KR19990022791A - 프란루카스트를 함유하는 조립물, 그 제조방법 및프란루카스트의 부착 응집성 개선 방법 - Google Patents

프란루카스트를 함유하는 조립물, 그 제조방법 및프란루카스트의 부착 응집성 개선 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR19990022791A
KR19990022791A KR1019970709260A KR19970709260A KR19990022791A KR 19990022791 A KR19990022791 A KR 19990022791A KR 1019970709260 A KR1019970709260 A KR 1019970709260A KR 19970709260 A KR19970709260 A KR 19970709260A KR 19990022791 A KR19990022791 A KR 19990022791A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
franlukast
spray
water
granulated product
surfactant
Prior art date
Application number
KR1019970709260A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100389606B1 (ko
Inventor
마사시 시오타
세이에이 사사타니
요시노리 이
Original Assignee
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Publication of KR19990022791A publication Critical patent/KR19990022791A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100389606B1 publication Critical patent/KR100389606B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(A) 프란루카스트 및 (B) 1종 이상의 당류를 필수 성분으로 하고, 추가로 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 및/또는 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물(造粒物), 그 제조 방법 및 프란루카스트의 부착 응집성 개선 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 프란루카스트의 매우 강한 부착 응집성이 개선되고, 부착 응집성이 거의 없으며, 입자 크기 분포가 좁고, 유동성이 양호한 프란루카스트 함유 조립물을 효율적으로 제조할 수 있다. 본 발명의 프란루카스트 함유 조립물은 캡슐 충전, 타정등의 연속 생산에 이용하여도 아무런 문제가 없으며, 또한 수득되는 프란루카스트 함유 조립물은 붕괴 분산성이 매우 좋다.

Description

프란루카스트를 함유하는 조립물, 그 제조방법 및 프란루카스트의 부착 응집성 개선 방법
하기 화학식 1로 표시되는 4-옥소-8-[(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란·1/2 수화물(일반명: 프란루카스트; 이하, 특허 청구 범위를 포함하는 본 명세서에서 프란루카스트라고 지칭한다.)은 루코트리엔(leukotriene) C4(LTC4) 및 루코트리엔 D4(LTD4)에 대한 강력한 길항작용을 갖는 화합물이기 때문에 알러지성 기관지 또는 폐 질환, 알러지성 쇼크 및 알러지성 각종 염증의 치료제로서 기대되고 있다.
그러나, 프란루카스트는 부착 응집성이 매우 강한 미분말로서, 프란루카스트에 첨가제만을 배합한 혼합물 분말을 타정(打錠)하거나, 또는 캡슐 충전하는 경우, 절굿 공이, 절구 또는 턴테이블 등에 그 분말이 고착되어 연속 생산에 지장을 초래한다.
통상, 부착 응집성이 강한 미분말의 물성을 개선하기 위해, 교반 조립법, 압출 조립법 또는 유동층 조립법 등에 의해, 원료 분체(粉體)의 입자 크기를 크게하는 방법을 취할 수 있지만, 부착 응집성이 강한 미분말인 프란루카스트를 고농도로 함유하는 분체의 경우에는, 그 분체 물성이 주로 고농도의 프란루카스트에 의해 지배되기 때문에, 입자 크기를 크게하여도 분체 물성의 개선을 도모할 수 없었으며, 타정 및 캡슐 충전의 연속 운전은 불가능하였다.
또한, 기계에의 고착을 방지하는 방법으로 (1) 부착 응집성이 거의 없는 첨가제를 다량으로 첨가하여 조립하는 방법, (2) 부착 응집성이 강한 분말을 젖당으로 코팅하는 방법이 공지되어 있다.
그러나, 상기 (1)의 방법에서는 최종적으로 수득되는 캡슐 등의 제제의 대형화를 초래하기 때문에 프란루카스트제를 적용하는 천식 환자 등에게 바람직한 방법이라고는 말할 수 없다. 실제, 프란루카스트의 경우, 조립물중의 약품 함유율을 10% 정도까지 떨어 뜨리면, 종래 방법으로 제조된 조립물이라도 연속 타정 및 캡슐 충전이 가능해지지만, 제제의 대형화는 피할 수 없다.
또한, 상기 (2)의 방법에서는, 통상 유동 피복법으로 처리하지만, 그 때 원료 분체가 조대화(粗大化)하여, 입자 크기가 현저히 커지기 때문에 정과(整顆) 공정을 수행해야 하며, 이러한 정과 공정으로 인해 조대 입자가 파괴되어 부착 응집성을 나타내는 약품이 표면으로 노출되어 조립물의 부착 응집성은 개선되지 않는다.
따라서, 본 발명의 과제는 부착 응집성이 강한 프란루카스트의 표면을 개질하여 입자 크기 분포가 좁고, 유동성이 양호한 프란루카스트 함유 조립물 및 그 제조 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 과제는 투여후의 붕괴 분산성이 양호한 프란루카스트 함유 조립물을 제공하는데 있다.
본 발명은 프란루카스트를 함유하는 정제 또는 캡슐제 등의 제조에 유용한, 프란루카스트의 부착 응집성이 개선된 분무 건조 조립물(granules), 그 제조 방법, 및 프란루카스트의 부착 응집성 개선 방법에 관한 것이다.
상기한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 프란루카스트에 특정한 성분을 비교적 소량 배합한 조성물을 분무 건조법에 의해 조립하므로써, 부착 응집성이 강한 프란루카스트의 표면을 개질하여 입자 크기 분포가 좁고, 유동성이 매우 양호하며, 부착 응집성이 거의 없는, 프란루카스트 함유율(농도)이 높은 입자형의 조립물을 용이하게 또한 효율적으로 수득할 수 있음을 발견하였고, 또한 이 조립물은 캡슐 충전, 타정의 연속 생산에 있어서 아무런 문제가 없을 뿐만 아니라 투여후에 필요한 붕괴 분산성이 매우 양호한 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
(1) (A) 프란루카스트 및 (B) 1종 이상의 당류를 필수 성분으로 하고, 추가로 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 및/또는 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물;
(2) (B) 1종 이상의 당류 및 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 1에 기재한 분무 건조 조립물;
(3) (B) 1종 이상의 당류 및 (C) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 1에 기재한 분무 건조 조립물;
(4) (B) 1종 이상의 당류 및 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 화합물 및 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 1에 기재한 분무 건조 조립물;
(5) 당류가 젖당 또는 만니톨인 것을 특징으로 하는 상기 1 내지 4중 어느 하나에 기재한 분무 건조 조립물;
(6) (C) 수용성 고분자가 셀룰로즈류 또는 합성 고분자류인 것을 특징으로 하는 상기 1, 2 또는 4에 기재한 분무 건조 조립물;
(7) (C) 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 상기 6에 기재한 분무 건조 조립물;
(8) (D) 계면 활성제가 폴리소르베이트(polysorbate)인 것을 특징으로 하는 상기 1, 3 또는 4에 기재한 분무 건조 조립물;
(9) (A) 프란루카스트 및 (B1) 젖당 및/또는 만니톨 및 (C1) 히드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 폴리소르베이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 1 내지 8중 어느 하나에 기재한 분무 건조 조립물;
(10) (A) 프란루카스트 및 (B2) 젖당 및 (C2) 히드록시프로필셀룰로즈를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 9에 기재한 분무 건조 조립물;
(11) (A) 프란루카스트 및 (B2) 젖당 및 (C3)폴리에틸렌글리콜을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 9에 기재한 분무 건조 조립물;
(12) (A) 프란루카스트 및 (B) 1종 이상의 당류를 필수 성분으로 하고, 추가로 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 화합물 및/또는 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 현탁액을 분무 건조하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물의 제조 방법; 및
(13) (A) 프란루카스트 및 (B) 1종 이상의 당류를 필수 구성 성분으로 하고, 추가로 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 화합물 및/ 또는 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 현탁액을 분무 건조하여 조립물로 제조하는 것을 특징으로 하는 프란루카스트의 부착 응집성 개선 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
상기한 바와 같이, 프란루카스트는 부착 응집성이 매우 강한 미분말로서, 부착 응집성이 강한 보편적인 물질의 경우와 같이 첨가제를 병용하여 교반 조립법, 압출 조립법 또는 유동층 조립법 등에 의해서 수득된 프란루카스트를 고농도로 함유하는 입자를 타정 또는 캡슐 충전하는 경우에는 연속 생산에 지장을 초래하고, 또한 부착 응집성이 없는 첨가제를 다량으로 사용하는 방법등에서는 제제가 대형화하는 등의 바람직하지 못한 문제점이 있었다.
따라서, 본 발명자들은 입자 표면의 부착 응집성이 개선된 프란루카스트를 고농도로 함유하는 입자를 제조하기 위해, 분무 건조법에 의한 방법을 검토하여, 프란루카스트(A 성분)와 분무 건조 현탁액 조제시에 프란루카스트의 습윤성 및 분산성을 향상시키는 수용성 고분자(성분 C) 또는 계면 활성 물질(성분 D)과, 프란루카스트 입자 표면을 피복할 수 있는 당류(성분 B)를 함께 분무 건조함으로써, 프란루카스트 표면의 부착 응집성을 개선하여, 입자 크기 분포가 좁고 유동성이 매우 양호하며, 고농도로 프란루카스트를 함유하는 조립물을 수득하는데 성공하였다.
부착 응집성이 강한 약품(프란루카스트)을 당류와 함께 분무 건조함으로써 표면을 개질하여 부착 응집성을 개선하는 시도를 구체적으로 실현한 것은 본 발명이 처음이다.
즉, 분무 건조법에 의한 조립은 널리 알려져 있고, 예를 들어 문헌[참조: 조립 핸드북, 일본 분체 공업 기술 협회 편찬, 옴사에서 1991년 3월 10일 발행, 249∼282 페이지 또는 입자 설계와 제제 기술, 분체 공학회 제제 및 입자 설계부회 편찬, 약업 시보사, 1993년 10월 30일 발행, 21∼26 페이지]등에 기재되어 있다.
분무 건조법은 a) 용해성 개선, b) 서방성(徐放性) 제제화, c) 약품 안정화, d) 유성 물질의 분말화를 목적으로 행해진다.
의약품으로의 적용예로는,
(1) 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 고분자의 담체중에 약품을 균일하게 분산시켜 이루어지는 분무 건조 고체 분산체;
(2) 비타민 E 아세테이트를 계면 활성제를 이용하여 유탁액으로 제좋하고, 아교질의 실리카와 함께 분무 건조하여 이루어지는 미분말화시킨 비타민 E 아세테이트를 함유하는 분무 건조체;
(3) 소수성 약품의 표면 개질을 위해서 계면 활성제와 함께 분무 건조를 수행하고, 물에 대한 습윤성을 개선하는 등이 상기 문헌에 기재되어 있다.
또한, (4) 당류 자체의 미분말을 분무 건조법으로 구형화하고, 조립물의 입자 직경을 크게하여 유동성을 개선하는 것이 행해지고 있다.
또한, (5) 일본 특허 공개 공보 평성 7-76516호 명세서에는 난용성(難溶性) 약물(예를 들어, 페니토인, 설피속사잘, 아미노피린, 세코바르비탈, 프레드니졸론, 니페디핀, 그리세오풀빈, 페나세틴, 페노바르부탈, 톨부타미드 등의 아미드 화합물)의 용해성을 개선할 목적으로 친수성 부형제(예를 들어, 전분류, 셀룰로즈류, 무수 규산)을 필수 성분으로서 첨가하고, 필요에 따라 수용성의 부형제(예를 들어, 젖당, 백당, 만니톨), 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 덱스트린), 계면 활성제를 첨가하여 분무 건조하는 것이 기재되어 있다.
본 발명과 상기 (1)∼(5)의 적용예와의 차이는 다음과 같다.
(1)의 적용예에서는, 수용성 고분자의 담체중에 약품이 분자 분산한 상태로 존재하지만, 본 발명에서는 약품이 고체 결정인채 당류로 피복된 상태로 존재한다. 또한, (1)의 경우는 약품의 용해도 향상이 목적이며, 약품의 부착 응집성의 경감을 도모하는 본 발명과는 그 목적이 상이하다.
(2)의 적용예에서는, 약품이 아교질의 실리카 입자 사이의 극간 또는 입자중에 포획된 상태로 존재하지만, 본 발명에서는 약품이 당류로 피복된 상태로 존재한다. 또한, (2)의 경우는 유상 물질의 분말화를 그 목적으로 하는데 반하여, 본 발명은 고체 분말의 표면 물성의 개선을 목적으로 하고 있다.
(3)의 적용예에서는, 약품 입자의 습윤성을 개선하여 약품의 용출을 촉진할 목적으로 계면 활성제를 첨가하고 있지만, 본 발명에서는 분무 건조용의 현탁액 조제시에 약품의 습윤성 및 분산성을 향상시켜, 젖당 등의 당류에 의한 약품 입자 표면의 피복을 완전하게 수행하기 위해서 계면 활성제를 첨가하고 있다. 조립물로 얻어지는 효과도 (3)은 용해 촉진인데 반하여, 본 발명은 부착 응집성의 개선이다.
(4)는 당류 단품을 분무 건조함으로써, 그 자체의 유동성을 개선하는 것이다. 그러나, 프란루카스트 자체의 현탁액을 분무 건조하여도 부착 응집성은 전혀 개선되지 않는 것으로 판명되었다.
(5)에서 얻어지는 조립물의 효과는, 약품 용해도의 향상에 있는데 반하여, 본 발명 조립물로 얻어지는 효과는 부착 응집성의 개선이다.
이상의 문헌에서 말할 수 있는 것은, 분무 건조에 의해서, 일반적으로 큰 입자 지름을 얻을 수 있고, 유동성이 높아지는 것은 공지되어 있지만, 실제로 의약품에 응용한 예는 용해성의 개선, 유상 물질의 분말화, 용출성 향상을 목적으로 한 것으로, 부착 응집성의 개선을 목적으로 하여 시도된 예는 전혀 없었다. 따라서, 본 발명의 과제 해결의 구체적인 방법은 선행 기술에는 나타내지 않고, 프란루카스트를 어떠한 보조제 또는 첨가제와 조합하여 분무 건조하는 경우에 부착 응집성의 개선이라는 목적이 달성되는 것인지는 종래 기술에서는 예상치 못한 상태였다. 본 발명은 프란루카스트, 당류 및 수용성 고분자 또는 계면 활성제를 첨가한 현탁액을 분무 건조함으로써 비로소 프란루카스트의 부착 응집성을 개선한 것이다.
본 발명은 (A) 프란루카스트 및 (B) 1종 이상의 당류를 필수 성분으로 하고, 추가로 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 및/또는 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물, 그 제조 방법 및 프란루카스트의 부착 응집성 개선 방법에 관한 것이다.
본 발명의 프란루카스트 함유 조립물은 (A) 프란루카스트 및 (B) 1종 이상의 당류를 필수의 구성 성분으로 하고, 추가로 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 화합물 및/또는 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 적합한 용매(물 또는 물과 알콜 등의 유기 용매 혼합액)에 현탁하여, 분무 건조함으로써 수득할 수 있게 된다.
분무 건조 조립물(과립∼분말)중의 프란루카스트의 농도는 용도에 따라서 선택할 수 있지만, 통상 30∼90 중량%, 바람직하게는 50∼75 중량%이다. 입자 지름은 분무 건조 조건을 변경시킴으로써 조정할 수 있고, 20∼1000 미크론의 프란루카스트 분무 건조 조립물을 수득할 수 있다. 또한, 분무 건조 현탁액의 조제시에는 경우에 따라, pH 조절제, 즉 염기 또는 산을 첨가하여 현탁액의 pH를 조절할 수 있다.
(B) 성분의 당류로는 예를 들어, 젖당, 만니톨, 백당, 덱스트린, 덱스트란, 트레할로즈, 풀루란 및 말토즈 등을 들 수 있고, 바람직하게는 젖당 및 만니톨이 이용된다. 이들 당류는 1종 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
당류의 사용량은 예를 들어, 프란루카스트 100 중량부에 대하여 10∼100 중량부, 바람직하게는 30∼60 중량부이다.
(C) 성분의 수용성 고분자로는 셀룰로즈류, 예를 들어 히도록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 및 메틸셀룰로즈 또는 합성 고분자류, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜 또는 젤라틴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 셀룰로즈류 및 합성 고분자류, 보다 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 이들 수용성 고분자는 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
수용성 고분자의 사용량은 예를 들어, 프란루카스트 100 중량부에 대하여 1∼30 중량부, 바람직하게는 5∼20 중량부이다.
(D) 성분의 계면 활성제로는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산 소르비탄, 폴리소르베이트 및 알킬황산에스테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는 폴리소르베이트이다. 계면 활성제는 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 계면 활성제의 사용량은 예를 들어, 프란루카스트 100 중량부에 대하여 0.5∼2.5 중량부, 바람직하게는 0.5∼1 중량부이다.
현탁액 조제시에, 경우에 따라 첨가하는 염기로는 예를 들어, 탄산암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산수소나트륨 완충액을 들 수 있다. 바람직한 염기는 탄산암모늄과 같은 약염기이다. 산으로는 구연산, 염산, 주석산을 들 수 있으며, 구연산이 바람직하다.
하기 실시예, 비교예 및 실험예를 통해 본 발명을 구체적으로 예시한다. 그러나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
히드록시프로필셀룰로즈(1 kg)를 정제수(10 kg)에 용해하고, 추가로 젖당(5 kg) 및 프란루카스트(10 kg)를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 분무 건조기를 이용하여 하기 조건 하에서 분무 건조하여 프란루카스트 분무 건조 조립물(15.2 kg)을 수득하였다. 수득된 프란루카스트 분무 건조 조립물의 평균 입자 지름은 약 100 미크론이었다.
분무 건조 조건: 디스크 회전수 8000 rpm, 열풍 입구 온도 180℃, 배기 온도 100℃, 송액(送液) 속도 100g/분.
실시예 2
폴리소르베이트 80(10 g)을 정제수(1.2 kg)에 용해하고, 추가로 만니톨(400 g) 및 프란루카스트(1 kg)를 첨가하여 현탁액으로 제조하였다. 이 현탁액을 분무 건조기를 이용하여 하기 조건으로 분무 건조하여 프란루카스트 분무 건조 조립물(1.35 kg)을 수득하였다. 수득된 프란루카스트 분무 건조 조립물의 평균 입자 지름은 약 50 미크론이었다.
분무 건조 조건: 디스크 회전수 1800 rpm, 열풍 입구 온도 200℃, 배기 온도 100℃, 송액 속도 30g/분.
실시예 3
폴리비닐피롤리돈(10 kg)을 정제수(180 kg)에 용해하고, 추가로 젖당(40 kg) 및 프란루카스트(100 kg)를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 분무 건조기를 이용하여 하기 조건으로써 분무 건조하여 프란루카스트 분무 건조 조립물(145 kg)을 수득하였다. 수득된 프란루카스트 분무 건조 조립물의 평균 입자 지름은 약 120 미크론이었다.
분무 건조 조건: 디스크 회전수 7000 rpm, 열풍 입구 온도 180℃, 배기 온도 100℃, 송액 속도 1kg/분.
실시예 4
폴리에틸렌글리콜(1 kg)을 정제수(10 kg)에 용해하고, 추가로 젖당(5 kg) 및 프란루카스트(10 kg)를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 분무 건조기를 이용하여 하기 조건으로 분무 건조하여 프란루카스트 분무 건조 조립물(15.2 kg)을 수득하였다. 수득된 프란루카스트 분무 건조 조립물의 평균 입자 지름은, 약 100 미크론이었다.
분무 건조 조건: 디스크 회전수 8000 rpm, 열풍 입구 온도 180℃, 배기 온도 100℃, 송액 속도 100g/분.
실시예 5
폴리에틸렌글리콜(4 kg) 및 탄산암모늄(1.9 g)을 정제수(90 kg)에 용해하고, 추가로 젖당(18.7 kg) 및 프란루카스트(40 kg)를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 분무 건조기를 이용하여 하기 조건으로 분무 건조하여 프란루카스트 분무 건조 조립물(59.7 kg)을 수득하였다. 수득된 프란루카스트 분무 건조 조립물의 평균 입자 지름은 약 10 미크론이었다.
분무 건조 조건: 디스크 회전수 25000 rpm, 열풍 입구 온도 185℃, 배기 온도 95℃.
비교예 1
교반 조립기에 프란루카스트(10 kg)와 젖당(5 kg)을 첨가하고, 또한 폴리에틸렌글리콜(1 kg) 및 정제수(2 kg)로 이루어지는 용액을 첨가하여 혼합하고, 압출 조립기를 이용하여 과립화하고, 유동층 건조기로 건조, 정립(整粒)하여 프란루카스트 조립물을 수득하였다.
비교예 2
교반 조립기에 프란루카스트(10 kg)와 젖당(5 kg)을 첨가하고, 또한 폴리에틸렌글리콜(1 kg) 및 정제수(2 kg)로 이루어지는 용액을 첨가하여 조립하고, 압출 조립기를 이용하여 과립화하고, 유동층 건조기로 건조, 정립하여 프란루카스트 조립물을 수득하였다.
비교예 3
고속 교반 조립기에 프란루카스트(10 kg)와 젖당(5 kg)을 첨가하고, 또한 폴리에틸렌글리콜(1 kg) 및 정제수(2 kg)로 이루어지는 용액을 첨가하여 조립하고, 유동층 건조기로 건조, 정립하여 프란루카스트 조립물을 수득하였다.
실험예 1
윤활제로서 스테아린산마그네슘의 첨가량이 많을수록, 부착 정도가 경감되는 것에 착안하여, 스테아린산마그네슘의 첨가량에 의해 캡슐 충전성을 평가하였다. 구체적으로, 실시예 4, 비교예 1 및 비교예 2에서 수득한 조립물에 스테아린산마그네슘을 첨가(첨가량: 1, 2, 4, 6 중량%), 혼합하고, 캡슐 충전기에서 충전 테스트를 수행하였다. 결과는 표 1에 나타냈다.
첨가량 1% 2% 4% 6%
실시예 4 ± －
비교예 1 ＋＋ ＋ ± －
비교예 2 ＋＋ ＋＋ ＋ ±
＋＋: 부착이 현저히 발생하고, 충전 자체가 곤란함.＋ : 부착하는 경향이 있고, 연속 충전은 불가능함.± : 약간 부착하는 경향이 있고, 연속 충전은 약간 곤란함.－ : 부착은 전혀 관찰되지 않으며, 연속 충전이 가능함.
상기 표 1에서, 스테아린산마그네슘의 첨가량을 충전성의 지표로 하는 경우, 실시예 4의 분무 건조 조립물은 비교예 1의 압출 조립물 및 비교예 2의 고속 교반 조립기에 비하여, 턴테이블 등으로의 부착이 각각 3배 및 3배 이상 개선되어 있는 것을 알 수 있다.
실험예 2
프란루카스트 벌크 성분, 실시예 4 및 비교예 2에서 수득한 조립물의 분체 물성을 파우더 베드 테스터(분립체층의 역학 물성 측정기)로 평가하였다. 측정 결과를 표 2에 나타냈다.
시료명 전단 부착 강도(g/cm2) 인장 파단 강도(g/cm2) 단축 압축 강도(g/cm2)
프란루카스트 8.78 4.27 34.69
비교예 2 1.65 0.74 8.83
실시예 4 0.52 0.17 2.96
상기 표 2의 물성 데이타로부터, 프란루카스트는 부착 응집성이 매우 강한 분말로 확인되었다. 또한, 비교예 2와 실시예 4의 경우, 동일 조성의 프란루카스트 조립물임에도 불구하고, 실시예 4(본 발명)의 분무 건조 조립품은 비교예 2(종래의 고속 교반 조립법)의 조립품에 비하여, 그 부착 응집성이 약 1/3∼1/4 감소하고 있고, 이는 실험예 1의 데이터로부터 확인할 수 있다.
본 발명에 따라, 부착 응집성이 거의 없고, 입자 크기 분포가 좁으며, 유동성이 매우 양호한 프란루카스트 함유 조립물을 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 프란루카스트 함유 조립물은 캡슐 충전, 타정 등의 연속 생산에 이용하여도 아무런 문제가 없고, 또한 수득된 프란루카스트 함유 조립물은 붕괴 분산성이 매우 좋다는 이점이 있다.

Claims (13)

  1. (A) 프란루카스트 및 (B) 1종 이상의 당류를 필수 성분으로 하고, 추가로 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 및/또는 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  2. 제1항에 있어서, (B) 1종 이상의 당류 및 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  3. 제1항에 있어서, (B) 1종 이상의 당류 및 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  4. 제1항에 있어서, (B) 1종 이상의 당류 및 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 화합물 및 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 당류가 젖당 또는 만니톨인 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  6. 제1항, 제2항 또는 제4항에 있어서, (C) 수용성 고분자가 셀룰로즈류 또는 합성 고분자류인 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  7. 제6항에 있어서, (d) 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  8. 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서, (D) 계면 활성제가 폴리소르베이트인 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, (A) 프란루카스트 및 (B1) 젖당 및/또는 만니톨 및 (C1) 히드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 폴리소르베이트를 함유하고, 추가로 (E1) 탄산암모늄을 함유하거나, 또는 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  10. 제9항에 있어서, (A) 프란루카스트 및 (B2) 젖당 및 (C2) 히드록시프로필셀룰로즈를 함유하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  11. 제9항에 있어서, (A) 프란루카스트 및 (B2) 젖당 및 (C3) 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물.
  12. (A) 프란루카스트 및 (B) 1종 이상의 당류를 필수 구성 성분으로 하고, 추가로 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 화합물 및/또는 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 현탁액을 분무 건조하는 것을 특징으로 하는 분무 건조 조립물의 제조 방법.
  13. (A) 프란루카스트 및 (B) 1종 이상의 당류를 필수 구성 성분으로 하고, 추가로 (C) 1종 이상의 수용성 고분자 화합물 및/또는 (D) 1종 이상의 계면 활성제를 함유하는 현탁액을 분무 건조하여 조립물로 제조하는 것을 특징으로 하는 프란루카스트의 부착 응집성 개선 방법.
KR1019970709260A 1995-06-12 1996-06-11 프란루카스트를함유하는조립물,그제조방법및프란루카스트의부착응집성개선방법 KR100389606B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16929295 1995-06-12
JP95-169292 1995-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990022791A true KR19990022791A (ko) 1999-03-25
KR100389606B1 KR100389606B1 (ko) 2003-09-26

Family

ID=15883819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970709260A KR100389606B1 (ko) 1995-06-12 1996-06-11 프란루카스트를함유하는조립물,그제조방법및프란루카스트의부착응집성개선방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5876760A (ko)
EP (1) EP0834314B1 (ko)
KR (1) KR100389606B1 (ko)
AT (1) ATE230987T1 (ko)
DE (1) DE69625813T2 (ko)
DK (1) DK0834314T3 (ko)
ES (1) ES2191101T3 (ko)
WO (1) WO1996041628A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100954828B1 (ko) * 2006-12-22 2010-04-27 주식회사유한양행 레바프라잔 함유 고체분산체 및 그의 제조방법
KR100957731B1 (ko) * 2005-04-11 2010-05-12 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 쓴맛이 저감된 프란루카스트 수화물을 함유하는 제제

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19617487A1 (de) † 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
TW546151B (en) * 1997-07-23 2003-08-11 Senju Pharma Co Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative
MA26621A1 (fr) * 1998-04-18 2004-12-20 Glaxo Group Ltd Composition pour aerosols pharmaceutiques
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
KR100381834B1 (ko) * 2000-05-20 2003-04-26 이상득 용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법
US6692976B1 (en) * 2000-08-31 2004-02-17 Agilent Technologies, Inc. Post-etch cleaning treatment
US20080206203A1 (en) * 2004-07-14 2008-08-28 Inflammation Research Center Company Ltd. Method for Inhibiting Tumor Metastasis
KR100591786B1 (ko) 2004-10-19 2006-06-26 휴먼팜 주식회사 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
KR101086254B1 (ko) * 2004-11-04 2011-11-24 에스케이케미칼주식회사 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
KR101233235B1 (ko) * 2005-08-26 2013-02-15 에스케이케미칼주식회사 초기 용출율이 개선된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적조성물 및 그의 제조방법
KR100715355B1 (ko) 2005-09-30 2007-05-07 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
KR100981750B1 (ko) * 2005-10-28 2010-09-10 주식회사유한양행 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
KR100981751B1 (ko) * 2005-10-28 2010-09-10 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 과립 및 그의 제조방법
KR102363727B1 (ko) 2015-06-01 2022-02-16 삼아제약 주식회사 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법
CN116270902B (zh) * 2023-04-26 2024-08-20 南京同仁堂药业有限责任公司 一种颈舒颗粒及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994458A (en) * 1990-04-30 1991-02-19 Basf Corporation Process for rotary fluid bed granulation of riboflavin
EP0641569A4 (en) * 1992-03-12 1997-01-29 Ono Pharmaceutical Co ANTIPRURIGINOUS AGENT.
JPH0776516A (ja) * 1993-09-06 1995-03-20 Toyobo Co Ltd 難溶性薬物含有製剤の製造方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100957731B1 (ko) * 2005-04-11 2010-05-12 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 쓴맛이 저감된 프란루카스트 수화물을 함유하는 제제
KR100954828B1 (ko) * 2006-12-22 2010-04-27 주식회사유한양행 레바프라잔 함유 고체분산체 및 그의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
DE69625813D1 (de) 2003-02-20
DK0834314T3 (da) 2003-02-24
EP0834314A1 (en) 1998-04-08
DE69625813T2 (de) 2003-09-04
ES2191101T3 (es) 2003-09-01
KR100389606B1 (ko) 2003-09-26
EP0834314B1 (en) 2003-01-15
WO1996041628A1 (fr) 1996-12-27
US5876760A (en) 1999-03-02
ATE230987T1 (de) 2003-02-15
EP0834314A4 (en) 2000-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990022791A (ko) 프란루카스트를 함유하는 조립물, 그 제조방법 및프란루카스트의 부착 응집성 개선 방법
KR100294525B1 (ko) 미세한조립체의제조방법
CA2477890C (en) Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them
EP0797987B1 (en) Sustained-release granular preparation and process for producing the same
KR20040098023A (ko) 약물 미세입자
JP2003501377A (ja) 酸に不安定な活性化合物を含有する新規の製剤および投与形
EP1874276A2 (en) Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
CN1882321B (zh) 包含盐酸文拉法辛的小丸
JP2958863B2 (ja) プランルカストを含有する造粒物、その製造方法およびプランルカストの付着凝集性改善方法
JPH05320045A (ja) 錠剤に直接圧縮可能な医薬粉末組成物を製造するための噴霧乾燥法
JP3833314B2 (ja) 発泡性組成物およびその製造方法
CA2009090C (en) Process for producing solid pharmaceutical preparations
JP3460726B2 (ja) 球状顆粒およびその製造法
JPS635030A (ja) 被覆薬剤の製造方法
JPH10182438A (ja) 有核散剤
KR0134089B1 (ko) 장용필름 및 그의 제조방법
WO1995011674A1 (fr) Preparation granulaire
CA2207334C (en) Sustained-release granular preparations and production process thereof
JPH07106989B2 (ja) 腸溶性被膜
JP2000072660A (ja) 凍結解凍造粒法
MXPA99011317A (en) Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130524

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140530

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150515

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term