KR100333423B1

KR100333423B1 - 과립제

Info

Publication number: KR100333423B1
Application number: KR1019960702114A
Authority: KR
Inventors: 히로아키 나카가미; 다케토시 게시카와
Original assignee: 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 1992-04-28
Filing date: 1993-10-27
Publication date: 2002-11-14
Also published as: CN1048396C; WO1995011674A1; GR3033560T3; EP0729756A1; KR960705562A; EP0729756B1; JP2553434B2; CN1102094A; JPH05310570A; EP0729756A4; KR100330298B1; AU5344494A

Abstract

친수성 고분자를 사용하여 미분상 에브셀렌 [2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온]을 과립화하여 제조한 입상 제제와 이의 수성 현탁제가 기재되어 있다. 본 발명의 에브셀렌 입상 제제는, 사용 전 물 또는 수용액에서 현탁될 때 용이하게 그리고 균일하게 분산되어 양호한 현탁 상태를 유지시킴으로써 이를 함유하는 약제의 조제와 경관투여를 촉진 시키므로, 위장관을 통한 경관투여용 제제로서 우수하다. 또한, 입제 및 이를 함유하는 액제는 관내에 잔류하지 않는 상태로 투여할 수 있으므로, 투여량을 정확하게 유지할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제는 특별한 장치의 제조공정을 사용하지 않고 제조할 수 있으므로 대량 생산에도 적합하다.

Description

과립제

지금까지는, 경구용 제제를 취할 수 없는 지주막하 출혈 등을 앓는 환자에게 있어서 치료 약물로서 주사제만이 가능했다. 그러나, 주사에 의한 약물 투여는 주사시 환자에게 고통과 불편함을 주고, 철저한 무균성이 요구되며, 중독과 부작용을 일으키기 쉽고 약물 처리에 오류가 있었을 때 해독 방법이 거의 없다는 점에서 문제가 있다.

반면에, 경관투여는 경구용 제제로 치료될 수 없는 환자에게 경구용 제제를 투여할 필요가 있을 때 위장관을 이용하여 수행된다.

에브셀렌은 생체내 항산화 작용은 매우 우수하나, 소수성으로 인해 거의 물에 흡수되지 않고 난용성이므로 수분산성이 불량하고, 고체는 분산 직후 분리되며현탁 안정성이 불량하므로 부유하거나 침전된다는 점에서 문제가 있는 화합물로 공지되어 있다. 결과적으로, 에브셀렌이 과립 또는 미립으로 제조된다고 하여도, 고체가 위장관에 잔류하거나 최악의 경우 관을 차단하므로 위에서 언급한 경관투여에 이러한 제제를 사용하는 것은 어렵거나 불가능하다.

일반적으로, 계면활성제는 이러한 소수성 약물의 분산성을 향상시키기 위해 사용되고, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 아카시아 등과 같은 현탁제는 현탁 안정성을 향상시키기 위해 사용된다. 그러나, 이러한 시약의 사용가능한 종류와 그 양이 한정되어 있는데, 종류는 안전성 면에서 문제가 있기 때문이고, 사용량은 안정성 문제외에도 이러한 시약이 점도를 증가시키는 성질을 이용하는 내현탁제에 사용될 수 있으며, 이러한 점도를 증가시키는 성질이 역으로 고형제에 사용될 때는, 제품 적성, 안전성 및 생체 적합성에 심각한 영향을 미칠 수 있다는 또 다른 문제가 있기 때문이다.

결과적으로, 계면활성제와 현탁제를 함유하지 않고 물 속에 용이하게 분산될 수 있으며 현탁 안정성이 우수한 에브셀렌 과립제를 개발하는 방향으로 많은 관심이 집중되어 왔다.

본 발명은 의약으로서 사용되는 항산화제인 에브셀렌[2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온] 과립제와 수성 현탁제에 관한 것이며, 특히 사용전 물 속에서 용이하게 분산될 수 있고 현탁 안정성이 우수하며, 경구투여로 치료할 수 없는 지주막하 출혈 등의 환자에게 위장관 또는 위 카테터를 통하여 투여할 수 있는 에브셀렌 과립제 및 당해 제제를 물 또는 수용액과 혼합하여 수득한 수성 현탁제에 관한 것이다.

이러한 상황을 고려하여, 본 발명의 발명자들은 광범위한 연구 조사를 실시하였으며 그 결과 친수성 중합체를 사용하여 입자 크기가 소정의 크기 이하인 에브셀렌을 과립화하여 물 또는 수용액 속에서 용이하게 분산되고 현탁 안정성이 우수한 과립제를 수득할 수 있다는 것을 발견하였고 결과적으로 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 친수성 중합체를 사용하여 미분상 에브셀렌을 과립화하여 수득한 과립제와 미분상 에브셀렌 및 친수성 중합체를 함유하는 수성 현탁제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 친수성 중합체를 사용하여 평균 입자 크기가 50㎛ 이하, 바람직하게는 10㎛ 이하인 미분상 에브셀렌을 과립화하여 수득되는 평균 입자 크기 50 내지 2,000㎛의 과립제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 친수성 중합체가 에브셀렌을 기준으로 하여 0.5 내지 100중량%의 양으로 사용되는 상기 과립제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 과립제를 물 또는 수용액 속에 현탁시켜 제조한 수성 현탁제를 제공하는 것이다.

본 발명에서 사용하는 미분상 에브셀렌은, 특별히 제한 되는 것은 아니나, 예를 들면, 제트 밀, 보올 밀 등과 같은 분쇄기를 사용하여 또는 온도나 용매 조성이 신속하게 변화하는 속성 침전법을 사용하여 수득할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 미분상 에브셀렌은 평균 입자 크기가 50㎛ 이하, 바람직하게는 10㎛ 이하일 수 있다. 이 때, 본원에서 사용하는 평균 입자 크기란 레이저 회절 입자 크기 분포 측정 장치에 의해 측정된 값을 의미한다. 본 발명의 과립제에서 혼합되는 미분상 에브셀렌의 양은 제제의 투여로 치료해야 할 질병에 따라서 가변적이지만, 일반적으로는 10 내지 50중량%의 범위일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 친수성 중합체는, 일반적으로 결합제로서 사용되는 한 특별히 제한되지는 않으나, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 등이 포함되고, 이들 모두는 입자 크기에 특별한 제한없이 시중에서 구입할 수 있다. 본 발명의 과립제에 있어서 친수성 중합체의 혼합량은 혼합될 에브셀렌의 양, 친수성 중합체의 유형, 과립화 방법 등에 따라 임의로 선택될 수 있으나 일반적으로는 에브셀렌의 양을 기준으로 하여 0.5 내지 100중량%의 범위이다.

필수 성분인 에브셀렌과 친수성 중합체 이외에, 본 발명의 과립제는 충전제(예: 옥수수 전분, 락토오즈 등), 유동화제(예: 활석, 연질 규산 무수물 등) 및 붕해제(예: 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오즈 등)와 추가로 혼합될 수 있다. 혼합되는 충전제의 종류와 양은 특별히 제한되지 않으며, 유동화제는 일반적으로 전체 조성물을 기준으로 하여 0.1 내지 5중량%의 양으로 사용되고, 붕해제는 일반적으로 전체 조성물을 기준으로 하여 1 내지 10중량%의 양으로 사용되며, 이러한 첨가제의 입자 크기는 특별히 제한되지는 않으므로 시판 중인 어떤 보조제(일반적으로 평균 입자 크기가 약 7nm 내지 약 50㎛인)도 사용될 수 있다.

본 발명의 과립제는 습윤 과립화법(예: 압출 과립화, 롤링 과립화, 크랙킹 과립화, 유동 베드 과립화, 분무 과립화 등)으로 제조될 수 있으며, 이 방법에 의해 미립자, 과립 등의 과립 형태를 형성한다. 미립자 또는 과립은, 예를 들어, 에브셀렌을 다른 첨가제와 균일하게 혼합하고, 친수성 중합체 수용액을 혼합물에 가한 후, 생성된 혼합물을 위에서 언급한 수단에 의해 과립화시키고, 이어서 이렇게 수득된 과립을 건조 및 선별화하여 제조할 수 있다. 상기 수용액에서의 친수성 중합체의 농도는 사용될 친수성 중합체의 유형에 따라 다양하며 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오즈의 경우에는 일반적으로 10%(w/v) 이하이다. 특별히 제한되는 것은 아니지만, 이렇게 수득된 과립제의 입자 크기는 바람직하게는 50 내지 2,000㎛, 보다 바람직하게는 70 내지 1,000㎛일 수 있다.

이렇게 수득한 과립제에 물 또는 수용액을 가하여 수성 현탁제를 수득할 수 있으며, 점도는 제제 투여시에 투여속도, 투여량 등에 따라 변할 수 있는데, 과립제에 함유된 친수성 중합체의 함량에 따라 달라지지만 일반적으로는 1 내지 30cP일 수 있다. 위에서 언급한 수용액의 예는 생리 식염수, 인산염 완충제 등을 포함한다.

[최선의 발명의 실시 양태]

다음 실시예로서 본 발명을 추가로 서술하며, 단 이러한 실시예로서 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.

[실시예 1]

하이드록시프로필 셀룰로오즈(이후 "HPC"라고 칭함) 7.5g 분획을 물 속에서 미리 용해시키고 용액의 총 체적을 150㎖로 조절하여 HPC 결합제 용액을 제조한다. 유동층 과립화기를 평균 입자 크기 2,7㎛의 에브셀렌 100g, 락토오즈(평균 입자 크기, 약 10㎛) 100g 및 연질 규산 무수물(1차 평균 입자 크기, 약 7nm) 2g으로 충전시키고 과립화를 HPC 결합제 용액을 분무하여 수행한다. 과립화를 완결한 후, 30번 스크린(표준 크기, 500㎛)을 사용하여 선별화하고 스크린상의 과립(스크린을 통과하지 않은 분획)을 약절구에서 분쇄하여 다시 선별화한 후 에브셀렌 미립제(입자크기, 500㎛ 이하)를 수득한다.

[실시예 2]

HPC 10.Og 분획을 물 속에서 미리 용해시키고 용액의 총 체적을 200㎖로 조절하여 HPC 결합제 용액을 제조한다. 유동 베드 과립화기를 평균 입자 크기 2.7㎛의 에브셀렌 100g, 락토오즈(평균 입자 크기, 약 10㎛) 100g 및 연질 규산 무수물 (1차 평균 입자 크기, 약 7㎛) 2g으로 충전시키고 과립화를 HPC 결합제 용액을 분무하여 수행한다. 과립화를 완결한 후, 30번 스크린을 사용하여 선별화하고 스크린상의 과립을 약절구에서 분쇄하여 다시 선별화한 후 에브셀렌 미립제를 수득한다.

[실시예 3]

하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(이후 'HPMC"라고 칭함; 점도 등급, 15cps) 10.0g 분획을 물 속에서 미리 용해시키고 용액의 총 체적을 200㎖로 조절하여 HPMC 결합제 용액을 제조한다. 유동 베드 과립화기를 평균 입자 크기 2.7㎛의 에브셀렌 100g, 락토오즈(평균 입자 크기, 약 10㎛) 100g 및 연질 규산 무수물(1차 평균 입자 크기, 약 7㎛) 2g으로 충전시키고 과립화를 HPMC 결합제 용액을 분무하여 수행한다. 과립화를 완결한 후, 30번 스크린을 사용하여 선별화하고 스크린상의 과립을 약절구에서 분쇄하여 다시 선별화한 후 에브셀렌 미립제를 수득한다.

[실시예 4]

폴리비닐 알콜(이후 "PVA'라고 칭함) 10.Og 분획을 물 속에 미리 용해시키고 이 용액의 전체 체적을 200ml조절하여 PVA 결합제 용액을 제조한다. 유동 베드 과립화기를 평균 입자 크기 2.7㎛ 에브셀렌 100g, 락토오즈(평균 입자 크기, 약 lO㎛) 100g 및 연질 규산 무수물(1차 평균 입자 크기, 약 7nm) 2g로 충전시키고 과립화를 PVA 결합 용액을 분무하여 수행한다. 과립를 완결한 후 30번 스크린을 사용하여 선별화하고 스크린상의 과립을 약절구에서 분쇄하고 다시 선별화한 후 에브셀렌의 미립 제제를 수득한다.

[비교 실시예 1]

평균 입자 크기 2.7㎛의 에브셀렌 100g 분획을 HPC 10.Og, 락토오즈(평균 입자 크기, 약 10㎛) 100g 및 연질 규산 무수물(1차 평균 입자 크기, 약 7nm) 2g과 균일하게 혼합한다.

[비교 실시예 2]

HPC 10.Og 분획을 물 속에 미리 용해시키고 이 용액의 전체 체적을 200ml로 조절하여 HPC 결합제 용액을 제조한다. 유동 베드 과립화기를 특히 분말화되지 않은 평균 입자 크기 81㎛의 에브셀렌 100g, 락토오즈(평균 입자 크기, 약 10㎛) 100g 및 연질 규산 무수물(1차 평균 입자 크기, 약 7nm) 2g으로 충전시키고 과립화를 HPC 결합제 용액을 분무하여 수행한다. 과립화를 완결한 후, 30번 스크린을 사용하여 선별화하고 스크린상의 과립을 약절구에서 분쇄하고 다시 선별화한 후 에브셀렌의 미립제를 수득한다.

[실험 실시예]

실시예 1 내지 4와 비교실시예 1 및 2에서 수득한 과립제와 산제 각각 2.5g 분획을 칭량하고 마개가 달린 시험관에 넣은 후 물 50ml와 함께 진탕시킴으로써 완전히 혼합하고, 이렇게 수득한 수성 현탁제를 육안으로 관찰하면서, 시험관 바닥에침전된 분말의 양을 시험관 바닥과 침전물 윗표면 사이의 간격으로서 주기적으로 측정한다. 결과를 다음 표 1에 나타낸다.

주: 괄호는 수성 현탁제의 상태를 육안으로 관찰한 결과를 나타낸다.

표 1로부터 명백하듯이, 과립화와 선별화를 하지 않고 제조한 혼합물(비교실시예 1)은 분말의 부유로 인해 현탁될 수 없으며, 입자 크기가 큰 에브셀렌을 사용하는 친수성 중합체로 과립화된 제제(비교실시예 2)는 에브셀렌의 침전으로 인해 현탁될 수 없고 따라서 경관투여용 제제로서 비실용적임을 나타내고 있다. 반면에 , 본 발명에 따르는 미분상 에브셀렌에 친수성 중합체를 가하여 제조한 과립제 (실시예 1 내지 4)는 각각 물 속에서 용이하게 분산될 수 있으며 현탁 안정성이 우수하다.

본 발명의 과립제는 경관투여용 제제로서 그 성능이 우수하다. 즉, 사용 전, 물 또는 수용액 속에서 현탁될 때 용이하게 그리고 균일하게 분산될 수 있고 현탁제는 매우 우수한 분산 상태로 유지될 수 있기 때문에, 제제 및 경관투여용 액제는 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 투여 후에 관내에 잔류하는 약제 또는 액제없이 투여할 수 있으므로 투여량이 정확하다. 또한, 본 발명의 과립제는 특별한 장치와 제조 공정 없이 제조될 수 있으므로 대량생산에도 역시 적합하다.

Claims

친수성 중합체를 사용하여 평균 입자 크기가 50㎛ 이하인 미분상 에브셀렌 [2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온]을 과립화하여 제조한 과립제.
친수성 중합체를 사용하여 평균 입자 크기가 10㎛ 이하인 미분상 에브셀렌을 [2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온]을 과립화하여 제조한 과립제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 입자 크기가 50 내지 2,000㎛인 과립제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 친수성 중합체가 에브셀렌을 기준으로 하여 0.5 내지 100중량%의 양으로 사용된 과립제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 친수성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로오스인 과립제.