JPWO2007049732A1

JPWO2007049732A1 - 関節リウマチの予防及び／又は治療法

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Publication number: JPWO2007049732A1
Application number: JP2007542672A
Authority: JP
Inventors: 裕一朗天竺桂; 朋之古志
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2005-10-28
Filing date: 2006-10-27
Publication date: 2009-04-30
Also published as: US20090131443A1; CN101296707A; EP1941911A1; EP1941911A4; KR20080059245A; WO2007049732A1

Abstract

本発明は、ＩＬ−１β阻害剤及びカルシニューリン阻害薬を投与することを特徴とする関節リウマチの予防及び／又は治療方法、並びにＩＬ−１β阻害剤とカルシニューリン阻害薬とを組み合わせてなる関節リウマチの予防及び／又は治療薬に関する。本発明によれば、副作用が少なく、優れた関節炎抑制効果を有する関節リウマチの治療薬及び治療方法が提供される。

Description

本発明は関節リウマチの予防及び／又は治療法に関する。

関節リウマチは、多関節に腫れや痛みを伴う炎症が起き、長期間にわたって進行すると、非可逆的な関節の変形と機能障害による著しい生活の質（ＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅ：ＱＯＬ）の低下につながる疾患である。日本では人口の０．６％、３０歳以上の人口の１％に相当する患者がおり、特に近年では、高齢者社会の進行に伴い、老年者のリウマチ患者が増加する傾向にある。

関節リウマチの病期は、関節痛や関節炎の所見は存在するが、関節リウマチの確定診断がいまだ下せない時期である“初期”、関節リウマチの確定診断が下せるが、いまだ非可逆的変化がないか、あっても軽微な時期である“早期”（早期関節リウマチは一般に発病から１〜２年を指す）、非可逆的変化が出現し、疲労、微熱、体重減少等の全身症状が強く現われてくる“進行期”、関節の炎症はほとんど鎮静化しているが、変形・拘縮などの非可逆的変化が強く残り、疼痛と機能障害が主要症状になる“晩期”の４つに分類することができ、各病期により治療方法が異なっている。関節リウマチの発症については、遺伝的要因や後天的要因（感染症）等が関与するとの研究報告がされているが、依然としてその原因は未解明であるため、完全に治癒させることも予防することもできない。

したがって、現時点での治療目標は、関節リウマチを早期に診断し、関節リウマチの炎症を可及的速やかにかつ最大限に抑制して、非可逆的変化の出現を防止、ないしはその進展を阻止して、患者の身体的、精神的、社会的なＱＯＬの向上を図ることにある。よって、その治療に際しては、患者に対して疾患や治療法に関する十分な説明を行なった上で、理学療法、運動療法、薬物療法、手術療法等様々な手段が用いられている。

薬物療法としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、ステロイド薬等が臨床の現場で用いられており、最近では炎症性サイトカインをターゲットにした抗体等の生物製剤も用いられている（非特許文献１参照）。

カルシニューリン阻害薬は、シクロスポリン（特許文献１参照）、タクロリムス（特許文献２参照）、ＩＳＡ−２４７（特許文献３参照）、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート誘導体（特許文献４参照）、ＩＮＣＡ化合物（非特許文献２参照）等が知られており、従来は免疫抑制剤として用いられていた。しかし、近年（２００５年４月）、カルシニューリン阻害薬であるタクロリムスが新たなＤＭＡＲＤとして承認された。タクロリムスは従来の関節リウマチ治療薬とは異なる作用機序を有しており、これまでの治療薬では十分な治療効果が得られなかった患者に有効な薬剤になる可能性がある。しかしながら、腎障害、高血圧、糖尿病といった副作用もあるため、タクロリムスの使用は慎重に行なう必要がある。

また、炎症性サイトカインであるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）は、多くの疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症、肝炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病等において、その産生亢進が認められ、コラーゲナーゼやＣＯＸ及びＰＬＡ２のような炎症に関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、また動物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常に似た関節破壊をもたらすことが知られている。このことから、炎症性疾患の治療薬としてＩＬ−１β阻害剤が研究・開発されており、ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（非特許文献３参照）やＩＬ−１βの抗体（特許文献５、６、７参照）等の生体成分由来物質、Ｔ−６１４（非特許文献４参照）、Ｓ−２４７４（非特許文献５参照）、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（特許文献８参照）、ＦＲ１３３６０５（非特許文献６参照）ハロメチルアミド誘導体（特許文献９参照）、ピロリジン誘導体（特許文献１０参照）、アミノベンゾフェノン誘導体（特許文献１１、１２、１３参照）等の低分子化合物が知られている。

関節リウマチの病態は、年齢、病期、合併症、副作用、ＱＯＬ等の点で患者毎にかなりの違いがある。また、絶対的な治療薬が存在せず、症状をコントロールできている治療薬が突如効果を失っていく“エスケープ現象”と呼ばれる現象も存在する。このような背景から、薬物療法を行なう際には薬剤の切替えや併用がしばしば行なわれており、薬物の使用方法に関する臨床研究も盛んに行なわれている。

なお、カルシニューリン阻害薬とＩＬ−１β阻害剤との併用効果については、全く知られていない。
国際公開第９２／０１１８６０号パンフレット国際公開第００／００７５９４号パンフレット国際公開第９９／０１８１２０号パンフレット特開２０００−３０９５９０号公報国際公開第０１／０５３３５３号パンフレット国際公開第０２／０１６４３６号パンフレット国際公開第０４／０７２１１６号パンフレット国際公開第９９／０２５６９７号パンフレット国際公開第９５／０２９６７２号パンフレット国際公開第９０／２２５４５８号パンフレット国際公開第０１／００５７４５号パンフレット国際公開第０１／０４２１８９号パンフレット国際公開第０１／００５７５１号パンフレットＡｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ４６，ｐｐ３２８−３４６，２００２ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．１０１，ｐｐ７５５４−７５５９，２００４Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ４２，ｐｐ４９８−５０６，１９９９Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．１１，ｐｐ６４９−６５５，１９９２ＹＡＫＵＧＡＫＵＺＡＳＳＨＩ１２３，ｐｐ３２３−３３０，２００３Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２３，ｐｐ１７７８−１７８３，１９９６

従って、本発明は、副作用が少なく、優れた関節炎抑制効果を有する関節リウマチの予防及び／又は治療薬並びに予防及び／又は治療方法を提供することを目的とするものである。
また、本発明は、エスケープ現象を回避する為の薬物療法の切替え及び併用手段を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究した結果、ＩＬ−１β阻害剤とカルシニューリン阻害薬を併用することにより、優れた関節炎抑制効果が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、ＩＬ−１β阻害剤とカルシニューリン阻害薬とを組み合わせてなる関節リウマチの予防及び／又は治療薬を提供するものである。
また、本発明は、ＩＬ−１β阻害剤及びカルシニューリン阻害薬を投与することを特徴とする関節リウマチの予防及び／又は治療方法を提供するものである。
また、本発明は、関節リウマチの予防及び／又は治療薬を製造するためのＩＬ−１β阻害剤及びカルシニューリン阻害薬の使用を提供するものである。

本発明の薬剤は、副作用等が少なく優れた関節炎の抑制作用を示し、関節リウマチの予防及び／又は治療に有用である。

図１は、対照群（薬剤非投与群）、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（薬剤Ａ）３ｍｇ／ｋｇ投与群、薬剤Ａ３ｍｇ／ｋｇ及びカルシニューリン阻害薬であるタクロリムス（薬剤Ｂ）０．３ｍｇ／ｋｇの併用投与群と、薬剤Ｂ０．１，０．３，１ｍｇ／ｋｇ投与群における、ラットコラーゲン誘発関節炎モデルのＥｄｅｍａＩｎｄｅｘを示す図である。

本発明で用いるＩＬ−１β阻害剤としては、ＩＬ−１レセプターアンタゴニストやＩＬ−１βの抗体等の生体成分由来物質、Ｔ−６１４、Ｓ−２４７４、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ＦＲ１３３６０５、ハロメチルアミド誘導体、ピロリジン誘導体、アミノベンゾフェノン誘導体等の低分子化合物が挙げられ、特に２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが好ましい。

本発明で用いる２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、例えば国際公開第ＷＯ９９／０２５６９７パンフレットに記載の方法又は類似の方法で製造することができる。すなわち、ｐ−クロロフェニル酢酸とチオアニソールとをポリリン酸等の縮合剤を用いて反応させ、２−（４−クロロフェニル）−４’−（メチルチオ）アセトフェノンを得る。２−（４−クロロフェニル）−４’−（メチルチオ）アセトフェノンとカリウムｔ−ブトキシド等の塩基とをテトラヒドロフラン等の溶媒中で反応させ、次いでブロモ酢酸エチルを加えて２−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−オキソブタン酸エチルを得る。２−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−オキソブタン酸エチルとヒドラジン水和物とをエタノ−ル中で反応させ、５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得る。かくして得られた５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとベンジルブロミドとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基を用いて反応させ、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを製造することができる。

また、本発明で用いるカルシニューリン阻害薬には、シクロスポリン、タクロリムス、ＩＳＡ−２４７、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート誘導体、ＩＮＣＡ化合物等があるが、特にタクロリムスが好ましい。タクロリムスは、市販品、例えばアステラス製薬株式会社製のものを用いることができる。

後記実施例に示すとおり、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン等のＩＬ−１β阻害剤と、タクロリムス等のカルシニューリン阻害薬の併用投与により、相乗的に両後肢浮腫が抑制され、関節炎が抑制されることが明らかになった。したがって、ＩＬ−１β阻害剤とカルシニューリン阻害薬とを組み合わせてなる薬剤は、関節リウマチ、特に関節の炎症を伴う関節リウマチの予防及び／又は治療薬として有用である。

本発明の関節リウマチの予防及び／又は治療方法、並びに予防及び／又は治療薬で用いられるＩＬ−１β阻害剤とカルシニューリン阻害薬の質量比は、３００：１〜１：３、特に１００：１〜３：１の範囲であることが関節炎抑制作用の相乗効果の観点から好ましい。

本発明の関節リウマチの予防及び／又は治療薬は、ＩＬ−１β阻害剤を含有してなる薬剤とカルシニューリン阻害薬を含有してなる薬剤とからなるキットとして、あるいはＩＬ−１β阻害剤とカルシニューリン阻害薬を含有する配合剤として提供しうる。すなわち、本発明のＩＬ−１β阻害剤とカルシニューリン阻害薬は、それぞれの製剤を同時又は間隔をおいて投与しても良いし、配合剤として投与しても良い。

本発明の薬剤の投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、フィルムコーティング剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられるが、特に経口投与が好ましい。

これらの投与形態に適した医薬製剤は、薬学的に許容される担体、例えば、デンプン類、ラクトース、ショ糖、マンニトール、珪酸等の賦形剤や増量剤；寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アラビアゴム等の結合剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物等の滑沢剤；乳糖、トウモロコシデンプン等の希釈剤；クエン酸、リン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸、塩酸等の無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等のアミン類等の緩衝剤；パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤等の乳化剤；亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸等の安定化剤の他、必要に応じてさらに矯臭剤、分散剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて用いることができる。

本発明の薬剤のうち、ＩＬ−１β阻害剤、例えば、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜選択されるが、通常成人の場合、１日当たり、２〜３２０ｍｇ、好ましくは４〜１６０ｍｇであるのが良い。また、カルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムスの投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜選択されるが、通常成人の場合、１日当たり、０．０６〜５ｍｇ、好ましくは１．５〜３ｍｇであるのが良い。さらに、投与は、１日１回、あるいは２回以上に分けて投与してもよい。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（上記方法にて合成したものを用いた）とタクロリムス（プログラフ注射液５ｍｇ（藤沢薬品工業(株)）を用いた）の併用投与及びそれぞれの単独投与における両後肢浮腫抑制作用を以下の方法（ラットコラーゲン誘発関節炎モデル）で測定した（ＦＤＡ，ＣＢＥＲ，ＣＤＥＲ，ＣＤＲＨ：Ｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｙ −Ｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｇｒａｍｓｆｏｒｄｒｕｇｓ，ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）−．（１９９９））。なお、試験動物は、雌性Ｌｅｗｉｓラット（ＬＥＷ／Ｃｒｊ）（日本チャールズリバー(株)）を使用した。

８週齢ＬＥＷ／Ｃｒｊラットの両後肢の踝より先端部分の容積（以下両後肢容積）を、小動物用の足容積測定装置（ＴＫ−１０１ＣＭＰ、ユニコム）を用いて測定し、試験開始時の両後肢容積（以下Ｐｒｅ値）とした。このＰｒｅ値を指標として、一変数によるブロック化割付を行なうことにより、各群が均質になるように群分けを行なった。

ラットに関節炎を誘発するために使用する感作用コラーゲンエマルジョンは、タイプＩＩコラーゲン０．３％液（コラーゲン技術研修会）、Ａｄｊｕｖａｎｔｐｅｐｔｉｄｅ（ペプチド研究所）及びＡｄｊｕｖａｎｔＩｎｃｏｍｐｌｅｔｅＦｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ）をＨａｎｄｙＭｉｃｒｏＨｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（(株)マイクロテック・ニチオン）を用いて氷冷下でホモジナイズすることにより調製した。調製したコラーゲンエマルジョンを、ラットの背部に０．１ｍＬ／ｓｉｔｅで１０ヶ所皮内投与して初回感作を行なった。さらに初回感作の７日後に、同エマルジョン０．１２ｍＬを尾根部に皮内投与して追加感作を行なった。

薬物投与は、初回感作の翌日から２６日後まで行なった。２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン単独投与群へは、朝（９：００−１１：００）及び夕（１５：３０−１７：３０）２回、３ｍｇ／ｋｇを経口投与した。また、タクロリムス単独投与群には、昼（１１：３０−１３：３０）に１回、０．１，０．３，または１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。一方、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとタクロリムスの併用投与群には、朝（９：００−１１：００）及び夕（１５：３０−１７：３０）に２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３ｍｇ／ｋｇを、昼（１１：３０−１３：３０）にタクロリムス０．３ｍｇ／ｋｇをそれぞれ経口投与した。

初回感作の１４、１８、２２及び２６日後に、再度両後肢容積を測定し、それぞれの値とＰｒｅ値との差を求め、両後肢浮腫容積を算出した。初回感作の１４、１８、２２日後および２６日後の両後肢浮腫容積の和をＥｄｅｍａＩｎｄｅｘとして算出し薬剤の効果の指標とした。

表１及び図１に、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン単独投与群、タクロリムス単独投与群、及び両薬物併用投与群のＥｄｅｍａＩｎｄｅｘを示す。ＥｄｅｍａＩｎｄｅｘは各群ラット６から１２匹の平均値±標準誤差で表している。また、低下率は（対照群両後肢浮腫容積平均値−各群両後肢浮腫容積平均値）／（対照群両後肢浮腫容積平均値）×１００で、相対指数は（各群両後肢浮腫容積平均値）／（対照群両後肢浮腫容積平均値）で表している。

結果として、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン単独投与およびタクロリムス１ｍｇ／ｋｇまでの単独投与群では、強力なＥｄｅｍａＩｎｄｅｘの抑制作用を示さなかった。

一方、両薬物併用投与では、タクロリムス１ｍｇ／ｋｇ投与群を凌駕するＥｄｅｍａＩｎｄｅｘの抑制作用が認められた。また、両薬物併用投与群におけるＥｄｅｍａＩｎｄｅｘの相対指数は、各単独投与群の相対指数の積よりも小さく、併用による明確な相乗効果が認められた。

Claims

ＩＬ−１β阻害剤とカルシニューリン阻害薬とを組み合わせてなる関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
関節リウマチが関節の炎症を伴うものである、請求項１記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
ＩＬ−１β阻害剤が２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである請求項１又は２記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
カルシニューリン阻害薬がタクロリムスである請求項１〜３のいずれか１項に記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
経口投与用である請求項１〜４のいずれか１項に記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
ＩＬ−１β阻害剤及びカルシニューリン阻害薬を投与することを特徴とする関節リウマチの予防及び／又は治療方法。
関節リウマチが関節の炎症を伴うものである、請求項６記載の関節リウマチの予防及び／又は治療方法。
ＩＬ−１β阻害剤が２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである請求項６又は７記載の関節リウマチの予防及び／又は治療方法。
カルシニューリン阻害薬がタクロリムスである請求項６〜８のいずれか１項に記載の関節リウマチの予防及び／又は治療方法。
投与手段が経口投与である請求項６〜９のいずれか１項に記載の関節リウマチの予防及び／又は治療方法。
関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のためのＩＬ−１β阻害剤及びカルシニューリン阻害薬の使用。
関節リウマチが関節の炎症を伴うものである、請求項１１記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のための使用。
ＩＬ−１β阻害剤が２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである請求項１１又は１２記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のための使用。
カルシニューリン阻害薬がタクロリムスである請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のための使用。
関節リウマチの予防及び／又は治療薬が経口投与用である請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のための使用。