-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин- 7-карбоксамид, моногидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(1-фенил- 1Н-тетразол-5-ил)-ІН-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2- пиразинилкарбонил)-4Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-4-|7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-ил |-4-оксобутановая кислота, метиловьій зфир, моногидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- А1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-(4-морфолинилкарбонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-||2-(1- пирролидинил)зтил |сульфонил |-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (5)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)- 7-фенил-3-(3- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(3-пиридинилметил)-4-(2- тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«"1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4-(пропилсульфонил)-3-(3- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(2- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)- 7-(2- пиримидинил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- І трифторметил)сульфонил|-І1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-3-(фенилметил)-4- (трифторацетил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-4-метилсульфонил)-3-(фенилметил)-7-(4- пиридинил)-1Н-1.4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-7-(4-пиридинил)-4-(2- тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-2,3,4,5-тетрагидро-1-«1ІН-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(фенилсульфонил)- 7-(4- пиридинил)-1Н-1.4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-2,3,4,5-тетрагидро-1-«1ІН-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(пропилсульфонил)- 7-(4- пиридинил)-1Н-1.4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-|(3,5- диметилизоксазол-4-ил)сульфонил|-ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-циано-4-|(4-цианофенил)сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-|(2,2,2- трифторзтил)сульфонил|-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-К((5-бром-2-тиенил)сульфонил |- 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- А1--1Н-имидазол-4-илметил)-4|(4-метоксифенил)сульфонил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; М-Ц7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-1Н-1,4- бензодиазепин-3-ил |метил |бензамид, дигидрохлорид;
(К)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-(фенилметил)-4Н- 1,4-бензодиазепин-4-сульфонамид, гидрохлорид; (К)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-М,М-диметил- 1-((1-метил- І Н-имидазол-5-ил)метил |-3- (фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-сульфонамид, гидрохлорид; (К)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-К1-метил- І Н-имидазол-5-ил)метил |-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро- А1-К1-метил- І Н-имидазол-5-ил)метил |-4--«фенилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(пиридин-3-илметил)-4- (метилсульфонил)-ІН-1,4-бензодиазепин, тетрагидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-2-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(1-метил- ІН-имидазол-4- ил)сульфонил |-3-(фенилметил)- 1 Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; (К)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метилимидазол-5-илметил)-4-|(2-морфолин-4- илзтил)сульфонил |-3-(фенилметил)- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(2-морфолин-4-илзтил)- сульфонил |-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-хлор-4-|.(диметиламино)сульфонил |-1-К1-метил- ІН-имидазол-5-ил)метил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метилимидазол-5-илметил)-4-|Ї(4-метилпиперидин-4- илозтил)сульфонил |-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1-метилимидазол-5-илметил)-4-|(4-метилпиперидин-4- илзтил)сульфонил |-3-(фенилметил)- ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоновая кислота, изопропиловьй зфир, гидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-4-((2-(1Н-имидазол- 1-ил)-зтил |сульфонил |- 1-01 Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-(пропилсульфонил)-3-(3- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин- 5-он, гидрохлорид;
(К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол- 1-илацетил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат; 1,2,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-(2-фенилотил)-3Н-1,4-бензодиазепин-3-он; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-2-(2-фенилзтил)-1Н-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- А1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)- 7-фенил-3-(4- пиридинилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро-1-«1ІН-имидазол-2-илметил)-4-(фенилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н- 1,4-бензодиазепин- 7-карбонитрил, гидрохлорид;
(К)-7-циано-1,2,3,5- Тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-(3- пиридинилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, дигидрохлорид; (К)-7-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-М,М-диметил-3-(3- пиридинилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин-4-сульфонамид, дигидрохлорид; 4-К4-фторфенил)сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-((1-метил- І Н-имидазол-5-ил)-3- (фенилметил)-1Н-тиено|2,3-е|-1,4-диазепин, моногидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1--4-цианофенилметил)-имидазол-5-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин- 7-карбонитрил, гидрохлорид;
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1--4-цианофенилметил)-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин- 7-карбонитрил, гидрохлорид; (К)-4-бензойил-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-МК1-метил- ІН-имидазол-5-ил)метил |-3-«спиридин-3-илметил)- 4-(метилсульфонил)-ІН-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-МК1-метил- ІН-имидазол-5-ил)метил |-3-«спиридин-3-илметил)- 4-(пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-((1Н-имидазол-4-илметил |-3-«(пиридин-3-илметил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 2,3,А,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-7-фенил-3-(фенилметил)- ІН-1,4-бензодиазепин;
1,2,3,5-тетрагидро- 1-01 Н-имидазол-4-илметил)-М-(1-нафталинил)-7-фенил-4Н-1,4- бензодиазепин-4-карбоксамид, моногидрохлорид;
(5)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; М-І2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(2,3-диметилбензоил)-1Н-1,4- бензодиазепин-8-ил |циклогексанкарбоксамид, дигидрохлорид; (К)-7-циано-М-|2-(диметиламино)зтил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-"1Н-имидазол-4-илметил)-М- метил-3-(фенилметил)- ІН-1,4-бензодиазепин-4-карбоксамид, трифторацетат (1:2); 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-2-оксо-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат; (К)-7-циано-4-(-2-фуранилкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:1);
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-4-|(4-нитрофенил)сульфонил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- А1--1Н-имидазол-4-илметил)-4-||(4-(4-метил-1- пиперазинил)фенил |сульфонил |-3-(фенилметил)-ІН-1,4-бензодиазепин, трифторацетат; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-||(4-
диметиламино)фенил |сульфонил |-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат; (К)-7-бром-4-||(2-(диметиламино )зтил |сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-4Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(3- пиридинилсульфонил)-І1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид;
(К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-К1-метил- І Н-имидазол-4-илметил |-4--(метилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К-)-4-І(3-(диметиламино)пропил |сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)- 7-фенил-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, тригидрохлорид;
4 -бутил-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин,
тригидрохлорид;
(К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-||2-(4-
морфолинил)зтил |сульфонил |-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-К1-метил- ІН-имидазол-5-ил)метил|-4-Ц(2-(4- морфолинил)зтил |сульфонил |-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-циано-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(4-морфолинилсульфонил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-циано- 1-((1-метил- І Н-имидазол-5-ил)метил |-4-(4-морфолинил)сульфонил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(4-аминофенил)сульфонил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-|(4-пиридилтио)ацетил |-7-фенил- ІН-1,4- бензодиазепин, дигидрохлорид; М-(4-хлорфенил)-М'-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4Н-1,4- бензодиазепин-4-имидамид, моногидрохлорид;
4-ацетил- 7-бром-1,2,4,5,1,3'-гексагидро- -«1ІН-имидазол-4-илметил)спиро| ЗН-1,4- бензодиазепин-3,2-І2Н|индені, дигидрохлорид; 7-бром-4-|3-(диметиламино)-1-оксопропил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, трифторацетат (1:1);
(К)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1-метил- І Н-имидазол-5-илметил)-4-(фенилсульфонил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин- 7-карбонитрил, моногидрохлорид; 2,3,А4,5-тетрагидро-1-МК1-метил- ІН-имидазол-5-илметил |-4-(метилсульфонил)-7-фенил-3- (пиридин-3-илметил)-ІН-1,4-бензодиазепин, соли гидрохлоридная (1:1,5), трифторацетатная (1:0,75);
4-І(4-(фторфенил)сульфонил |-2,3,4,5- Тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-(2-фенилзтил)- ІН-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-2-(2-фенилзтил)- ІН-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1-метил- І Н-имидазол-5-илметил)-4-||(2-(1- морфолинил)зтил |сульфонил |-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(4- бромфенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(метилсульфонил)-3-(тиазол-4- илметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид;
(К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро- 1-"1Н-имидазол-4-илметил)-4-(пропилсульфонил)-3-(тиазол-4- илметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(пропилсульфонил)-3-(4- бромфенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(пиридин-3-илметил)-4- (метилсульфонил)-ІН-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; (К)-7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н- 1-метилимидазол-5-илметил)-3-(пиридин-3-илметил)-4- (метилсульфонил)-І1Н-1,4-бензодиазепин, дигидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-7-бром-4-((1Н-имидазол-4-илметил |-2-фенилметил- 1- (фенилметилоксикарбонил) хиноксалин, гидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(фенилсульфонил)-3-(4- цианофенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-циано-4-((М-метил-М-фенилметил)аминосульфонил |-1-((1 Н-имидазол-4-илметил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-циано-4-|М-(тетрагидроизохинолинил)сульфонил |-1-((1Н-имидазол-4-илметил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-4-(фенилсульфонил)-3-(2- тиенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид;
зтТилОоВБІЙ Ззфир цис-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бис(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-І1Н-
1,5-бензодиазепин-2-карбоновой кислоть, трифторацетат (1:2); (К)-7-циано-4-|(М-пиперидинил )сульфонил |-1-(1 Н-имидазол-4-илметил |-3-(фенилметил)- ІН- 1,4-бензодиазепин, моногидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-1-метилимидазол-5-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2- тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(пиридин-3-илметил)-4-||2- (диметиламино)зтил |сульфонил |-1Н-1,4-бензодиазепин, тригидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-1-метилимидазол-5-илметил)-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; М-(циано)-М'-метил-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-7-фенил-4Н-1,4- бензодиазепин-4-имидамид, гидрохлорид;
(К)-7-циано-4-((2-нитрофенил)-сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-циано-4-|(4-метилфенил)сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-циано-4-(бутилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-циано-4-|((2-трифторметилфенил )сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«-1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-циано-4-|((2-трифторметоксифенил)сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-циано-4-|(2-метоксикарбонилфенил)сульфонил |-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«-1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-циано-4-|(2-метилсульфонилфенил)сульфонил|-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(1Н-имидазол-4- илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин, гидрохлорид; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(((4- метилсульфонил)-фенил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(((4- трифторметил)-фенил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((3- метоксипропил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((3,4- диметоксифенил)-сульфонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(4-фторфенил)метил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-4-((М-циклопропилметил-М-пропил)-аминосульфонил |-1-((1 Н-имидазол-4- ил)метил |-3-(фенилметил)- 1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-4-((М,М-(дибутиламино))-сульфонил |-1-((1Н-имидазол-4-ил)метил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-хлор-4-(метансульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-пиридої| 3,4-е|-1,4-диазепин; 1,2,3,4-тетрагидро-7-бром-4-(1Н-имидазол-4-ил метил |-2-фенилметил- 1- (метилсульфонил)хиноксалин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«-1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((имидазол-4- ил)метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(2-тиенил)метил)-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(2-тиенил)метил)-4-((2-тиенил)- сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((3- метилтиопропил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(((3- метилтиоксо)-пропил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(((3- метилсульфонил)-пропил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((2- метилпропил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (циклопентилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((4,4,4- трифторбутил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((фенилметил)- сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-|(2-(5-0М- бензоил)аминометил)тиенил |-сульфонил/- ІН-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-||2-(1-(3-хлор-5- метилпиридин-2-ил))-пирролил |-сульфонил |-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((4- карбоксифенил)-сульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-| ((З-метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-фенил)-сульфонил|-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((2,5- диметоксифенил)-сульфонил)- 1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-4-|(М-тетрагидрохинолинил)сульфонил|-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-4-((М,М-бис-| 1-(-2-метилпропил)амино |-сульфонил |-1-(0 Н-имидазол-4-ил)метил |- 3-(фенилметил)- ІН-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-4-((М-метил-М-фенил)аминосульфонил |-1-((01 Н-имидазол-4-ил)метил |-3- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1--1Н-имидазол-4-илметил)-3-(2-(2,6-диметилфенил)-зтил)-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1-(М-фталимидозтил)-имидазол-5-илметил)-3-(фенилметил)- 4-(метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- А1--О-(М,М-диметиламино)зтил)-имидазол-5-илметил |-3- (фенилметил)-4-(метилсульфонил) 1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-((2-аминозтил)-имидазол-5-илметил |-3-(фенилметил)-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-бром-4-(метансульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-тиено|2,3-е|-1,4-диазепин; (К)-7-бром-4-(метансульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3- (фенилметил)-1Н-тиено|3,2-е|-1,4-диазепин; (К)-4-(метансульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)- 1Н-8- оксо-пиримидиної4,5-е|-1,4-диазепин; (К)-7циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-((4-(2- метоксизтокси)фенил)метил)-4-(фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1--ІН-имидазол-4-илметил)-3-(4-(2-диметиламино)-зтокси)- фенил)метил)-4-(фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«1Н-имидазол-4-илсульфонил)-3-(фенилметил)-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«1Н-имидазол-4-илсульфонил)-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-«"1Н-имидазол-4-илсульфонил)-3-(фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илсульфонил)-3-(фенилметил)-4-(2- тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-Ї(К)-1-фенилзтил |-4-
(метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-Ї(К)-1-фенилзтил |-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-Ї(К)-1-фенилзтил |-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(К)-1-фенилотил |-4-((2-тиенил)- сульфонил)- ІН-1,4-бензодиазелин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(К)-1-фенилзтил |-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(К)-1-фенилзтил |-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(К)-1-фенилзтил |-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-Ї(К)-1-фенилзтил |-4-((2-тиенил)- сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(5)- І-фенилзтил |-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(5)- І-фенилзтил |-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(5)- І-фенилзтил |-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(5)-І1-фенилзтил |-4-((2-тиенил)- сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-1(5)-1-фенилзтил |-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-1(5)-1-фенилзтил |-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-1(5)-1-фенилзтил |-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-|(5)- 1-фенилотил |-4-((2-тиенил)- сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(К)-фенилциклопропил |-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(К)-фенилциклопропил |-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(К)-фенилциклопропил |-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-((К)-фенилциклопропил |-4-((2- тиенил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(5)-фенилциклопропил |-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(5)-фенилциклопропил |-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(К)-І(5)-фенилциклопропил |-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-3-(К)-((5)-фенилциклопропил |-4-((2- тиенил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(К)-фенилциклопропил |-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(К)-фенилциклопропил |-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(К)-фенилциклопропил |-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1ІН-имидазол-4-илметил)-3-(5)-(К)-фенилциклопропил |-4-((2- тиенил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-Ї(5)-фенилциклопропил |-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-"1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-|(5)-фенилциклопропил |-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-Ї(5)-фенилциклопропил |-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; 7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(5)-1(5)- І-фенилциклопропил |-4-((2- тиенил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-|(2-(5-(пиридин- 2-ил))-тиенил)-сульфонил|)- ІН-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-|(2-(5-(1,2- изоксазол-3-ил))-тиенил)-сульфонил|)- ІН-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(3-(1Н-имидазол-2-ил)-пропил)-3-(фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(3-(1Н-имидазол-2-ил)-пропил)-3-(фенилметил)-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(3-(1Н-имидазол-2-ил)-пропил)-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-(3-(1Н-имидазол-2-ил)-пропил)-3-(фенилметил)-4-((2- тиенил)-сульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1--2-(1Н-имидазол-2-ил)-зтилсульфонил)-3-(фенилметил)-4- (фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1--2-(1Н-имидазол-2-ил)-зтилсульфонил)-3-(фенилметил)-4- (метилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1--2-(1Н-имидазол-2-ил)-зтилсульфонил)-3-(фенилметил)-4- (пропилсульфонил)- ІН-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1--2-(1Н-имидазол-2-ил)-зтилсульфонил)-3-(фенилметил)-4- ((О-тиенил)-сульфонил)-І1Н-1,4-бензодиазепин; (К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-((1-оксозтил)- амино)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (метансульфониламино)-1Н-1,4-бензодиазепин;
(К)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро- 1-1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4- (фенилсульфониламино)- 1Н-1,4-бензодиазепин.
UA98084564A 1996-02-26 1997-02-24 Інгібітори фарнезил-протеїнтрансферази UA52642C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1226596P 1996-02-26 1996-02-26
US2280596P 1996-07-25 1996-07-25
PCT/US1997/002920 WO1997030992A1 (en) 1996-02-26 1997-02-24 Inhibitors of farnesyl protein transferase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA52642C2 true UA52642C2 (uk) 2003-01-15

Family

ID=26683350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98084564A UA52642C2 (uk) 1996-02-26 1997-02-24 Інгібітори фарнезил-протеїнтрансферази

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6011029A (uk)
EP (2) EP0892797A4 (uk)
JP (1) JP4115529B2 (uk)
KR (1) KR100522983B1 (uk)
CN (2) CN100376569C (uk)
AU (1) AU718676B2 (uk)
BG (1) BG64951B1 (uk)
BR (1) BR9707614A (uk)
CA (1) CA2239187C (uk)
CZ (1) CZ299762B6 (uk)
EE (1) EE04309B1 (uk)
GE (1) GEP20022616B (uk)
HU (1) HUP9902016A3 (uk)
IL (2) IL124197A (uk)
LV (1) LV12150B (uk)
NO (1) NO319395B1 (uk)
NZ (1) NZ330287A (uk)
PL (1) PL191502B1 (uk)
RO (1) RO121118B1 (uk)
RU (1) RU2225405C2 (uk)
SK (1) SK286568B6 (uk)
TW (1) TW496863B (uk)
UA (1) UA52642C2 (uk)
WO (1) WO1997030992A1 (uk)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117641A (en) 1996-04-11 2000-09-12 Mitotix, Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents and uses related thereto
AU717165B2 (en) 1996-04-11 2000-03-16 Gpc Biotech Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
US6727082B1 (en) 1996-04-11 2004-04-27 Gpc Biotech Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
CA2260216A1 (en) 1996-07-15 1998-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
AU8921398A (en) * 1997-08-27 1999-03-16 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
JP2001519387A (ja) * 1997-09-29 2001-10-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネシルたんぱく転移酵素のインヒビター
US6458783B1 (en) * 1997-09-29 2002-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Non-imidazole benzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
NZ505843A (en) * 1997-12-22 2003-06-30 Bayer Ag Diphenyl ureas compounds for treating cancer and raf kinase related diseases
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
US6423519B1 (en) 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
AU2477400A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6316436B1 (en) 1998-12-08 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000042849A1 (en) * 1999-01-21 2000-07-27 Bristol-Myers Squibb Co. COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-β-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN AND METHOD
EP1158982A4 (en) * 1999-03-03 2002-06-12 Merck & Co Inc Prenyl protein transferase inhibitors
EP2308833A3 (en) 1999-04-15 2011-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US6462086B1 (en) * 1999-06-18 2002-10-08 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Non-malignant disease treatment with Ras antagonists
US20020115696A1 (en) 1999-06-18 2002-08-22 Yoel Kloog Treatment of post-angioplasty restenosis and atherosclerosis with ras antagonists
MXPA02000242A (es) 1999-06-30 2004-09-10 Prescient Neuropharma Inc Analogos de 2-aminoindano.
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
US6100395A (en) * 2000-01-10 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Reductive alkylation of secondary amines with hydrosilane
ATE375794T1 (de) 2000-02-24 2007-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
CA2405163A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Mitsuru Kakihana Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters
WO2002042296A1 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
EP1339407B1 (en) * 2000-11-28 2006-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease
US20040067968A1 (en) * 2000-12-27 2004-04-08 Angibaud Patrick Rene Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl quinoline and quinazoline
ES2260316T3 (es) * 2000-12-27 2006-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa.
WO2002056884A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
KR100851719B1 (ko) 2001-01-25 2008-08-11 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 암 치료용 에포틸론 유사체의 투여 방법
WO2002094019A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eisai Co., Ltd Highly purified antiendotoxin compound
US6905813B2 (en) * 2001-08-29 2005-06-14 Chugai Photo Chemical Co., Ltd. Processing agent for silver halide color photosensitive material and processing method thereof
US20030134846A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
WO2003041658A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 3,7-disubstituted-2,3,4,5- tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine compounds
JP4527401B2 (ja) 2002-02-11 2010-08-18 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのアリール尿素
JP4636486B2 (ja) 2002-02-11 2011-02-23 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 脈管形成阻害活性を有するアリール尿素
CN1642422A (zh) * 2002-03-15 2005-07-20 西巴特殊化学品控股有限公司 4－氨基嘧啶及其在表面抗菌处理中的应用
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
CN1675154A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 科蒂科股份有限公司 抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物
US20040009972A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
US20040142888A1 (en) * 2002-08-07 2004-07-22 Veeraswamy Manne Modulators of RabGGT and methods of use thereof
AU2003302084A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
JP2004346059A (ja) * 2003-01-28 2004-12-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動薬
CA2514547A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor agonists
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
ES2305808T3 (es) 2003-05-20 2008-11-01 Bayer Healthcare Llc Diarilureas con actividad inhibidora de quinasas.
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
WO2005017161A2 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Chimeric peptides for the regulation of gtpases
EP1656156A2 (en) 2003-08-13 2006-05-17 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
WO2005051392A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and methods of use
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089502A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1732549A4 (en) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
US7323455B2 (en) * 2004-03-24 2008-01-29 Wyeth 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
DK1815247T3 (da) 2004-11-05 2013-03-11 Janssen Pharmaceutica Nv Terapeutisk anvendelse af farnesyltransferaseinhibitorer og fremgangsmåder til overvågning af deres effektivitet
TW200631609A (en) 2004-11-18 2006-09-16 Bristol Myers Squibb Co Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation and administration thereof
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
CA2602351A1 (en) * 2005-03-25 2006-10-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use of these
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
WO2006113261A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
DE602006021312D1 (de) * 2005-06-09 2011-05-26 Bristol Myers Squibb Co Pharmazeutische zusammensetzung zur anwendung in der behandlung von personen mit mutant-kit-protein
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
CA2617056A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and methods of use and crystal structure of rac-1 gtpase
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
RU2008110902A (ru) * 2005-08-25 2009-09-27 Шеринг Корпорейшн (US) Агонисты адренорецепторов альфа а2с
EA014370B1 (ru) 2005-09-16 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
WO2007059143A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof
NZ570530A (en) * 2006-02-14 2011-09-30 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4)diazepine derivatives
DK2021335T3 (da) 2006-04-20 2011-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocykliske forbindelser som C-FMS-kinasehæmmere
MX2008013530A (es) 2006-04-20 2009-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
WO2008070672A2 (en) 2006-12-04 2008-06-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and cpg rich dna
KR101462891B1 (ko) 2006-12-14 2014-11-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법
WO2008089135A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 University Of South Florida Identification of biomarkers predictive of dasatinib effects in cancer cells
AU2008212788A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
NZ580801A (en) * 2007-05-10 2012-09-28 Bristol Myers Squibb Co Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2008144981A1 (fr) * 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédés et intermédiaires pour préparer une 4-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-1,4-benzodiazépine
AU2008262412A1 (en) 2007-06-05 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic indazole derivatives and their use as ERK inhibitors for the treatment of cancer
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
CN105418450A (zh) * 2008-05-05 2016-03-23 赛诺菲-安万特 酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
EP2370436A1 (en) * 2008-11-13 2011-10-05 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
AU2010254200A1 (en) * 2009-05-26 2011-12-08 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/m TOR and methods of their use and manufacture
MX2011013016A (es) 2009-06-05 2012-04-20 Link Medicine Corp Derivados de aminopirrolidinona y usos de los mismos.
EP2947098B1 (en) 2009-07-20 2019-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with gemcitabine for the synergistic treatment of proliferative diseases
US8658651B2 (en) 2009-09-30 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
CA2780333C (en) 2009-11-17 2016-05-24 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
AU2014201036B2 (en) * 2010-04-06 2015-07-16 Nippon Soda Co., Ltd Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
US8703959B2 (en) 2010-04-06 2014-04-22 Nippon Soda Co., Ltd Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2665493B1 (en) 2011-01-20 2018-03-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Mri markers, delivery and extraction systems, and methods of manufacture and use thereof
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
SG11201500747UA (en) 2012-07-31 2015-02-27 Dow Global Technologies Llc Method of making an olefin polymerization catalyst activator
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
EP3401314B1 (en) * 2013-03-15 2023-11-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
CN107075469A (zh) 2014-06-27 2017-08-18 加利福尼亚大学董事会 培养的哺乳动物角膜缘干细胞、其产生方法和其用途
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20210048600A (ko) 2015-08-17 2021-05-03 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암환자를 치료하는 방법
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
WO2017184968A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
JP7160688B2 (ja) * 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
AU2017353838A1 (en) 2016-11-03 2019-05-23 Kura Oncology, Inc. Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US9956215B1 (en) 2017-02-21 2018-05-01 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
MX2019009821A (es) 2017-02-21 2019-12-02 Kura Oncology Inc Metodos para tratar cancer con inhibidores de farnesiltransferasa.
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
TW201900633A (zh) 2017-05-25 2019-01-01 美商亞瑞克西斯製藥公司 Kras之共價抑制劑
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TW201919628A (zh) 2017-08-07 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法
AU2018334272B2 (en) 2017-09-15 2023-06-15 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/p300 inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
MX2020014303A (es) 2018-06-29 2021-03-25 Forma Therapeutics Inc Inhibición de la proteína de union a creb (cbp).
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
US20220002396A1 (en) 2018-11-01 2022-01-06 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
EP3897638A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Kura Oncology, Inc. Therapies for squamous cell carcinomas
US20220142983A1 (en) 2019-03-01 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US20220143006A1 (en) 2019-03-15 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
AU2020254492A1 (en) 2019-03-29 2021-11-11 Kura Oncology, Inc. Methods of treating Squamous Cell Carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
US20220168296A1 (en) 2019-04-01 2022-06-02 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020223583A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors
MX2021014177A (es) * 2019-05-20 2022-04-25 California Inst Of Techn Inhibidores de kras con la mutacion de glicina a cisteina en el codon 12 (g12c) y usos de los mismos.
EP4142879A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Novartis AG Methods and compositions for ocular cell therapy
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
CN115745960A (zh) * 2021-09-02 2023-03-07 中国科学院上海药物研究所 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN114230529A (zh) * 2021-11-03 2022-03-25 河南大学 四氢喹喔啉磺酰胺衍生物及其制备方法与用途
WO2023143389A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923821A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Wuelfing J A Fa 1,2,4,5-Tetrahydro-[3H]-benzo-1,4-diazepin-2,5-dion-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
JPS6168487A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Sumitomo Chem Co Ltd カルバモイルアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
JP2729545B2 (ja) 1991-06-05 1998-03-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料用の処理液及びそれを用いた処理方法
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1994014776A2 (en) * 1992-12-21 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU6219994A (en) * 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1994026723A2 (en) 1993-05-14 1994-11-24 Genentech, Inc. ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS
EP0730605A1 (en) * 1993-11-05 1996-09-11 Warner-Lambert Company Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
EP0760813A4 (en) * 1994-05-20 1997-09-03 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
MX9700041A (es) * 1994-06-29 1997-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
AU8872198A (en) 1997-08-29 1999-03-22 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2239187C (en) 2003-04-22
CZ269698A3 (cs) 1999-10-13
KR100522983B1 (ko) 2006-09-20
CN1214685A (zh) 1999-04-21
GEP20022616B (en) 2002-01-25
EE9800262A (et) 1999-02-15
US6455523B1 (en) 2002-09-24
KR19990087250A (ko) 1999-12-15
PL191502B1 (pl) 2006-05-31
EE04309B1 (et) 2004-06-15
BG102738A (en) 1999-09-30
CN100376569C (zh) 2008-03-26
US6011029A (en) 2000-01-04
NZ330287A (en) 2000-03-27
SK286568B6 (sk) 2009-01-07
WO1997030992A1 (en) 1997-08-28
PL328868A1 (en) 1999-03-01
AU718676B2 (en) 2000-04-20
LV12150B (en) 1998-12-20
IL141908A0 (en) 2002-03-10
SK117398A3 (en) 2000-12-11
RU2225405C2 (ru) 2004-03-10
CA2239187A1 (en) 1997-08-28
JP2000502356A (ja) 2000-02-29
AU2136697A (en) 1997-09-10
IL141908A (en) 2003-04-10
EP0892797A1 (en) 1999-01-27
BR9707614A (pt) 1999-07-27
IL124197A (en) 2003-06-24
HUP9902016A3 (en) 2000-02-28
CZ299762B6 (cs) 2008-11-12
HUP9902016A2 (hu) 1999-09-28
JP4115529B2 (ja) 2008-07-09
RO121118B1 (ro) 2006-12-29
EP1481975A1 (en) 2004-12-01
CN1347881A (zh) 2002-05-08
NO319395B1 (no) 2005-08-08
NO983892D0 (no) 1998-08-25
BG64951B1 (bg) 2006-10-31
TW496863B (en) 2002-08-01
NO983892L (no) 1998-08-25
LV12150A (lv) 1998-10-20
EP0892797A4 (en) 2004-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA52642C2 (uk) Інгібітори фарнезил-протеїнтрансферази
EP3071562B1 (en) Tetrahydro-benzodiazepinones
CN102917588B (zh) 化合物
CN101631778B (zh) 作为akt蛋白激酶抑制剂的环戊二烯并[d]嘧啶
CN103180296B (zh) 用于治疗癌症的作为mdm2抑制剂的哌啶酮衍生物
UA73781C2 (en) Dicyclic pyrolylamides as inhibitors of glucogenphosphorylase
CN107750249A (zh) 异噁唑基取代的苯并咪唑
WO2020238791A1 (zh) 氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104910161A (zh) 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物和方法
TW201630899A (zh) 作為ｒｏｃｋ抑制劑的環狀脲類
CN101981031A (zh) 具有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗活性的三环化合物和含有它们的药物组合物
CN112770745B (zh) 用于治疗特定白血病的化合物
US11919868B2 (en) Heterocyclic compounds and related methods
CA2585449A1 (en) Novel [1,4]benzodiazepines as vasopressin v2 receptor antagonists
LT4552B (lt) Farnezilproteintransferazės inhibitoriai