CN104666304A - 一种复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物，所属的药物组合物为氢氯噻嗪晶体化合物与氯沙坦钾加入药学上可接受的辅料制备成的片剂或者胶囊剂。所述的药物组合物中的氢氯噻嗪晶体化合物在水中溶解度好，不易吸湿，有关物质小，质量稳定，采用氢氯噻嗪晶体化合物制备的药物组合物处方质量稳定可靠，具有较好的溶出趋势，采用特殊制剂工艺制得的复方氢氯噻嗪晶体化合物氯沙坦钾药物组合物质量稳定，易于产业化实施。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物及其制备方法。
背景技术
高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。目前世界主要国家的高血压控制率并不高，中国卫生部2002年公布的全国营养健康状况调查则显示中国有近1.6亿高血压患者,而血压的控制率仅为6.16％，大量的循证医学研究已经证实随着血压的升高，心血管事件的危险性会明显增加，因此提高血压的控制率应受到特别重视，尤其对于发展中国家更应重视。40余年来虽高血压防治取得巨大进展，但与血压密切相关的其它心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心。另一原因，高血压知晓率低，部分地区医疗卫生知识与技能过时、落后，与国际先进水平存在巨大差异。高血压治疗的最终目标是减少心、脑、肾等并发症的发生率和死亡率。目前高血压病的患病率高，患病人数多，卫生资源投入大，在我国大多数老年人经济来源不足，高血压病又是一种终身疾病，需要长期规律地服药治疗，更应注重经济实惠。因此，开发既有效安全又经济节约的降压药物，对于我国高血压病的防治工作将产生重大意义。
高血压的治疗目的是将患者血压降至正常范围或可接受水平，减少心、脑、肾等靶器官功能损害，同时最大限度减少降压所带来的副作用，以及提高价效比，降低治疗成本，提高高血压病人服药率及控制率，推广适合国情的用药方案。目前常用的单药降压治疗方法的血压达标率较低，单药有效率在不同高血压控制人群(老年高血压人群、高危高血压人群)有明显不同,单药有效率波动于30％～70％。因此JNC27指出，2级高血压患者，即血压的水平在目标控制值20/10mmHg以上者，开始应采取两种降压药物联合治疗，有利于血压在相对较短的时期内达到目标值。欧洲高血压指南和2004年中国高血压防治指南都提出在目前的降压治疗上，积极推荐降压治疗的联合用药。联合用药包括两种方式：处方联合和固定剂量联合。固定剂量复方降压制剂相比处方联合具有很多优点：①更快、更有效地达标。②简化治疗方案，提高服药依从性。③由科学研究所证实的较佳的药物种类与剂量配伍,提高降压疗效和减少不良反应等。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)与利尿剂是两种不同降压机制药物，联合治疗可以达到增加疗效、降低不良反应发生率的作用，让患者可以坚持服药，最终提高血压达标率。联合治疗是国内外指南推荐的优选组合之一。全新剂量的氯沙坦钾(100mg)/氢氯噻嗪(12.5mg)片(海捷亚)于2014年10月17日在北京发布上市。国内著名专家胡大一、马长生、朱建华、孙宁玲、董吁钢等出席上市会。专家指出：全剂量的ARB/HCTZ如氯沙坦钾/氢氯噻嗪将在帮助高血压患者的血压尽快达标，并提供更有效的靶器官保护方面，是临床更好的选择。细究ARB相关的循证研究可发现，获得阴性或中性结果的研究ARB剂量多不足，采用大剂量ARB的LIFE研究(氯沙坦平均剂量为82mg/d)和RENAAL研究(氯沙坦平均剂量为86mg/d)均获得了阳性结果，提示表观分布容积较低、药物无法到达靶器官或是相关研究未获得阳性结果的原因。对表观分布容积较低的大多数ARB，要想达到较好的靶器官保护疗效，必须要提高剂量。LIFE研究证实ARB全剂量氯沙坦钾/氢氯噻嗪联合治疗可降低伴左心室肥厚的高血压患者心血管疾病的发生率和死亡率，不良反应较少。
氯沙坦钾
英文名为：Losartan Potassium；
化学名为：2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇单钾盐；
理化性质：在水或甲醇中易溶，在乙腈中极微溶解，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/L盐酸中微溶；
化学式：C22H22ClKN6O；
分子量：461.01g/mol；
化学结构：
氯沙坦钾为血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂。体内外研究表明：氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物(E-3174)可以阻断任何来源及任何途径合成的血管紧张素Ⅱ所产生的相应的生理作用。氯沙坦可选择性地作用于AT1受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶Ⅱ)。所以，与阻断AT1受体无直接关系的作用与氯沙坦无关。
氢氯噻嗪
英文名为：Hydrochlorothiazide；
化学名为：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1二氧化物；
理化性质：白色结晶性粉末；无臭，味微苦，在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶；
化学式：C7H8ClN3O4S2；
分子量：297.74；
CAS号：58-93-5；
化学结构：
氢氯噻嗪是噻嗪类利尿剂中用于治疗高血压的最常用药物，用于降压治疗已有数十年的历史。氢氯噻嗪主要作用机制是抑制远曲小管Na+、Cl-和水的重吸收，增加氯化钠的排泄而产生利尿作用，体内水钠总量减少，使细胞外液和血浆容量减少，心排出量随之减少，而使血压下降。数周后，血浆容量和心排出量恢复至治疗前状态，而其持续降压作用与小动脉扩张、总外周阻力降低有关。其扩张血管的机制为：①利尿排钠使血管平滑肌细胞内Na+浓度减少，降低了血管平滑肌对儿茶酚胺、血管紧张素的反应性；②血管平滑肌细胞内Na+减少Na+、Ca2+交换减少，使细胞内Ca2+减少，血管收缩性降低；此外，也可能与局部释放前列腺素或其他血管扩张物质有关。
中国专利CN201210202790.2公开了一种制备氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物的方法，该方法将氯沙坦钾与氢氯噻嗪分别干法制粒，并将干法制粒后的氢氯噻嗪进行包衣，再将氯沙坦钾颗粒与氢氯噻嗪包衣颗粒混合均匀，压片或装入胶囊。本方法可以有效控制有关物质的含量，保证主药的含量均匀度，降低不良反应发生，达到良好的降压效果。
中国专利CN201210038046.3涉及一种由氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂及其制备方法，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪复方制剂包括片芯和薄膜衣层，其中片芯以氯沙坦钾和氢氯噻嗪为药物活性成份和微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁等可药用辅料组成。本发明制备的复方片剂溶出度好，而且能显著降低氢氯噻嗪降解的速度和程度，防止杂质4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)和氯噻嗪的升高，且制备工艺简单，易于实现产业化规模生产。
中国专利CN201010560566.1涉及一种了氯沙坦钾氢氯噻嗪片的制备方法，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片，其特征在于，氯沙坦钾与淀粉混合后采用10％淀粉浆制得适宜硬度的颗粒；氢氯噻嗪、交联羧甲基纤维素钠与乳糖混合采用5％聚维酮K30溶液制得适宜硬度的颗粒；将两种颗粒与硬脂酸镁混合均匀后，压片，避免了采用一次制粒中药物互相作用导致较低的溶出度，能较大程度提高体外溶出度，从而提高生物利用度。
中国专利CN201010149020.7公开了一种氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制备方法，通过将活性成分氯沙坦钾、氢氯噻嗪和特定的组合氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188制备成脂质体，再和可药用的其他辅料混合制成固体制剂，极大提高了药物的稳定性和生物利用度，而且作用平稳持久，副作用小，疗效显著。
中国专利CN200910070305.9涉及一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣层，其特征在于，所述片芯以了氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别和可用药用辅料组成，所述药用辅料为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉。采用分别制粒工艺混合均匀后压片，避免了采用一次制粒中药物互相作用导致较低的溶出度，能较大程度提高体外溶出度，从而提高生物利用度。
中国专利CN200810126748.0涉及一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣层，其特征在于，所述片芯以氯沙坦钾和氢氯噻嗪为药物活性成份和可药用辅料组成，所述可药用辅料为微晶纤维素、预胶化淀粉、一水乳糖、聚维酮K30和硬脂酸镁。其制备方法为先将氢氯噻嗪与易溶的氯沙坦钾、一水乳糖混合后制粒，使氢氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦钾、一水乳糖中，再与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合、制片，包衣，用本发明的方法制得的片剂氢氯噻嗪溶出好，在高湿条件下无吸湿性。
中国专利CN200810115095.6公开了一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片有关物质的高效液相色谱法测定方法，选用十八烷基硅烷键和硅胶为填料的色谱柱，以乙腈为有机相与水相的混合溶剂作为流动相，可用于氯沙坦钾氢氯噻嗪片和含有氯沙坦钾、氢氯噻嗪的其它剂型复方药物的质量控制。
中国专利CN200510061987.9公开一种用于治疗高血压的药物氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺。氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸由化学原料药氯沙坦钾(Losartan Potassium)、氢氯噻嗪(Hydrochrothiazide)与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高，药品稳定性好，便于分剂量，服用携带方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速释药，快速显效等特点，且生产工艺简单，成本低。
中国专利CN201110197303.3公开了一种氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物。所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。所述的组合物包括坎地沙坦酯4-20份、氢氯噻嗪晶体10-15份、可压性淀粉10～50份、微晶纤维素PH10215～35份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。
中国专利CN201020197929.5公开了一种氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物。所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。所述的组合物包括坎地沙坦酯4-20份、氢氯噻嗪晶体10-15份、可压性淀粉10～50份、微晶纤维素PH10215～35份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。
中国专利CN200910089552.3涉及一种氢氯噻嗪的晶形及其用途，本发明的氢氯噻嗪晶型，其粉末X衍射衍射角约为：16.581°，18.641°，19.060°，20.879°，21.401°，24.598°，25.880°，26.279°，27.981°，28.402°，28.819°，33.480°，34.199°，41.879°，其红外峰约为：3390.97cm-1，3363.00cm-1，3266.56cm-1，3171.08cm-1，1603.86cm-1，1520.92cm-1，1372.40cm-1，1328.03cm-1，1174.69cm-1，1158.29cm-1，1060.88cm-1，777.34cm-1，546.84cm-1，其熔点为：263-266℃。
氯沙坦钾及氢氯噻嗪的作用机理并不冲突，可通过氢氯噻嗪减少体内钠盐的容量负荷使血压下降，并通过氯沙坦钾抑制RAS系统降低血压。两种药物通过对患者通过阻滞肾素-血管紧张素系统最后一个环节的特异性作用使血压下降，既从降低肾素-血管紧张素-醛固酮激活的角度改善血压又从减少容量负荷的角度协同降压，两药的互补具有良好的降压效果，两者的复方制剂更有利于提高患者的依从性，从而提高降压效果和高血压的控制率。
氯沙坦钾与氢氯噻嗪的复方制剂由默克公司1995年开发，并以商品名Hyzaar-TM上市，其剂型为片剂，规格为氯沙坦钾/氢氯噻嗪50mg/12.5mg，该品种于1996年12月25日在中国获得的药品行政保护，于1998年7月在我国正式上市，根据刑侦保护法规，于2004年6月25日期限届满，国内上市的仿制的品种规格也与默克公司的一致，临床数据显示出该复方制剂在临床应用的中显著的优越性。默克公司生产的复方氯沙坦钾氢氯噻嗪片采用氢氯噻嗪普通晶体，在水中溶解度低，在体内吸收速率较慢，大大影响了其生物利用度。
全新剂量的氯沙坦钾(100mg)/氢氯噻嗪(12.5mg)片(海捷亚)于2014年10月17日在北京发布上市。国内著名专家胡大一、马长生、朱建华、孙宁玲、董吁钢等出席上市会。专家指出：全剂量的ARB/HCTZ如氯沙坦钾/氢氯噻嗪将在帮助高血压患者的血压尽快达标，并提供更有效的靶器官保护方面，是临床更好的选择。细究ARB相关的循证研究可发现，获得阴性或中性结果的研究ARB剂量多不足，采用大剂量ARB的LIFE研究(氯沙坦平均剂量为82mg/d)和RENAAL研究(氯沙坦平均剂量为86mg/d)均获得了阳性结果，提示表观分布容积较低、药物无法到达靶器官或是相关研究未获得阳性结果的原因。对表观分布容积较低的大多数ARB，要想达到较好的靶器官保护疗效，必须要提高剂量。LIFE研究证实ARB全剂量氯沙坦钾/氢氯噻嗪联合治疗可降低伴左心室肥厚的高血压患者心血管疾病的发生率和死亡率，不良反应较少，但氢氯噻嗪仍旧采用的是氢氯噻嗪普通晶体结构，依旧存在在水中溶解度低，在体内吸收速率较慢，生物利用度低的问题。
为了克服上述缺陷，特决定立题研究一种全新规格的含稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的复方氯沙坦钾药物组合物及其制备工艺，满足国内临床用药需求，填补空白。本发明研究其稳定晶型的快速释放的化合物结构具有十分重要的意义。
发明人对氢氯噻嗪的结晶形态做了进一步的研究，通过反复试验得到了一种稳定性、溶解度良好的氢氯噻嗪晶体化合物，该晶体通过热重分析实验证实具有1个结晶水，并且与现有氢氯噻嗪不同的特征峰参数。
发明人还通过大量试验找到了复方氯沙坦钾氢氯噻嗪结晶化合物的药物组合物处方组成及制备方法，通过采用本发明发现的氢氯噻嗪结晶化合物与特定的制剂工艺，彻底解决小剂量氢氯噻嗪制剂生物利用度问题。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种氢氯噻嗪晶体化合物氯沙坦钾药物组合物，所述的药物组合物为氢氯噻嗪晶体与氯沙坦钾加入药学上可接受的辅料制备而成的口服制剂，所述的口服制剂包括但不限于片剂或胶囊剂。
所述的氢氯噻嗪优选为氢氯噻嗪晶体化合物，所述的氢氯噻嗪晶体化合物含有1个结晶水，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，见图1，其结构式如式Ⅰ所示；
所述的氢氯噻嗪晶体化合物，通过热重分析表明(如图2)，该晶体中含有5.703％的水分，这与1个结晶水(理论值为5.707％)的结果在误差范围之内。
所述的氢氯噻嗪晶体化合物，理化性质：白色结晶性粉末；无臭，味微苦，在水中易溶，在丙酮中溶解，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；化学式：C7H8ClN3O4S2·H2O；分子量：315.75。
所述的氢氯噻嗪晶体化合物采用如下方法制备而成：
1)先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中；
2)在搅拌条件下向丙酮氢氧化钠溶液中滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌，
3)降温至，保温搅拌，得到晶体：
4)静置、养晶，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥得到氢氯噻嗪晶体化合物。
所述步骤1中的氢氧化钠丙酮溶液温度为50-55℃；所述步骤2中的搅拌速度为30-120r/min，三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1-1.75，流加速度为1-10ml/min，搅拌时间为10-30min；所述步骤3中的温度将至28-32℃；搅拌时间为30-60min所述步骤4的真空干燥时间为2-4小时。
本发明涉及的药物组合物，所述的药物组合物为每个制剂单位含有氢氯噻嗪晶体化合物以氢氯噻嗪计12.5mg、氯沙坦钾100mg。
本发明涉及的药物组合物，所述的药物组合物为含有氢氯噻嗪晶体化合物、氯沙坦钾和赋形剂的药物组合物，可制备成各种公知剂型，如片剂、胶囊剂等。
本发明的药物组合物的更优选技术方案为：制备1000制剂单位量含有氢氯噻嗪晶体化合物复方氯沙坦钾药物组合物，由下列配比重量组成：
氯沙坦钾层颗粒
氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒
本发明第二目的在于提供一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
1)制备氯沙坦钾层颗粒：取葡甲胺(10g)和氢氧化钠(2g)加水(500ml)制成碱性水溶液，将氯沙坦钾(100g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；取甘露醇(80g)、微晶纤维素(80g)、聚乙烯吡咯烷酮(20g)和羟丙基甲基纤维素(5g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(2g)、滑石粉(1g)置于混合器，混匀，作为氯沙坦钾层颗粒；
2)制备氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒：将氢氯噻嗪晶体化合物以氢氯噻嗪计(12.5g)，微晶纤维素(pH102)(50g)、预胶化淀粉(善达)(30g)、乳糖T80(50g)、交联聚维酮(15g)，置于高速混合机中混合5-10min，使其混合均匀；加入润滑剂硬脂酸镁(2g)混匀，制成氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒；
3)将氯沙坦钾层颗粒与氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒，压片或装囊，即得复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物。
下面对本发明的内容做进一步说明：
本发明通过改变氢氯噻嗪的结晶条件，制备出一种新的氢氯噻嗪晶体化合物，该晶体具有1个结晶水，通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
在本发明的制备方法中，本发明通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的晶体。本发明通过对温度、pH值、流加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程，在氢氯噻嗪的结晶过程中，采用了两种溶剂形成的混合溶剂，从而使溶液形成氢氯噻嗪-三氯甲烷-无水乙醇-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使氢氯噻嗪的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对流加速度的控制控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度，同时对结晶的温度进行控制，流加有机溶剂时采用的温度为50±5℃，有机溶剂滴加完后，保温30分钟后降温至30±2℃至直至晶体形成，并采用较慢的流加溶剂的速度以及很慢的搅拌速度，降温、慢速流加、慢速搅拌可控制晶体的生长速度。通过上述条件对晶体的控制，得到了一种含1个结晶水，稳定性好的氢氯噻嗪晶型化合物。
本发明的制备方法工艺简单，反应温和，操作方便、收率高，反应不需要过分精细的控制即可得到非常良好的效果，适用于大规模工业化的生产。同时，用该方法得到的氢氯噻嗪的收率可达到90％以上，大大高于现有技术中的收率，并且得到的氢氯噻嗪的纯度高，溶解度好，纯度可达到99.0％，并且质量稳定。
本发明还对得到的氢氯噻嗪进行了进一步的结晶，通过热重分析和X射线衍射分析证实，得到了一种具有1个结晶水的新的氢氯噻嗪晶体化合物，通过稳定性试验、溶解度试验分析。本发明的氢氯噻嗪晶体化合物具有很好的水溶性和稳定性。
本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物奉彻底解决了氢氯噻嗪水溶性差的问题。本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物大大提高该产品的溶解度。本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的氢氯噻嗪晶体化合物稳定性好。
本发明将得到的更稳定的氢氯噻嗪晶体化合物制备成成品片剂或胶囊剂满足临床需要，制备1000制剂单位量含有氢氯噻嗪晶体化合物复方氯沙坦钾药物组合物，由下列配比重量组成：
氯沙坦钾层颗粒
氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒
本发明第二目的在于提供一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
1)制备氯沙坦钾层颗粒：取葡甲胺(10g)和氢氧化钠(2g)加水(500ml)制成碱性水溶液，将氯沙坦钾(100g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；取甘露醇(80g)、微晶纤维素(80g)、聚乙烯吡咯烷酮(20g)和羟丙基甲基纤维素(5g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(2g)、滑石粉(1g)置于混合器，混匀，作为氯沙坦钾层颗粒；
2)制备氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒：将氢氯噻嗪晶体化合物以氢氯噻嗪计(12.5g)，微晶纤维素(pH102)(50g)、预胶化淀粉(善达)(30g)、乳糖T80(50g)、交联聚维酮(15g)，置于高速混合机中混合5-10min，使其混合均匀；加入润滑剂硬脂酸镁(2g)混匀，制成氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒；
3)将氯沙坦钾层颗粒与氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒，压片或装囊，即得复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物。
本发明通过大量的试验筛选出最优的药物组合物的处方组成，由于普通上市样品采用氢氯噻嗪普通晶体，其不溶于水造成制剂生物利用度不高，溶出度低等问题，处方中采用本发明提供的氢氯噻嗪晶体化合物制备复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物，通过处方筛选，氯沙坦钾层颗粒采用顶喷流化床制备，工艺简单，使得制得氯沙坦钾层颗粒成型好，制剂稳定性增加，氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒采用乳糖T80、微晶纤维素102、预胶化淀粉(善达)等可直接压制的辅料，采用直压工艺，避免工艺步骤繁琐造成制剂有关物质增加，大大提高了制剂的稳定性，损耗降低，明显提高了成品率，适合产业化实施。通过试验筛选，由于加入乳糖T80这种进口辅料，进一步提高了药物组合物的质量均匀度，使得氢氯噻嗪晶体化合物与乳糖混合后，氢氯噻嗪晶体化合物进一步吸附在乳糖结构外，改善其溶出速率，提高其制剂的溶出速率；制得两部分颗粒，使得药物无互相影响，进一步提高制剂稳定性。本发明所提供的复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物，质量稳定，有关物质较小可控，溶解性好，产品常温避光保存，质量稳定；本发明所提供的含氢氯噻嗪晶体化合物复方氯沙坦钾药物组合物的制备方法，工艺简单，适合产业化实施，成品率高。
下面结合实施例对本发明进一步说明。本发明的具体实施方式仅限于对本发明内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构成限制，本发明制备过程中所用到的试剂均为市售试剂。
附图说明
图1实施例1制备的氢氯噻嗪晶体化合物的X射线衍射图；
图2实施例1制备的氢氯噻嗪晶体化合物的TG曲线图；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为50℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.5，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为2ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为20转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2
先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为50℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.25，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为3ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为30转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例3
先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为51℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.1，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为5ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为45转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至31℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例4
先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为53℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.75，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为4ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为30转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例5
制备1000片含有氢氯噻嗪晶体化合物复方氯沙坦钾药物组合物，由下列配比重量组成：
氯沙坦钾层颗粒
氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒
制备方法包括如下步骤：
1)制备氯沙坦钾层颗粒：取葡甲胺(10g)和氢氧化钠(2g)加水(500ml)制成碱性水溶液，将氯沙坦钾(100g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；取甘露醇(80g)、微晶纤维素(80g)、聚乙烯吡咯烷酮(20g)和羟丙基甲基纤维素(5g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(2g)、滑石粉(1g)置于混合器，混匀，作为氯沙坦钾层颗粒；
2)制备氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒：将氢氯噻嗪晶体化合物以氢氯噻嗪计(12.5g)，微晶纤维素(pH102)(50g)、预胶化淀粉(善达)(30g)、乳糖T80(50g)、交联聚维酮(15g)，置于高速混合机中混合5-10min，使其混合均匀；加入润滑剂硬脂酸镁(2g)混匀，制成氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒；
3)将氯沙坦钾层颗粒与氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒，压制成双层片，即得复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物。
实施例6
制备1000粒复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物，由下列配比重量组成：
氯沙坦钾层颗粒
氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒
制备方法包括如下步骤：
1)制备氯沙坦钾层颗粒：取葡甲胺(10g)和氢氧化钠(2g)加水(500ml)制成碱性水溶液，将氯沙坦钾(100g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；取甘露醇(80g)、微晶纤维素(80g)、聚乙烯吡咯烷酮(20g)和羟丙基甲基纤维素(5g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(2g)、滑石粉(1g)置于混合器，混匀，作为氯沙坦钾层颗粒；
2)制备氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒：将氢氯噻嗪晶体化合物以氢氯噻嗪计(12.5g)，微晶纤维素(pH102)(50g)、预胶化淀粉(善达)(30g)、乳糖T80(50g)、交联聚维酮(15g)，置于高速混合机中混合5-10min，使其混合均匀；加入润滑剂硬脂酸镁(2g)混匀，制成氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒；
3)将氯沙坦钾层颗粒与氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒混合均匀后装囊，即得复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物。
试验例1
取实施例1，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下，见图1。
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
试验例2
取实施例1-实施例4及市售原料(安阳九州药业有限责任公司、亚宝药业集团股份有限公司)，采用日本理学标准型热重分析仪，对其进行热重分析，对其内部水分进行测定，测定结果如下：
| 样品 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 安阳原料 | 亚宝原料 |
| 水份(％) | 5.702 | 5.703 | 5.705 | 5.711 | 0.541 | 0.632 |
结果显示：实施例1-4通过热重分析表明含有1分子结晶水结构，而市售原料不含此特殊结构，实施例1的TG曲线图见图2。
试验例3
取实施例1-实施例4及市售原料(安阳九州药业有限责任公司、亚宝药业集团股份有限公司)，按中国药典2010年版二部凡例五(2)溶解度项下检查，选用常用溶剂进行测试，结果如下：
| 溶解度 | 溶质(g) | 溶解度定义 |
| 极易溶解 | 1 | 能在溶剂不到1ml中溶解 |
| 易溶 | 1 | 能在溶剂1～不到10ml中溶解 |
| 溶解 | 1 | 能在溶剂10～不到30ml中溶解 |
| 略溶 | 1 | 能在溶剂30～不到100ml中溶解 |
| 微溶 | 1 | 能在溶剂100～不到1000ml中溶解 |
| 极微溶解 | 1 | 能在溶剂1000～不到10000ml中溶解 |
| 几乎不溶 | 1 | 在溶剂10000ml中不能完全溶解 |
实施例1-4及市售原料溶解度试验结果
| 样品号 | 水 | 丙酮 | 无水乙醇 | 三氯甲烷 | 乙醚 |
| 实施例1 | 易溶 | 溶解 | 略溶 | 几乎不溶 | 几乎不溶 |
| 实施例2 | 易溶 | 溶解 | 略溶 | 几乎不溶 | 几乎不溶 |
| 实施例3 | 易溶 | 溶解 | 略溶 | 几乎不溶 | 几乎不溶 |
| 实施例4 | 易溶 | 溶解 | 略溶 | 几乎不溶 | 几乎不溶 |
| 安阳市售原料 | 几乎不溶 | 溶解 | 微溶 | 几乎不溶 | 几乎不溶 |
| 亚宝市售原料 | 几乎不溶 | 溶解 | 微溶 | 几乎不溶 | 几乎不溶 |
试验结果表明：实施例1-4在水中易溶，在丙酮中溶解，在无水乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；市售原料在丙酮中溶解，在无水乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶。
试验例4
将实施例1所得氢氯噻嗪化合物按照市售包装条件包装后置于长期试验条件下放置36个月，于0、3、6、12、18、24、36取样测定：
长期稳定性试验
以上试验结果表明：实施例1在长期试验条件避光放置36个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。而市售各厂家氢氯噻嗪原料药的保存期限均为24个月，从而表明本发明制备的氢氯噻嗪具有更好的质量稳定性。
试验例5
将实施例5及实施例6所得复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物按照市售包装条件包装后置于长期试验条件下放置36个月，于0、3、6、12、18、24、36取样测定：
以上试验结果表明：实施例5及实施例6在长期试验条件放置36个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。
试验例6
溶出曲线考察：
实验1：本发明实施例5，其中氢氯噻嗪晶体化合物为实施例1所得氢氯噻嗪晶体化合物；
实验2：本发明实施例6，其中氢氯噻嗪晶体化合物为实施例1所得氢氯噻嗪晶体化合物；
对照1：按照实施例5制备处方及工艺制备，其中氢氯噻嗪为安阳九州药业有限责任公司上市原料；
对照2：按照实施例6制备处方及工艺制备，其中氢氯噻嗪为亚宝药业集团股份有限公司上市原料；
取上述样品，照中国药典2010年版溶出度测定法(附录XC第一法)，以水为溶出介质，转速为每分钟100转，分别于5分钟、10分钟、20分钟、30分钟测定氢氯噻嗪溶出度。
氢氯噻嗪溶出度(％)
| 取样时间 | 实验1 | 实验2 | 对照1 | 对照2 |
| 5min | 98.6 | 98.9 | 33.5 | 38.1 |
| 10min | 99.8 | 99.7 | 58.6 | 59.3 |
| 20min | 100.1 | 99.9 | 76.2 | 79.0 |
| 30min | 100.0 | 99.8 | 81.8 | 88.7 |
以上试验结果表明：本发明氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物具有良好的溶出度，在10分钟内基本全部溶出，实验1和实验2相比无显著差异，但优于剂型优势，实验2略优；实验1和对照1虽然采用相同的处方量及制备方法，由于实验1采用本发明制备的氢氯噻嗪晶体化合物，对照1采用的市售原料，溶出度有显著差异，实验1和2与对照1和2溶出度有了显著的改善，其溶出速率明显优于对照组。
Claims (5)
1.一种复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为具有1个结晶水的氢氯噻嗪晶体化合物与缬沙坦加入药学上可接受的辅料制成的口服制剂，所述的口服制剂为片剂或胶囊剂；所述的氢氯噻嗪晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其结构式如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的一种复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物，其特征在于，所述的氢氯噻嗪晶体化合物采用如下制备方法而成：
1)先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中；
2)在搅拌条件下向丙酮氢氧化钠溶液中滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌，
3)降温，保温搅拌，得到晶体：
4)静置、养晶，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥得到氢氯噻嗪晶体化合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述步骤1中的氢氧化钠丙酮溶液温度为50-55℃；所述步骤2中的搅拌速度为30-120r/min，三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1-1.75，流加速度为1-10ml/min，搅拌时间为10-30min；所述步骤3中的温度将至28-32℃；搅拌时间为30-60min所述步骤4的真空干燥时间为2-4小时。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000制剂单位量，由下列配比重量组成：
氯沙坦钾层颗粒
氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒
5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的组合物为片剂或者胶囊剂，其制备方法包括如下步骤：
1)制备氯沙坦钾层颗粒：取葡甲胺(10g)和氢氧化钠(2g)加水(500ml)制成碱性水溶液，将氯沙坦钾(100g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；取甘露醇(80g)、微晶纤维素(80g)、聚乙烯吡咯烷酮(20g)和羟丙基甲基纤维素(5g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(2g)、滑石粉(1g)置于混合器，混匀，作为氯沙坦钾层颗粒；
2)制备氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒：将氢氯噻嗪晶体化合物以氢氯噻嗪计(12.5g)，微晶纤维素(pH102)(50g)、预胶化淀粉(善达)(30g)、乳糖T80(50g)、交联聚维酮(15g)，置于高速混合机中混合5-10min，使其混合均匀；加入润滑剂硬脂酸镁(2g)混匀，制成氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒；
3)将氯沙坦钾层颗粒与氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒，压片或装囊，即得复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物。
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