CN103221049A - 阿瑞匹坦l-脯氨酸组合物和共晶 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O组合物、和1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶、以及含有1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O组合物或共晶和药学上可接受的载体的药物组合物。所述1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O组合物或共晶可以以与阿瑞匹坦相同的方式用于治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病或成瘾有关的病症。

Description

阿瑞匹坦L-脯氨酸组合物和共晶
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年9月23日提交的美国申请系列号61/385,744、2011年2月4日提交的美国申请系列号61/439,654和2011年6月17日提交的美国申请系列号61/498,214的优先权，它们的公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及一种新的阿瑞匹坦组合物和含有阿瑞匹坦的结晶化合物，更具体地，本发明涉及阿瑞匹坦L-脯氨酸组合物、阿瑞匹坦L-脯氨酸共晶、阿瑞匹坦L-脯氨酸或阿瑞匹坦L-脯氨酸共晶的治疗用途、以及含有阿瑞匹坦共晶的药物组合物。
背景技术
癌症患者在他们的疾病和治疗过程中共同地经历恶心和呕吐。恶心和/或呕吐可以由癌症本身或它的治疗导致。阿瑞匹坦，即下面显示的2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑并)甲基吗啉，是一种P物质/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂，其用于预防与中度或高度致吐的化学疗法有关的急型和延迟型恶心和呕吐，并用于预防手术后的恶心和呕吐(PONV)。
Figure BDA00003225017000011
P物质的神经肽受体(神经激肽-1:NK-1)遍布于哺乳动物神经系统、循环系统和周围组织中，且涉入许多生物过程的调节，所述生物过程包括嗅觉、视觉、疼痛、血管舒张、胃能动性和运动控制的感官知觉。针对它们对神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛(包括偏头痛)、皮肤疾病、哮喘和其它呼吸性疾病和呕吐的有用性，正在研究P物质拮抗剂。已知P物质是瘙痒（通常也称作痒）的重要介质。研究已经报道，阿瑞匹坦作为P物质拮抗剂可以在瘙痒的治疗中产生治疗效果(S.
Figure BDA00003225017000021
“Targeting theneurokinin Receptor 1 with aprepitant:a novel antipruritic strategy”PLoSOne.2010;5(6)e10968)。痒或皮肤刺激的类型包括，但不限于：a)牛皮癣瘙痒，由血液透析导致的痒，水源性瘙痒，以及由皮肤病症(例如，接触性皮炎)、全身性病症、神经病、心理因素或它们的混合造成的瘙痒；b)由变态反应、昆虫叮咬、超敏反应(例如，干燥皮肤、痤疮、湿疹、牛皮癣)、炎性病症或损伤造成的痒；c)与外阴前庭炎有关的痒；和d)由其它治疗剂（例如，抗生素、抗病毒剂和抗组胺药）的施用引起的皮肤刺激或炎性作用。
已经证实，NK1受体在广范围的肿瘤细胞中过表达，并且NK1受体拮抗剂（诸如阿瑞匹坦）在结合它们的受体以后可以抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和肿瘤细胞的迁移。体外研究已经证实了阿瑞匹坦在许多癌细胞系中的有效性，所述癌细胞系包括恶性黑素瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、胃癌和结肠癌细胞系。这些研究提示阿瑞匹坦作为广谱抗肿瘤药物的潜力(M.
Figure BDA00003225017000022
“The NK-1receptor antagonist aprepitant as a broadspectrum antitumor drug”Invest New Drugs.2010Apr;28(2):187-93)。
P物质已经涉入对应激的应答以及奖励有关的行为(P.W.Mantyh.Brain Research.1987;307:147-165)。目前正在进行临床试验，以研究阿瑞匹坦作为P物质拮抗剂是否对与成瘾物质（诸如酒精、可卡因、阿片类、大麻和烟草）有关的渴求和依赖性具有积极作用。
按照生物药物分类系统(BCS)将阿瑞匹坦分类为IV类药物，这表明，它是低溶解度和低渗透性的活性药物成分（API）。具有差水溶性的API通常具有低吸收和差生物利用度的特征。阿瑞匹坦是一种白色至灰白色结晶固体，其微溶于乙醇和乙酸异丙酯，微溶于乙腈，但是几乎不溶于水。用CAS登记号:170729-80-3表示阿瑞匹坦。在PCT申请WO95/16679中公开了阿瑞匹坦以及它的制备方法。也参见美国专利5,719,147、6,048,859和6,235,735。美国专利6,096,742描述了阿瑞匹坦的多晶型形式。
阿瑞匹坦目前被批准用于预防与化学疗法有关的恶心和呕吐，以及用于预防手术后的恶心和呕吐。Merck&Co.,Inc.将它投放市场，作为含有40mg、80mg和125mg阿瑞匹坦的用于口服给药的胶囊剂。阿瑞匹坦已经被开发出，目前作为纳米颗粒制剂来销售，以克服它的差溶解度/渗透性特征。参见，例如，美国专利5,145,684。但是，即使使用纳米颗粒制剂，阿瑞匹坦的平均绝对生物利用度仍然仅为60-65%。
因此，需要开发具有改善的溶出度、溶解度和/或增加的生物利用度的新阿瑞匹坦形式。本发明的阿瑞匹坦组合物和共晶响应了这样的需要。
尽管治疗功效对于活性药物成分(API)而言是主要关心的事情，但是药物候选物的盐和固态形式(即，结晶或无定形形式)可以对其药理特性（诸如生物利用度）和其作为可行API的开发是关键的。近年来，API的晶型已经用于改变特定API的物理化学性质。药物候选物的每种晶型可具有不同的固态(物理和化学)性质。由API的新固体形式(如原始治疗化合物的共晶或多晶型物)显示的物理性质的差异，会影响药物参数如储存稳定性、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中是重要的)、以及溶解度和溶出速率(决定生物利用度的重要因素)。因为这些实际的物理性质受API的晶型的固态性质的影响，所以它们可以显著地影响作为API的化合物的选择、最终药物剂型、制造工艺的优化以及在体内的吸收。而且，发现用于进一步药物开发的最适宜固态形式，可以减少所述开发的时间和成本。
获得API的晶型在药物开发中极其有用。其使得可更好地表征药物候选物的化学和物理性质。还可以通过形成API和共结晶剂的共晶而实现特定API的期望性质。与处于无定形态的游离碱相比，晶型通常具有更好的化学和物理性质。与本发明的共晶一样，与API自身的已知形式相比，这种晶型可以具有更有利的药物和药理性质或更容易处理。例如，共晶可具有与API自身相比不同的溶出度和溶解度性质，并且可用于治疗性地递送API。包含给定API的共晶的新药物制剂可具有比其现有药物制剂更优越的性质。它们还可以具有更好的储存稳定性。
API的另一种可能重要的固态性质是其在水性流体中的溶出速率。活性成分在患者胃液中的溶出速率可具有治疗重要性，因为其影响口服施用的活性成分达到患者血流的速率。
API的共晶是API和共结晶剂的特殊化学组合物，并且与API和共结晶剂单独的结晶和光谱性质相比，通常具有特殊的结晶和光谱性质。除了其它技术以外，通常通过X-射线粉末衍射(XRPD)和单晶X-射线晶体学来测量晶型的结晶和光谱性质。共晶还经常显示特殊的热性能。通过诸如毛细管熔点、热重量分析法(TGA)和示差扫描量热法(DSC)等技术，在实验室中测量热性能。
发明内容
本发明涉及一种1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸水合物组合物、和一种1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶、以及含有它和药学上可接受的载体的药物组合物。所述共晶具有比阿瑞匹坦更好的溶出速率。所述1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O组合物和共晶可以以与阿瑞匹坦相同的方式用于治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病或成瘾有关的病症。
附图说明
图1显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的XRPD图样。
图2显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的分子A在100K的ORTEP图。
图3显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的分子B在100K的ORTEP图。
图4显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在100K的堆积图。
图5显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在100K的计算XRPD图样。
图6显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在294K的ORTEP图。
图7显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在294K的堆积图。
图8显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在294K的计算XRPD图样。
图9显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的DSC迹线。
图10显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的TGA迹线。
图11显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的1H NMR谱。
图12显示了使用偶极相移记录的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的13C固态NMR谱。
图13显示了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶和结晶阿瑞匹坦在含有2.2%SDS的蒸馏水中在前30分钟内的平均溶出度曲线。
图14显示了在40℃/75%RH的6个月加速稳定性研究过程中，1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在不同时间点的XRPD图样的叠加。
具体实施方式
本发明涉及阿瑞匹坦的生理化学性质和/或药学性质的改善。本文公开了一种新的阿瑞匹坦组合物（1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸水合物）和阿瑞匹坦共晶（1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶）。所述共晶具有与结晶阿瑞匹坦自身相比提高的溶出速率，且不需要配制为纳米颗粒。下面描述了该阿瑞匹坦共晶的治疗用途，以及含有所述共晶的治疗性组合物。下面描述了所述共晶和用于表征它的方法。
阿瑞匹坦组合物和共晶的治疗用途
本发明另外涉及本发明的阿瑞匹坦组合物和共晶（1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶）用于治疗或预防呕吐（例如，上面讨论的呕吐和/或恶心）的治疗用途。本发明的阿瑞匹坦组合物或共晶还可以用于治疗也在上面讨论的神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛(包括偏头痛)、癌症、皮肤疾病、痒、哮喘和其它呼吸性疾病、成瘾病症诸如酒精中毒。因此，本发明涉及治疗这样的病症的方法，所述方法包括下述步骤：给有此需要的患者施用治疗有效量的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O，或者给有此需要的患者施用含有本发明的阿瑞匹坦组合物或共晶的治疗性组合物。
术语“治疗”是指哺乳动物中的疾病或病症的任何治疗，包括：预防或防止疾病或病症，即，使得不产生临床征状；抑制疾病或病症，即，阻止或抑制临床征状的发展；和/或缓解疾病或病症(包括缓解与所述疾病或病症相关的不适)，即，使得临床征状消退。本领域的技术人员会理解，在人类医学中，不总是可以区分“预防”和“抑制”，因为一个或多个最终诱发事件可能是未知的、潜伏的，或者所述患者在发生所述一个或多个事件之后很久才确定。因此，如本文中所用的，作为“治疗”的要素，术语“预防”旨在包括“防止”和“抑制”疾病或病症。术语“保护”旨在包括“预防”。
含有阿瑞匹坦组合物和共晶的药物组合物
本发明也涉及药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O组合物或共晶和药学上可接受的载体(也称作药学上可接受的赋形剂)。如上所述，这些药物组合物在治疗上可用于治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病或成瘾有关的病症，诸如上面讨论的那些。
本发明的药物组合物可以呈含有根据本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O组合物或共晶的任意药物形式。所述药物组合物可以是，例如，片剂、胶囊剂、液体混悬液、注射剂、局部剂或透皮剂。可以制备液体药物组合物，其包含本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸水合物。所述药物组合物通常含有：例如约1%至约99重量%的本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O组合物或共晶，和例如99%至1重量%的至少一种合适的药物赋形剂。在一个实施方案中，所述组合物可以含有约5%至约75重量%的本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O组合物或共晶，余量为至少一种合适的药物赋形剂或至少一种下面讨论的其它佐剂。
“根据本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O组合物或共晶的治疗有效量”是与约25mg至约250mg阿瑞匹坦自身相联系的量。如以上所讨论的，Merck&Co.,Inc.在商业名称Emend
Figure BDA00003225017000061
下销售阿瑞匹坦，作为40mg、80mg和125mg胶囊剂或115mg注射剂。Emend
Figure BDA00003225017000071
产品被规定用于预防与化学疗法有关的第1天恶心和呕吐，并继续预防延迟的恶心，后者可以发生直到治疗后5天。典型剂量是：在第1天在化学疗法之前1小时约125mg，然后在第2天和第3天在化学疗法之前1小时80mg。EMEND
Figure BDA00003225017000072
处方信息。
治疗任何特定疾病或病症或任何特定患者所需的实际量可取决于各种因素，包括例如，被治疗的疾病状态及其严重度；所用的特定药物组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药方式；给药时间；给药途径；和阿瑞吡坦的排出速率；治疗的持续时间；与所用特定组合物组合或同时使用的任何药物；以及医学领域中熟知的其它此类因素。在下述文献中对这些因素进行了讨论：Goodman和Gilman的“The PharmacologicalBasis of Therapeutics(治疗剂的药理学基础)”，第十版，A.Gilman,J.Hardman和L.Limbird,编,McGraw-Hill Press,155-173,2001，其通过引用并入本文。
根据药物组合物的类型，药学上可接受的载体可选自本领域中已知的任一种载体或多种载体的组合。药学上可接受的载体的选择取决于所用的药物形式和期望的给药方法。对于本发明的药物组合物（其是具有本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的药物组合物），应选择维持晶型的载体。换言之，所述载体应当基本不改变1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶。另外，所述载体也不应该在其它方面与所用的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶不相容，诸如通过产生任何不期望的生物效应，或者另外以有害的方式与药物组合物的任何其它组分相互作用。因为，如下面的溶出度研究所证实的，一旦被溶解，1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶就保留在溶液中，不会再沉淀阿瑞匹坦，所以，本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸水合物组合物可以用于制备阿瑞匹坦的液体制剂。
本发明的药物组合物可以通过药物制剂领域中已知的方法来制备，例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(MackPublishing Company,Easton,Pa.,1990)，其通过引用并入本文。在固体剂型中，可以将1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶与至少一种药学上可接受的赋形剂相混合，所述赋形剂例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或者：(a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和金合欢树胶；(c)湿润剂，例如，甘油，(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂，例如，石蜡，(f)吸收促进剂，例如，季铵化合物，(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，例如，高岭土和皂粘土，和(i)润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或它们的混合物。在胶囊剂,、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。适用于口服给药的其它制剂可以是作为胶囊剂、药囊或锭剂的离散单元形式；粉末或颗粒的形式；在水性液体或非水性液体（诸如乙醇或甘油）中的溶液或混悬液的形式；或水包油乳剂或油包水乳剂的形式。快速推注、药糖剂或糊剂也可以是相关的。合适的油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。适合用于水性混悬液的分散剂或助悬剂包括：合成的或天然的胶质，诸如黄蓍胶、海藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。
还可以将药物制剂领域中已知的药学上可接受的佐剂用于本发明的药物组合物中。这些包括、但不限于：防腐剂、湿润剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、增香剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物作用。还可以希望包含等渗剂，例如，糖、氯化钠等。如果需要的话，本发明的药物组合物还可以包含少量的辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如，柠檬酸、去水山梨糖醇月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羟甲苯等。
如上所述的固体剂型可以利用包衣剂和壳（如肠溶包衣）和本领域众所周知的的其它材料来制备。它们可以包含镇静剂，并且还可以是这样的组合物：它们以延迟的方式在肠道的特定部分中释放一种或多种活性化合物。可以使用的嵌入组合物的非限制性实例是聚合物质和蜡。在适当时，所述活性化合物还可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。
除了所述活性化合物之外，混悬液还可以包含助悬剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、皂粘土、琼脂和黄蓍胶，或者这些物质的混合物等。液体剂型可以是水性的，可以含有药学上可接受的溶剂以及本领域已知的传统液体剂型赋形剂，所述赋形剂包括，但不限于：缓冲剂、调味剂、甜味剂、防腐剂和稳定剂。
用于直肠给药的组合物是例如栓剂，所述栓剂可以通过将1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶与例如适当的非刺激性赋形剂或载体（诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡）混合而制备，其在常温是固体，但是在体温可以是液体，并且因此当在适当的体腔中时熔化并在其中释放活性成分。
适合用于局部给药的组合物包括：液体或半液体制剂诸如搽剂、洗剂、凝胶、涂剂，水包油或油包水乳剂诸如乳膏剂、软膏剂、糊剂或泡沫；或溶液或混悬液诸如本领域已知的滴剂。本发明组合物意图用于局部给药，在该情况下，所述载体可以适当地包含溶液、乳剂、软膏剂或凝胶基质。所述载体或基质例如可以包含下述的一种或多种：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂诸如水和醇、以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于用于局部给药的药物组合物中。如果意图用于透皮给药，所述组合物可以包括透皮贴剂或离子透入法装置。局部制剂可以含有约0.1至约10%w/v(每单位体积的重量)的浓度的本发明化合物。
因为在制备过程中可以维持1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶，所以对于本发明的药物组合物而言，优选固体剂型。可以使用用于口服给药的固体剂型，其包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂(还称作药学上可接受的载体)混合。根据本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O组合物和共晶还可以用于配制液体或可注射的药物组合物。通过任意可接受的给药方式或用于提供类似效用的试剂，可以以纯形式或者以适当的药物组合物形式施用1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O化合物或共晶。因此，给药可以是例如，口服地、含服地、鼻地、肠胃外地(静脉内的、肌肉内的或皮下的)、局部地、透皮地、阴道内地、膀胱内地、系统内地或直肠地，采用固体、半固体、冻干粉末或液体剂型（例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、粉末剂、溶液、混悬液或喷雾剂等）形式，例如，以适合用于简单施用精确剂量的单位剂型。一种给药途径可以是使用方便的每日剂量方案的口服给药，所述每日剂量方案可以根据待治疗的疾病的严重程度进行调节。
实施例
将下列分析方法用于表征本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶：
X-射线粉末衍射表征：使用CuKα辐射(40kV,40mA)、θ-2θ测角仪、V4接收狭缝、Ge单色仪和Lynxeye检测器，在Bruker D8衍射仪上获得样品的X-射线粉末衍射图样。使用经认证的Corundum标准(NIST1976)对仪器进行性能检查。使用0.05°2θ的步长和0.5秒的步进时间，在2°至42°2θ的角度范围内在环境温度收集数据。使用接收的未经研磨的粉末，将在环境条件下运行的样品制备为平板样本。将约35mg样品轻轻堆积到切成经抛光的、零背景(510)的硅片中的腔内。使用Diffrac Plus EVAv11.0.0.2或v13.0.0.2，对所有样品进行分析。
单晶X-射线衍射(SCXRD)：在Oxford Diffraction SuperNova Dualsource（在零处的Cu，装备有Oxford Cryosystems Cryostream冷却装置的AtlasCCD衍射仪）上收集数据。使用Bruker SHELXTL程序对结构进行解析，并利用SHELXTL程序作为Bruker SHELXTL组的一部分，对结构进行微调。除非另有说明，否则与碳连接的氢原子按照几何学放置，并且使得可以用按曲线运动的各向同性位移参数进行微调。通过差分傅里叶综合法定位与杂原子连接的氢原子，且使得可以利用各向同性位移参数自由地进行微调。
热分析-差示扫描量热(DSC)：在装备有50个位置自动取样器的TA仪器Q2000上收集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准，并使用经认证的铟进行能量和温度的校准。通常，在针孔铝盘中，以10℃/分钟将0.8-1.2mg的各个样品从25℃加热至350℃。在样品上面保持50ml/分钟的干燥氮气流。仪器控制软件是Advantage（用于Q系列，v2.8.0.392）和Thermal Advantage v4.8.3。使用Universal Analysis v4.3A软件进行所有数据分析。
热重分析(TGA)：在装备有16个位置自动取样器的TA仪器Q500TGA上收集TGA数据。使用经认证的铝镍合金（Alumel）对所述仪器进行温度校准。通常，将5-30mg的各个样品装载到预先去了皮重的铂坩埚和铝DSC盘上，并以10℃/分钟从室温加热至350℃。在样品上面保持60ml/分钟的氮吹扫。仪器控制软件是Advantage（用于Q系列，v2.8.0.392）和Thermal Advantage v4.8.3。
溶液质子NMR：在装备有自动取样器并由DRX400控制台控制的Bruker400MHz波谱仪上记录1H-NMR谱。将样品溶解在d6-DMSO中用于分析。使用标准的Bruker负载实验，利用以Topspin v1.3(补丁级别8)运行的ICON-NMR v4.0.4(构造1)来获得数据。
通过卡尔·费歇尔滴定法(KF)测定水：使用Hydranal Coulomat AG试剂和氩净化，在Mettler Toledo DL39库仑计上测量个样品的含水量。将称重的固体样品引入铂TGA盘上的容器中，所述铂TGA盘与subaseal连接，以避免水进入。每次滴定使用约10mg样品，进行一式三份测定。
13 C固态NMR：使用Varian VNMRS波谱仪（对于13C，运行在100.56MHz）和6mm(转子外径)磁角旋转探头，在环境温度得到13C NMR谱。使用质子解偶联交叉极化磁角旋转实验在环境温度下获取波谱，获取条件为：再循环3.5s、接触时间5ms和旋转速率6.8KHz。使用具有50μs相移延迟的“偶极相移”波谱编辑，记录波谱。波谱参照是相对于纯的外部四甲基硅烷(通过将得自金刚烷的高频线设定在38.5ppm)。
稳定性研究X-射线粉末衍射表征：使用Cu Kα辐射(45kV,40mA)、
Figure BDA00003225017000111
测角仪、聚焦镜、发散狭缝(1/2’’)、在入射和发散光束(4mm)处的索勒狭缝（soller slits）和PIXcel检测器，在PANalytical衍射仪上收集在要求的时间点处的X-射线粉末衍射图样。用于数据收集的软件是X’Pert DataCollector2.2f版，并使用X’Pert Data Viewer1.2d版呈现数据。使用硅和苯甲酸标准品进行仪器验证，使用下面关于样品分析列出的相同批程序进行。使用接收原样的粉末，在环境条件下运行样品，并通过传导箔XRPD进行分析。在支撑于聚酰亚胺(Kapton,12.7μm厚度)膜上的96位样品板上，放置大约2-5mg样品。板高度(Z)设定在9mm。使用连续扫描(0.2°2θ/s的速度)，在3-40°2θ范围内收集数据。
实施例1:1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶
1.1  1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的制备
如下制备用于表征的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶批次：
将阿瑞匹坦(300mg)和L-脯氨酸(64.6mg)称量进玻璃瓶中。将硝基甲烷(1.5ml)加入该瓶中。将得到的浆放入振荡器中，并成熟5天(按照8小时循环从室温至50℃，加热至50℃保持4小时，然后冷却至室温保持另外4小时)。然后在真空下过滤产物，并将得到的晶体在真空干燥箱中在40℃干燥过夜。
1.2  1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的XRPD表征
1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的实验XRPD图样显示在图1中。表1列出了角°2θ±0.2°2θ和在图1的实验XRPD图样中鉴别出的峰的d-间距。整个列表的峰或其子集可以足以表征共晶。例如，通过至少3个峰以及通过与图1基本上类似的XRPD图样可以表征共晶，所述峰选自在6.4、9.4、11.9、12.9、14.6和18.8°2θ±0.2°2θ处的峰。
表1
Figure BDA00003225017000121
Figure BDA00003225017000131
Figure BDA00003225017000141
1.3  1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的SCXRD表征
如下制备用于单晶结构确定的晶体：
将大约20mg(用眼估计)如前所述制备的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶批放入HPLC玻璃瓶中，并添加1ml硝基甲烷。将样品放在振荡器上在50℃保持约30分钟，然后取出，并且快速地过滤到干净的玻璃瓶中。用膜覆盖所述瓶，然后将所述膜刺穿，以使得可缓慢蒸发并形成晶体。从通过这种方法形成的晶体中分离出合适的单晶。
将在100K测得的结构的单晶数据和结构精化参数报告在下面表2中。在所述晶体结构的不对称单元中存在2个1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶分子，标记为分子A和分子B。分子A和B的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的ORTEP图分别显示在图2和3中。图2是1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的分子A在100K的视图，其显示了采用的编号方案。图3是1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的分子B在100K的视图，其显示了采用的编号方案。在图2和3中，在50%概率水平显示了非氢原子的各向异性的原子位移椭圆。以任意小半径显示氢原子。1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在100K的堆积图显示在图4中，其中氢键显示为虚线，从晶胞的a-轴向下看。
将基于1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在100K的单晶数据和结构的计算XRPD图样显示在图5中。还注意到，由于在室温收集实验XRPD图样且从在100K收集的数据导出计算XRPD图样的事实，在一些峰中存在一些小的温度变化。还因为在实验图样中存在的择优取向效应而存在小的强度差别。
在环境温度实验XRPD(图1)和从在100K的单晶数据得到的计算XRPD图样(图5)之间可以观察到轻微差异。在环境温度，例如在约294K，收集1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的第二个SCXRD数据集。将在294K测得的结构的单晶数据和结构精化参数报告在下面表3中。在所述晶体结构的不对称单元中存在单个1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶分子。1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的ORTEP图显示在图6中。图6是1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在294K的视图，其显示了采用的编号方案。在30%概率水平显示了非氢原子的各向异性的原子位移椭圆。以任意小半径显示氢原子。1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在294K的堆积图显示在图7中，其中氢键显示为虚线，从晶胞的a-轴向下看。
显示在表2和3中的晶体数据也可以用于表征本发明的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶。通过诸如它的空间群或它的晶胞尺寸等参数，例如，通过在约294K温度的P212121空间群，或在约294K温度的
Figure BDA00003225017000152
Figure BDA00003225017000153
α=90°、β=90°和γ=90°的晶胞尺寸，可以表征共晶。
基于1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在294K的单晶数据和结构的计算XRPD图样显示在图8中。可以看出，在该情况下，在室温收集的实验XRPD图样与从在294K收集的数据导出的计算XRPD图样之间存在良好的一致性。由于在实验图样中存在的择优取向效应而存在小的强度差别。
表2
Figure BDA00003225017000161
Figure BDA00003225017000171
表3
Figure BDA00003225017000172
1.4  1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的DSC
用1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶得到的示差扫描量热法(DSC)迹线显示在图9中。观察到在125–170℃的温度范围内的宽吸热，随后是在220.9℃的开始温度的吸热和224.0℃的最大峰值。
1.5  1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的TGA
在图10的热重分析(TGA)迹线中，可以看出，在100–190℃的温度范围内存在2.7%的重量减轻，这与1摩尔水相对应。
1.6  1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的1H NMR谱
在图11中所示的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的1H NMR谱显示了下述峰：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:11.30(1H),7.86(1H),7.51(2H),7.37(2H),7.08(2H),4.94(1H),4.34(1H),4.12(1H),3.64(1H),3.49(1H),3.35(1H),3.21(1H),3.01(1H),2.83(1H),2.75(1H),2.39(1H),1.97(2H),1.73(2H)和1.36(3H)。在1H NMR谱中的1.97ppm处的峰与L-脯氨酸的吡咯烷环上的2个质子相对应。将该峰的积分与在7.86ppm处的峰（其与阿瑞匹坦的芳族质子之一相对应）进行对比，表明所述共晶具有1:1的阿瑞匹坦:L-脯氨酸化学计量学。
1.7  1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的卡尔·费歇尔滴定法
1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的卡尔·费歇尔分析指示，样品含有2.9%水，这相当于1.1摩尔的水，与SCXRD结构相一致，所述SCXRD结构表明，在共晶中的每个API分子存在1个水分子。
1.8  1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的13C固态NMR表征
使用偶极相移的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的13C固态NMR谱显示在图12中。“偶极相移”测量仅保留得自季碳和甲基碳的信号以及任何有关的旋转边带。表4列出了在图12的实验13C NMR谱中观察到的特征位移（ppm±0.5ppm）。
表4
Figure BDA00003225017000181
Figure BDA00003225017000191
1.9  溶出度研究
使用美国药典装置2（United States Pharmacopoeia Apparatus2），在含有2.2%SDS的蒸馏水中，检查了1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶与纯的结晶阿瑞匹坦之间的体外溶出度性能对比。表5含有使用的方法的整个细节。在每个溶出度实验中，使用提供125mg阿瑞匹坦的材料，且在每个实验中，将试验样品作为松散粉末直接加入溶出介质中。
表5
装置 USP II型(平桨)
溶出介质 含有2.2%SDS的净化水
介质体积(ml) 900
介质温度 37.0℃±0.5℃
平桨速度(rpm) 100
取样时间(mins) 1、2、3、4、5、10、15、20、30、45、60
无限时间点(mins) 180
取样量 每个时间点5ml
使用带有紫外可变波长检测的Agilent1100/1200系列HPLC系统，通过HPLC/UV进行分析。使用的HPLC方法的细节显示在表6中。以0.14mg/ml，在乙腈中制备标准品。穿过0.45μm过滤器过滤所有标准品和样品溶液。
表6
Figure BDA00003225017000201
对1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶和纯的阿瑞匹坦一式三份地进行溶出度实验。在不同时间点得到的平均溶出度值显示在表6中。图13解释了在前30分钟内观察到的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶和纯的阿瑞匹坦平均溶出度曲线。从表7可以看出，在这些试验条件下，超过93%的共晶已经在1分钟内溶解，而仅18.5%的纯API在该时间后溶解。发现纯的结晶阿瑞匹坦需要直到几乎溶出度实验结束(180分钟)才能达到共晶在该研究的第1分钟内实现的相同溶出度水平。该溶出度研究表明，1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸共晶不仅在这些条件下表现出快速的溶出速率，而且一旦溶解，所述共晶就保留在溶液中，在这些条件下不会再沉淀API，这表明，1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸-H2O共晶可以用于制备液体药物制剂。
表7
Figure BDA00003225017000211
1.10:稳定性研究
进行稳定性研究，从而检查1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶就在加速条件下随时间解离为它的起始组分而言的物理稳定性。将等量的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶放入7个干净的玻璃瓶中。用塑料螺旋帽松弛地密封玻璃瓶，从而提供固体转移屏障，但是仍然允许与外部环境进行水分平衡。据估测，在样品上面的瓶顶部空间大于总瓶容积的95%。然后将所有7个样品放在托盘上，并保存在设定于40℃/75%RH的稳定性柜内。在表8所示的预定时间点拉出各个样品，并通过XRPD进行检查。在每个检查时间点，得到的XRPD图样是1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶所特有的，没有任何原料的迹象。图14解释了在时间点0、3个月和6个月得到的XRPD图样。图14是在40℃/75%RH的6个月加速稳定性研究过程中，1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在那些时间点的XRPD图样的叠加。可以看出，在6个月时段内在样品中没有明显变化，并且没有解离为任一种原料的迹象，这表明，1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶在这些条件下是稳定的。
表8
时间点 XRPD表征
0 共晶
1周 共晶
2周 共晶
3周 共晶
1个月 共晶
2个月 共晶
3个月 共晶
6个月 共晶
实施例2:1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶的替代制备
还如下制备1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶：
将阿瑞匹坦(500mg)和L-脯氨酸(107.7mg)称量进玻璃瓶中。将乙腈(2.5ml)和水(0.5ml)加入该瓶中。将得到的浆放入振荡器中，并成熟3天(按照8小时循环从室温至50℃，加热至50℃保持4小时，然后冷却至室温保持另外4小时)。然后在真空下过滤产物，然后在环境条件下干燥过夜。XRPD分析证实，产物是相同的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶。

Claims (13)

1.一种1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶。
2.一种1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶，其特征在于下述的至少一项：
具有至少3个峰的粉末x-射线衍射图样，所述至少3个峰选自在6.4、9.4、11.9、12.9、14.6和18.8°2θ±0.2°2θ处的峰；
与图1基本上类似的粉末x-射线衍射图样；
在约294K温度的P212121空间群；或
在约294K温度的
Figure FDA00003225016900012
Figure FDA00003225016900013
α=90°、β=90°和γ=90°的晶胞尺寸。
3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶和药学上可接受的载体。
4.一种治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病、成瘾有关的病症的方法，所述方法包括下述步骤：给有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1或2所述的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶。
5.一种治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病、成瘾有关的病症的方法，所述方法包括下述步骤：给有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求3所述的药物组合物。
6.根据权利要求1或2所述的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸H2O共晶用于治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病、成瘾有关的病症的用途。
7.根据权利要求3所述的药物组合物用于治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病、成瘾有关的病症的用途。
8.1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸水合物。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求8所述的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸水合物和药学上可接受的载体。
10.一种治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病、成瘾有关的病症的方法，所述方法包括下述步骤：给有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求8所述的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸水合物。
11.一种治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病、成瘾有关的病症的方法，所述方法包括下述步骤：给有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求9所述的药物组合物。
12.根据权利要求8所述的1:1:1阿瑞匹坦L-脯氨酸水合物用于治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病、成瘾有关的病症的用途。
13.根据权利要求9所述的药物组合物用于治疗或预防与呕吐、神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛、癌症、皮肤病、痒、呼吸性疾病、成瘾有关的病症的用途。
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