CN107028926A - 糖尿病性心血管并发症的预防/治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种糖尿病性心血管并发症的预防/治疗剂，其含有中性脂肪蓄积抑制性化合物(优选中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯)。本发明的目的在于，提供含有心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物、并且对糖尿病性心血管并发症具有优良的预防或治疗作用的药物。

Description

糖尿病性心血管并发症的预防/治疗剂
本申请是申请日为2012年8月27日、申请号为201280041673.0(国际申请号为PCT/JP2012/071594)、发明名称为“糖尿病性心血管并发症的预防/治疗剂”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及糖尿病性心血管并发症的预防/治疗剂。更详细而言，涉及含有具有在心血管的组织内或细胞内的中性脂肪蓄积抑制能力或分解能力、中性脂肪代谢改善能力、血管功能改善作用的化合物的糖尿病性心血管并发症的预防/治疗剂。
背景技术
以往，作为引起充血性心力衰竭、动脉硬化症、痴呆等的脂质，已经着眼于胆固醇，例如，认为动脉硬化症是胆固醇在血管内膜下发生蓄积而引起的。因此，为了预防或治疗这些疾病，以胆固醇作为靶点，以他汀类药物为代表，开发了多种药物制剂(例如，专利文献1～3)。
已知通过利用这些制剂使胆固醇降低，例如心血管病的发病被抑制约30％。然而，无法控制尚存的70％，效果并不充分。
而且，在将上述胆固醇降低药用于糖尿病患者的情况下，针对包括心血管病的糖尿病性心血管并发症，仅仅约20％得到治疗效果，效果并不充分。
另外，作为动脉硬化症的危险因素，考虑有高胆固醇、吸烟、高血压、糖尿病的发病以及肥胖等，认为在具有这些危险因素的情况下，动脉硬化症容易发展。因此通常认为，只要抑制或改善这些危险因素，则对动脉硬化症的预防或治疗有效。
然而，对于糖尿病患者，即使较强地抑制上述危险因素，也无法抑制心血管并发症的发病。另外，作为动脉硬化的治疗方法，虽然也有外科治疗方法(例如，冠状动脉血管成形术、搭桥手术)，但对于糖尿病性动脉硬化，外科治疗方法也得不到充分的治疗效果。因此，期望开发出针对糖尿病患者的糖尿病性心血管并发症具有优良效果的治疗药。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第2718422号公报
专利文献2：日本特表2001-502671号公报
专利文献3：日本特表2005-501051号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于，提供含有心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物、并且对糖尿病性心血管并发症具有优良的预防或治疗作用的药物。
用于解决问题的方法
本发明人为了解决上述课题而反复进行了深入的研究，结果发现，动脉硬化具有胆固醇没有在血管中发生蓄积、中性脂肪在心血管中发生蓄积的病理状态。而且还发现，通过将中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯用于糖尿病性心血管并发症，对于心血管内中性脂肪蓄积性糖尿病性心血管并发症而言能够得到优良的预防、改善效果。本发明人基于这些见解进一步进行了研究，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的发明。
[1]一种糖尿病性心血管并发症的预防/治疗剂，其含有心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物。
[2]如上述[1]所述的预防/治疗剂，其中，上述中性脂肪蓄积抑制性化合物为中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯，上述中链脂肪酸为碳原子数8～12的饱和脂肪酸，上述中链脂肪酸甘油三酯为由碳原子数8～12的饱和脂肪酸构成的单一酸基或混合酸基甘油三酯。
[3]如上述[1]或[2]所述的预防/治疗剂，其中，上述糖尿病性心血管并发症为心血管中的中性脂肪蓄积性疾病。
[4]如上述[3]所述的预防/治疗剂，其中，上述心血管因中性脂肪的蓄积而狭窄或闭塞。
[5]如上述[1]～[3]中任一项所述的预防/治疗剂，其中，上述糖尿病性心血管并发症为观察到心肌肥大、冠状动脉弥漫性狭窄或向心性狭窄的疾病。
[6]如上述[1]～[4]中任一项所述的预防/治疗剂，其中，上述糖尿病性心血管并发症为糖尿病性动脉硬化、糖尿病性动脉硬化引起的疾病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病。
[7]如上述[6]所述的预防/治疗剂，其中，上述糖尿病性动脉硬化为动脉粥样硬化。
[8]如上述[6]所述的预防/治疗剂，其中，上述糖尿病性动脉硬化引起的疾病为脑血管障碍、缺血性心脏病或闭塞性动脉硬化症。
[9]如上述[8]所述的预防/治疗剂，其中，上述脑血管障碍为脑梗塞或烟雾病。
[10]如上述[8]所述的预防/治疗剂，其中，上述缺血性心脏病为心绞痛、心肌梗塞、心律失常或心力衰竭。
[11]如上述[2]～[10]中任一项所述的预防/治疗剂，其中，上述中链脂肪酸为选自由辛酸、壬酸、8-甲基壬酸以及癸酸组成的组中的一种以上的饱和脂肪酸。
[12]如上述[2]～[11]中任一项所述的预防/治疗剂，其中，上述中链脂肪酸为8-甲基壬酸和/或癸酸。
[13]一种中性脂肪分解剂，其含有心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物、用于向糖尿病性心血管并发症发病的糖尿病患者或除人以外的哺乳动物的心血管给药。
[14]如上述[13]所述的中性脂肪分解剂，其中，上述中性脂肪蓄积抑制性化合物为中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯，上述中链脂肪酸为碳原子数8～12的饱和脂肪酸，上述中链脂肪酸甘油三酯为由碳原子数8～12的饱和脂肪酸构成的单一酸基或混合酸基甘油三酯。
[15]一种预防或治疗糖尿病性心血管并发症的方法，包括将心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物向糖尿病性心血管并发症发病的糖尿病患者或除人以外的哺乳动物给药的步骤。
[16]如上述[15]所述的方法，其中，上述中性脂肪蓄积抑制性化合物为中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯，上述中链脂肪酸为碳原子数8～12的饱和脂肪酸，上述中链脂肪酸甘油三酯为由碳原子数8～12的饱和脂肪酸构成的单一酸基或混合酸基甘油三酯。
[17]如上述[15]或[16]所述的方法，其中，糖尿病性心血管并发症为心血管中的中性脂肪蓄积性疾病。
[18]如上述[15]～[17]中任一项所述的方法，其中，上述糖尿病性心血管并发症为观察到心肌肥大、冠状动脉弥漫性狭窄或向心性狭窄的疾病。
[19]心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物在制造用于预防或治疗糖尿病性心血管并发症的药物中的应用。
[20]如上述[19]所述的应用，其中，上述中性脂肪蓄积抑制性化合物为中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯，上述中链脂肪酸为碳原子数8～12的饱和脂肪酸，上述中链脂肪酸甘油三酯为由碳原子数8～12的饱和脂肪酸构成的单一酸基或混合酸基甘油三酯。
[21]如上述[19]或[20]所述的应用，其中，上述糖尿病性心血管并发症为心血管中的中性脂肪蓄积性疾病。
[22]如上述[19]～[21]中任一项所述的应用，其中，上述糖尿病性心血管并发症为观察到心肌肥大、冠状动脉弥漫性狭窄或向心性狭窄的疾病。
[23]一种心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物，其用于糖尿病性心血管并发症的预防或治疗。
[24]如上述[23]所述的化合物，其中，上述中性脂肪蓄积抑制性化合物为中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯，上述中链脂肪酸为碳原子数8～12的饱和脂肪酸，上述中链脂肪酸甘油三酯为由碳原子数8～12的饱和脂肪酸构成的单一酸基或混合酸基甘油三酯。
[25]一种中性脂肪蓄积抑制性化合物，其用于糖尿病性心血管并发症的心血管的组织内或细胞内的中性脂肪的代谢改善或血管功能改善。
[26]一种糖尿病性心血管并发症中的心血管的组织内或细胞内中性脂肪的代谢改善剂，其含有：(i)碳原子数8～12的中链脂肪酸、和/或(ii)作为由碳原子数8～12的中链脂肪酸构成的单一酸基或混合酸基甘油三酯的中链脂肪酸甘油三酯。
[27]一种糖尿病性心血管并发症中的血管功能改善剂，其含有：(i)碳原子数8～12的中链脂肪酸、和/或(ii)作为由碳原子数8～12的中链脂肪酸构成的单一酸基或混合酸基甘油三酯的中链脂肪酸甘油三酯。
发明效果
本发明的预防/治疗剂对于糖尿病患者发病的、心血管内中性脂肪蓄积性糖尿病性心血管并发症而言起到以往未观察到的显著优良的预防或治疗效果。另外，本发明的预防/治疗剂可以含有用于治疗糖尿病性心血管并发症的其他药效成分(例如，二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、花生四烯酸等)，但这些作为用于得到预防或治疗效果的有效成分不是必须构成成分，因此可以除去。本发明中，除了中性脂肪蓄积抑制性化合物以外，无需并用其他药效成分，因此，无需担心由其他药效成分引起的副作用。另外，本发明的预防/治疗剂对于在心血管的组织内或细胞内中性脂肪发生蓄积的糖尿病性心血管并发症而言，具有特别显著的改善(预防或治疗)效果。另外，本发明的心血管用中性脂肪分解剂能够分解在糖尿病发病的糖尿病患者或除人以外的哺乳动物的心血管的组织内或细胞内蓄积的中性脂肪。
附图说明
图1示出了与实验例2的中性脂肪以及胆固醇的蓄积相关的分析结果。
图2示出了实验例3的糖尿病患者以及非糖尿病患者的冠状动脉中的脂质的分布情况的分析结果。
图3示出了实施例2的大动脉的中性脂肪的含量测定的结果(n＝3)。
图4示出了测定实施例4的各种脂肪酸对中性脂肪含量产生的影响的结果。
图5示出了测定实施例4的各种脂肪酸对中性脂肪含量产生的影响的结果。
具体实施方式
本发明的糖尿病性心血管并发症的预防/治疗剂的特征在于，含有心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物作为有效成分。本发明中，中性脂肪的“蓄积”是指中性脂肪的重量增加或中性脂肪增大。本发明中，中性脂肪的“分解”是指中性脂肪的重量减少或中性脂肪缩小。本发明中，糖尿病可以为1型糖尿病或2型糖尿病中的任意一种。本发明中，“心血管”是指心肌、冠状动脉、大动脉、其分支以及末梢动脉、小动脉。本发明中，上述“心血管的细胞”是指心肌细胞和其周边细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞和其周边细胞。本发明中，上述“心血管的组织”是指上述细胞组合而形成的个体。
糖尿病的判定基准使用以下的日本的判定基准。日本糖尿病学会(JDA；1999年)的判定基准中，糖尿病是表现出空腹时血糖值(Fasting plasma glucose：FPG)为126mg/dl以上、75g口服葡萄糖耐量试验(75g oral glucose tolerance test：OGTT)2小时值(2hPG)为200mg/dl以上、随机血糖值为200mg/dl以上、血红蛋白A1c(以下称为HbA1c)6.5％(国际标准值(＝NGSP值：National Glycohemoglobin Standardization Program))以上的任意一种的状态。
将不属于上述糖尿病、并且不是“表现出空腹时血糖值低于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时值低于140mg/dl的状态”(正常型)的状态称为“边界型”(impaired glucose regulation(糖调节受损)：IGR)。本发明的糖尿病中也可以包括上述边界型糖尿病。另外，本发明的糖尿病中也可以包括糖耐量异常(Impared GlucoseTolerance,IGT)以及空腹时血糖异常(Impaired Fasting Glucose、IFG)。糖耐量异常是指表现出空腹时血糖值低于126mg/dl、并且75g口服葡萄糖耐量试验2小时值为140mg/dl以上且低于200mg/dl的状态。空腹时血糖异常是指表现出空腹时血糖值为110mg/dl以上且低于126mg/dl、并且75g口服葡萄糖耐量试验2小时值低于140mg/dl的状态。
作为本发明的糖尿病性心血管并发症，只要是在心肌或血管的组织内或细胞内中性脂肪发生蓄积的疾病，则没有特别限定，但优选因血管中的中性脂肪的蓄积而使血管狭窄或闭塞的疾病、由该狭窄或闭塞引起的疾病或由心肌中的中性脂肪的蓄积引起的疾病。临床上，从得到显著的预防/治疗效果的观点出发，优选观察到心肌肥大、冠状动脉弥漫性狭窄或向心性狭窄的糖尿病性心血管并发症。作为具体的本发明的糖尿病性心血管并发症，可以列举：糖尿病性动脉硬化；糖尿病性动脉硬化引起的疾病；糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病等微血管损害等。糖尿病性心血管并发症中的血管没有特别限定，可以列举心脏、肾脏、脑的血管或上下肢的血管等。作为心脏的血管，没有特别限定，可以列举冠状动脉等，优选列举冠状动脉。作为肾脏的血管，没有特别限定，可以列举肾动脉等。作为脑的血管，没有特别限定，可以列举脑动脉等。作为上述糖尿病，包括1型糖尿病、2型糖尿病，优选为2型糖尿病。
作为糖尿病性动脉硬化，只要中性脂肪在血管中蓄积，则没有特别限定，优选列举粥状(粥样)动脉硬化。本发明中，作为动脉粥样硬化，从得到优良的预防或治疗效果的观点出发，优选列举血管的粥状隆起(斑)为中性脂肪在血管中蓄积、并由该中性脂肪的蓄积形成隆起(斑)的情况，特别优选列举血管狭窄或闭塞的情况。另外，从预防/治疗效果显著的观点出发，优选经降胆固醇药和/或外科治疗(冠状动脉血管成形术)但未见症状改善的病例。上述降胆固醇药只要是公知的降胆固醇药，则没有特别限定。
作为糖尿病性动脉硬化引起的疾病，可以列举例如：脑血管障碍(CVD)、缺血性心脏病(IHD)、闭塞性动脉硬化症(ASO)、血管功能异常、内皮功能异常等。已知糖尿病发病时这些疾病与通常相比加重，难以治疗，但使用本发明的预防/治疗剂时，对于这些疾病也能得到显著优良的治疗效果。作为脑血管障碍，可以列举例如脑梗塞、烟雾病等。作为脑梗塞，可以列举例如脑中风、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、腔隙性梗塞等。作为缺血性心脏病，只要是由于冠状动脉的闭塞或狭窄等阻碍流向心肌的血流而对心脏引起损伤的疾病，则没有特别限定，可以列举例如：心绞痛、心肌梗塞、心律失常、心力衰竭、动脉硬化性冠状动脉疾病等。作为心绞痛，可以列举例如：稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、恶化性心绞痛等劳累时心绞痛；冠脉痉挛性心绞痛等安静时心绞痛等。作为心肌梗塞，可以列举例如：急性心肌梗塞(AMI)、亚急性心肌梗塞、陈旧性心肌梗塞等。本发明不仅在血管狭窄或闭塞的情况下，而且在平滑肌细胞或心肌细胞等由于中性脂肪的蓄积而处于无法收缩和舒张的状态的情况(例如心绞痛)下，具有使其能够收缩和舒张的改善效果。
作为糖尿病性肾病，可以列举例如肾小球硬化综合症(Kimmelstiel-Wilson)等。作为糖尿病视网膜病，可以列举例如单纯性视网膜病、前增殖期视网膜病、增殖期视网膜病。作为糖尿病性神经病，可以列举例如：多发性神经病；黑内障等多发性单神经病；胃肠障碍(便秘/腹泻)、发汗障碍、起立性低血压、阳萎等自主神经病；末梢的麻木、神经痛等感觉神经病等。
本发明的心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物，能够分解心血管的组织内或细胞内的中性脂肪，或者能够抑制中性脂肪向心血管蓄积来进行预防。作为上述中性脂肪蓄积抑制性化合物，只要是能够抑制心血管的组织内或细胞内的中性脂肪的蓄积或者能够分解心血管的中性脂肪的化合物，则没有特别限定，但从具有显著的改善(预防或治疗)效果的观点出发，优选列举中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯。中链脂肪酸(MCFA)和/或中链脂肪酸甘油三酯(MCT)通常分类成油脂，因此，优选作为药物用油脂组合物的方式。作为本发明的有效成分的中链脂肪酸，优选为碳原子数8～12的饱和脂肪酸，从具有更高的中性脂肪分解活性的观点出发，更优选为碳原子数8～10的饱和脂肪酸，进一步优选为碳原子数9～10的饱和脂肪酸。这是由于，在碳原子数为7以下的脂肪酸的情况下，无法得到中性脂肪分解活性。具体而言，更优选为选自由辛酸、8-甲基壬酸、壬酸以及癸酸组成的组中的一种以上，进一步优选为选自由壬酸、8-甲基壬酸以及癸酸组成的组中的一种以上，特别优选为8-甲基壬酸和/或癸酸。
本发明中使用的中链脂肪酸甘油三酯通常被称为MCT(Medium ChainTriglycerides)，中链脂肪酸甘油三酯可以为单一酸基或混合酸基甘油三酯中的任意一种。作为中链脂肪酸甘油三酯，可以使用由例如椰子油分解脂肪酸等碳原子数8～12的中链脂肪酸构成的单一酸基或混合酸基甘油三酯，优选由碳原子数8～10的饱和脂肪酸构成的单一酸基或混合酸基甘油三酯，从具有更高的中性脂肪分解活性的观点出发，更优选由碳原子数9～10的饱和脂肪酸构成的单一酸基甘油三酯(例如癸酸100％)。在使用混合酸基甘油三酯的情况下，该混合酸基甘油三酯中的各中链脂肪酸的配合比例可以在得到本发明效果的范围内适当设定。例如在辛酸(C8)/癸酸(C10)的混合酸基甘油三酯的情况下，具体而言，辛酸:癸酸的重量比通常可以列举0:100(不包括辛酸为0的情况)～90:10的范围，优选列举5:95～80:20，更优选列举5:95～75:25。该甘油三酯可以通过常规方法使上述中链脂肪酸与甘油进行酯化反应来制造，但利用市售品非常方便。
另外，本发明的中链脂肪酸甘油三酯可以通过天然、合成的任意一种方法得到，例如可以将含有中链脂肪酸甘油三酯的油脂组合物作为原料，通过酯交换处理来制造。
酯化反应的条件也没有特别限定，例如可以在无催化剂并且无溶剂下反应得到。当然，通过使用催化剂、溶剂的反应也能够得到本发明的中链脂肪酸甘油三酯。此时，优选将由反应生成的水除去的同时进行反应。作为水的除去方法，优选通过加热进行的蒸发、减压或与非水溶性溶剂共沸而除去。另外，可以从转基因植物的含油种子得到中链脂肪酸甘油三酯自身，或者以从转基因植物的含油种子得到的中链脂肪酸为原料，制造本发明的中链脂肪酸甘油三酯。另外，能够以含有中链脂肪酸或包含中链脂肪酸的甘油三酯的油脂组合物作为原料，使用碱催化剂或脂质分解酶(脂酶)进行酶反应，通过酯交换反应来制造中链脂肪酸甘油三酯。这些酯交换反应可以无溶剂，也可以使用非水溶性的溶剂。考虑到安全方面、口服摄取的情况下，优选通过利用脂质分解酶的酯交换反应来制造，但不限于此。
作为含有中链脂肪酸甘油三酯的油脂组合物，可以使用具有碳原子数为6～12的脂肪酸作为构成脂肪酸的通常的食用油脂。具体而言，可以列举：大豆油、菜籽油、高油酸菜籽油、玉米酸、芝麻油、芝麻色拉油、紫苏油、亚麻仁油、落花生油、红花油、高油酸红花油、葵花籽油、高油酸葵花籽油、棉籽油、葡萄籽油、澳洲坚果油、榛子油、南瓜籽油、核桃油、山茶油、茶油、荏子油、琉璃苣油、橄榄油、米糠油、小麦胚芽油、棕榈油、棕榈核油、椰子油、可可油、牛油、猪油、鸡油、乳脂、鱼油、海豹油、藻类油、通过品质改良而低饱和化的这些油脂以及它们的氢化油脂、分级油脂等。
作为脂质分解酶，可以列举：来源于产碱菌属、假丝酵母属、根霉菌属、毛霉菌属或者假单胞菌属的脂酶、或来源于肝脏的磷脂酶A等，特别优选为来源于假丝酵母属或根霉菌属的脂酶。另外，酶可以根据条件适当选择其种类。
使用脂质分解酶进行酯交换反应的方法没有特别限定，以下列举具体例。调节温度至充分发挥脂质分解酶的活性的反应温度即40～100℃的范围。将脂质分解酶向原料混合物中以0.005～10质量％的比例添加，在2～48小时的范围内进行酯交换反应。该反应优选在常压下、氮气流中进行。反应的完成通过利用气相色谱测定反应产物的甘油三酯组成来确认。反应产物在水洗、干燥后，通过常规方法进行脱色、脱臭。需要说明的是，使用中链脂肪酸的情况下，优选在反应停止后事先通过薄膜式蒸发器除去游离脂肪酸。
作为中链脂肪酸甘油三酯的制造方法的具体例，可以列举如下方法：在来源于棕榈核油或椰子油的辛酸和癸酸的脂肪酸中混合甘油，加热，通过脱水缩合，使辛酸或癸酸与甘油键合。接着，可以列举通过蒸馏进行纯化的方法。对于该方法而言，可以在无溶剂、无催化剂下制造中链脂肪酸甘油三酯。
对于本发明的预防/治疗剂而言，例如，在中性脂肪蓄积抑制性化合物为中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯的情况下，可以通过配合中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯，或者通过配合或混合含有它们的油脂等来制造。
通过含有上述心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物，本发明的预防/治疗剂能够分解在糖尿病患者或糖尿病发病的除人以外的哺乳动物的血管中蓄积的中性脂肪，改善糖尿病性心血管病的心血管的组织内或细胞内的中性脂肪的代谢，改善血管功能，从而预防或治疗糖尿病性心血管并发症。
另外，在本发明的预防/治疗剂中，上述中性脂肪蓄积抑制性化合物(优选上述中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯)为必须成分，可以包含也可以不包含长链脂肪酸以及含有长链脂肪酸的甘油脂肪酸酯。
本发明的糖尿病性心血管并发症预防/治疗剂含有上述特定的中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯作为有效成分，优选根据需要与药理学上可接受的任意的制剂载体组合，以通常的药物制剂组合物的形态来制造。剂型没有特别限定，可以列举例如：片剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、散剂、颗粒剂等口服固体制剂；糖浆、乳剂、混悬剂等口服液剂；外用剂、栓剂(肛门栓剂、尿道栓剂、阴道栓剂等)、注射剂(静脉注射、动脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射、脊髄内注射、硬膜外注射)、滴眼剂、经肺剂、经鼻剂、脂质体剂等非口服剂。也可以根据需要使用公知的包衣方法形成缓释制剂、多层片、糖衣片、明胶被覆片等形态。注射剂可以与葡萄糖、氨基酸(包括L-酪氨酸、L-蛋氨酸、L-胱氨酸、L-半胱氨酸等N-酰基物)等通常使用的补液混合使用，也可以为在使用时使其成为液状的干燥品。另外，上述预防/治疗剂没有特别限定，例如在形成注射剂的情况下为pH5.5～8.5，优选为6.0～8.0，进一步优选为pH6.5～7.5。
在固形制剂中优选配合通常作为赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、流动化剂或填充剂等使用的制剂载体。可以列举液状制剂中的溶剂、助溶剂、助悬剂、等张剂、缓冲剂、无痛化剂等。另外，也可以根据需要使用保存剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收促进剂、pH调节剂、保湿剂、吸附剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂等在制剂领域中通常使用的任意的公知的添加剂。可以将这些根据作为目标的制剂形式单独或组合两种以上来使用。以下，列举制剂载体的具体例，但不限于这些。
作为赋形剂，没有特别限定，可以列举例如：乳糖、白糖、砂糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、环糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、阿拉伯胶、轻质无水硅酸等。
作为崩解剂，没有特别限定，可以列举例如：淀粉、琼脂、明胶粉末、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联吡咯烷酮、低取代度羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、藻酸钠等。
作为粘合剂，没有特别限定，可以列举例如：羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、结晶纤维素、白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷酮等。作为流动化剂，没有特别限定，可以列举例如：轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。作为润滑剂，没有特别限定，可以列举例如：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硅胶等。作为填充剂，没有特别限定，可以列举例如：纤维素、甘露醇、乳糖等。
作为溶剂，没有特别限定，可以列举例如：精制水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、Macrogol、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为助溶剂，没有特别限定，可以列举例如：丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为助悬剂，没有特别限定，可以列举例如：苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚乙烯醇等。
作为等张剂，没有特别限定，可以列举例如：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露醇、甘油等。作为缓冲剂，没有特别限定，可以列举例如：磷酸盐(磷酸氢钠等)、乙酸盐(乙酸钠等)、柠檬酸盐(碳酸钠)、柠檬酸盐(柠檬酸钠等)等。作为无痛化剂，没有特别限定，可以列举例如苄醇等。
作为保存剂，没有特别限定，可以列举例如：对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。
作为抗氧化剂，没有特别限定，可以列举例如：亚硫酸钠、抗坏血酸等。作为着色剂，没有特别限定，可以列举例如：食用色素(例：食用红色2号或3号、食用黄色4号或5号等)、β-胡萝卜素等。作为甜味剂，没有特别限定，可以列举例如：糖精钠、甘草酸二钾、天冬酰苯丙氨酸甲酯等。作为吸收促进剂，没有特别限定，可以列举例如季铵碱类或十二烷基硫酸钠等。作为pH调节剂，没有特别限定，可以列举例如：柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、氨基酸盐等。作为保湿剂，没有特别限定，可以列举例如甘油、淀粉等。作为吸附剂，没有特别限定，可以列举例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土以及胶状硅酸等。作为防腐剂，没有特别限定，可以列举例如：苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵等季铵类、对羟基苯甲酸甲基、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类、苄醇、苯乙基醇、山梨酸及其盐、硫汞撒、氯丁醇、脱氢乙酸钠等。作为稳定化剂，没有特别限定，可以列举例如：酪蛋白、酪蛋白钠盐等。作为抗氧化剂，可以列举例如：叔丁基氢醌、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、α-生育酚、以及它们的衍生物。
另外，本发明的各制剂中含有的中链脂肪酸和/或包含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为油性成分，因此，可以配合在这些中的溶解性良好的营养生理功能成分的维生素A、维生素D、维生素E、抗坏血酸脂肪酸酯、木脂素、辅酶Q、磷脂、三萜类、谷维素、酒石酸氢胆碱等。
给药途径可以为口服给药、注射剂时的静脉内、皮下、肌肉内、腹腔内给药等非口服给药中的任意一种，优选根据患者的年龄和病状其他条件适当选择。
本发明的预防/治疗剂可以对人或人以外的哺乳动物进行口服或非口服(例如：局部、直肠、静脉给药等)地给药。作为人以外的哺乳动物，可以列举例如：小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、家兔、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴等。本发明的预防/治疗剂中含有的有效成分的量没有特别限定，根据病状以及给药方式等适当选择，通常，在全部药物制剂中为约0.5～约100质量％，优选为约1～约100质量％，进一步优选为约5～约100质量％，特别优选为约10～约100质量％。给药量或用法用量根据患者的年龄、性别、体重、疾病的程度等而不同，因此，没有特别限定，通常，成人每日有效成分的总量通常为约0.01～约10000mg，优选为约10～约6000mg，另外，1天1次或分数次(例如2～4次)进行给药是恰当的。
在本发明的预防/治疗剂中，可以在不损害本发明效果的范围内配合或并用作为其他有效成分的公知的降胆固醇药、血栓溶解剂或口服降血糖药等。含有这些其他的治疗药、和本发明的糖尿病性心血管并发症的预防/治疗剂的糖尿病性心血管并发症的预防/治疗用试剂盒也包括在本发明中。另外，在上述试剂盒中也可以包含使用说明书。
作为本发明的公知的降胆固醇药，没有特别限定，可以列举例如：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等他汀类药物等)、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特、克利贝特、双贝特等贝特类药物。作为本发明的公知的血栓溶解剂，没有特别限定，可以列举例如组织性纤溶酶原活性化因素(t-PA)、尿激酶(Urokinase)、链激酶(Streptokinase)等。作为本发明的公知的口服降血糖药，没有特别限定，可以列举例如：格列本脲、格列齐特或格列美脲等磺酰脲(SU)剂；双胍(BG)类药物(例如二甲双胍盐酸盐、丁双胍盐酸盐等)或噻唑烷类药物(例如吡格列酮盐酸盐等)等胰岛素抵抗性改善剂；阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇等α-葡糖苷酶抑制剂；那格列奈、米格列奈钙水合物或瑞格列奈等速效型胰岛素分泌促进剂；西他列汀、维格列汀或阿格列汀等二肽基肽酶(DPP)IV抑制剂等。
另外，本发明涉及一种中性脂肪分解剂，其含有心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物、并且用于向糖尿病性心血管并发症发病的糖尿病患者或除人以外的哺乳动物的心血管给药。
对于上述心血管用中性脂肪分解剂中的有效成分的心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物，与上述相同。通过含有上述中性脂肪蓄积抑制性化合物(优选中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯)，本发明的中性脂肪分解剂能够分解糖尿病性心血管并发症发病的糖尿病患者或除人以外的哺乳动物的血管中蓄积的中性脂肪。
另外，在本发明的心血管用中性脂肪分解剂中，上述中性脂肪蓄积抑制性化合物为必须成分，可以包含也可以不包含长链脂肪酸以及含有长链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，但优选除去的情况。
本发明的心血管用中性脂肪分解剂，含有上述中性脂肪蓄积抑制性化合物(优选上述特定的中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯)作为有效成分，优选根据需要与药理学上可接受的任意的制剂载体组合，与上述预防/治疗剂同样地以通常的药物制剂组合物的形态来制造。剂型、制剂载体、给药途径以及给药对象与上述预防/治疗剂相同。
上述中性脂肪分解剂中的有效成分的量没有特别限定，与预防/治疗剂同样地根据病状以及给药形态等适当选择，但通常在全部药物制剂中为约0.5～100约重量％，优选为约1～约100重量％。给药量或用法用量根据患者的年龄、性别、体重、疾病的程度等而不同，因此，没有特别限定，通常，成人每日有效成分的总量通常为约0.01～约10000mg，优选约10～约6000mg，另外，1天1次或分数次(例如2～4次)进行给药是恰当的。
另外，本发明涉及一种预防或治疗糖尿病性心血管并发症的方法，其中，包括将心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物(优选上述特定的中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯)向糖尿病性心血管并发症发病的糖尿病患者或除人以外的哺乳动物给药的步骤。在本方法的给药时使用的中性脂肪蓄积抑制性化合物的剂型、制剂载体以及给药途径与上述预防/治疗剂相同。
上述方法中的有效成分的给药量或用法用量根据患者的年龄、性别、体重、疾病的程度等而不同，因此，只要是医学的有效量，则没有特别限定，通常，成人每日有效成分的量通常为约0.01～约10000mg，优选约10～约6000mg，另外，1天1次或分数次(例如2～4次)进行给药是恰当的。
另外，在预防或治疗上述糖尿病性心血管并发症的方法中，在给药步骤前，可以具有(1)指定中性脂肪蓄积部位的步骤，根据需要，在(1)步骤之后，还可以具有(2)从糖尿病性心血管并发症发病的糖尿病患者或除人以外的哺乳动物(以下，仅称为“对象”)中分离中性脂肪蓄积的细胞或脏器的步骤。
对于(1)指定中性脂肪蓄积部位的步骤，没有特别限定，可以使用公知的方法指定中性脂肪的蓄积部位。可以列举例如：通过进行CT扫描或导管检査，采集组织，将采集的细胞进行Oil Red O染色或者通过显微镜进行观察的方法。
对于(2)从糖尿病患者或糖尿病发病的除人以外的哺乳动物中分离中性脂肪蓄积的细胞或脏器的步骤，没有特别限定，可以使用公知的方法，从上述对象中分离中性脂肪发生蓄积的细胞或脏器。
另外，本发明涉及心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物(优选上述特定的中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯)在制造用于预防或治疗糖尿病性心血管并发症的药物中的应用。可以与上述各种制剂载体组合来制造用于预防或治疗糖尿病性心血管并发症的药物。例如，在制造胶囊制剂的情况下，将中性脂肪蓄积抑制性化合物与上述各种制剂载体混合，然后将所得到的混合物装入硬质的明胶胶囊或软质胶囊内。在制造注射制剂的情况下，与上述溶剂、等张剂等各种制剂载体混合来制造。
作为本发明的其他方式，可以列举：用于糖尿病性心血管并发症的预防或治疗的心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物(优选上述特定的中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯)。如上所述，通过使用心血管的组织内或细胞内中性脂肪蓄积抑制性化合物，能够预防或治疗糖尿病性心血管并发症。
作为本发明的其他方式，可以列举用于糖尿病性心血管并发症的、心血管的组织内或细胞内的中性脂肪的代谢改善或血管功能改善的中性脂肪蓄积抑制性化合物(优选上述特定的中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯)。如上所述，通过使用中性脂肪蓄积抑制性化合物，在糖尿病性心血管并发症发病的患者或除人以外的哺乳动物中，能够改善心血管的组织内或细胞内的中性脂肪的代谢或改善血管功能。
作为本发明的其他方式，可以列举：含有上述特定的中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯的糖尿病性心血管并发症中的血管功能改善剂。如上所述，通过使用特定的中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯，在糖尿病性心血管并发症中，能够改善血管功能。可以与上述各种制剂载体组合来制造血管功能改善剂。
另外，在本发明的血管功能改善剂中，上述中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯为必须的成分，可以包含也可以不包含长链脂肪酸以及含有长链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，但优选除去的情况。
血管功能可以使用公知的血管内皮反应/记录装置进行评价，例如，作为市售品，可以使用Endo-PAT(商品名：Endo-PAT 2000、株式会社CCI)等。Endo-PAT中，2.10以上(RHI：Reactive Hyperemia Index(反应性充血指数))为正常值。如果为1.67以下，则可以评价为血管功能异常。可以使用本发明的血管功能改善剂来改善血管功能(例如，Endo-PAT中达到2.10以上(RHI))。
作为本发明的其他方式，可以列举：含有上述特定的中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯的糖尿病性心血管并发症中的心血管的组织内或细胞内中性脂肪的代谢改善剂。如上所述，通过使用特定的中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯，在糖尿病性心血管并发症中能够改善中性脂肪的代谢。可以与上述各种制剂载体组合来制造中性脂肪的代谢改善剂。
另外，在本发明的心血管的组织内或细胞内中性脂肪的代谢改善剂中，上述中链脂肪酸和/或中链脂肪酸甘油三酯为必须的成分，可以包含也可以不包含长链脂肪酸以及含有长链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，但优选除去的情况。
心血管中的中性脂肪代谢可以由使用长链脂肪酸的放射性类似物的BMIPP(15(-p-iodophenyl)-3-(R,S)-methyl pentadecanoic acid(15-(对碘苯基)-3-(R,S)-甲基十五烷酸))闪烁图的结果进行判断。在由早期图像和后期图像求出的清除率(Washout rate)(％)低的情况下，长链脂肪酸的分解慢，可以认为中性脂肪容易贮留或增加。上述BMIPP闪烁扫描法可以使用公知的方法、装置，没有特别限定，可以列举例如：使用カルディオダイン(注册商标)注(商品名、123I-BMIPP、日本メジフィジックス株式会社)的方法。通过使用本发明的心血管的组织内或细胞内中性脂肪的代谢改善剂，可以提高清除率来改善中性脂肪的代谢(例如使中性脂肪难以贮留、或使中性脂肪减少)。
另外，作为本发明的其他方式，可以列举：含有中性脂肪蓄积抑制性化合物的糖尿病性心血管并发症的预防、治疗或改善用健康功能食品。上述“健康功能食品”是指使用具有对人体有用的功能性的原料和成分进行制造以及加工的食品，“功能性”是指为了对于人体的结构以及功能调节营养素、或为了得到生理学作用这样的有用的保健效果而摄取的性能。健康功能食品中也包括特定功能食品等保健功能食品。在不妨碍本发明效果、能够确保作为食品的安全性的范围内，健康功能食品中可以使用上述预防/治疗剂的制造中使用的制剂载体。另外，健康功能食品中可以使用允许添加的公知的食品用添加剂。这些公知的制剂载体或公知的食品用添加剂的量只要为不妨碍本发明效果、能够确保作为食品的安全性的范围，则没有特别限定。上述健康功能食品中的有效成分的量没有特别限定，通常在整体中为约0.5～约100重量％，优选为约1～约100重量％。
实施例
接着，列举实验例、实施例，对本发明更加具体地说明，但本发明不受这些实施例的任何限定，对于具有本领域中通常的知识的技术人员而言，可以在本发明的技术思想内进行大量变形。
在以下的实验例1～3中，使用因心脏病死亡的糖尿病患者10名(4名男性、6名女性、平均年龄±标准偏差(SD)：74.7±7.0)的糖尿病患者组、和与上述糖尿病患者的年龄、性别大致一致、因心脏病以外的原因死亡的非糖尿病患者(4名男性、6名女性、平均年龄±标准偏差(SD)：70.0±12.0)的非糖尿病患者组，进行实验。
[实验例1]
将虽然充分接受了现有的治疗法但仍然因心脏病死亡的上述糖尿病患者10名的心脏解剖。以下，示出临床表现和病理结果。
病例的平均BMI为21.3。临床诊断为心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭等。糖尿病的患病期为15.3±9.7年。经胰岛素或口服降血糖药治疗。脂质异常使用他汀类药物、贝特类药物进行治疗，血清LDL-胆固醇为96.2±17(基准值：140mg/dL以下)，血清TG为126±41(基准值：150mg/dL以下)，控制良好。剖检的心脏的重量重(534.5±87g)，在所有病例中，冠状动脉在3枝上形成斑，确认到弥漫性向心性狭窄。心肌一部分纤维化，确认到梗塞灶。对于心重量的基准值，男性为272±1.5g，女性为233±1.5g(日本病理学会)。
病例均是糖尿病的病史长(4年～30年)，伴有心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭。由解剖结果可知，尽管通过降胆固醇药将LDL胆固醇值降低至基准值以下，但仍然存在冠状动脉狭窄或闭塞的病例。尽管血清TG值为基准值以下，这些病例中仍然在多枝具有重症冠状动脉硬化病变，心肌肥大(心重量增加)。更详细而言，这些患者的冠状动脉造影中，左右冠状动脉发生弥漫性狭窄，病理学上的肉眼观察结果确认到弥漫性的向心性狭窄。
[实验例2]
除了上述糖尿病患者组、上述非糖尿病患者组之外，作为胆固醇诱导性动脉硬化的代表例，使用家族性高胆固醇血症(FH)(n＝3)的3个解剖样本，对中性脂肪以及胆固醇的蓄积进行分析。将结果示于图1。图中，A表示心肌中的中性脂肪的量(mg/组织g)，B表示心肌中的胆固醇的量(mg/组织g)，C表示冠状动脉中的中性脂肪的量(mg/组织g)，D表示冠状动脉中的胆固醇的量(mg/组织g)。Non DM表示非糖尿病患者，DM表示糖尿病患者，FH表示家族性高胆固醇血症的患者。图中，*是指相对于其他2个数据的统计上的显著性(p＜0.001、Dunnett型检验)。
由图1的结果可知，在糖尿病患者的心肌以及冠状动脉中，中性脂肪(TG)显著蓄积(参照图1A、C)。
[实验例3]
使用上述糖尿病患者组以及上述非糖尿病患者组的样本，进行HE染色以及免疫染色，对冠状动脉的脂质的分布情况进行分析。将质量显微镜(型号：真空型、产品名：UltraflexII TOF/TOF、ブルカーダルトニクス公司制)的观察结果示于图2(C～H)。HE染色以及免疫染色的方法根据常规方法进行。A以及B表示HE染色的结果，C～H表示质量显微镜观察的结果，I以及J表示免疫染色的结果。C以及D表示胆固醇酯的观察结果，E以及F表示中性脂肪的观察结果，G以及H分别表示C与E的合成图以及D与F的合成图。C～H的颜色的深浅表示检测强度。Non DM表示非糖尿病患者，DM表示糖尿病患者。
非糖尿病患者组中，确认到胆固醇酯(CE)的信号扩散至冠状动脉的壁(图2C)，但几乎没有观察到中性脂肪(TG)(图2E)。令人惊讶的是，糖尿病患者组中，中性脂肪的信号与胆固醇酯的信号明确区分。CE的信号局部存在于病变的中心部，但TG局部存在于动脉硬化灶的中心部周围的内膜侧和中膜、外膜侧(图2D,F)。TG的信号主要在平滑肌细胞(SMC)的位置重复(图2F,J)。由此确认了平滑肌细胞中的中性脂肪的蓄积引起由糖尿病患者的动脉硬化性冠状动脉疾病。
[实施例1]
针对10年来2型糖尿病发病、有脑梗塞的病史、5年来有心绞痛症状、虽然接受了他汀类药物、现有的糖尿病治疗法但仍然未见症状改善、判断为不需要冠状动脉介入的1名六十多岁的男性，由于出现心脏CT中的弥漫性狭窄、BMIPP闪烁图的异常、血管内皮功能异常，因此，判断具有心血管的中性脂肪蓄积或者中性脂肪代谢异常。上述血管内皮功能使用血管内皮反应/记录装置(商品名：Endo-PAT 2000、株式会社CCI)进行检査。因此，针对上述患者，进行1天3次每餐摄取3g中链脂肪酸甘油三酯(商品名：O.D.O、组成：仅由辛酸和癸酸构成的中链脂肪酸甘油三酯(辛酸:癸酸＝75:25(重量比))、日清オイリオグループ公司制)的饮食疗法30天，测定NTG舌下片的1个月的使用次数(次)空腹时血糖(mg/dL)、HbA1c(％)、血管功能(Endo-PAT)(Index)、BMIPP闪烁图(早期图像和后期图像)、清除率(Washout rate)(％)。BMIPP闪烁扫描法使用カルディオダイン(注册商标)注(商品名、123I-BMIPP、日本メジフィジックス株式会社)，根据公知的方法进行。清除率通过下述式计算。
清除率＝(初期图像计数值-后期图像计数值)÷(初期图像计数值)×100
将这些测定结果示于下述表1。BMIPP闪烁图在MCT摄取开始前显示出不均匀分布，相对于此，MCT摄取经过30天后，确认到清除率的亢进。
另外，上述男性的胆固醇值在上述表1记载的基准值以下。
表1
(表中，NTG是指硝基甘油，Endo-PAT的值是指RHI(Reactive Hyperemia Index))
如表1所示，Endo-PAT的测定值为1.62至2.82，也完全正常，观察到血管功能的恢复。另外，还观察到心绞痛症状的改善。另外，由图4可知，观察到不均匀性的改善、清除率的增加，确认了心血管的中性脂肪代谢改善。
由这些测定结果可以确认，本发明在因糖尿病发病而重症化、通过现有的药品难以得到治疗效果的糖尿病性心血管并发症中，具有显著优良的治疗效果。另外可知，对于本发明而言，只要中性脂肪发生蓄积，则对于1型糖尿病、2型糖尿病的任意一种发病的心血管并发症患者，均发挥优良的预防/治疗效果。另外，本发明对于虽然心电图和冠状动脉造影中没有异常，但具有心绞痛、心力衰竭症状，或者虽然冠状动脉中不具有适合冠状动脉介入的局部性病变，但具有心绞痛症状和心力衰竭症状的糖尿病和心血管并发症发病的患者而言，具有显著优良的治疗效果。
[实施例2]
对于从日本チャールズリバー公司购入的糖尿病模型小鼠(db/db小鼠)，使具有下述表2记载的成分的食品组合物作为预防/治疗剂摄取，测定大动脉中的中性脂肪的量。具体而言，从上述小鼠达到8周龄开始经过4周，使其自由摄取具有下述表2记载的成分的食品组合物作为预防/治疗剂，屠杀，从大动脉提取脂质，通过酶法测定中性脂肪(TG)(n＝3)。酶法通过甘油三酯定量试剂盒(制造商：BioVision公司、产品代码：K622-100)进行。作为比较对照，使用给药下述表3记载的组合物的上述糖尿病模型小鼠(db/db小鼠)(LCT给药组)(n＝3)。将结果示于图3。图3中，MCT给药组表示给药具有下述表2记载的成分的组合物的小鼠，LCT给药组表示给药具有下述表3记载的成分的组合物的小鼠，WT表示野生型小鼠(n＝3)。
表2
表3
由图3的结果可知，通过本发明，能够使大动脉的中性脂肪减少。
[实施例3]
对于因重症心力衰竭而进行了心脏移植的1名糖尿病患者(四十多岁、男性)，从实施移植3年前的左室辅助人工心脏(LVAS)安装时到心脏移植时的3年中，仅在临心脏移植前的50天，进行使用中链脂肪酸甘油三酯(商品名：O.D.O、组成：仅由辛酸和癸酸构成的中链脂肪酸甘油三酯(辛酸:癸酸＝75:25(重量比)、日清オイリオグループ公司制)的饮食疗法，研究心尖部心肌中的中性脂肪(TG)蓄积量。比较对照是从LVAS安装时到心脏移植时的3年中没有进行使用中链脂肪酸甘油三酯的饮食疗法的其他糖尿病患者(四十多岁、男性)。
另外，也研究心脏移植时摘出的心脏的冠状动脉中的中性脂肪蓄积量。另外，在接受饮食疗法的患者中，通过使用间接测热计(ヤマト科学公司制)的间接测热法，在饮食疗法前和开始后1周计算出呼吸商以及脂肪燃烧率。上述饮食疗法中，1天的脂肪摄取量为40g，其中，10g从自然食品(即，其100％为长链脂肪酸)中摄取，剩余30g从仅使用了作为脂肪的上述中链脂肪酸甘油三酯的饮食中摄取。另外，上述两个患者在3年间作为针对心力衰竭的治疗药服用β阻断剂、ACE抑制剂(血管紧张素转换酶抑制剂)以及抗凝剂。需要说明的是，实施了中链脂肪酸甘油三酯饮食疗法的患者由于在饮食疗法前脑栓塞症发病，因此，没有摄取饮食疗法以外的饮食。
在接受了包含中链脂肪酸甘油三酯的饮食疗法的患者中，心肌TG含量从LVAS安装时的42±8(毫克/克组织)减少至心脏移植时28±4(毫克/克组织)，相对于此，在没有接受饮食疗法的患者中，从LVAS安装时30±2(毫克/克组织)增加至心脏移植时35±8(毫克/克组织)。
另外，关于心脏移植时的冠状动脉TG蓄积量，前者为2.5±2(毫克/克组织)，后者为18±5(毫克/克组织)，接受了包含中链脂肪酸甘油三酯的饮食疗法的患者中，心肌、冠状动脉的TG蓄积量与没有接受饮食疗法的患者相比显示更低值。
接受了包含中链脂肪酸甘油三酯的饮食疗法的患者中，呼吸商从饮食疗法开始前的0.95±0.02降低至0.82±0.03。
脂肪燃烧率从8±2(g/day)增加至53±10(g/day)，确认到在体内脂肪发生分解。
由以上可知，通过含有中链脂肪酸甘油三酯的饮食疗法，能够减少糖尿病患者的心肌以及冠状动脉的中性脂肪蓄积量。
[实施例4]
获得实施例3的糖尿病患者的同意后，采集一部分皮肤组织，将得到的皮肤组织通过组织片培养法(Explant法)进行原代培养(培养液：DMEM/10％FBS)后，反复传代，形成细胞系。使用所得到的皮肤成纤维细胞，对于各种脂肪酸对细胞内中性脂肪含量产生的影响进行研究。具体而言，从上述患者采集皮肤，使用各种脂肪酸，在体外通过酶法测定细胞内中性脂肪含量。酶法通过甘油三酯定量试剂盒(制造商：BioVision公司、产品代码：K622-100)进行。首先，在患者细胞中，细胞内中性脂肪含量为0.35±0.03(g of cell protein)，确认到为来源于其他途径获得的并不患有糖尿病的健康人的皮肤成纤维细胞的约5倍蓄积(健康人3例的细胞为0.07±0.03(g of cell protein))。向患者细胞中添加各种脂肪酸，将2天后回收细胞的测定结果示于图4以及图5。图中，(-)表示没有添加脂肪酸的样本(作为对照，仅在DMEM/10％FBS中培养)。C16：0表示棕榈酸，C18：1表示油酸，C18：2表示亚油酸，C20：4表示花生四烯酸，C20：5表示二十碳五烯酸(EPA)，C7：0表示庚酸，C8：0表示辛酸，C10：0表示癸酸。分别如图所示，以达到50、500μM的方式添加到细胞中。
如图4所示，进行试验的所有长链脂肪酸，使细胞内TG含量增加，相对于此，作为中链脂肪酸的癸酸使细胞内TG减少。更详细而言，将利用癸酸的细胞内TG减少活性与利用其他中链脂肪酸时进行比较研究，示于图5。由图5可知，癸酸和8-甲基壬酸具有强TG减少活性。另外，基于图4以及图5的一部分结果，将脂肪酸对生理活性产生的影响示于下述表4。
表4
(表中，对于替代能量活性，由于产生的ATP的数与碳原子数成比例，因此，从碳原子数计算出认为的比例。)
由图4可知，以往认为对糖尿病的治疗具有效果的EPA，使细胞内中性脂肪增加。另外，关于中链脂肪酸，虽然庚酸使细胞内中性脂肪增加，但癸酸使细胞内中性脂肪减少。由图5可知，使用本发明的中链脂肪酸，能够使细胞内中性脂肪减少。
[制剂例1]
将中链脂肪酸甘油三酯(商品名：O.D.O、组成：仅由辛酸和癸酸构成的中链脂肪酸甘油三酯(辛酸：癸酸＝75：25(重量比)、日清オイリオグループ公司制)305.7g加入注射剂用蒸馏水中，通过均浆机进行粗乳化，然后，加入注射剂用蒸馏水，形成总量为1000ml溶液，得到粗乳化液。通过Manton-Gaulin高压匀浆机(ゴーリン公司制、15M-8TA型)，使所得到的粗乳化液乳化，得到乳剂。向所得到的乳剂403.8ml中加入2％L-组氨酸水溶液8ml以及注射剂用蒸馏水，使总量为1600ml。另外，添加柠檬酸，将pH调节至7.0。将所得到的溶液分别注入塑料制袋中，密封后，在110℃下进行30分钟高压蒸气灭菌(高压釜灭菌)，得到注射剂。需要说明的是，该溶液可以通过用适量的生理盐水稀释向患者给药。
产业上的可利用性
本发明的糖尿病性心血管并发症的预防/治疗剂对糖尿病患者发病的糖尿病性心血管并发症的预防或治疗有用。特别是对在心肌或血管的组织或细胞中中性脂肪发生蓄积的糖尿病性心血管并发症预防或治疗有用。

Claims (10)

1.中链脂肪酸甘油三酯在制造治疗无法通过降胆固醇药和/或外科治疗得到改善的糖尿病性心血管并发症的药物中的应用，所述中链脂肪酸甘油三酯为由饱和脂肪酸构成的单一酸基或混合酸基甘油三酯，所述饱和脂肪酸含有癸酸一者或者含有辛酸和癸酸两者。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述无法通过降胆固醇药和/或外科治疗得到改善的糖尿病性心血管并发症为心血管中的中性脂肪蓄积性疾病。
3.如权利要求2所述的应用，其中，所述心血管为因中性脂肪的蓄积而狭窄或闭塞的、选自由冠状动脉、大动脉、其分支末梢动脉、以及小动脉组成的组中的一种以上的血管。
4.如权利要求3所述的应用，其中，所述无法通过降胆固醇药和/或外科治疗得到改善的糖尿病性心血管并发症为观察到心肌肥大、冠状动脉弥漫性狭窄或向心性狭窄的疾病。
5.如权利要求4所述的应用，其中，所述无法通过降胆固醇药和/或外科治疗得到改善的糖尿病性心血管并发症为糖尿病性动脉硬化、糖尿病性动脉硬化引起的疾病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病。
6.如权利要求5所述的应用，其中，所述糖尿病性动脉硬化为动脉粥样硬化。
7.如权利要求5所述的应用，其中，所述糖尿病性动脉硬化引起的疾病为脑血管障碍、缺血性心脏病或闭塞性动脉硬化症。
8.如权利要求7所述的应用，其中，所述脑血管障碍为脑梗塞或烟雾病。
9.如权利要求7所述的应用，其中，所述缺血性心脏病为心绞痛、心肌梗塞、心律失常或心力衰竭。
10.如权利要求1所述的应用，其中，中链脂肪酸甘油三酯是由包含辛酸和癸酸两者的饱和脂肪酸构成的混合酸基甘油三酯。
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