KR20090035643A - 피브레이트계 약제를 함유하는 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유리 지방산 및/또는 피브리노겐의 혈중 농도를 감소시키기 위한 제제(의약 조성물)이며, 적어도 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물(피타바스타틴 등)을 포함하는 스타틴계 약제와, 피브레이트계 약제(페노피브레이트 등)를 포함하는 제제를 제조한다. 이 제제는 고유리 지방산 혈증, 대사 증후군 또는 II형 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

피브레이트계 약제, 혈중 유리 지방산 감소제, 스타틴 약제

Description

피브레이트계 약제를 함유하는 제제 및 그의 제조 방법 {DRUG FORMULATION CONTAINING FIBRATE MEDICAMENT AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 스타틴계 약제와 피브레이트계 약제를 함유하고, 대사 증후군, II형 당뇨병, II형 당뇨병 합병증 등의 예방 또는 치료제로 유용한 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

스타틴계 약제는 콜레스테롤 생합성 경로의 속도 제한 효소인 히드록시메틸글루타릴 CoA(HMG-CoA) 환원 효소를 저해함으로써 콜레스테롤의 합성을 억제하는 작용을 갖고 있어 고지혈증의 예방·치료제로서 널리 이용되고 있다. 대표적인 스타틴계 약제로서, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 등이 알려져 있다. 이들 스타틴계 약제는 혈중 총콜레스테롤, 저밀도 지단백질 결합성(LDL) 콜레스테롤 농도를 감소시키는 효과가 비교적 높다. 그러나, 혈중 트리글리세라이드 농도를 감소시키는 효과, 혈중 유리 지방산 농도를 감소시키는 효과 및 고밀도 지단백질 결합성(HDL) 콜레스테롤을 증대시키는 효과는 그다지 크지 않다.

이 때문에, 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 유리 지방산 농도를 감소시킬 수 있고, 게다가 HDL-콜레스테롤 농도를 상승시킬 수 있는 제 제(또는 약제)가 요구되고 있다. 특히, 적은 투여량으로 상기 약리 활성을 나타내는 안정성이 높은 제제(의약 조성물)가 요구되고 있다.

한편, 피브레이트계 약제는 간에서 트리글리세라이드 합성 내지 분비를 억제함으로써, LDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 저하시킴과 동시에 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 활성을 갖고 있어 고지혈증의 예방·치료제로서 알려져 있다. 그러나, 피브레이트계 약제는 혈중 총콜레스테롤 감소 활성은 그다지 크지 않다.

또한, 스타틴계 약제 및 피브레이트계 약제는 단독으로 이용하는 것 이외에 여러가지 약제와 조합하는 것이 알려져 있다. 예를 들면, (1) 페노피브레이트 및 베자피브레이트와 당뇨병 치료제로 알려진 메토포르민을 조합한 인슐린 비의존성 당뇨병에 의한 고혈당증을 완화시키기 위한 의약 조성물(예를 들면, 특허 문헌 1 참조), (2) 페노피브레이트, 베자피브레이트, 클리노피브레이트 등과 콜레스테릴에스테르 전송 단백질 저해 화합물을 조합한 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증 또는 고콜레스테롤 혈증 치료제(예를 들면, 특허 문헌 2 참조), (3) 페노피브레이트, 베자피브레이트, 클리노피브레이트 등과 회장 담즙산 수송 저해 화합물을 조합한 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증 또는 고콜레스테롤 혈증 치료제(예를 들면, 특허 문헌 3 참조), (4) 로바스타틴, 세리바스타틴 등과 β 차단약을 조합한 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤 혈증 및 고지단백질 혈증의 예방·치료제(예를 들면, 특허 문헌 4 참조), (5) 프라바스타틴, 세리바스타틴 등과 인슐린 저항성 개선약으로서 알려져 있는 피오글리타존 등을 조합하는 것에 의한 염증성 질환의 예방·치료제로 유용한 TNF-α 억제제(예를 들면, 특허 문헌 5 참조), (6) 프라바스타틴, 심바스타 틴 등과 고혈압 치료제인 암로디핀을 조합한 협심증, 아테롬 경화증 또는 고혈압과 고지혈증의 합병증의 치료제(예를 들면, 특허 문헌 6 참조), (7) 세리바스타틴과 페노피브레이트를 조합한 혈중 트리글리세라이드 저하 작용(예를 들면, 특허 문헌 7 참조), (8) 아토르바스타틴과 페노피브레이트를 조합한 혈중 트리글리세라이드 저하 작용(예를 들면, 비특허 문헌 1 참조)이 알려져 있다.

또한, WO 02/67901호 공보(특허 문헌 8)에는 피브레이트의 생물학적 이용도를 실질적으로 향상시키고, 절식 환자에서 흡수되는 약물의 활성종의 양과 섭식 환자에서의 약물의 활성종의 양의 차이를 실질적으로 감소시키는 것을 목적으로 하여, 스타틴과 인지질 표면 활성 물질에 의해 안정화되어 있는 페노피브레이트 미립자와의 조합을 함유하는 제형이며, 스타틴과 페노피브레이트에 의한 처치를 필요로 하고 있는 환자에게 치료적으로 유효한 용량의 스타틴과 치료적으로 유효한 분량의 페노피브레이트 활성종을 제공하고, 절식시의 상기 환자에 대한 페노피브레이트 활성종의 상기 분량이 지방 함유식을 섭식시의 상기 환자에 대한 상기 양에 의해 제공되는 페노피브레이트 활성종의 분량의 적어도 80 ％인 제형이 개시되어 있다. WO 03/26573호 공보(특허 문헌 9)에는 동시 투여 약물 처치를 필요로 하고 있는 환자에 대한 동시 투여를 위해 스타틴 및 비스타틴 약물을 적절히 선택하기 위한 방법이 개시되어 있다. WO 2005/034908호 공보(특허 문헌 10)에는 활성 물질로서 피브레이트 및 스타틴 또는 그의 약리학적으로 활성인 염을 포함하는 입자상 재료이며, 활성 물질의 전량의 적어도 80 w/w％가 소수성, 친수성 및 수혼화성 전색제로 이루어지는 군으로부터 선택된 전색제에 용해되어 있는 재료가 개시되어 있고, 이 재료가 피브레이트 및/또는 스타틴의 생물학적 이용도를 향상시킬 수 있다고 기재되어 있다. 또한, "진료와 신약" 제40권, 제9호(2003년 9월) 제779 내지 785페이지(비특허 문헌 2)에는, 피타바스타틴 4 mg 1일 1회 6일간 투여와 페노피브레이트 160 mg 1일 1회 또는 겜피브로질 600 mg 1일 2회 7일간 병용 투여했을 때의 약물 동태 매개변수를 비교하여, 약물 상호 작용의 유무를 검토한 결과, 병용하여도 피타바스타틴 미변화체의 혈중 농도가 과도히 상승될 가능성은 낮고, 약물 상호 작용의 정도가 낮은 것이 기재되어 있다.

그러나, 이들 문헌에는 HMG-CoA 환원 효소 저해약으로서의 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물(피타바스타틴 등)과 피브레이트계 약제를 조합한 제제(의약 제제 등)는 구체적으로 개시되어 있지 않다.

또한, 최근 비만이나 당뇨병과 관련하여, 내장 지방의 축적(내장 비만)에 기인하는 대사 증후군이 주목받고 있다. 이러한 대사 증후군은 비만, 내당능 이상, 고혈압, 지질대사 이상 등의 구성 인자(동맥경화 위험 인자)를 동시에 복수개 갖는 질환군으로, 이러한 구성 인자가 발현하는 메카니즘은 불명확한 점이 많지만, 비만, 특히 내장 비만이 그의 발증과 깊이 관련된 것으로 알려져 있다.

예를 들면, "치료학" 제39권, 제6호(2005년) 제59 내지 62페이지(비특허 문헌 3) 및 "Adiposcience" 제3권, 제1호(2006년) 제64 내지 70페이지(비특허 문헌 4)에는, 대사 증후군과, 혈중 유리 지방산의 증가와의 관련에 대해서 보고되어 있다. 이 보고에 의하면, 내장 지방으로부터 공급되는 유리 지방산의 지나친 증가가 지질대사 이상을 야기한다. 즉, 내장 지방으로부터 지속적으로 공급되는 유리 지 방산 또는 혈중에 체류한 유리 지방산은 고유리 지방산 혈증을 야기시키고, 이러한 유리 지방산은 간, 근육, 췌장 β 세포 등의 비지방 조직에 유입되어 지나치게 흡수됨으로써 인슐린 작용의 저해(인슐린 의존성의 당흡수의 저해(지방 독성)) 등의 여러가지 세포의 기능 장해를 야기한다. 또한, II형 당뇨병에서는 비만을 수반하지 않아도 유리 지방산이 분비되어, 인슐린 작용의 장해가 발생한다. 이와 같이, 지나친 유리 지방산의 원인이 되는 내장 비만은 대사 증후군의 주요한 위험 인자임과 동시에 유리 지방산은 특히 지방 독성으로서 당지질의 이상 대사 등을 일으키는 것으로 생각된다.

한편, WO 2006/011495호 공보(특허 문헌 11)에는 고콜레스테롤 혈증 및/또는 고트리글리세라이드 혈증 치료제로서 피타바스타틴과 페노피브레이트를 조합한 제제가 개시되어 있다. 그러나, 이 문헌에는 피타바스타틴과 페노피브레이트의 배합 비율은 기재되어 있지 않고, 실시예에서도 두 약제를 병용한 효과는 불충분하며, 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드의 감소와는 독립된 위험 인자인 유리 지방산 및 피브리노겐의 저하 작용에 대해서 기재도 시사도 되어 있지 않다.

또한, 상기 특허 문헌에서도, 대사 증후군 또는 이것에서 유래하는 질환, 특히 이러한 질환과 유리 지방산의 관련성에 대해서는 어떤식으로든 언급되어 있지 않다. 또한, 이러한 내장 비만에 기초하는 대사 증후군은 동맥 경화 위험 인자이기도 하고, 혈전의 형성과도 밀접한 관련을 갖고 있다.

특허 문헌 1: WO 99/40904호 공보

특허 문헌 2: WO 00/38724호 공보

특허 문헌 3: WO 00/38727호 공보

특허 문헌 4: WO 01/74394호 공보

특허 문헌 5: US2003/60488호 공보

특허 문헌 6: WO 03/26573호 공보

특허 문헌 7: US6511985호 공보

특허 문헌 8: WO 02/67901호 공보(청구항1)

특허 문헌 9: WO 03/26573호 공보(청구항1)

특허 문헌 10: WO 2005/034908호 공보(청구항1)

특허 문헌 11: WO 2006/011495호 공보(청구항 1, 단락번호 [0026], 실시예 1)

비특허 문헌 1: "Diabetes Care" 제25권(2002년) 제1198 내지 1202페이지)

비특허 문헌 2: "진료와 신약" 제40권, 제9호(2003년 9월) 제779 내지 785페이지

비특허 문헌 3: "치료학" 제39권, 제6호(2005년) 제59 내지 62페이지

비특허 문헌 4: "Adiposcience" 제3권, 제1호(2006년) 제64 내지 70페이지

따라서, 본 발명의 목적은 유리 지방산의 혈중 농도를 대폭 감소시킬 수 있는 제제를 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은 피브리노겐의 혈중 농도를 현저히 감소시킬 수 있고, 혈전의 형성을 억제하여 II형 당뇨병, 대사 증후군 등의 당뇨병 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 제제를 제공하는 것에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 HDL-콜레스테롤의 혈중 농도를 유효하게 상승시킬 수 있는 제제 및 그의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은 투여량이 적어도 상기 활성을 유효하게 발현할 수 있는 제제 및 그의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 안정성이 높은 병용 의약 제제 및 그의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토한 결과, 스타틴계 약제 중 적어도 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물(피타바스타틴 등)과 피브레이트계 약제를 조합하여 투여하면, (i) 유리 지방산 및/또는 피브리노겐의 혈중 농도를 유효하게 감소시킬 수 있는 것, (ii) 유리 지방산 및/또는 피브리노겐의 혈중 농도를 유효하게 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 추가로 HDL-콜레스테롤의 혈중 농도를 유효하게 상승시킬 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명의 제제(또는 의약 조성물)는 유리 지방산 및/또는 피브리노겐의 혈중 농도를 감소시키기 위한 제제이며, 적어도 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물을 포함하는 스타틴계 약제와 피브레이트계 약제를 함유한다. 이 제제는 고유리 지방산 혈증, 대사 증후군, II형 당뇨병, II형 당뇨병 합병증, 지방 독성, 지질대사 이상, 내당능 장해, 인슐린 분비 장해, 지방간, 저HDL 혈증 또는 혈전증을 예방 또는 치료하기 위한 제제, 특히 내장 지방 또는 혈중 지나친 유리 지방산에 기인하는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 제제일 수도 있다.

상기 피브레이트계 약제는 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브레이트 알루미늄, 페노피브레이트, 심피브레이트, 페노피브린산, 겜피브로질 또는 이들의 염으로부터 선택된 1종 이상일 수도 있다.

상기 스타틴계 화합물은 상기 벤조피리딘 골격에 C_{1 - 6}알킬기, C_{3 - 6}시클로알킬기, C_{6 - 10}아릴기 및 할로겐화 C_{6 - 10}아릴기로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가질 수도 있다. 이러한 스타틴계 화합물은 벤조피리딘 골격에 상기 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리딜에틸기 또는 벤조피리딜비닐기 등으로 치환된 3,5-디히드록시펜탄산 또는 그의 유도체 등일 수도 있다. 유도체로는 상기 3,5-디히드록시펜탄산의 염 또는 락톤체(3-히드록시-δ-발레로락톤 등) 등을 들 수 있다. 상기 제제에서 스타틴계 약제는 적어도 피타바스타틴을 포함할 수 있다. 스타틴계 약제 중 상기 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물(피타바스타틴 등)의 함유량은 10 내지 100 중량％ 정도일 수 있다. 상기 스타틴계 약제(피타바스타틴 등)와 피브레이트계 약제(페노피브레이트 등)의 중량 비율은, 예를 들면 전자 1 중량부에 대해서 후자 1 내지 500 중량부(예를 들면, 3 내지 300 중량부) 정도일 수도 있다. 또한, 제제는 액제 등일 수도 있지만, 통상 생리학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 고형 제제인 경우가 많다.

또한, 본 발명에는 적어도 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물을 포함하는 스타틴계 약제와, 상기 스타틴계 약제 1 중량부에 대해서 1 내지 500 중량부, 바람직하게는 3 내지 300 중량부의 피브레이트계 약제와의 조합을 유효 성분으로 하는 혈중 유리 지방산 감소제 또는 피브리노겐 감소제도 포함된다.

본 발명에서는 혈중에서 유리 지방산량을 유효하게 감소시킬 수 있으며, 고유리 지방산 혈증이란 내장 지방으로부터 지속적으로 공급되는 유리 지방산이나 혈중에 체류하는 유리 지방산이 증가하는 질환이다. 고유리 지방산 혈증이 되면, 유리 지방산이 간, 근육, 췌장 β 세포 등의 비지방 조직에 유입되어 지나치게 흡수되기 때문에, 대사 증후군, II형 당뇨병, II형 당뇨병 합병증, 지방 독성, 지질대사 이상, 내당능 장해, 인슐린 분비 장해, 지방간, 저HDL 혈증 등의 질환을 유인한다.

또한, 본 명세서 중 의약(또는 의약 제제)은 의약품, 의약 부외품 등도 포함되는 의미로 이용한다. 또한, 본 발명의 제제는 의약 조성물을 포함하는 개념이다.

<발명의 효과>

본 발명에서는 특정한 스타틴계 약제와 피브레이트계 약제를 조합하기 때문에 유리 지방산 및/또는 피브리노겐의 혈중 농도를 현저히 감소시킬 수 있다. 특히, 혈중에서의 지나친 유리 지방산을 감소시킬 수 있기 때문에, 혈중 유리 지방산의 지나친 증가에 기인하는(또는 수반하는) 고유리 지방산 혈증, 대사 증후군, II형 당뇨병, II형 당뇨병 합병증, 지방 독성, 지질대사 이상, 내당능 장해, 인슐린 분비 장해 또는 지방간 등의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 피브리노겐의 혈중 농도를 감소시킬 수 있고, 높은 항혈전 작용을 갖고 있기 때문에, 혈소판, 응고선용계의 이상 등에 의해 발생하는 혈전증의 예방 또는 치료에 유용하다. 특히, 피브리노겐의 혈중 농도를 감소시킬 수 있기 때문에, 혈전의 형성을 억제하여, 혈전증이 발생하기 쉬운 II형 당뇨병, II형 당뇨병 합병증, 대사 증후군 등의 당뇨병에 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 본 발명에서는 유리 지방산 및/또는 피브리노겐의 혈중 농도를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, HDL-콜레스테롤의 혈중 농도를 유효하게 상승 가능하다. 그 중에서도, 특히 혈중 유리 지방산 감소제로서 유용하고, 예를 들면 내장 지방 또는 혈중 과잉 유리 지방산에 기인하는(또는 수반하는) 질환이나, 혈중 과잉 유리 지방산에 기인하는(또는 수반하는) 지질대사 이상을 위험 인자로 하는 대사 증후군의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 투여량이 적어도 상기 활성을 유효하게 발현할 수 있다. 또한, 안전성도 높다.

<발명의 상세한 설명>

본 발명의 제제(또는 의약 조성물)는 스타틴계 약제와 피브레이트계 약제를 조합하고 있다.

스타틴계 약제는 HMG-CoA 환원 효소를 저해하고, 지질 개선 작용, 특히 혈중콜레스테롤류를 저하시키는 성분 또는 약제일 수 있다.

특히, 본 발명에서는 상기 스타틴계 약제가 적어도 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물(이하, 단순히 스타틴계 화합물이라고도 함)을 포함한다. 상기 스타틴계 화합물은 벤조피리딘 골격에 치환기를 가질 수도 있다. 또한, 벤조피리딘 골격이란, 퀴놀린 골격 및 이소퀴놀린 골격을 포함하는 의미로 이용한다.

상기 스타틴계 화합물로는 벤조피리딘 골격으로서, 퀴놀릴에틸기 등의 벤조피리딜 C_{1 - 6}알킬기, 퀴놀릴비닐기 등의 벤조피리딜 C_{2 - 6}알케닐기 등을 갖는 3,5-디히드록시펜탄산 또는 그의 유도체 등을 들 수 있다. 또한, 이 유도체로는 상기 3,5-디히드록시펜탄산의 C_1-6알킬에스테르(메틸에스테르 등), C_1-6알킬아민(메틸아민 등)과의 아미드, 염 또는 락톤체(즉, 상기 3,5-디히드록시펜탄산이 폐환한 락톤체, 예를 들면 3-히드록시-δ-발레로락톤 등) 등을 들 수 있다. 이들 유도체 중, 염(예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 알루미늄 등의 무기 염기와의 염 등) 또는 락톤이 바람직하다.

스타틴계 화합물이 벤조피리딘 골격에 갖는 치환기로는, 예를 들면 메틸기 등의 C_1-6알킬기; 시클로프로필, 시클로부틸기 등의 C_3-6시클로알킬기; 페닐기 등의 C_6-10아릴기; 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐기 등의 할로겐화 C_6-10아릴기 등을 들 수 있다. 스타틴계 화합물은 이들 치환기를 1개 가질 수도 있고, 동종 또는 이종의 치환기를 복수개 가질 수도 있다. 스타틴계 화합물은 상기 치환기 중, 특히 적어도 C_3-5시클로알킬기 및/또는 플루오로 C_6-10아릴기를 갖는 것이 바람직하다.

상기 스타틴계 화합물 중, 벤조피리딘 골격에 상기 치환기를 가질 수도 있는벤조피리딜에틸기 또는 벤조피리딜비닐기로 치환된 3,5-디히드록시펜탄산(즉, 7-벤조피리딜-3,5-디히드록시헵탄산 또는 7-벤조피리딜-3,5-디히드록시-6-헵텐산), 특히 퀴놀릴에틸 또는 퀴놀릴비닐기로 치환된 3,5-디히드록시펜탄산(즉, 7-퀴놀릴-3,5-디히드록시헵탄산 또는 7-퀴놀릴-3,5-디히드록시-6-헵텐산), 또는 이들 유도체(무기 염기 등과의 염, 락톤체 등)가 바람직하다. 상기 스타틴계 화합물은, 특히 벤조피리딘 골격에 상기 치환기(시클로프로필기 및/또는 4-플루오로페닐기 등의 플루오로페닐기 등)를 갖는 것이 바람직하다.

이러한 스타틴계 화합물의 구체예로는 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 등의 5-{2-[2-시클로프로필-4-(p-플루오로페닐)-3-퀴놀릴]비닐}-3,5-디히드록시펜탄산, 또는 그의 염(알칼리 금속염, 알칼리 토금속염[피타바스타틴(또는 피타바스타틴칼슘) 등의 칼슘염 등) 등] 또는 그의 락톤체 등을 들 수 있다. 본 발명에서는 스타틴계 화합물, 특히 스타틴계 약제가 적어도 피타바스타틴을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 스타틴계 약제는 적어도 상기 특정한 스타틴계 화합물을 포함하는 한 특별히 제한되지 않고, 다른 스타틴류(스타틴계 활성 성분), 예를 들면 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 또는 이들의 염(프라바스타틴나트륨, 플루바스타틴나트륨, 아토르바스타틴칼슘 수화물 등) 등을 함유할 수도 있다. 이들 다른 스타틴류는 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

스타틴계 약제 중, 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물(피타바스타틴 등)의 비율(함유량)은 10 내지 100 중량％(예를 들면, 20 내지 95 중량％), 바람직하게는 25 내지 100 중량％(예를 들면, 30 내지 90 중량％), 더욱 바람직하게는 50 내지 100 중량％(예를 들면, 60 내지 80 중량％) 정도일 수도 있다.

피브레이트계 약제(또는 피브레이트계 활성 성분)는 지질 개선 작용 성분, 특히 혈중 트리글리세라이드 및/또는 혈중콜레스테롤 등을 저하시키는 성분 또는 약제일 수 있고, 예를 들면 간에서 트리글리세라이드 합성 내지 분비를 억제하고, 지단백질 리파아제를 활성화하는 것 등에 의해, 지질 개선 작용을 나타내는 화합물일 수도 있다. 피브레이트계 약제로는, 예를 들면 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브레이트 알루미늄, 페노피브레이트, 심피브레이트, 페노피브린산, 겜피브로질 또는 이들의 염 등을 예시할 수 있다. 이들 피브레이트계 약제는 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

바람직한 피브레이트계 약제(또는 피브레이트계 활성 성분)는 페노피브레이트, 베자피브레이트 및 이들 염(생리학적 또는 약학적으로 허용 가능한 염 등), 특히 페노피브레이트이다.

상기 피브레이트계 약제의 염 및 스타틴계 약제의 염(생리학적 또는 약학적으로 허용 가능한 염 등)은 상기 예시한 염에 한정되지 않고, 예를 들면 무기 또는 유기 염기와의 염, 무기 또는 유기산과의 염, 중성, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다. 무기 염기로는, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 알루미늄, 암모늄 등을 들 수 있다. 유기 염기로는, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 알킬아민; 피리딘, 피콜린 등의 복소환식 아민; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 알칸올아민; 디시클로헥실아민 등의 시클로알킬아민; N,N-디벤질에틸렌디아민 등의 알킬렌디아민 유도체 등을 들 수 있다. 무기산으로는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 들 수 있다. 유기산으로는, 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 모노카르복실산; 푸마르산, 말레산, 옥살산 등의 다가카르복실산; 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말산 등의 옥시카르복실산; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산 등을 들 수 있다. 중성 아미노산으로는, 예를 들면 글리신, 발린, 로이신 등을 들 수 있고, 염기성 아미노산으로는, 예를 들면 아르기닌, 리신, 오르니틴 등을 들 수 있으며, 산성 아미노산으로는, 예를 들면 아스파라긴산, 글루탐산 등을 들 수 있다.

또한, 상기 스타틴계 약제 및 피브레이트계 약제에는, 각각의 활성 화합물의 유도체(에스테르, 함수염, 수화물 등)나 전구약물도 포함된다. 상기 스타틴계 약제나 피브레이트계 약제는 광학 활성체일 수도 있고 라세미체일 수도 있다.

상기 특정한 스타틴계 약제(피타바스타틴 등)와 피브레이트계 약제(페노피브레이트 등)와의 제제 중에서의 중량 비율은, 전자/후자=0.01/99.99 내지 99/1(예를 들면, 0.1/99.9 내지 90/10) 정도의 범위에서 선택할 수 있다. 양자의 비율은, 전자/후자=0.2/99.8 내지 50/50, 바람직하게는 0.3/99.7 내지 30/70, 더욱 바람직하게는 0.5/99.5 내지 10/90 정도일 수도 있다.

또한, 스타틴계 약제를 함유하는 제제와 피브레이트계 약제를 함유하는 제제 사이에서의 상기 스타틴계 약제(또는 상기 스타틴계 화합물(피타바스타틴 등))와 피브레이트계 약제(페노피브레이트 등)와의 비율은, 통상 상기 스타틴계 약제(또는 스타틴계 화합물(피타바스타틴 등)) 1 중량부에 대해서, 피브레이트계 약제 1 내지 500 중량부 정도로부터 선택할 수 있고, 예를 들면 3 내지 300 중량부, 바람직하게는 5 내지 250 중량부(예를 들면, 10 내지 250 중량부), 더욱 바람직하게는 15 내지 200 중량부(예를 들면, 20 내지 150 중량부) 정도일 수도 있으며, 예를 들면 3 내지 120 중량부, 바람직하게는 5 내지 100 중량부, 더욱 바람직하게는 7 내지 80 중량부 정도일 수도 있다. 단, 피타바스타틴과 페노피브레이트의 조합에서는, 통상 피타바스타틴 1 중량부에 대해서 페노피브레이트 1 중량부의 비율은 제외된다.

본 발명의 제제는 다른 고지혈증용 약(예를 들면, 니코몰, 니세리트롤 등의 니코틴산 및 그의 유도체; 이온 교환약; 프로브콜 등), 항협심증약, β 차단약, Ca 길항약, 항부정맥약, 이뇨약, 강압약(중추성 α₂ 아고니스트, 말초성 교감신경 억제약, 자율신경절 차단약, α 차단약, 상기 β 차단약 등의 교감신경 억제약; 혈관 확장약; 상기 Ca 길항약; ACE 저해약; 안지오텐신 II 수용체 길항약 등), 승압약, 당뇨병약, 항염증제, 비타민류(비타민 A, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E 등), 아미노산(시스테인 등) 등을 포함할 수도 있다.

본 발명의 제제의 형태는 특별히 제한되지 않고, 고형 제제(분말제, 입자제, 환제, 필, 정제, 캡슐제, 좌제 등), 반고형 제제(크림제, 연고제, 겔제 등), 액제(용액제, 현탁제, 유제, 구미제, 시럽제, 엘릭실제, 로션제, 주사제 등) 등일 수도 있다. 또한, 캡슐제는 액체 충전 캡슐일 수도 있고, 과립제 등의 고형제를 충전한 캡슐일 수도 있다. 또한, 제제는 동결 건조 제제일 수도 있다. 또한, 본 발명의 제제는 약제의 방출 속도가 제어된 제제(서방성 제제, 속방성 제제)일 수도 있다.

또한, 제제는 경구 투여 제제일 수도 있고 비경구 투여 제제일 수도 있다. 또한, 제제는 국소 투여 제제(용액제, 현탁제, 파프제 등)일 수도 있다. 본 발명의 제제는 고형 제제(특히 경구 투여 제제)인 경우가 많다.

제제는 통상 생리학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고 있고, 이 담체는 제형, 투여 형태, 용도 등에 따라서, 예를 들면 약전 및 "의약품 첨가물 사전 2000"(야꾸지 닛보사, 2002년 3월 25일 제2쇄 발행)에 수록되어 있는 성분으로부터 선택할 수 있다. 예를 들면, 고형 제제의 담체로는 부형제, 결합제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 담체를 사용하는 경우가 많고, 지질 등의 첨가제를 이용할 수도 있다.

상기 부형제로는 젖당, 백당, 포도당, 자당, 만니톨, 소르비톨 등의 당류 또는 당알코올류; 옥수수 전분 등의 전분; 결정 셀룰로오스(미결정 셀룰로오스도 포함함) 등의 다당류; 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄 등의 산화규소 또는 규산염 등을 예시할 수 있다. 결합제로는 알파화 전분, 부분 알파화 전분 등의 가용성 전분; 한천, 아라비아 고무, 덱스트린, 알긴산나트륨, 트래거캔스 검, 크산탄 검, 히알루론산, 콘드로이틴황산나트륨 등의 다당류; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체, 폴리아크릴산계 중합체, 폴리락트산, 폴리에틸렌글리콜 등의 합성 고분자; 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스에테르류 등을 예시할 수 있다. 붕해제로는 탄산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그의 염(카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘 등), 폴리비닐피롤리돈(폴리비닐피롤리돈, 가교 폴리비닐피롤리돈(크로스포피돈) 등), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 예시할 수 있다. 이들 담체는 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

액제의 담체 중 유성 담체로는, 동식물계 유제(호호바유, 올리브유, 야자유, 면실유 등의 화학 식물계 유제; 스쿠알란 등의 동물계 유제 등), 광물계 유제(유동 파라핀, 실리콘 오일 등) 등을 예시할 수 있다. 수성 담체로는 물(정제 또는 무균수, 주사용 증류수 등), 생리 식염수, 링겔액, 포도당액, 수용성 유기 용매[에탄올, 이소프로판올 등의 저급 지방족 알코올; (폴리)알킬렌글리콜류(에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등); 글리세린 등], 디메틸이소소르비드, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있다. 또한, 반고형제의 담체는 상기 고형 제제의 담체 및/또는 액제의 담체로부터 선택할 수도 있다. 또한, 반고형제의 담체는 지질을 포함할 수도 있다.

지질로는 왁스류(밀랍, 카르나우바 왁스, 라놀린, 파라핀, 바세린 등), 장쇄 지방산 에스테르(포화 또는 불포화 지방산 알킬에스테르, 지방산과 다가 알코올(폴리 C_2-4알킬렌글리콜, 글리세린 또는 폴리글리세린 등)과의 에스테르(글리세라이드 등) 등), 경화유, 고급 알코올(스테아릴 알코올 등의 포화 지방족 알코올, 올레일알코올 등의 불포화 지방족 알코올 등), 고급 지방산(스테아르산, 올레산 등), 금속 비누류(예를 들면, 야자유 지방산 나트륨, 스테아르산칼슘 등의 지방산 금속염 등) 등을 예시할 수 있다.

첨가제로는, 예를 들면 활택제(예를 들면, 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜 6000 등), 붕해 보조제, 항산화제 또는 산화 방지제, 유화제(예를 들면, 비이온성 계면활성제 등의 각종 계면활성제 등), 분산제, 현탁제, 용해 보조제, 증점제(카르복시비닐 중합체, 폴리비닐알코올, 카라기난, 젤라틴 등의 수용성 고분자; 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스에테르류 등), pH 조정제 또는 완충제(시트르산-시트르산나트륨 완충제 등), 방부제 또는 보존제(메틸파라벤, 부틸파라벤 등의 파라벤류 등), 살균제 또는 항균제(벤조산나트륨 등의 벤조산류 등), 대전 방지제, 교미제 또는 마스킹제(예를 들면, 감미제 등), 착색제(적산화철 등의 염안료 등), 교취제 또는 향료(방향제 등), 청량화제, 소포제, 등장화제, 무통화제 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 제제는 특정한 스타틴계 약제와 피브레이트계 약제를 조합하고 있기 때문에, 상기 특정한 스타틴계 약제 및 피브레이트계 약제를 각각 단독으로 이용한 경우에 비하여 상승적으로 유리 지방산의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다. 또한, 상기 조합을 이용하면 혈중 피브리노겐 농도를 감소시키는 것이 가능하고 피브린 응고 및/또는 혈소판 응집에 따른 혈전의 형성을 억제할 수 있다. 특히, 당뇨병에 관련된 질환(II형 당뇨병, II형 당뇨병 합병증, 대사 증후군 등)에서는 혈소판, 응고선용계 등의 이상에 의해, 혈소판의 점착능, 응집능 등이 항진하여 혈전이 형성되기 쉽다. 그러나, 혈전이 형성하기 쉬운 상태여도 상기 조합에 의해 피브리노겐의 혈중 농도를 감소시킬 수 있기 때문에, 높은 항혈전 작용이 얻어지고 해당 당뇨병에 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유효하다. 또한, 상기 조합에 의해 HDL-콜레스테롤의 혈중 농도를 유효하게 상승시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 제제(또는 의약 조성물)는 안전성이 높다. 예를 들면, 임상 시험에서의 다른 스타틴계 약제에서의 유해 사상의 발현율이 9 ％ 정도인 것에 대해, 상기 스타틴계 화합물(피타바스타틴 등) 및 피브레이트계 약제(페노피브레이트 등)의 안전성이 높고, 유해 사상의 발현율을 5 내지 6 ％ 정도로 감소시킬 수 있는 가능성이 있다. 제제 중 스타틴계 약제 및 피브레이트계 약제의 비율은 적용 또는 투여 대상, 연령 및 체중, 증상, 투여 횟수, 투여 방법 등에 따라서 선택할 수 있다. 상기 특정한 스타틴계 화합물(또는 스타틴계 약제) 및 피브레이트계 약제의 함유량은 주로 투여량에 의존하고, 예를 들면 제제 전체에 대해서 고형분 환산으로, 예를 들면 0.01 내지 99 중량％, 바람직하게는 0.1 내지 95 중량％, 더욱 바람직하게는 1 내지 80 중량％(예를 들면, 5 내지 50 중량％) 정도일 수도 있다. 제제 중 상기 특정한 스타틴계 화합물(또는 스타틴계 약제) 및 피브레이트계 약제의 함유량은, 통상 5 내지 70 중량％, 바람직하게는 10 내지 50 중량％ 정도이다.

또한, 본 발명에는 스타틴계 약제를 함유하는 제제와 피브레이트계 약제를 함유하는 제제를 조합한 키트도 포함된다.

본 발명의 제제는 상기 스타틴계 약제, 피브레이트계 약제 및 담체(생리학적으로 허용 가능한 담체 등)를 이용하여 관용의 제조 방법에 의해 제조할 수 있고, 예를 들면 고형제는, 유효 성분(피타바스타틴 등의 특정한 스타틴계 화합물(또는 스타틴계 약제) 및 피브레이트계 약제)과 함께, 담체를 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 과립제는 압출 조립, 분무 조립 등에 의해 유효 성분과 담체 성분을 조립하고, 필요에 따라 입자의 크기를 조절함으로써 제조할 수 있다. 정제는 상기 조립물을 필요에 따라 담체 및/또는 첨가제와 혼합하고, 압축 성형함으로써 제조할 수 있다. 또한, 입제나 정제는, 필요에 따라 맛의 마스킹, 위용성, 장용성이나 지속성을 부여하기 위해서 자체 공지된 방법으로 코팅할 수도 있다. 캡슐제는 캡슐에 과립제나 액제를 충전함으로써 제조할 수 있다.

액제는 유효 성분, 액상 담체(정제수 등의 수성 담체, 유성 담체 등), 필요에 따라 고형 또는 반고형 제제의 담체, 첨가제(유화제, 분산제, 현탁제, 등장화제, 용해 보조제, 보존제, 교미제, pH 조정제나 완충제 등)를 혼합(예를 들면, 용해, 현탁, 유화 등)함으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라 멸균 처리된다.

반고형제는 유효 성분, 반고형제의 담체, 및 필요에 따라 첨가제를 필요에 따라 가열하에 혼합 또는 혼련함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 제제의 투여량 및 투여 스케줄은 투여 경로, 환자의 질환의 정도, 환자의 연령, 성별이나 체중 등에 따라서 선택되고, 통상 적은 투여량으로도 상기 약리 활성을 유효하게 발현할 수 있다. 예를 들면, 피타바스타틴 등의 특정한 스타틴계 화합물(또는 스타틴계 약제)의 투여량은, 1일당 성인에 대해서 0.1 내지 10 mg, 바람직하게는 0.5 내지 7 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 mg 정도일 수도 있고, 피브레이트계 약제의 투여량은, 1일당 성인에 대해서 1 내지 500 mg, 바람직하게는 5 내지 300 mg(예를 들면, 10 내지 250 mg), 더욱 바람직하게는 30 내지 200 mg(예를 들면, 50 내지 150 mg) 정도일 수도 있다.

또한, 상기 키트의 투여 형태는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 스타틴계 화합물을 포함하는 제제와 피브레이트계 약제를 함유하는 제제를 함께(동시에) 투여할 수도 있고, 개별적으로 투여에 제공할 수도 있다. 개별적으로 투여하는 경우, 양제제 중 한쪽 제제를 투여한 후, 시간차를 두고 다른쪽의 제제를 동일한 대상에 투여할 수도 있다. 통상, 미리 투여한 한쪽 제제의 활성 성분의 효과가 지속되고 있는 가운데, 다른쪽 제제를 투여하는 경우가 많다. 스타틴계 화합물과 피브레이트계 약제를 개별적으로 투여하는 경우, 양자를 동시에 투여하거나, 한쪽을 포함하는 제제를 투여한 후, 빠르게 다른쪽을 포함하는 제제를 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 스타틴계 화합물을 포함하는 제제와 피브레이트계 약제를 함유하는 제제를 투여에 앞서(예를 들면, 투여 직전에) 혼합(필요에 따라 희석제 등을 이용하여 혼합)하여 혼합물로 투여할 수도 있다.

본 발명의 제제는, 혈중에서의 유리 지방산을 감소시킬 수 있기 때문에, 혈중 유리 지방산의 지나친 증가에 기인하는(또는 수반하는) 고유리 지방산 혈증, 대사 증후군, II형 당뇨병, II형 당뇨병 합병증, 지방 독성, 지질대사 이상, 내당능 장해, 인슐린 분비 장해 또는 지방간 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 피브리노겐의 혈중 농도를 감소시킬 수 있기 때문에, 혈전의 형성을 억제하여, 항혈전제로서 유용하다. 또한, 유리 지방산의 혈중 농도를 감소시키고, 저HDL 혈증의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세히 설명하지만 본 발명이 이들 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 (시험예)

피타바스타틴(PIT)을 먹이에 섞고, 0.5 mg/kg/day의 투여량으로 정상 토끼(정상 혈중 지질 수준을 갖는 토끼)에게 4주간 제공하였다(PIT 투여군). 또한, 페노피브레이트(FEN)를 먹이에 섞고, 30 mg/kg/day의 투여량으로 정상 토끼에게 4주간 제공하였다(FEN 투여군). 또한, PIT 및 FEN을 먹이에 섞고, 정상 토끼에게 4주간 제공하였다(병용 투여군). 또한, 병용 투여군에서는 PIT의 투여량은 0.5 mg/kg/day, FEN의 투여량은 30 mg/kg/day로 하였다.

약제의 최종 투여 후, 1일간 절식시키고, 이개정맥으로부터 채혈하고, 에틸렌디아민사아세트산(EDTA) 처리를 행하여, 혈중을 제조하였다. 효소법용 에세이 키트(와코 준야꾸 고교(주)제조)를 이용하여, 효소법에 의해 혈중 총콜레스테롤(TC) 및 트리글리세라이드(TG) 농도를 측정하였다. 또한, 혈장의 일부를 초원심 처리하여 저밀도 지단백질(LDL), 초저밀도 지단백질(VLDL) 및 중간 밀도 지단백질(IDL)의 지단백질 분획으로 분리하고, 각 지단백질 중 콜레스테롤과 TG를 측정하였다. 채혈 후에는 도살하여 간을 적출하고 균질화하여 효소법에 의해 간 중의 콜레스테롤 함량을 측정하였다.

그 결과, PIT 및 FEN을 각각 단독으로 투여한 PIT 투여군 및 FEN 투여군에 비하여 PIT 및 FEN을 모두 투여한 병용 투여군에서는 TC 및 TG가 현저히 저하되어 있었다. 또한, 병용 투여군에서는 PIT 투여군 및 FEN 투여군으로부터 예상되는 TC 및 TG의 저하율보다도 더욱 낮은 TC 및 TG값을 나타내었다.

실시예 2 (시험예)

정상 몰모트(정상 혈중 지질 수준을 갖는 몰모트)에 피타바스타틴(PIT)을 1 mg/kg/day의 투여량으로 2주간 경구 투여하였다(PIT 투여군). 또한, 정상 몰모트에 페노피브레이트(FEN)를 30 mg/kg/day의 투여량으로 2주간 경구 투여하였다(FEN 투여군). 또한, PIT 및 FEN을 정상 몰모트에 2주간 경구 투여하였다(병용 투여군). 또한, 병용 투여군에서는, PIT의 투여량은 1 mg/kg/day, FEN의 투여량은 30 mg/kg/day로 하였다.

약제의 최종 투여 후, 1일간 절식시키고, 복부 대동맥으로부터 채혈한 혈액을 이용하여 실시예 1과 동일하게 혈장을 제조하고, TC 및 TG값을 측정함과 동시에 간 중의 콜레스테롤 함량도 측정하였다.

그 결과, PIT 및 FEN을 각각 단독으로 투여한 PIT 투여군 및 FEN 투여군에 비하여 PIT 및 FEN을 모두 투여한 병용 투여군에서는 TC 및 TG가 현저히 저하되어 있었다. 또한, 병용 투여군에서는 PIT 투여군 및 FEN 투여군으로부터 예상되는 TC 및 TG의 저하율보다도 더욱 낮은 TC 및 TG값을 나타내었다.

실시예 3 (시험예)

개에서 페노피브레이트(FEN)와 피타바스타틴(PIT)의 병용에 의한 혈중 지질 등의 저하 작용에 대한 검토

(1) 피검체

개(암수 야꾸켄 비글 수컷 11마리 및 암컷 2마리, 월령 27 내지 73개월)를 이용하여 시험을 행하였다. 또한, 개는 실온 23±3 ℃, 습도 50±10 ％, 명기 8:00 내지 20:00 및 암기 20:00 내지 8:00으로 설정한 개 사육실 내에서, 브래킷 케이지에 1마리씩 사육하였다. 또한, 먹이로서 CD-5M((주)닛본 구레아 제조) 300 g을 1일 1회 섭취시켰다. 또한, 수돗물은 자유 섭취시켰다.

(2) 피검 물질 및 비교 대조 물질

피검 물질로 페노피브레이트(FEN) 20 mg/kg, 피타바스타틴(PIT) 2 mg/kg을 이용하였다.

(3) 시험

투여 개시 전일 먹이를 준 때로부터 4 시간 후(Day 0-4 hr) 및 24 시간 후(Day 0-24 hr), 전완 요골정맥에서 채혈하여 혈청 및 시트르산나트륨(3.8 중량％ 농도의 시트르산나트륨 수용액) 가혈장을 분취하였다. 이어서, 혈청에 대하여 도시바 자동 분석 장치(도시바 메디칼 시스템(주)제조, TBA-120FR)로 총콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG), 인지질(PL) 및 유리 지방산(NEFA)량을 정량하였다. 또한, 시트르산나트륨 가혈장에 대하여 트롬빈 시간법에 따라 피브리노겐량을 정량하였다.

상기한 정량 결과에 기초하여, Day 0-4 hr 및 Day 0-24 hr의 혈청 지질류의 값이 비교적 안정된 값을 나타낸 12마리를 선별하고, TC값을 지표로 1군당 4마리씩 3군으로 나누었다. 군을 나눈 후, 각 군의 개에게 1일 1회, FEN 단독을 20 mg/kg(FEN군), PIT 단독을 2 mg/kg(PIT군), 또는 FEN 20 mg/kg 및 PIT 2 mg/kg(병용군)을 7일간 연속하여 경구 투여하였다. 또한, 투약 직후 먹이를 주었다.

채혈은 7회째 투여의 4 시간 후(Day 7-4 hr)에 행하고, Day 0-4 hr과 마찬가 지로 혈청 및 시트르산나트륨 가혈장을 분취하고, 각 검사를 실시하였다. 하기 표 1에 각 군의 구성을 나타낸다.

(4) 정량 결과의 통계 처리

정량 결과는 평균값±표준오차로 나타내었다. 통계 해석은 개체마다 Day 0-4 hr의 값에 대해서 투여 후의 각 채혈 포인트에서의 값의 차를 산출함과 동시에 FEN군 또는 PIT군에 대해서 병용군의 평균값의 차를 각각 F 검정으로 등분산성을 인정한 경우에는 Student의 t 검정(한쪽 검정), 등분산성이 부정된 경우에는 Wilcoxon의 순위합 검정(한쪽 검정)을 이용하여 검정하였다. 또한, 어느 검정에서도 5 ％ 미만을 유의차 있다고 판단하였다.

(5) 결과

하기 표 2에 Day7-4 hr의 결과를 나타내었다. 또한, 표 2에는 단독 투여군 및 병용군의 각각에 대해서 산출한 각 성분의 혈중 농도의 상대지수를 나타냄과 동시에, FEN군의 상대지수와 PIT군의 상대지수와의 곱을 나타내었다. 또한, 상대지수는, 각 성분에 대해서 (투여 후의 혈중 농도의 평균값)/(투여 전의 혈중 농도의 평균값)에 기초하여 산출하였다.

표 2로부터 명백한 바와 같이, FEN군과 비교하여 병용군에서는 ΔTC, ΔNEFA 및 Δ피브리노겐이 유의하게 낮은 값을 나타내었다. 또한, ΔTC 및 ΔNEFA의 유의차는 모두 P<0.05였다. 또한, PIT군과 비교하여 병용군에서는 ΔTC 및 ΔTG가 유의하게 낮은 값을 나타내었다. PIT군과 비교한 ΔTC 및 ΔTG의 유의차는 각각 P<0.05 및 P<0.01이었다. 병용군에서 지질류의 저하는 FEN 및 PIT의 상가 효과라고 생각되지만, ΔNEFA 및 Δ피브리노겐의 저하는 양 제제의 상승 효과라고 생각되었다. 또한, 혈중의 TG가 저하되면 동물의 종류에 관계없이 HDL-콜레스테롤이 상승하는 것이 알려져 있다(Progress in Medicine Vol. 17 N0. 2 1997. 2 291 내지 296페이지 및 Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Vol 15, No 11 November 1995 1819 내지 1828페이지). 즉, 상기 시험예에서 TG의 유의한 저하는 HDL-콜레스테롤의 혈중 농도의 유의한 증가를 나타내고 있다.

또한, 벌지식(Bulge formula)(다카기 게이지로 외: 약물학, 1987, 난잔도)에 기초하여, FEN군의 상대지수와 PIT군의 상대지수의 곱을 병용군의 상대지수와 비교한 바, 표 2로부터 명백한 바와 같이 TC, TG, PL 및 NEFA 중 어느 것에 대해서도 병용군의 상대지수에 비하여 단독 투여군의 상대지수의 곱의 값이 크므로, 상승 효과인 것이 분명하다.

또한, WO 2006/011495호 명세서의 실시예에서는 피타바스타틴 10 mg/kg 및/또는 페노피브레이트 10 mg/kg을 이용했을 때, TG에 대해서 단독 투여군의 상대지수의 곱은 0.650인 것에 대해 병용군의 상대지수는 0.627이고, 양자의 차는 작다. 이에 대하여 상기 표 2의 결과에서는 TG에 대해 병용군의 상대지수는 0.185이고 단독 투여군의 상대지수의 곱은 0.244이다. 이들의 비교로부터 특정한 스타틴계 약제의 양을 적게 하면 TG의 혈중 농도 저하에 현저한 효과가 얻어지는 것이 명백하다.

Claims (12)

1. 적어도 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물을 포함하는 스타틴계 약제와 피브레이트계 약제를 함유하는, 유리 지방산 및/또는 피브리노겐의 혈중 농도를 감소시키기 위한 제제.
2. 제1항에 있어서, 고유리 지방산 혈증, 대사 증후군, II형 당뇨병, II형 당뇨병 합병증, 지방 독성, 지질대사 이상, 내당능 장해, 인슐린 분비 장해, 지방간, 저HDL 혈증 또는 혈전증을 예방 또는 치료하기 위한 제제.
3. 제1항에 있어서, 내장 지방 또는 혈중 과잉 유리 지방산에 기인하는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 제제.
4. 제1항에 있어서, 피브레이트계 약제가 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브레이트 알루미늄, 페노피브레이트, 심피브레이트, 페노피브린산, 겜피브로질 또는 이들의 염으로부터 선택된 1종 이상인 제제.
5. 제1항에 있어서, 스타틴계 화합물이 벤조피리딘 골격에 치환기를 가질 수 있는 벤조피리딜에틸기 또는 벤조피리딜비닐기로 치환된 3,5-디히드록시펜탄산 또는 그의 유도체이고, 상기 치환기가 C_1-6알킬기, C_3-6시클로알킬기, C_6-10아릴기 및 할로겐화 C_6-10아릴기로부터 선택된 1종 이상이며, 상기 유도체가 상기 3,5-디히드록시펜탄산의 염 또는 락톤체인 제제.
6. 제1항에 있어서, 스타틴계 약제가 적어도 피타바스타틴을 포함하고, 상기 스타틴계 약제 1 중량부에 대해서 피브레이트계 약제의 비율이 1 내지 500 중량부인 제제.
7. 제1항에 있어서, 피브레이트계 약제의 비율이 스타틴계 약제 1 중량부에 대해서 3 내지 300 중량부인 제제.
8. 제1항에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 고형 제제인 제제.
9. 적어도 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물을 포함하는 스타틴계 약제와 상기 스타틴계 약제 1 중량부에 대해서 3 내지 300 중량부의 피브레이트계 약제의 조합을 유효 성분으로 하는 혈중 유리 지방산 감소제.
10. 적어도 벤조피리딘 골격을 갖는 스타틴계 화합물을 포함하는 스타틴계 약제 와 상기 스타틴계 약제 1 중량부에 대해서 3 내지 300 중량부의 피브레이트계 약제의 조합을 유효 성분으로 하는 혈중 피브리노겐 감소제.
11. 제1항에 기재된 제제를 이용하여, 고유리 지방산 혈증, 대사 증후군, II형 당뇨병, II형 당뇨병 합병증, 지방 독성, 지질대사 이상, 내당능 장해, 인슐린분비 장해, 지방간, 저HDL 혈증 또는 혈전증을 예방 또는 치료하는 방법.
12. 고유리 지방산 혈증, 대사 증후군, II형 당뇨병, II형 당뇨병 합병증, 지방 독성, 지질대사 이상, 내당능 장해, 인슐린 분비 장해, 지방간, 저HDL 혈증 또는 혈전증을 예방 또는 치료 가능할 수 있는 제제를 제조하기 위한, 제1항의 제제의 용도.