TW201625258A - 組合物 - Google Patents

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紐裡亞 戈德薩特瑪麗娜
克裡斯提娜 貝拉格佩拉埃茲
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阿爾米雷爾有限公司
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Abstract

本發明提供一種醫藥組成物，其包含(a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑；及(b)皮質類固醇。

Description

組合物
本發明係關於包括磷酸肌醇3-激酶△(PI3K△)抑制劑及皮質類固醇之新穎組合療法。該等組合可用於治療皮膚疾病，特定地藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病且特別是尋常性天皰瘡之皮膚疾病。
藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病(亦稱作自體免疫水皰疾病或AIBD)為以攻擊表皮或真皮-表皮交界之黏附蛋白質之IgG(或不經常地，IgA)自體抗體為特徵之一組稀有皮膚病症。該等病症表現為皮膚及/或黏膜的水泡及糜爛。其可侵襲包括兒童之任何年齡之個體。在德國，每年AIBD有估計2000新例，其中總體患病率為約12,000例。相關疾病後天性大皰性表皮鬆解症(EBA)及類天皰瘡症之發病率分別為約1新例/百萬居民及約25新例/百萬居民(Schmidt E,Zillikens D.Dermatol Clin 2011；29：663-71；Joly P.J Inv Derm 2012；132：1998-04；Bertram F.J.Dtsch Derm Ges 2009；7：434-9.)。
藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病在此項技術中熟知且包括表皮內免疫大皰性疾病，例如尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)、增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans)、落葉性天皰瘡(pemphigus foliaceus)、地方性落葉性天皰瘡(endemic pemphigus foliaceus)、胞間IgA皮膚病、伴腫瘤性天皰瘡、及表皮下免疫大皰性疾病，諸如大皰類天皰瘡、黏膜類天皰瘡(mucous membrane pemphigoid)、妊娠性類天皰瘡(pemphigoid gestationis)、線狀IgA疾病(linear IgA disease)、後天性大皰性表皮鬆解症(epidermolysis bullosa acquisita)、大皰性全身性紅斑狼瘡(bullous systemic lupus erythematosus)及皰疹性皮膚炎(dermatitis herpetiformis)。
天皰瘡是造成在皮膚及黏膜上之疼痛水皰之藉由自體抗體媒介之慢性免疫大皰性皮膚疾病。兩種主要類型之天皰瘡為尋常性天皰瘡(PV)及落葉性天皰瘡且兩者皆為潛在致命的。PV為在EU最常見形式之天皰瘡，佔所有病例之70-80%(Schmidt E,Zillikens D.Dermatol Clin 2011；29：663-71；Joly P.J Inv Derm 2012；132：1998-04；Bertram F.J.Dtsch Derm Ges 2009；7：434-9.)。患者顯現幾乎馬上破裂之水泡，留下潰爛之潰瘍。皮膚病變及黏膜病變皆不易治癒，引起重大全身性不適、身體蛋白質損失、對感染之敏感性增加及吃喝困難(Kneisel A,Hertl M.J.Dtsch Derm Ges.2011；9(10)：844-56)。
大多數天皰瘡形式顯示靶向橋粒芯糖蛋白(desmoglein,Dsg)之血清IgG自體抗體，該等抗體為橋粒之組分(在角質細胞之間之黏附複合物)並誘發細胞黏附損失，最終引起水皰。獨特Dsg同種型之自體抗體誘發之損傷導致黏膜形式 之PV(抗-Dsg3 IgG，僅口腔黏膜病變)、黏膜皮膚形式之PV(抗-Dsg3及抗-Dsg1 IgG、口腔及皮膚病變)或落葉性天皰瘡(抗-Dsg1 IgG，僅皮膚病變)。PV可被視為原型B細胞-媒介之自體免疫疾病，其中病原性IgG自體抗體為症狀之直接原因(Kneisel A,Hertl M.J.Dtsch Derm Ges.2011；9(11)：927-47；Joly P.Clin Dermatol.2011；29(4)：432-6.)。
估計天皰瘡在任何地方每年侵襲一般人群中0.7-5人/1,000,000人(NORD稀有疾病數據庫(NORD Rare Diseases Data Base)，取自2014年10月)。發病率及比例在地域之間變化(Meyer N,Misery L.Autoimmunity Reviews 2010；9：A379-A382)，但在地中海地區的居民或猶太血統中更普遍。男性及女性同等程度地受到危害。儘管發病通常發生在中年人中，但該疾病也可出現在年輕人及兒童中。
當前沒有治療尋常性天皰瘡的藥。當前治療之主要目標為降低起泡、預防感染及促進水皰及糜爛痊癒。大劑量皮質類固醇(CS)為護理(SOC)治療PV的標準。CS迅速地起作用並提供症狀緩解，需要長期使用來預防復發(維持症狀緩解)。然而，50%之患者在治療1年之後仍然控制不良(Herbst A,Bystryn JC.J Am Acad Dermatol 2000；42(3),422-427)。另外，長期使用大劑量CS增加副作用之危險(發病及死亡危險)。為了緩解，輔助療法作為保CS藥(CS-sparing drugs)使用以減少CS副作用(硫唑嘌呤(azathioprine)、酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、利 妥昔單抗(rituximab)、甲氨喋呤(methotrexate)、IgG、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢菌素(cyclosporine))，但沒有提供超過單獨CS的任何額外功效。目前，缺乏具有超過目前SOC之改善功效/平衡之對於PV之供選治療。
PV之死亡率為約5-15%(Schmidt E,Zillikens D.Dermatol Clin 2011；29：663-71；Joly P.J Inv Derm 2012；132：1998-04；Bertram F.J.Dtsch Derm Ges 2009；7：434-9.)。PV患者之死亡率為一般人群的三倍，主要歸因於以下副作用：目前標準護理、包括消化性潰瘍病及GI出血之大劑量CS及感染膿毒症的敏感性。發病及死亡與疾病之程度、誘發症狀緩解所需要之CS的最大劑量及其他疾病之存在有關。PV之目前發病大部分為醫源性的，由長期大劑量CS及免疫抑制助劑之副作用造成。
因此，在藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病、特定言之尋常性天皰瘡的治療中需要新穎且更有效之療法。
磷酸肌醇3-激酶△(PI3K△)抑制劑在藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病、特定言之尋常性天皰瘡的治療中有效。另外，本發明之發現在於，當與皮質類固醇一起投與時，PI3K△抑制劑更有效。具體言之，PI3K△抑制劑與皮質類固醇在實現抵抗藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病、特定言之尋常性天皰瘡的功效方面實現大於疊加效應(additive effect)之效應。因此，用本發明之藥物組合實現之功效大於考慮各單一療法之活性所期望之功效。
該新穎且令人驚奇之發現將能夠實現對於藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病的新治療選擇，其將允許減少皮質類固醇之所需劑量(後續減少副作用)且將避免對於輔助免疫抑制劑/免疫調節藥物之需要，該等輔助免疫抑制劑/免疫調節藥物亦與有害副作用相關。
本發明因此提供一種醫藥組成物，其包含(a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑；及(b)皮質類固醇。
本發明亦提供一種在人類或動物身體之治療中使用之本發明之組成物。
本發明亦提供一種在治療如本文定義之皮膚疾病、通常如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病中使用之本發明之組成物。
本發明亦提供一種本發明之組成物之用途，其係用於製造治療人類或動物身體之藥物之用途。
本發明亦提供一種本發明之組成物之用途，其係用於製造治療如本文定義之皮膚疾病、通常如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病之藥物之用途。
本發明亦提供一種產物，其包含(a)如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑；及(b)如本文定義之皮質類固醇，視需要連同至少一種如本文定義之其他活性化合物，它們在人類或動物身體之治療中同時、並行、單獨或相繼 使用。
本發明亦提供一種產物，其包含(a)如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑；及(b)如本文定義之皮質類固醇，視需要連同至少一種如本文定義之其他活性化合物，它們在如本文定義之皮膚疾病之治療中同時、並行、單獨或相繼使用。
本發明亦提供一種組合劑(combination)，其包含(a)如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑；及(b)如本文定義之皮質類固醇，視需要連同至少一種如本文定義之其他活性化合物，它們在人類或動物身體之治療中同時、並行、單獨或相繼使用。
本發明亦提供一種組合劑，其包含(a)如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑；及(b)如本文定義之皮質類固醇，視需要連同至少一種如本文定義之其他活性化合物，它們在如本文定義之皮膚疾病之治療中同時、並行、單獨或相繼使用。
本發明亦提供一種用途，其係(a)如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑、及(b)如本文定義之皮質類固醇在製備藥物之用途，它們在人類或動物身體之治療中同時、並行、單獨或相繼使用。
本發明亦提供一種用途，其係(a)如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑、及(b)如本文定義之皮質類固醇在製備藥物之用途，它們在如本文定義之皮膚疾病之治療中同時、並行、單獨或相繼使用。
本發明亦提供一種化合物，該化合物係如本文定義之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，，其與如本文定義之皮質類固醇及視需要地至少一種如本文定義之其他活性化合物經由同時、並行、單獨或相繼組合使用來用於治療人類或動物身體。通常，該人類或動物身體之治療為如本文定義之皮膚疾病之治療。
本發明亦提供一種如本文定義之皮質類固醇，其與如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物及視需要地至少一種如本文定義之其他活性化合物經由同時、並行、單獨或相繼組合使用來用於治療人類或動物身體，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑。通常，該人類或動物身體之治療為如本文定義之皮膚疾病之治療。
本發明亦提供一種化合物之用途，該化合物係如本文定義之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其用於製造治療人類或動物身體之藥物之用途，該化合物與如本文定義之皮質類固醇及視需要地至少一種如本文定義之其他活性化合物經由同時、並行、單獨或相繼組合使用。通常，該人類或動物身體之治療為 如本文定義之皮膚疾病之治療。
本發明亦提供一種如本文定義之皮質類固醇用於製造治療人類或動物身體之藥物之用途，該皮質類固醇與如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物及視需要地至少一種如本文定義之其他活性化合物經由同時、並行、單獨或相繼組合使用，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑。通常，該人類或動物身體之治療為如本文定義之皮膚疾病之治療。
本發明亦提供一種治療有此需要之患者之方法，該方法包括向該患者投與如本文定義之組合劑或組成物。
本發明亦提供一種治療罹患如本文定義之皮膚疾病之患者之方法，該方法包括向該患者投與如本文定義之組合劑或組成物。
本發明亦提供一種配件之套組(kit)，該套組包含如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以及與如本文定義之皮質類固醇及視需要地至少一種如本文定義之其他活性化合物經由同時、並行、單獨或相繼組合使用來用於治療人類或動物患者的說明書，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑。
本發明亦提供一種配件之套組，該套組包含如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以及與如本文定義之皮質類固醇及視需要地至少一種如本文定義之其他活性化合物經由同時、並行、單獨或相繼組合使用來用於治療罹患如本文定義之皮膚疾病或對該皮膚疾病 敏感之人類或動物患者的說明書，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑。
本發明亦提供一種包裝組(package)，其包含同時、並行、單獨或相繼使用於治療人類或動物患者的如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物及如本文定義之皮質類固醇及視需要地至少一種如本文定義之其他活性化合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑。
本發明亦提供一種包裝組，其包含同時、並行、單獨或相繼使用於治療罹患如本文定義之皮膚疾病或對該皮膚疾病敏感之人類或動物患者的如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物及如本文定義之皮質類固醇及視需要地至少一種如本文定義之其他活性化合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑。
本發明亦提供一種(a)如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物用於製備藥物、用於與(b)如本文定義之皮質類固醇同時、並行、單獨或相繼組合使用來用於治療人類或動物身體之用途，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑。
本發明亦提供一種(a)如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物用於製備藥物、用於與(b)如本文定義之皮質類固醇同時、並行、單獨或相繼組合使用來用於治療如本文定義之皮膚疾病、較佳如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病之用途，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑。
本發明亦提供一種(b)如本文定義之皮質類固醇用於製備藥物、用於與(a)如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物同時、並行、單獨或相繼組合使用來用於治療人類或動物身體之用途，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑。
本發明亦提供一種(b)如本文定義之皮質類固醇用於製備藥物、用於與(a)如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物同時、並行、單獨或相繼組合使用來用於治療如本文定義之皮膚疾病、較佳如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病之用途，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑。
本發明亦提供一種治療有此需要之患者之方法，該方法包括投與如本文定義之組合劑或組成物。
本發明亦提供一種治療罹患如本文定義之皮膚疾病、較佳如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病或對該皮膚疾病敏感之方法，該方法包括投與如本文定義之組合劑或組成物。
圖1顯示本發明之代表性化合物LAS191954及潑尼松龍對於抗Dsg3之抗體產生之動力學的效應。
圖2顯示本發明之代表性化合物LAS292954及潑尼松龍對於抗dsDNA之抗體產生之動力學的效應。
圖3顯示在自發性自體免疫疾病模型中抗-Dsg3抗體水平(左)及抗-dsDNA抗體水平(右)之相對變化。
圖4顯示在確立的實驗EBA中本發明之代表性化合物LAS191954對臨床疾病的效應，如藉由與在納入治療方面的評分有關之由皮膚病變影響之體表面積之百分數確定。
圖5顯示在確立的實驗EBA中本發明之代表性化合物LAS191954對臨床疾病的效應，如由表示為藉由在圖4中之曲線得到之AUC的總疾病活性確定。
圖6顯示在確立的實驗EBA中本發明之代表性化合物LAS191954對臨床疾病的效應，如藉由代表性臨床表現確定。
圖7顯示在確立的實驗EBA中本發明之代表性化合物LAS191954對體重增加的效應。
圖8顯示在自體免疫疾病之鼠科模型中不同劑量之LAS191954及潑尼松龍對於抗Dsg3之自體抗體產生之動力學的效應。統計顯著性用2因素ANOVA使用Tukey驗後分析計算(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)。
術語「治療有效量」係指當對需要治療之患者投與時，足以實現治療之量。
本文使用之術語「治療」係指治療在人類或動物患者中之疾病或醫學病狀，其包括：(a)預防疾病或醫學病狀出現，即預防性治療患者；(b)改善疾病或醫學病狀，即引起在患者中之疾病或醫學病狀退行(regression)； (c)抑制疾病或醫學病狀，即減緩在患者中之疾病或醫學病狀發展；及/或(d)減輕在患者中之疾病或醫學病狀之症狀。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由適合向諸如人類或動物如哺乳動物之患者投與之鹼或酸所製備之鹽。該等鹽可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼或衍生自醫藥學上可接受之無機酸或有機酸。
醫藥學上可接受之酸包括無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硝酸；及有機酸，例如檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、麩胺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、黏液酸、抗壞血酸、乙二酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、羥萘酸(1-羥基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(1,5-萘二磺酸)及其類似物。特定較佳為衍生自甲磺酸、萘-2-磺酸及對甲苯磺酸之鹽。
衍生自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅及其類似物。
衍生自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括以下各物之鹽：第一胺、第二胺及第三胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、雜環胺、環胺、天然存在之胺等，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海 卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪(piperazine)、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及其類似物。
術語「溶劑合物」係指藉由一個或多個溶質分子，即磷酸肌醇3-激酶△抑制劑或其醫藥上可接受的鹽，與一個或多個溶劑分子形成之複合物或聚集物。該等溶劑合物通常為具有基本固定之溶質比溶劑莫耳比之結晶固體。代表性溶劑包括例如水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物。當溶劑為水時，所形成之溶劑合物為水合物。特別預期一個溶劑分子與磷酸肌醇3-激酶△抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之一個分子締合，例如水合物。此外，特別預期多於一個溶劑分子與磷酸肌醇3-激酶△抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之一個分子締合，諸如二水合物。另外，特別預期不到一個溶劑分子可與磷酸肌醇3-激酶△抑制劑或其醫藥上可接受之鹽締合，諸如半水合物。此外，包括如下溶劑合物：保留非溶劑合物形式之化合物之生物有效性的磷酸肌醇3-激酶△抑制劑或其醫藥上可接受的之鹽的溶劑合物。
術語「醫藥學(或生理學)上可接受之載劑(或稀釋劑)」係指不會對生物體造成顯著刺激且不會消除所投與化合物之生物活性及性質之載劑或稀釋劑。
本文使用之術語「磷酸肌醇3-激酶△(phosphoinositide 3-kinase delta)之抑制劑」係指在適當選擇之測定方法中，例如在基於在THP-1細胞中的M-CSF-誘發之AKT磷酸化：PI3Kδ之下游效應因子之測定中證明抵抗磷酸肌醇3-激酶△之活性的化合物。
通常，「磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑」係指例如在如上提到之測定方法中對於PI3Kδ之抑制具有小於10μm、較佳小於1μm、甚至更佳小於0.2μm、最佳小於0.05μm之IC50值的化合物。
通常，術語「磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑」係指，與PI3K家族之其他同功酶(α、β及γ)相比，更有效地抑制PI3K△同功酶(isozyme)之活性的化合物。例如，PI3-激酶△選擇性抑制劑可指相對於△型PI3-激酶表現出如下50%抑制濃度(IC50)之化合物：該50%抑制濃度為相對於其餘其他類型PI3-激酶(即，α、β及γ)之抑制劑IC50的至少10倍、較佳至少20倍、更佳至少50倍、最佳至少100倍或更低。通常，該選擇性使用如上定義之測定方法確定。
通常，磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑為如在WO-A-2012/146666中定義之化合物，其全文以引用之方式併入本文中。
因此，通常，磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑具有式(I)： 式(I)
其中X、Ra、Rb、n、R1、R2、R3、R4及R5如在WO-A-2012/146666中定義。
較佳地，在式(I)化合物中：- X表示氮原子或-CR6基團；- Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或甲基；- R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基、甲基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基(isoxazolyl)、哌啶基或四氫吡喃基；其中該環烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、哌啶基或四氫吡喃基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子、羥基、C1-C3鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、-(CH2)-(苯基)-O-(C1-C3烷基)、-NR7R8基團或-OR8基團之取代基取代；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；- R2及R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3鹵烷基或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；- R4表示氫原子、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；- R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C3羥基烷基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基或環丙基；- R6表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C4羥基烷基、C3-C7 環烷基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基；-(CH2)0-3NR’R”基團、-(CH2)1-3O(C1-C3烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C3烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)-NR’R”基團、-(CH2)0-3C(O)OH基團、-(CH2)0-3-(咪唑基)、-(CH2)0-3-(噁唑基)、-(CH2)0-3-(噁二唑基)、-(CH2)0-3-(吡唑基)或-(CH2)0-3-(嗎啉基)；其中R’及R”各自獨立地表示氫原子、羥基或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；且其中該咪唑基、噁唑基(oxazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、吡唑基及嗎啉基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子、直鏈或支鏈的C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基之取代基取代；- R5表示選自以下之基團：i)式(IIa)之基團，該基團為未被取代或被-NR’R”基團取代之嘌呤基；ii)式(IIb)之基團，該基團係選自-NR’-吡啶基、-S-吡啶基、-NR’-嘧啶基、-S-嘧啶基或-NR’-三嗪基(triazinyl)；其中該吡啶基、嘧啶基及三嗪基未被取代或被一個、兩個或三個選自鹵素原子、C1-C3鹵烷基、-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”、-(CH2)0-3NR’R”基團之取代基取代；及iii)式(IIc)之基團，該基團係選自-NR’-嘌呤基、-S-嘌呤基、-NR’-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、-NR’-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基或-NR’-吡唑并[1,5-a]嘧啶基；其中該嘌呤基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基吡 唑并[1,5-a]嘧啶基及基團未被取代或被鹵素原子或-(CH2)0-3NR’R”基團取代；或- R4及R5與其所連接之碳原子一起形成吡咯啶基-嘌昤基或吡咯啶基-嘧啶基；其中該吡咯啶基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子或羥基之取代基取代；且其中該嘌呤基未被取代或被-(CH2)0-3NR’R”基團取代；且其中該嘧啶基未被取代或被一個、兩個或三個選自-(CH2)0-3CN基團或-(CH2)0-3NR’R”基團之取代基取代；且- R’及R”各自獨立地表示氫原子、C1-C3烷氧基或直鏈或支鏈的C1-C3烷基。
可供選選地，在式(I)化合物中：- X表示氮原子或-CR6基團；- Ra及Rb各自獨立地表示氫原子或甲基；- R1表示甲基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫吡喃基；其中該環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫吡喃基未被取代或被一個或多個選自鹵素原子、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、-NR7R8基團或-OR8基團之取代基取代；其中R7及R8各自獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；- R2及R3各自獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；- R4表示氫原子、C1-C3鹵烷基或直鏈或支鏈的C1-C3烷基； - R6表示氫原子、鹵素原子、C1-C3鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基或環丙基；-R5表示選自以下之基團：i)式(IIa)之基團，該基團為未被取代或被-NR’R”基團取代之嘌呤基；ii)式(IIb)之基團，該基團係選自-NH-吡啶基、-S-吡啶基、-NH-嘧啶基或-S-嘧啶基；其中該吡啶基或嘧啶基未被取代或被一個、兩個或三個選自-(CH2)0-3CN基團、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”或-(CH2)0-3NR’R”基團之取代基取代；及iii)式(IIc)之基團，該基團係選自-NH-嘌呤基或-S-嘌呤基；其中該嘌呤基未被取代或被-(CH2)0-3NR’R”基團取代；或- R4及R5與其所連接之碳原子一起形成吡咯啶基-嘌昤基，其中該嘌呤基未被取代或被-(CH2)0-3NR’R”基團取代；及- R’及R”各自獨立地表示氫原子、C1-C3烷氧基或直鏈或支鏈的C1-C3烷基。
更佳地，式(I)化合物為以下者中之一者：2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基嘧啶-4-基胺基)甲基)-5-氯-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-環丙基-3-鄰甲苯基 吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基嘧啶-4-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-((4-側氧基-3-鄰甲苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基)吡啶甲醯胺；2-((2-胺基吡啶-4-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-環己基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基硫)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基硫)甲基)-6-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯 基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,4-二氟苯基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苄基-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-鄰甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r,4r)-4-胺基環己基)-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-(3,3,3-三氟-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-3-苯基-2-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-2-羥基乙基)-3-苯基吡 咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-4-胺基-6-(2-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(甲基(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(甲基(9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(7-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(4,4-二氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(4,4-二氟-2-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯 并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(6-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-((S)-1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-1-苯基乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-((4-側氧基-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-氟-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈； (S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-((1S)-1-(5-(1,2-二羥乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(羥基甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； (S)-4-胺基-6-(1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-芾基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲 腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)-2-羥基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-胺甲醯基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧醯胺；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧醯胺；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(2-氯芾基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(R)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羥基乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲 腈；(S)-2-(1-(2-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；((S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-((5-甲基噁唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(嗎啉甲基)-4-側氧基-3-苯基-3,4- 二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸；2-((S)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫 吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-(1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)-6-胺基嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-環丁基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-環丙基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-((3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-((S)-1-(4-側氧基-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(噁唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧醯胺； (S)-4-胺基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-N-丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧醯胺；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(3-羥基-1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3-羥基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羥基乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；4-胺基-6-((4-側氧基-3-鄰甲苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-羥基乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)-3-羥基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸丙酯；(S)-4-胺基-6-(3-羥基-1-(4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)-3-羥基丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羥基丙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-2-(2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙酸乙酯；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((2S,4R)-1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-羥基吡咯啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-((2S,4R)-2-(5-(胺基甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-羥基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(5-溴-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二 氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-(1-(3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)環丙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)環丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-3-(3-羥基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；及(S)-4-胺基-6-(1-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-甲腈。
另外較佳之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑可選自去甲替林(nortriptyline)、艾代拉里斯(idelalisib)、度維里昔布 (duvelisib)、恩紮妥林(enzastaurin)、瑞格提布(rigosertib)、布帕里昔布(buparlisib)、塔色里昔布(taselisib)、達托里昔布(dactolisib)、庫潘里昔布(copanlisib)、皮特里昔布(pictrelisib)、艾皮托里昔布(apitolisib)、松里昔布(sonolisib)、沃塔里昔布(voxtalisib)、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奧米帕昔布(omipalisib)、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼(puquitinib)、皮拉里昔布(pilaralisib)、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羥基星形孢菌素(hydroxystaurosporine)、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179及潘里昔布(panulisib)，例如艾代拉里斯、度維里昔布、恩紮妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、達托里昔布、庫潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奧米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、 IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羥基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179及潘里昔布。
通常，根據本發明使用之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑係選自由以下組成之群組：去甲替林、艾代拉里斯、度維里昔布、恩紮妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、達托里昔布、庫潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奧米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羥基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179及潘里昔布，例如艾代拉里斯、度維里昔布、恩紮妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、達托里昔布、庫潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奧米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、 GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羥基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179及潘里昔布。
較佳地，根據本發明使用之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑係選自由以下組成之群組：去甲替林、度維里昔布、恩紮妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、達托里昔布、庫潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奧米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008及CLR-457，例如艾代拉里斯、度維里昔布、恩紮妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、達托里昔布、庫潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奧米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、 CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008及CLR-457。
更佳地，根據本發明使用之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑係選自由以下組成之群組：去甲替林、艾代拉里斯、度維里昔布、恩紮妥林、瑞格提布、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443及RP-6503，例如艾代拉里斯、度維里昔布、恩紮妥林、瑞格提布、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443及RP-6503。
更佳地，根據本發明使用之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑係選自由以下組成之群組：艾代拉里斯、度維里昔布、UCB-5857、RP-6530、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443及RP-6503。
可供選擇地，根據本發明使用之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑係選自由以下組成之群組：LAS191954、阿哌里昔布(alpelisib)((S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二羧醯胺)、度維里昔布((S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基 異喹啉-1(2H)-酮)、瑞格提布鈉((E)-2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙烯基)磺醯基)甲基)苯基)胺基)乙酸鈉)及6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯芾基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-基醯胺。
最佳地，根據本發明使用之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑為LAS191954。
LAS191954，其具有式(A)之結構且對應於(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈，以及其生產方法描述在國際專利申請WO 2012/146666號中。
在一較佳實施例中，該化合物為LAS191954與選自甲磺酸、萘-2-磺酸及對甲苯磺酸之磺酸衍生物之醫藥學上可接受之結晶加成鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一特定實施例中，該化合物為LAS191954甲磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
通常，甲磺酸(CAS RN 75-75-2)為具有分子式CH4O3S之無色液體(分子量：96.11g/mol)。甲磺酸之鹽被稱為甲 磺酸鹽(methanesulfonate)、甲磺酸鹽(mesilate)(國際一般名稱或INN)或甲磺酸鹽(mesylate)(美國採用名稱或USAN)。
在另一特定實施例中，該化合物為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
通常，萘-2-磺酸(CAS RN 120-18-3)在20℃下為固體，其分子式為C10H8O3S(分子量208.24g/mol)。萘-2-磺酸之鹽被稱為萘-2-磺酸鹽、萘磺酸鹽(napsilate)(INN)或萘磺酸鹽(napsylate)(USAN)。
在另一特定實施例中，該化合物為(S)-2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈對甲苯磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
通常，對甲苯磺酸(CAS RN 104-15-4)或對甲苯磺酸(tosylic acid)在20℃下為固體，其具有分子式C7H8O3S(分子量172.20g/mol)。對甲苯磺酸之鹽被稱為對甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽(tosilate)(INN)或甲苯磺酸鹽(tosylate)(USAN)。
在又一特定實施例中，該化合物為LAS191954對甲苯磺酸鹽單水合物。
在本發明中使用之化合物通常為市售的且可根據已知方法製備。
將在本發明之組合中使用之合適皮質類固醇之實例係選自潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松塞帕塞勒特(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟輕鬆(fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼松龍(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫可的松(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸氫化強的松(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸氯倍他索(halobetasol propionate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松 (flunisolide)、潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸鹽(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)及丙丁氫化可的松(hydrocortisone probutate)。
更佳為選自潑尼松龍、倍他米松、地塞米松及甲基潑尼松龍之皮質類固醇。
特定較佳為甲基潑尼松龍及潑尼松龍，最佳為潑尼松龍。
在本發明之範疇內對皮質類固醇之任何提及包括對其鹽或衍生物之提及，該等鹽或衍生物可由該等皮質類固醇形成。可能之鹽或衍生物之實例包括：鈉鹽、苯醯磺酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸酯、特戊酸鹽、法呢酸鹽(farnesylate)、乙丙酸鹽(aceponate)、磺庚酸鹽(suleptanate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、糠酸鹽或丙酮化合物。在一些情況下，該等皮質類固醇亦可以其水合物形式存在。
本發明之組合劑可含有一或多種其他治療劑。
該其他治療劑通常可用於治療或預防如本文定義之皮膚疾病、較佳如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大 皰性皮膚疾病。
該其他治療劑可選自由以下者組成之群組：a)免疫抑制劑，諸如移護寧(Imuran)(硫唑嘌呤(azathioprine))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、西羅莫司(sirolimus)或巰基嘌呤(Purinethol)(6-巰基嘌呤或6-MP)；b)抗-CD20(淋巴細胞蛋白質)單株抗體，諸如利妥昔單抗(Rituximab)、奧瑞珠單抗(Ocrelizumab)、奧伐莫單抗(Ofatumumab)或TRU-015；c)抗-CD52(淋巴細胞蛋白質)單株抗體，諸如阿侖單抗；d)抗-CD25(淋巴細胞蛋白質)，諸如達克珠單抗；e)抗-CD88(淋巴細胞蛋白質)，諸如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；f)抗-白細胞介素6受體(IL-6R)，諸如托珠單抗(tocilizumab)；g)抗-白細胞介素12受體(IL-12R)/白細胞介素23受體(IL-23R)，諸如優特克單抗(ustekinumab)；h)抗-BAFF/BlyS，諸如貝利單抗(belimumab)、塔巴單抗(tabalumab)或布里西莫(blisibimod)；i)抗-TACI，諸如阿塞西普(atacicept)；j)抗-BAFF受體，諸如VAY736；k)抗-CD19，諸如MEDI-551；l)抗-ICOSL，諸如AMG-557 m)抗-FasL單株抗體； n)Btk抑制劑，如依魯替尼(ibrutinib)；o)鈣調神經磷酸酶抑制劑(Calcineurin inhibitor)，諸如環孢菌素A(cyclosporine A)、吡美莫司(pimecrolimus)或他克莫司(tacrolimus)；p)二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲氨喋呤(Methotrexate)或CH-1504；q)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，諸如來氟米特(leflunomide)或特立氟胺(teriflunomide)；r)免疫調節劑，諸如醋酸格拉替美(Glatiramer acetate，Copaxone)、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；s)DNA合成及修復之抑制劑，諸如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈濱(Cladribine)；t)抗-α4整合素(integrin)抗體，諸如那他珠單抗(Natalizumab)(Tysabri)；u)α4整合素拮抗劑，諸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；v)富馬酸酯，諸如富馬酸二甲酯；w)抗-腫瘤壞死因子-α(抗-TNF-α)單株抗體，諸如英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)；x)可溶性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑，諸如依那西普(Etanercept)； y)單磷酸肌苷脫氫酶(IMPDH)抑制劑，諸如麥考酚酸莫酯(mycophenolate mophetyl)、利巴韋林(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或麥考酚酸(mycophenolic acid)；z)大麻素受體激動劑，諸如沙替菲克(Sativex)；aa)趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-031291；bb)趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB-8696；cc)核因子-kappaB(NF-kappaB或NFκB)活化抑制劑，諸如柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；dd)腺苷A2A激動劑，諸如ATL-313、ATL-146、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；ee)鞘氨醇-1(S1P)磷酸鹽受體激動劑，諸如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；ff)鞘氨醇-1(S1P)解離酶(liase)抑制劑，諸如LX2931；gg)脾臟酪胺酸激酶(Syk)抑制劑，諸如R-112；hh)蛋白激酶抑制劑(PKC)抑制劑，諸如NVP-AEB071；ii)組織胺1(H1)受體拮抗劑，諸如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；jj)肥大細胞穩定劑，諸如奈多羅米(nedocromil)或色甘酸鹽(chromoglycate)； kk)在TH2細胞上表達的趨化受體同源分子(CRTH2)抑制劑，諸如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；ll)維生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(Daivonex)；mm)消炎劑，諸如非類固醇消炎藥(NSAID)或選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如醋氯芬酸(aceclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、帕瑞昔布(apricoxib)、賽利克西(celecoxib)、西米考昔(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)、羅非昔布(rofecoxib)、塞來昔布-1(selenocoxib-1)或伐地考昔(valdecoxib)；nn)抗病毒劑，諸如阿昔洛維(aciclovir)或替諾福韋(tenofovir)；oo)磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑；pp)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑，諸如羅氟司特(roflumilast)或GRC-4039；qq)雙磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制劑；rr)p38促分裂素原活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑，諸如ARRY-797；ss)促分裂素活化胞外信號調節之激酶激酶(MEK)抑制劑，諸如ARRY-142886或ARRY-438162； tt)Janus激酶(JAK)抑制劑，諸如托法替布(tofacitinib)(先前稱為塔搜昔布(tasocitinib)或CP-690,550)或INCB-18424；uu)干擾素，包含干擾素β1a，諸如來自CinnaGen之Biogen Idec,CinnoVex之Avonex及來自EMD Serono之Rebif；及干擾素β1b，諸如來自Schering之Betaferon及來自Berlex之Betaseron；vv)干擾素α，諸如Sumiferon MP；ww)上皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，諸如爾洛替尼(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、赫賽汀(Herceptin)、阿瓦斯丁(Avastin)、鉑類(Platins)(順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin))或替莫唑胺(Temazolamide)；xx)抗瘤劑，諸如多烯紫杉醇(Docetaxel)、雌莫司汀(Estramustine)、蒽環黴素(Anthracyclines)、(多柔比星(doxorubicin)(阿黴素(Adriamycin))、表柔比星(epirubicin)(Ellence)及脂質體多柔比星(Doxil))、紫杉烷(Taxanes)(多烯紫杉醇(docetaxel)(克癌易(Taxotere))、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(紫杉醇(Taxol)))及蛋白質結合之太平洋紫杉醇(Abraxane))、環磷醯胺(癌得星(Cytoxan))、卡培他濱(Capecitabine)(Xeloda)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他賓(Gemcitabine)(Gemzar)或長春瑞賓(Vinorelbine)(溫諾平(Navelbine))； yy)四環素(Tetracycline)，諸如美他環素(methacycline)、多西環素(doxycycline)或米諾環素(minocycline)；zz)鎮痛劑，諸如對乙醯胺基酚(paracetamol)；aaa)類鴉片(Opioids)，諸如嗎啡(morphine)、曲馬朵(tramadol)、羥考酮(oxycodone)或芬太尼(fentanyl)；bbb)κ類鴉片激動劑，諸如納呋拉啡(nalfurafine)、納布啡(nalbuphine)或酮唑新(ketazocine)；ccc)神經激素受體1拮抗劑，諸如阿瑞吡坦(aprepitant)或福沙吡坦(fosaprepitant)；或ddd)二氫蝶酸合酶(Dihydropteroate synthase)抑制劑，諸如胺苯碸(dapsone)。
該其他治療劑較佳選自：a)二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲氨喋昤或CH-1504；b)免疫抑制劑，諸如移護寧(Imuran)(硫唑嘌呤)、環磷醯胺、西羅莫司或巰基嘌呤(6-巰基嘌呤或6-MP)；c)抗-腫瘤壞死因子-α(抗-TNF-α)單株抗體，諸如英利昔單抗、阿達木單抗或賽妥珠單抗；d)可溶性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑，諸如依那西普；e)抗-CD20(淋巴細胞蛋白質)單株抗體，諸如利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、奧伐莫單抗或TRU-015；f)抗-BAFF/BlyS，諸如貝利單抗、塔巴單抗或布里西莫(blisibimod)； g)抗-TACI，諸如阿塞西普(atacicept)；h)抗-BAFF受體，諸如VAY736；i)抗-CD19，諸如MEDI-551；j)抗-ICOSL，諸如AMG-557；k)抗-FasL單株抗體；l)Btk抑制劑，如依魯替尼；m)鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢菌素A(cyclosporine A)、吡美莫司或他克莫司；n)單磷酸肌苷脫氫酶(IMPDH)抑制劑，諸如麥考酚酸莫酯、利巴韋林、咪唑立賓或麥考酚酸；o)四環素，諸如美他環素、多西環素或米諾環素；及p)二氫蝶酸合酶(Dihydropteroate synthase)抑制劑，諸如胺苯碸。
該治療劑更佳選自硫唑嘌呤、咪唑立賓、酚酸嗎啉乙酯、麥考酚酸、胺苯碸、阿維A(acitretin)、環磷醯胺、免疫球蛋白(Ig)、沙立度胺、四環素及利妥昔單抗。
在某些情況下，最佳之其他治療劑為硫唑嘌呤。
可根據本發明治療之皮膚疾病包括牛皮癬(psoriasis)；特異性皮膚炎(atopic dermatitis)(播散性神經性皮膚炎)；接觸性皮膚炎；皮脂溢性皮膚炎(seborrheic dermatitis)；乾燥性濕疹(xerotic eczema)；頭皮濕疹(scalp eczema)；手濕疹(hand eczema)；汗皰症(dyshidrosis)；盤狀濕疹(discoid eczema)；脈紋濕疹(venous eczema)；皰疹性皮膚炎(dermatitis herpetiformis)；神經性皮膚炎 (neurodermatitis)；自體濕疹化(autoeczematization)；痤瘡；紅斑痤瘡；皮膚T-細胞淋巴瘤(CTLC)，諸如阿利貝爾氏病(mycosis fungoides，MF)及Sézare症候群(SS)；Hailey-Hailey病；大皰性表皮鬆解症(EB)，包括但不限於單純性大皰性表皮鬆解(EBS)、Köebner型單純性大皰性表皮鬆解症(EBS Köbner variant)、手足單純性大皰性表皮鬆解症(EBS of the hands and feet)、牙或牙發育不全性單純性大皰性表皮鬆解症(EBS with anodontia/hypodontia)、皰疹性單純性大皰性表皮鬆解症(EBS herpetiformis)、伴有花斑狀色素沉著之單純性大皰性表皮鬆解症(EBS with mottled hyperpigmentation)、Ogna型單純性大皰性表皮鬆解症(EBS Ogna variant)、表淺性單純性大皰性表皮鬆解症(EBS superficialis)、併有肌肉失養症之單純性水皰性表皮鬆解症(EBS with muscular dystrophy)、Mendes da Costa型單純性大皰性表皮鬆解症(EBS Mendes da Costa variant)、致命性表皮溶解性單純性大皰性表皮鬆解症(lethal acantholytic EBS)、伴有斑珠蛋白缺乏之單純性大皰性表皮鬆解症(EBS with plakophilin deficiency)、Dowling-Meara型單純性大皰性表皮鬆解症(EBS Dowling-Meara variant)、伴有幽門閉鎖之單純性大皰性表皮鬆解症(EBS with pyloric atresia)、伴有遊走環形紅斑之單純性大皰性表皮鬆解症(migratory circinate EBS)及常染色體隱性之單純性大皰性表皮鬆解症(autosomal recessive EBS)；交界型大皰性表皮鬆解症(Junctional Epidermolysis Bullosa)，包括Gravis型交界型大皰性表皮鬆解症(junctional EB Gravis variant)、伴有幽門狹窄之交界型大皰性表皮鬆解症(junctional EB with pyloric stenosis)、全身萎縮性良性交界型大皰性表皮鬆解症(generalized atrophic benign EB)、瘢痕性交界型大皰性表皮鬆解症(cicatricial junctional EB)、進行性交界型大皰性表皮鬆解症(junctional EB progressive variant)及反轉型交界型大皰性表皮鬆解症(junctional EB inversa)、Herlitz型交界型大皰性表皮鬆解症(junctional EB Herlitz variant)及伴有幽門閉鎖之交界型大皰性表皮鬆解症(junctional EB with pyloric atresia)；營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB)，包括常染色體顯性營養不良性大皰性表皮鬆解症(autosomal dominant DEB)(諸如全身顯性營養不良性大皰性表皮鬆解症(generalized dominant DEB)、肢端顯性營養不良性大皰性表皮鬆解症(acral dominant DEB)、脛前顯性營養不良性大皰性表皮鬆解症(pretibial dominant DEB)、癢疹顯性營養不良性大皰性表皮鬆解症(pruriginosa dominant DEB)、僅指甲顯性營養不良性大皰性表皮鬆解症(nails only dominant DEB)、新生兒顯性營養不良性大皰性表皮鬆解症之大皰性皮膚溶解(bullous dermolysis of the new born-dominant DEB)及常染色體隱性營養不良性大皰性表皮鬆解症(autosomal recessive DEB)(諸如不同於全身隱性營養不良性大皰性表皮鬆解症(generalized recessive DEB)之嚴重全身隱性營養不良性大皰性表皮鬆 解症(severe generalized recessive DEB)、反轉型隱性營養不良性大皰性表皮鬆解症(inversa recessive DEB)、癢疹隱性營養不良性大皰性表皮鬆解症(pruriginosa recessive DEB)、向心隱性營養不良性大皰性表皮鬆解症(centripetalis recessive DEB)及新生兒隱性營養不良性大皰性表皮鬆解症之大皰性皮膚溶解(bullous dermolysis of the new born-recessive DEB)；Kindler症候群；天皰瘡疾病，包括但不限於尋常性天皰瘡、皰疹性天皰瘡、增殖性天皰瘡(包括Neumann型增殖性天皰瘡及Hallopeua型增殖性天皰瘡)；落葉性天皰瘡；巴西天皰瘡(地方性落葉性天皰瘡)；紅斑性天皰瘡；免疫球蛋白A(IgA)天皰瘡(胞間IgA皮膚病)及伴腫瘤性天皰瘡；類天皰瘡疾病，包括但不限於大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)、妊娠性類天皰瘡(妊娠皰疹)、瘢痕性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、線狀IgA大皰性疾病(兒童及成人線狀IgA疾病之慢性大皰性疾病)、後天性大皰性表皮鬆解症、皰疹性皮膚炎及扁平苔癬類天皰瘡；王爛瘡(bullous impetigo)、燙傷樣皮膚症候群、白粟疹(miliaria crystallina)、角膜下膿皰皮膚疾病、急性皮膚炎、汗皰疹、病毒感染、暫時性棘層鬆解性皮病(Grover病)、遲發性皮膚紫質病、糖尿病及腎病之水皰、大皰性紅斑狼瘡及中毒性表皮壞死溶解(Lyell病)。
較佳地，該皮膚疾病為藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病。
可根據本發明治療之免疫大皰性皮膚疾病以在病原 處導向之病原性自體抗體為特徵，其功能為在表皮內細胞間黏附或將複層扁平上皮黏附到真皮或間質。這些靶向抗原為橋粒之組分或基膜區之功能單元，被稱為黏附複合物(參見Rook’s Textbook of Dermatology,Wiley-Blackwell,Chapter 40-Immunobullous diseases)。
通常，該免疫大皰性皮膚疾病藉由抗-Dsg自體抗體媒介。較佳地，該免疫大皰性皮膚疾病藉由抗-Dsg1及/或抗-Dsg3自體抗體媒介。更佳地，該免疫大皰性皮膚疾病藉由抗-Dsg3自體抗體媒介。
通常，該免疫大皰性皮膚疾病藉由抗-dsDNA自體抗體媒介。
該免疫大皰性皮膚疾病可藉由如上定義之抗-dsDNA自體抗體及抗-Dsg自體抗體兩者媒介。
可根據本發明治療之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病包括(但不限於)：
‧表皮內免疫大皰性疾病，諸如尋常性天皰瘡、增殖性天皰瘡、落葉性天皰瘡、地方性落葉性天皰瘡、胞間IgA皮膚病、伴腫瘤性天皰瘡；及
‧表皮下免疫大皰性疾病，諸如大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、妊娠性類天皰瘡、線狀IgA疾病、後天性大皰性表皮鬆解症、大皰性全身性紅斑狼瘡及皰疹性皮膚炎。
通常，藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡、增殖性天皰瘡、落葉性天皰瘡、地方性落葉 性天皰瘡、伴腫瘤性天皰瘡或後天性大皰性表皮鬆解症。
通常，藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡、增殖性天皰瘡、落葉性天皰瘡、地方性落葉性天皰瘡或伴腫瘤性天皰瘡。
在一些情況下，該藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡、落葉性天皰瘡或後天性大皰性表皮鬆解症。
較佳地，該藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡或落葉性天皰瘡。
更佳地，該藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡或後天性大皰性表皮鬆解症。
最佳地，該藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡。
在一優選實施例中，化合物(a)為LAS191954或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物且該治療之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡。
在一更佳實施例中，化合物(a)為LAS191954甲磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物且該治療之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡。
在另一更佳實施例中，化合物(a)為LAS191954萘-2-磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物且該治療之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡。
在另一更佳實施例中，化合物(a)為LAS191954對甲苯磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物且該治療之藉 由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡。
在另一更佳實施例中，化合物(a)為LAS191954對甲苯磺酸鹽單水合物且該治療之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病為尋常性天皰瘡。
通常，如本文定義之組合劑及組成物用於向人類或動物患者，較佳人類、犬、貓或馬患者，更佳人類患者投藥。
如上所論述，用磷酸肌醇3-激酶△(PI3K△)抑制劑治療藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病有利地靶向B-淋巴細胞功能並降低抵抗與該等疾病相關之自體抗原之病原性IgG抗體力價，特別減少抵抗Dsg3之抗體的產生，這與免疫大皰性皮膚疾病相關。
因此，通常，如本文定義之組合劑及組成物用於通過以下各項中之一或多種治療藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病：- 預防B淋巴細胞形成；及/或- 衰減B細胞功能；及/或- 減少抗體、通常抗Dsg之抗體、較佳抗Dsg3之抗體之產生；及/或- 降低自體抗體、通常抗Dsg之抗體、較佳抗Dsg3之抗體之力價。
本發明因此亦提供一種用於預防在罹患如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病之哺乳動物、通常人類中的B淋巴細胞形成的如本文定義之組合劑或組成物。
本發明因此亦提供一種用於衰減在罹患如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病之哺乳動物、通常人類中的B細胞功能的如本文定義之組合劑或組成物。
本發明因此亦提供一種用於減少在罹患如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病之哺乳動物、通常人類中的抗體、通常抗Dsg之抗體之產生的如本文定義之組合劑或組成物。較佳地，本發明提供一種用於減少在罹患如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病之哺乳動物、通常人類中之抗Dsg之抗體之產生的如本文定義之組合劑或組成物。
本發明亦提供一種用於降低在罹患如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病之哺乳動物、通常人類中的自體抗體、通常抗Dsg之抗體之力價的如本文定義之組合劑或組成物。較佳地，本發明提供一種用於降低在罹患如本文定義之藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病之哺乳動物、通常人類中之抗Dsg之抗體之力價的如本文定義之組合劑或組成物。
本發明之醫藥組成物通常包含如本文定義之醫藥學上可接受之載劑。
在本發明之一實施例中，該醫藥組成物還包含治療有效量之一或多種如上文定義之其他治療劑。
通常，在本發明之組成物及組合劑中之藥劑(a)及(b)及其他視需要的治療劑各自可在同一醫藥組成物中或在 預定用於藉由同一或不同路徑單獨、同時、並行或相繼投與之不同組成物中一起投與。通常，包含為磷酸肌醇3-激酶△抑制劑之化合物之醫藥組成物配製成用於經口投藥。
該等醫藥製劑可以單位劑型方便地存在且可藉由製藥領域中熟知之方法中的任一種製備。
在本發明之組合劑中之活性化合物可視待治療之病症之性質而藉由任何合適路徑投與，例如經口投與(作為糖漿劑、錠劑、膠囊劑、口含錠、受控釋放之製劑、快速溶解之製劑等)；局部投與(作為乳膏劑、軟膏劑、洗劑、鼻噴劑或霧化劑等)；注射投與(皮下、真皮內、肌肉內、靜脈內等))或吸入投與(作為乾燥粉末、溶液、分散體等)。
通常，在本發明之組合劑中之活性化合物藉由除局部投與之外之路徑投與。
較佳地，在本發明之組合劑中之活性化合物經口投與。
適合傳遞本發明之化合物之醫藥組成物及其製備方法對於本領域之技術人員將是顯而易見的。該等組成物及其製備方法可例如在The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中見到。
與活性化合物或該等化合物之鹽混合以形成本發明之組成物之醫藥學上可接受之賦形劑本身為熟知的且所使用之實際賦形劑尤其視投與該等組成物之預定方法而 定。賦形劑之實例包括(不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。
用於配製本發明之化合物之另外合適載劑可在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中見到。
適合口服投與之本發明之製劑可作為如下提供：離散單位(discrete units)，諸如各自含有預定量之活性成分的膠囊劑、藥袋或錠劑；粉劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體中之溶液或混懸液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。該活性成分亦可作為丸劑、舔劑或糊劑提供。
糖漿製劑通常將由化合物或鹽在例如具有調味或著色劑之乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水之液體載劑中之混懸液或溶液組成。
在該組成物以錠劑形式的情況下，可使用常規用於製備固體製劑之任何醫藥載劑。該等載劑之實例包括阿拉伯膠、乳糖、右旋葡萄糖(右旋糖)、蔗糖、果糖、半乳糖、明膠、澱粉、碳酸鈣、二元磷酸鈣、硫酸鈣、硬脂酸鎂、碳酸鎂、異麥芽糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、硬脂酸、山梨糖醇、滑石粉、木糖醇及其混合物。
錠劑可藉由視需要用一或多種輔助成分壓縮或成型製造。壓縮之錠劑可藉由在合適機器中壓縮視需要與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合之諸如粉末或顆粒之以自由流動形式的活性成分來 製備。成型之錠劑可藉由在合適機器中使用惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物的混合物成型來製造。該等錠劑可視需要被包衣或刻痕並且可配製以提供在其中之活性成分之緩慢或受控釋放。
在該組成物以膠囊劑形式之情況下，任何常規包囊都是合適的，例如使用在硬明膠膠囊中之上述載劑。在該組成物以軟明膠膠囊形式之情況下，可考慮例如水性樹膠、纖維素、矽酸鹽或油之常規用於製備分散體或混懸液之任何醫藥載劑，並將其併入軟明膠膠囊中。
用於通過吸入局部傳遞到肺之乾燥粉末組成物可例如以例如層壓鋁箔之例如明膠或泡罩的膠囊劑或藥囊存在，以便在吸入器或吹入器中使用。製劑通常含有用於吸入本發明之化合物及諸如乳糖或澱粉之合適粉末基質(載劑物質)的粉末混合物。較佳使用乳糖。各個膠囊劑或藥囊通常可含有在2μg至150μg之間之各種治療活性成分。可供選擇地，該一或多種活性成分可在沒有賦形劑的情況下存在。
用於鼻內傳遞的典型組成物包括上文對於吸入提到的那些並且還包括以在諸如水的惰性媒劑、視需要以及諸如緩衝劑、抗-微生物劑、張力調節劑及黏度調節劑之常規賦形劑中的溶液或混懸液形式之不加壓的組成物，其可藉由鼻內泵投與。
典型之表皮或透皮製劑包含常規水性或非水性媒劑，例如乳膏劑、軟膏劑、洗劑或糊劑或者以加藥石膏、 貼片或膜的形式。
較佳該組成物以例如錠劑、膠囊劑或計量霧化劑量之單位劑型，因此患者可投與單一劑量。
實現治療效果所需要之各活性物質之量毫無疑問將隨特定活性物質、投藥路徑、治療之受試者及正治療之特定病症或疾病而變化。
有效劑量通常在0.01-2000mg活性成分/日範圍內。日劑量可在一或多次治療中投與，較佳每日1-4次治療。較佳地，活性成分每日投與一次或兩次，更佳每日投與一次。
當使用活性物質之組合劑時，預期所有活性劑將同時投與或在非常接近之時間內投與。可供選擇地，一種或兩者活性物質可在早晨接受且其他活性物質隨後在白天接受。或者，在另一情形下，一種或兩種活性物質可每日接受兩次，且其他活性物質可每日接受一次，其可與每日兩次給藥中之一次同時發生或單獨地發生。較佳地，至少兩種且更佳所有活性物質將同時一起被接受。較佳地，至少兩種且更佳所有活性物質將作為混合物投與。
組成物實例1
50,000個各自含有各50mg LAS191954甲磺酸鹽及潑尼松龍(活性成分)之膠囊根據以下製劑製備：
程序
將上述成分篩分經過60網篩，並裝載到合適混合器中且填充到50,000個明膠膠囊中。
組成物實例2
50,000個各自含有各25mg LAS191954甲磺酸鹽及潑尼松龍(活性成分)之錠劑由以下製劑製備：
程序
使所有粉末穿過具有0.6mm之孔之篩，隨後在合適混合器中混合20分鐘並使用9mm盤狀且平坦之斜刃凸模壓成300mg錠劑。該等錠劑之崩解時間為約3分鐘。
不會影響、更改、改變或修改所描述之化合物、組合劑或醫藥組成物之必要方面之修改包括在本發明之範疇內。
以下實例說明本發明。
實例1-體外藥理學研究
LAS191954之藥理學在大範圍的體外研究中研究。
PI3Kδ酶駐留時間(residence time)
LAS191954顯示12分鐘或17分鐘之在p110δ中之駐留時間(50%抑制劑發生分解之時間間隔)，而對於其他三種I類同種型，駐留時間<1.4分鐘。
酶效價及細胞效價
對於四種I類PI3K重組人類同種型之酶效價藉由均相時間分辨螢光在30min之化合物預培育(pre-incubation)時間內確定(表1)。LAS191954顯示2.6nM之對目標之效價，其中對PI3K p110α具有最高選擇性且對於PI3K p110γ及PI3K p110β類似地具有最低選擇性。
細胞效價在確立之細胞測定中確定(表2)。一次PI3Kδ-依賴性細胞測定基於在THP-1細胞中M-CSF-誘發之AKT磷酸化PI3Kδ之下游效應因子設定。獲得7.8nM之IC50，指示該化合物為強滲透性的。為了評價PI3Kβ之細胞抑制，採用基於用鞘氨醇-1-P刺激HUVEC細胞之測定。結果指示對於β同種型之細胞選擇性為38倍。
在B細胞表面上之主要受體為由膜免疫球蛋白(Ig)及Igα/Igβ雜二聚體構成之BCR。該BCR負責抗原識別及結合。與BCR相關之信號途徑對於B細胞發育、活化、增 殖、分化(例如，記憶及血漿B細胞)及細胞凋亡是關鍵性的。在天然B細胞中，藉由同源抗原接合BCR引發一系列反應/信號級聯，這將誘發細胞增殖及分化，並且最終將引起產生對抗原具有特異性之抗體。在抗原結合到BCR上時在B細胞之活化中涉及到PI3Kδ激酶且因此預計PI3Kδ之抑制劑體外抑制BCR活化。
LAS191954對人類B細胞之功能的效應通過使B細胞受體與抗-IgM或抗-IgD抗體交聯並通過流式細胞術評定在CD19+ B細胞亞組中的早期活化標誌物CD69來體外評定。在分離的PBMC中，該化合物顯示4.6nM之IC50。在人類全血環境中進行類似測定顯示對於IgD而言47nM之IC50，及對於IgM而言34nM之IC50。血漿蛋白結合為證明在分離之PBMC與全血測定之間的效價差別的主要因素。這些數據指示LAS191954在全血中之PBMC中具有活性，抑制B細胞活化及抗體產生。
在對於人類嗜中性白細胞評定免疫複合物誘發之ROS(反應性氧物質)釋放之功能測定中，LAS191954顯示11nM之效價，表示PI3Kδ可為在該效應中所涉及到之唯一同種型。
全身選擇性
LAS191954之活性在10μM之單一濃度下在以下各物中評定：‧81種GPCR受體，8個離子通道及5種轉運蛋白(Cerep)；‧273種蛋白質及脂質激酶(Millipore、Invitrogen及ProQinase)。
在所試驗之濃度下沒有發現抑制作用。
細胞毒性
在評定在24小時化合物培育之後CHO細胞之細胞毒性之測定中，LAS191954在所試驗之所有濃度下引起可忽略之細胞毒性，在100μM之最高試驗濃度下引起最大27%之細胞死亡。該結果指示預計該化合物在所達到的估計治療血漿/組織濃度下沒有細胞毒性。在濃度方面沒有觀察到劑量反應性。
實例2-體內藥理學研究
已經使用在下表3中列出的大範圍的研究體內研究LAS191954之藥理學。該等研究之結果匯總於表4中。
LAS191954抑制在小鼠中之T細胞依賴性抗體反應
選擇在小鼠中使用KLH作為抗原之TDAR(T依賴性抗體反應)測定以進一步探索LAS191954對免疫系統之功能的效應。該測定允許整體評定藥物候選物對抗原呈現、輔助T淋巴細胞功能及B淋巴細胞依賴性抗體產生的效應。
根據特異性抗體反應之動力學，對一次特異性IgM抗-KLH的效應在每日用LAS191954(0.03-10mg/kg)治療4 天之後對+5天後免疫(PI)分析，且對一次特異性IgG的效應在14天給藥期(0.03-1mg/kg)之後對+15天PI評定。在兩種情況下，試驗化合物之投與在敏化日(+1天，KLH 2mg/小鼠，靜脈內)開始。LAS191954誘發對KLH之一次IgM反應之大劑量依賴性減小(ID50=0.12mg/kg)及對KLH之一次IgG反應之大劑量依賴性減小(ID50=0.17mg/kg)，而對動物之全身健康狀況沒有明顯影響。一次IgM抗-KLH反應減小伴隨著WBC計數下降，這主要歸因於外周血淋巴細胞數目減少。相比之下，在分析特異性IgG之研究中，在用LAS191954治療之後，沒有觀察到對淋巴細胞計數之明顯效應。該偏差之可能原因在於後一研究之並行媒劑組的淋巴細胞計數比平常反常地低，這可掩蓋試驗化合物對該參數之潛在效應。
LAS191954之效應接著在小鼠中對二次TDAR測定評定。該評定包括用KLH相隔15天免疫兩次(50μg KLH/動物，腹腔內)並在第二次免疫之後+11天測量特異性IgG抗-KLH水平。試驗化合物之投藥(0.3mg/kg及3mg/kg)在第二次免疫之當天(+1天)開始且隨後對於緊接著的9天每日一次。LAS191954誘發二次特異性IgG抗-KLH反應顯著減少，伴隨著淋巴細胞計數減少，ID50<0.3mg/kg。
在該TDAR測定協定中，表示性皮質類固醇並不誘發抗-KLH抗體反應之顯著改變，而是降低外周淋巴細胞計數及胸腺重量。
實例3-PI3Kδ抑制劑及皮質類固醇之組合研究
為了評定PI3Kδ抑制及皮質類固醇(CS)以組合之作用，進行若干研究並將其匯總於下表5中。
這些模型為炎症模型之實例，其中可研究組合作用及在機制之間之相互作用。所獲得之結果表示PI3Kδ抑制表示在諸如天皰瘡之傳統上需要大劑量CS來治療之病狀中降低CS不敏感性之方法。
LAS191954及皮質類固醇(地塞米松)之組合研究在con A誘發之IL2產生之大鼠模型中進行，其中在靜脈內con A挑戰之後1小時投與該化合物且90分鐘後測量IL2。為此目的，使用如上所述之相同協定，對大鼠以0.1mg/kg投與LAS191954及/或以0.03mg/kg投與地塞米松。將這些劑量選定為對於兩種機制提供約50%抑制之劑量。血漿水平之分析證實在單獨或組合投與時兩種化合物獲得相同的水平，表示沒有藥物動力學相互作用。相對於媒劑治療之con A誘發之大鼠，LAS191954及地塞米松分別引起IL2產生之49%及42%抑制。相比之下，並行投與兩種化合物引起IL2產生之80%抑制，表示兩種機制獨立地起作用並產生疊加效應。
實例4-在自發性自體免疫疾病模型中特異性Dsg3自體抗體產生之抑制
將MRL/lpr小鼠模型選定為說明改善自體免疫相關特徵、特定言之自體抗體之產生之功效的模型。
該研究之一次終點為包括天皰瘡特異性抗-Dsg3抗體之自體抗體產生的評定。
將小鼠隨機化以每日一次口服接收單獨的媒劑、3mg/kg LAS191954或10mg/kg潑尼松龍，歷時6週。選擇LAS191954之劑量以在每日投與一次時確保完全PI3Kδ覆蓋歷時24小時。基於先前報導選擇潑尼松龍劑量並且其對應於在人類中之高CS劑量。
隨著自體抗體逐漸發展且可跟蹤在各種動物中之不 同進程，在第12週測量抗-dsDNA抗體水平並用以將動物均勻地分配到給藥組。在第13週，開始每日治療並持續6週。在第12週、第15週、第17週及第19週測量抗dsDNA及Dsg3之抗體。在整個研究中視覺檢查皮膚病變。在研究完成時評價對諸如蛋白尿以及全身性血液學、血清學及組織標誌的效應。
自體抗體產生之動力學分析說明抗-dsDNA抗體水平為抗Dsg3抗體的約2,000-倍並且在12週至19週之間穩定地增加。以3mg/kg之劑量每日投與LAS191954歷時6週顯著降低抗-dsDNA抗體及抗-Dsg3抗體產生(參見圖1及圖2)。當計算包括12週-19週之曲線下面積並對於各個體的最初12週抗體效價標準化時，與潑尼松龍(分別49.5%及47%)類似，LAS191954分別引起抗-Dsg3抗體之47.5%抑制及抗-dsDNA抗體之66%抑制(表6)。
當測量絕對特異性IgG水平時，LAS191954將最後一週投藥後抗-dsDNA及抗-Dsg3特異性IgG之平均水平降低到低於在治療開始時的那些水平(表7)。
圖3顯示，相對於在治療開始時之效價，在第19週抗體效價之倍數改變。儘管抗-Dsg3抗體效價在媒劑治療之動物中增加約4倍，而LAS191954及潑尼松龍誘發抗體水平比在治療開始時分別低40%及20%之平均降低。同樣地，抗-dsDNA抗體效價增加約8-倍，而在治療結束時LAS191954引起降低10%，且潑尼松龍使水平翻倍。對於每個個體，計算在第19週之抗體效價與在第12週之抗體效價之間之比率。(值表示對於各治療組之比率之平均值±SEM。* p<0.05；**p<0.01；ns：統計上不顯著。)
這證明用LAS191954延長每日治療能夠顯著降低在不依賴主動免疫之自體免疫疾病的自發性模型中之抗-Dsg3自體抗體產生。抵抗dsDNA及最重要的Dsg3(在PV中之特異性抗原)兩者之抗體以類似的效率降低。
實例5-後天性大皰性表皮鬆解症(EBA)之免疫誘發之小鼠模型
在B6.SJL-H2s小鼠中之後天性大皰性表皮鬆解症 (EBA)之免疫誘發之小鼠模型中試驗LAS191954，以證明在PI3Kδ抑制與自體抗體媒介之皮膚疾病變之改善之間的聯繫。
材料與方法
動物實驗
實驗EBA之誘發如在Iwata H,Bieber K,Tiburzy B等，J Immunol.2013；191：2978-2988中所述進行。簡言之，將6-10週B6.SJL-H2s小鼠用包括小鼠VII型膠原蛋白(COL7)之vWFA2結合域之重複蛋白在助劑中之乳液(Titermax)免疫。在免疫之後，對於臨床疾病之存在及擴展，每週評價小鼠，測量為受皮膚病變(紅斑、水皰、糜爛及結皮)侵襲之體表面之百分數。當2%或2%以上之體表面積受皮膚病變侵襲時，將小鼠隨機分配到治療組中之一個：
‧媒劑，充當未處理之對照(n=5)
‧甲基潑尼松龍(MP，以20mg/kg/日口服)，充當參考治療(n=6)
‧LAS191954，以3mg/kg/日口服(n=6)。
治療進行6週時間，且每週對於臨床疾病之擴展評價小鼠(一次終點)。將臨床表現評分為0-5，分別對應於0%、<1%、1%-<5%、5%-<10%、10%-<20%之受侵襲體表面積。曲線下面積(AUC)由在分配到治療之後的納入、1、2、3、4、5及6週評分計算。為了在實驗之間較好的可比較性，在1-6週之受侵襲體表面積與納入時(設 定為1)有關。
在治療期間每週監測體重。
結果
在媒劑治療之小鼠中，相對臨床評分從1增加到在6週治療時間的最後的1.7，其中在4週治療時觀察到2.5的最大指數(圖4及圖5)。
圖4顯示與在納入治療時之評分有關的受皮膚病變侵襲之體表面積的百分數。疾病嚴重程度在媒劑治療之組中在6週治療期期間增加。與媒劑治療之組相比，在6週治療期期間甲基潑尼松龍適度地降低臨床嚴重程度，儘管在統計上不是顯著的。相比之下，經相同的時間，LAS191954逐漸並顯著地(對於4週、5週及6週)降低臨床嚴重程度，獲得低於初始評分之最後評分，即，甚至超出初始臨床評分(平均值±SEM)，指示趨於標準化之明顯趨勢。
圖5顯示總體疾病活性，表示為自在圖4中之曲線得出之AUC。(中值±四分位數)。根據時間進程結果，曲線下面積計算顯示，相對於媒劑而言，經過用LAS191954治療，在累積臨床評分方面之顯著降低。
圖6顯示，在治療期最後，三個治療組之代表性臨床表現。
體重增加沒有因LAS191954投與而隨時間改變。相比之下，特別是在治療開始時，甲基潑尼松龍縮減體重增加(圖7)。LAS191954治療之組顯示與媒劑治療之組類似之情形，體重隨治療期而適度增加。甲基潑尼松龍治療之組 顯示比媒劑組低之體重增加，特別是在治療之前兩週期間。
結論
LAS191954改善在後天性大皰性表皮鬆解症之誘發模型(自體抗體媒介之大皰性疾病模型)中之皮膚疾病表現。該效應優於藉由用大劑量皮質類固醇治療所誘發之效應，並且顯示趨於時間依賴性臨床標準化之明顯趨勢。總之，這些效應提供在PI3Kδ抑制與在皮膚大皰性疾病方面之臨床功效之間之直接聯繫。
實例6-組合PI3Kδ抑制劑與皮質類固醇之效應
組合PI3Kd抑制劑與皮質類固醇之效應在Mrl/Lpr小鼠(參見圖8)中試驗。
將最初9.5週齡雌性MRL/lpr小鼠之組用LAS191954(1mg/kg及0.1mg/kg)、潑尼松龍(10mg/kg及1mg/kg)或兩者之組合每日一次治療28天。在治療期間跟蹤抗-Dsg3自體抗體產生之動力學。經過該研究之過程，相對於各化合物單獨對抗-Dsg3抗體效價之效應，潑尼松龍與LAS191954之組合顯示明顯疊加之效應。具體而言，所試驗之四種組合中之三種增加在用潑尼松龍情況下觀察到之最大功效。相對於在單一療法中之兩種劑量而言，較低劑量之LAS191954(0.1mg/kg)與較低劑量之潑尼松龍(1mg/kg)之組合對自體抗體之產生沒有顯示出顯著差異。然而，當與最大劑量之潑尼松龍組合時，相同劑量之LAS191954顯著降低抗-Dsg3抗體效價。該觀察結果在兩 種其他組合中印證，其中，與單獨之各種化合物相比，將有效劑量之LAS191954加到兩種劑量之潑尼松龍中提供較高功效。

Claims (15)

  1. 一種醫藥組成物，其包含(a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑；及(b)皮質類固醇。
  2. 如請求項1所記載之醫藥組成物，其中該化合物係選自LAS191954、艾代拉里斯(idelalisib)、度維里昔布(duvelisib)、恩紮妥林(enzastaurin)、瑞格提布(rigosertib)、布帕里昔布(buparlisib)、塔色里昔布(taselisib)、達托里昔布(dactolisib)、庫潘里昔布(copanlisib)、皮特里昔布(pictrelisib)、艾皮托里昔布(apitolisib)、松里昔布(sonolisib)、沃塔里昔布(voxtalisib)、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奧米帕昔布(omipalisib)、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼(puquitinib)、皮拉里昔布(pilaralisib)、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羥基星形孢菌素(hydroxystaurosporine)、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179、潘里昔布(panulisib)，或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  3. 如請求項1及2中任一項所記載之醫藥組成物，其中該皮質類固醇為以下各物中之一種：潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松塞帕塞勒特(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟輕鬆(fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼松龍(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫可的松(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸氫化強的松(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸氯倍他索(halobetasol propionate)、依 碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸鹽(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)及丙丁氫化可的松(hydrocortisone probutate)。
  4. 如前述請求項中任一項所記載之醫藥組成物，其包含至少一種選自以下各物之其他活性化合物：a)二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲氨喋呤(Methotrexate)或CH-1504；b)免疫抑制劑，諸如移護寧(Imuran)(硫唑嘌呤(azathioprine))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、西羅莫司(sirolimus)或巰基嘌呤(Purinethol)(6-巰基嘌呤或6-MP)；c)抗-腫瘤壞死因子-α(抗-TNF-α)單株抗體，諸如英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)；d)可溶性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑，諸如依那西普(Etanercept)； e)抗-CD20(淋巴細胞蛋白質)單株抗體，諸如利妥昔單抗(Rituximab)、奧瑞珠單抗(Ocrelizumab)、奧伐莫單抗(Ofatumumab)或TRU-015；f)抗-BAFF/BlyS，諸如貝利單抗(belimumab)、塔巴單抗(tabalumab)或布里西莫(blisibimod)；g)抗-TACI，諸如阿塞西普(atacicept)；h)抗-BAFF受體，諸如VAY736；i)抗-CD19，諸如MEDI-551；j)抗-ICOSL，諸如AMG-557；k)抗-FasL單株抗體；l)Btk抑制劑，如依魯替尼(ibrutinib)；m)鈣調神經磷酸酶抑制劑(Calcineurin inhibitor)，諸如環孢菌素A(cyclosporine A)、吡美莫司(pimecrolimus)或他克莫司(tacrolimus)；n)單磷酸肌苷脫氫酶(Inosine-monophosphate dehydrogenase，IMPDH)抑制劑，諸如麥考酚酸莫酯(mycophenolate mophetyl)、利巴韋林(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或麥考酚酸(mycophenolic acid)；o)四環素(Tetracycline)，諸如美他環素(methacycline)、多西環素(doxycycline)或米諾環素(minocycline)；及p)二氫蝶酸合酶(Dihydropteroate synthase)抑制劑，諸如胺苯碸(dapsone)。
  5. 如前述請求項中任一項所記載之醫藥組成物，其用於 治療人類或動物身體。
  6. 如請求項1至4中任一項所記載之醫藥組成物，其用於治療皮膚疾病。
  7. 如請求項6所記載之醫藥組成物，其中該皮膚疾病為藉由自體抗體媒介之免疫大皰性皮膚疾病。
  8. 如請求項7所記載之醫藥組成物，其中該皮膚疾病係選自由以下各疾病組成之群組：尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)、增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans)、落葉性天皰瘡(pemphigus foliaceus)、地方性落葉性天皰瘡(endemic pemphigus foliaceus)、胞間IgA皮膚病(intercellular IgA dermatosis)、伴腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus)、大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)、黏膜類天皰瘡(mucous membrane pemphigoid)、妊娠性類天皰瘡(pemphigoid gestationis)、線狀IgA疾病(linear IgA disease)、後天性大皰性表皮鬆解症(epidermolysis bullosa acquisita)、大皰性全身性紅斑狼瘡(bullous systemic lupus erythematosus)及皰疹性皮膚炎(dermatitis herpetiformis)。
  9. 一種產物，其包含(a)如請求項1或2所記載之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑；及(b)如請求項1或3所記載之皮質類固醇，視需要連同至少一種如請求項4所記載之其他活性化合物，它們在人類或動物 身體之治療中同時、並行、單獨或相繼使用。
  10. 一種產物，其包含(a)如請求項1或2所記載之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑；及(b)如請求項1或3所記載之皮質類固醇，視需要連同至少一種如請求項4所記載之其他活性化合物，它們在如請求項6至8中所記載之皮膚疾病之治療中同時、並行、單獨或相繼使用。
  11. 一種化合物，其係如請求項1或2所記載之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑，其與如請求項1或3所記載之皮質類固醇及視需要至少一種如請求項4所記載之其他活性化合物經由同時、並行、單獨或相繼組合使用來用於治療人類或動物身體。
  12. 一種化合物，其係如請求項1或2所記載之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該化合物為磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑，其與如請求項1及3所記載之皮質類固醇及視需要至少一種如請求項4所記載之其他活性化合物經由同時、並行、單獨或相繼組合使用來用於治療如請求項6至8所記載之皮膚疾病。
  13. 一種化合物之用途，其係用於製造治療人類或動物身體之藥物之用途，該化合物係如請求項1及2所記載之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑或其醫藥學上可接受 之鹽及/或溶劑合物，其與如請求項1及3所記載之皮質類固醇及視需要至少一種如請求項4所記載之其他活性化合物經由同時、並行、單獨或相繼組合使用。
  14. 一種化合物之用途，其係用於製造治療如請求項6至8所記載之皮膚疾病之藥物之用途，該化合物係如請求項1及2所記載之磷酸肌醇3-激酶△之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其與如請求項1及3所記載之皮質類固醇及視需要至少一種如請求項4所記載之其他活性化合物經由同時、並行、單獨或相繼組合使用。
  15. 一種治療罹患如請求項7至9中任一項所記載之皮膚疾病之患者的方法，該方法包括投與如請求項1至6中任一項所記載之醫藥組成物。
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