JP2023543565A - 脂質異常症及び心血管疾患の処置及び予防のためのスタチン類及びフィブラート類の薬学的配合物 - Google Patents

脂質異常症及び心血管疾患の処置及び予防のためのスタチン類及びフィブラート類の薬学的配合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、単回投与形態において、活性成分であるアトルバスタチン及びフェノフィブラートを配合する。それは、脂質異常症の処置及び心血管疾患の予防における安定した製品を得ることを確実にする物理化学的特性及び投与量の相違に起因して一連の重要な技術的課題である。

Description

本発明は、脂質異常症及び心血管疾患の処置の分野における配合のための薬学的組成物に関する。
ＷＡＲＮＥＲ ＬＡＭＢＥＲＴ ＣＯＭＰＡＮＹ ＬＬＣの特許文献１（メキシコでの対応の特許文献２）には、活性成分アトルバスタチン、それを含有する薬学的組成物及び高コレステロール血症を緩和するための薬学的製品を製造するためのその使用が記載されている。ただし、それらの効力は、それぞれ２０１１年及び２０１０年に終了した。同社の特許文献３には、Ｘ線粉末回折を有し、ＣｕＫα放射を用いて測定された以下の２θ値：１１．９又は２２．０の少なくとも一方を含有するアトルバスタチン水和物の結晶形態Ｉが記載されている。アトルバスタチンの結晶形態ＩＩ及びＩＶも記載されている。
アトルバスタチンの他の結晶形態及びそれらを含有する組成物は、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８及びＤＳＭ ＳＩＮＯＣＨＥＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＮＥＴＨＥＲＬＡＮＤＳ Ｂ．Ｖ．が提出した特許文献９で記載されている。
独立して、ＦＯＵＲＮＩＥＲ ＧＭＢＨ ＬＡＢの特許文献１０には、活性成分フェノフィブラートが記載されている。その結果、ＡＬＫＥＲＭＥＳ ＰＨＡＲＭＡ ＩＲＥＬＡＮＤ ＬＩＭＩＴＥＤ及びＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ，ＩＲＥＬＡＮＤ，ＬＩＭＩＴＥＤが共同所有する特許文献１１には、その独立請求項に、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有するフェノフィブラート粒子を含む経口投与用の安定なフェノフィブラート組成物が記載されている。
しかしながら、これらの活性成分であるアトルバスタチン及びフェノフィブラートの配合について、それらが異なる物理化学的特性を有しかつそれらが投与されて確実に治癒又は予防の結果が得られる態様の相違があることを前提として、同じ薬学的形態でその安定性に対処することの記載はない。例えば、アトルバスタチンは湿度に対する感受性を示す。湿度は、アトルバスタチンの安定性を損ない、結果としてそれを含有する組成物又は薬学的形態を損なう危険がある。例えば、これらの活性成分を単回固形投与形態、多層錠剤、二層錠剤若しくはカプセル、溶液、又は活性成分を別個の顆粒若しくはペレットに含むサシェの別個の実体に配合する薬学的組成物が提案されている。
ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ，ＩＲＥＬＡＮＤ，ＬＩＭＩＴＥＤの特許文献１２には、アトルバスタチンを含むがそれに限定されない公知のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素（ＨＭＧ－ＣｏＡ）阻害剤又はスタチンと関連し得る閉塞型睡眠時無呼吸又は閉塞型睡眠時無呼吸症候群の処置のための薬学的製品の調製のためのフェノフィブラート、フェノフィブリン酸及びフェノフィブリン酸の塩から選択された化合物の使用について記載されている。
ＳＡＲＬ ＧＡＬＥＮＩＸ ＩＮＮＯＶＡＴＩＯＮＳの特許文献１３には、活性成分フェノフィブラート又はその誘導体のうちの１つを、場合によってはフェノフィブラート又はその誘導体と第２の活性成分との会合の形態で含む薬学的組成物の、錠剤の形態での製造の工程を記載している。第２の活性成分は、メトホルミン、コバラミン、葉酸、ベタイン、ｎ－アセチルシステイン、ビタミンＥ及びＨＧＭ－ＣｏＡ阻害剤から選択される。請求項に記載された工程は、乾式工程で実施される造粒又は圧縮の段階のみを含む。
また、ＡＢＢＯＴＴ ＧＭＢＨ＆ＣＯ．ＫＧの特許文献１４には、フェノフィブリン酸又はその生理学的に許容可能な塩若しくは誘導体及び任意選択的に他の活性物質（一実施形態ではアトルバスタチンを含む）並びに少なくとも１つの腸溶性結合剤及び生理学的に許容可能な賦形剤を含む結合剤成分を含む製剤が記載されている。腸溶性結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアシレートフタレート、セルロースアシレートトリメリタート（ｔｒｉｍｅｌｉｔｔａｔｅ）及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される腸溶性ポリマーである。
上記とは別に、特許文献１５は、スタチン及び他のいずれかの脂質低下剤の配合に言及し、例としてフェノフィブラートを挙げている。この場合、錠剤、カプセル又はペレットを形成するために、湿式造粒工程が採用される。
特許文献１６及び特許文献１７では、フェノフィブラートが他の賦形剤とともに溶融され、その液体混合物を希釈剤に展開させる固体分散工程が挙げられている。アトルバスタチンコーティング顆粒が、さらに作製される。
特許文献１８には、フェノフィブラートを含む錠剤の一部を、アトルバスタチンを含む他の一部から物理的に分離することによる多層錠剤の製造が記載されている。
特許文献１９には、フェノフィブラートの溶出を達成するのに使用されるポロキサマー、ポリエチレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる共溶媒系が記載されている。この特許は、適切な比率の共溶媒系がなければ、薬剤の溶出を達成できないということに言及している。共溶媒は、５～１５％の比率である。また、共溶媒は、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＨＰＣ、カルボキシメチルセルロース、メトセル、メタクリル酸塩及びそれらの混合物であり得る結合剤も特徴としている。これらは２～８％の重量比率で確認され；帯電防止剤は二酸化ケイ素及びタルク及びそれらの混合物から選択され；安定剤は炭酸カルシウム、ケイ化結晶セルロース、リン酸カルシウム及びそれらの混合物を１５～６０％の比率で含む。さらに、錠剤は、コーティングされていてもいなくてもよい。この特許文献１９では、フェノフィブラートは、共溶媒、界面活性剤、湿潤剤及び結合剤からなる水性分散体を介して組み込まれる。この分散体は、希釈剤及び崩壊剤の混合物に散布される。それは、乾燥及び篩過される。アトルバスタチン、滑沢剤、安定剤、帯電防止剤及び圧縮性ビヒクルが添加される。結論として、この工程は、フェノフィブラートの湿式造粒である。溶出は共溶媒系によって確保される。ただし、記載したように、アトルバスタチンは水分に感受性があり、湿式造粒工程では、アトルバスタチンの安定性、したがって錠剤の安定性を損なう危険がある残留水分がある。
特許文献２０は、概略として、それぞれ１０～８０ｍｇ及び１４０～１７０ｍｇの濃度のアトルバスタチン－フェノフィブラートの配合並びに錠剤の薬学的形態を記載している。このような組成物は、水又は水性媒体を添加することを要さずに製造され、活性物質（この場合、フィブラート及びスタチン）の少なくとも８０％が組成物中に溶出した形態で存在し、それは経口投与時に両活性成分の適切なバイオアベイラビリティを確保する。
しかしながら、この特許文献２０では、粒子状材料は、活性物質として１以上のフィブラート類及び１以上のスタチン類を含み、活性物質の総量の少なくとも８０％が、疎水性、親水性及び水混和性のビヒクルからなる群から選択されたビヒクルに溶出している。活性成分がビヒクルに溶出し、活性物質は粒子状組成物中に固溶体の形態で存在する。固溶体の存在は、ＤＳＣ試験により証明可能である。しかしながら、保存時に、固溶体からの活性物質の一部の結晶化が予想される。ビヒクルは、最大融点が２５℃のオイル特性（収着材）及び融点が０～２５０℃の疎水性又は親水性ビヒクルを有するが、オイル吸着材が添加される必要がある。これらは、溶融結合剤又は固体溶媒と接触する。例として、ポリエチレングリコールなどが記載されている。ＰＥＧ：ポロキサマーの混合物、具体的にはＰＥＧ６０００が記載されている。調整剤としては、低融点のビヒクルが好ましい。液体ビヒクル中に薬剤が溶出され、得られた溶液が固体希釈剤に噴霧される。ビヒクルを溶融し、フェノフィブラートを溶出する方法オプションが挙げられ、溶液は、溶液を吸着することができる固体担体に噴霧される。フェノフィブラートの固溶体をビヒクルに溶出する他の方法オプションが挙げられている。それらの製造工程の一部として、薬剤を共溶媒に溶出する必要性が示されている。
上記とは別に、特許文献２１は、経口バイオアベイラビリティが改善され、設計及び製造が簡素であり、かつ食効がないフェノフィブラートの製剤を記載する。フェノフィブラートは、単独で又はスタチンとともに、透明溶液が得られるまで親油性及び親水性界面活性剤に溶出される。それは、ｐＨ安定剤、酸化防止剤、保存料、着色料、香料、緩衝液及び増粘剤を含み得る。それは、ポリソルベート８０を２０～８０％；ポロキサマーを１０～２０％含有することを特徴とし、投与形態はカプセルに含まれる液体である。この製剤は、５～８０ｍｇのアトルバスタチンも含み得る。さらに、本発明は、製剤の製造工程及び軟質ゼラチンカプセルのような製剤を含む投与形態に関する。
いずれの先行技術文献も、アトルバスタチン及びフェノフィブラートを単一の固体の安定な即放性の投与形態で配合することを可能にするが、物理化学的、流体学的及び粒子サイズの特性を最大限に活用していない。
記載したように、例えば、アトルバスタチンは水分に対する感受性を示し、湿式造粒などの通常の造粒工程では、アトルバスタチンの安定性、及びしたがってアトルバスタチンを含むそのような方法で製造された任意の薬学的形態の安定性を損なう危険がある残留水分が存在する。本発明において、提案された組成物及びその製造方法は、これらの主要な欠点を克服し、活性成分の溶出効果を達成するために共溶媒の使用は必要ない。
このように、本発明は、脂質異常症の処置及び心血管疾患の予防において安定した製品の達成を保証するために、物理化学的特性及び用量の相違による一連の重要な技術的課題を解決する、それぞれ２０±０．７ｍｇ及び１６０～２００ｍｇの用量の活性成分であるアトルバスタチン及びフェノフィブラートの単回投与形態における配合を提案する。
米国特許第５２７３９９５号明細書 メキシコ国特許第１７８５３５号明細書 メキシコ国特許第２１４４２８号明細書 メキシコ国特許第２１０７５４号明細書 メキシコ国特許第２３８１７４号明細書 メキシコ国特許第２６３２７７号明細書 メキシコ国特許第２３８９４６号明細書 メキシコ国特許第２６０４３５号明細書 メキシコ国特許出願公開第ａ／２０１３／０１５２７２号明細書 仏国特許発明第２１５７８５３号明細書 メキシコ国特許第２５２６６７号明細書 メキシコ国特許第３３３５１７号明細書 メキシコ国特許第２７００１５号明細書 メキシコ国特許第２６１１１０号明細書 国際公開第２０１４／１９５９００号 国際公開第２００６／０３７３４４号 中国特許第１０２１８８４１９号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０１６５２３９号明細書 メキシコ国特許出願公開第ａ／２０１３／００６３３２号明細書 メキシコ国特許出願公開第ＰＡ／ａ／２００６／００３８１３号明細書 メキシコ国特許出願公開第ａ／２０１０／０１４２００号明細書
本発明は、脂質異常症の処置及び心血管疾患の予防のための、アトルバスタチン及びフェノフィブラート又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、固体の安定な即放性の薬学的組成物及びそれを製造する方法に関する。本方法は、単一用量で投与しやすい薬学的組成物を得ることができる。本方法は、フェノフィブラートとの加熱によって活性化される造粒段階と、アトルバスタチンの組込み段階と、圧縮段階とを含み、工程は水を含むことなくアトルバスタチンの安定性に影響を与える条件を回避して実施される。
一実施形態では、フェノフィブラートは、好ましくは微粒子化される。微粒子化フェノフィブラートの粒度分布は、３０μｍ未満（１００％）、好ましくは０．９５μｍ以下（ｄ１０）、好ましくは５．３５μｍ以下（ｄ５０）、より好ましくは１１．２８μｍ以下（ｄ９０）である。
本発明の他の実施形態では、アトルバスタチンは、好ましくは、そのカルシウム三水和物の形態である。
本発明の他の実施形態では、脂質異常症及び心血管疾患は、高脂質症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高血圧症、狭心症、心臓発作、動脈瘤、並びにＬＤＬ、ＨＤＬ及びトリグリセリドの血中濃度調節から選択される。
本発明の一実施形態は、（ａ）２０±０．７ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量のアトルバスタチン又は同等量のその塩と、（ｂ）１６０ｍｇ～２００ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量の微粒子化フェノフィブラート又はその微粒子化塩と、（ｃ）薬学的に許容可能な量の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は薬学的ビヒクルと、を含む薬学的組成物を含む。薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルは、結合剤、希釈剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、滑沢剤、溶媒及びコーティングを含む。本発明の更なる実施形態では、コーティングは、遮水物（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｂａｒｒｉｅｒ）として機能する。
本発明の他の実施形態では、組成物は、錠剤、カプレット、顆粒、ピルの形態であり、好ましくは、両凸状錠剤及び／又はコーティング錠剤の形態である。
本発明の他の実施形態では、この薬学的配合物の配合の溶出プロファイルは、生物学的免除（ｂｉｏｅｘｅｍｐｔｉｏｎ）を実証するために両投与量間の比較を表す。これは生物学的同等性試験の免除の研究であるので、この試験の免除を必要とする薬剤を試験薬剤と呼ぶ。対照薬剤とは、ともに投与された対照薬剤及び別個に投与された対照薬剤に関して、同じ処方で投与された場合の薬剤間の比較バイオアベイラビリティ試験で使用されるものである。
本発明の他の様相では、２４時間毎に１錠を２週間という投与スケジュールに従った後に同時に投与されたアトルバスタチン及びフェノフィブリン酸の挙動を予測するために、薬物動態シミュレーションを実施した。これは、両薬剤で達した濃度が有効かつ安全であり、文献に報告されている濃度に匹敵することを実証可能とする。
フェノフィブラートの平均粒度分布分析を示す。 対照薬剤のサンプリング時間による平均溶出率である、アトルバスタチンの溶出率を示す。 試験薬剤のサンプリング時間による平均溶出率である、アトルバスタチンの溶出率を示す。 対照薬剤のサンプリング時間による平均溶出率である、フェノフィブラートの溶出率を示す。 試験薬剤のサンプリング時間による平均溶出率である、フェノフィブラートの溶出率を示す。 実施されたサンプリング時間でのアトルバスタチン（対照薬剤及び試験薬剤）の平均溶出率を示す。 実施されたサンプリング時間でのフェノフィブラート（対照薬剤及び試験薬剤）の平均溶出率を示す。 アトルバスタチンの血漿濃度のバイコンパートメント（ｂｉｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）モデルを示す。 アトルバスタチンのコンパートメント薬物動態学的モデル化を示す。 アトルバスタチン／フェノフィブラート（２０ｍｇ／２００ｍｇ）の１錠を２４時間毎に１４日間投与した後の定常状態におけるアトルバスタチン血漿濃度のシミュレーションを示す。 フェノフィブリン酸の血漿濃度のシングルコンパートメントモデルを示す。 アトルバスタチンのコンパートメント薬物動態学的モデル化を示す。 アトルバスタチン／フェノフィブラート（２０ｍｇ／２００ｍｇ）の１錠を２４時間毎に１４日間投与した後の定常状態におけるフェノフィブリン酸の血漿濃度のシミュレーションを示す。 市販のフェノフィブラート錠剤（対照）と、先行技術（メキシコ国特許出願公開第ａ／２０１３／００６３３２号）に記載の組成物と、本発明のフェノフィブラート及びアトルバスタチン組成物（試験）との間のフェノフィブラート溶出プロファイルの比較を実施したものを示す。 市販のアトルバスタチン錠剤（対照）と、先行技術（メキシコ国特許出願公開第ａ／２０１３／００６３３２号）に記載の組成物と、本発明のフェノフィブラート及びアトルバスタチン組成物（試験）との間のアトルバスタチン溶出プロファイルの比較も実施したものを示す。
定義
薬学的に許容可能な塩：所与の化合物の薬学的に許容可能な塩という用語は、所与の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又はその他の点で、望ましくないものではない塩を指す（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ；２ａ改訂版（２０１１年５月１６日））。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基又は有機塩基から調製され得る。無機塩基由来の塩は、例示としてのみ、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩を含む。有機塩基由来の塩は、これらに限定されないが、１級、２級及び３級アミンの塩を含む。適切なアミンの具体的な例は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどを含む。
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。無機酸由来の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸由来の塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
賦形剤は、本薬学的組成物の一部である原料である。賦形剤は、とりわけ、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、吸収剤であり得る。
安定性。それは、その保存可能期間の全体を通じて、特定の制限内にその化学的、物理的、微生物学的及びバイオ薬学的特性を保持する薬学的製品の能力である。
本発明は、固体の安定な即放性の相乗的に有効な溶出維持性でかつバイオアベイラブルなスタチン及びフィブラートの薬学的組成物に関し、それらは、高脂質症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高血圧症、狭心症、心臓発作、動脈瘤並びにＬＤＬ、ＨＤＬ及びトリグリセリドの血中濃度調節から選択される脂質異常症の処置及び心血管疾患の予防のための治療剤として単一薬学的形態で経口的に投与される。
本発明はまた、経口投与のためのスタチン及びフィブラートの上記組成物の製造に関する。特に、スタチンにはアトルバスタチンが選択され、フィブラートにはフェノフィブラートが選択される。方法は、単一用量で投与が容易な薬学的組成物を得ることを可能とする。
アトルバスタチン及びフェノフィブラートの配合は、薬学的組成物の開発において、薬剤の物理化学的特性、賦形剤及び製造条件の適切な選択、並びに安定した製品を得ることを確実にする投与量の相違のために一連の重要な技術的課題となり、薬剤の放出、吸収速度及び身体に吸収される量に関して非常に重要な役割を持つ。
本発明の組成物は、（ａ）２０±０．７ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量のアトルバスタチンと、（ｂ）１６０ｍｇ～２００ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量のフェノフィブラートと、（ｃ）薬学的に許容可能な量の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は薬学的ビヒクルと、を含む。薬学的組成物は、脂質異常症の処置及び心血管疾患の予防において有用な薬剤製品の製造に使用可能である。
一実施形態では、本発明の組成物は、アトルバスタチン又は同等量のその塩を、好ましくはそのカルシウム三水和物の形態で含み、２１．６５ｍｇのアトルバスタチンカルシウム三水和物が２０ｍｇのアトルバスタチンに相当する。
好適な実施形態では、薬学的に許容可能な量の活性成分アトルバスタチンは、滴定によって調整される。
他の実施形態では、本発明の組成物は、好ましくは微粒子化形態のフェノフィブラートを含む。
当業者は、粒子の微粒子化の種々の方法が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｇｅｎｎａｒｏ ＡＲ、ｅｄｉｔｏｒ．２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｔｏｍｅ Ｉ．Ｂｕｅｎｏｓ Ａｉｒｅｓ：Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｍｅｄｉｃａ（ｅにアクセント記号）Ｐａｎａｍｅｒｉｃａｎａ； Ｌａｃｈｍａｎ Ｌ、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ＨＡ、Ｋａｎｉｇ ＪＬ．Ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｈａｒｍａｃｙ ３ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｅａ－Ｆｅｂｉｇｅｒ、１９８６：３３３；ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｓ：ＵＳＰ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの先行技術に存在することを認識し得る。既存の薬学の文書に従って又はそれらを組み合わせて、微粒子化、縮小及び粒度分布の工程を解決及び実行することは当分野の技術者には明らかであり、その主旨及びその範囲から逸脱することなく、製品の適正な機能化を確保するとともに要求品質特性を満たす多数の変形がこの工程の実現において可能である。
微粒子化フェノフィブラートについてのレーザービーム回折による粒度分布の測定が、粒子サイズアナライザにおけるＤＰＳモジュールを用いて実行された。
微粒子化フェノフィブラートの粒度分布は３０μｍ未満（１００％）であり、好ましくは微粒子化フェノフィブラートの粒度分布は０．９５μｍ以下（ｄ１０）、好ましくは５．３５μｍ以下（ｄ５０）、より好ましくは１１．２８μｍ以下（ｄ９０）である（図１）。
本発明の薬学的組成物は、これらに限定されないが、結合剤、希釈剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、滑沢剤、溶媒及びコーティングを含む薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルを含む。
薬学的に許容可能な結合剤の例は、各種グレードのポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、微結晶性ワックス、ステアロイルポリオキシグリセリドである。一実施形態では、結合剤は、好ましくは、５～１０％の範囲の薬学的に許容可能な量のポロキサマー１８８である。
先行技術において周知であるそれらの機能が一定の錠剤重量を調整及び維持することを含む薬学的に許容可能な希釈剤の例は、これらに限定されないが、ＰＨ１０２微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、第二リン酸カルシウムなどのリン酸誘導体、アルファ化デンプン及びコーンスターチなどのデンプン誘導体、並びにマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、スクロース又はそれらの組合せを含む。一実施形態では、希釈剤は、好ましくは、５～９０％の範囲の薬学的に許容可能な量のラクトース一水和物である。更なる実施形態では、希釈剤はまた、好ましくは、５～９０％の範囲の薬学的に許容可能な量のケイ酸アルミニウムマグネシウムである。
薬学的に許容可能な崩壊剤は、これらに限定されないが、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、クロスポビドンなどのポビドン誘導体、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム及びコーンスターチなどのデンプン誘導体を含む。一実施形態では、崩壊剤は、好ましくは、２～８％の範囲の薬学的に許容可能な量のデンプングリコール酸ナトリウムであり、デンプングリコール酸ナトリウムは、本発明では、急速に水を取り込み、その体積を増加するその高い性能のために選択される。
製剤安定性を与えるためのｐＨ調整剤の例は、リン酸カルシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属塩を含む。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、好ましくは、０．５～５％の範囲の薬学的に許容可能な量の酸化マグネシウムである。
薬学的に許容可能な界面活性剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどであり得る。一実施形態では、界面活性剤は、好ましくは、１～２．５％の範囲の薬学的に許容可能な量のラウリル硫酸ナトリウムである。
薬学的に許容可能な滑沢剤の例は、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、モノステアレート、フマル酸ステアリル、タルク、及びラウリル硫酸マグネシウムなどの硫酸化誘導体を含む。一実施形態では、滑沢剤は、好ましくは、０．２５～５％の範囲の薬学的に許容可能な量のステアリン酸マグネシウムである。
一方、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコールなどのポリビニル誘導体、ポリエチレングリコール、すべてのグレードＫのポビドン及びそれらの誘導体並びに遮水コーティングから選択される言明的及び非限定的な形態であり得るコーティングを含み得る。一実施形態では、遮水コーティングは、好ましくは、０．５～６％の範囲の薬学的に許容可能な量のＯｐａｄｒｙ ＡＭＢ ＩＩブルーなどのＯｐａｄｒｙである。
本発明の組成物はまた、薬学的に許容可能な、又は十分な量（ｑ．ｓ．）の水など、かつ好ましくは水である溶媒を含む。本発明はまた、単一の固体の安定な即放性の薬学的形態の活性成分アトルバスタチン及びフェノフィブラートの配合製造を可能とする最適化された方法を記載する。アトルバスタチンは、好ましくは、そのカルシウム三水和物の形態であり、２１．６５ｍｇのアトルバスタチンカルシウム三水和物が２０ｍｇのアトルバスタチンに相当する。
固体の薬学的組成物は、錠剤、単層錠剤、顆粒、カプレット又はピルからなる群から選択される。好ましくは、錠剤及び／又はコーティング錠剤の形態である。両凸形状の錠剤は、コーティング工程を効率的に実行することを可能として、良好な物理的及び化学的特性を有する安定した製品を達成する。
本発明の最も好適な薬学的形態は、その投与量精度のために「錠剤」である。それは、その容易な投与のために最も受け入れられている薬学的形態でもあり、カプセルとは異なり、高濃度の薬剤を投薬することが可能となる。錠剤の場合には、粉末の体積を減少させることができるので、それらの取扱い及び投与が容易となる。
本発明はまた、薬学的組成物及びそれを得るための製造方法の双方に関する。本方法は、単一用量で投与することが容易な薬学的組成物を得ることを可能とする。
錠剤形態での組成物の生産工程は、薬剤の異なる物理化学的特性を制御する単位動作、順序及び実行時間の選択にある。技術的課題は、非常に水溶性が低くかつ流動性が低い２つの薬剤の配合にある。フェノフィブラートの場合、好適に微粒子化された材料が使用されるので、活性成分の高い濃度を考慮して、錠剤を製造する造粒工程を実行する必要がある。アトルバスタチンは、湿度、酸性ｐＨ及び高温に影響を受けやすいという重要な安定性の問題も示す。
溶融造粒工程では、標準的な湿式造粒工程の結合剤溶液が、可溶性結合剤に置き換えられる。この結合剤は、溶融して添加可能であるが、採用される技術がそれを可能とする場合にはその固体状態において添加可能でもある。
ただし、本発明では、その工程は、結合剤の融点に達しないため、溶融造粒ではない。熱活性化造粒は、融点に達することを要さずに管理可能なガラス転移温度での結合剤の存在下で顆粒形成（すなわち、凝集作用）をトリガするのに加熱が使用される工程である。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、それ以上で、ポリマーの非結晶領域がガラス状態（硬く脆い）から、硬さを大きく喪失して粘弾性という状態に変化する可逆転移が起こる温度である。それは、温度の因子により、ポリマー鎖の長い範囲の移動の開始に関連付けられる。ガラス転移温度以上に温度を上昇させることによって、ポリマーの粘弾的挙動が達成され、すなわち、その固体状態のポリマーは、その液体状態特性と固体状態特性の中間の機械的特性を示すことになる。
加熱によって活性化される造粒の課題は、流動性及び圧縮性並びに薬剤溶出性を向上するように粉体混合物の高密度化を達成することである。
ポロキサマー１８８は５２℃～５７℃に融点を有し、約５０℃のガラス転移温度が報告されている。工程は４７℃の製品温度において操作され、その温度において、ポリマーはより小さな粒子（微粉体）の凝着を達成してより大きな粒子（顆粒又は凝集体）を形成する。
温度制御は、記載したように、粉体混合物を高密度化するのにのみ必要となるので、重要な点である。ポリマーの融点で製品温度を管理することは、粒子のより大きな凝着作用を意味し、すなわち、形成される顆粒はより大型かつより硬質となり、これは薬剤の溶出に重大な因子となる。
フェノフィブラートの特性の中で、負の静電荷が確認され、それが酸化マグネシウムの組込みによって消散するので、以降の段階の取扱いにおいて、薬剤の一層良好な取扱い及び全体の組込みが確実となる。
フェノフィブラートは、低い可溶性、感光性、弾性変形性及び適度な凝着性を示す。酸化マグネシウムは、既に記載したように、フェノフィブラートの電荷を消散するが、より高い粒子滑性も達成し、薬剤の凝着性も低減する。
ケイ酸アルミニウムマグネシウムは希釈剤として採用されるが、それは酸化マグネシウムとともに流動特性に影響を与えることなく静電荷を減少させることによってフェノフィブラートの流体力学特性を向上するので、水分吸着剤としては採用されない。
したがって、本発明では、フェノフィブラートとの加熱によって活性化される造粒の工程を行い、水を含むことなく、かつ本薬剤の安定性に影響を与え得る条件を回避してアトルバスタチンを組み込んで製造を実行することが決定される。アトルバスタチンに感受性があるために、製造を、水なしの工程を維持することを追求して実施した。フェノフィブラート粉末の特性は直接圧縮による工程を可能としないため、造粒工程が必要となる。
本発明の他の実施形態では、活性成分の溶出速度を測定した。本薬学的配合物の溶出プロファイルは、免除を実証する両投与量間での比較を表す。
薬剤の工程及び処方においてなされた革新に伴い、現行の規制に応じた研究を通じて、証明された安定性を有する製品を得ることが可能となった。その製品では、評価期間中に品質属性が満たされた。安定性試験は、様々な処方、包装材料又は製造工程を短期間の実験において比較する手段である。最終的な処方及び製造工程が設定されるとすぐに、製造者は、この場合は製品又は薬剤の安定性を予測する一連の安定性試験を実施し、その保存可能期間及び保存条件を判定する。
４０℃／７５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨ、及び３０℃／７５％ＲＨの条件での、脂質異常症の処置及び心血管疾患の予防に有用な薬剤製品の製造のための本発明の組成物の安定性の測定に対する初期の及び早期結果を、以下の実施例１０～１５（表２０～６１）に示す。薬剤製品のための薬学的組成物を、アトルバスタチン／フェノフィブラートについてそれぞれ２０／１６０ｍｇ及び２０／２００ｍｇの投与量で示す。
技術開発は、以下に記載するような処方及び工程を規定する一連の評価を含んだ。当業者であれば、製品の適切な機能を確保し、要求品質特性を満たすように、本発明の実現における複数の変形及び様式が、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく可能であることが分かるはずである。
実施例１．フェノフィブラートの粒度分布
レーザービーム回折による粒度分布の測定を、０．５ｇの原料を試料ホルダに配置し、粒子サイズアナライザにおいてＤＰＳモジュールを用いて４～７％の曖昧さを得ることによって微粒子化フェノフィブラートに対して実行した。測定は、デュプリケートして行われる。
微粒子化フェノフィブラートの粒度分布は、３０μｍ未満（１００％）であり、好ましくは０．９５μｍ以下（ｄ１０）、好ましくは５．３５μｍ以下（ｄ５０）、より好ましくは１１．２８μｍ以下（ｄ９０）である（図１）。
実施例２．錠剤を生産する製造工程
本発明の薬学的組成物を含む錠剤の調製のための製造工程は以下の：
－フェノフィブラート、好ましくは微粒子化フェノフィブラートとの加熱によって活性化される造粒の段階
－アトルバスタチンの組込みの段階
－圧縮段階
を備え、工程は水を含むことなく、アトルバスタチンの安定性に影響を与える条件を回避して実行される。
この点で、各種段階は、以下を含む。
１．微粒子化フェノフィブラートに７０％の酸化マグネシウムが添加され、粉体静電気を排除するように手動で混合される。
２．上記混合物が、ポロキサマー１８８、２０％のラクトース一水和物ＤＣＬ－１１及び８０％のケイ酸アルミニウムマグネシウムとともにメッシュ（０．６４ｍｍ、すなわち０．０２５インチ）によって篩過される。
３．粉末が、加熱システムを有する造粒機器に充填され、一定の動作で４７℃の温度とされる。
４．その温度に達すると、加熱が停止され、得られた顆粒が２５～３０℃まで放置冷却される。
５．ステップ３で得られた顆粒は、粒子サイズ減少操作を受ける（１．２７ｍｍ、すなわち０．０５０インチ）。
６．アトルバスタチン及び２０％のケイ酸アルミニウムマグネシウムが、拡散ミキサーに付加され、３分間混合される。
７．デンプングリコール酸ナトリウム、３０％の酸化マグネシウム及び８０％のラクトース一水和物ＤＣＬ－１１が、メッシュ（１．２７ｍｍ、すなわち０．０５０インチ）を通じて篩過される。
８．ステップ５による篩過された生成物及びステップ７による粉末が、ステップ６によるミキサーに付加され、５分間混合される。
９．ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが、メッシュ（１．２７ｍｍ、すなわち０．０５０インチ）を通じて篩過される。
１０．ステップ９の粉末が、ステップ８によるミキサーに付加され、３分間混合される。
１１．最終粉体混合物は、６．０～１３．０Ｋｐの硬度及び９分未満の崩壊時間で６００±３０ｍｇの核に圧縮される。
１２．コアが、３．２３％の重量増加でＯｐａｄｒｙ ＡＭＢ ＩＩによってコーティングされる。
実施例３．フェノフィブラートと配合したアトルバスタチンの薬学的組成物
処方のための十分な水（ｑ．ｓ．）は、本発明の薬学的組成物の製造工程及び安定性に影響を与えることなく、コーティングの水を含み、０．０８ｍｇ／錠までである。
実施例４．フェノフィブラートと配合したアトルバスタチンの好適な薬学的組成物
処方のための十分な水（ｑ．ｓ．）は、本発明の薬学的組成物の製造工程及び安定性に影響を与えることなく、コーティングの水を含み、０．０８ｍｇ／錠までである。
実施例５．フェノフィブラートと配合したアトルバスタチンの好適な薬学的組成物
スタチン類及びフェノフィブリン酸誘導体（フィブラート）は、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症の処置にそれぞれ広く使用され、ともに投与されると、それらは混合型脂質異常症の処置における有効性を示した。
水の介在のない加熱及び圧縮によって活性化される造粒を組み込む製造工程を介して安定した条件を確保し、活性成分であるアトルバスタチン及びフェノフィブラートがそれぞれ２０／２００ｍｇ及び２０／１６０ｍｇの用量で配合されると、単一の固体の安定な即放性の投与形態が得られていることを検証することが重要である。この目的のため、溶出及び薬物動態の試験及びプロファイルを以下に示す。
実施例６．溶出試験
溶出試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）は、薬剤が投与形態から放出される速度（量／時間）及び範囲（全量）を測定するものである。溶出プロファイルの場合、それは、標準化された条件下で溶出した薬剤の様々な時間での定量化に対応する。溶出試験の重要性は、以下にある。
ａ）それは製品開発時に新規処方の開発のための指針となり、それは薬剤放出に対する賦形剤又は製造工程の潜在的な干渉を評価することを可能とする。
ｂ）工程制御及び品質保証：それは、製造、処方、製造現場の変化及び工程規模拡大の後に製品の連続的な品質及びその最適化を確保するのに役立つ。
ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏ開発指標：それはバイオアベイラビリティの指標であり、それはｉｎ ｖｉｔｒｏパラメータとバイオアベイラビリティの結果との間の相関を確立することを可能とする。
溶出プロファイルを、アトルバスタチン／フェノフィブラート錠剤２０／２００ｍｇ（対照薬剤）及びアトルバスタチン／フェノフィブラート錠剤２０／１６０ｍｇ（試験薬剤）に対して実行した。両薬剤ロット（対照及び試験）は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓｉｌａｎｅｓ Ｓ．Ａ．ｄｅ Ｃ．Ｖ．の所有物である。
試験の進行、実行及び結果の取得を、メキシコ国公式標準ＮＯＭ－１７７－ＳＳＡ１－２０１３において確立された以下の基準及び仕様に従って実行した。溶出プロファイルの比較を、ｆ２類似性因子法を用いて行った。アトルバスタチンの場合、類似性因子ｆ２＝６８．０３が確認され、フェノフィブラートについては、類似性因子ｆ２＝５９．９１が確認された。メキシコ国公式標準ＮＯＭ－１７７－ＳＳＡ１－２０１３によって確立されるように、類似性因子が５０以上の場合、溶出プロファイルは類似するとみなされる。
サンプル分析のために、２つの溶出法を実施した。一方は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ＵＳＰ、Ｅｄ．４１、２０１８に記載されるガイドラインに基づいてＨＰＬＣによって溶出プロファイル試料中のアトルバスタチンを定量化するものである。この方法を、ＮＯＭ－１７７－ＳＳＡ１－２０１３に従って検証した。
０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．８を溶出媒体として用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのモデル７０８－ＤＳ溶出試験器、及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのモデル１２００クロマトグラフを採用した。
フェノフィブラートについて、他の方法を実施して、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ＵＳＰ、Ｅｄ．４１、２０１８に記載されるようなＨＰＬＣによって溶出プロファイル試料を定量化した。この方法をＮＯＭ－１７７－ＳＳＡ１－２０１３に従って検証した。０．０５Ｍのドデシル硫酸ナトリウム溶液を溶出媒体として用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのモデル７０８－ＤＳ溶出試験器、及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのモデル１２００クロマトグラフを採用した。
対照薬剤及び試験薬剤の双方についてのそのそれぞれの溶出媒体中のアトルバスタチンの溶出率は、最初の１５分以内では平均で８０％より高く、２０分以内では平均で９０％よりも高かった。したがって、これらの結果は、評価された製品は、等価物として受け入れられ得ることを示す。表４～５及び図２～３を参照。
対照薬剤及び試験薬剤の双方についてのそのそれぞれの溶出媒体中のフェノフィブラートの溶出率は、最初の２０分以内では平均で４０％より高く、６０分以内では平均で８０％よりも高かった。したがって、これらの結果は、評価された製品が、等価物として受け入れられ得ることを示す。表６～７及び図４～５を参照。
実施例７．溶出プロファイル
実行されたサンプリング時間における各薬剤（対照薬剤及び試験薬剤）の平均溶出率及び類似性因子の計算を、アトルバスタチン（表８～９）及びフェノフィブラート（表１０～１１）について比較表及びグラフの形式で示す。図６及び７を参照。
アトルバスタチンについて評価された条件下において、両薬剤はより類似した溶出プロファイルを有することが分かる。比較を、最初のサンプリング時間から対照薬剤が薬剤の溶出８５％に達した後の最大１個のサンプリング時間まで、最初の４個のサンプリング時間の平均値を検討して行った。類似性因子はｆ２＝６８．０３であった。メキシコ国公式標準ＮＯＭ－１７７－ＳＳＡ１－２０１３は、類似性因子が５０以上である場合に溶出プロファイルは類似するとみなされると記載している。
フェノフィブラートについて評価された条件下において、溶出プロファイルは類似する傾向を示すことが分かる。溶出プロファイルの比較を、類似性因子ｆ２を計算することによって行った。この場合、５個のサンプリング時間を検討した。類似性因子はｆ２＝５９．９１であった。したがって、プロファイルは、メキシコ国公式標準ＮＯＭ－１７７－ＳＳＡ１－２０１３によって確立されるように類似するとみなされる。
実施例８．定常状態でのアトルバスタチン及びフェノフィブラートの薬物動態シミュレーション
国際基準に基づいて、単一用量による臨床薬物動態相互作用の検討の実施は、アトルバスタチンとフェノフィブラートの間の会合を特徴付けることを許容可能であり、定常状態に達するまで複数用量スケジュールに従って取得され得るバイオアベイラビリティをｉｎ ｓｉｌｉｃｏ外挿で予測又は表現するものである（ＦＤＡ、２０２０）。
１錠を２４時間毎、２週間の投薬スケジュールに従った後に同時に投与されたアトルバスタチン及びフェノフィブリン酸の挙動を予測する目的で薬物動態シミュレーションを行った。これは、両薬剤について達成された濃度が、有効、安全で、かつ文献で報告されるフェノフィブリン酸についての３．１７～３０μｍ／ｍＬ（Ｂａｃｋ、２０１８；Ｍｏｆｆａｔ、２０１１）及びアトルバスタチンについての２．５～５０．１ｎｇ／ｍＬ（Ｃｈｏｕ、２０１３）と矛盾のないことを実証する。
アトルバスタチン及びフェノフィブリン酸（フェノフィブラートの活性代謝物）についての時間に関する血漿濃度データ（定常状態に対するシミュレーションはそれに基づく）は、健康な志願者に対して絶食条件で行われた検討で得られたものに対応し、Ｆｅｄｅｒａｌ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ Ｓａｎｉｔａｒｙ Ｒｉｓｋｓ（ＣＯＦＥＰＲＩＳ）によって示された個々の対照薬剤に対して、固定用量（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓｉｌａｎｅｓ、Ｓ．Ａ．ｄｅ Ｃ．Ｖ．の薬学的製品特性）で投与された場合のアトルバスタチン２０ｍｇとフェノフィブラート２００ｍｇの間に薬物動態相互作用がないことを実証する。
対象の製品は、以下の記載により、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓｉｌａｎｅｓによって製造されたものに対応する。
試験薬剤（処置Ｂ）
一般名：アトルバスタチン／フェノフィブラート
薬学的形態：錠剤
処方：各錠剤は、アトルバスタチン２０ｍｇ／フェノフィブラート２００ｍｇを含む
投与用量：２０ｍｇのアトルバスタチン／２００ｍｇのフェノフィブラート（１錠）
バッチ：１９Ａ０８１Ｇ１
定常状態での薬物動態シミュレーション（アトルバスタチン）
アトルバスタチン２０ｍｇ／フェノフィブラート２００ｍｇの固定配合の単一経口用量での投与後のアトルバスタチンの主な薬物動態パラメータの平均血漿濃度プロファイル及び記述統計値を以下に示す（表１２及び表１３）。
アトルバスタチンについてのコンパートメント薬物動態学的モデル化
定常状態における血漿濃度のシミュレーションを、Ｐｈｏｅｎｉｘ／Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎバージョン８．２ソフトウェアを用いて最良のコンパートメント薬物動態学的モデルにデータをフィッテイングすることによって行った。この点で、アトルバスタチンの血漿濃度は、模式的（図８、９及び１０）に及び数学的（表１４及び１５）に表す２コンパートメントモデルとの、より良好な相関を有する。
上記結果に基づいて、蓄積率を以下の式２を用いて計算した。
Ｒは蓄積率であり、ベータは２コンパートメントモデルにおける消失定数であり、τは投薬間隔である（シミュレーションでは２４時間）。Ｒ＝１．１０の値は、一日一回投与された場合に定常状態におけるアトルバスタチンの大きな蓄積はない（１０％）ことを意味する。
シミュレーションされた定常状態薬物動態（フェノフィブリン酸）
アトルバスタチン２０ｍｇ／フェノフィブラート２００ｍｇの固定配合での単一経口用量での投与後のフェノフィブリン酸の主な薬物動態パラメータ（フェノフィブラートの主な活性代謝物）の平均血漿濃度プロファイル及び記述統計値を以下に示す（表１６及び表１７）。
フェノフィブリン酸についてのコンパートメント薬物動態学的モデル化
定常状態における血漿濃度のシミュレーションを、Ｐｈｏｅｎｉｘ／Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎバージョン８．２ソフトウェアを用いて最良のコンパートメント薬物動態学的モデルにデータをフィッテイングすることによって行った。この点で、フェノフィブリン酸の血漿濃度は、模式的（図１１、１２及び１３）に及び数学的（表１８及び１９）に表す１コンパートメントモデルと最も相関する。
上記結果に基づいて、蓄積率を以下の式４を用いて計算した。
Ｒは蓄積率であり、Ｋ１０は１コンパートメントモデルにおける消失定数であり、τは投薬間隔である（シミュレーションでは２４時間）。
Ｒの値は、一日一回投与された場合の定常状態におけるフェノフィブリン酸の血漿濃度での２．５７倍の蓄積を示す。
結論として、定常状態に対する予測は、両薬剤が単一用量で投与された相互作用の検討において得られた結果を補完するものであり、本質的に以下の理由を考慮する十分な薬物動態情報を与える。
・アトルバスタチンの薬物動態パラメータは、血液透析の患者に２週間にわたる単一及び複数の投薬（Ｌｉｎｓ、２００３）又はグレープフルーツジュースを毎日摂取する患者に９０日にわたる単一及び複数の投薬（Ｒｅｄｄｙ、２０１１）と比較した場合に有意には変わらない。
・アトルバスタチンは、一日一回の投薬スケジュールでは定常状態における蓄積を示さない。
・アトルバスタチンの吸収の程度及び濃度は、用量に比例して増加する（Ｌｉｐｉｔｏｒ、２０２０）。
・アトルバスタチン及びフェノフィブラート（フェノフィブリン酸）は、時間に依存する薬物動態（例えば、自己阻害又は自己誘導）を有さない。
・全身循環からのアトルバスタチンの消失を担う工程はＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－ｇｐ及びＯＡＴＰ２（ＯＡＴＰ１Ｂ１）であるが、フェノフィブラート及びフェノフィブリン酸はシトクロムＰ４５０を介しては代謝されず、Ｐ－ｇｐを介した輸送を有意には阻害せず、ＯＡＴＰ１Ｂ１の阻害による臨床的に有意な薬剤間相互作用を引き起こす可能性を有さない（Ｗｏｎｇ、２００６、Ｙａｍａｚａｋｉ、２００５）。
実施例９．フェノフィブラート及びアトルバスタチンの溶出プロファイルの比較
市販のフェノフィブラート錠剤（対照）と、先行技術に記載された組成物（メキシコ国特許出願公開第ａ／２０１３／００６３３２号）と、本発明のフェノフィブラート及びアトルバスタチンの組成物（試験）との間のフェノフィブラート溶出プロファイルの比較を実施した（図１４）。
市販のアトルバスタチン錠剤（対照）と、先行技術に記載された組成物（メキシコ国特許出願公開第ａ／２０１３／００６３３２号）と、本発明のフェノフィブラート及びアトルバスタチンの組成物（試験）との間のアトルバスタチン溶出プロファイルの比較も実施した（図１５）。観察されるように、本発明のフェノフィブラート－アトルバスタチン組成物の溶出プロファイルは、個々の活性成分のもの及び先行技術に記載される配合のものよりも良好である。
実施例１０．アトルバスタチン及びフェノフィブラート２０／１６０ｍｇ錠剤の薬学的組成物の安定性
加速安定性分析結果（４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨ）
実施例１１．アトルバスタチン及びフェノフィブラート２０／１６０ｍｇ錠剤の薬学的組成物の安定性
加速安定性分析結果（２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ）
実施例１２．アトルバスタチン及びフェノフィブラート２０／１６０ｍｇ錠剤の薬学的組成物の安定性
加速安定性分析結果（３０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨ）
実施例１３．アトルバスタチン及びフェノフィブラート２０／２００ｍｇ錠剤の薬学的組成物の安定性
加速安定性分析結果（４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨ）
実施例１４．アトルバスタチン及びフェノフィブラート２０／２００ｍｇ錠剤の薬学的組成物の安定性
加速安定性分析結果（２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ）
実施例１５．アトルバスタチン及びフェノフィブラート２０／２００ｍｇ錠剤の薬学的組成物の安定性
加速安定性分析結果（３０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨ）
本発明の効果及び用途
固体投与形態は、それらの高い物理的、化学的及び生物学的安定性、投与精度、薬剤放出制御性並びに低コスト性に優れる。
経口液体形態は通常、固体形態よりも高いバイオアベイラビリティ、胃粘膜への低刺激作用、及び容易な摂取などの幾つかの有利な効果を示す。高い汚染の可能性及び薬剤への溶出における潜在的な不安定性が、中でも不利な点となる。溶液の不安定性の兆候は、溶液が結晶化し得ることである。なぜなら、それらが確認される媒体は、その塩基状態への変化を促進し、それは低可溶的となり、それは同様に薬剤のバイオアベイラビリティを低下させ得るためである。
本発明は、活性成分であるアトルバスタチン及びフェノフィブラートのそれぞれ２０／２００ｍｇ及び２０／１６０ｍｇの投与量における単一の固体の安定な即放性の投与形態での配合製造を可能とする最適化された方法を記載する。アトルバスタチンは、好ましくはそのカルシウム三水和物の形態である。したがって、本発明は、フェノフィブラートとの加熱によって活性化された造粒の工程を実行し、水を含まず、本薬剤の安定性に影響を与え得る条件を回避してアトルバスタチンを組み込んで製造を実行する。
したがって、本発明は、物理化学的特性及び投与量の相違によって一連の重要な技術的課題を解決して、取得又は処方が不可能であった安定した製品を得ることを確実にする。
本発明の組成物は、とりわけ、脂質異常症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症の症状の選択された群の処置及び制御、高血圧症、狭心症、心臓発作、動脈瘤などの心血管疾患の予防及び制御、ＬＤＬ、ＨＤＬ及びトリグリセリドの血中濃度調節も目的とする。
参考文献
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Claims (25)

  1. （ａ）２０±０．７ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量のアトルバスタチン又は同等量のその塩と、（ｂ）１６０ｍｇ～２００ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量の微粒子化フェノフィブラート又はその微粒子化塩と、（ｃ）薬学的に許容可能な量の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は薬学的に許容可能なビヒクルと、を含み、さらに、固体の安定な即放性の形態である薬学的組成物。
  2. 前記アトルバスタチンは、好ましくは、２０ｍｇのアトルバスタチンに相当する２１．６５ｍｇの量のそのカルシウム塩三水和物の形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記微粒子化フェノフィブラートは、３０μｍ未満（１００％）の粒度分布を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
  4. 前記微粒子化フェノフィブラートの前記粒度分布は、好ましくは０．９５μｍ以下（ｄ１０）である、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. 前記微粒子化フェノフィブラートの前記粒度分布は、好ましくは５．３５μｍ以下（ｄ５０）である、請求項３に記載の薬学的組成物。
  6. 前記微粒子化フェノフィブラートの前記粒度分布は、好ましくは１１．２８μｍ以下（ｄ９０）である、請求項３に記載の薬学的組成物。
  7. 前記薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルは、結合剤、希釈剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、滑沢剤、溶媒及びコーティングを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  8. 前記結合剤は、好ましくは、５～１０％の範囲の薬学的に許容可能な量のポロキサマー１８８である、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 前記希釈剤は、好ましくは、５～９０％の範囲の薬学的に許容可能な量のラクトース一水和物である、請求項７に記載の薬学的組成物。
  10. 前記希釈剤は、好ましくは、５～９０％の範囲の薬学的に許容可能な量のケイ酸アルミニウムマグネシウムである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  11. 前記崩壊剤は、好ましくは、２～８％の範囲の薬学的に許容可能な量のデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  12. 前記ｐＨ調整剤は、好ましくは、０．５～５％の範囲の薬学的に許容可能な量の酸化マグネシウムである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  13. 前記界面活性剤は、好ましくは、１～２．５％の範囲の薬学的に許容可能な量のラウリル硫酸ナトリウムである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  14. 前記滑沢剤は、好ましくは、０．２５～５％の範囲の薬学的に許容可能な量のステアリン酸マグネシウムである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  15. 前記コーティングは、遮水コーティングである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  16. 前記遮水コーティングは、好ましくは、０．５～６％の範囲の薬学的に許容可能な量のＡＭＢ ＩＩ Ｏｐａｄｒｙである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  17. 前記溶媒は、好ましくは、薬学的に許容可能な量の水である、請求項７に記載の薬学的組成物。
  18. 前記固体の薬学的形態が、錠剤、カプレット、顆粒、ピルからなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  19. 好ましくは、両凸状錠剤又はコーティング錠剤の形態である請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. フェノフィブラート、好ましくは微粒子化フェノフィブラートとの加熱によって活性化される造粒段階と、
    アトルバスタチンの組込み段階と、
    圧縮段階と、
    を備え、前記アトルバスタチンの安定性に影響を与える条件を回避して水を含むことなく実施される請求項１から１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物を製造する方法。
  21. 前記加熱によって活性化される造粒段階は、
    ａ）７０％の酸化マグネシウムを前記微粒子化フェノフィブラートに添加し、粉末から静電気を除去するように手動で混合し、
    ｂ）上記混合物を、ポロキサマー１８８、２０％のラクトース一水和物ＤＣＬ－１１及び８０％のケイ酸アルミニウムマグネシウムとともにメッシュ（０．６４ｍｍ、すなわち０．０２５インチ）によって篩過し、
    ｃ）前記粉末を、加熱システムを有する造粒機器に充填し、一定の動作で４７℃の温度とし、
    ｄ）前記温度に達すると、前記加熱を停止し、得られた顆粒が２５～３０℃に放置冷却され、
    ｅ）ステップｃ）で得られた前記顆粒にメッシュ（１．２７ｍｍ、すなわち０．０５０インチ）によって粒子サイズ減少操作を実行することを備える、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記アトルバスタチンを組み込む段階は、
    ｆ）前記アトルバスタチン及び２０％のケイ酸アルミニウムマグネシウムを拡散ミキサーに付加して３分間混合し、
    ｇ）デンプングリコール酸ナトリウム、３０％の酸化マグネシウム及び８０％のラクトース一水和物ＤＣＬ－１１を、篩（１．２７ｍｍ、すなわち０．０５０インチ）を通じて篩過し、
    ｈ）ステップｅ）による篩過されたもの、ステップｇ）による前記粉末を、ステップｆ）の前記ミキサーに付加して５分間混合し、
    ｉ）ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを、メッシュ（１．２７ｍｍ、すなわち０．０５０インチ）を通じて篩過し、
    ｊ）ステップｉ）の前記粉末をステップｈ）による前記ミキサーに付加して３分間混合することを備える、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記圧縮段階は、
    ｋ）最終粉体混合物を６．０～１３．０Ｋｐの硬度及び９分未満の崩壊時間で６００±３０ｍｇの核に圧縮し、
    ｌ）コアを３．２３％の重量増加でＯｐａｄｒｙ ＡＭＢ ＩＩによってコーティングすることを備える、請求項２０に記載の方法。
  24. 脂質異常症の処置及び心血管疾患の予防に有用な薬剤製品の製造のための請求項１から１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
  25. 前記脂質異常症及び心血管疾患は、高脂質症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高血圧症、狭心症、心臓発作、動脈瘤、並びにＬＤＬ、ＨＤＬ及びトリグリセリドの血中濃度調節から選択される、請求項２４に記載の使用。
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