CN115485265A - 8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及8‑氯‑N‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)喹啉‑2‑胺的共晶和药学上可接受的盐，包含其的药物组合物，以及其作为药物的用途，且其更特别地用于预防和/或治疗炎性疾病、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常。本发明还涉及用于制备所述共晶和所述药学上可接受的盐的方法。

Description

8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和盐
发明领域
本发明涉及药学领域，更具体地涉及8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺(也被称为ABX464)的新的共晶和新的药学上可接受的盐，它们的制备方法，它们作为药物的用途，和特别是用于预防和/或治疗炎性疾病诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和多发性硬化、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常的用途。本发明还涉及包含8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的所述共晶和/或药学上可接受的盐的药物组合物。
发明背景
WO2010/143169申请描述了化合物的制备和用途，所述化合物特别是喹啉衍生物，包括可用于治疗HIV感染的某些药学上可接受的盐。所述申请特别公开了目前处于临床开发中的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺，也被称为(8-氯-喹啉-2-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺。发明人已经指出，ABX464天然具有高度结晶性，且因此以被称为“结晶形式I”的特定独特稳定和结晶形式自发存在。
WO2017/158201申请涉及ABX464的某些无机酸或磺酸盐。
ABX464在水溶液中具有差溶解度。所述差溶解度的主要缺点是，如果药物在胃肠系统中保持未溶解，则活性成分不能完全到达其在体内的靶标。
因此，需要提供新的方法来改善ABX464的溶解度。
发明概述
发明人惊奇地发现，ABX464的新共晶和药学上可接受的盐的实施提供了改进药物产品性能的新机会，例如在溶解度和溶出速率控制方面。发明人现在已开发出ABX464的新的药学上可接受的盐和新共晶。
如上所述，总是需要改进药物产品的性能，例如在溶解度方面，且更尤其是当游离碱不溶于水时，ABX464就是这种情况。已经观察到，当根据本申请的盐和共晶悬浮于水中时，由于相应的游离碱(即8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺本身)非常弱的事实，它们解离并且游离碱倾向于沉淀。因此，为了避免在溶解度测量期间形成沉淀物和这样的不稳定性，通常在存在至少一种沉淀抑制剂的情况下配制这些盐和共晶，如在下文中更详细地描述的。如在实验部分(实施例10)中所示，根据本申请的盐和共晶与ABX464结晶形式I(即游离碱)相比具有令人惊讶的显著更高的溶解度。此外，本申请的实施例11证实，与ABX464结晶形式I(即游离碱)相比，根据本申请的盐在肠室模型中具有令人惊讶的显著更高的溶解度。
因此，本发明旨在提供8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和药学上可接受的盐，以及包含ABX464的所述共晶和/或药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)的药物组合物。ABX464的所述共晶、药学上可接受的盐和包含它们的药物组合物可以用作药物，且更特别地用于治疗和/或预防炎性疾病诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和多发性硬化、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常。
因此，本发明提供了8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶，所述共晶选自：
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸，其具有显示出以2θ角度表示的在16.5、20.6、21.4和22.1(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，和/或具有起始温度为172.0℃(±2℃)的单次吸热；
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸，其具有显示出以2θ角度表示的在7.9、14.0、15.2和25.2(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，和/或具有起始温度为133.0℃(±2℃)的单次吸热；
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸，其具有显示出以2θ角度表示的在9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8和25.6(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，和/或具有起始温度为109.0℃(±2℃)的单次吸热；和
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4'-联吡啶，其具有显示出以2θ角度表示的在12.0、19.2、21.2和24.3(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，和/或具有起始温度为127.0℃(±2℃)的单次吸热。
因此，本发明也提供了8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐，包括其溶剂化物和/或水合物，其选自乳酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、戊酸盐、泛酸盐、苦味酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸氢盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、依地酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、乳糖醛酸盐、水杨酸盐、二水杨酸盐、粘酸盐、双羟萘酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、樟脑酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、庚酸盐、己酸盐、月桂酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、十一烷酸盐等、磷酸盐等、樟脑磺酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、依托酸盐(estolate)、萘磺酸盐、乙磺酸盐、萘二磺酸盐、十二烷基硫酸盐等、高氯酸盐、硼酸盐、甘油磷酸盐、硝酸盐、过硫酸盐等。
本文还提供了：
-一种用于制备在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的所述共晶的方法；
-一种用于制备在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的所述药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)的方法；
-药物组合物，其包含在本发明中所定义的所述共晶和/或在本发明中所定义的ABX464的所述药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂；
-用于用作药物的在本发明中所定义的ABX464的所述药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)、在本发明中所定义的所述共晶或在本发明中所定义的药物组合物；和
-用于预防或治疗癌症、AIDS、HIV感染和/或炎性疾病的在本发明中所定义的ABX464的所述药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)、在本发明中所定义的所述共晶或在本发明中所定义的药物组合物。
共晶是由通过非共价相互作用在晶格中结合到一起的至少两个中性分子组成的晶体复合物。溶剂化物和共晶之间的主要差异与纯组分的物理状态有关：如果组分之一在环境温度下为液体，则分子复合物是溶剂化物；如果所有组分在环境温度下为固体，则复合物被称为术语“共晶”。溶剂化物和共晶之间的主要差异是，与溶剂化物相比，共晶的稳定性大得多。共晶的特征在于获得它的方法和有序的三维结构，所述三维结构例如通过X-射线衍射图来证实。不可能先验地知道两种给定的组分是否能够形成具有特定三维结构的共晶，还是仅导致两种粉末的并置。
本文中使用的术语“药学上可接受的”表示这样的化合物、物质、赋形剂、载体、助剂、溶媒、组合物或剂型：其在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变应性反应或其它问题并发症，与合理的收益/风险比相称。
在本发明的上下文中，本文中使用的术语“治疗”是指逆转、减轻炎性疾病诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和多发性硬化、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常，抑制所述疾病的进展或预防所述疾病。
本文中使用的术语“预防”是指降低给定现象的发生风险，或减慢给定现象的出现，所述给定现象在本发明中是炎性疾病诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和多发性硬化、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常。本文中使用的“预防”也涵盖“减少发生的可能性”或“减少复发的可能性”。
“受试者”(包括患者)包括哺乳动物，例如，人类、伴侣动物(例如，狗、猫、鸟等)、家畜(例如，牛、绵羊、猪、马、家禽等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等)。
本文中使用的术语“环境温度”或“室温”是指从15℃至30℃、更特别地从18℃至25℃范围内的温度。
附图简要描述
图1是8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶的X-射线粉末图(参见实施例1)。
图2是8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶的X-射线粉末图(参见实施例2)。
图3是8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶的X-射线粉末图(参见实施例3)。
图4是8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶的X-射线粉末图(参见实施例4)。
图5是无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐的X-射线粉末图(参见实施例5)。
图6是无水结晶性ABX464乙磺酸盐的X-射线粉末图(参见实施例6)。
图7是ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF(四氢呋喃)溶剂化物的X-射线粉末图(参见实施例7)。
图8显示了对于ABX464结晶形式I进行的空腹溶出/沉淀试验的三个X-射线粉末图，第一个记录的是ABX464结晶形式I(见顶部的线)，第二个记录的是在时间点G 30分钟在胃室中收集的固体残余物(见中间的线)，第三个记录的是在时间点I 120分钟在肠室中收集的固体残余物(见底部的线)(参见实施例11)。
图9显示了对于无水ABX464半萘二磺酸盐进行的空腹溶出/沉淀试验的四个X-射线粉末图，第一个记录的是ABX464结晶形式I(见顶部的线)，第二个记录的是无水ABX464半萘二磺酸盐(见从顶部数的第二条线)，第三个记录的是在时间点G 30分钟在胃室中收集的固体残余物(见从顶部数的第三条线)，第四个记录的是在时间点I 120分钟在肠室中收集的固体残余物(见底部的线，即从顶部数的第四条线)(参见实施例11)。
发明详述
如上面所解释的，发明人已经证实，与ABX464形式I结晶形式的溶解度相比，根据本申请的盐和共晶表现出改善的溶解度。
通过下文的实施例10将看出，已经在两种典型介质FaSSIF(即空腹状态模拟肠液)和FeSSIF(即进食状态模拟肠液)中研究了所述改善的溶解度。
从所述实施例将显而易见的是，在介质中还存在沉淀抑制剂，即(聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)PVP-VA。这样的沉淀抑制剂的使用通常用在众所周知的“弹簧和降落伞(spring and parachute)”方案中。实际上，为了增强水溶性较差的药物的肠吸收，胃肠道过饱和的概念可以用作一种策略。为了利用过饱和，需要考虑两个基本步骤：亚稳定的过饱和状态的产生和维持，其也被称为弹簧和降落伞方法(参见Guzmán等人:A“spring andparachute”approach to designing solid celecoxib formulations having enhancedoral absorption.AAPS J 6,2004,摘要T2189)。一旦已经诱导了过饱和(称为弹簧)，药物分子就会倾向于通过动力学上或热力学上受控制的过程沉淀。为了从过饱和状态中受益，必须将增加的浓度维持足够吸收的时间段。这可能需要通过使用药物赋形剂或通过干扰成核和/或晶体生长的其它组分(即“降落伞”或沉淀抑制剂)来暂时抑制沉淀。
在沉淀抑制剂中可以提及聚合物诸如PVP-VA(聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)，HPMC(羟丙基甲基纤维素)，HPMC-AS，HPMC-P，表面活性剂诸如TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)或
Figure BDA0003771286490000061
F127(也被称为P407:泊洛沙姆407)，羟丙基纤维素(HPC)，PVP(聚乙烯吡咯烷酮)诸如PVP-K15、PVP-K30或PVP-K90，
Figure BDA0003771286490000062
974P(由轻度交联的聚丙烯酸组成的高羧化聚合物)、聚乙烯醇(PVA)及其混合物，或者也可以提及十二烷基硫酸钠(SDS)。
如实施例10所示，已观察到所有固体形式在模拟进食肠介质的FeSSIF pH5.0+1％PVPVA介质中有显著更高的溶解度。换言之，沉淀抑制剂在所述介质中的存在阻止了ABX464游离碱的沉淀，也开辟了以新的盖仑制剂形式实施它的途径。
实施例11在两步溶出-沉淀空腹人体外模型(参见例如，Dressman等人,“Estimating drug solubility in the gastrointestinal tract”,Advanced DrugDelivery Reviews,2007，第59卷,第7期,第591-602页)中测试了ABX464的盐的溶解度行为，其进一步验证了与ABX464结晶形式I相比，根据本申请的ABX464的盐表现出改善的溶解度。实际上，在该模型中清楚地观察到与ABX464结晶形式I在肠室中的溶解度(约80μg/ml)相比，ABX464半萘二磺酸盐在肠室中有显著更高的溶解度(约430μg/ml)。
因此，本发明人已经发现了用于增加ABX464的溶解度的新方法，其也用于允许制备更多种类的盖仑制剂，从而确保ABX464以最佳生物利用度到达其生物学靶标，如下文的段落“药物组合物”中详述的。
在下文中更详细地描述本发明的ABX464的盐和共晶的主题。
ABX464的盐
如上所述，本发明的一个目的是8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐，包括其溶剂化物和/或水合物，其选自乳酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、戊酸盐、泛酸盐、苦味酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸氢盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、依地酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖醛酸盐、水杨酸盐、二水杨酸盐、粘酸盐、双羟萘酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、樟脑酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、月桂酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、十一烷酸盐等、磷酸盐等、樟脑磺酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、依托酸盐、萘磺酸盐、乙磺酸盐、萘二磺酸盐、十二烷基硫酸盐等、高氯酸盐、硼酸盐、甘油磷酸盐、硝酸盐、过硫酸盐等，特别选自乙磺酸盐和萘二磺酸盐，更特别选自无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐、无水结晶性ABX464乙磺酸盐和ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物。
因此，根据一个实施方案，所述药学上可接受的盐是无水的且选自无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐和无水结晶性ABX464乙磺酸盐。
因此，根据另一个实施方案，所述药学上可接受的盐属于溶剂化物或水合物的形式，更特别是溶剂化物的形式，且再更特别是ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF(四氢呋喃)溶剂化物的形式。
因此，在一个特定实施方案中，在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐选自无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐、无水结晶性ABX464乙磺酸盐和ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物，如分别在本文的实施例5、6和7(和分别在附图5、6和7)中举例说明的。
在一个特别优选的实施方案中，在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐是无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐。
例如，通过X-射线粉末衍射(XRPD)和通过差示扫描量热法(DSC)可以表征8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐。
更具体地，实施例5的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐具有这样的粉末X-射线衍射图：其显示出以2θ角度表示的在9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5和26.3(每次±0.2)处的峰，且任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2和25.9(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)，如在图5(粉末X-射线衍射图)中所示，和/或具有起始温度为269.0℃(±2℃)的单次吸热。
无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐的特征性X-射线粉末衍射图可以在图5中给出，且它的特征信号总结在下表1中：
表1
Figure BDA0003771286490000091
根据一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少一个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少2个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少3个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少4个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少5个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少6个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少7个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少8个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少9个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少10个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少11个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少12个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少13个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少14个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少15个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5、26.3、12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2、25.9、8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐具有与图5所示基本上类似的XRPD。
更具体地，实施例6的无水结晶性ABX464乙磺酸盐具有的粉末X-射线衍射图显示出以2θ角度表示的在12.2和22.2(每次±0.2)处的峰，且任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0和20.7(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)，如在图6(粉末X-射线衍射图)中所示，和/或具有起始温度为108.0℃(±2℃)的单次吸热。
无水结晶性ABX464乙磺酸盐的特征性X-射线粉末衍射图可以在图6中给出，且它的特征信号总结在下表2中：
表2
Figure BDA0003771286490000131
根据一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少一个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少2个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少3个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少4个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少5个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少6个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少7个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少8个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少9个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少10个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少11个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少12个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少13个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少14个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少15个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.2、22.2、6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0、20.7、10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的无水结晶性ABX464乙磺酸盐具有与图6所示基本上类似的XRPD。
更具体地，实施例7的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物具有的粉末X-射线衍射图显示出以2θ角度表示的在8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6和24.6(每次±0.2)处的峰，且任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9和25.2(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)，如在图7(粉末X-射线衍射图)中所示，和/或具有起始温度为172.0℃(±2℃)的单次吸热。
ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物的特征性X-射线粉末衍射图可以在图7中给出，且它的特征信号总结在下表3中：
表3
Figure BDA0003771286490000161
Figure BDA0003771286490000171
根据一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少一个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少2个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少3个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少4个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少5个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少6个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少7个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少8个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少9个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少10个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少11个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少12个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少13个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少14个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少15个以2θ角度表示的峰，所述峰选自8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6、24.6、9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9、25.2、16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物具有与图7所示基本上类似的XRPD。
用于制备ABX464的药学上可接受的盐的方法
本文进一步提供了一种用于制备ABX464的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物或水合物)的方法，其包括以下步骤：
a)将ABX464溶解在溶剂或溶剂混合物中；
b)向如此得到的步骤a)的混合物中加入酸形式的抗衡离子，所述酸本身可以已经溶解在溶剂或溶剂混合物中，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1或1:1的ABX464:抗衡离子摩尔比；
c)任选地在0℃至步骤a)和步骤b)的(多种)所选溶剂或(多种)溶剂混合物的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，更特别是在室温至50℃之间的温度下，蒸发(多种)所述溶剂；
d)任选地加入溶剂或溶剂混合物，
e)应用温度程序；
f)任选地过滤；和
g)然后任选地在室温至60℃之间的温度下干燥，以便得到期望的ABX464的盐。
根据一个实施方案，在步骤a)、步骤b)和步骤d)中使用的(多种)溶剂是在结晶步骤中常规使用的任何溶剂，特别是有机溶剂，更特别地选自C1-C6脂族醇、甲基乙基酮(也被称为丁酮或MEK)、环己烷、烷烃诸如庚烷、二氯甲烷、氯仿、甲酸、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙醚、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯，任选地与水混合，及其混合物，再更特别地选自C1-C6脂族醇、H2O/C1-C6脂族醇的混合物及其混合物，甚至更特别地选自甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇及其混合物。
技术人员知道如何确定在每个步骤a)、b)和d)中更适宜的(多种)溶剂，从而得到期望的药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，在步骤a)、步骤b)和/或步骤d)中使用的(多种)溶剂是相同的。
根据另一个实施方案，在步骤a)、步骤b)和/或步骤d)中使用的(多种)溶剂是不同的。
有利地，步骤b)的酸形式的抗衡离子是乙烷磺酸或萘1,5-二磺酸。
因此，在某些实施方案中，步骤a)、步骤b)和/或步骤d)的溶剂是在结晶步骤中常规地使用的任何溶剂，特别是有机溶剂，更特别地选自C1-C6脂族醇、甲基乙基酮(也被称为丁酮或MEK)、环己烷、烷烃诸如庚烷、二氯甲烷、氯仿、甲酸、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙醚、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯，任选地与水混合，及其混合物，再更特别地选自C1-C6脂族醇、H2O/C1-C6脂族醇的混合物、及其混合物，甚至更特别地选自甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、及其混合物；和/或
步骤b)的酸形式的抗衡离子是乙烷磺酸或萘1,5-二磺酸。
根据一个实施方案，在惰性气体诸如N2下进行蒸发步骤c)。
根据一个实施方案，与温度程序有关的步骤e)包括在回流至一定的温度的加热阶段，所述一定的温度包括在室温至(多种)溶剂的沸点之间，特别是在室温至60℃之间。
根据一个实施方案，与温度程序有关的步骤e)包括在回流至一定的温度下在一定的速率下的冷却阶段，所述一定的温度包括在0℃至60℃之间，特别是在5℃至40℃之间，更特别是在室温至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间。
根据一个实施方案，与温度程序有关的步骤e)包括：i)在回流至一定的温度下加热，所述一定的温度包括在室温与(多种)溶剂的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，和/或ii)在回流至一定的温度下以一定的速率冷却，所述一定的温度包括在0℃至60℃之间，特别是在5℃至40℃之间，更特别是在室温至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间。
根据一个特定实施方案，与温度程序有关的步骤e)包括i)在回流至一定的温度下加热，所述一定的温度包括在室温至60℃之间，和ii)在回流至一定的温度下以一定的速率冷却，所述一定的温度包括在5℃至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间。
根据一个实施方案，使用常规玻璃纤维、常规纤维素滤纸、PTFE(聚四氟乙烯)或PVDF(聚偏二氟乙烯)，特别是具有0.45μm或0.2μm过滤网孔的纤维素滤纸进行关于过滤的步骤f)。
根据一个实施方案，在真空下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度下进行关于干燥的步骤g)。
根据一个实施方案，在环境气氛下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度下进行关于干燥的步骤g)。
应当理解，为了制备在本发明中所定义的ABX464的药学上可接受的盐，可以预先由在WO2010/143169中描述的方法或由任何其它适当的方法得到8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺。
根据某些实施方案，用于制备ABX464的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物或水合物)的方法包括以下步骤：
a)将ABX464溶解在溶剂或溶剂混合物中；
b)向如此得到的步骤a)的混合物中加入酸形式的抗衡离子，所述酸本身可以已经溶解在溶剂或溶剂混合物中，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1或1:1的ABX464:抗衡离子摩尔比；
c)任选地在0℃至步骤a)和步骤b)的(多种)所选溶剂或(多种)溶剂混合物的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，更特别是在室温至50℃之间的温度下，蒸发所述(多种)溶剂；
d)任选地加入溶剂或溶剂混合物，
e)应用温度程序，其包括i)在回流至一定的温度下加热，所述一定的温度包括在室温与(多种)溶剂的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，和/或ii)在回流至一定的温度下以一定的速率冷却，所述一定的温度包括在0℃至60℃之间，特别是在5℃至40℃之间，更特别是在室温至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间；
f)任选地通过使用常规玻璃纤维、常规纤维素滤纸、PTFE(聚四氟乙烯)或PVDF(聚偏二氟乙烯)，特别是具有0.45μm或0.2μm过滤网孔的纤维素滤纸进行过滤；和
g)然后任选地在真空下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度下，或在环境气氛下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度下进行干燥，以便得到期望的ABX464的盐。
根据某些实施方案，用于制备ABX464的药学上可接受的盐的方法包括以下步骤：
a)将ABX464溶解在甲醇中；
b)向如此得到的步骤a)的混合物中加入抗衡离子，其为本身已经溶解在水/乙醇或乙醇中的乙烷磺酸或萘磺酸，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1或1:1的ABX464:抗衡离子摩尔比；
c)任选地在0℃至步骤a)和步骤b)的(多种)所选溶剂或(多种)溶剂混合物的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，更特别是在室温至50℃之间的温度下，蒸发(多种)所述溶剂；
d)任选地加入选自乙酸乙酯、THF、丙酮及其混合物的溶剂，
e)应用温度程序，其包括(i)在回流至一定的温度的加热阶段，所述一定的温度包括在室温至(多种)溶剂的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，和/或(ii)在回流至一定的温度下在一定的速率下的冷却阶段，所述一定的温度包括在0℃至60℃之间，特别是在5℃至40℃之间，更特别是在室温至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间；
f)任选地过滤；和
g)然后任选地在室温至60℃之间的温度下干燥，以便得到期望的ABX464的盐。
根据某些实施方案，用于制备ABX464的药学上可接受的盐的方法包括以下步骤：
a)将ABX464溶解在甲醇中；
b)向如此得到的步骤a)的混合物中加入抗衡离子，其为本身已经溶解在水/乙醇或乙醇中的乙烷磺酸或萘磺酸，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1或1:1的ABX464:抗衡离子摩尔比；
c)任选地在0℃至步骤a)和步骤b)的(多种)所选溶剂或(多种)溶剂的混合物的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，更特别是在室温至50℃之间的温度下，蒸发(多种)所述溶剂；
d)任选地加入选自乙酸乙酯、THF、丙酮、及其混合物的溶剂，
e)应用温度程序，其包括(i)在回流至60℃的温度的加热阶段，和/或(ii)在回流至一定的温度下在一定的速率下的冷却阶段，所述一定的温度是在5℃至40℃之间，更特别是在室温至40℃之间，所述一定的速率为1℃/min；
f)任选地过滤；和
g)然后任选地在40℃下干燥，以便得到期望的ABX464的盐。
根据一个特定实施方案，将ABX464溶解在C1-C6脂族醇，特别是甲醇中，然后向该混合物中加入萘1,5-二磺酸，其本身已经溶解在C1-C6脂族醇，特别是乙醇中，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1或1:1的ABX464:抗衡离子摩尔比。然后在N2下在室温(25℃)下蒸发，然后加入丙酮，然后应用温度程序，然后在0.2μm过滤，并在40℃下真空干燥，以得到无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐。
根据另一个特定实施方案，将ABX464溶解在C1-C6脂族醇，特别是甲醇中，然后向该混合物中加入乙烷磺酸，其本身已经溶解在H2O/C1-C6脂族醇，特别是水/乙醇的混合物中，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是1:1的ABX464:抗衡离子摩尔比。然后在N2下在室温(25℃)下蒸发，然后加入乙酸乙酯，然后应用温度程序，然后在N2下在室温(25℃)下蒸发，以得到无水结晶性ABX464乙磺酸盐。
根据另一个实施方案，将ABX464溶解在C1-C6脂族醇，特别是甲醇中，然后向该混合物中加入萘1,5-二磺酸，其本身已经溶解在C1-C6脂族醇，特别是乙醇中，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1的ABX464:抗衡离子摩尔比。然后在N2下在40℃蒸发，然后加入THF，然后应用温度程序，然后在0.2μm过滤，并在40℃下真空干燥，以得到ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物。
ABX464的共晶
如上所述，在另一个方面，本发明涉及8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶，其选自：
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸，其具有这样的粉末X-射线衍射图，其显示出以2θ角度表示的在16.5、20.6、21.4和22.1(每次±0.2)处的峰，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：11.0、15.9、18.3和19.4(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图1所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为172.0℃(±2℃)的单次吸热；
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸，其具有这样的粉末X-射线衍射图，其显示出以2θ角度表示的在7.9、14.0、15.2和25.2(每次±0.2)处的峰，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0和24.7(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图2所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为133.0℃(±2℃)的单次吸热；
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸，其具有这样的粉末X-射线衍射图，其显示出以2θ角度表示的在9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8和25.6(每次±0.2)处的峰，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：19.0、21.4、24.6、26.8、27.6和29.9(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图3所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为109.0℃(±2℃)的单次吸热；和
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶，其具有这样的粉末X-射线衍射图，其显示出以2θ角度表示的在12.0、19.2、21.2和24.3(每次±0.2)处的峰，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：16.0、17.0、17.8、20.3、22.5和22.7(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图4所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为127.0℃(±2℃)的单次吸热。
在一个特别优选的实施方案中，8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶是8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸，其具有这样的粉末X-射线衍射图，其显示出以2θ角度表示的在16.5、20.6、21.4和22.1(每次±0.2)处的峰，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：11.0、15.9、18.3和19.4(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图1所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为172.0℃(±2℃)的单次吸热。
所述四种共晶分别在本文的实施例1(和图1)、实施例2(和图2)、实施例3(和图3)和实施例4(和图4)中进行说明。
8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶的特征性X-射线粉末衍射图可以在图1中给出，且它的特征信号总结在下表4中：
表4
Figure BDA0003771286490000271
根据一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少一个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少2个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少3个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少4个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少5个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少6个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少7个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少8个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少9个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少10个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少11个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少12个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少13个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少14个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少15个以2θ角度表示的峰，所述峰选自16.5、20.6、21.4、22.1、11.0、15.9、18.3、19.4、6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶具有与图1所示基本上类似的XRPD。
8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶的特征性X-射线粉末衍射图可以在图2中给出，且它的特征信号总结在下表5中：
表5
Figure BDA0003771286490000301
根据一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少一个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少2个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少3个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少4个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少5个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少6个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少7个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少8个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少9个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少10个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少11个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少12个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少13个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少14个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少15个以2θ角度表示的峰，所述峰选自7.9、14.0、15.2、25.2、15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0、24.7、7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶具有与图2所示基本上类似的XRPD。
8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶的特征性X-射线粉末衍射图可以在图3中给出，且它的特征信号总结在下表6中：
表6
Figure BDA0003771286490000331
Figure BDA0003771286490000341
根据一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少一个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少2个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少3个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少4个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少5个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少6个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少7个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少8个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少9个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少10个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少11个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少12个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少13个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少14个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少15个以2θ角度表示的峰，所述峰选自9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8、25.6、19.0、21.4、24.6、26.8、27.6、29.9、16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶具有与图3所示基本上类似的XRPD。
8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶的特征性X-射线粉末衍射图可以在图4中给出，且它的特征信号总结在下表7中：
表7
Figure BDA0003771286490000371
Figure BDA0003771286490000381
根据一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少一个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少2个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少3个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少4个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少5个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少6个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少7个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少8个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少9个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少10个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少11个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少12个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少13个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少14个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶呈现的粉末X-射线衍射图显示出至少15个以2θ角度表示的峰，所述峰选自12.0、19.2、21.2、24.3、16.0、17.0、17.8、20.3、22.5、22.7、8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)。
根据另一个实施方案，本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶具有与图4所示基本上类似的XRPD。
制备ABX464的共晶的方法
根据另一个方面，本发明进一步涉及在本发明中所定义的制备8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将ABX464溶解在溶剂或溶剂混合物中；
b)向如此得到的步骤a)的混合物中加入共晶形成物(co-former)，其本身可以已经溶解在溶剂或溶剂混合物中且其选自L-脯氨酸、龙胆酸、丙二酸和4,4’-联吡啶，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1或1:1的摩尔比的ABX464:共晶形成物；
c)任选地在0℃至步骤a)和步骤b)的(多种)所选溶剂或(多种)溶剂的混合物的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，更特别是在室温至50℃之间的温度下，蒸发所述(多种)溶剂；
d)任选地加入溶剂或溶剂混合物，
e)应用温度程序；
f)任选地过滤；和
g)然后任选地在室温至60℃之间的温度下干燥，以便得到期望的ABX464的共晶。
根据一个实施方案，在步骤a)、步骤b)和步骤d)中使用的(多种)溶剂是在结晶步骤中常规地使用的任何溶剂，特别是有机溶剂，更特别地选自C1-C6脂族醇、甲基乙基酮(也被称为丁酮或MEK)、环己烷、烷烃诸如庚烷、二氯甲烷、氯仿、甲酸、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙醚、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯，任选地与水混合，及其混合物，再更特别地选自C1-C6脂族醇、H2O/C1-C6脂族醇的混合物、乙腈及其混合物，甚至更特别地选自甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈及其混合物。
技术人员知道如何确定在每个步骤a)、b)和d)中更适宜的(多种)溶剂，从而得到期望的共晶。
根据一个实施方案，在步骤a)、步骤b)和/或步骤d)中使用的(多种)溶剂是相同的。
根据另一个实施方案，在步骤a)、步骤b)和/或步骤d)中使用的(多种)溶剂是不同的。
根据一个实施方案，在惰性气体诸如N2下进行蒸发步骤c)。
根据一个实施方案，与温度程序有关的步骤e)包括在回流至一定的温度的加热阶段，所述一定的温度包括在室温至(多种)溶剂的沸点之间，特别是在室温至60℃之间。
根据一个实施方案，与温度程序有关的步骤e)包括在回流至一定的温度下在一定的速率下的冷却阶段，所述一定的温度包括在0℃至60℃之间，特别是在5℃至40℃之间，更特别是在室温至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间。
根据一个实施方案，与温度程序有关的步骤e)包括i)在回流至一定的温度下加热，所述一定的温度包括在室温至(多种)溶剂的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，和/或ii)在回流至一定的温度下以一定的速率冷却，所述一定的温度包括在0℃至60℃之间，特别是在5℃至40℃之间，更特别是在室温至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间。
根据一个特定实施方案，与温度程序有关的步骤e)包括i)在回流至一定的温度下加热，所述一定的温度包括在室温至60℃之间，和ii)在回流至一定的温度下以一定的速率冷却，所述一定的温度包括在5℃至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间。
根据一个实施方案，使用常规玻璃纤维、常规纤维素滤纸、PTFE(聚四氟乙烯)或PVDF(聚偏二氟乙烯)，特别是具有0.45μm或0.2μm过滤网孔的纤维素滤纸进行关于过滤的步骤f)。
根据一个实施方案，在真空下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度下进行关于干燥的步骤g)。
根据一个实施方案，在环境气氛下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度下进行关于干燥的步骤g)。
根据一个特定实施方案，在本发明中所定义的制备8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶的方法包括以下步骤：
a)将ABX464溶解在溶剂或溶剂混合物中；
b)向如此得到的步骤a)的混合物中加入共晶形成物，其本身可以已经溶解在溶剂或溶剂混合物中且其选自L-脯氨酸、龙胆酸、丙二酸和4,4’-联吡啶，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1或1:1的摩尔比的ABX464:共晶形成物；
c)任选地在0℃至步骤a)和步骤b)的(多种)所选溶剂或(多种)溶剂的混合物的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，更特别是在室温至50℃之间的温度下，蒸发所述(多种)溶剂；
d)任选地加入溶剂或溶剂混合物，
e)应用温度程序，其包括i)在回流至一定的温度下加热，所述一定的温度包括在室温至60℃之间，和/或ii)在回流至一定的温度下以一定的速率冷却，所述一定的温度包括在5℃至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间；
f)任选地通过使用常规玻璃纤维、常规纤维素滤纸、PTFE(聚四氟乙烯)或PVDF(聚偏二氟乙烯)，特别是具有0.45μm或0.2μm过滤网孔的纤维素滤纸进行过滤；和
g)然后任选地在真空下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度，或在环境气氛下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度下进行干燥，以便得到期望的ABX464的共晶。
根据另一个特定实施方案，在本发明中所定义的制备8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶的方法包括以下步骤：
a)将ABX464溶解在甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈或其混合物中；
b)向如此得到的步骤a)的混合物中加入共晶形成物，其本身可以已经溶解在甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈或其混合物中且其选自L-脯氨酸、龙胆酸、丙二酸和4,4’-联吡啶，从而得到包括在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1或1:1的摩尔比的ABX464:共晶形成物；
c)任选地在0℃至步骤a)和步骤b)的(多种)所选溶剂或(多种)溶剂的混合物的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，更特别是在室温至50℃之间的温度下，蒸发所述溶剂；
d)任选地加入溶剂，其选自甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈及其混合物，
e)应用温度程序；
f)任选地过滤；和
g)然后任选地在室温至60℃之间的温度下干燥，以便得到期望的ABX464的共晶。
根据另一个特定实施方案，在本发明中所定义的制备8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶的方法包括以下步骤：
a)将ABX464溶解在甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈或其混合物中；
b)向如此得到的步骤a)的混合物中加入共晶形成物，其本身可以已经溶解在甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈或其混合物中且其选自L-脯氨酸、龙胆酸、丙二酸和4,4’-联吡啶，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1或1:1的摩尔比的ABX464:共晶形成物；
c)任选地在0℃至步骤a)和步骤b)的(多种)所选溶剂或(多种)溶剂的混合物的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，更特别是在室温至50℃之间的温度下，蒸发所述(多种)溶剂；
d)任选地加入溶剂，其选自甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈及其混合物，
e)应用温度程序，其包括i)在回流至一定的温度下加热，所述一定的温度包括在室温至60℃之间，和/或ii)在回流至一定的温度下以一定的速率冷却，所述一定的温度包括在5℃至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间；
f)任选地通过使用常规玻璃纤维、常规纤维素滤纸、PTFE(聚四氟乙烯)或PVDF(聚偏二氟乙烯)，特别是具有0.45μm或0.2μm过滤网孔的纤维素滤纸进行过滤；和
g)然后任选地在真空下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度，或在环境气氛下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度下进行干燥，以便得到期望的ABX464的共晶。
根据另一个方面，本发明进一步涉及在本发明中所定义的制备8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶的方法，所述方法包括以下步骤：
-a’)在合适的溶剂或溶剂混合物中，以在2:1至1:2之间的摩尔比，特别是以1:1的摩尔比，将8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺与选自L-脯氨酸、龙胆酸、丙二酸和4,4’-联吡啶的共晶形成物物理混合；和
-b’)在一滴溶剂或溶剂混合物的存在下，研磨如此从步骤a)得到的物理混合物，以得到共晶。
技术人员知道如何确定在每个步骤a’)和b’)中更适宜的(多种)溶剂，从而得到期望的共晶。
根据一个实施方案，在步骤a’)和步骤b’)中使用的(多种)溶剂是在结晶步骤中常规地使用的任何溶剂，特别是有机溶剂，更特别地选自C1-C6脂族醇、甲基乙基酮(也被称为丁酮或MEK)、环己烷、烷烃诸如庚烷、二氯甲烷、氯仿、甲酸、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙醚、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯，任选地与水混合，及其混合物，再更特别地选自C1-C6脂族醇、H2O/C1-C6脂族醇的混合物、乙腈及其混合物，甚至更特别地选自甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈及其混合物。
在某些实施方案中，通过使用Retsch MM200仪器进行所述研磨，在20Hz下碾磨45min。
根据一个实施方案，通过使用不可氧化的球进行所述研磨。
根据一个实施方案，通过使用水平运动，特别是具有20-30Hz范围的频率的水平运动，进行所述研磨。
有利地，应用水平运动一段时间，其可以在15分钟至3小时的范围内，特别是45min。
根据一个特定实施方案，本发明进一步涉及在本发明中所定义的制备8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶的方法，所述方法包括以下步骤：
-a’)在选自甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈、及其混合物的合适溶剂中，以在2:1至1:2之间的摩尔比，特别是以1:1的摩尔比，将8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺与选自L-脯氨酸、龙胆酸、丙二酸和4,4’-联吡啶的共晶形成物物理混合；和
-b’)在一滴选自甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈及其混合物的溶剂的存在下，研磨如此从步骤a)得到的物理混合物以得到共晶。
应当理解，为了制备ABX464的共晶，可以预先从在WO2010/143169中描述的方法或从任何其它适当的方法得到8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺。
用于用作药物的根据本发明的ABX464的共晶、ABX464的药学上可接受的盐和药物 组合物
根据另一个方面，本发明进一步涉及药物组合物，其包含作为(一种或多种)活性成分的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的至少一种共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的至少一种药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据另一个方面，本发明进一步涉及药物组合物，其中所述药物组合物包含在本发明中所定义的至少一种共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)中的至少一种，作为仅有的(多种)药学活性成分。
本发明的药学上可接受的组合物可以经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、含服、作为口腔或鼻腔喷雾剂等向人类和其它动物施用，取决于要治疗的感染的严重程度。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在某些实施方案中，可以每天一或多次以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg和优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的共晶或盐所含的活性成分ABX464的剂量水平口服或胃肠外施用在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或本发明的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)，以获得期望的治疗效果。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂诸如水性溶液剂、混悬剂诸如水性混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)以外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含助剂诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂和芳香剂。当口服使用需要水性混悬剂时，在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)可以与乳化剂和助悬剂组合。
根据已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，可以配制可注射制剂，例如无菌的可注射的水性或油性的混悬剂。所述无菌的可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液剂、混悬剂或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的溶媒和溶剂包括水、U.S.P.的林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸被用在可注射制剂的制备中。
可以将可注射制剂灭菌，例如，通过过滤通过细菌截留过滤器，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌的可注射的介质中。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地为栓剂，其可以如下制备：将在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)与合适的非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体而在体温下为液体，并因此在直肠或阴道腔内融化和释放活性ABX464。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、锭剂、口香糖和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)与以下物质混合：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂诸如淀粉(如玉米淀粉)、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂诸如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液调凝剂(solution retarding agent)诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)润湿剂诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
也可以采用类似类型的固体组合物作为在使用赋形剂诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。可以用包衣和壳诸如肠溶包衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地含有遮光剂，且也可以是这样的组合物：其仅仅或优先在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放(多种)活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。也可以采用类似类型的固体组合物作为在使用赋形剂诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)也可以与如上所述的一种或多种赋形剂一起处于微包封形式。用包衣和壳诸如肠溶包衣、控释包衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣，可以制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这样的固体剂型中，在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。
按照常规实践，这样的剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，且也可以是这样的组合物：其仅仅或优先在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放(多种)活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
也可以局部地施用本发明的药学上可接受的组合物，特别是当治疗靶标包括通过局部施用可容易地到达的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道的疾病。针对这些区域或器官中的每一种，容易地制备合适的局部制剂。
可以直肠栓剂制剂(见上文)或以合适的灌肠剂制剂进行下肠道的局部应用。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部应用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制在合适的软膏剂中，所述软膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)的局部施用载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。供选择地，所提供的药学上可接受的组合物可以配制在合适的洗剂或乳膏剂中，所述洗剂或乳膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。
合适的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
另外，本发明考虑使用透皮贴剂，其具有向身体提供化合物的受控递送的附加优点。通过将在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)溶解或分配在适当介质中可以制备这样的剂型。还可以使用吸收增强剂增加所述化合物穿过皮肤的通量。通过提供速率控制膜或通过将在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制速率。
在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)的局部或透皮施用剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。
将在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。
眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被考虑在本发明的范围内。
实际上，对于眼科应用，所提供的药学上可接受的组合物可以在防腐剂诸如苯扎氯铵存在或不存在的情况下配制为在等渗的、调节过pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选地，在等渗的、调节过pH的无菌盐水中的溶液。供选择地，对于眼科应用，可以将药学上可接受的组合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入进行施用。这样的组合物根据药物制剂领域众所周知的技术来制备，且可以制备为在盐水中的溶液，其采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。最优选地，本发明的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。这样的制剂可以与或不与食物一起施用。
因此，根据一个特定实施方案，包含在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物特别地呈片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、口香糖、粉剂、颗粒剂、栓剂、乳剂、微乳剂、溶液剂诸如水性溶液剂、混悬剂诸如水性混悬剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂的形式。
在某些实施方案中，在没有食物的情况下施用本发明的药学上可接受的组合物。在其它实施方案中，与食物一起施用本发明的药学上可接受的组合物。
可以在单一剂型中与赋形剂或载体物质组合以产生组合物的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)的量将根据治疗的宿主、特定施用模式而变化。
在根据本发明的药物组合物中，更特别地可以提及适合口服、胃肠外(静脉内或皮下)或经鼻施用的那些、片剂或糖衣丸、颗粒剂、舌下片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、真皮凝胶剂、可注射制剂、可饮用混悬剂和口香糖。
根据一个特定实施方案，根据本发明的药物组合物是口服药物组合物。
本发明的口服药物组合物可以呈胶囊剂、片剂或包含粉末形式的组合物的药囊的形式。根据医学从业人员的判断，通过标准临床技术确定本发明的制剂的治疗上有效的口服剂量。
根据一个实施方案，当通过使用常规方法将在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)配制成胶囊剂、片剂、混悬剂、溶液剂或糖浆剂时，它们被保护在泡罩中。使用泡罩所带来的另一个优点是胶囊剂或片剂也被保护免受氧气和其它污染物的影响。
所述胶囊剂可以是软凝胶胶囊剂或硬凝胶胶囊剂。当所述胶囊剂是软凝胶胶囊剂或硬凝胶胶囊剂时，它们可以有利地包含液体赋形剂，特别是：
-亲脂液体溶媒，
-用于亲脂液体溶媒的半固体亲脂溶媒/粘度调节剂，
-增溶剂、表面活性剂、乳化剂和吸附增强剂，
在这些赋形剂中，可以提到如下所示的：
-精制特种油诸如：
-花生油
-蓖麻油
-棉籽油
-玉黍蜀(玉米)油
-橄榄油
-芝麻油
-大豆油
-葵花籽油
-中链甘油三酯和有关的酯诸如：
-辛酸/癸酸甘油三酯(Akomed E、Akomed R、Miglyol 810和Captex 355)
-中链甘油三酯(Labrafac CC)
-辛酸/癸酸的丙二醇二酯(Labrafac PG)
-丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol FCC)
-分馏椰子油(Miglyol 812)
-辛酸/癸酸/琥珀酸二甘油酯(Miglyol 829)
-丙二醇的中链二酯(Miglyol 840)
-甘油二酯与天然脂肪酸的偏酯(Softisan 645)。
-增溶剂、表面活性剂、乳化剂和吸附增强剂诸如：
-丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)
-聚乙二醇化的甘油酯(Gelucire 44/14和50/13)
-聚氧乙烯-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)
-单硬脂酸甘油酯/甘油二酯/甘油三酯+甘油(Imwitor 191)
-单辛酸甘油酯(Imwitor 308*)
-椰油酸甘油酯/柠檬酸甘油酯/乳酸甘油酯(Imwitor 380)
-单辛酸甘油酯/二辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(Imwitor 742)
-琥珀酸异硬脂基二甘油基酯(Imwitor 780K)
-椰油酸甘油酯(Imwitor 928)
-辛酸甘油酯(Imwitor 988)
-油酰基聚乙二醇-8甘油酯(Labrafil M 1944CS)
-亚油酰基聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 2125CS)
-PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)
-月桂酸
-丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol 90)
-油酸
-聚乙二醇
-丙二醇
-聚甘油二油酸酯(Plurol Oleique CC 497)
-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆124和188)
-羟基化的不饱和脂肪酸的偏甘油酯(Softigen 701)
-PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(Softigen 767)
-三油酸聚氧乙烯甘油酯(Tagat TO)
-聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)。
在某些实施方案中，本发明提供了片剂或胶囊剂，其包含在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在某些特定实施方案中，本发明提供了：胶囊剂，其包含在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂；或片剂，其包含由在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)和由至少一种颗粒内赋形剂形成的颗粒，所述颗粒与至少一种颗粒外赋形剂一起压制。
当根据本发明的药学组合物是片剂时，所述片剂可以具有包衣或没有包衣。优选地，通过使用本领域众所周知的任何合适的薄膜包衣剂对片剂进行包衣。
本文特别提供了口服盖仑制剂形式，其包含在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的至少一种共晶和/或如上定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的至少一种药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)和如上定义的至少一种沉淀抑制剂。
本文进一步提供了包衣口服剂型，特别是专用于延迟释放剂型，其包含如上定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的至少一种共晶和/或如上定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的至少一种药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)。
延迟释放剂型是一种特殊的改良剂型，其允许在施用后的特定时间以后，例如一旦活性成分到达肠道，就从剂型中释放活性成分。
术语“调释剂型”是指所述剂型允许在特定时间段内将规定量的活性成分释放到体内，即特定的药代动力学曲线。术语“调释”包括与立即释放相比经过调节的所有类型的释放。换言之，术语“控释”等同于“调释”，并包括延长释放以及延迟释放和脉冲释放。
口服剂型可以采取多微粒药物递送系统或多层压制包衣片剂的形式。包衣可以选自这样的的聚合物，使得一旦剂型到达生物靶标，且更具体地到达肠道就允许所述盐或共晶快速溶解，并且所述聚合物溶解。
因此，本发明进一步提供了如上定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的至少一种共晶和/或如上定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的至少一种药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)用于制备延迟释放口服剂型的用途。
可用剂量可以根据障碍的性质和严重程度、施用途径以及患者的年龄和体重而变化。
根据一个实施方案，根据本发明的药物组合物使得每天在一剂或多剂中将每天1mg至1g，特别是每天10mg至150mg的剂量的活性成分ABX464施用给有需要的受试者。
赋形剂可以是任何常规使用的赋形剂，包括颗粒内赋形剂和/或颗粒外赋形剂。
赋形剂可以选自填充剂、助流剂、粘合剂、抗氧化剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、沉淀抑制剂、薄膜包衣剂及其混合物。
根据本发明有用的填充剂包括但不限于乳糖(无水)、乳糖一水合物、喷雾干燥的乳糖；可压缩的糖、右旋糖、葡萄糖结合剂；淀粉(包括来自任何来源(诸如玉米、马铃薯、水稻、小麦)的淀粉，其可以完全地预胶化和部分地胶化)；纤维素；微晶纤维素；无机盐诸如磷酸钙、磷酸三钙(tribasic calcium)和硫酸钙；和多元醇诸如甘露醇、山梨醇和木糖醇。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述填充剂可以是按重量计10％至85％(的量。
根据本发明有用的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、滑石粉、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、亮氨酸和月桂基硫酸镁。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述润滑剂可以是按重量计0.3％至2％的量。
根据本发明有用的崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉(包括来自任何来源(诸如玉米、马铃薯、水稻、小麦)的淀粉，其完全地预胶化和部分地胶化)、交聚维酮、海藻酸盐诸如藻酸钙和海藻酸钠、海藻酸和硅酸镁铝。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述崩解剂可以是按重量计30％至60％的量。
在本发明中可用作添加剂的表面活性剂包括但不限于月桂基硫酸钠、生育酚、卵磷脂、硫酸月桂基酯、维生素E、蛋黄磷脂、多库酯钠、Capryol、Labrafil、Labrasol、Lauroglycol、Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)及其混合物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述表面活性剂可以是按重量计1％至3％的量。
根据本发明有用的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述助流剂可以是按重量计0.3％至2％的量。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述粘合剂可以是按重量计5％至20％的量。
根据本发明的药物组合物可以是调节、持续、受控、延迟或立即释放的形式。
根据另一个方面，本发明也涉及用于用作药物的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物。
根据另一个方面，本发明也涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和多发性硬化、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常。
根据另一个方面，本发明也涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物用于制备药物的用途。
根据另一个方面，本发明也涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗炎性疾病诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和多发性硬化、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常。
根据另一个方面，本发明也涉及治疗和/或预防炎性疾病诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和多发性硬化、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常的治疗方法，其包括向有需要的患者施用组合物，所述组合物包含在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)。
根据另一个方面，本发明也涉及治疗和/或预防炎性疾病诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和多发性硬化、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常的治疗方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶和/或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)。
提供了向有需要的受试者施用ABX464的共晶的方法，其包括：
-提供口服药物组合物，其包含：在本发明中所定义的ABX464的共晶和/或8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂；和
-向有需要的受试者口服施用治疗有效量的药物组合物。
在本发明中所定义的ABX464的共晶可以单独施用或者与其它治疗剂联合施用，所述其它治疗剂可以与在本发明中所定义的所述ABX464的共晶协同地起作用。例如，另一种治疗剂可以是在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)。
类似地，在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)可以单独施用或者与其它治疗剂联合施用，所述其它治疗剂可以与在本发明中所定义的ABX464的所述药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)协同地起作用。例如，另一种治疗剂可以是在本发明中所定义的ABX464的共晶。
炎性疾病
因此，本发明也涉及用于治疗和/或预防炎性疾病的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物。
根据本发明，“炎症”是免疫系统对组织损伤和感染的保护性应答。但是，在某些情况下，炎症应答可以损伤身体。在急性期，炎症的特征是疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失。炎症可能由感染、刺激或损伤引起。
因此，“炎性疾病”表示由过度或失调的炎症引起的一组疾病和/或障碍。
以非限制性方式，炎性疾病包括：与自身免疫性疾病有关的炎性疾病、中枢神经系统(CNS)炎性疾病、关节炎性疾病、炎症性消化道疾病、炎症性皮肤和与上皮细胞有关的其它炎性疾病诸如支气管炎、与癌症诸如结肠癌有关的炎症、与刺激有关的炎症和与损伤有关的炎症。
根据本发明，所述炎性疾病、障碍或病症选自：
(a)胰腺中的炎性疾病、障碍或病症，其选自I型糖尿病、II型糖尿病、急性和慢性胰腺炎；
(b)肾中的炎性疾病、障碍或病症，其选自肾小球硬化症、肾小球肾炎、肾炎、急性肾损伤、Berger氏疾病、古德帕斯彻氏综合征、韦格纳氏肉芽肿病和肾移植急性或慢性排斥；
(c)肝中的炎性疾病、障碍或病症，其选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、胆汁淤积性肝病、硬化性胆管炎和肝移植急性或慢性排斥；
(d)肺或心脏中的炎性疾病、障碍或病症，其选自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、肺纤维化、肺动脉高压、结节病、心肌炎、心包炎和肺或心脏移植急性或慢性排斥；
(e)皮肤中的炎性疾病、障碍或病症，其选自接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹、慢性皮炎、银屑病、湿疹、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癫风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、痤疮、蟹足肿疤痕和皮肤的其它炎症性或变应性病症；
(f)血管/血液中的炎性疾病、障碍或病症，其选自白塞氏病、血管炎、脓毒症、肿瘤血管生成、动脉粥样硬化、增殖性血管疾病和再狭窄；
(g)眼中的炎性疾病、障碍或病症，其选自结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、全葡萄膜炎、脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、视神经视网膜炎、葡萄膜炎、眼眶炎性疾病和视神经炎；
(h)中枢或周围神经系统中的炎性疾病、障碍或病症，其选自非病毒性和病毒性脑炎和脑膜炎、抑郁、神经性疼痛、慢性疼痛、创伤性脑损伤包括中风、阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓炎、腓骨肌萎缩症1型(包括CMT1A和CMT1B)、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、克雅病、脱髓鞘性多神经病和周围神经病；
(i)自身免疫性疾病、障碍或病症，其选自狼疮(包括在皮肤和肾中)、格林-巴利综合征、重症肌无力、桥本甲状腺炎、特发性紫癜、再生障碍性贫血、格雷夫斯病和心肌炎；
(j)肠中的炎性疾病、障碍或病症，其选自肠衰竭、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病，
(k)生殖系统中的炎性疾病、障碍或病症，其选自子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、前列腺发育异常或生长和子宫颈发育异常；和
(l)骨和/或关节中的炎性疾病、障碍或病症，其选自类风湿性关节炎，青少年特发性关节炎，银屑病关节炎，牙周炎和手、足、踝、膝、髋、肩、肘或脊柱关节炎和/或脱矿质。
在一个特定实施方案中，所述炎性疾病可以选自：与自身免疫性疾病有关的炎性疾病、中枢神经系统(CNS)炎性疾病、关节炎性疾病、炎症性消化道疾病、炎性皮肤疾病和与上皮细胞有关的其它炎性疾病、与癌症有关的炎症、与刺激有关的炎症和与损伤有关的炎症。
具体地，炎性疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病、骨关节炎、动脉粥样硬化、强直性脊柱炎、银屑病、皮炎、干燥综合征、支气管炎、哮喘、肺动脉高压、NASH和与结肠癌有关的炎症。
更具体地，炎性疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、干燥综合征、支气管炎、肺动脉高压、NASH和与结肠癌有关的炎症。
更具体地，炎性疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、骨关节炎、强直性脊柱炎、肺动脉高压、NASH和银屑病。
优选地，根据本发明的炎性疾病包括：炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH和多发性硬化。
甚至更优选地，根据本发明的炎性疾病包括：炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH和多发性硬化。
炎性疾病也可以包括阿尔茨海默氏病、帕金森病、哮喘、动脉粥样硬化和皮炎。
作为皮炎，可以提及湿疹。
考虑到以上内容，本发明涉及用于治疗和/或预防炎性疾病的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，所述炎性疾病包括炎症本身和与炎性疾病有关的炎症。
因此，本发明也涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物用于治疗和/或预防炎性疾病的用途，所述炎性疾病包括炎症本身和与炎性疾病有关的炎症。
本发明也涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)用于制备组合物(诸如药物)的用途，所述组合物用于治疗和/或预防炎症，所述炎症包括炎症本身和与炎性疾病有关的炎症。
本发明也涉及用于治疗和/或预防炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括炎症本身和与所述炎性疾病有关的炎症，且所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物。
在某些实施方案中，用于如上定义的用途、用于治疗炎性疾病、障碍或病症的本发明的方法或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物进一步包括测量和/或监测生物标志物在患者中例如在血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的存在和/或水平。在某些实施方案中，在本发明的方法中测量和/或监测的生物标志物是miR-124。
在某些实施方案中，用于如上定义的用途、用于治疗炎性疾病、障碍或病症的本发明的方法或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物进一步包括测量和/或监测患者中例如血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中miR-124的存在和/或表达水平，然后如本文中所述施用在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物。
在某些实施方案中，用于如上定义的用途、用于治疗炎性疾病、障碍或病症的本发明的方法或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物进一步包括，在如本文中所述用在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的其药物组合物治疗的过程中，测量和/或监测患者中的miR-124的存在和/或表达水平。
在某些实施方案中，本发明的用于治疗炎性疾病、障碍或病症的方法，或用于如上定义的用途的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，进一步包括通过测量和/或监测患者中的miR-124的存在和/或表达水平来选择患者用于如本文中所述用在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的其药物组合物进行治疗。
提供的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、或提供的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)可以单独施用或与一种或多种其它治疗性化合物联合施用，可能的联合疗法采取固定组合的形式，或本发明的化合物与一种或多种其它治疗化合物的施用交错地或彼此独立地进行，或固定组合与一种或多种其它治疗化合物联合施用。除此之外或另外，本发明的化合物可以与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、外科手术干预或这些的组合联合施用，特别是用于肿瘤治疗。长期疗法同样是可能的，如在如上所述的其它治疗策略的背景下的辅助治疗一样。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至是化学预防疗法，例如在有风险的患者中。
那些另外的药剂可以与提供的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、或与提供的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)作为多剂量方案的一部分分开施用。供选择地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与提供的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶或与提供的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则所述两种活性剂可以同时、依次或在彼此间隔一段时间内(通常彼此间隔五小时内)递送。
本文中使用的术语“联合”、“联合的”和有关的术语表示根据本发明的治疗剂的同时或依次施用。例如，提供的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、或提供的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)可以与另一种治疗剂同时地或依次地在分开的单位剂型中施用，或一起在单一单位剂型中施用。因此，本发明提供了单一单位剂型，其包含提供的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、或提供的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)，另外的治疗剂，和药学上可接受的载体、助剂或溶媒。
在某些实施方案中，在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)可以与一种或多种另外的治疗剂一起施用。这样的另外的治疗剂可以是小分子或重组生物试剂，且包括例如，对乙酰氨基酚，非甾类抗炎药(NSAIDS)诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA0003771286490000641
和塞来考昔，秋水仙碱
Figure BDA0003771286490000642
皮质类固醇诸如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松等，丙磺舒，别嘌呤醇，非布司他
Figure BDA0003771286490000651
柳氮磺吡啶
Figure BDA0003771286490000652
抗疟药诸如羟氯喹
Figure BDA0003771286490000653
和氯喹
Figure BDA0003771286490000654
甲氨蝶呤
Figure BDA0003771286490000655
金盐诸如硫代葡萄糖金
Figure BDA0003771286490000656
硫代苹果酸金
Figure BDA0003771286490000657
和金诺芬
Figure BDA0003771286490000658
D-青霉胺(
Figure BDA0003771286490000659
或
Figure BDA00037712864900006510
)，硫唑嘌呤
Figure BDA00037712864900006511
环磷酰胺
Figure BDA00037712864900006512
苯丁酸氮芥
Figure BDA00037712864900006513
环孢菌素
Figure BDA00037712864900006514
Figure BDA00037712864900006515
他克莫司，西罗莫司，麦考酚酯，来氟米特
Figure BDA00037712864900006516
和“抗-TNF”剂诸如依那西普
Figure BDA00037712864900006517
英夫利昔单抗
Figure BDA00037712864900006518
戈利木单抗
Figure BDA00037712864900006519
培塞利珠单抗
Figure BDA00037712864900006520
和阿达木单抗
Figure BDA00037712864900006521
“抗-IL-1”剂诸如阿那白滞素
Figure BDA00037712864900006522
和利纳西普
Figure BDA00037712864900006523
抗-T细胞抗体诸如胸腺球蛋白，IV免疫球蛋白(IVIg)，卡那奴单抗
Figure BDA00037712864900006524
抗-Jak抑制剂诸如托法替尼，抗体诸如利妥昔单抗
Figure BDA00037712864900006525
“抗-T-细胞”剂诸如阿巴西普
Figure BDA00037712864900006526
“抗-IL-6”剂诸如托珠单抗
Figure BDA00037712864900006527
双氯芬酸，可的松，透明质酸(
Figure BDA00037712864900006528
或
Figure BDA00037712864900006529
)，单克隆抗体诸如他尼珠单抗，抗凝血剂诸如肝素(
Figure BDA00037712864900006530
或
Figure BDA00037712864900006531
)和华法林
Figure BDA00037712864900006532
止泻药诸如地芬诺酯
Figure BDA00037712864900006533
和洛哌丁胺
Figure BDA00037712864900006534
胆汁酸结合剂诸如考来烯胺，阿洛司琼
Figure BDA00037712864900006535
鲁比前列酮
Figure BDA00037712864900006536
泻药诸如氧化镁乳，聚乙二醇
Figure BDA00037712864900006537
Figure BDA00037712864900006538
Figure BDA00037712864900006539
和
Figure BDA00037712864900006540
抗胆碱能药或解痉药诸如双环维林
Figure BDA00037712864900006541
Figure BDA00037712864900006542
β-2激动剂诸如沙丁胺醇(
Figure BDA00037712864900006543
HFA，
Figure BDA00037712864900006544
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00037712864900006545
奥西那林
Figure BDA00037712864900006546
乙酸吡布特罗
Figure BDA00037712864900006547
硫酸特布他林
Figure BDA00037712864900006548
昔萘酸沙美特罗
Figure BDA00037712864900006549
和福莫特罗
Figure BDA00037712864900006550
抗胆碱能剂诸如异丙托溴铵
Figure BDA00037712864900006551
和噻托溴铵
Figure BDA00037712864900006552
吸入皮质类固醇诸如二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00037712864900006553
Figure BDA00037712864900006554
和
Figure BDA00037712864900006555
)、曲安奈德
Figure BDA00037712864900006556
莫米松
Figure BDA00037712864900006557
布地奈德
Figure BDA00037712864900006558
和氟尼缩松
Figure BDA00037712864900006559
Figure BDA00037712864900006560
Figure BDA00037712864900006561
Figure BDA00037712864900006562
色甘酸钠
Figure BDA00037712864900006563
甲基黄嘌呤诸如茶碱(
Figure BDA00037712864900006564
Figure BDA00037712864900006565
Figure BDA00037712864900006566
Figure BDA00037712864900006567
Figure BDA00037712864900006568
)和氨茶碱，IgE抗体诸如奥马珠单抗
Figure BDA00037712864900006569
核苷逆转录酶抑制剂诸如齐多夫定
Figure BDA0003771286490000661
阿巴卡韦
Figure BDA0003771286490000662
阿巴卡韦/拉米夫定
Figure BDA0003771286490000663
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA0003771286490000664
去羟肌苷
Figure BDA0003771286490000665
恩曲他滨
Figure BDA0003771286490000666
拉米夫定
Figure BDA0003771286490000667
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA0003771286490000668
司他夫定
Figure BDA0003771286490000669
和扎西他滨
Figure BDA00037712864900006610
非核苷逆转录酶抑制剂诸如地拉韦啶
Figure BDA00037712864900006611
依法韦仑
Figure BDA00037712864900006612
奈韦拉平(nevairapine)
Figure BDA00037712864900006613
和依曲韦林
Figure BDA00037712864900006614
核苷酸逆转录酶抑制剂诸如替诺福韦
Figure BDA00037712864900006615
蛋白酶抑制剂诸如安普那韦
Figure BDA00037712864900006616
阿扎那韦
Figure BDA00037712864900006617
达芦那韦
Figure BDA00037712864900006618
福沙那韦
Figure BDA00037712864900006619
茚地那韦
Figure BDA00037712864900006620
洛匹那韦和利托那韦
Figure BDA00037712864900006621
奈非那韦
Figure BDA00037712864900006622
利托那韦
Figure BDA00037712864900006623
沙奎那韦(
Figure BDA00037712864900006624
或
Figure BDA00037712864900006625
)和替拉那韦
Figure BDA00037712864900006626
进入抑制剂诸如恩夫韦肽
Figure BDA00037712864900006627
和马拉韦罗
Figure BDA00037712864900006628
整合酶抑制剂诸如雷特格韦
Figure BDA00037712864900006629
多柔比星
Figure BDA00037712864900006630
长春新碱
Figure BDA00037712864900006631
硼替佐米
Figure BDA00037712864900006632
和与来那度胺
Figure BDA00037712864900006633
联合的地塞米松
Figure BDA00037712864900006634
抗-IL36剂诸如BI655130，二氢乳清酸脱氢酶抑制剂诸如IMU-838，抗-OX40剂诸如KHK-4083，微生物组剂诸如RBX2660，SER-287，窄谱激酶抑制剂诸如TOP-1288，抗-CD40剂诸如BI-655064和FFP-104，鸟苷酸环化酶激动剂诸如多卡那肽，鞘氨醇激酶抑制剂诸如奥帕尼布，抗-IL-12/IL-23剂诸如AK-101，泛素蛋白连接酶复合物抑制剂诸如BBT-401，鞘氨醇受体调节剂诸如BMS-986166，P38MAPK/PDE4抑制剂诸如CBS-3595，CCR9拮抗剂诸如CCX-507，FimH拮抗剂诸如EB-8018，HIF-PH抑制剂诸如FG-6874，HIF-1α稳定剂诸如GB-004，MAP3K8蛋白抑制剂诸如GS-4875，LAG-3抗体诸如GSK-2831781，RIP2激酶抑制剂诸如GSK-2983559，类法尼醇X受体激动剂诸如MET-409，CCK2拮抗剂诸如PNB-001，IL-23受体拮抗剂诸如PTG-200，嘌呤能P2X7受体拮抗剂诸如SGM-1019，PDE4抑制剂诸如阿普斯特，ICAM-1抑制剂诸如阿利福生钠，抗-IL23剂诸如古塞库单抗、布雷库单抗和米吉珠单抗，抗-IL-15剂诸如AMG-714，TYK-2抑制剂诸如BMS-986165，NK细胞活化剂诸如CNDO-201，RIP-1激酶抑制剂诸如GSK-2982772，抗-NKGD2剂诸如JNJ-4500，CXCL-10抗体诸如JT-02，IL-22受体激动剂诸如RG-7880，GATA-3拮抗剂诸如SB-012和集落刺激因子-1受体抑制剂诸如埃克替尼或其任意组合。
由病毒引起的疾病
在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物可用于治疗或预防由病毒，特别是由逆转录病毒和更特别是由HIV引起的各种疾病，且更特别地用于降低被病毒，特别是HIV或病毒相关病症感染的患者中的病毒载量，具有持久的效果且不存在抗性。
本发明考虑的病毒的实例包括包膜病毒和裸病毒，其包括DNA病毒、RNA病毒和逆转录病毒，其包括dsDNA病毒、ssDNA病毒、dsRNA病毒、(+)ssRNA病毒、(-)ssRNA病毒、ssRNA-RT病毒和dsDNA-RT病毒。
更特别考虑的病毒是RNA病毒和逆转录病毒，包括慢病毒，优选HIV。因此，更特别考虑的病毒相关病症与RNA病毒或逆转录病毒相关，优选与HIV相关。HIV可以包括HIV-1、HIV-2及其所有亚型，包括属于HIV-I B亚型、HIV-I C亚型和HIV-I重组体的HIV-1毒株。实例包括选自Ad8、AdaM、分离物B、分离物C、CRF01、CRF02和CRF06的HIV-I毒株。根据一个优选的实施方案，所述病毒相关病症是AIDS。
在逆转录病毒家族中可以区分三个亚家族：肿瘤病毒、慢病毒和泡沫病毒。HIV属于慢病毒。
根据一个特定实施方案，逆转录病毒包括HIV病毒(HIV1和HIV2)、维斯那/梅迪病毒或MVV/维斯那、马传染性贫血病毒或EIAV、山羊关节炎脑炎病毒或CAEV、猿猴免疫缺陷病毒或SIV、禽白血病病毒或ALV、鼠白血病病毒(也称为莫洛尼病毒或MULV)、艾贝尔森白血病病毒、鼠乳腺肿瘤病毒、Mason-Pfizer猴病毒或MPMV、猫白血病病毒或FELV、人白血病病毒HTLV-I、人白血病病毒HTLV-II、猿猴白血病病毒或STLV、牛白血病病毒或BLV、灵长类动物D型肿瘤病毒、B型肿瘤病毒、劳斯肉瘤病毒或RSV、猿猴泡沫病毒或SFV或黑猩猩猿猴病毒、人泡沫病毒和猫免疫缺陷病毒、人泡沫病毒或HFV、牛合胞病毒或BSV、猫合胞病毒FSV、猫免疫缺陷病毒、禽白血病病毒、大眼梭鲈皮肤肉瘤病毒、T-细胞淋巴瘤、急性ATL、淋巴瘤性ATL、慢性ATL、郁积性ATL、神经学疾病、热带痉挛性下肢轻瘫或HTLV相关的脊髓病，炎性疾病和自身免疫疾病，诸如葡萄膜炎、皮炎、肺炎、类风湿性关节炎和多发性肌炎，血液和皮肤病、肺病、脑病和/或免疫缺陷。
如本文中所述的，术语肿瘤病毒可以包括α逆转录病毒(例如，禽白血病病毒和劳斯肉瘤病毒)；β逆转录病毒(例如，小鼠乳腺肿瘤病毒)；γ逆转录病毒(例如，鼠白血病病毒和猫白血病病毒)；δ逆转录病毒(例如牛白血病病毒和人嗜T淋巴细胞病毒)；和ε逆转录病毒(例如，大眼梭鲈皮肤肉瘤病毒)。
更一般而言，本文描述的逆转录病毒可以是，例如，维斯那/梅迪病毒或MVV/维斯那、马传染性贫血病毒或EIAV、山羊关节炎脑炎病毒或CAEV、猿猴免疫缺陷病毒或SIV、禽白血病病毒或ALV、鼠白血病病毒(也称为莫洛尼病毒或MULV)、艾贝尔森白血病病毒、鼠乳腺肿瘤病毒、Mason-Pfizer猴病毒或MPMV、猫白血病病毒或FELV、人白血病病毒HTLV-I、人白血病病毒HTLV-II、猿猴白血病病毒或STLV、牛白血病病毒或BLV、灵长类动物D型肿瘤病毒、B型肿瘤病毒、劳斯肉瘤病毒或RSV和/或猿猴泡沫病毒或SFV或黑猩猩猿猴病毒、人泡沫病毒和猫免疫缺陷病毒、人泡沫病毒(或HFV)、牛合胞病毒(或BSV)、猫合胞病毒(FSV)和猫免疫缺陷病毒。
更具体地，HTLV-I引起T-细胞淋巴瘤(ATL代表成人T-细胞白血病/淋巴瘤，包括ATL的不同形式诸如急性ATL、淋巴瘤性ATL、慢性ATL和郁积性ATL)、神经学疾病、热带痉挛性下肢轻瘫(TSP)(也被称为HTLV相关的脊髓病(HAM)或慢性进行性脊髓病)和各种炎性疾病和自身免疫疾病诸如葡萄膜炎、皮炎、肺炎、类风湿性关节炎；并且HTLV-II可以在某些神经学、血液学和皮肤病学疾病中起作用；HIV(HIV1和HIV2)引起AIDS；维斯那病毒引起绵羊的肺和脑病；猫免疫缺陷病毒引起猫的免疫缺陷；劳斯肉瘤病毒和小鼠乳腺肿瘤病毒引起肿瘤生长和癌症。
本发明也涉及用于治疗和/或预防由病毒，特别是由逆转录病毒和更特别是由HIV引起的疾病的方法，且所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物。
另外，本发明的目的是通过使用在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，降低被病毒，特别是HIV或病毒相关病症感染的患者中的病毒载量，具有持久的效果且不存在抗性。
在一个实施方案中，本发明涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用于治疗或预防患者中的逆转录病毒感染或逆转录病毒相关病症，特别是HIV感染或HIV相关病症，已经阐述过之前的抗逆转录病毒治疗对它们无效或有效性下降。
在另一个实施方案中，本发明涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，它们用于治疗或预防患者中的逆转录病毒感染或逆转录病毒相关病症，特别是HIV感染或HIV相关病症，其中所述患者被药物抗性病毒株感染，且更特别地被药物抗性HIV株感染。
此外，本发明进一步涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的所述共晶、或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的所述药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)的新剂量和方案，以及在治疗或预防病毒感染且尤其是HIV或病毒相关病症中的用途，更特别地其中所述用途在治疗终止后维持低病毒载量。因此，根据一个实施方案，本发明涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，它们用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关病症，特别是HIV感染或HIV相关病症，其中：在治疗终止后，维持低或不可检测的病毒载量；和/或CD4+细胞计数是稳定的或增加的。
根据另一个实施方案，本发明涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关病症，特别是HIV感染或HIV相关病症，已经阐述过之前的抗逆转录病毒治疗对它们无效、或之前的抗病毒或抗逆转录病毒治疗有效性下降。
根据再另一个实施方案，本发明涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关病症，特别是HIV感染或HIV相关病症，其中所述患者被药物抗性株感染。
在本发明的框架内，在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)可以与另一种抗逆转录病毒剂联合施用。根据一个实施方案，使用下述抗逆转录病毒化合物中的一种或多种，可以进行ART(抗逆转录病毒疗法)或HAART(高活性抗逆转录病毒疗法)：
(i)核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，也称为核苷类似物，诸如阿巴卡韦、恩曲他滨和替诺福韦；
(ii)非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，诸如依法韦仑、依曲韦林和奈韦拉平；
(iii)蛋白酶抑制剂(PI)，诸如阿扎那韦、达芦那韦和利托那韦；
(iv)进入抑制剂，诸如恩夫韦肽和马拉韦罗；
(v)整合酶抑制剂，诸如多替拉韦和雷特格韦。
抗逆转录病毒剂的其它实例以非限制性方式包括：齐多夫定、拉米夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、阿巴卡韦、扎西他滨、Racivir、氨多索韦、阿立他滨、艾夫他滨、依法韦仑、奈韦拉平、依曲韦林、地拉韦啶、利匹韦林、替诺福韦、Fosalvudine、安普那韦、替拉那韦、茚地那韦、沙奎那韦、福沙那韦、利托那韦、达芦那韦、阿扎那韦、奈非那韦、洛匹那韦、雷特格韦、艾维雷韦、多替拉韦、恩夫韦肽、马拉韦罗、维立韦罗和它们的组合。
在某些实施方案中，在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)可以与一种或多种另外的治疗剂联合施用，所述另外的治疗剂选自核苷逆转录酶抑制剂诸如齐多夫定
Figure BDA0003771286490000711
阿巴卡韦
Figure BDA0003771286490000712
阿巴卡韦/拉米夫定
Figure BDA0003771286490000713
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA0003771286490000714
去羟肌苷
Figure BDA0003771286490000715
恩曲他滨
Figure BDA0003771286490000716
拉米夫定
Figure BDA0003771286490000717
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA0003771286490000718
司他夫定
Figure BDA0003771286490000719
和扎西他滨
Figure BDA00037712864900007110
非核苷逆转录酶抑制剂诸如地拉韦啶
Figure BDA00037712864900007111
依法韦仑
Figure BDA00037712864900007112
奈韦拉平
Figure BDA00037712864900007113
和依曲韦林
Figure BDA00037712864900007114
核苷酸逆转录酶抑制剂诸如替诺福韦
Figure BDA00037712864900007115
蛋白酶抑制剂诸如安普那韦
Figure BDA0003771286490000721
阿扎那韦
Figure BDA0003771286490000722
达芦那韦
Figure BDA0003771286490000723
福沙那韦
Figure BDA0003771286490000724
茚地那韦
Figure BDA0003771286490000725
洛匹那韦和利托那韦
Figure BDA0003771286490000726
奈非那韦
Figure BDA0003771286490000727
利托那韦
Figure BDA0003771286490000728
沙奎那韦(
Figure BDA0003771286490000729
或
Figure BDA00037712864900007210
)和替拉那韦
Figure BDA00037712864900007211
进入抑制剂诸如恩夫韦肽
Figure BDA00037712864900007212
和马拉韦罗
Figure BDA00037712864900007213
整合酶抑制剂诸如雷特格韦
Figure BDA00037712864900007214
和它们的组合。
在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物也可以用于治疗和/或预防由属于冠状病毒科的病毒或由冠状病毒科感染引起的疾病以及与其有关的病症，和特别是由SARS-CoV或SARS-CoV-2感染(包括引起COVID-19(在本文中也被称为冠状病毒疾病2019)的毒株及其突变体)引起的严重急性呼吸综合征。
更具体地，SARS-CoV-2，以前称为2019-nCoV，属于冠状病毒科，并且属于巴尔的摩分类的第IV组的一部分。
作为参考，本文报告的“巴尔的摩分类”的内容进一步参考了在国际病毒分类委员会(ICTV)的数据库中列出的病毒分类，所述数据库于2020年3月20日在https://talk.ictvonline.org/taxonomy/在线获得(电子邮件批准2019年2月和MSL#34)。该分类法整体并入本文。
因此，这种分类根据病毒的基因组类型将其分为家族(或“组”)。与2018年一样，当前的病毒分类包括七个不同的组：
-第I组：双链DNA病毒(dsDNA)；
-第II组：单链DNA病毒(ssDNA)；
-第III组：双链RNA病毒(dsRNA)；
-第IV组：(+)链或有义RNA病毒((+)ssRNA)；
-第V组：(-)链或反义RNA病毒((-)ssRNA)；
-第VI组：具有DNA中间体的单链RNA病毒(ssRNA-RT)；
-第VII组：具有RNA中间体的双链DNA病毒(dsDNA-RT)。
此外，在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物对于治疗和/或预防SARS-CoV-2感染的重度形式是特别有用的：对抗细胞因子风暴的抗炎效应，粘膜有效性，促进组织修复以避免长期通气后后遗症。
根据一个特定实施方案，在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物可以在COVID-19的早期阶段使用。
实际上，在临床上，SARS-CoV-2感染可以导致细胞因子风暴综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官功能衰竭。值得注意的是，细胞因子风暴(即过度炎症综合征)已经与COVID-19疾病严重程度(包括增加的MCP1、IL-1β、TNFα、IL-17、G-CSF和IL-6)相关联。早期治疗和作用于病毒复制和各种细胞因子途径可以成功减少细胞因子风暴综合征和“过度炎症”，并预防ARDS和多器官衰竭。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其在与冠状病毒科感染有关的呼吸窘迫综合征发生之前用在用于治疗一组患者的方法中。所述患者可能住院或不住院。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用在用于治疗或预防与冠状病毒科感染有关的呼吸窘迫综合征的发生的方法中。
根据特定实施方案，将在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物用在用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中，用于治疗或预防与冠状病毒科感染有关的血管、心血管、神经学或胃肠病症的发生。
有利地，可以考虑将在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)单独地或与任意其它活性剂，特别是任何发动蛋白抑制剂，特别是任何发动蛋白-2抑制剂联合地用于治疗或预防冠状病毒科感染。
本文中使用的“与冠状病毒科感染有关的病症”，特别是与严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒诸如SARS-CoV2有关的病症可以选自或由以下组成：严重呼吸窘迫综合征、心血管病症、血管病症、胃肠病症或神经学病症。
有利地，也可以考虑患有与冠状病毒科感染有关的病症或处于患上与冠状病毒科感染有关的病症的风险中的患者。
根据示例性实施方案，特别考虑的与冠状病毒科感染有关的病症包括：肺纤维化、血管炎、川崎病和组织损伤或破坏，尤其是肺组织损伤和破坏。
除非另外说明，否则在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的所有公开的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)和在本发明中所定义的药物组合物在本文中特别考虑用于治疗或预防冠状病毒科，其因此可以泛指巴尔的摩公约意义上的所述冠状病毒科的任何成员，尽管下文将考虑病毒的特定选择作为优选实施方案。
本文中使用的术语“冠状病毒科”表示属于巴尔的摩分类的第IV组的相应RNA病毒家族，其本身是冠状病毒(Coronidovirineae)亚目和网巢病毒(Nidovirales)目的一部分。冠状病毒科包括勒托病毒亚科(Letovirinae)和正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)。
本文中使用的术语“勒托病毒亚科”表示巴尔的摩分类的相应家族，其包括甲型勒托病毒属(Alphaletovirus)、Milecovirus亚属，其包括(以非穷举方式)姬蛙勒托病毒1种(Microhyla letovirus 1species)。
本文中使用的术语“正冠状病毒亚科”表示巴尔的摩分类的相应家族，其包括甲型冠状病毒(Alphacoronavirus)、乙型冠状病毒(Betacoronavirus)、丁型冠状病毒(Deltacoronavirus)和丙型冠状病毒(Gammacoronavirus)属。
本文中使用的术语“甲型冠状病毒”表示巴尔的摩分类的相应家族，其包括Colacovirus、Decacovirus、Duvinacovirus、Luchacovirus、Minacovirus、Minunacovirus、Myotacovirus、Myctacovirus、Pedacovirus、Rhinacovirus、Setracovirus和Tegacovirus亚属。以非穷举方式，这包括下述种：蝙蝠冠状病毒CDPHE15、蝙蝠冠状病毒HKU10、马铁菊头蝠(Rhinolophus ferrumequinum)甲型冠状病毒HuB-2013、人冠状病毒229E、Lucheng Rn大鼠冠状病毒、雪貂冠状病毒、水貂冠状病毒1、长翼蝠属蝙蝠冠状病毒1、长翼蝠属蝙蝠冠状病毒HKU8、大足鼠耳蝠(Myotis ricketti)甲型冠状病毒Sax-2011、绒山蝠(Nyctalusvelutinus)甲型冠状病毒SC-2013、猪流行性腹泻病毒、黄蝠属蝙蝠冠状病毒512、菊头蝠属蝙蝠冠状病毒HKU2、人冠状病毒NL63、NL63相关的蝙蝠冠状病毒株BtKYNL63-9b、甲型冠状病毒1。
本文中使用的术语“乙型冠状病毒”表示巴尔的摩分类的相应家族，其包括Embecovirus、Hibecovirus、Merbecovirus、Nobecovirus和Sarbecovirus亚属。以非穷举方式，这包括下述种：乙型冠状病毒1、中国家鼠属(China Rattus)冠状病毒HKU24、人冠状病毒HKU1、鼠冠状病毒、蝙蝠Hp-乙型冠状病毒浙江2013、刺猬冠状病毒1、中东呼吸综合征相关冠状病毒、伏翼属蝙蝠冠状病毒HKU5、扁颅蝠属蝙蝠冠状病毒HKU4、刺猬冠状病毒1、中东呼吸综合征相关冠状病毒、伏翼属蝙蝠冠状病毒HKU5、扁颅蝠属蝙蝠冠状病毒HKU4、果蝠属(Rousettus)蝙蝠冠状病毒GCCDC1、果蝠属蝙蝠冠状病毒HKU9、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒。
本文中使用的术语“严重急性呼吸综合征相关冠状病毒”或SARS病毒以非穷举方式包括SARS-CoV、SARSr-CoV WIV1、SARSr-CoV HKU3、SARSr-CoV RP3和SARS-CoV-2；包括引起COVID-19的毒株及其突变体。
本文中使用的术语“丁型冠状病毒”表示巴尔的摩分类的相应家族，其包括Andecovirus、Buldecovirus、Herdecovirus和Moordecovirus亚属。以非穷举方式，这包括下述种：水凫冠状病毒HKU20、鹎冠状病毒HKU11、冠状病毒HKU15、文鸟冠状病毒HKU13、绣眼鸟冠状病毒HKU16、夜鹭冠状病毒HKU19、黑水鸡(Common moorhen)冠状病毒HKU21。
本文中使用的术语“丙型冠状病毒”表示巴尔的摩分类的相应家族，其包括Cegacovirus和Igacovirus亚属。以非穷举方式，这包括下述种：白鲸冠状病毒SW1和禽冠状病毒。
根据特定实施方案，用在用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物用于减轻与冠状病毒科感染有关的炎症。
根据特定实施方案，用在用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物用于降低冠状病毒科病毒载量。
根据特定实施方案，用在用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，与以下药剂联合：
-发动蛋白抑制剂，诸如Dynasore；和/或
-抗生素，诸如选自以下的一种：β-内酰胺类、氟喹诺酮类和大环内酯类，诸如阿奇霉素(azythromicin)；
-瑞德西韦；
-利巴韦林；
-利托那韦；
-洛匹那韦(lopanivir)；
-氯喹或羟氯喹；
-β-干扰素；
-抗炎化合物，诸如选自以下的一种：抗-TNF、Jak抑制剂、抗-IL6抗体、IL6受体拮抗剂；和/或
-钙抑制剂诸如地尔硫卓。
根据某些特定实施方案，所述冠状病毒科选自勒托病毒亚科和正冠状病毒亚科。
根据某些特定实施方案，所述冠状病毒科是甲型冠状病毒或乙型冠状病毒或丁型冠状病毒或丙型冠状病毒。
根据某些特定实施方案，所述冠状病毒科是Embecovirus或Hibecovirus或Merbecobivirus或Nobecovirus或Sarbecovirus。
根据某些特定实施方案，所述冠状病毒科是选自严重急性呼吸综合征相关冠状病毒的Sarbecovirus。
根据某些特定实施方案，所述严重急性呼吸综合征(SARS)相关冠状病毒选自：SARS-CoV、SARSr-CoV WIV1、SARSr-CoV HKU3、SARSr-CoV RP3、SARS-CoV-2。
根据某些优选的实施方案，所述严重急性呼吸综合征(SARS)相关冠状病毒选自SARS-CoV和SARS-CoV-2；包括引起COVID-19的毒株及其突变体。
根据某些实施方案，将在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物用在用于治疗或预防冠状病毒科感染的方法中，其中在使用过程中测量在患者的血液、血浆、组织、唾液、咽、气管、支气管肺泡和/或血清样品中的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺游离碱当量水平。
癌症
在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物可用于治疗或预防各种癌症。
除非另外说明，否则本文中使用的术语“癌症”可以涉及与异常细胞生长相关的任何障碍，其因此包括恶性肿瘤和良性肿瘤、转移性肿瘤和非转移性肿瘤、实体瘤和非实体瘤，诸如血液相关的癌症，其因此可以包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤；它也可以涉及中枢神经系统(CNS)癌症和非CNS癌症。除非另外说明，否则术语“癌症”还包括青少年和非青少年癌症、复发性和非复发性癌症以及癌症复发。
在癌症中，可以提及以下：血液相关的癌症、胰腺癌、泌尿系统癌、膀胱癌、结肠直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、胆囊癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑瘤(例如，神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹膜腔积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、肾母细胞瘤、滋养层肿瘤、血管外皮细胞瘤、卡波西氏肉瘤、粘液样癌、圆形细胞癌、鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、口腔癌、肾上腺皮质癌或产生ACTH的肿瘤。
根据一个实施方案，可以提及以下癌症：头颈癌、胃癌、乳腺癌、基底和鳞状皮肤细胞癌、肝癌、肾癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、眼癌、胃肠癌、结肠直肠癌、食道癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胆囊癌、甲状腺癌、黑素瘤、子宫/宫颈癌、卵巢癌、骨癌和肾癌。
根据另一个实施方案，所述癌症可以选自在成人或儿童中的头颈癌、头颈鳞状细胞癌、颈鳞状细胞癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)，在成人或儿童中的急性髓性白血病(AML)，在成人中的急性成淋巴细胞性白血病、肾上腺癌、肛门癌、星形细胞神经胶质瘤、星形细胞瘤(I、II、III或IV级)、B-或NK/T-细胞淋巴瘤、基底和鳞状皮肤细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、脑和脊髓肿瘤，在儿童中的脑和脊髓肿瘤，在女性中的间变性星形细胞瘤、乳腺癌、胃肠癌、乳腺癌，在年轻女性中的乳腺癌，在男性中的乳腺癌，在青少年中的复发性乳腺癌、遗传性乳腺癌、HER2阳性的乳腺癌、与淋巴结转移有关的乳腺癌、ER-α阳性的乳腺癌、癌症，在儿童中的癌症，在年轻成人中的癌症，不明原发灶的癌症，卡斯尔曼(castleman)病，宫颈癌，宫颈上皮内瘤形成，胆管癌，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性髓性白血病(CML)，慢性粒单核细胞性白血病(CMML)，结肠直肠癌，结肠直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，子宫内膜癌，上皮卵巢癌，与转移有关的上皮卵巢癌，食管癌，食管鳞状细胞癌，尤因肉瘤，尤因家族肿瘤，成淋巴细胞性白血病(ALL)，眼癌诸如眼黑素瘤和淋巴瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠性滋养层细胞病，胶质母细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤(GBM)，毛细胞白血病，神经胶质瘤，高分级神经胶质瘤，肝细胞癌，肝内胆管癌，侵袭性乳房导管癌，霍奇金淋巴瘤，卡波西肉瘤，肾癌，喉和下咽癌，平滑肌肉瘤，白血病，在儿童中的白血病，肝癌，肺癌，肺类癌瘤，淋巴瘤，皮肤淋巴瘤，恶性间皮瘤，套细胞淋巴瘤，髓母细胞瘤，黑素瘤皮肤癌，恶性黑素瘤，脑膜瘤，梅克尔细胞皮肤癌，多发性骨髓瘤，伴有颌骨坏死的多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌，复发性或转移性鼻咽癌，神经母细胞瘤，神经胶质瘤，非霍奇金淋巴瘤，在儿童中的非霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，吉非替尼抗性的非小细胞肺癌，口腔癌，口腔和口咽癌，骨肉瘤，肺转移性骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，甲状腺癌，乳头状甲状腺癌，儿科脊柱室管膜瘤，阴茎癌，垂体瘤，垂体腺瘤，前神经元(Proneural)肿瘤，前列腺癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，舌的鳞状细胞癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，肾癌，视网膜母细胞瘤，华氏巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。
根据另一个实施方案，所述癌症可以选自在成人或儿童中的头颈鳞状细胞癌、颈鳞状细胞癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)，在成人或儿童中的急性髓性白血病(AML)，在成人中的急性成淋巴细胞性白血病、肾上腺癌、肛门癌、星形细胞神经胶质瘤、星形细胞瘤(I、II、III或IV级)、B-或NK/T-细胞淋巴瘤、基底和鳞状皮肤细胞癌、胆道癌、骨癌、脑癌、脑和脊髓肿瘤，在儿童中的脑和脊髓肿瘤，在女性中的间变性星形细胞瘤、胃肠癌、乳腺癌，在年轻女性中的乳腺癌，在男性中的乳腺癌，在青少年中的复发性乳腺癌、遗传性乳腺癌、HER2阳性的乳腺癌、与淋巴结转移有关的乳腺癌、ER-α阳性的乳腺癌、癌症，在儿童中的癌症，在年轻成人中的癌症，不明原发灶的癌症，卡斯尔曼病，宫颈上皮内瘤形成，胆管癌，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性髓性白血病(CML)，慢性粒单核细胞白血病(CMML)，结肠直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，子宫内膜癌，上皮卵巢癌，与转移有关的上皮卵巢癌，食管鳞状细胞癌，尤因肉瘤，尤因家族肿瘤，成淋巴细胞性白血病(ALL)，眼癌诸如眼黑素瘤和淋巴瘤，胃癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠性滋养层细胞病，胶质母细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤(GBM)，毛细胞白血病，神经胶质瘤，高分级神经胶质瘤，肝细胞癌，肝内胆管癌，侵袭性乳房导管癌，霍奇金淋巴瘤，卡波西肉瘤，喉和下咽癌，平滑肌肉瘤，白血病，在儿童中的白血病，肺类癌瘤，淋巴瘤，皮肤淋巴瘤，恶性间皮瘤，套细胞淋巴瘤，髓母细胞瘤，恶性黑素瘤，脑膜瘤，梅克尔细胞皮肤癌，多发性骨髓瘤，伴有颌骨坏死的多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌，复发性或转移性鼻咽癌，神经母细胞瘤，神经胶质瘤，非霍奇金淋巴瘤，在儿童中的非霍奇金淋巴瘤，吉非替尼抗性的非小细胞肺癌，口腔癌，口腔和口咽癌，骨肉瘤，肺转移性骨肉瘤，甲状腺癌，乳头状甲状腺癌，儿科脊柱室管膜瘤，阴茎癌，垂体瘤，垂体腺瘤，前神经元肿瘤，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，舌的鳞状细胞癌，睾丸癌，胸腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，肾癌，视网膜母细胞瘤，华氏巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。
根据另一个实施方案，所述癌症可以选自头颈癌、头颈鳞状细胞癌、颈鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、胃癌、乳腺癌、在女性中的乳腺癌，在年轻女性中的乳腺癌，在成人或儿童中的基底和鳞状皮肤细胞癌、肝癌、脑癌、间变性星形细胞瘤、肺癌、非小细胞肺癌、吉非替尼抗性的非小细胞肺癌、口腔癌、眼癌、胃癌、胃肠癌、星形细胞神经胶质瘤、星形细胞瘤(I、II、III或IV级)、结肠直肠癌、结肠直肠腺瘤、皮肤鳞状细胞癌、膀胱癌、骨癌、复发性乳腺癌、遗传性乳腺癌、HER2阳性的乳腺癌、与淋巴结转移有关的乳腺癌、ER-α阳性的乳腺癌、肾癌、宫颈上皮内瘤形成、胆管癌、平滑肌肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞性白血病(CMML)、急性髓性白血病(AML)，急性成淋巴细胞性白血病，B-或NK/T-细胞淋巴瘤，宫颈癌，胶质母细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤(GBM)，毛细胞白血病，神经胶质瘤，高分级神经胶质瘤，肝细胞癌，肝内胆管癌，侵袭性乳房导管癌，肾癌，子宫内膜癌，卵巢癌，上皮卵巢癌，与转移有关的上皮卵巢癌，食管癌，食管鳞状细胞癌，尤因肉瘤，成淋巴细胞性白血病(ALL)，套细胞淋巴瘤，髓母细胞瘤，淋巴瘤，骨髓增生异常综合征，脑膜瘤，多发性骨髓瘤(MM)，伴有颌骨坏死的多发性骨髓瘤，鼻咽癌，复发性或转移性鼻咽癌，神经母细胞瘤，神经胶质瘤，乳头状甲状腺癌，儿科脊柱室管膜瘤，骨肉瘤，肺转移性骨肉瘤，胰腺癌，甲状腺癌，肉瘤，垂体瘤，垂体腺瘤，前神经元肿瘤，舌的鳞状细胞癌，间皮瘤，视网膜母细胞瘤和前列腺癌。
根据另一个实施方案，所述癌症可以选自头颈癌、头颈鳞状细胞癌、颈鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、星形细胞神经胶质瘤、神经胶质瘤、胃癌、乳腺癌、胆管癌、复发性或转移性鼻咽癌、基底和鳞状皮肤细胞癌、肝癌、脑癌、间变性星形细胞瘤、肺癌、非小细胞肺癌、吉非替尼抗性的非小细胞肺癌、口腔癌、胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肺转移性骨肉瘤、胰腺癌、眼癌、胃肠癌、结肠直肠癌、结肠直肠腺瘤、皮肤鳞状细胞癌、子宫内膜癌、上皮卵巢癌、食管癌、尤因肉瘤、胃癌、肝细胞癌、HER2阳性的乳腺癌、膀胱癌、骨癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤和肾癌。
根据另一个实施方案，所述癌症可以选自间变性星形细胞瘤、星形细胞神经胶质瘤、膀胱癌、乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、结肠直肠腺瘤、皮肤鳞状细胞癌、子宫内膜癌、上皮卵巢癌、食管癌、尤因肉瘤、胃癌、吉非替尼抗性的非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、肝细胞癌、HER2阳性的乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、鼻咽癌(复发或转移)、颈鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、口腔癌、骨肉瘤、骨肉瘤(肺转移)、前列腺癌和视网膜母细胞瘤。
根据另一个实施方案，所述癌症可以选自肛门癌、胆道癌、胃肠癌、胆管癌、结肠直肠癌、结肠直肠腺瘤、食管癌、食管鳞状细胞癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、肝细胞癌、肝内胆管癌、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、非小细胞肺癌、吉非替尼抗性的非小细胞肺癌、肺转移性骨肉瘤、胃癌、胰腺癌、小细胞肺癌和小肠癌。
根据一个实施方案，患者不存在临床上可检测的转移灶，特别是所述患者患有癌前病症、早期癌症或非转移性癌症，或所述患者存在临床上可检测的转移灶，且在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的所述共晶、或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的所述药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)不直接靶向转移灶的侵袭。
考虑到以上内容，本发明涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症(诸如上文列出的癌症)和发育异常。
因此，本发明也涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物用于治疗和/或预防癌症(诸如上文列出的癌症)和发育异常的用途。
本发明也涉及在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)用于制备组合物(诸如药物)的用途，所述组合物用于治疗和/或预防癌症(诸如上文列出的癌症)和发育异常。
本发明也涉及预防、抑制或治疗癌症或发育异常的方法，所述方法包括至少一个以下步骤：向遭受癌症或发育异常的患者施用有效量的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及本发明的方法或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用于如上定义的用途，用于治疗和/或预防癌症或发育异常，其中在所述使用之前和/或过程中测量患者的血液和/或组织样品中miR-124的存在和/或表达水平。
在某些实施方案中，本发明涉及本发明的方法或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用于如上定义的用途，用于治疗和/或预防癌症或发育异常，其中测量血液和/或组织样品中miR-124的存在和/或表达水平以指导剂量或监测对治疗的反应。
在某些实施方案中，本发明涉及本发明的方法或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用于如上定义的用途，用于治疗和/或预防癌症或发育异常，其中在使用过程中测量在患者的血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺游离碱当量水平。
在某些实施方案中，本发明涉及本发明的方法或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用于如上定义的用途，用于治疗和/或预防癌症或发育异常，其与另一种抗肿瘤剂联合使用。
在某些实施方案中，本发明涉及本发明的方法或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用于如上定义的用途，用于治疗和/或预防癌症或发育异常，其与选自化学疗法、免疫疗法、放射疗法、外科手术、超声、单克隆抗体和癌症疫苗的另一种疗法联合使用。
在其它抗癌药物中，可以提及以下：
-雄激素受体抑制剂，诸如恩杂鲁胺(
Figure BDA0003771286490000841
Astellas/Medivation)、阿比特龙(
Figure BDA0003771286490000842
Centocor/Ortho)、促性腺素释放激素(GnRH)受体的拮抗剂诸如地加瑞克(degaralix)(
Figure BDA0003771286490000843
Ferring Pharmaceuticals)；
-抗细胞凋亡剂，诸如维奈托克(
Figure BDA0003771286490000844
AbbVie/Genentech)、博纳吐单抗(
Figure BDA0003771286490000845
Amgen)、navitoclax(ABT-263，Abbott)；
-抗增殖剂和抗有丝分裂剂，诸如长春花生物碱类(其包括长春碱、长春新碱)；
-抗生素类诸如更生霉素、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；
-L-天门冬酰胺酶；
-抗血小板剂；
-抗增殖的/抗有丝分裂的烷化剂诸如氮芥类环磷酰胺和类似物(其包括美法仑、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺和噻替派)、烷基亚硝基脲类(其包括卡莫司汀)和类似物、链佐星和三氮烯类(其包括达卡巴嗪)；
-抗增殖的/抗有丝分裂的抗代谢药诸如叶酸类似物(其包括甲氨蝶呤)，芳香酶抑制剂；抗雌激素剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；促性腺激素释放素激动剂；抗雄激素类；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；二膦酸盐；生物应答调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂诸如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)，17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)，IPI-504，CNF1010，CNF2024，CNF1010(得自Conforma Therapeutics)；替莫唑胺
Figure BDA0003771286490000851
驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，诸如SB715992或SB743921(得自GlaxoSmithKline)，或喷他脒/氯丙嗪(得自CombinatoRx)；MEK抑制剂诸如ARRY142886(得自Array BioPharma)，AZd6244(得自AstraZeneca)，PD181461(得自Pfizer)和亚叶酸；
-抗转移剂；
-血管生成抑制剂，诸如TNP-470；
-芳香酶抑制剂，诸如来曲唑和阿那曲唑、依西美坦；
-血管紧张素
-反义寡核苷酸，诸如针对miR-124的反义核酸；
-抗凝血剂，诸如肝素、合成的肝素盐和其它凝血酶抑制剂；
-精氨酸抑制剂，诸如AEB1102(聚乙二醇化的重组精氨酸酶，AegleaBiotherapeutics)和CB-1158(Calithera Biosciences)；
-骨吸收抑制剂，诸如地诺单抗(
Figure BDA0003771286490000861
Amgen)、二膦酸酯诸如唑来膦酸(
Figure BDA0003771286490000862
Novartis)；
-CC趋化因子受体4(CCR4)抑制剂，诸如莫加珠单抗(
Figure BDA0003771286490000863
Kyowa HakkoKirin，日本)；
-CDK抑制剂，诸如CDK4/CDK6抑制剂，诸如帕博西尼(
Figure BDA0003771286490000864
Pfizer)；瑞博西尼(
Figure BDA0003771286490000865
Novartis)；阿贝西尼(Ly2835219，Eli Lilly)；和曲拉西尼(trilaciclib)(G1T28，G1治疗剂)；
-细胞周期抑制剂和分化诱导物，诸如维甲酸；
-皮质类固醇，诸如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松和泼尼松龙；
-DNA损伤剂诸如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺
Figure BDA0003771286490000866
更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、二氯甲基二乙胺(merchlorethamine)、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴肼、泰素、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷和三亚乙基硫代磷酸胺；
-纤维蛋白溶解剂，诸如组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定和氯吡格雷；
-叶酸拮抗剂；
-FLT3受体抑制剂，诸如恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺、厄洛替尼、克唑替尼、尼拉帕尼、奥拉帕尼、奥希替尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、来妥替尼、米哚妥林、吉瑞替尼(gilteritinib)、司马沙尼、利尼伐尼、福他替尼、培西达替尼、索拉非尼、卡博替尼、普纳替尼、ilorasertib、帕瑞替尼、法米替尼、培西达替尼、奎扎替尼；
-谷氨酰胺酶抑制剂，诸如CD-839(Calithera Biosciences)；
-生长因子信号转导激酶抑制剂；
-生长因子抑制剂，诸如血管内皮生长因子抑制剂和成纤维细胞生长因子抑制剂，诸如奥拉单抗(
Figure BDA0003771286490000871
Eli Lilly)，西妥昔单抗(
Figure BDA0003771286490000872
Eli Lilly)；耐昔妥珠单抗(
Figure BDA0003771286490000873
Eli Lilly)，帕尼单抗(
Figure BDA0003771286490000874
Amgen)；和奥希替尼(靶向活化的EGFR，
Figure BDA0003771286490000875
AstraZeneca)；
-Hedgehog途径抑制剂，诸如索尼德吉(
Figure BDA0003771286490000876
Sun Pharmaceuticals)；和维莫德吉(vismodegib)(
Figure BDA0003771286490000877
Genentech)；
-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，诸如伏立诺他(
Figure BDA0003771286490000878
Merck)；罗米地辛(
Figure BDA0003771286490000879
Celgene)；帕比司他(
Figure BDA00037712864900008710
Novartis)；贝利司他(
Figure BDA00037712864900008711
Spectrum Pharmaceuticals)；恩替诺特(SNDX-275，Syndax Pharmaceuticals)(NCT00866333)；和西达本胺(
Figure BDA00037712864900008712
HBI-8000，Chipscreen Biosciences，China)；
-激素及其类似物，诸如雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺和尼鲁米特)；
-异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂，诸如AG120(Celgene；NCT02677922)；AG221(Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(Bayer，NCT02746081)；IDH305(Novartis，NCT02987010)
-异黄酮类诸如染料木黄酮；
-免疫抑制剂，诸如他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酯；
-p53抑制蛋白的抑制剂，诸如ALRN-6924(Aileron)；
-转化生长因子-β(TGF-β或TGFβ)的抑制剂，诸如NIS793(Novartis)，夫苏木单抗(GC1008；Sanofi-Genzyme)，M7824(Merck KgaA–旧称MSB0011459X)；
-iNKT细胞激动剂诸如ABX196 5Abivax)
-mTOR抑制剂，诸如依维莫司(
Figure BDA00037712864900008713
Novartis)；坦罗莫司(
Figure BDA00037712864900008714
Pfizer)；和西罗莫司(
Figure BDA00037712864900008715
Pfizer)；
-抑制微管的药物，诸如紫杉烷类(其包括紫杉醇、多西他赛)、长春碱、诺考达唑、埃博霉素、长春瑞滨)
Figure BDA0003771286490000881
和表鬼臼毒素类(依托泊苷、替尼泊苷)；
-一氧化氮供体；
-核苷抑制剂，诸如曲贝替定(胍烷化剂，
Figure BDA0003771286490000882
Janssen Oncology)，二氯甲基二乙胺(烷化剂，
Figure BDA0003771286490000883
Aktelion Pharmaceuticals)；长春新碱(
Figure BDA0003771286490000884
Eli Lilly；
Figure BDA0003771286490000885
Teva Pharmaceuticals；
Figure BDA0003771286490000886
TalonTherapeutics)；替莫唑胺(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药，
Figure BDA0003771286490000887
Merck)；阿糖胞苷注射剂(ara-C，抗代谢胞苷类似物，Pfizer)；洛莫司汀(烷化剂，
Figure BDA0003771286490000888
Bristol-Myers Squibb；
Figure BDA0003771286490000889
NextSourceBiotechnology)；阿扎胞苷(胞苷的嘧啶核苷类似物，
Figure BDA00037712864900008810
Celgene)；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉碱酯)(蛋白合成抑制剂，
Figure BDA00037712864900008811
TevaPharmaceuticals)；天门冬酰胺酶菊欧文氏菌(Erwinia chrysanthemi)(用于耗尽天冬酰胺的酶，
Figure BDA00037712864900008812
Lundbeck；
Figure BDA00037712864900008813
EUSA Pharma)；甲磺酸艾立布林(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BDA00037712864900008814
Eisai)；卡巴他赛(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BDA00037712864900008815
Sanofi-Aventis)；卡培他滨(胸苷酸合酶抑制剂，
Figure BDA00037712864900008816
Genentech)；苯达莫司汀(双功能的二氯甲基二乙胺衍生物，据信形成链间DNA交联，
Figure BDA00037712864900008817
Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(埃博霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BDA00037712864900008818
Bristol-Myers Squibb)；奈拉滨(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，
Figure BDA00037712864900008819
Novartis)；氯法拉滨(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂，
Figure BDA00037712864900008820
Sanofi-Aventis)；和曲氟尿苷和替吡嘧啶(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，
Figure BDA00037712864900008821
Taiho Oncology)；
-PI3K抑制剂，诸如艾代拉里斯(
Figure BDA00037712864900008822
Gilead)，阿培利司(BYL719，Novartis)，他塞利西(GDC-0032，Genentech/Roche)；皮克立西(GDC-0941，Genentech/Roche)；库潘尼西(BAY806946，Bayer)；达维利西(旧称IPI-145，InfinityPharmaceuticals)；PQR309(Piqur Therapeutics，瑞士)；和TGR1202(旧称RP5230，TGTherapeutics)；
-铂配位络合物(诸如顺铂、奥沙利铂(oxiloplatin)、卡铂、奈达铂、吡铂、丙卡巴肼、米托坦、沙铂和氨鲁米特；
-聚ADB核糖聚合酶(PARP)抑制剂，诸如选自以下的那些：奥拉帕尼(
Figure BDA0003771286490000891
AstraZeneca)；芦卡帕尼(
Figure BDA0003771286490000892
Clovis Oncology)；尼拉帕尼(
Figure BDA0003771286490000893
Tesaro)；他拉唑帕尼(MDV3800/BMN673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；维利帕尼(ABT-888，AbbVie)；和BGB-290(BeiGene，Inc.)；
-蛋白酶体抑制剂，诸如依维莫司(
Figure BDA0003771286490000894
Novartis)；坦罗莫司(
Figure BDA0003771286490000895
Pfizer)；和西罗莫司(
Figure BDA0003771286490000896
Pfizer)，硼替佐米(
Figure BDA0003771286490000897
Figure BDA0003771286490000898
Takeda)；卡非佐米(
Figure BDA0003771286490000899
Amgen)；和伊沙佐米(
Figure BDA00037712864900008910
Takeda)；
-嘧啶和嘌呤类似物，诸如氟尿苷、卡培他滨和阿糖胞苷；
-受体阻滞剂，抗分泌剂，诸如breveldin；
-选择性雌激素受体调节剂(SERM)，诸如雷洛昔芬(
Figure BDA00037712864900008911
Eli Lilly)；
-治疗性抗体，诸如选自以下的那些：抗-TNF抗体、抗-VEGF抗体、抗-EGFR抗体、抗-PD-1抗体、抗-HER2抗体、抗-CD20抗体、抗-IL17抗体和抗-CTLA4抗体、抗-PDL1、抗-CD25、抗-α4整联蛋白、抗-IL6R、抗-C5、抗-IL1、抗-TPO、抗-IL12/23、抗-EPCAM/CD3、抗-CD30、抗-CD80/86、抗-炭疽、抗-CCR4、抗-CD6、抗-CD19、抗-α4β7、抗-IL6、抗-VEGFR-2、抗-SLAMF7、抗-GD2、抗-IL17A、抗-PCSK9、抗-IL5、抗-CD22、抗-IL4、抗-PDGFRα、抗-IL17RA和抗-TcdB，和诸如选自以下的那些：阿巴伏单抗、阿巴西普、阿昔单抗、阿比妥珠单抗、阿利鲁单抗、阿克托舒单抗、阿达木单抗、阿德木单抗(Adecatumab)、阿杜那单抗、阿柏西普、Afutuzymab、阿拉赛珠单抗、阿来西普、阿仑珠单抗、阿利西尤单抗、阿妥莫单抗、阿麦妥昔单抗、麻安莫单抗、阿奈妥单抗、Anifromumab、安芦珠单抗、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、阿伐苏单抗、阿塞珠单抗、阿特珠单抗、阿替奴单抗、Altizumab、阿托木单抗、巴匹珠单抗、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝戈洛单抗、贝拉西普、贝利木单抗、贝那利珠单抗、柏替木单抗、贝索单抗、贝伐珠单抗、贝洛托舒(Bezlotoxumab)、比西单抗、比马卢单抗、比美吉珠单抗、比伐珠单抗、博纳吐单抗、布索组单抗、伯考赛珠单抗、本妥昔单抗(Brentuximab)、Briakimumab、布罗达单抗、布洛赛珠单抗、Bronticizumab、卡那奴单抗、美坎珠单抗、卡拉西单抗、卡罗单抗、卡芦单抗、卡妥索单抗、西利珠单抗、塞妥珠单抗、Cetixumab、西他土珠单抗(Citatuzumab)、西妥木单抗、克拉扎珠单抗、克立昔单抗、克利妥珠单抗、考曲妥珠单抗、考妥昔单抗、可那木单抗、康赛珠单抗、克雷内治单抗(Crenezumab)、达西珠单抗、达克珠单抗、达罗托组单抗(Dalotuzumab)、达匹利珠单抗、达雷木单抗、德屈库单抗、登西珠单抗、地宁妥珠单抗、地诺单抗、Derlotixumab、地莫单抗、达妥昔单抗、地利伏单抗、Dorlinomab、曲齐妥单抗、度匹鲁单抗、度伐单抗、度司妥单抗、依美昔单抗、依库珠单抗、埃巴单抗、依屈洛单抗、依法珠单抗、依芬古单抗、埃迪鲁单抗、依更妥单抗(Elgemtumab)、依洛珠单抗、艾西莫单抗、依米妥珠单抗(Emactuzumab)、依玛妥珠单抗、依那妥组单抗(Enavatuzumab)、恩诺单抗、恩莫单抗、依诺妥珠单抗、依诺凯组单抗、依诺苏单抗、恩妥昔单抗、依匹莫单抗、依帕珠单抗(Epratuzomab)、厄利珠单抗、厄马索单抗、依那西普、埃达珠单抗、依曲利组单抗(Etrolizumab)、依维苏单抗(Evinacumab)、依洛尤单抗、艾韦单抗、法索单抗、法拉莫单抗、法妥组单抗(Farletuzomab)、法司努单抗(Fasimumab)、泛维珠单抗、Fezkimumab、非拉妥组单抗(Ficlatuzumab)、芬妥木单抗、非利伏单抗(Firivumab)、法兰妥单抗、夫来库单抗、芳妥珠单抗、福雷芦单抗、福拉韦单抗、夫苏木单抗、Fulramumab、伏妥昔单抗、加利昔单抗、加尼妥单抗、更汀芦单抗、加维莫单抗、吉妥珠单抗、吉伏组单抗、吉瑞昔单抗、格巴妥木单抗(Glembatumumab)、戈利木单抗、戈利昔单抗、古塞库单抗、伊巴珠单抗、替伊莫单抗、艾芦库单抗、艾达赛珠单抗、伊戈伏单抗、伊玛鲁单抗、英西单抗、伊马曲单抗、Inclacumab、英达妥昔单抗(Indatuximab)、英度妥单抗、英夫利昔单抗、英妥木单抗、伊诺莫单抗、伊珠单抗、伊匹木单抗、伊妥木单抗、伊沙妥昔单抗、伊利组单抗、伊珠单抗、凯利昔单抗、拉贝珠单抗、派姆单抗、兰帕利珠单抗(Lampalizumab)、来金珠单抗、来马索单抗、仑兹鲁单抗、乐德木单抗、来沙木单抗、利韦单抗、利法妥珠单抗、利格利珠单抗、利洛托单抗、林妥珠单抗、利瑞鲁单抗、洛迪赛珠单抗、洛吉维单抗、洛沃妥珠单抗、鲁卡木单抗、鲁利珠单抗、鲁昔单抗、鲁妥珠单抗、马帕尼单抗、玛格妥昔单抗、马司莫单抗、玛弗利木单抗、马妥珠单抗、美泊珠单抗、美替木单抗、米拉珠单抗、Minetumomab、米妥昔单抗、米妥莫单抗、莫加珠单抗、莫罗木单抗、莫维珠单抗、莫塞妥莫单抗(Moxetumomab)、莫罗单抗-CD3、他那可单抗(Nacolomab)、那美芦单抗、那普妥莫单抗、那呐妥单抗、那他珠单抗、奈巴库单抗、耐昔妥珠单抗、奈莫利珠单抗、奈瑞莫单抗、奈伐苏单抗、尼妥珠单抗、纳武单抗、若莫单抗、奥托萨昔单抗、阿托珠单抗、奥卡妥珠单抗、奥瑞珠单抗、奥度莫单抗、奥法木单抗、奥拉单抗、奥洛组单抗、奥马珠单抗、奥那妥组单抗、昂妥昔珠单抗、奥匹努单抗、莫妥组单抗(Oportuzumab)、奥戈伏单抗、奥替苏单抗、奥昔珠单抗、Oltertuzumab、奥塞芦单抗、奥扎奈珠单抗、奥利组单抗、帕昔单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、Pankomab、帕诺库单抗、帕萨妥珠单抗、帕考珠单抗、帕妥昔珠单抗、帕利珠单抗、帕曲妥单抗、派姆单抗、Pemtumomab、珀雷吉珠单抗、培妥珠单抗、培克珠单抗、皮地利珠单抗、匹那妥珠单抗、平妥单抗、泊洛妥珠单抗、泊奈珠单抗、普立昔单抗、普立木单抗、奎利珠单抗、雷妥莫单抗、雷曲妥单抗、雷韦单抗、雷泮赛珠单抗、雷莫芦单抗、雷珠单抗、雷昔库单抗、瑞法奈珠单抗、瑞加韦单抗、瑞利珠单抗、利纳西普、利妥木单抗、利努苏单抗、利妥昔单抗、罗妥木单抗、罗来度单抗、罗莫单抗、罗利珠单抗、罗维珠单抗、芦利珠单抗、沙西妥珠单抗、沙马组单抗(Samalizumab)、沙利鲁(Sarilumab)、沙妥莫单抗、司库奇尤单抗、瑟瑞妥单抗、瑟托萨昔单抗、司韦单抗、西罗珠单抗、西法木单抗、司妥昔单抗、西利珠单抗、西鲁库单抗(Sirukumab)、索非妥珠单抗、苏兰珠单抗、索利托单抗、Sonepcizumab、松妥珠单抗、司他芦单抗、硫索单抗、舒维组单抗、他贝芦单抗、他珠单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、他尼珠单抗、他利妥莫单抗、他瑞妥单抗、替非珠单抗、阿替莫单抗、替妥莫单抗、替奈昔单抗、替利珠单抗、特度鲁单抗、TGN 1412、Ticlimumab、替曲吉珠单抗、替加珠单抗、TNX-650、托珠单抗、托利珠单抗、托萨托舒单抗、托西莫单抗、托维妥单抗、曲罗芦单抗、曲妥珠单抗、TRBS07、曲利组单抗、曲美木单抗、曲戈卢单抗、Tucotuzumab、妥韦单抗、乌妥昔单抗、乌洛鲁单抗、乌瑞鲁单抗、乌珠单抗、优特克单抗(Ustekimumab)、万多妥珠单抗、万替妥单抗、伐努赛珠单抗、伐利昔单抗、伐立鲁单抗(Varlimumab)、伐利组单抗、维多珠单抗、维妥珠单抗、维帕莫单抗、维森库单抗、维西珠单抗、伏洛昔单抗(Volocixumab)、沃瑟妥珠单抗、伏妥莫单抗、扎芦木单抗、扎木单抗、扎妥昔单抗(Zatuximab)、齐拉木单抗、阿柏西普和阿佐莫(Zolimomab)；
-拓扑异构酶抑制剂，诸如多柔比星、柔红霉素、更生霉素、替尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、托泊替康和伊立替康；
-毒素类，诸如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌属外毒素、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)腺苷酸环化酶毒素、白喉毒素和胱天蛋白酶活化剂；
激酶或VEGF抑制剂，诸如瑞戈非尼(
Figure BDA0003771286490000921
Bayer)；凡他尼布(
Figure BDA0003771286490000922
AstraZeneca)；阿昔替尼(
Figure BDA0003771286490000923
Pfizer)；和乐伐替尼(
Figure BDA0003771286490000924
Eisai)；Raf抑制剂，诸如索拉非尼(
Figure BDA0003771286490000925
Bayer AG和Onyx)；达拉菲尼(
Figure BDA0003771286490000926
Novartis)；和威罗菲尼(
Figure BDA0003771286490000927
Genentech/Roche)；MEK抑制剂，诸如考比替尼(
Figure BDA0003771286490000928
Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(
Figure BDA0003771286490000929
Novartis)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，诸如伊马替尼(
Figure BDA00037712864900009210
Novartis)；尼洛替尼(
Figure BDA0003771286490000931
Novartis)；达沙替尼(
Figure BDA0003771286490000932
BristolMyersSquibb)；博舒替尼(
Figure BDA0003771286490000933
Pfizer)；和普纳替尼(
Figure BDA0003771286490000934
Ariad Pharmaceuticals)；Her2和EGFR抑制剂，诸如吉非替尼(
Figure BDA0003771286490000935
AstraZeneca)；厄洛替尼(
Figure BDA0003771286490000936
Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(
Figure BDA0003771286490000937
Novartis)；阿法替尼(
Figure BDA0003771286490000938
Boehringer Ingelheim)；奥希替尼(靶向活化的EGFR，
Figure BDA0003771286490000939
AstraZeneca)；和布加替尼(
Figure BDA00037712864900009310
Ariad Pharmaceuticals)；c-Met和VEGFR2抑制剂，诸如卡博替尼(
Figure BDA00037712864900009311
Exelexis)；和多重激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(
Figure BDA00037712864900009312
Pfizer)；帕唑帕尼(
Figure BDA00037712864900009313
Novartis)；ALK抑制剂，诸如克唑替尼(
Figure BDA00037712864900009314
Pfizer)；色瑞替尼(
Figure BDA00037712864900009315
Novartis)；和阿来替尼(
Figure BDA00037712864900009316
Genentech/Roche)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂，诸如依鲁替尼(
Figure BDA00037712864900009317
Pharmacyclics/Janssen)；和Flt3受体抑制剂，诸如米哚妥林(
Figure BDA00037712864900009318
Novartis)，替沃扎尼(Aveo Pharmaecuticals)；伐拉尼布(Bayer/Novartis)；德立替尼(Clovis Oncology)；度维替尼(TKI258，Novartis)；西奥罗尼(Chipscreen Biosciences)；CEP-11981(Cephalon)；利尼伐尼(AbbottLaboratories)；奈拉替尼(HKI-272，Puma Biotechnology)；雷多替尼(
Figure BDA00037712864900009319
IY5511，Il-Yang Pharmaceuticals，韩国)；鲁索替尼(
Figure BDA00037712864900009320
Incyte Corporation)；PTC299(PTC Therapeutics)；CP-547,632(Pfizer)；弗雷替尼(Exelexis，GlaxoSmithKline)；奎扎替尼(Daiichi Sankyo)和莫替沙尼(Amgen/Takeda)。
以非限制性方式，本发明的共晶或盐可以单独地或以试剂盒的形式与以下抗癌药物或化合物中的一种或多种组合：ABVD，AC，ACE，阿比特龙
Figure BDA00037712864900009321
白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)，Abstral，放线菌素D，芬太尼，阿霉素，阿法替尼
Figure BDA00037712864900009322
依维莫司(Afinitor)，阿柏西普
Figure BDA00037712864900009323
艾达乐，阿地白介素(IL-2，Proleukin或白介素2)，阿仑珠单抗(MabCampath)，爱克兰，安吖啶(Amsidine，m-AMSA)，Amsidine，阿那曲唑
Figure BDA00037712864900009324
Ara C，阿可达，瑞宁得，阿诺新，三氧化二砷(
Figure BDA00037712864900009325
ATO)，天门冬酰胺酶(
Figure BDA00037712864900009326
Figure BDA0003771286490000941
)，阿昔替尼
Figure BDA0003771286490000942
阿扎胞苷
Figure BDA0003771286490000943
BEACOPP，BEAM，苯达莫司汀
Figure BDA0003771286490000944
贝伐珠单抗(Avastin)，贝沙罗汀
Figure BDA0003771286490000945
比卡鲁胺
Figure BDA0003771286490000946
博来霉素，博来霉素，依托泊苷和铂(BEP)，硼替佐米
Figure BDA0003771286490000947
Bosulif，博舒替尼(Bosulif)，本妥昔单抗(Brentuximab)
Figure BDA0003771286490000948
布洛芬(Brufen)，布舍瑞林
Figure BDA0003771286490000949
Busilvex，白消安(马利兰，Busilvex)，CAPE-OX，CAPOX，CAV，CAVE，CCNU，CHOP，CMF，CMV，CVP，卡巴他赛
Figure BDA00037712864900009410
卡博替尼
Figure BDA00037712864900009411
Caelyx，Calpol，Campto，卡培他滨(
Figure BDA00037712864900009412
Caprelsa，Carbo MV，CarboTaxol，卡铂，卡铂和依托泊苷，卡铂和紫杉醇，卡莫司汀(BCNU，
Figure BDA00037712864900009413
)，康士得，色瑞替尼
Figure BDA00037712864900009414
正定霉素，西妥昔单抗
Figure BDA00037712864900009415
ChlVPP，苯丁酸氮芥
Figure BDA00037712864900009416
顺铂，顺铂和Teysuno，顺铂和卡培他滨(CX)，顺铂，依托泊苷和异环磷酰胺(PEI)，顺铂，氟尿嘧啶(5-FU)和曲妥珠单抗，克拉屈滨(
Figure BDA00037712864900009417
LITAK)，Clasteon，氯法拉滨
Figure BDA00037712864900009418
Co-codamol(
Figure BDA00037712864900009419
Figure BDA00037712864900009420
Figure BDA00037712864900009421
)，Cometriq，更生霉素，克瑞他酶(Crisantaspase)，克唑替尼
Figure BDA00037712864900009422
环磷酰胺，环磷酰胺，沙利度胺和地塞米松(CTD)，Cyprostat，醋酸环丙孕酮
Figure BDA00037712864900009423
阿糖胞苷(Ara C，胞嘧啶阿糖胞苷)，进入脊髓液的阿糖胞苷，胞嘧啶阿糖胞苷，DHAP，DTIC，达拉菲尼
Figure BDA00037712864900009424
达卡巴嗪(DTIC)，Dacogen，更生霉素(放线菌素D，
Figure BDA00037712864900009425
)，达沙替尼(Sprycel)，柔红霉素，De Gramont，Decapeptyl SR，地西他滨
Figure BDA00037712864900009426
地加瑞克
Figure BDA00037712864900009427
地诺单抗(
Figure BDA00037712864900009428
Figure BDA00037712864900009429
)，Depocyte，地塞米松，二醋吗啡，帕米膦酸二钠，Disprol，多西他赛
Figure BDA00037712864900009430
多西他赛，顺铂和氟尿嘧啶(TPF)，Doxifos，Doxil，多柔比星(阿霉素)，多柔比星和异环磷酰胺(Doxifos)，Drogenil，Durogesic，EC，ECF，EOF，EOX，EP，ESHAP，Effentora，Efudix，长春地辛(Eldisine)，奥沙利铂(Eloxatin)，恩杂鲁胺，表柔比星
Figure BDA00037712864900009431
表柔比星、顺铂和卡培他滨(ECX)，表柔比星、卡铂和卡培他滨(ECarboX)，Eposin，爱必妥，艾立布林
Figure BDA00037712864900009432
厄洛替尼
Figure BDA00037712864900009433
Erwinase，Estracyt，凡毕复，依托泊苷(
Figure BDA0003771286490000951
Figure BDA0003771286490000952
Figure BDA00037712864900009539
)，依维莫司
Figure BDA0003771286490000953
Evoltra，依西美坦
Figure BDA0003771286490000954
FAD，FEC，FEC-T化学疗法，FMD，FOLFIRINOX，FOLFOX，Faslodex，弗隆，芬太尼，Firmagon，福达华，氟达拉滨
Figure BDA0003771286490000955
氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)，氟尿嘧啶(5FU)，氟他胺，亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康(FOLFIRI)，氟维司群
Figure BDA0003771286490000956
G-CSF，吉非替尼(Iressa)，GemCarbo(吉西他滨和卡铂)，GemTaxol，吉西他滨(Gemzar)，吉西他滨和卡培他滨(GemCap)，吉西他滨和顺铂(GC)，吉西他滨和紫杉醇
Figure BDA0003771286490000957
Gemzar，Giotrif，Gliadel，Glivec，Gonapeptyl，Depot，戈舍瑞林
Figure BDA0003771286490000958
戈舍瑞林(
Figure BDA0003771286490000959
Figure BDA00037712864900009510
)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，Halaven，Herceptin，Hycamtin，羟基脲，羟基脲
Figure BDA00037712864900009511
羟基脲，I-DEX，ICE，IL-2，IPE，伊班膦酸，替伊莫单抗
Figure BDA00037712864900009512
依鲁替尼
Figure BDA00037712864900009513
布洛芬(
Figure BDA00037712864900009514
Figure BDA00037712864900009515
)，Iclusig，伊达比星
Figure BDA00037712864900009516
伊达比星和地塞米松，艾代拉里斯
Figure BDA00037712864900009517
异环磷酰胺
Figure BDA00037712864900009518
伊马替尼
Figure BDA00037712864900009519
咪喹莫特乳膏剂
Figure BDA00037712864900009520
Imnovid，Instanyl，干扰素(Intron A)，白介素，Intron A，伊匹木单抗
Figure BDA00037712864900009521
Iressa，伊立替康
Figure BDA00037712864900009522
伊立替康和卡培他滨
Figure BDA00037712864900009523
伊立替康de Gramont，伊立替康改良deGramont，Javlor，Jevtana，Kadcyla，Kapake，Keytruda，兰瑞肽
Figure BDA00037712864900009524
兰快舒，拉帕替尼
Figure BDA00037712864900009525
来那度胺
Figure BDA00037712864900009526
来曲唑
Figure BDA00037712864900009527
Leukeran，亮丙瑞林(
Figure BDA00037712864900009528
Figure BDA00037712864900009529
)，Leustat，Levact，脂质体多柔比星，Litak，洛莫司汀(CCNU)，Lynparza，Lysodren，MIC，MMM，MPT，MST Continus，MVAC，MVP，MabCampath，Mabthera，Maxtrex，醋酸甲羟孕酮(Provera)，Megace，乙酸甲地孕酮
Figure BDA00037712864900009530
美法仑
Figure BDA00037712864900009531
Mepact，巯基嘌呤
Figure BDA00037712864900009532
甲氨蝶呤(Maxtrex)，甲泼尼龙，米法莫肽
Figure BDA00037712864900009533
丝裂霉素C，米托坦，Mitoxana，米托蒽醌
Figure BDA00037712864900009534
Morphgesic SR，吗啡，马利兰，Myocet，白蛋白结合型紫杉醇，白蛋白结合型紫杉醇
Figure BDA00037712864900009535
Navelbine，奈拉滨
Figure BDA00037712864900009536
Nexavar，尼洛替尼
Figure BDA00037712864900009537
尼达尼布
Figure BDA00037712864900009538
Nipent，纳武单抗
Figure BDA0003771286490000961
Novgos，Nurofen，阿托珠单抗
Figure BDA0003771286490000962
奥曲肽，奥法木单抗
Figure BDA0003771286490000963
奥拉帕尼
Figure BDA0003771286490000964
Oncovin，Onkotrone，Opdivo，Oramorph，奥沙利铂(Eloxatin)，奥沙利铂和卡培他滨
Figure BDA0003771286490000965
PAD，PC(紫杉醇和卡铂，CarboTaxol)，PCV，PE，PMitCEBO，POMB/ACE，紫杉醇
Figure BDA0003771286490000966
紫杉醇和卡铂，帕米膦酸盐，Panadol，帕尼单抗
Figure BDA0003771286490000967
对乙酰氨基酚，帕唑帕尼
Figure BDA0003771286490000968
派姆单抗(Keytruda)，培美曲塞
Figure BDA0003771286490000969
培美曲塞和卡铂，培美曲塞和顺铂，喷司他丁
Figure BDA00037712864900009610
Perjeta，培妥珠单抗
Figure BDA00037712864900009611
匹克生琼
Figure BDA00037712864900009612
Pixuvri，泊马度胺
Figure BDA00037712864900009613
普纳替尼，Potactasol，泼尼松龙，丙卡巴肼，阿地白介素，Prolia，Prostap，Provera，巯基嘌呤，R-CHOP，R-CVP，R-DHAP，R-ESHAP，R-GCVP，RICE，雷洛昔芬，雷替曲塞
Figure BDA00037712864900009614
瑞戈非尼
Figure BDA00037712864900009615
Revlimid，利妥昔单抗，
Figure BDA00037712864900009616
Sevredol，氯膦酸钠(
Figure BDA00037712864900009617
Figure BDA00037712864900009618
Figure BDA00037712864900009619
)，Solpadol，索拉非尼
Figure BDA00037712864900009620
类固醇(地塞米松，泼尼松龙，甲泼尼龙)，链佐星
Figure BDA00037712864900009621
舒尼替尼
Figure BDA00037712864900009622
Sutent，TAC，TIP，Tafinlar，他莫昔芬，Tarceva，Targretin，Tasigna，Taxol，Taxotere，Taxotere和环磷酰胺(TC)，Temodal，替莫唑胺，
Figure BDA00037712864900009623
坦罗莫司
Figure BDA00037712864900009624
Tepadina，Teysuno，沙利度胺，噻替派
Figure BDA00037712864900009625
硫鸟嘌呤(
Figure BDA00037712864900009626
6-TG，6-硫鸟嘌呤)，拓优得，托泊替康(和美新，Potactasol)，Torisel，曲贝替定(Yondelis)，曲妥珠单抗
Figure BDA00037712864900009627
恩美曲妥珠单抗
Figure BDA00037712864900009628
曲奥舒凡，维甲酸(
Figure BDA00037712864900009629
ATRA)，曲普瑞林(
Figure BDA00037712864900009630
Gonapeptyl
Figure BDA00037712864900009631
)，Trisenox，Tylex，Tyverb，VIDE，凡他尼布
Figure BDA00037712864900009632
Vargatef，VeIP，Vectibix，Velbe，Velcade，威罗菲尼
Figure BDA00037712864900009633
Vepesid，Vesanoid，Vidaza，长春碱
Figure BDA00037712864900009634
长春新碱，长春新碱、放线菌素D
Figure BDA00037712864900009635
和环磷酰胺(VAC)，长春新碱、放线菌素和异环磷酰胺(VAI)，长春新碱、多柔比星和地塞米松(VAD)，长春地辛
Figure BDA00037712864900009636
长春氟宁
Figure BDA00037712864900009637
长春瑞滨
Figure BDA00037712864900009638
维莫德吉
Figure BDA00037712864900009639
Votrient，XELOX，Xalkori，Xeloda，Xgeva，Xtandi，Yervoy，Yondelis，Z-DEX，Zaltrap，Zanosar，Zavedos，Zelboraf，Zevalin，Zoladex(乳腺癌)，Zoladex(前列腺癌)，唑来膦酸
Figure BDA0003771286490000971
Zometa，Zomorph，Zydelig，Zytiga。
根据一个特定实施方案，如本文中所述的在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、或在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)可以与各种化学疗法、免疫疗法(例如检查点抑制剂、单克隆抗体)、抗肿瘤疫苗、RNA疫苗、磁性颗粒、血管内微型机器人、放射疗法、外科手术、超声或其它抗肿瘤疗法组合。
因此，本发明进一步提供了在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、在本发明中所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐(包括其溶剂化物和/或水合物)或在本发明中所定义的药物组合物，其用作抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂意图用于还使用免疫疗法、抗肿瘤疫苗、RNA疫苗、放射疗法、外科手术、超声或其它抗肿瘤疗法中的任一种治疗的患者。
根据一个实施方案，本发明涉及用于如上定义的用途的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、用于如上定义的用途的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐或用于如上定义的用途的药物组合物，其中在使用过程中测量在患者的血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺游离碱当量水平。
根据另一个实施方案，本发明也涉及用于如上定义的用途的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、用于如上定义的用途的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐或用于如上定义的用途的药物组合物，其中所述用途意图用于这样的患者，在使用过程中测量在所述患者的血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺游离碱当量的水平。
根据再另一个实施方案，本发明也涉及用于如上定义的用途的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、用于如上定义的用途的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐或用于如上定义的用途的药物组合物，其中在所述使用之前和/或过程中测量miR-124在患者的血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平，尤其是用于监测使用的功效和/或对使用的反应。
在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。提供这些实施例来说明本发明，且不应解释为限制本发明的范围和精神。
实施例
材料和方法
I.差示扫描量热法(DSC)
-TA仪器Q200
-铝密封样品盘(非密封)
-气氛:氮
-加热速率:10K/min
-数据处理:UNIVERSAL ANALYSIS 2000v4.3
通过DSC从0℃温度直到300℃分析样品。
II.X-射线粉末衍射(XRPD)
-衍射仪Bruker D8 Advance；
-铜反阴极，张力35KV，强度40mA
-Bragg-Brentano配置，固定样品
-分析范围：2°至40°
-步进增量：0.04°
-逐步测量时间：1s
-通过EVA软件(v 11.0)对数据进行实验处理
从分析的样品中提取X-射线峰位置和强度。
III.HPLC-UV方法
根据以下方法通过HPLC-UV分析样品：
-仪器：配备PDA检测器的Agilent 1200和1100
-柱:Waters XTerra MS C18 3.5μm 4.6x50 mm
-流速:1.5ml/min
-紫外检测:220nm、270nm、290nm
-柱温度:40℃
-进样体积:1μl
-流动相:使用根据下述制备的溶液A和B的梯度：
-洗脱液A:用85％正磷酸调至pH2的超纯水
-洗脱液B:乙腈
下表7a显示了用于动力学溶解度测量和溶出/沉淀体外模型的HPLC梯度方法。
表7a
时间(分钟) ％A ％B
0 90 10
4 5 95
7.9 5 95
8 90 10
10 90 10
实施例1：8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶的制备
将6.6mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺与1.6mg作为共晶形成物的L-脯氨酸和2μl的乙腈混合，然后将得到的混合物使用Retsch MM200仪器在20hz下研磨45min以得到7mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶。
将8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸共晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)进行表征以证实共晶形成，并通过差示扫描量热法(DSC)进行表征以确定新固体形式的热行为。
更具体地，该8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸共晶具有的粉末X-射线衍射图显示出以2θ角度表示的在16.5、20.6、21.4和22.1(每次±0.2)处的峰，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：11.0、15.9、18.3和19.4(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图1所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为172.0℃(±2℃)的单次吸热。
除了用甲醇代替乙腈作为极性有机溶剂以外，进行相同的实施例，并得到8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸的共晶。
实施例2:8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶的制备
将8.9mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺与2.3mg作为共晶形成物的龙胆酸和2μl的乙腈混合，然后将得到的混合物使用Retsch MM200仪器在20hz下研磨45min，以得到7mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶。
将8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸共晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)进行表征以证实共晶形成，并通过差示扫描量热法(DSC)进行表征以确定新固体形式的热行为。
更具体地，该8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸共晶具有的粉末X-射线衍射图显示出以2θ角度表示的在7.9、14.0、15.2和25.2(每次±0.2)处的峰，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0和24.7(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图2所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为133.0℃(±2℃)的单次吸热。
除了用甲醇代替乙腈作为极性有机溶剂以外，进行相同实施例，并得到8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸的共晶。
实施例3:8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶的制备
将5.8mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺与1.5mg作为共晶形成物的丙二酸和2μl的乙腈混合，然后将得到的混合物使用Retsch MM200仪器在20hz下研磨45min，以得到7mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶。
将8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸共晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)进行表征以证实共晶形成，并通过差示扫描量热法(DSC)进行表征以确定新固体形式的热行为。
更具体地，该8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸共晶具有的粉末X-射线衍射图显示出以2θ角度表示的在9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8和25.6(每次±0.2)处的峰，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：19.0、21.4、24.6、26.8、27.6和29.9(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图3所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为109.0℃(±2℃)的单次吸热。
除了用甲醇代替乙腈作为极性有机溶剂以外，进行相同实施例，并得到8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸的共晶。
实施例4:8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶的制备
将8.6mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺与2.4mg作为共晶形成物的4,4’-联吡啶和2μl的乙腈混合，然后将得到的混合物使用Retsch MM200仪器在20hz下研磨45min，以得到7mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶。
将8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶共晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)进行表征以证实共晶形成，并通过差示扫描量热法(DSC)进行表征以确定新固体形式的热行为。
更具体地，该8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶共晶具有的粉末X-射线衍射图显示出以2θ角度表示的在12.0、19.2、21.2和24.3(每次±0.2)处的峰，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：16.0、17.0、17.8、20.3、22.5和22.7(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图4所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为127.0℃(±2℃)的单次吸热。
除了用甲醇代替乙腈作为极性有机溶剂以外，进行相同实施例，并得到8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶的共晶。
实施例5:无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐的制备
将11.9mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺溶解在500μl的甲醇中。向该混合物中加入175μl的0.1M萘-1,5-二磺酸(抗衡离子)的乙醇溶液，从而得到2:1的ABX464:抗衡离子摩尔比。
将混合物制备物在室温(25℃)下磁力搅拌1/2小时。在室温(25℃)下在N2气流下蒸发溶剂。然后将作为结晶溶剂的丙酮(1180μl的丙酮)加入管中。然后将管气密密封以防止结晶溶剂蒸发并在60℃下加热1h，同时用磁力棒搅拌溶液。为了诱导产物结晶，然后将管以0.1℃/min速率冷却至5℃，同时用磁力棒搅拌溶液。然后将得到的悬浮液经0.2μm网过滤，然后在真空下在40℃下干燥。
如此得到8mg的无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐。
如本文中已经提及的，该盐具有的粉末X-射线衍射图显示出以2θ角度表示的在9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5和26.3(每次±0.2)处的峰，且任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2和25.9(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)，如在图5(粉末X-射线衍射图)中所示，和/或具有起始温度为269.0℃(±2℃)的单次吸热。
因此在图5中给出了无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐的特征性X-射线粉末衍射图。
实施例6:无水结晶性ABX464乙磺酸盐的制备
将11.4mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺溶解在500μl的甲醇中。向该混合物中加入337μl的0.1M的乙烷磺酸(抗衡离子)的水/乙醇(1/10)溶液，从而得到1:1的ABX464:抗衡离子摩尔比。
将混合物制备物在室温(25℃)下磁力搅拌1/2小时。在室温(25℃)下在N2气流下蒸发溶剂。然后将作为结晶溶剂的乙酸乙酯(480μl的乙酸乙酯)加入管中。然后将管气密密封以防止结晶溶剂蒸发并在60℃下加热1h，同时用磁力棒搅拌溶液。为了诱导产物结晶，然后将管以0.1℃/min速率冷却至5℃，同时用磁力棒搅拌溶液。然后将得到的溶液在N2气流下在室温下蒸发。
如此得到12mg的无水结晶性ABX464乙磺酸盐。
如本文中已经提及的，该盐具有的粉末X-射线衍射图显示出以2θ角度表示的在12.2和22.2(每次±0.2)处的峰，且任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0和20.7(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)，如在图6(粉末X-射线衍射图)中所示，和/或具有起始温度为108.0℃(±2℃)的单次吸热。
因此在图6中给出了无水结晶性ABX464乙磺酸盐的特征性X-射线粉末衍射图。
实施例7:ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF(四氢呋喃)溶剂化物的制备
将10.6mg的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺溶解在500μl的甲醇中。向该混合物中加入313μl的0.1M萘-1,5-二磺酸(抗衡离子)的乙醇溶液，从而得到2:1的ABX464:抗衡离子摩尔比。
将混合物制备物在室温(25℃)下磁力搅拌1/2小时。在室温(25℃)下在N2气流下蒸发溶剂。然后将作为结晶溶剂的THF(1030μl的THF)加入管。然后将管气密密封以防止结晶溶剂蒸发并在60℃下加热1h，同时用磁力棒搅拌溶液。为了诱导产物结晶，然后将管以0.1℃/min速率冷却至5℃，同时用磁力棒搅拌溶液。然后将得到的悬浮液经0.2μm网过滤，然后在真空下在40℃下干燥。
如此得到8mg的ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF(四氢呋喃)溶剂化物。
如本文中已经提及的，该盐具有的粉末X-射线衍射图显示出以2θ角度表示的在8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6和24.6(每次±0.2)处的峰，且任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9和25.2(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)，如在图7(粉末X-射线衍射图)中所示，和/或具有起始温度为172.0℃(±2℃)的单次吸热。
因此在图7中给出了ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物的特征性X-射线粉末衍射图。
实施例8：包含在本发明中所定义的ABX464的共晶的根据本发明的胶囊形式的药 物组合物
用下表8中指定的相应量的成分制备下面的胶囊。
表8
Figure BDA0003771286490001041
根据本发明的药物组合物可用于预防和/或治疗炎性疾病诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和多发性硬化、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常。
实施例9:包含在本发明中所定义的ABX464的药学上可接受的盐的根据本发明的 胶囊形式的药物组合物
用下表9中指定的相应量的成分制备下面的胶囊。
表9
Figure BDA0003771286490001051
根据本发明的药物组合物可用于治疗和/或预防炎性疾病诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、肺动脉高压、NASH和多发性硬化、由病毒引起的疾病和/或癌症或发育异常。
实施例10:在两种不同的特定水性介质中在选定的取样时间，与ABX464结晶形式I 相比，根据本申请的无水ABX464半萘二磺酸盐和ABX464:L-脯氨酸共晶的制备和溶解度动 力学测量.
根据下面详述的两种方案(分别参见实施例10a和实施例10b)制备测试的根据本申请的无水ABX464半萘二磺酸盐和ABX464:L-脯氨酸共晶。
实施例10a:无水ABX464半萘二磺酸盐的制备
根据下述方案合成无水ABX464半萘二磺酸盐：
-将200mg的ABX464结晶形式I称量到20mL玻璃瓶中；
-在室温下将10ml的甲醇加入玻璃瓶中以使用15min磁力搅拌溶解ABX464结晶形式I；
-然后将ABX464甲醇溶液通过PTFE 0.45μm过滤器过滤。
-在室温下逐滴加入5.9mL的0.05M的萘-1,5-二磺酸的乙醇溶液；
-将溶液在室温下磁力搅拌60分钟(注意到澄清黄色溶液)；
-然后在室温下在N2气流下蒸发溶剂(得到淡黄色固体)；
-在室温下将10mL的丙酮加入玻璃瓶以使ABX464半萘二磺酸盐结晶过夜，同时磁力搅拌悬浮液；
-将悬浮液通过0.2μm纤维素筛网过滤器过滤(得到淡黄色固体)；
-最后将得到的固体在室温在真空下干燥以获得无水ABX464半萘二磺酸盐。
为了表征该盐，进行X-射线粉末衍射分析。对应的XRPD图是结晶固体的特征并且与图5所示的相当。
实施例10b:ABX464:L-脯氨酸共晶的制备
根据下述方案合成ABX464:L-脯氨酸共晶：
-通过在10ml不锈钢研磨罐中混合200mg的ABX464结晶形式I和68mg的L-脯氨酸(1/1摩尔化学计量)，制备粉末物理混合物；
-将2个5mm直径的不锈钢研磨球引入研磨罐中；
-加入130μl的甲醇；
-在滴加溶剂以后立即将罐气密密封；
-然后将罐放在研磨仪器(Retsch MM200)上在20Hz下研磨45min；
-如此得到ABX464:L-脯氨酸共晶。
为了表征该共晶，进行X-射线粉末衍射分析。对应的XRPD图是结晶固体的特征并且与图1所示相当。
实施例10c:在两种水性介质中的动力学溶解度
使用下述方案分别进行ABX464结晶形式I、无水ABX464半萘二磺酸盐和ABX464:L-脯氨酸共晶的动力学溶解度测量。
动力学溶解度方案
-在2mg/ml(当量ABX464)目标浓度下，在室温下避光制备用于动力学溶解度测量的样品：
-在4ml玻璃瓶中，称量2mg当量ABX464的测试物质；
-在室温下加入1ml的所选介质(细节参见下面)；
-在室温下避光进行轨道搅拌(参见下面)；
-在选定的取样时间(5min、30min、2h、4h和24h)，通过在PTFE0.45μm膜上过滤将可溶性级分与不可溶性级分分离；
-在过滤后立即进行所得滤液的HPLC-UV剂量相对于外部单点校准。上面描述了为这些测量选择的HPLC-UV方法(也参见上面表7a)。
-1mg/ml的ABX464参比溶液的制备：
-称量1mg的ABX464结晶形式I；
-将其用DMSO溶解直到得到1mg/ml澄清DMSO溶液。
这两种具体水性介质更特别地是：
-FaSSIF(即空腹状态模拟肠液)pH＝6.5+1重量％的PVPVA(聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯:沉淀抑制剂)；和
-FeSSIF(即进食状态模拟肠液)pH＝5.0+1重量％的PVPVA(沉淀抑制剂)
为了制备5mL的FaSSIF，步骤如下：
-称量11.2mg的SIF粉末，加入175μl的FaSSIF缓冲液浓缩物，然后用超纯水补至5.0mL；静置2小时；并加入1％w/w PVPVA。
为了制备5mL的FeSSIF，步骤如下：
-称量56.0mg的SIF粉末，加入350μl的FeSSIF缓冲液浓缩物，然后用超纯水补至5.0mL；并加入1％w/w PVPVA。
动力学溶解度结果
在下面表10中报告了ABX464结晶形式I、无水ABX464半萘二磺酸盐和ABX464:L-脯氨酸共晶在不同的取样时间在FassiF和FessiF介质中的动力学溶解度结果。
表10
Figure BDA0003771286490001081
作为这些溶解度测量的结论，可以强调以下一般性观察结果：
-在两种介质中和在每种情况下，无水ABX464半萘二磺酸盐和ABX464:L-脯氨酸共晶的溶解度均高于ABX464结晶形式I。
-所有固体形式在FeSSIF pH5.0+1％PVPVA介质中具有显著更高的溶解度。
最后，注意到：
-无水ABX464半萘二磺酸盐在FeSSIF+1％PVPVA介质中的溶解度在2h快速地达到约1.05mg/ml的平台，然后继续增加直到在24h达到约1.52mg/ml。
-ABX464:L-脯氨酸共晶在FeSSIF+1％PVPVA介质中的溶解度在2h快速地达到约1.16mg/ml的平台，然后微弱地继续增加直到在24h达到约1.28mg/ml。
-ABX464结晶形式I在FeSSIF+1％PVPVA介质中的溶解度在2h达到约0.30mg/ml的平台，然后微弱地继续增加直到在24h达到约0.42mg/mL。
实施例11:与ABX464结晶形式I相比，在两步溶出-沉淀空腹人体外模型的肠室中 无水ABX464半萘二磺酸盐的溶解度测量
已经在两步溶出/沉淀体外人模型中评价了ABX464结晶形式I和无水ABX464半萘二磺酸盐。
在该测试中使用的无水ABX464半萘二磺酸盐是根据上面实施例10a详述的方案制备的盐。
在该测试中使用的ABX464结晶形式I是与上面实施例10所用相同的形式。
所述模型由下述步骤组成：
-将所选物质分配在含有1％w PVPVA(沉淀抑制剂)的空腹模拟胃介质中，然后在30min以后，
-将所得到的悬浮液用模拟空腹肠介质稀释。
使用该模型，评价了所选物质(ABX464结晶形式I或无水BX464半萘二磺酸盐)在胃介质中的溶出和API(活性药物成分)在肠室中沉淀的风险。
在离心(在18000rpm下15min)以后通过XRPD确定在每个步骤(胃和肠)结束时收集的固体残余物的结晶性质。
在人空腹条件下的溶出/沉淀模型方案
-在6个不同的小瓶中，称量4.0mg当量ABX464的所选物质，
-在胃室(也被称为G)中在15min后(G15min)和在30min后(G30min)测量溶解度，其包括以下步骤：
-向6个小瓶中加入1mL的含有1％w PVPVA的FaSSGF pH1.2介质(ABX464目标浓度＝4mg/ml)，
-在37℃下涡旋混合。
-在时间15min和30min，仔细观察一个小瓶(分别标记G15min和G30min的小瓶)，且对于每个小瓶
-注意悬浮的外观，
-在18000rpm下离心5min和在0.45μm过滤器(过滤器Millex LCR Ref.SLCR0,13NK)上过滤。
-测量上清液的pH，
-通过HPLC定量配给(Dosing)ABX464可溶性级分，
-记录最终时间点样品的XPRD图。
-在肠室(也被称为I)中在15min(小瓶I15min)、30min(小瓶I30min)、60min(小瓶I60min)和120min(小瓶I 120min)后测量溶解度，其包括以下步骤：
-向4个剩余小瓶中加入1mL的FaSSIF x2 pH 6.5介质/碳酸氢钠90/10)(ABX464目标浓度＝2mg/ml)
-在37℃下涡旋混合。
-在时间15min、30min、60min和120min，仔细观察一个小瓶(分别标记I 15min、I30min、I 60min和I 120min的小瓶)，且对于每个小瓶
-注意悬浮的外观，
-在18000rpm下离心5min和在0.45μm过滤器(过滤器Millex LCR Ref.SLCR0,13NK)上过滤。
-测量上清液的pH，
-通过HPLC定量配给ABX464可溶性级分，
-记录最终时间点样品的XPRD图。
在空腹条件下的生物有关介质的组成和制备(参见表11和12)：
-空腹胃介质＝FaSSGF pH＝1.2/1％PVPVA w/v
表11
Figure BDA0003771286490001101
Figure BDA0003771286490001111
-空腹肠介质(FaSSIF X2 pH＝6.5/碳酸氢钠，以80g/l 90/10v/v)
FaSSIF x2的组成/制备(将介质浓缩2倍以考虑在空腹模型中的稀释度)：
表12
Figure BDA0003771286490001112
在稀释后在肠室中制备FaSSIF X2/碳酸氢钠80g/l(90/10；v/v)混合物以保持pH等于6.5。
两步溶出/沉淀人空腹模型的结果.在下表13至表16中报告的两步溶出/沉淀人空腹模型中得到了ABX464结晶形式I和无水ABX464半萘二磺酸盐的溶解度值。
关于在空腹溶出/沉淀测试的胃(G 30min)和肠(I 120min)隔室中在最后时间点收集的固体残余物，记录ABX464结晶形式I和无水ABX464半萘二磺酸盐的XRPD图，并分别报告在图8(底部的线)和图9(底部的线)上。
在图8中，为了对比也包括了示出ABX464结晶形式I(顶部的线)的X-射线粉末图。
在图9中，为了对比也包括了示出ABX464结晶形式I(顶部的线)和无水ABX464半萘二磺酸盐(从顶部数的第二条线)的两个X-射线粉末图。
ABX464结晶形式I的数据和结果(在FaSSGF pH1.2在含有1％PVPVA的空腹模型中测量的溶解度)收集在下表13和表14中。
表13
Figure BDA0003771286490001121
表14
Figure BDA0003771286490001122
Figure BDA0003771286490001131
无水ABX464半萘二磺酸盐的数据和结果(在FaSSGF pH1.2中在含有1％PVPVA的空腹模型中测量的溶解度)收集在下表15和表16中。
表15
Figure BDA0003771286490001132
表16
Figure BDA0003771286490001141
从这些结果，可以突出以下几点：
-在pH 6.5的肠室中：
-从肠室中的ABX464结晶形式I(约80μg/ml)开始，ABX464可溶性级分没有显著演变，并且通过XRPD没有检测到晶相转化。
-从无水ABX464半萘二磺酸盐开始，注意到肠室中ABX464可溶性级分的显著增加(约430μg/ml)，并且通过XRPD没有检测到晶相转化。
如上述实施例10和11所示的这些溶解度研究的主要结论是：
-与ABX464结晶形式I相比，ABX464半萘二磺酸盐和ABX464:L-脯氨酸共晶在Fassif和Fessif介质中的溶解度显著更高。
-与ABX464结晶形式I在两步溶出/沉淀空腹体外人模型的肠室中的溶解度(约80μg/ml)相比，ABX464半萘二磺酸盐在该模型的肠室中的溶解度显著更高(约430μg/ml)。

Claims (18)

1.8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶，其选自：
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:L-脯氨酸，其具有显示出以2θ角度表示的在16.5、20.6、21.4和22.1(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：11.0、15.9、18.3和19.4(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：6.1、12.2、12.6、13.3、13.7、15.4、17.3和22.4(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图1所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为172.0℃(±2℃)的单次吸热；
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:龙胆酸，其具有显示出以2θ角度表示的在7.9、14.0、15.2和25.2(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：15.8、16.9、18.5、19.9、20.3、23.0和24.7(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：7.6、14.7、16.1、19.7、21.6、22.0、22.3、23.7和24.0(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图2所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为133.0℃(±2℃)的单次吸热；
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:丙二酸，其具有显示出以2θ角度表示的在9.5、12.2、15.8、17.3、19.7、22.8、24.8和25.6(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：19.0、21.4、24.6、26.8、27.6和29.9(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：16.8、17.8、20.9、23.8、28.0和29.6(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图3所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为109.0℃(±2℃)的单次吸热；和
-8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺:4,4’-联吡啶，其具有显示出以2θ角度表示的在12.0、19.2、21.2和24.3(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，且其可以任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：16.0、17.0、17.8、20.3、22.5和22.7(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：8.5、13.0、15.7、16.7、20.9、22.0、23.1、23.6和24.7(每次±0.2)，任选地进一步特征在于如图4所示的粉末X-射线衍射图和/或具有起始温度为127.0℃(±2℃)的单次吸热。
2.用于制备如权利要求1所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将ABX464溶解在溶剂或溶剂混合物中；
b)向如此得到的步骤a)的混合物中加入共晶形成物，其本身可以已经溶解在溶剂或溶剂混合物中且其选自L-脯氨酸、丙二酸、龙胆酸和4,4’-联吡啶，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间，且再更特别是2:1或1:1的ABX464:共晶形成物摩尔比；
c)任选地在0℃至步骤a)和步骤b)的所选溶剂或溶剂混合物的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，更特别是在室温至50℃之间的温度下，蒸发所述溶剂；
d)任选地加入溶剂或溶剂混合物，
e)应用温度程序；
f)任选地过滤；和
g)然后任选地在室温至60℃之间的温度下干燥，以便得到期望的ABX464的共晶；
或者所述方法包括以下步骤：
-a’)在合适的溶剂或溶剂混合物中，以2:1至1:2之间的摩尔比，特别是以1:1的摩尔比，将8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺与选自L-脯氨酸、龙胆酸、丙二酸和4,4’-联吡啶的共晶形成物物理混合；和
-b’)在一滴溶剂或溶剂混合物存在下，研磨如此从步骤a)得到的物理混合物，以得到共晶。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤a)、步骤b)和/或步骤d)的溶剂或步骤a’)和/或步骤b’)的溶剂是在结晶步骤中常规地使用的任何溶剂，特别是有机溶剂，更特别地选自C1-C6脂族醇、甲基乙基酮(也称为丁酮或MEK)、环己烷、烷烃诸如庚烷、二氯甲烷、氯仿、甲酸、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙醚、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯，任选地与水混合，及其混合物，再更特别地选自C1-C6脂族醇、H2O/C1-C6脂族醇的混合物、乙腈及其混合物，甚至更特别地选自甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇、乙腈及其混合物。
4.8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐，包括其溶剂化物和/或水合物，其选自乳酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、戊酸盐、泛酸盐、苦味酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸氢盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、依地酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、乳糖醛酸盐、水杨酸盐、二水杨酸盐、粘酸盐、双羟萘酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、樟脑酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、庚酸盐、己酸盐、月桂酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、十一烷酸盐等、磷酸盐等、樟脑磺酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、依托酸盐(estolate)、萘磺酸盐、乙磺酸盐、萘二磺酸盐、十二烷基硫酸盐等、高氯酸盐、硼酸盐、甘油磷酸盐、硝酸盐、过硫酸盐等，特别选自乙磺酸盐和萘二磺酸盐，更特别选自无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐、无水结晶性ABX464乙磺酸盐和ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐，包括其溶剂化物和/或水合物，其选自：
-无水结晶性ABX464半萘二磺酸盐，其具有显示出以2θ角度表示的在9.8、16.4、18.2、20.1、21.2、21.6、23.5和26.3(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，且任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：12.4、13.1、17.8、20.9、22.6、24.5、24.7、25.2和25.9(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：8.8、13.3、15.1、17.2、17.5、19.4、19.5和19.8(每次±0.2)，如在图5(粉末X-射线衍射图)中所示，和/或具有起始温度为269.0℃(±2℃)的单次吸热；
-无水结晶性ABX464乙磺酸盐，其具有显示出以2θ角度表示的在12.2和22.2(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，且任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：6.2、12.9、13.1、15.3、16.3、18.2、18.6、19.5、20.0和20.7(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：10.1、15.8、17.7、17.9、20.3和21.4(每次±0.2)，如在图6(粉末X-射线衍射图)中所示，和/或具有起始温度为108.0℃(±2℃)的单次吸热；和
-ABX464半萘二磺酸盐的结晶性半THF溶剂化物，其具有显示出以2θ角度表示的在8.4、12.3、14.0、19.2、21.3、22.6和24.6(每次±0.2)处的峰的粉末X-射线衍射图，且任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：9.6、13.0、13.5、14.8、17.2、17.8、23.4、24.1、24.9和25.2(每次±0.2)；且甚至任选地进一步显示出以2θ角度表示的以下另外的峰：16.7、18.1、18.8、19.5、20.9和22.3(每次±0.2)，如在图7(粉末X-射线衍射图)中所示，和/或具有起始温度为172.0℃(±2℃)的单次吸热。
6.用于制备如权利要求4或权利要求5所定义的ABX464的药学上可接受的盐-包括其溶剂化物和/或水合物-的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将ABX464溶解在溶剂或溶剂混合物中；
b)向如此得到的步骤a)的混合物中加入酸形式的抗衡离子，所述酸本身可以已经溶解在溶剂或溶剂混合物中，从而得到在3:1至1:2之间，特别是在5:2至1:2之间，更特别是在2:1至1:2之间和再更特别是2:1或1:1的ABX464:抗衡离子摩尔比；
c)任选地在0℃至步骤a)和步骤b)的所选溶剂或溶剂混合物的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，更特别是在室温至50℃之间的温度下，蒸发所述溶剂；
d)任选地加入溶剂或溶剂混合物，
e)应用温度程序；
f)任选地过滤；和
g)然后任选地在室温至60℃之间的温度下干燥，以便得到期望的ABX464的盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤a)、步骤b)和/或步骤d)的溶剂是在结晶步骤中常规地使用的任何溶剂，特别是有机溶剂，更特别地选自C1-C6脂族醇、甲基乙基酮(也称为丁酮或MEK)、环己烷、烷烃诸如庚烷、二氯甲烷、氯仿、甲酸、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙醚、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯，任选地与水混合，及其混合物，再更特别地选自C1-C6脂族醇、H2O/C1-C6脂族醇的混合物及其混合物，甚至更特别地选自甲醇、乙醇、异丙醇、H2O/甲醇、H2O/乙醇及其混合物；和/或
步骤b)的酸形式的抗衡离子是乙烷磺酸或萘-1,5-二磺酸。
8.根据权利要求2、3、6和7中任一项所述的方法，其中与温度程序有关的步骤e)包括：i)在回流至一定的温度下加热，所述一定的温度包括在室温与溶剂的沸点之间，特别是在室温至60℃之间，和/或ii)在回流至一定的温度下以一定的速率冷却，所述一定的温度包括在0℃至60℃之间，特别是在5℃至40℃之间，更特别是在室温至40℃之间，所述一定的速率包括在30℃/min至0.05℃/min之间，特别是在10℃/min至0.05℃/min之间，更特别是在5℃/min至0.05℃/min之间。
9.根据权利要求2、3、6、7和8中任一项所述的方法，其中使用常规玻璃纤维、常规纤维素滤纸、PTFE(聚四氟乙烯)或PVDF(聚偏二氟乙烯)，特别是具有0.45μm或0.2μm过滤网孔的纤维素滤纸进行关于过滤的步骤f)。
10.根据权利要求2、3、6、7、8、9和10中任一项所述的方法，其中在真空下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度下，或在环境气氛下在30℃至60℃之间，特别是在40℃的温度下，进行关于干燥的步骤g)。
11.药物组合物，其包含如权利要求1所定义的共晶中的至少一种和/或如权利要求4或权利要求5所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐-包括其溶剂化物和/或水合物-中的至少一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂，尤其是呈片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、口香糖、粉剂、颗粒剂、栓剂、乳剂、微乳剂、溶液剂诸如水性溶液剂、混悬剂诸如水性混悬剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂的形式。
12.如权利要求1所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、如权利要求4或权利要求5所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐或如权利要求11所定义的药物组合物，其用作药物。
13.如权利要求1所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、如权利要求4或权利要求5所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐或如权利要求11所定义的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病。
14.如权利要求1所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、如权利要求4或权利要求5所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐或如权利要求11所定义的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的用于所述用途的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐或药物组合物，其中在使用之前和/或过程中测量患者的血液和/或组织样品中miR-124的存在和/或表达水平，尤其是用于监测使用的功效和/或对使用的反应。
16.如权利要求1所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、如权利要求4或权利要求5所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐、或如权利要求11所定义的药物组合物，其用于治疗和/或预防由病毒，特别是由逆转录病毒且更特别是由HIV引起的疾病，且更特别地用于降低被病毒，特别是HIV或病毒相关病症感染的患者中的病毒载量，具有持久的效果且不存在抗性。
17.如权利要求1所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、如权利要求4或权利要求5所定义的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐、或如权利要求11所定义的药物组合物，其用于治疗和/或预防由属于冠状病毒科的病毒或由冠状病毒科感染引起的疾病以及与其有关的病症，且特别是由SARS-CoV或SARS-CoV-2感染，包括引起COVID-19的毒株及其突变体引起的严重急性呼吸综合征。
18.根据权利要求12-17中的任一项所述的用于所述用途的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的共晶、8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺的药学上可接受的盐或药物组合物，其中在使用过程中测量在患者的血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺游离碱当量水平。
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