WO2022071787A1 - Combinaciones farmacéuticas de estatinas y fibratos para el tratamiento y prevención de hiperlipidemias y enfermedades cardiovasculares - Google Patents

Combinaciones farmacéuticas de estatinas y fibratos para el tratamiento y prevención de hiperlipidemias y enfermedades cardiovasculares Download PDF

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Paola Yazmín OLLERVIDES RUBIO
Jorge Alejandro GONZÁLEZ CANUDAS
Sixto Serafín ESPINOZA LEÓN
Claudia Delfina FARFÁN SALAZAR
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Laboratorios Silanes S.A. De C.V.
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Definitions

  • the present invention relates to combination pharmaceutical compositions in the field of treatment of hyperlipidemias and cardiovascular diseases.
  • Patent US5273995 with equivalent in Mexico MX 178535 and in the name of WARNER LAMBERT COMPANY LLC describes the active ingredient atorvastatin, a pharmaceutical composition that contains it and its use to manufacture a pharmaceutical drug to relieve hypercholesterolemia; however, its validity ended in 2011 and 2010, respectively.
  • Patent MX 214428 from the same company, describes crystalline form I of atorvastatin hydrate that has an X-ray powder diffraction and contains at least one of the following 26 values determined by using CuKcc 11.9 or 22.0 radiation. Crystalline forms II and IV of atorvastatin are also disclosed.
  • patent FR 2157853 in the name of FOURNIER GMBH LAB, describes the active ingredient fenofibrate.
  • patent MX 252667 whose co-owners are the company ALKERMES PHARMA IRELAND LIMITED, and the company ABBOTT LABORATORIES, IRELAND, LIMITED, describe in their main claim a stable fenofibrate composition for oral administration, comprising fenofibrate particles having a average effective particle size less than about 2000 nm.
  • atorvastatin is sensitive to humidity that puts its stability at risk and therefore the composition or pharmaceutical form that contains it.
  • pharmaceutical compositions have been proposed that combine these active ingredients in separate entities in a single solid dosage form, in multilayer tablets, bilayer tablets, or capsules, in solution, or sachets containing the active ingredients in granules. or separate pearls.
  • the Mexican patent MX 333517 of the company ABBOTT LABORATORIES, IRELAND, LIMITED describes the use of a compound selected from fenofibrate, fenofibric acid, and a salt of fenofibric acid for the preparation of a drug for the treatment of obstructive sleep apnea or sleep syndrome.
  • obstructive sleep apnea which may be associated with a known hydroxymethylglutaryl reductase coenzyme A (HMG-CoA) inhibitor or statin, including but not limited to atorvastatin.
  • HMG-CoA hydroxymethylglutaryl reductase coenzyme A
  • Mexican patent MX 270015 of SARL GALENIX INNOVATIONS describes a process for the manufacture of a pharmaceutical composition containing the active ingredient fenofibrate or one of its derivatives, possibly in the form of an association of fenofibrate or its derivative with a second active ingredient, in the form of tablets, where the second active ingredient is selected from metformin, cobalamin, folic acid, betaine, n-acetylcysteine, vitamin E, and an HGMCoA inhibitor.
  • the claimed process exclusively comprises granulation or compaction steps that are carried out by dry means.
  • patent MX 261110 of ABBOTT GMBH & CO. KG describes a formulation comprising fenofibric acid, or a physiologically acceptable salt or derivative thereof and optionally other active substances (which in one embodiment includes atorvastatin), as well as a binder component comprising when less one enteric binder and physiologically acceptable excipients, wherein the enteric binder is an enteric polymer selected from hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, and sodium carboxymethylcellulose.
  • enteric binder is an enteric polymer selected from hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, and sodium carboxymethylcellulose.
  • Document LIS20110165239A1 mentions the manufacture of a multilayer tablet, physically separating a part of the tablet that contains fenofibrate from another that contains atorvastatin.
  • Mexican patent application MX/a/2013/006332 describes a co-solvent system made up of poloxamer, polyethylene glycol and diethylene glycol monoethyl ether, used to achieve the dissolution of fenofibrate.
  • the patent states that they cannot achieve drug dissolution without the co-solvent system in the proper proportions.
  • the co-solvent is found in a proportion of 5 to 15%. It also has binders, among which can be HPMC, PVP, HPC, carboxymethylcellulose, methocel, methacrylates and mixtures thereof.
  • antistatic agents are selected from silicon dioxide and talc and mixtures thereof; stabilizers calcium carbonate, silicified crystalline cellulose, calcium phosphate and mixtures thereof in a proportion of 15 to 60%.
  • the tablet may or may not contain a coating.
  • fenofibrate is incorporated through an aqueous dispersion composed of co-solvents, the surfactant, humectant and binder. The dispersion is sprayed onto the mixture of diluents and disintegrants. It is dried and sifted.
  • Atorvastatin lubricant, stabilizer, anti-aesthetic agent and compressibility vehicle are added.
  • the process is a wet granulation of fenofibrate.
  • the dissolution is ensured with the co-solvents system.
  • atorvastatin is sensitive to moisture and in the wet granulation process there is residual moisture that puts the stability of atorvastatin and therefore of the tablet at risk.
  • Application PA/a/2006/003813 generally describes the combination of atorvastatin-fenofibrate in concentrations of 10-80 mg and 140-170 mg, respectively, as well as the pharmaceutical form in tablets.
  • Such compositions are manufactured without any need to add water or an aqueous medium and where at least 80% of the active substances (in this case the fibrate and statin) are present in the composition in dissolved form, which ensures a bio -proper availability of both active ingredients during oral administration.
  • the particulate material comprising as active substances one or more fibrates and one or more statins, where at least 80% of the total amount of the active substances is dissolved in a carrier selected from the group consisting of a hydrophobic, a hydrophilic, and a water-miscible carrier.
  • a carrier selected from the group consisting of a hydrophobic, a hydrophilic, and a water-miscible carrier.
  • the active substances are present in the form of a solid solution in the particulate composition.
  • the presence of a solid solution can be tested by a DSC test. However, some crystallization of active substances from solid solutions can be expected during storage.
  • the vehicle has the characteristics of oil (sorption material), with a maximum melting point of 25°C; and the hydrophobic or hydrophilic carrier with melting point of 0 to 250°C, but it is necessary to add an oil sorption material.
  • sorption material with a maximum melting point of 25°C
  • hydrophobic or hydrophilic carrier with melting point of 0 to 250°C
  • melt binders or solid solvents examples are described among which mention Polyethylene glycol.
  • a PEG:poloxamer mixture is described, specifically PEG 6000.
  • vehicles with low melting points are preferred.
  • dissolve the drugs dissolve the drugs, and spray said solution in a solid diluent. It is mentioned as a method option to melt the vehicle and dissolve the fenofibrate, the solution is sprayed on a carrier solid capable of adsorbing the solution.
  • a solid solution of fenofibrate that is dissolved in a vehicle is mentioned as another method option. They indicate as part of their manufacturing process the need to dissolve drugs in co-solv
  • application MX/a/2010/014200 describes a formulation of fenofibrate with improved oral bioavailability, simplicity of design and manufacturing and absence of food effect, where fenofibrate alone or together with the statin is dissolved in a lipophilic surfactant.
  • ic and hydrophilic until a clear solution is obtained. May include pH stabilizer, antioxidants, preservatives, color, flavor, buffer, and viscosity agents. It presents polysorbate 80 from 20 to 80%; poloxamer 10 to 20%; and the pharmaceutical form is in the form of a liquid contained in a capsule.
  • the formulation may also contain atorvastatin from 5 to 80 mg.
  • the invention is related to the manufacturing processes of the formulation and the dosage forms that it comprises, such as the soft gelatin capsule.
  • atorvastatin is sensitive to moisture and in typical granulation processes, such as wet granulation, there is residual moisture that puts the stability of atorvastatin at risk and therefore of any pharmaceutical form manufactured with said methodology. that contains it.
  • the proposed composition and its manufacturing method overcome these major drawbacks, the use of co-solvents is not necessary to achieve the dissolution effects of the active ingredients.
  • the present invention proposes the combination in a single dosage unit of the active ingredients atorvastatin and fenofibrate, with doses of 20 ⁇ 0.7 mg and 160-200 mg respectively, solving a set of important challenges due to the physicochemical properties and the difference in doses to guarantee the obtaining of a stable product in the treatment of hyperlipidemia and prevention of cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to solid, stable, immediate-release pharmaceutical compositions, as well as their manufacturing method, comprising atorvastatin and fenofibrate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of hyperlipidemia and the prevention of cardiovascular diseases.
  • the method makes it possible to obtain a pharmaceutical composition that is easy to administer in a single dose.
  • the method includes a granulation step activated by heating with fenofibrate; an atorvastatin incorporation step; a compression stage and where the process is carried out without the incorporation of water, avoiding conditions that affect the stability of atorvastatin.
  • the fenofibrate is preferably micronized.
  • the particle size distribution of the micronized fenofibrate is less than 30 ⁇ m (100%), preferably it is equal to or less than 0.95 ⁇ m (d10), preferably equal to or less than 5.35 ⁇ m (d50), and more preferably equal to or less than 11 .28 ⁇ m (d90).
  • atorvastatin is preferably in its calcium trihydrate form.
  • the hyperlipidemias and cardiovascular diseases are selected from: hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertension, angina pectoris, heart attacks, aneurysms, regulation of the blood concentration of LDL, HDL and triglycerides.
  • One embodiment of the invention comprises a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising: (a) atorvastatin, or an equivalent amount of a salt thereof, in a pharmaceutically acceptable amount that is in the range between 20 ⁇ 0.7 mg and (b) micronized fenofibrate , or its micronized salt, in a pharmaceutically acceptable amount that is in the range between 160 mg and 200 mg, and (c) a pharmaceutically acceptable amount of pharmaceutically acceptable excipients and/or carriers.
  • Acceptable pharmaceutical carriers and/or carriers include binders, diluents, disintegrants, pH modulators, surfactants, lubricants, solvents, and coatings.
  • the coating is a moisture barrier.
  • the composition is in the form of a tablet, tablet, caplet, granules, tablets, pills. Preferably, it is in the form of a biconvex tablet and/or a coated tablet.
  • the dissolution profiles of the present pharmaceutical combination represent a comparison between both doses to demonstrate bioexemption. Because it is a bioequivalence test exemption study, the drug that requires exemption from this test is called a test drug.
  • the reference drug is the one used in the comparative bioavailability study between the drugs when they are administered in the same formulation with respect to the reference drugs administered jointly and separately.
  • FIGURES Figure 1. Average particle size distribution analysis graph for fenofibrate.
  • Figure 2. Graph of the average percentages dissolved as a function of the sampling times of the reference drug, percentage of atorvastatin dissolved.
  • Figure 3. Graph of the average percentages dissolved as a function of the sampling times of the test drug, percentage of atorvastatin dissolved.
  • Figure 4 Graph of the average percentages dissolved as a function of the sampling times of the reference drug, percentage of fenofibrate dissolved.
  • Figure 7 Graph of the average dissolved percentages of fenofibrate (reference drug and test drug) at the different sampling times performed.
  • Figure 9 Plot of compartmental pharmacokinetic modeling for atorvastatin.
  • Figure 10 Simulation of steady-state plasma atorvastatin concentrations after administration of one atorvastatin/fenofibrate (20 mg/200 mg) tablet every 24 hours for 14 days.
  • Figure 13 Simulation of plasma concentrations of fenofibric acid at steady state, after administration of one tablet with atorvastatin / fenofibrate (20 mg / 200 mg) every 24 hours for 14 days.
  • Figure 14 The comparison of the dissolution profile of fenofibrate was made between a commercial fenofibrate tablet (reference), a composition described in the state of the art (MX/a/2013/006332 patent application), against the composition of fenofibrate and atorvastatin of the present invention (test).
  • Pharmaceutically Acceptable Salt refers to salts that retain the biological efficacy and properties of the given compound, and are not biologically or otherwise undesirable (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.) Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use (International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley - VCH;2nd Revised Edition (May 16, 2011)).
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts can be prepared from inorganic or organic bases. Salts derived from inorganic bases include, by way of example only, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, primary, secondary, and tertiary amine salts.
  • Suitable amines include, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, tri(isopropyl)amine, tri(n-propyl)amine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, tromethamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine , ethylenediamine, glucosamine, N-alkylglucamines, theobromine, puhnas, piperazine, pipehdine, morpholine, N-ethylpipehdine, and the like.
  • Salts derived from inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Salts derived from organic acids include acetic acid, Propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p -toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like.
  • Excipient is the ingredient that is part of this pharmaceutical composition, among them are diluents, disintegrants, lubricants, coating, absorbents, among others.
  • Stability It is the ability of a pharmaceutical product to retain its chemical, physical, microbiological and biopharmaceutical properties within specified limits throughout its shelf life.
  • the present invention relates to solid, stable, immediate-release pharmaceutical compositions with a synergistic effect, maintaining dissolution and bioavailability, of a statin and a fibrate, which are administered in a single pharmaceutical form orally as a therapeutic agent for treatment of hyperlipidemia and prevention of cardiovascular diseases that are selected from among: hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertension, angina pectoris, heart attacks, aneurysms, regulation of the blood concentration of LDL, HDL and triglycerides.
  • the present invention also relates to the manufacture of said compositions of a statin and a fibrate for oral administration.
  • the statin is selected from atorvastatin and the fibrate is selected from fenofibrate.
  • the method makes it possible to obtain a pharmaceutical composition that is easy to administer in a single dose.
  • the combination of atorvastatin and fenofibrate represents a set of important technological challenges due to the physicochemical properties of the drugs, the adequate selection of excipients and the manufacturing conditions, as well as the difference in doses to guarantee obtaining a stable product in the development of pharmaceutical compositions, a very important role in relation to the release of the drug, the rate of absorption and the amount absorbed in the body.
  • the composition of the present invention comprises: (a) atorvastatin in a pharmaceutically acceptable amount that is in the range between 20 ⁇ 0.7 mg and (b) fenofibrate in a pharmaceutically acceptable amount that is in the range between 160 mg and 200 mg , and (c) a pharmaceutically acceptable amount of pharmaceutically acceptable excipients and/or carriers.
  • the pharmaceutical composition can be used for the manufacture of a drug useful in the treatment of hyperlipidemia and prevention of cardiovascular diseases.
  • the composition of the present invention comprises atorvastatin or an equivalent amount of a salt thereof, preferably in its calcium trihydrate form, wherein 21.65 mg of atorvastatin calcium trihydrate is equivalent to 20 mg of atorvastatin.
  • the pharmaceutically acceptable amount of the active ingredient atorvastatin is adjusted according to the titration.
  • composition of the present invention comprises fenofibrate preferably in a micronized form.
  • Determination of the particle size distribution by laser beam diffraction was carried out for micronized fenofibrate, using a DPS module in a particle size analyzer.
  • the particle size distribution of micronized fenofibrate is less than 30 ⁇ m (100%), preferably the particle size distribution of micronized fenofibrate is equal to or less than 0.95 ⁇ m (d10), preferably equal to or less than 5.35 ⁇ m (d50) , and more preferably equal to or less than 11.28 ⁇ m (d90) ( Figure 1).
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises acceptable pharmaceutical excipients and/or carriers, including but not limited to: binders, diluents, disintegrants, pH modulators, surfactants, lubricants, solvents and coatings.
  • binders examples include various grades of polyethylene glycol, glyceryl behenate, microcrystalline wax, polyoxystearoyl glycerides.
  • the binder is preferably poloxamer 188 in a pharmaceutically acceptable amount ranging from 5 to 10%.
  • Examples of pharmaceutically acceptable diluents include, but are not limited to cellulose derivatives, such as microcrystalline cellulose PH102, phosphate derivatives such as dibasic phosphate of calcium, starch derivatives such as pregelatinized starch and corn starch, as well as, mannitol, xylitol, maltitol, lactitol, sorbitol, sucrose or a combination thereof.
  • the diluent is preferably lactose monohydrate in a pharmaceutically acceptable amount ranging from 5 to 90%.
  • the diluent is also preferably magnesium aluminum silicate in a pharmaceutically acceptable amount ranging from 5 to 90%.
  • disintegrants include, but are not limited to, croscarmellose, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose; povidone derivatives such as crospovidone; starch derivatives such as pregelatinized starch, sodium starch glycolate and corn starch.
  • the disintegrant is preferably sodium starch glycolate, which is selected in the present invention for its high ability to rapidly take up water and increase its volume, in a pharmaceutically acceptable amount in the range of 2 to 8%.
  • pH modulators to provide formulation stability include alkali and alkaline earth metal salts, such as calcium phosphate, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium hydroxide.
  • the pH modulator is preferably magnesium oxide in a pharmaceutically acceptable amount ranging from 0.5 to 5%.
  • surfactants may be such as poloxamers, polyoxyethylene castor oil derivatives, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, polyoxyethylene alkyl ethers, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • the surfactant is preferably sodium lauryl sulfate in a pharmaceutically acceptable amount ranging from 1 to 2.5%.
  • Examples of pharmaceutically acceptable lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, stearic acid, monostearate, stearyl fumarate; talc and sulfated derivatives such as magnesium lauryl sulfate.
  • the lubricant is preferably magnesium stearate in a pharmaceutically acceptable amount ranging from 0.25 to 5%.
  • the composition of the present invention may contain coatings, which may be, in an enunciative and non-limiting way, selected from cellulose derivatives such as: hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcelluloses; polyvinyl derivatives such as polyvinyl alcohol; polyethylene glycol, povidones in all grades K and their derivatives, as well as moisture barrier coatings.
  • the moisture barrier coating is preferably opadry, such as opadry AMB II blue in a pharmaceutically acceptable amount ranging from 0.5 to 6%.
  • composition of the present invention also comprises a solvent, such as and preferably water in a pharmaceutically acceptable amount or as sufficient for (cbp).
  • a solvent such as and preferably water in a pharmaceutically acceptable amount or as sufficient for (cbp).
  • the present invention also describes an optimized method that allows the combined manufacture of the active ingredients atorvastatin and fenofibrate in a single solid, stable, immediate-release pharmaceutical form.
  • Atorvastatin is preferably in its calcium trihydrate form, where 21.65 mg of atorvastatin calcium trihydrate is equivalent to 20 mg of atorvastatin.
  • the solid pharmaceutical composition is selected from the group comprising a tablet, tablet, monolayer tablet, granules, caplet, lozenges or pills. Preferably, it is in the form of a tablet and/or coated tablet.
  • the biconvex-shaped tablets allow the coating process to be carried out efficiently, obtaining a stable product with good physical and chemical characteristics.
  • the most preferred pharmaceutical form of the invention is in “tablets" due to its dose accuracy, it is also the pharmaceutical form with the best acceptance due to its easy administration, making it possible to dose a high concentration of drugs, unlike capsules. In the case of tablets, it is possible to reduce the volume of the powders and thus facilitate their handling and administration.
  • the present invention also refers to both the pharmaceutical composition and the manufacturing method to obtain it. The method makes it possible to obtain a pharmaceutical composition that is easy to administer in a single dose.
  • the production process of the composition in the form of tablets was rooted in the selection of the unit operations, the order and the execution time to control the different physicochemical properties of the drugs.
  • the technological challenge lies in the combination of two drugs with very low water solubility and poor flow; in the case of fenofibrate, a preferably micronized material is used, so it is necessary to carry out a granulation process in order to be able to manufacture tablets, considering the high concentration of the active ingredient; atorvastatin also presents important stability problems, being sensitive to humidity, acidic pH and high temperatures.
  • melt granulation process the binder solution of a standard wet granulation process is replaced by a meltable binder.
  • This binder can be added molten, but it can also be added in its solid state when the technology used allows it.
  • Heat activated granulation is a process in which heating is used to activate granule formation (i.e. agglomeration) in the presence of a binder with a manageable glass transition temperature without requiring reaching a melting temperature.
  • the glass transition temperature (Tg) is the temperature above which a reversible transition occurs in which the non-crystalline regions of the polymer change from a glassy (rigid and brittle) state to a so-called viscoelastic state, with significant loss. of stiffness. It is associated with the initiation of long-range movement of the polymer chain due to temperature factors.
  • the polymer in its solid state has intermediate mechanical characteristics between its characteristics in the liquid state and in the solid state.
  • the goal of heat-activated granulation is to densify the powder mixture to improve flow and compaction, as well as drug dissolution.
  • Poloxamer 188 has a melting point between 52°C and 57°C, reporting a glass transition temperature around 50°C. The process works at a product temperature of 47°C, a temperature at which the polymer achieves the adhesion of smaller particles (fine powders) to form larger particles (granules or agglomerates).
  • Temperature control is a critical point since, as mentioned, it is only required to densify the powder mixture. Managing the temperature of the product at the melting temperature of the polymer implies a greater adhesion of the particles, that is, the granule formed will be larger and more rigid, being crucial factors in the dissolution of the drug.
  • Fenofibrate shows low solubility, is sensitive to light, and exhibits elastic deformation and moderate stickiness.
  • Magnesium oxide dissipates the fenofibrate charges; however, it also achieves greater particle slippage and decreases the drug's adhesiveness.
  • the aluminum and magnesium silicate is used as a diluent but not as a moisture adsorbent since it improves the rheological properties of fenofibrate by reducing electrostatic charges without affecting the flow characteristics together with magnesium oxide.
  • the present invention determines to carry out a granulation process activated by heating with fenofibrate and incorporate atorvastatin to carry out the manufacture without the incorporation of water and avoiding conditions that could affect the stability of this drug.
  • the manufacture was carried out seeking to keep the process free of water, due to the sensitivity of atorvastatin; a granulation process is required since the characteristics of the fenofibrate powder do not make a direct compression process possible.
  • the dissolution rate of the active ingredients was determined and the dissolution profiles of the present pharmaceutical combination represent a comparison between both doses to demonstrate exemption.
  • Stability tests provide a means of comparing different formulations, packaging materials, or manufacturing processes in short-term experiments. As soon as the final formulation and manufacturing process are established, the manufacturer carries out a series of stability tests that will make it possible to predict the stability of the product or drug in this case and to determine its shelf life and storage conditions.
  • Example 1 Particle size distribution of fenofibrate
  • Determination of the particle size distribution by laser beam diffraction was carried out for micronized fenofibrate by placing 0.5g of the raw material in a sample holder and using a DPS module in the particle size analyzer to obtain an obscuration of 4-7%. The determination is made in duplicate.
  • the particle size distribution of the micronized fenofibrate is less than 30 ⁇ m (100%), preferably it is equal to or less than 0.95 ⁇ m (d10), preferably equal to or less than 5.35 ⁇ m (d50), and more preferably equal to or less than 11 .28 ⁇ m (d90) ( Figure 1).
  • the manufacturing process for the preparation of tablets that comprise the pharmaceutical composition of the present invention comprises:
  • a granulation stage activated by heating with the fenofibrate, preferably micronized fenofibrate
  • the various stages include:
  • magnesium oxide is added to the micronized fenofibrate and mixed manually to remove static from the powder. 2. The previous mixture is sieved through a mesh (0.64 mm or 0.025 in), together with poloxamer 188, 20% lactose monohydrate DCL-11 and 80% aluminum and magnesium silicate.
  • the powder is loaded into a granulator with a heating system and is brought to a temperature of 47°C with constant movement.
  • a particle size reduction operation is performed by mesh (1.27 mm or 0.050 in), to the granules obtained in step No. 3.
  • step 6 To the mixer from step 6, add the sieve from step 5, the powder from step 7 and mix for 5 min.
  • the final powder mixture is compressed into cores of 600 ⁇ 30 mg, with a hardness of 6.0-13.0 Kp and a disintegration time of less than 9 min.
  • Example 3 Pharmaceutical composition of atorvastatin in combination with fenofibrate
  • Table 1 Pharmaceutical composition of atorvastatin in combination with fenofibrate.
  • the amount of water that is sufficient for the formulation includes the water of the coating and that is in an amount of up to 0.08 mg/tab without affecting the manufacturing process and stability of the pharmaceutical composition of the invention.
  • Example 4 Preferred pharmaceutical composition of atorvastatin in combination with fenofibrate
  • the amount of water that is sufficient for the formulation includes the water of the coating and that is in an amount of up to 0.08 mg/tab without affecting the manufacturing process and stability of the pharmaceutical composition of the invention.
  • Example 5 Preferred pharmaceutical composition of atorvastatin in combination with fenofibrate
  • Statins and fenofibric acid derivatives are widely used for the treatment of hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia, respectively, and administered together have shown efficacy for the treatment of mixed hyperlipidemia.
  • the dissolution test (in vitro test) is used to determine the rate (amount/time) and extent (total amount) at which a drug is released from the dosage form; in the case of the dissolution profile, it corresponds to the quantification at different times of the dissolved drug under standardized conditions.
  • the importance of the dissolution test lies in the following: a) It is a guide for the development of new formulations during the development of the product: it allows evaluating the possible interference of the excipients or the manufacturing process on the release of the drug. b) Process control and quality assurance: helps to ensure continuous product quality and its optimization after a change in manufacturing, formulation, manufacturing site and process escalation. c) Indicator of in vivo development: it is an indicator of bioavailability, it allows establishing the correlation between in vitro parameters with bioavailability results.
  • Dissolution profiles were performed for atorvastatin/fenofibrate tablets 20/200 mg (reference drug) and atorvastatin/fenofibrate tablets 20/160 mg (test drug). Both batches of drugs (reference and test) are from Laboratorios Silanes S.A. of C.V.
  • the percentage of atorvastatin dissolved in its respective dissolution medium for both the reference drug and the test drug was greater than 80% on average within the first 15 min and greater than 90% on average within 20 minutes, for what these results show that the evaluated products can be accepted as equivalent. See Tables 4-5 and Figure 2-3.
  • the percentage of fenofibrate dissolved in its respective dissolution medium for both the reference drug and the test drug was greater than 40% on average within the first 20 min and greater than 80% on average within 60 minutes, for what these results show that the evaluated products can be accepted as equivalent. See Tables 6-7 and Figure 4-5.
  • Table 9 Calculation of the atorvastatin similarity factor. Table 10. Comparison % dissolved fenofibrate reference drug and test
  • Example 8 Pharmacokinetic simulation of atorvastatin and fenofibrate at steady state
  • Pharmacokinetic simulation was performed in order to predict the behavior of atorvastatin and fenofibric acid administered concomitantly, after following a dosage schedule of one tablet every 24 hours for 2 weeks, which allows demonstrating that the concentrations reached for both drugs they are effective, safe and comparable to those reported in the literature, from 3.17-30 pg/mL for fenofibric acid (Back, 2018; Moffat, 2011) and from 2.5-50.1 ng/mL for atorvastatin (Chou, 2013).
  • the plasma concentration data with respect to time of atorvastatin and fenofibric acid (active metabolite of fenofibrate), on which the simulation at steady state is based, correspond to those obtained in the study carried out in healthy volunteers, in fasting condition, to to demonstrate the non-pharmacokinetic interaction between atorvastatin 20 mg and fenofibrate 200 mg, when administered in a fixed dose (drug from Laboratorios Silanes, S.A. de C.V.) versus the individual reference drugs indicated by COFEPRIS.
  • Test drug (treatment B) corresponds to the one manufactured by Laboratorios Silanes with the following description: Test drug (treatment B)
  • Each tablet contains: atorvastatin 20 mg / fenofibrate 200 mg
  • Table 12 Descriptive statistics for atorvastatin plasma concentrations over time for treatment B (test drug in fixed combination). Table 13. Descriptive statistics of atorvastatin pharmacokinetic parameters for treatment B (test drug in fixed combination).
  • Plasma concentrations at steady state were simulated by fitting the data to the best compartmental pharmacokinetic model using the Phoenix/Winnonlin version 8.2 software package. In this sense, the plasma concentrations of atorvastatin have a better correlation with a two-compartment model, represented schematically (Fig. 8, 9 and 10) and mathematically (Tables 14 and 15) below:
  • R is the accumulation factor
  • beta is the elimination constant in the two-compartment model, and is the dosing interval (24 hours for the simulation).
  • the R value 1.10, which means that there is no significant accumulation (10%) of atorvastatin at steady state when administered once daily.
  • Table 16 Descriptive statistics for plasma concentrations of fenofibhco acid with respect to time for treatment B (test drug in fixed combination). Table 17. Descriptive statistics of the pharmacokinetic parameters of fenofibric acid by treatment
  • Plasma concentrations at steady state were simulated by fitting the data to the best compartmental pharmacokinetic model using the Phoenix/Winnonlin version 8.2 software package.
  • the plasma concentrations of fenofibric acid have a better correlation with a monocompartmental model, represented schematically (Fig. 11, 12 and 13) and mathematically (Tables 18 and 19) below:
  • K10 is the elimination constant in the one-compartment model and is the dosage interval (24 hours for the simulation).
  • the R value indicates a 2.57-fold accumulation in steady-state plasma concentrations of fenophylcolic acid when administered once daily.
  • the projection to the steady state complements the results obtained in the interaction study where both drugs were administered in a single dose, and which essentially provides sufficient pharmacokinetic information considering the following reasons:
  • Atorvastatin does not exhibit accumulation at steady state in the once-daily dosing schedule.
  • Atorvastatin and fenofibrate do not have time-dependent pharmacokinetics (eg, auto-inhibition or auto-induction).
  • Y The processes responsible for the elimination of atorvastatin from the systemic circulation are CYP3A4, P-gp and OATP2(OATP1 B1), but fenofibrate and fenofibric acid are not metabolized via cytochrome P450, they do not significantly inhibit P-gp mediated transport and do not have a potential to cause a clinically significant OATP1 B1 inhibition drug-drug interaction (Wong, 2006, Yamazaki, 2005).
  • the comparison of the fenofibrate dissolution profile was made between a commercial fenofibrate tablet (reference), a composition described in the state of the art (MX/a/2013/006332 patent application), against the composition of fenofibrate and atorvastatin of the present invention (test).
  • the comparison of the atorvastatin dissolution profile was also made between a commercial atorvastatin tablet (reference), a composition described in the state of the art (MX/a/2013/006332 patent application), against the composition of fenofibrate and atorvastatin of the present invention (test).
  • the dissolution profile of the fenofibrate-atorvastatin composition of the present invention is better than that of the individual active ingredients, as well as that of the combination described in the state of the art.
  • Example 10 Stability of pharmaceutical compositions of atorvastatin and fenofibrate 20/160 mg tablets.
  • Solid pharmaceutical forms stand out for their great physical, chemical and biological stability, dosage accuracy, drug release control and low cost.
  • Oral liquid forms usually have some advantages, such as greater bioavailability than solid forms, less irritating effect on the gastric mucosa, and greater ease of ingestion.
  • Some advantages such as greater bioavailability than solid forms, less irritating effect on the gastric mucosa, and greater ease of ingestion.
  • Among the disadvantages is that there is a greater probability of contamination and the possible instability of the drugs in solution.
  • An example of the instability of the solutions is that they can crystallize since the environment in which they are found can favor the change to its base state, making it less soluble and which in turn decreases the bioavailability of the drug.
  • the present invention describes an optimized method that allows the combined manufacture of the active ingredients atorvastatin and fenofibrate in a dose of 20/200 mg and 20/160 mg, respectively, in a single solid, stable, immediate-release pharmaceutical form.
  • Atorvastatin is preferably in its calcium trihydrate form.
  • the invention comprises carrying out a granulation process activated by heating with fenofibrate and incorporating atorvastatin to carry out the manufacture without incorporating water and avoiding conditions that could affect the stability of this drug.
  • the present invention solves a set of important technological challenges due to the physicochemical properties and the difference in doses to guarantee the obtaining of a stable product that would otherwise be impossible to obtain or formulate.
  • composition of the present invention is also intended for the treatment and control of the group of conditions selected from: hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia as well as the prevention and control of cardiovascular diseases such as hypertension, angina pectoris, heart attacks, aneurysms, regulation of blood concentration of LDL, HDL and triglycerides, among others References
  • LIPITOR® atorvastatin calcium tablets
  • Lipid metabolism regulator submission Control No: 237270. ⁇ Pfizer Ireland Pharmaceuticals Upjohn Canada ULC, Licensee ⁇ Upjohn Canada ULC, 2020. Date of Revision: April 30, 2020; page 27.

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Abstract

La presenta invención combina en una sola unidad de dosificación los fármacos atorvastatina y fenofibrato el cual representa un conjunto de importantes retos tecnológicos debido a las propiedades fisicoquímicas y a la diferencia en dosis para garantizar la obtención de un producto estable en el tratamiento de hiperlipidemias y prevención de enfermedades cardiovasculares.

Description

COMBINACIONES FARMACÉUTICAS DE ESTATINAS Y FIBRATOS PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE HIPERLIPIDEMIAS Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de combinación en el campo del tratamiento de hiperlipidemias y enfermedades cardiovasculares.
ANTECEDENTES
La patente US5273995 con equivalente en México MX 178535 y a nombre de WARNER LAMBERT COMPANY LLC describe el principio activo atorvastatina, una composición farmacéutica que lo contiene y su uso para fabricar un medicamento farmacéutico para aliviar la hipercolesterolemia; sin embargo, su vigencia terminó desde el 2011 y 2010 respectivamente. La patente MX 214428, de la misma empresa describe la forma I cristalina de hidrato de atorvastatina que tiene una difracción en polvo de los rayos X y contiene al menos uno de los siguientes valores 26 determinados mediante el uso de la radiación CuKcc 11.9 o 22.0. También se describen las formas cristalinas II y IV de atorvastatina.
Otras formas cristalinas de atorvastatina, y composiciones que las contienen, se han descrito en las patentes MX 210754, MX 238174, MX 263277, 238946, MX 260435 y en la solicitud de patente MX/a/2013/015272 de la empresa DSM SINOCHEM PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V.
Por su lado, la patente francesa FR 2157853 a nombre de FOURNIER GMBH LAB, describe el principio activo fenofibrato. Consecutivamente, la patente MX 252667, que tiene como cotitulares a la empresa ALKERMES PHARMA IRELAND LIMITED, y a la empresa ABBOTT LABORATORIES, IRELAND, LIMITED describen en su reivindicación principal una composición de fenofibrato estable para administración oral, que comprende partículas de fenofibrato que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Sin embargo, no existe descripción de la combinación de estos principios activos atorvastatina y fenofibrato en una misma forma farmacéutica que atienda a la estabilidad de los mismos dadas las diferentes propiedades fisicoquímicas y a la diferencia en que son dosificados para garantizar la obtención de un resultado terapéutico o preventivo. Por ejemplo, la atorvastatina presenta sensibilidad a la humedad que pone en riesgo su estabilidad y por consiguiente la composición o forma farmacéutica que la contenga. Por ejemplo, se han propuesto composiciones farmacéuticas que combinan estos principios activos en entidades separadas en una forma de dosificación sólida única, en tabletas de capas múltiples, tabletas de dos capas, o cápsulas, en disolución, o sobres que contienen los principios activos en granulados o perlas separadas.
La patente mexicana MX 333517, de la empresa ABBOTT LABORATORIES, IRELAND, LIMITED describe el uso de un compuesto seleccionado de fenofibrato, ácido fenofíbrico, y una sal de ácido fenofíbrico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de apnea obstructiva del sueño o síndrome de apnea obstructiva del sueño, el cual puede asociarse con un inhibidor de hidroximetilglutaril reductasa coenzima A (HMG-CoA) conocido o estatina, que incluye pero no se limita a atorvastatina.
La patente mexicana MX 270015 de SARL GALENIX INNOVATIONS describe un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica que contiene el principio activo fenofibrato o uno de sus derivados, eventualmente bajo la forma de una asociación de fenofibrato o de su derivado con un segundo principio activo, bajo la forma de comprimidos, en donde el segundo principio activo se selecciona de entre metformina, cobalamina, ácido fólico, betaína, n-acetilcisteína, vitamina E, y un inhibidor de HGMCoA. El proceso reivindicado comprende exclusivamente etapas de granulación o de compactación que se realizan por vía seca.
También la patente MX 261110 de ABBOTT GMBH & CO. KG, describe una formulación que comprende ácido fenofíbrico, o una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo y opcionalmente otras substancias activas (que en una modalidad incluye atorvastatina), así como un componente aglutinante que comprende cuando menos un aglutinante entérico y excipientes fisiológicamente aceptables, en donde el aglutinante entérico es un polímero entérico seleccionado de entre ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa y carboximetilcelulosa de sodio.
Por su lado, el documento W02014195900A2, que se refiere a una combinación de una estatina y algún otro agente hipolipemiante, citando al fenofibrato como ejemplo. En este caso se emplea un proceso de granulación húmeda, para formar comprimidos, cápsulas o pellets.
Los documentos W02006037344A1 y CN102188419, citan un proceso de dispersión sólida, donde el fenofibrato es fundido junto con otros excipientes y la mezcla líquida se esparce sobre un diluyente. Se realizan adicionalmente granulos recubiertos de atorvastatina.
El documento LIS20110165239A1 , menciona la fabricación de una tableta multicapa, separando físicamente una parte de la tableta que contiene fenofibrato de otra que contiene atorvastatina.
La solicitud de patente mexicana MX/a/2013/006332 describe un sistema cosolvente formado por poloxámero, polietilenglicol y dietilenglicol monoetil éter, empleado para lograr la disolución del fenofibrato. La patente refiere a que no pueden lograr la disolución del fármaco sin el sistema co-solvente en las proporciones adecuadas. El co- solvente se encuentra en una proporción de 5 a 15%. También presenta aglutinantes entre los cuales pueden estar HPMC, PVP, HPC, carboximetilcelulosa, metocel, metacrilatos y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 2 y 8%; agentes antiestáticos se seleccionan de dióxido de silicio y talco y mezclas de los mismos; estabilizantes carbonato de calcio, celulosa cristalina silicificada, fosfato de calcio y mezclas de los mismos en una proporción de 15 a 60%. Asimismo, la tableta puede o no contener un recubrimiento. En esta solicitud MX/a/2013/006332 el fenofibrato es incorporado a través de una dispersión acuosa compuesta por co-solventes, el tensoactivo, humectante y aglutinante. Se aspersa la dispersión a la mezcla de diluentes y desintegrantes. Se seca y tamiza.
Se adiciona atorvastatina, lubricante, estabilizante, agente antiestético y vehículo de compresibilidad. En conclusión, el proceso es una granulación húmeda de fenofibrato. La disolución la aseguran con el sistema de co-solventes. Sin embargo, como se menciona la atorvastatina presenta sensibilidad a la humedad y en el proceso de granulación húmeda se tiene humedad residual que pone en riesgo la estabilidad de la atorvastatina y por consiguiente de la tableta.
La solicitud PA/a/2006/003813 en general describe la combinación de atorvastatina- fenofibrato en concentraciones de 10-80 mg y 140-170 mg respectivamente, así como la forma farmacéutica en tabletas. Tales composiciones son manufacturadas sin alguna necesidad de agregar agua o un medio acuoso y en donde al menos el 80% de las sustancias activas (en este caso el fibrato y estatina) se encuentran presentas en la composición en forma disuelta, lo cual asegura una bio-disponibilidad apropiada de ambos ingredientes activos durante una administración oral.
Sin embargo, en este documento PA/a/2006/003813 el material particulado que comprende como sustancias activas uno o más fibratos y una o más estatinas, en donde por lo menos el 80% de la cantidad total de las sustancias activas se disuelve en un vehículo seleccionado del grupo que consiste de un hidrofóbico, un hidrofílico y un vehículo miscible en agua. Para los principios activos se disuelven en el vehículo, las sustancias activas están presentes en la forma de una solución sólida en la composición particulada. La presencia de una solución sólida puede ser probada mediante una prueba de DSC. Sin embargo, se puede esperar algunas cristalizaciones de las sustancias activas de las soluciones sólidas durante el almacenamiento. El vehículo tiene características de aceite (material de sorción), con un punto de fusión máximo de 25°C; y el vehículo hidrófobo o hidrofílico con punto de fusión de 0 a 250°C, pero es necesario adicionar un material de sorción de aceite. Se conocen con aglutinantes de fusión o solventes sólidos. Se describen ejemplos entre los que mencionan Polietilenglicol. Se describe una mezcla de PEG: poloxámero, específicamente PEG 6000. Como condicionante se prefieren vehículos con puntos de fusión bajos. En el vehículo líquido, disolver los fármacos, y se pulveriza dicha solución en un diluyente sólido. Se menciona como una opción de método fundir el vehículo y disolver el fenofibrato, la solución se pulveriza sobre un sólido portador capaz de adsorber la solución. Se menciona como otra opción de método una solución sólida de fenofibrato que es disuelto en un vehículo. Indican como parte de su proceso de fabricación la necesidad de disolver los fármacos en los cosolventes.
Por su parte, la solicitud MX/a/2010/014200 describe una formulación de fenofibrato con biodisponibilidad oral mejorada, simplicidad de diseño y manufactura y ausencia de efecto alimenticio, en donde el fenofibrato solo o junto a la estatina es disuelto en un surfactante lipofil ico e hidrofílico hasta obtener una solución clara. Puede incluir un estabilizante de pH, antioxidantes, conservadores, color, sabor, solución amortiguadora y agentes de viscosidad. Presenta polisorbato 80 de 20 a 80%; poloxámero 10 a 20%; y la forma farmacéutica va en forma de líquido contenido en una cápsula. La formulación puede contener también atorvastatina de 5 a 80 mg. Adicionalmente, la invención se relaciona con los procesos de manufactura de la formulación y con las formas de dosificación que comprende la misma como es la cápsula de gelatina blanda.
Ninguno de los documentos del estado de la técnica aprovecha las propiedades fisicoquímicas, reológicas y de tamaño de partícula a la vez que permitan combinar la atorvastatina y el fenofibrato en una única forma farmacéutica sólida, estable y de liberación inmediata.
Como se menciona, por ejemplo, la atorvastatina presenta sensibilidad a la humedad y en procesos de granulación típicos, como la granulación húmeda, se tiene humedad residual que pone en riesgo la estabilidad de la atorvastatina y por consiguiente de cualquier forma farmacéutica fabricada con dicha metodología que la contenga. En la presente invención, la composición propuesta y su método de fabricación supera estos grandes inconvenientes, no es necesario el uso de cosolventes para lograr los efectos de disolución de los principios activos.
De este modo, la presente invención propone la combinación en una sola unidad de dosificación de los principios activos atorvastatina y fenofibrato, con dosis de 20 ± 0.7 mg y 160-200 mg respectivamente solucionando un conjunto de importantes retos tecnológicos debido a las propiedades fisicoquímicas y a la diferencia en dosis para garantizar la obtención de un producto estable en el tratamiento de hiperlipidemias y prevención de enfermedades cardiovasculares.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas, estables y de liberación inmediata, así como a su método para fabricarla, que comprenden atorvastatina y fenofibrato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de hiperlipidemias y prevención de enfermedades cardiovasculares. El método permite obtener una composición farmacéutica de fácil administración en una sola toma. El método incluye una etapa de granulación activada por calentamiento con fenofibrato; una etapa de incorporación de la atorvastatina; una etapa de compresión y en donde el proceso se efectúa sin la incorporación de agua evitando condiciones que afectan la estabilidad de la atorvastatina.
En una modalidad, el fenofibrato se encuentra preferiblemente micronizado. La distribución del tamaño de partícula del fenofibrato micronizado es menor a 30 μm (100%), preferiblemente es igual o menor a 0.95 μm (d10), preferiblemente igual o menor a 5.35 μm (d50), y más preferiblemente igual o menor a 11 .28 μm (d90).
En otra modalidad de la invención la atorvastatina se encuentra preferiblemente en su forma cálcica trihidratada.
En otra modalidad de la invención, las hiperlipidemias y enfermedades cardiovasculares se seleccionan de entre: hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina de pecho, infartos, aneurismas, regulación de la concentración sanguínea de LDL, HDL y triglicéridos.
Una modalidad de la invención comprende una composición farmacéutica que comprende: (a) atorvastatina, o una cantidad equivalente de una sal de la misma, en una cantidad farmacéuticamente aceptable que se encuentra en el intervalo entre 20 ± 0.7 mg y (b) fenofibrato micronizado, o su sal micronizada, en una cantidad farmacéuticamente aceptable que se encuentra en el intervalo entre 160 mg y 200 mg, y (c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de excipientes y/o vehículos farmacéuticos aceptables. Los excipientes y/o vehículos farmacéuticos aceptables comprenden aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, moduladores de pH, tensoactivos, lubricantes, disolventes y recubrimientos. En una modalidad adicional de la invención, el recubrimiento es una barrera contra la humedad. En otra modalidad de la invención la composición se encuentra en forma de tableta, comprimido, capleta, gránulos, pastillas, píldoras. Preferentemente, se encuentra en forma de tableta biconvexa y/o comprimido recubierto. En otra modalidad de la invención los perfiles de disolución de la presente combinación farmacéutica representan una comparación entre ambas dosis para demostrar bioexención. Por tratarse de un estudio de exención a la prueba de bioequivalencia, al medicamento que requiere exentar esta prueba se le llama medicamento de prueba. El medicamento de referencia es el empleado en el estudio de biodisponibilidad comparativa entre los fármacos cuando se administran en la misma formulación respecto a los medicamentos de referencia administrados conjuntamente y por separado. En otra modalidad de la invención, se realizó una simulación farmacocinética con la finalidad de predecir el comportamiento de atorvastatina y ácido fenofíbrico administrados de manera concomitante, después de seguir un esquema de dosificación de una tableta cada 24 horas durante 2 semanas, lo que permite demostrar que las concentraciones alcanzadas para ambos fármacos son eficaces, seguras y comparables a lo reportado en la literatura BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Gráfica de análisis de distribución de tamaño de partícula promedio para fenofibrato. Figura 2. Gráfica de los porcentajes promedio disueltos en función de los tiempos de muestreo del medicamento de referencia, porcentaje de atorvastatina disuelta. Figura 3. Gráfica de los porcentajes promedio disueltos en función de los tiempos de muestreo del medicamento de prueba, porcentaje de atorvastatina disuelta.
Figura 4. Gráfica de los porcentajes promedio disueltos en función de los tiempos de muestreo del medicamento de referencia, porcentaje de fenofibrato disuelto.
Figura 5. Gráfica de los porcentajes promedio disueltos en función de los tiempos de muestreo del medicamento de prueba, porcentaje de fenofibrato disuelto.
Figura 6. Gráfica de los porcentajes promedio disueltos de atorvastatina (medicamento de referencia y de prueba) a los tiempos de muestreo realizados
Figura 7. Gráfica de los porcentajes promedio disueltos de fenofibrato (medicamento de referencia y de medicamento de prueba) a los distintos tiempos de muestreo realizados.
Figura 8. Modelo bicompartimental de concentraciones plasmáticas de atorvastatina.
Figura 9. Gráfica del modelaje farmacocinético compartimental para atorvastatina.
Figura 10. Simulación de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina al estado estacionario, después de la administración de una tableta con atorvastatina / fenofibrato (20 mg / 200 mg) cada 24 horas durante 14 días.
Figura 11. Modelo monocompartimental de concentraciones plasmáticas de ácido fenofíbrico.
Figura 12. Figura del modelaje farmacocinético compartimental para atorvastatina.
Figura 13. Simulación de las concentraciones plasmáticas del ácido fenofíbrico al estado estacionario, después de la administración de una tableta con atorvastatina / fenofibrato (20 mg / 200 mg) cada 24 horas durante 14 días. Figura 14. Se realizó la comparación del perfil de disolución de fenofibrato entre una tableta de fenofibrato comercial (referencia), una composición descrita en el estado de la técnica (MX/a/2013/006332 solicitud patente), contra la composición de fenofibrato y atorvastatina de la presente invención (prueba).
Figura 15. También se realizó la comparación del perfil de disolución de atorvastatina entre una tableta de atorvastatina comercial (referencia), una composición descrita en el estado de la técnica (MX/a/2013/006332 solicitud patente), contra la composición de fenofibrato y atorvastatina de la presente invención (prueba).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
Sal farmacéuticamente aceptable: El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente, o de otra manera, indeseables (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.) Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use (International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH; 2a Revised Edition (May 16, 2011 )). Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri (isopropil) amina, tri (n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N- alquilglucaminas, teobromina, puhnas, piperazina, pipehdina, morfolina, N- etilpipehdina, y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídhco, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares.
Excipiente: es el ingrediente que forma parte de la presente composición farmacéutica, entre ellos se encuentran diluyentes, desintegrantes, lubricantes, recubrimiento, absorbentes entre otros.
Estabilidad. Es la capacidad de un producto farmacéutico para conservar sus propiedades químicas, físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de límites especificados a lo largo de su tiempo de conservación.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas, estables, de liberación inmediata, con efecto sinérgico, manteniendo la disolución y biodisponibilidad, de una estatina y un fibrato, que se administran en una sola forma farmacéutica por vía oral como un agente terapéutico para el tratamiento de hiperlipidemias y prevención de enfermedades cardiovasculares que se seleccionan de entre: hiperlipidem ¡a, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina de pecho, infartos, aneurismas, regulación de la concentración sanguínea de LDL, HDL y triglicéridos.
La presente invención también se refiere a la fabricación de dichas composiciones de una estatina y un fibrato para administración oral. Particularmente, la estatina se selecciona de atorvastatina y el fibrato se selecciona de fenofibrato. El método permite obtener una composición farmacéutica de fácil administración en una sola toma.
La combinación de atorvastatina y fenofibrato representa un conjunto de importantes retos tecnológicos debido a las propiedades fisicoquímicas de los fármacos, la adecuada selección de los excipientes y las condiciones de fabricación, así como a la diferencia en dosis para garantizar la obtención de un producto estable en el desarrollo de las composiciones farmacéuticas, un papel muy importante con relación a la liberación del fármaco, a la velocidad de absorción y cantidad absorbida en el organismo. La composición de la presente invención comprende: (a) atorvastatina en una cantidad farmacéuticamente aceptable que se encuentra en el intervalo entre 20 ± 0.7 mg y (b) fenofibrato en una cantidad farmacéuticamente aceptable que se encuentra en el intervalo entre 160 mg y 200 mg, y (c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de excipientes y/o vehículos farmacéuticos aceptables. La composición farmacéutica se puede emplear para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de hiperlipidemias y prevención de enfermedades cardiovasculares.
En una modalidad, la composición de la presente invención comprende atorvastatina o una cantidad equivalente de una sal de la misma, preferiblemente en su forma cálcica trihidratada, en donde 21.65 mg de atorvastatina cálcica trihidratada son equivalentes a 20 mg de atorvastatina.
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En una modalidad preferida, la cantidad farmacéuticamente aceptable del principio activo atorvastatina se ajusta de acuerdo con la valoración.
En otra modalidad, la composición de la presente invención comprende fenofibrato preferiblemente en una forma micronizada.
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El experto en la materia podrá percatarse de que diversas metodologías para la micronización de partículas existen en el estado de la técnica, como por ejemplo en Remington Farmacia. Gennaro AR, editor. 20a Edición. Tomo I. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana; Lachman L, Lieberman HA, Kanig JL. The theory and practice of industrial pharmacy 3 ed. Phifadelphia: Lea-Febiger, 1986:333; y Farmacopeas: USP, British Pharmacopoeia. Por lo que será evidente para un técnico en la materia seguir o combinar los documentos farmacéuticos existentes para resolver y realizar procesos de micronización, reducción y distribución del tamaño de partícula, en donde múltiples variaciones son posibles en la realización de este proceso sin alejarse del espíritu y alcance de la misma para asegurar el adecuado funcionamiento del producto y cumplir con las características de calidad requeridas.
Se llevó a cabo la determinación de la distribución del tamaño de partícula por difracción de rayo láser para el fenofibrato micronizado, utilizando un módulo DPS en un analizador de tamaño de partícula.
La distribución del tamaño de partícula del fenofibrato micronizado es menor a 30 μm (100%), preferiblemente la distribución del tamaño de partícula del fenofibrato micronizado es igual o menor a 0.95 μm (d10), preferiblemente igual o menor a 5.35 μm (d50), y más preferiblemente igual o menor a 11 .28 μm (d90) (Figura 1 ).
La composición farmacéutica de la presente invención comprende excipientes y/o vehículos farmacéuticos aceptables y que comprenden de manera enunciativa más no limitativa de: aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, moduladores de pH, tensoactivos, lubricantes, disolventes y recubrimientos.
Ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables son distintos grados de polietilenglicol, behenato de glicerilo, cera microcristalina, polioxigliceridos de estearoil. En una modalidad, el aglutinante es preferiblemente poloxámero 188 en una cantidad farmacéuticamente aceptable que se encuentra en el intervalo de 5 a 10%.
Los ejemplos de diluyentes farmacéuticamente aceptables, cuya función conocida en el estado de la técnica incluyen ajustar y mantener el peso constante de la tableta, incluyen, pero no se limitan a derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina PH102, derivados de fosfatos como fosfato dibásico de calcio, derivados de almidón como almidón pregelatinizado y almidón de maíz, así como, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, sacarosa o combinación de los mismos. En una modalidad, el diluyente es preferiblemente lactosa monohidratada en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 5 a 90%. En una modalidad adicional, el diluyente es también preferiblemente silicato de aluminio y magnesio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 5 a 90%.
Los desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa, derivados de celulosa como hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microchstalina; derivados de povidonas tales como crospovidona; derivados de almidón como almidón pregelatinizado, almidón glicolato de sodio y almidón de maíz. En una modalidad, el desintegrante es preferiblemente glicolato sódico de almidón, que se selecciona en la presente invención por su alta capacidad para captar agua rápidamente e incrementar su volumen, en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 2 a 8%.
Ejemplos de moduladores del pH para brindar estabilidad a la formulación comprenden sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, como fosfato de calcio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio. En una modalidad, el modulador del pH es preferiblemente óxido de magnesio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.5 a 5%.
Los tensoactivos farmacéuticamente aceptables pueden ser tales como poloxámeros, derivados de aceite de ricino polioxietileno, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, polioxietilen alquil éteres y esteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitan. En una modalidad, el tensoactivo es preferiblemente laurilsulfato de sodio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 1 a 2.5%.
Los ejemplos de los lubricantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, acido esteárico, monoestearato, estearil fumarato; talco y derivados sulfatados como por ejemplo lauril sulfato de magnesio. En una modalidad, el lubricante es preferiblemente estearato de magnesio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.25 a 5%. Por otro lado, la composición de la presente invención puede contener recubrimientos, los cuales pueden ser de forma enunciativa y no limitativa seleccionados de derivados de celulosa como por ejemplo: hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosas; derivados polivinílicos como por ejemplo alcohol polivinilico; polietilenglicol, povidonas en todos los grados K y sus derivados, así como recubrimientos de barrera contra la humedad. En una modalidad, el recubrimiento de barrera contra la humedad es preferiblemente opadry, como por ejemplo, opadry AMB II azul en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.5 a 6%.
La composición de la presente invención también comprende disolvente, como por ejemplo y preferiblemente agua en una cantidad farmacéuticamente aceptable o cuanto baste para (cbp).
La presente invención también describe un método optimizado que permite la fabricación combinada de los principios activos atorvastatina y fenofibrato en una sola forma farmacéutica sólida, estable, de liberación inmediata. La atorvastatina se encuentra preferiblemente en su forma cálcica trihidratada, en donde 21.65 mg de atorvastatina cálcica trihidratada son equivalentes a 20 mg de atorvastatina.
La composición farmacéutica sólida se selecciona del grupo que comprende una tableta, comprimido, comprimido monocapa, granulos, capleta, pastillas o píldoras. Preferiblemente, se encuentra en forma de tableta y/o comprimido recubierto. Las tabletas con forma biconvexa, permiten realizar el proceso de recubrimiento de manera eficaz, logrando obtener un producto estable y con buenas características físicas y químicas
La forma farmacéutica más preferida de la invención es en “tabletas” por su exactitud de dosis además es la forma farmacéutica de mejor aceptación por su fácil administración, haciendo posible dosificar una concentración alta de fármacos a diferencia de las cápsulas. En el caso de las tabletas es posible reducir el volumen de los polvos y con ello facilitar su manejo y administración. La presente invención también se refiere tanto a la composición farmacéutica, como al método de fabricación para obtenerla. El método permite obtener una composición farmacéutica de fácil administración en una sola toma.
El proceso de producción de la composición en forma de tabletas radicó en la selección de las operaciones unitarias, el orden y el tiempo de ejecución para controlar las diferentes propiedades fisicoquímicas de los fármacos. El reto tecnológico radica en la combinación de dos fármacos con muy baja solubilidad en agua y pobre flujo; en el caso del fenofibrato, se emplea un material preferiblemente micronizado, por lo que es necesario realizar un proceso de granulación a fin de poder fabricar comprimidos, considerando la elevada concentración del activo; la atorvastatina presenta, además, importantes problemas de estabilidad, siendo sensible a la humedad, pH ácido y temperaturas elevadas.
En un proceso de granulación por fusión, la solución aglutinante de un proceso estándar de granulación húmeda se sustituye por un aglutinante fusible. Este aglutinante puede añadirse fundido, pero también se puede añadir en su estado sólido cuando la tecnología empleada lo permita.
Sin embargo, en la presente invención el proceso no es una granulación por fusión dado que no se alcanza la temperatura de fusión del aglutinante. La granulación activada por calentamiento es un proceso en el cual se utiliza calentamiento para activar la formación del granulo (es decir realizar una aglomeración) en presencia de un aglutinante con una temperatura de transición vitrea manejable sin requerir de llegar a una temperatura de fusión. La temperatura de transición vitrea (Tg) es la temperatura por encima de la cual se produce una transición reversible en la que las regiones no cristalinas del polímero cambian de un estado vitreo (rígido y frágil) a un estado denominado viscoelástico, con una pérdida importante de rigidez. Es asociada con el inicio del movimiento del largo alcance de la cadena del polímero debido a los factores de la temperatura. Al elevar la temperatura por encima de la temperatura de transición vitrea, se consigue un comportamiento viscoelástico del polímero, es decir, se consigue que el polímero en su estado sólido presente características mecánicas intermedias entre sus características en estado líquido y en estado sólido. El objetivo de la granulación activada por calentamiento es lograr densificar la mezcla de polvo para mejorar el flujo y compactación, así como la disolución del fármaco.
El poloxámero 188 tiene un punto de fusión entre 52°C y 57°C, reportando una temperatura de transición vitrea alrededor de los 50°C. El proceso se trabaja a una temperatura de producto de 47°C, temperatura a la cual el polímero logra la adhesión de las partículas de menor tamaño (polvos finos) para formar partículas de tamaño mayor (granulos o aglomerados).
El control de la temperatura es un punto crítico dado que como se ha mencionado solo se requiere de densificar la mezcla de polvo. El manejar la temperatura de producto a la temperatura de fusión del polímero implica una mayor adhesión de las partículas, es decir el granulo formado será de mayor tamaño y más rígido siendo factores cruciales en la disolución del fármaco.
Dentro de las características del fenofibrato se encuentra que tiene cargas electrostáticas negativas las cuales se disipan con la incorporación del óxido de magnesio, por lo que el manejo en las etapas posteriores asegura un mejor manejo y la incorporación total del fármaco.
El fenofibrato muestra baja solubilidad, sensible a la luz y presenta una deformación elástica y adhesividad moderada. El óxido de magnesio como ya se mencionó disipa las cargas del fenofibrato sin embargo también logra un mayor deslizamiento de las partículas y disminuir la adhesividad del fármaco.
El silicato de aluminio y magnesio es empleado como un diluyente mas no como adsorbente de la humedad ya que mejora las propiedades reológicas del fenofibrato al disminuir las cargas electrostáticas sin afectar las características de flujo en conjunto con el óxido de magnesio.
Así, en la presente invención se determina realizar un proceso de granulación activada por calentamiento con el fenofibrato e incorporar la atorvastatina para efectuar la fabricación sin la incorporación de agua y evitando condiciones que pudieran afectar la estabilidad de este fármaco. La fabricación se realizó buscando mantener el proceso libre de agua, debido a la sensibilidad de la atorvastatina; un proceso de granulación es requerido ya que las características del polvo de fenofibrato no hacen posible un proceso por compresión directa.
En otra modalidad de la invención se determinó la velocidad de disolución de los principios activos y que los perfiles de disolución de la presente combinación farmacéutica representan una comparación entre ambas dosis para demostrar exención.
Debido a la innovación realizada en proceso y formulación del medicamento fue posible obtener un producto con estabilidad demostrada a través de estudios conforme a la normatividad vigente en la que se cumplieron con los atributos de calidad durante el periodo de evaluación. Las pruebas de estabilidad constituyen un medio para comparar diferentes formulaciones, materiales de envase o procesos de fabricación en experimentos de corta duración. Tan pronto como se establecen la formulación y el proceso de fabricación definitivos, el fabricante lleva a cabo una serie de pruebas de estabilidad que permitirán predecir la estabilidad del producto o medicamento en este caso y determinar su tiempo de conservación y las condiciones de almacenamiento.
Los resultados iniciales y acelerados para la determinación de la estabilidad de las composiciones de la presente invención para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de hiperlipidemias y prevención de enfermedades cardiovasculares en la condición de 40°C/75%HR, 25°C/60%HR y 30°C/75%HR se muestran a continuación en los ejemplos 10-15 (Tablas 20-61 ), en donde las composiciones farmacéuticas para el medicamento se presentan en dosis de 20/160 mg y 20/200 mg para la atorvastatina / fenofibrato respectivamente:
El desarrollo tecnológico comprendió una serie de evaluaciones definiendo la formulación y el proceso como a continuación se describe. El experto en la técnica encontrará que múltiples variaciones y modalidades son posibles en la realización de la presente invención sin alejarse del espíritu y alcance de la misma para asegurar el adecuado funcionamiento del producto y cumplir con las características de calidad requeridas.
Ejemplos
Ejemplo 1 . Distribución de tamaño de partícula de fenofibrato
Se llevó a cabo la determinación de la distribución del tamaño de partícula por difracción de rayo láser para el fenofibrato micronizado, colocando 0.5g de la materia prima en un portamuestra y utilizando un módulo DPS en el analizador de tamaño de partícula para obtener una obscuración de 4-7%. La determinación se hace por duplicado.
La distribución del tamaño de partícula del fenofibrato micronizado es menor a 30 μm (100%), preferiblemente es igual o menor a 0.95 μm (d10), preferiblemente igual o menor a 5.35 μm (d50), y más preferiblemente igual o menor a 11 .28 μm (d90) (Figura 1 ).
Ejemplo 2. Proceso de Fabricación para la elaboración de tabletas
El proceso de fabricación para la elaboración de tabletas que comprenden la composición farmacéutica de la presente invención comprende:
• una etapa de granulación activada por calentamiento con el fenofibrato, preferiblemente fenofibrato micronizado
• una etapa de incorporación de la atorvastatina
• una etapa de compresión y en donde el proceso se efectúa sin la incorporación de agua evitando condiciones que afectan la estabilidad de la atorvastatina.
En este sentido, las diversas etapas incluyen:
1 . Se adiciona el 70% de óxido de magnesio al fenofibrato micronizado y se mezclan manualmente para eliminar la estática del polvo. 2. La mezcla anterior se tamiza por malla (0.64 mm o 0.025 pulg), junto con el poloxamero 188, el 20% de lactosa monohidratada DCL-11 y el 80% de silicato de aluminio y magnesio.
3. El polvo se carga en un equipo granulador con sistema de calentamiento y se lleva a temperatura de 47°C con movimiento constante.
4. Al alcanzar la temperatura se detiene el calentamiento y el granulado obtenido se deja enfriar a 25-30°C.
5. Se realiza una operación de reducción de tamaño de partícula por malla (1.27 mm o 0.050 pulg), a los granulos obtenidos en el paso No. 3.
6. A un mezclador de difusión se agregan la atorvastatina y el 20% de silicato de aluminio y magnesio; mezclando por 3 minutos.
7. A través de malla (1 .27 mm o 0.050 pulg) se tamizan el almidón glicolato de sodio, 30% de óxido de magnesio y 80% de lactosa monohidratada DCL-11.
8. Al mezclador del paso 6, se adiciona el tamizado del paso 5, el polvo del paso 7 y se mezcla durante 5 min.
9. A través de malla (1.27 mm o 0.050 pulg) se tamizan el lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio.
10. Al mezclador del paso 8, se adiciona el polvo del paso 9 y se mezcla durante 3 min.
11 . La mezcla de polvo final se comprime en núcleos de 600 ± 30 mg, con una dureza de 6.0-13.0 Kp y tiempo de desintegración menor a 9 min.
12. Los núcleos son recubiertos con el 3.23% opadry AMB II en ganancia de peso. Ejemplo 3. Composición farmacéutica de atorvastatina en combinación con fenofibrato
Tabla 1. Composición farmacéutica de atorvastatina en combinación con fenofibrato
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La cantidad de agua cuanto baste para de la formulación comprende el agua del recubrimiento y que se encuentra en una cantidad de hasta 0.08 mg/tab sin afectar el proceso de fabricación y estabilidad de la composición farmacéutica de la invención.
Ejemplo 4. Composición farmacéutica preferida de atorvastatina en combinación con fenofibrato
Tabla 2. Composición farmacéutica preferida de atorvastatina en combinación con fenofibrato
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La cantidad de agua cuanto baste para de la formulación comprende el agua del recubrimiento y que se encuentra en una cantidad de hasta 0.08 mg/tab sin afectar el proceso de fabricación y estabilidad de la composición farmacéutica de la invención.
Ejemplo 5. Composición farmacéutica preferida de atorvastatina en combinación con fenofibrato
Tabla 3. Composición farmacéutica preferida de atorvastatina en combinación con fenofibrato
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Las estatinas y derivados del ácido fenofíbrico (fibratos), son ampliamente usados para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridem ¡a, respectivamente y administrados conjuntamente han mostrado eficacia para el tratamiento de hiperlipidemia mixta.
Una vez que, a través de un proceso de fabricación que incorpora granulación activada por calentamiento y compresión sin la intervención de agua asegurando condiciones de estabilidad, se combinan los principios activos atorvastatina y fenofibrato en una dosis de 20/200 mg y 20/160 mg respectivamente, es imprescindible verificar que se ha obtenido una sola forma farmacéutica sólida, estable, y de liberación inmediata. Para ello se presentan a continuación pruebas y perfiles de disolución así como de farmacocinética. Ejemplo 6. Pruebas de disolución
La prueba de disolución (prueba in vitro) sirve para determinar la velocidad (cantidad/tiempo) y extensión (cantidad total) a la que un fármaco se libera de la forma de dosificación; en el caso del perfil de disolución corresponde a la cuantificación a diferentes tiempos del fármaco disuelto bajo condiciones estandarizadas. La importancia de la prueba de disolución radica en lo siguiente: a) Es una guía para el desarrollo de nuevas formulaciones durante el desarrollo del producto: permite evaluar la posible interferencia de los excipientes o el proceso de fabricación sobre la liberación del fármaco. b) Control de proceso y aseguramiento de la calidad: ayuda a asegurar la calidad continua del producto y su optimización después de un cambio en manufactura, formulación, sitio de manufactura y escalamiento del proceso. c) Indicador del desarrollo in vivo: es un indicador de la biodisponibilidad, permite establecer la correlación entre los parámetros in vitro con resultados de biodisponibilidad.
Se realizaron perfiles de disolución para atorvastatina / fenofibrato tabletas 20/200 mg (medicamento de referencia) y atorvastatina / fenofibrato tabletas 20/160 mg (medicamento de prueba). Ambos lotes de medicamentos (referencia y prueba) son de Laboratorios Silanes S.A. de C.V.
El desarrollo, la ejecución de la prueba y la obtención de resultados se realizó siguiendo los criterios y especificaciones establecidos en la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013. La comparación de los perfiles de disolución se realizó utilizando el método del factor de similitud f2, en el caso de atorvastatina se encontró un factor de similitud f2 = 68.03 y para fenofibrato un factor de similitud f2 = 59.91 ; como lo establece la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1 -2013, un factor de similitud mayor o igual a 50, los perfiles de disolución se consideran similares. Para el análisis de muestras se implementaron dos métodos de disolución; uno para cuantificar atorvastatina en muestras de perfiles de disolución por HPLC basado en los lineamientos descritos en la Farmacopea de los Estados Unidos de América USP, Ed. 41 , 2018, este método fue validado siguiendo los criterios establecidos en la NOM- 177-SSA1 -2013. Se empleó un disolutor Agilent Technologies modelo 708-DS usando buffer de fosfato 0.05 M pH 6.8 como medio de disolución, y un cromatógrafo Agilent Technologies modelo 1200.
Para el fenofibrato, se implemento otro método para cuantificar muestras de perfiles de disolución por HPLC de acuerdo a lo descrito en la Farmacopea de los Estados Unidos de América USP, Ed. 41 , 2018, este método fue validado siguiendo los criterios establecidos en la NOM-177-SSA1 -2013. Se empleó un disolutor Agilent Technologies modelo 708-DS usando solución de dodecil sulfato de sodio 0.05 M como medio de disolución, y un cromatógrafo Agilent Technologies modelo 1200.
El porcentaje de atorvastatina disuelto en su respectivo medio de disolución tanto para el medicamento de referencia como para el medicamento de prueba fue mayor de 80% en promedio dentro de los primeros 15 min y mayor al 90% en promedio dentro de los 20 minutos, por lo que estos resultados muestran que los productos evaluados pueden ser aceptados como equivalentes. Véase Tablas 4-5 y Figura 2- 3.
Tabla 4. Medicamento de referencia, atorvastatina disuelta
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Tabla 5. Medicamento de prueba, atorvastatina disuelta
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El porcentaje de fenofibrato disuelto en su respectivo medio de disolución tanto para el medicamento de referencia como para el medicamento de prueba fue mayor de 40% en promedio dentro de los primeros 20 min y mayor al 80% en promedio dentro de los 60 minutos, por lo que estos resultados muestran que los productos evaluados pueden ser aceptados como equivalentes. Véase Tablas 6-7 y Figura 4-5.
Tabla 6. Medicamento de referencia, fenofibrato disuelta
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Tabla 7. Medicamento de prueba, fenofibrato disuelta
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Ejemplo 7. Perfiles de disolución
Se muestran en forma de tabla comparativa y de gráfica los porcentajes promedio disueltos de cada medicamento (medicamento de referencia y de prueba) a los tiempos de muestreo realizados y el cálculo del factor de similitud para atorvastatina (Tablas 8-9) y fenofibrato (Tablas 10-11 ). Véase Figuras 6 y 7.
Tabla 8. Comparación % disuelto atorvastatina medicamento de referencia y prueba
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Tabla 9. Cálculo del factor de similitud atorvastatina
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Tabla 10. Comparación % disuelto fenofibrato medicamento de referencia y prueba
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Tabla 11 . Cálculo del factor de similitud fenofibrato
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Bajo las condiciones evaluadas para la atorvastatina, se puede apreciar que ambos medicamentos presentan perfiles de disolución parecidos. La comparación se realizó considerando los valores promedio de los primeros cuatro tiempos de muestreo, desde el primer tiempo de muestreo hasta máximo un tiempo de muestreo después de que el medicamento de referencia ha alcanzado el 85% del fármaco disuelto. El factor de similitud fue de f2 = 68.03, la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1 -2013 establece que si el factor de similitud es > a 50, los perfiles de disolución se consideran similares.
Bajo las condiciones evaluadas para el fenofibrato, se puede apreciar que los perfiles de disolución presentan una tendencia a ser parecidos. La comparación de los perfiles de disolución se realizó calculando el factor de similitud f2, en este caso se consideraron los resultados de los cinco tiempos de muestreo. El factor de similitud fue de f2 = 59.91 , y por lo tanto los perfiles se consideran similares como lo establece la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1 -2013.
Ejemplo 8. Simulación farmacocinética de atorvastatina y fenofibrato al estado estacionario
Con base en criterios internacionales, la realización de un estudio clínico de interacción farmacocinética con la administración en dosis única es aceptable para caracterizar la asociación entre atorvastatina y fenofibrato, siendo la extrapolación ¡n silico predictiva o representativa de la biodisponibilidad que se tendría, siguiendo un esquema de dosis múltiple hasta alcanzar el estado estacionario (FDA, 2020).
La simulación farmacocinética fue realizada con la finalidad de predecir el comportamiento de atorvastatina y ácido fenofíbrico administrados de manera concomitante, después de seguir un esquema de dosificación de una tableta cada 24 horas durante 2 semanas, lo que permite demostrar que las concentraciones alcanzadas para ambos fármacos son eficaces, seguras y comparables a lo reportado en la literatura, de 3.17-30 pg/mL para ácido fenofíbrico (Back, 2018; Moffat, 2011 ) y de 2.5-50.1 ng/mL para atorvastatina (Chou, 2013).
Los datos de concentración plasmática con respecto al tiempo de atorvastatina y ácido fenofíbrico (metabolite activo de fenofibrato), en los cuales se fundamenta la simulación al estado estacionario, corresponde a los obtenidos en el estudio realizado en voluntarios sanos, en condición de ayuno, para demostrar la no interacción farmacocinética entre atorvastatina 20 mg y fenofibrato 200 mg, cuando se administran en dosis fija (medicamento de Laboratorios Silanes, S.A. de C.V.) versus los medicamentos individuales de referencia indicados por la COFEPRIS.
El producto de interés corresponde al fabricado por Laboratorios Silanes con la descripción siguiente: Medicamento de prueba (tratamiento B)
Denominación genérica: atorvastatina / fenofibrato
Forma farmacéutica: tabletas
Fórmula: Cada tableta contiene: atorvastatina 20 mg/ fenofibrato 200 mg
Dosis administrada: 20 mg de atorvastina / 200 mg de fenofibrato (una tableta)
Lote: 19A081 G1
Simulación farmacocinética al estado estacionario (atorvastatina)
Los perfiles de concentración plasmática promedio y estadística descriptiva de los parámetros farmacocinéticos principales de atorvastatina, después de la administración de una dosis oral única de la combinación fija con atorvastatina 20 mg/ fenofibrato 200 mg se muestran a continuación (Tabla 12 y Tabla 13):
Tabla 12. Estadística descriptiva para las concentraciones plasmáticas de atorvastatina con respecto al tiempo para el tratamiento B (medicamento de prueba en combinación fija).
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Tabla 13. Estadística descriptiva de los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina para el tratamiento B (medicamento de prueba en combinación fija).
Figure imgf000032_0002
Modelaje Farmacocinético Compartimental para Atorvastatina
La simulación de las concentraciones plasmáticas al estado estacionario fue realizada mediante el ajuste de los datos al mejor modelo farmacocinético compartimental haciendo uso del paquete computacional Phoenix/Winnonlin versión 8.2. En ese sentido las concentraciones plasmáticas de atorvastatina tienen una mejor correlación con un modelo bicompartimental, representado a continuación de manera esquemática (Fig. 8, 9 y 10) y matemática (Tablas 14 y 15):
Ecuación 1
Figure imgf000032_0001
Tabla 14. Parámetros iniciales para realizar la simulación con atorvastatina
Figure imgf000033_0001
Tabla 15. Parámetros de la simulación de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina al estado estacionario
Figure imgf000033_0002
Con base en los resultados anteriores se calculó el factor de acumulación con la siguiente Ecuación 2:
Figure imgf000034_0001
Donde R es el factor de acumulación, beta es la constante de eliminación en el modelo bicompartimental y es el intervalo de dosificación (24 horas para la simulación). El
Figure imgf000034_0002
valor de R = 1.10, lo que significa que no existe una acumulación significativa (10%) de atorvastatina al estado estacionario al administrase una vez al día.
Simulación farmacocinética al estado estacionario (ácido fenofíbrico)
Los perfiles de concentración plasmática promedio y estadística descriptiva de los parámetros farmacocinéticos principales de ácido fenofíbrico (metabolito principal activo de fenofibrato), después de la administración de una dosis oral única de la combinación fija con atorvastatina 20 mg/ fenofibrato 200 mg se muestran a continuación (Tabla 16 y Tabla 17).
Tabla 16. Estadística descriptiva para las concentraciones plasmáticas de ácido fenofíbhco con respecto al tiempo para el tratamiento B (medicamento de prueba en combinación fija).
Figure imgf000035_0001
Tabla 17. Estadística descriptiva de los parámetros farmacocinéticos de ácido fenofibrico por tratamiento
Figure imgf000036_0002
Modelaje Farmacocinético Compartimental para Ácido fenofibrico
La simulación de las concentraciones plasmáticas al estado estacionario fue realizada mediante el ajuste de los datos al mejor modelo farmacocinético compartimental haciendo uso del paquete computacional Phoenix/Winnonlin versión 8.2. Al respecto, las concentraciones plasmáticas de ácido fenofibrico tienen una mejor correlación con un modelo monocompartimental, representado a continuación de manera esquemática (Fig. 11 , 12 y 13) y matemática (Tablas 18 y 19):
Ecuación 3
Figure imgf000036_0001
Tabla 18. Parámetros iniciales para iniciar la simulación con ácido fenofíbhco
Figure imgf000037_0003
Tabla 19. Parámetros de la simulación de las concentraciones plasmáticas del ácido fenofíbhco al estado estacionario
Figure imgf000037_0004
Con base en los resultados anteriores se calculó el factor de acumulación con la siguiente Ecuación 4:
Figure imgf000037_0001
Donde R es el factor de acumulación, K10 es la constante de eliminación en el modelo monocompartimental y es el intervalo de dosificación (24 horas para la simulación).
Figure imgf000037_0002
El valor de R indica una acumulación de 2.57 veces en las concentraciones plasmáticas del ácido fenofíbhco en el estado estacionario al administrase una vez al día En conclusión, la proyección al estado estacionario complementa los resultados obtenidos en el estudio de interacción en donde ambos fármacos fueron administrados en dosis única, y que en esencia aporta la información farmacocinética suficiente considerando los siguientes motivos:
Y Los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina no son significativamente diferentes al comparar una dosis única y dosis múltiple durante dos semanas, en pacientes en hemodialisis (Lins,2003) ó 90 días en pacientes con ingesta diaria de jugo de toronja (Reddy, 2011 ).
Y La atorvastatina no presenta acumulación al estado estacionario en el esquema de dosificación de una vez al día.
Y El grado de absorción y las concentraciones de atorvastatina se incrementan en forma proporcional a la dosis (Lipitor, 2020).
Y Atorvastatina y fenofibrato (ácido fenofíbrico) no tiene una farmacocinética tiempo- dependiente (ejemplo, auto-inhibición o auto-inducción).
Y Los procesos responsables de la eliminación de atorvastatina de la circulación sistémica es el CYP3A4, P-gp y OATP2(OATP1 B1 ), pero fenofibrato y el ácido fenofíbrico no son metabolizados vía citocromo P450, no inhiben significativamente el transporte mediado por P-gp y no tienen un potencial para causar una interacción fármaco-fármaco por inhibición de OATP1 B1 clínicamente significativa (Wong, 2006, Yamazaki, 2005).
Ejemplo 9. Comparación de perfil de disolución de fenofibrato y atorvastatina
Se realizó la comparación del perfil de disolución de fenofibrato (Fig. 14) entre una tableta de fenofibrato comercial (referencia), una composición descrita en el estado de la técnica (MX/a/2013/006332 solicitud patente), contra la composición de fenofibrato y atorvastatina de la presente invención (prueba). También se realizó la comparación del perfil de disolución de atorvastatina (Fig. 15) entre una tableta de atorvastatina comercial (referencia), una composición descrita en el estado de la técnica (MX/a/2013/006332 solicitud patente), contra la composición de fenofibrato y atorvastatina de la presente invención (prueba).
Como se observa, el perfil de disolución de la composición de fenofibrato-atorvastatina de la presente invención es mejor que aquel de los principios activos individuales, así como aquel de la combinación descrita en el estado de la técnica.
Ejemplo 10. Estabilidad de las composiciones farmacéuticas de atorvastatina y fenofibrato 20/160 mg tabletas.
Resultados Analíticos de Estabilidad Acelerada (40°C ± 2°C / 75% HR ± 5% HR)
Tabla 20. Resultados de descripción de producto
Figure imgf000039_0001
Tabla 21 . Resultados de contenido de atorvastatina
Figure imgf000039_0002
Tabla 22. Resultados de contenido de fenofibrato
Figure imgf000040_0001
Tabla 23. Resultados de impurezas orgánicas de atorvastatina
Figure imgf000040_0002
Tabla 24. Resultados de impurezas orgánicas de fenofibrato
Figure imgf000041_0001
Tabla 25. Resultados de disolución de atorvastatina
Figure imgf000041_0002
Tabla 26. Resultados de disolución de fenofibrato
Figure imgf000041_0003
Ejemplo 11. Estabilidad de las composiciones farmacéuticas de atorvastatina y fenofibrato 20/160 mg tabletas.
Resultados Analíticos de Estabilidad Acelerada (25°C ± 2°C / 60% HR ± 5% HR)
Tabla 27. Resultados de descripción de producto
Figure imgf000042_0001
Tabla 28. Resultados de contenido de atorvastatina
Figure imgf000042_0002
Tabla 29. Resultados de contenido de fenofibrato
Figure imgf000042_0003
Tabla 30. Resultados de impurezas orgánicas de atorvastatina
Figure imgf000043_0001
Tabla 31 . Resultados de impurezas orgánicas de fenofibrato
Figure imgf000044_0001
Tabla 32. Resultados de disolución de atorvastatina
Figure imgf000044_0002
Tabla 33. Resultados de disolución de fenofibrato
Figure imgf000044_0003
Ejemplo 12. Estabilidad de las composiciones farmacéuticas de atorvastatina y fenofibrato 20/160 mg tabletas.
Resultados Analíticos de Estabilidad Acelerada (30°C ± 2°C / 75% HR ± 5% HR)
Tabla 34. Resultados de descripción de producto
Figure imgf000045_0001
Tabla 35. Resultados de contenido de atorvastatina
Figure imgf000045_0002
Tabla 36. Resultados de contenido de fenofibrato
Figure imgf000045_0003
Tabla 37. Resultados de impurezas orgánicas de atorvastatina
Figure imgf000046_0001
Tabla 38. Resultados de impurezas orgánicas de fenofibrato
Figure imgf000047_0001
Tabla 39. Resultados de disolución de atorvastatina
Figure imgf000047_0002
Tabla 40. Resultados de disolución de fenofibrato
Figure imgf000047_0003
Ejemplo 13. Estabilidad de las composiciones farmacéuticas de atorvastatina y fenofibrato 20/200 mg tabletas.
Resultados Analíticos de Estabilidad Acelerada (40°C ± 2°C / 75% HR ± 5% HR)
Tabla 41 . Resultados de descripción de producto
Figure imgf000048_0001
Tabla 42. Resultados de contenido de atorvastatina
Figure imgf000048_0002
Tabla 43. Resultados de contenido de fenofibrato
Figure imgf000048_0003
Tabla 44. Resultados de impurezas orgánicas de atorvastatina
Figure imgf000049_0001
Tabla 45. Resultados de impurezas orgánicas de fenofibrato
Figure imgf000050_0001
Tabla 46. Resultados de disolución de atorvastatina
Figure imgf000050_0002
Tabla 47. Resultados de disolución de fenofibrato
Figure imgf000050_0003
Ejemplo 14. Estabilidad de las composiciones farmacéuticas de atorvastatina y fenofibrato 20/200 mg tabletas.
Resultados Analíticos de Estabilidad Acelerada (25°C ± 2°C / 60% HR ± 5% HR)
Tabla 48. Resultados de descripción de producto
Figure imgf000051_0001
Tabla 49. Resultados de contenido de atorvastatina
Figure imgf000051_0002
Tabla 50. Resultados de contenido de fenofibrato
Figure imgf000051_0003
Tabla 51 . Resultados de impurezas orgánicas de atorvastatina
Figure imgf000052_0001
Tabla 52. Resultados de impurezas orgánicas de fenofibrato
Figure imgf000053_0001
Tabla 53. Resultados de disolución de atorvastatina
Figure imgf000053_0002
Tabla 54. Resultados de disolución de fenofibrato
Figure imgf000053_0003
Ejemplo 15. Estabilidad de las composiciones farmacéuticas de atorvastatina y fenofibrato 20/200 mg tabletas.
Resultados Analíticos de Estabilidad Acelerada (30°C ± 2°C / 75% HR ± 5% HR)
Tabla 55. Resultados de descripción de producto
Figure imgf000054_0001
Tabla 56. Resultados de contenido de atorvastatina
Figure imgf000054_0002
Tabla 57. Resultados de contenido de fenofibrato
Figure imgf000054_0003
Tabla 58. Resultados de impurezas orgánicas de atorvastatina
Figure imgf000055_0001
Tabla 59. Resultados de impurezas orgánicas de fenofibrato
Figure imgf000056_0001
Tabla 60. Resultados de disolución de atorvastatina
Figure imgf000056_0002
Tabla 61 . Resultados de disolución de fenofibrato
Figure imgf000056_0003
Ventajas y aplicaciones de la invención
Las formas farmacéuticas sólidas destacan por su gran estabilidad física, química y biológica, la exactitud en la dosificación, el control en la liberación del fármaco y el bajo costo.
Las formas líquidas orales suelen presentar algunas ventajas como una mayor biodisponibilidad que las formas sólidas, un menor efecto irritante sobre la mucosa gástrica y una mayor facilidad de ingestión. Entre las desventajas esta que hay mayor probabilidad de contaminación y la posible inestabilidad de los fármacos en disolución. Una muestra de inestabilidad de las soluciones es que pueden llegar a cristalizar dado que el medio en el que se encuentra puede favorecer el cambio a su estado base haciéndolo menos soluble y que a su vez disminuye la biodisponibilidad del fármaco.
La presente invención describe un método optimizado que permite la fabricación combinada de los principios activos atorvastatina y fenofibrato en una dosis de 20/200 mg y 20/160 mg respectivamente, en una sola forma farmacéutica sólida, estable, y de liberación inmediata. La atorvastatina se encuentra preferiblemente en su forma cálcica trihidratada. Así en la invención comprende realizar un proceso de granulación activada por calentamiento con el fenofibrato e incorporar la atorvastatina para efectuar la fabricación sin la incorporación de agua y evitando condiciones que pudieran afectar la estabilidad de este fármaco.
De este modo, la presente invención soluciona un conjunto de importantes retos tecnológicos debido a las propiedades fisicoquímicas y a la diferencia en dosis para garantizar la obtención de un producto estable que de otro modo sería imposible poder obtener o formular.
La composición de la presente invención también está destinada al tratamiento y control del grupo de condiciones seleccionadas de: hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia así como la prevención y control de enfermedades cardiovasculares como hipertensión, angina de pecho, infartos, aneurismas, regulación de la concentración sanguínea de LDL, HDL y triglicéridos, entre otras Referencias
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Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (a) atorvastatina, o una cantidad equivalente de una sal de la misma, en una cantidad farmacéuticamente aceptable que se encuentra en el intervalo entre 20 ± 0.7 mg y (b) fenofibrato micronizado, o su sal micronizada, en una cantidad farmacéuticamente aceptable que se encuentra en el intervalo entre 160 mg y 200 mg, y (c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de excipientes y/o vehículos farmacéuticos aceptables; y en donde además dicha composición se encuentra en forma sólida, estable y de liberación inmediata.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la atorvastatina se encuentra preferiblemente en su forma de sal cálcica trihidratada en una cantidad de 21 .65 mg equivalente a 20 mg de atorvastatina.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el fenofibrato micronizado tiene una distribución de tamaño de partícula menor a 30 μm (100%).
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la distribución del tamaño de partícula del fenofibrato micronizado es preferiblemente igual o menor a 0.95 μm (d10).
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la distribución del tamaño de partícula del fenofibrato micronizado es preferiblemente igual o menor a 5.35 μm (d50).
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la distribución del tamaño de partícula del fenofibrato micronizado es preferiblemente igual o menor a 11 .28 μm (d90).
7. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque los excipientes y/o vehículos farmacéuticos aceptables comprenden aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, moduladores de pH, tensoactivos, lubricantes, disolventes y recubrimientos.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el aglutinante es preferiblemente poloxámero 188 en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 5 a 10%.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el diluyente es preferiblemente lactosa monohidratada en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 5 a 90%.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el diluyente es preferiblemente silicato de aluminio y magnesio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 5 a 90%.
11 . La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el desintegrante es preferiblemente glicolato sódico de almidón en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 2 a 8%.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el modulador del pH es preferiblemente óxido de magnesio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.5 a 5%.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el tensoactivo es preferiblemente laurilsulfato de sodio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 1 a 2.5%.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el lubricante es preferiblemente estearato de magnesio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.25 a 5%.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el recubrimiento es un recubrimiento de barrera contra la humedad.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el recubrimiento de barrera contra la humedad es preferiblemente opadry AMB II en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.5 a 6%.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el disolvente es preferiblemente agua en una cantidad farmacéuticamente aceptable.
18. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, caracterizada porque la forma farmacéutica sólida se selecciona del grupo que comprende una tableta, comprimido, capleta, granulos, pastillas, píldoras.
19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque se encuentra preferiblemente en forma de tableta biconvexa o comprimido recubierto.
20. Un proceso de fabricación de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 -19, caracterizado porque comprende:
• una etapa de granulación activada por calentamiento con fenofibrato, preferiblemente fenofibrato micronizado;
• una etapa de incorporación de la atorvastatina;
• una etapa de compresión; y en donde el proceso se efectúa sin la incorporación de agua evitando condiciones que afectan la estabilidad de la atorvastatina.
21 . El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la etapa de granulación activada por calentamiento comprende: a) adicionar el 70% de óxido de magnesio al fenofibrato micronizado y mezclar manualmente para eliminar la estática del polvo; b) tamizar la mezcla anterior por malla (0.64 mm o 0.025 pulg), junto con el poloxamero 188, el 20% de lactosa monohidratada DCL-11 y el 80% de silicato de aluminio y magnesio; c) cargar el polvo en un equipo granulador con sistema de calentamiento y llevar a temperatura de 47°C con movimiento constante; d) al alcanzar la temperatura, detener el calentamiento y el granulado obtenido se deja enfriar a 25-30°C; e) realizar una operación de reducción de tamaño de partícula por malla (1 .27 mm o 0.050 pulg), a los granulos obtenidos en el paso c).
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la etapa de incorporación de la atorvastatina comprende: f) agregar la atorvastatina y el 20% de silicato de aluminio y magnesio en un mezclador de difusión, mezclando por 3 minutos; g) a través de malla (1.27 mm o 0.050 pulg) tamizar el almidón glicolato de sodio, 30% de óxido de magnesio y 80% de lactosa monohidratada DCL-11 ; h) al mezclador del paso f), adicionar el tamizado del paso e), el polvo del paso g) y mezclar durante 5 min; i) a través de malla (1.27 mm o 0.050 pulg) tamizar el lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio; j) al mezclador del paso h), adicionar el polvo del paso i) y se mezcla durante 3 min.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la etapa de compresión comprende: k) comprimir la mezcla del polvo final en núcleos de 600 ± 30 mg, con una dureza de 6.0-13.0 Kp y tiempo de desintegración menor a 9 min; l) recubrir los núcleos con el 3.23% de opadry AMB II en ganancia de peso.
24. Uso de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -19 para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de hiperlipidemias y prevención de enfermedades cardiovasculares.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde las hiperlipidemias y enfermedades cardiovasculares se seleccionan de entre: hiperlipidem ¡a, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina de pecho, infartos, aneurismas, regulación de la concentración sanguínea de LDL, HDL y triglicéridos.
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