TWI290833B - Therapeutic agent for glomerular disease - Google Patents

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TWI290833B
TWI290833B TW092106940A TW92106940A TWI290833B TW I290833 B TWI290833 B TW I290833B TW 092106940 A TW092106940 A TW 092106940A TW 92106940 A TW92106940 A TW 92106940A TW I290833 B TWI290833 B TW I290833B
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glomerular
coa reductase
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Takashi Nakagawa
Sayaka Toyoizumi
Masako Isuge
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Kowa Co
Nissan Chemical Ind Ltd
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Description

1290833 玖、發明說明： 發明所屬之技術領域 本發明係關於一種用於腎小球疾病之預防劑或治療劑。 先前技術 由腎臟腎小球病變導致之腎小球疾病（原發性腎小球腎 炎）在臨床上可分為7種，即··溶血性鏈球菌感染後急性腎 炎、新月體腎小球腎炎（急進性腎炎）、IgA腎病、膜性腎病、 膜增生性腎病、局灶性腎小球腎炎及微小病變性腎病症候 群；其中，除了溶血性鏈球菌感染後急性腎炎、新月體腎 小球腎炎及微小病變性腎病症候群外之各種疾病統稱為 慢性腎小球腎炎，且在許多病例中，其發病原因及時間相 當不明確。此外，在許多病例中，其病變過程係漸進性且 導致腎功能衰竭。 能根本治癒此類腎小球疾病之藥物至今尚未發現。目前 之狀況係使用各種製劑，如：類固醇劑，抗血小板劑，抗 凝劑及免疫抑制劑，以便藉由藥物治療來抑制或延遲轉變 到需要透析之病變程度。 其中，抗血小板劑具有抑制血小板釋放各種媒介質（如： 前列凝素A2，組胺酸，一種白血球移動因子，細胞素及一 種增生因子）之功能，因此，吾人認為使用本製劑可抑制各 種介質所引起腎小球膜細胞增生及腎小球圈刃壁（snare wall)内屏障機制障礙所導致之腎小球疾病（Cameron JS等 人：腎病症候群中凝血及血栓栓塞併發症（Coagulation and thromboembolic complications in the nephrotic syndrome).Adv 84484.doc 1290833
Nephrol 13:75，1984)。 此外據報4 ·在θ臟疾病中，高脂血症程度與腎功能 中之蛋白尿惡化程度存在統計相關性。高脂血症治療劑， 如：HMG-CoA還原酶抑制劑，亦用於腎臟疾病之治療，其 目的係清除高脂血症之腎臟疾病中之增強因子。 然而，使用抗血小板劑及高脂血症治療劑對腎臟疾病之 改善效果極為有限，且從未達到令人滿意之程度。 本發明之目的乃提供一種對腎小球疾病預防或治療表 現極佳療效之藥物。 發明内宠 鑒於目前之狀況，本發明者進行了反覆深入之研究，結 果發現：與單獨使用一種抗血小板劑或一種高脂血症治療 劑HMG-CoA還原酶抑制劑之情形相比，兩者組合使用可產 生更顯著之腎炎治療效果，其適用為腎小球疾病之預防劑 或治療劑。 亦即，本發明提供一種腎小球疾病之預防劑或治療劑， 其包括抗血小板劑及HMG-CoA還原酶抑制劑作為其活性 成分。 此外，本發明亦提供一種預防或治療腎小球疾病之醫藥 、、且a物，其包括抗血小板劑，HMG-CoA還原酶抑制劑及藥 學上容許之填充劑。 另外’本發明提供一種使用抗血小板劑及HMG-CoA還原 酉母抑制劑於生產腎小球疾病預防劑或治療劑上之用途。 此外，本發明提供一種治療腎小球疾病之方法，其特徵 84484.doc 1290833 在於投與抗血小板劑及HMG-Co A還原酶抑制劑。 方式 本發明之抗血小板劑係一種可抑制血小板黏附及凝集 之藥物’其包括：如：n塞氯匹定（ticlopidine)，西洛他嗤 (cilostazol)，奥紮格雷（ozagrel)，貝前列素（berapr〇st)，沙 格雷酯（sarpogrelate)，雙口密達莫（dipyridamole)，阿加曲班 (argatroban)，阿司匹林（aSpirin)，地拉革（dilazep)，二十 五奴乙酉曰（ethyl icosapentate)，利馬前列素（Hmaprost alfadex)阿法環糊精’前列地爾（aipr〇sta(jii)，前列地爾阿 法環糊精（alprostadil alfadex)，曲美他嗪（trimetazidine)， 曲匹地爾（trapidil)及氯吡格雷（ciopidogreiy日本專利特許 公開申請案第95 5/1979號），〇3-747(日本專利第2683479 號），AT1015(日本專利特許公開申請案第3135/1996號）， SR-46349(日本專利第2562503號）及其鹽。此等藥物中，較 佳者為具有增強腺甞功能或抑制磷脂酶功能之藥物，如： 地拉萆（dUazep)，雙嘧達莫（dlpyndam〇le)，曲美他嗪 (tnmetazidlne)，曲匹地爾（trapidil)及其鹽，以地拉萆 (dilazep)及其鹽（鹽酸鹽及類似物）特別佳。 本發明之HMG-CoA還原酶抑制劑包括所有稱作“抑制素 類㈣.type)之化合物，其具有抑制膽固醇合成之活性 且為已已知之高脂血症治療劑。其包括含具有3,5_二羥基 庚酸或H㈣庚浠酸之較佳化合物，此等化合物明 確說明於下列專利案中：曰本專利特許公開申請案第 2240/1982號、日本專利特許公開申請案第1633則奶 84484.doc 1290833 號、日本專利特許公開申請案第122375/1981號、日本專利 特許公開申請案（通過PCT)第500015/1985號、日本專利特 許公開申請案第216974/1989號、日本專利特許公開申請案 第58967/1991號、日本專利特許公開申請案第279866/1989 號及日本專利特許公開申請案第178841/1993號。所有内酿 主體，内酯開環主體或其鹽均包括在其中。此外，其中還 包括此等化合物之水化物及其鹽，及其與可用作藥物之溶 劑形成之溶合物。當此等化合物中存在不對稱破原子及當 其中具有不飽和键而存在立體異構物時，其所有同分異構 物皆包括於其中。 適莓之HMG-CoA還原酶抑制劑包括，例如：普伐抑制素 (pravastatin)((+H3R，5R)-3,5-二羥基-7-[(1S52S，6S，8S， 8aR)_6_羥基-2-甲基-8_[(S)_2_甲基丁醯氧基醯卜m?， 8,8a-六氫-1-莕基]庚酸，日本專利特許公開申請案第224〇/ 1982 號），洛伐抑制素（lovastatin)(( + )-(lS，3R，7S，8S 8&11)-1，2,3,7,8,83-六氫-357_二甲基_8-[2_(2尺，411>四氫_4_ 羥基·6·氧-2H-吡喃_2_基]乙基蓁基（SV2_甲基丁酸酯， 曰本專利特許公開申請案第163374/1982)，辛伐抑制素 (S1mVastatm)((+HlS，3R，7S，8S58aR)-l，2,3,7,858a-六氫-3,7 -二甲基-8-[2-(2R，4R)-四氫_4_羥基_6_氧_2H吡喃_2_基] 乙基）-1-蓁基2,2-二甲基丁酸酯，曰本專利特許公開申請案 第 122375/1981)，氟伐抑制素（fuluvastatin)((土)_(3r*，5S*，6e) 氟苯基）_1_(1»甲基乙基）_1H_㈣哚_2_基]_3,5_二羥 基-6-庚烯酸，日本專利特許公開申請案（通過pcT)第 84484.doc 1290833 500015/1985)，西立伐抑制素（cerivastatin) ((+)-3R，5S，6E) -7-[4-(4-氟苯基）-2,6-二-(1-甲基乙基）-5-甲氧甲基吡啶·％ 基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸，日本專利特許公開申請案第 216974/1989)，阿托伐抑制素（atorvastatin)((3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基）-5-(1-甲基乙基）-3-苯基-4_苯胺羰基-1H-吡 咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸，日本專利特許公開申請案第 5 8967/1 991)，匹他伐抑制素（pitavastatin)((3R55S，6E)_7-[2- 環丙基-4·(4-氟苯基）-3^奎淋基]-3,5-二獲基-6-庚稀酸，曰 本專利特許公開申請案第279866/1989)及羅舒伐抑制素 (rosuvaStatin)(7-[4-(4-氟苯基]_6_ 異丙基-2-(N-甲基 _N_ 甲 磺醯胺基）嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸，曰本 專利特許公開申請案第178841/1993)及其鹽。 此等藥物中’以阿托伐抑制素（atorvastatin)，羅舒伐抑 制素（rosuvastatin)，匹他伐抑制素（pitavastatjn)及其鹽較 佳，且以匹他伐抑制素（pitavastatin)及其鹽（鈉鹽，鈣鹽及 其類似物）特別較佳。 除已出版之官方專利公報中所述之方法外，上述各種抗 血小板劑及HMG-CoA還原酶抑制劑亦可藉由已公開之習 知方法生產。 本發明藥物係組合使用上述抗血小板劑及hmg_c〇a還 原酶抑制劑。正如後述實財所示，在漸進性抗.脚]腎 炎大鼠（腎小球疾病動物模式型）中，與單獨使用抗血小板 劑或HMG-CoA還原酶抑制劑時相比較，本藥物具有顯著抑 制尿蛋白總排泄·量之功能。 84484.doc -10- 1290833 因此本發明藥物可有效預防或治療動物之腎小球疾 病，特定言之，可預防或治療哺乳動物（包括人類）之腎小 球疾病。此類腎小球疾病之例子包括··慢性腎小球腎炎， 如· IgA θ病、局灶性腎+球腎炎、膜性腎病及膜增生性 腎病。 抗血小板劑及HMG-CoA還原酶抑制劑於本發明腎小球 疾病之預防劑或治療劑中之形式不應受到特定限制，兩種 藥物可同時服用或間隔一段時間分開服用。 亦即，該抗血小板劑及HMG-CoA還原酶抑制劑可與藥學 上容許之稀釋劑，填充劑及類似物混合，藉以製成單一調 配物’或者各藥物可分開製成調配物，以形成一種套組。 §兩種藥物製成分開之調配物時，調配物可互呈相異形 式。 ’ 用於腎小球疾病之本發明預防劑或治療劑可依其用途 具有多種不同調配物形式。可呈現之調配物形式包括：例 如：，散劑調配物、顆粒調配物、微粒調配物、無水糖漿 調配物、錠劑、膠囊調配物及非經腸調配物。 此等調配物可依據習知方法生產，即依據其調配物形 式’與醫藥用添加劑適當混合、稀釋、溶解而完成，該添 加劑為如··藥學上容許使用之賦形劑，崩解劑，黏合劑， 光亮劑，稀釋劑，緩衝溶液，等滲劑，防腐劑，潤濕劑， 乳化劑，分散劑，穩定劑，助溶劑等。 例如：，若需要時，散劑調配物之製法為在活性成分（抗 血小板劑及/或HMG-CoA還原酶抑制劑）中添加合適職來 84484.doc -11 - 1290833 劑、光亮劑及其類似物且均勻混合。若需要時，錠劑之製 法為添加合適賦形劑，崩解劑，黏合劑，光亮劑及其類似 物製成。此外，錠劑可具有一層包衣，以製成膜衣錠及糖 衣錠。 同樣’注射調配物可採用液體調配物（―種無菌溶液或非 水溶液）、乳劑及懸浮液之形式，因此需使用非水載劑、稀 釋劑’溶劑或媒劑，其包括如：丙二醇、聚乙二醇、植物 油（如：橄欖油）及有機酸酯（如：注射用油酸乙酯）。此外， 上述之組分可適當地與佐劑（如：抗菌劑、潤濕劑，乳化劑 及分散劑）混合。 本發明用於腎小球疾病之預防劑或治療劑之抗血小板 劑及HMG-CoA還原酶抑制劑之内容物可依據調配物適當 選擇’其中。抗血小板劑質量百分比約為1 %至50%，較佳 約為10%至5 0%，HMG«CoA還原酶抑制劑質量百分比約為 〇。1%至10%，較佳約為0.5%至5%。 本發明中，如上所述分開調配之抗血小板劑與HMG-CoA 還原酶抑制劑可同時投藥或間隔不同時間投藥，於後一種 情形中，每種成分投藥之頻率可以不同。 本發明用於腎小球疾病之預防劑或治療劑之劑量應依 據腎小球疾病之種類及症狀適當選擇，抗血小板劑之用量 為每天1至1000毫克，較佳為每天10至500毫克，HMG-CoA 還原酶抑制劑之用量為每天0·1至100毫克，較佳為每天i 至50毫克。該劑量可分為一天一次至數次投藥。 84484.doc -12- 1290833 實例 以下將依據實例更詳細之闡釋本發明。 實例1 ·漸進性抗Thy-1腎炎大鼠之藥理試驗 Wistar雌性大鼠（5周齡，購自日本SLC有限公司）通過檢 疫並適應4天後用作試驗。首先，於戊巴比妥麻醉下藉由 肋腹切開術取出大鼠之右側腎臟。2周後，經大鼠尾靜脈 投與一種抗Thy-1抗體（單株抗體1 _22-3，購自panafarm實驗 室有限公司）（500微克/隻大鼠），藉以造成漸進性腎臟損 害，並立即進行下列試驗1 — 3。 試驗1 :經口連續投與匹他伐抑制素鈣（pitavastatin calcium)(懸浮於〇·5%羧甲基纖維素鈉水溶液中毫克/ 公斤體重，Ν=7)共1〇周。 對照組（經抗體處理及未投與化合物組广Ν=8，未投與抗 體組：Ν=6 〇 试驗2 ·經腹膜内連續投與地拉革鹽酸鹽（dilazep hydrochloride)(溶於生理鹽溶液中）（1〇毫克/公斤體重）共 10周。 對照組（經抗體處理及未投與化合物組）：，未投與抗 體組：N=6 。 4驗3 ·兩種樂物組合投藥共丨〇周，亦即經口投與匹他 伐抑制素_ (pitavastatin caleium)(懸浮於〇 5%叛甲基纖維 素鈉水落液中）（5毫克/公斤體重，N=1〇)，之後立即經腹膜 内才又與地拉萆鹽酸鹽（duazep hydrochl〇ride)(溶於生理蹢 水中）（5毫克/公斤體重，N=1〇)。 、 84484.doc -13 - 1290833 對照組：（經抗體處理及未投與化合物組）：Ν=ι〇,未投 與抗體組：N=6。 每項試驗中’投與藥物10周後，藉由代謝籠（Sugiyama
Gen有限公司）收集18小時尿液，以量測尿中總蛋白㈣ 量。其結果如1至3表中所示。 投與匹他伐抑制素鈣（pitavastatin calcium)(丨〇毫克/公斤 體重）1〇周後’尿中總蛋白排泄量幾乎與對照中未投與化合 物組之結果相同，且未觀測到匹他伐抑制素鈣（pltavastatln calcmm)之效應（圖υ。此外，投與地拉萆鹽酸鹽（(mazep hydr〇chl〇nde)( 10毫克/公斤體重）丨〇周後，尿中總蛋白排泄 里幾乎與對照中未投與化合物組之結果相同，且未觀測到 地拉革鹽酸鹽（ddazep hydrochloride)之效應（圖2)。 反之組&才又與匹他伐抑制素荀（pitavastatin calcium)(5 毫克/公斤體重）及地拉箪鹽酸鹽(dilazep hydr〇chl〇dde)(5 毫克/公斤體重）1〇周後，與對照中未投與化合物之處理組 相比，可觀測到尿中總蛋白排泄量受到顯著抑制（圖3)。 調配物實例1錠劑 藉由下述方法生產每片含有下述組分之錠劑。 表1 匹他伐抑制素鈣（Pitavastatin calcium) 2毫克 地拉萆鹽酸鹽（Dilazep hydrochloride) 1〇〇毫克 乳糖 70毫克 低取代度羥丙基纖維素 20毫克 羥丙基纖維素 6毫克 84484.doc -14- 1290833 2毫克 200毫克 硬脂酸鎂 總計 將匹他伐抑制素鈣（Pitavastatin calcium)至羥丙基纖維 、、、刀m a I成均勻粉末混合物’並加入適量之精製純 ^採用攪拌製粒法，使混合物形成顆粒，藉以製成一種 鍵狀果、t 由硬脂酸鎂與此錠狀顆粒混合，該混合物經塵 叙得到包含匹他伐抑制素鈣（pitavastatin calchm)和地拉 萆鹽酸鹽（dilazep hydrochloride)之錠劑。 工業用途
本發明用於腎小球疾病之預防劑或治療劑適用於預防 及治療多種腎小球疾病，包括慢性腎小球腎炎，如：IgA 腎病、局灶性腎小球腎炎、膜性腎病及膜增生性腎病。 1式簡單說明 圖1顯示當單獨投與匹他伐抑制素姜弓 calcium)時所觀測到尿蛋白總排泄量。圖中每個數值均出 示平均數土標準差。 圖2顯示當單獨投與地拉革鹽酸鹽（dilazep hydrochloride) 時所觀測到尿蛋白總排泄量。圖中每個數值均出示平均數 ±標準差。 圖3顯示了當組合投與匹他伐抑制素j弓（pitavastatin calcium)及地拉革鹽酸鹽（dilazep hydrochloride)時所觀測 到尿蛋白總排;世量。圖中每個數值均出示平均數土標準差。 84484.doc = 15-

Claims (1)

106940號專利申請案 申請專利範圍替換本(96年9月）[---------- 拾、申請專利範園·· 1. -種用於腎小球疾病之預防劑或治療劑，其 板劑及HMG_CoA還原酶抑制劑作為活性成分。几小 2·如申請專利範園第！項之腎小球疾病預防劑或治療嘴，並 中该抗血小板劑具有增強腺菩功能或抑制磷脂酶功能:、 3·:申請專利範圍第1或2項之腎小球疾病預防劑或治療 劑，其中孩抗血小板劑係選自下列各物組成之群中之藥 物：地拉萆⑽azep)，雙„密達莫（dipyridam〇ie)，曲美他 嗪（trimetazidine)及曲匹地爾（trapidil)及其等之鹽。 4. 如申請專利範圍第項之腎小球疾病預防劑或治療 劑，其中該抗血小板劑係地拉箪（dilazep)4其鹽。 (fuluvastatin)’西立伐抑制素（cerivastatin)，阿托伐抑制 素（at〇rVastatin) ’羅舒伐抑制素（r〇suvastatin)及匹他伐抑 制素（pitavastatin)及其等之鹽。 5. 如申請專利範圍第1或2項之腎小球疾病預1方:或治療 劑，其中孩HMG-CoA還原酶抑制劑係選自下列各物組成 I群中之藥物：洛伐抑制素（1〇vastatin)，I伐抑制素 (simvastatin)，普伐抑制素（pravastatin)，氟伐抑制素 如申請專利範圍第1或2項之腎小球疾病預防劑或治療 劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係匹他伐抑制素 (pitavastatin)或其一種鹽。 7 ·如申請專利範圍第1或2項之腎小球疾病預防劑或治療 劑，其在單一調配物内包含該抗血小板劑及該HMg_c〇a 還原酶抑制劑。 84484-960928.doc 1290833 &如_請專利範㈣⑷嚷之腎小 ，並# 一稀叁如 甘山A 两預防劑或治療 』/、係種套組，其中包括呈分開調配 潦 該抗血小板劑及該HMG-COA還原酶抑制劑。/ "子在义 9. 一種預防及治療腎小球疾病之醫藥组合物1，°其~ 、 小板劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，及藥風 八匕括纟几血 子上容許之載齋丨。 10. —種抗血小板劑及HMG-C〇A還原酶抑制 Mi、、 4 Μ用於生產腎 小球疾病預防劑或治療劑上之用途。 84484-960928.doc
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