WO1995011674A1 - Preparation granulaire - Google Patents

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WO1995011674A1
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ebselen
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Hiroaki Nakagami
Taketoshi Keshikawa
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an antioxidant used as a pharmaceutical, ebselen (2-phenyl-1,2, benzisoselenazo-l-3 (2H) -one (2-Pheny 1,2-benzi so selenazol-3) (2H) -one)) Regarding granular preparations and aqueous suspensions, more specifically, they can be easily dispersed in water at the time of use, exhibit excellent suspension stability, and are suitable for oral administration to patients with subarachnoid hemorrhage.
  • the present invention relates to a granular preparation of ebselen which can be administered by gavage or a gastrointestinal catheter to patients who cannot, and an aqueous suspension obtained by mixing it with water or an aqueous solution. Background art
  • Ebselen is a compound that is known to exhibit excellent antioxidant action in the body, but is poorly dispersible in water because it is hydrophobic, hardly wet and hardly soluble in water. Due to poor suspension stability, there is a problem that solids are separated immediately after dispersion and float or settle. Therefore, even if this is formulated into granules or fine granules and applied to the above-mentioned tube administration, the solid content remains in the stomach tube or, in the worst case, becomes clogged in the tube. Administration was difficult or impossible.
  • Surfactants are generally used to improve the dispersibility of such hydrophobic drugs, and sodium carboxymethylcellulose sodium powder is used to further improve suspension stability. A suspending agent such as bia gum is used.
  • an object of the present invention is to provide a granular preparation obtained by granulating fine powdered ebselen using a hydrophilic polymer, and an aqueous suspension containing fine powdered ebselen and a hydrophilic polymer.
  • an object of the present invention is to granulate a fine powdered ebselen having an average particle diameter of 50 m or less, preferably 1 Om or less using a hydrophilic polymer, and the average particle diameter is 50 to 50 ⁇ m. It is intended to provide a granular formulation that is 2000 / m.
  • Still another object of the present invention is to provide the above granular preparation in which the blending amount of the hydrophilic polymer is 0.5 to 100% by weight based on ebselen.
  • Another object of the present invention is to provide an aqueous suspension of the above granular preparation in water or an aqueous solution.
  • the method for pulverizing ebselen used in the present invention is not particularly limited.
  • a method using a pulverizer such as a jet mill or a ball mill, a rapid precipitation method by a rapid change in temperature or solvent composition, and the like can be applied.
  • the finely powdered ebselen used in the present invention generally has an average particle diameter of 50 zm or less, and preferably 10 ⁇ m or less.
  • the average particle size referred to here is the average particle size measured by a laser diffraction particle size distribution analyzer.
  • the amount of such finely powdered ebselen to be added to the granular preparation of the present invention depends on the target disease when the preparation is administered. Although it can be increased or decreased, the range of usually 10 to 50% by weight is preferable.
  • the hydrophilic polymer used in the present invention is not particularly limited as long as it is generally used as a binder. Specific examples thereof include hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, and polyvinyl alcohol. Examples thereof include pyrrolidone, gelatin, and the like.
  • the particle size thereof is not particularly limited, and commercially available ones can be used.
  • the amount of the hydrophilic polymer to be added to the granular preparation of the present invention is appropriately selected from the amount of ebselen, the type of the hydrophilic polymer, the granulation method, and the like. A range of 0% by weight is preferred.
  • excipients such as corn starch and lactose; fluidizing agents such as talc and light gay anhydride; Disintegrants such as hydroxypropylcellulose and carboxymethylcellulose calcium can also be added.
  • the type of excipient and the amount thereof are not particularly limited.
  • the fluidizer is usually 0.1 to 5% by weight based on the whole composition, and the disintegrant is usually 1 to 10% by weight based on the whole composition.
  • the particle size of these additives is not particularly limited, and those commercially available (generally, an average particle size of about 7 nm to about 50 zm) can be used.
  • the granular preparation of the present invention can be produced by a wet granulation method such as an extrusion granulation method, a tumbling granulation method, a crushing granulation method, a fluidized bed granulation method, and a spray granulation method.
  • a wet granulation method such as an extrusion granulation method, a tumbling granulation method, a crushing granulation method, a fluidized bed granulation method, and a spray granulation method.
  • Granules and the like can be in a granular form.
  • the fine granules or granules are prepared, for example, by uniformly mixing ebselen and other additives, adding an aqueous solution of a hydrophilic polymer, granulating by the above granulation method, and then drying. It can be produced by sizing.
  • the concentration of the hydrophilic polymer in the aqueous solution varies depending on the type of the hydrophilic polymer. For example, in the case of hydroxypropylcellulose, the concentration is usually 10% (W / V) or less.
  • the particle size of the obtained granular preparation is not particularly limited, but is preferably in the range of 50 to 200 ⁇ m, more preferably 70 to 1000 / zm.
  • An aqueous suspension can be easily obtained by adding water or an aqueous solution to the thus obtained granular preparation, and its viscosity can be changed depending on the administration rate, administration amount, etc. at the time of administration of the present preparation.
  • the hydrophilic polymer in the granular preparation, usually ranges from 1 to 30 centimeters.
  • the aqueous solution include physiological saline and phosphate buffer.
  • HPC Hydroxypropylcellulose
  • ebselen having an average particle diameter of 2.7 ⁇ m
  • lactose 100 g average particle diameter: about 10 ⁇ m
  • 2 g of light gay anhydride average particle diameter: about 7 nm
  • the granules were sized using a No. 30 sieve (nominal size: 500 m). (Particle size: 500 m or less).
  • HPC 10.0 g of HPC was dissolved in water in advance to make the total volume 200 ml, and an HPC binding solution was prepared. Flows 100 g of ebselen with an average particle size of 2.7 m, lactose 100 g (average particle size: about 10 / zm) and 2 g of light gay anhydride (primary average particle size: about 7 nm) The mixture was placed in a bed granulator and granulated by spraying an HP C binding solution. After granulation, the mixture was sized using a No. 30 sieve, and the sieving was crushed in a mortar and then sized again to obtain a fine-grained preparation of ebselen.
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
  • PVA polyvinyl alcohol
  • the mixture was placed in a granulator and sprayed with a PVA binding solution to granulate. After granulation, the granules were sieved using a No. 30 sieve. The sieving was crushed in a mortar and then sieved again to obtain a fine-grained preparation of ebselen.
  • HPC 10.0 g of HPC was dissolved in water in advance to make the total volume 200 ml, and an HPC binding solution was prepared.
  • 100 g of ebselen with an average particle size of 81 m, lactose 100 g (average particle size: about 10 / zm) and 2 g of light gay anhydride (primary average particle size: (About 7 nm) was placed in a fluid bed granulator, and granulated by spraying an HPC binding solution. After granulation, the mixture was sized using a No. 30 sieve. The sieving was crushed in a mortar and then sized again to obtain a fine-grained preparation of ebselen.
  • Example 1 Homogeneous 1 ram 1.5 mm 2 2 mm 2 Recitation Milky cloudy (milky cloudy) (milky cloudy) (milky cloudy) (Milky opacity)
  • Example 2 Uniform 0.5 ⁇ 1 mm 1.5 ram 1.8 mm 2 mm
  • milk white suspension (milk white turbidity) (milk white turbidity) (milk white turbidity) (milk white turbidity) (milk white turbidity) (milk white turbidity)
  • Example 3 uniform 0.5 discussions 1 ⁇ 1. 6 ran 2 ⁇ 2.5 based compensation opacifiers ⁇ (milk cloudy (Milky cloudy) (milky cloudy) (milky cloudy) (milky cloudy)
  • Example 4 Uniform 0.5 Sleep 1.2 mm 2 2 2 2.5 mm
  • the granular preparation of the present invention is excellent as a preparation for tube administration. That is, when suspended in water or an aqueous solution when used, it is easily and uniformly dispersed, and a good suspension and dispersion state is maintained. In addition, after administration, the drug or drug solution can be administered without remaining in the tube, so that the dose is accurate. Further, the granular preparation of the present invention can be produced without using any special equipment and production process, and is suitable for mass production.

Description

明 細 書 粒状製剤 技術分野
本発明は、 医薬品として用いられる抗酸化剤であるエブセレン （2—フエニル — 1 , 2 —ベンズイソセレナゾ一ルー 3 ( 2 H) 一オン （2- Pheny卜 1，2- benzi so selenazol- 3(2H)- one)) の粒状製剤及び水性懸濁剤に関し、 更に詳しくは、 用時 水に容易に分散できると共に、 優れた懸濁安定性を示し、 クモ膜下出血患者等の 経口投与が不可能な患者に対し胃管又は胃管カテーテルによる経管投与が可能な エブセレン粒状製剤及びこれを水又は水溶液に混合して得られる水性懸濁剤に関 する。 背景技術
従来、 クモ膜下出血患者のように自ら経口剤を服用できない患者に対する治療 薬としては注射剤があるのみであった。 し力、し、 注射による薬物投与は、 注射時 の疼痛や患者の不安感があること、 厳密な無菌性を要すること、 中毒や副作用を 起こしゃすいこと、 投薬に過誤があった場合に解毒の手段がほとんどないこと等 の問題を有する。
一方、 経口剤を自ら服用できない患者に対して経口剤を投与する必要があると きは、 胃管による経管投与が行われている。
ところで、 エブセレンは、 体内で優れた抗酸化作用を示すことが知られている 化合物であるが、 疎水性で水に濡れにく く水に難溶性であるため水への分散性が 悪く、 また懸濁安定性が悪いため分散後すぐに固形分が分離して浮遊又は沈降し てしまうという問題を有する。 従って、 これを顆粒剤又は細粒剤に製剤して上記 経管投与に適用したとしても、 胃管内に固形分が残留したり、 最悪の場合は管内 に詰まってしまうため、 エブセレンの経管投与は困難あるいは不可能であった。 このような疎水性薬物の分散性の改善には一般に界面活性剤が用いられ、 さら に懸濁安定性を改善するためにはカルボキシメチルセルロースナトリウムゃァラ ビアゴム等の懸濁化剤が用いられる。 し力、し、 前者は安全性に関して問題を有す るため使用可能な種類及び量が限定され、 また後者はその増粘性を利用して内服 用懸濁液剤には使用されるが、 固形製剤では逆にその増粘性のために製造適性、 安定性、 生物学的利用能への影響が大きいため使用可能な種類及び量が限定され るという問題点を有する。
従って、 界面活性剤や懸濁化剤を含まず、 水への分散が容易でかつ懸濁安定性 の良好なエブセレン粒状製剤の開発が望まれていた。
発明の開示
かかる実情において本発明者らは鋭意研究を重ねたところ、 特定粒径以下のェ ブセレンを親水性高分子を用いて造粒すれば、 水又は水溶液に容易に分散しかつ 懸濁安定性に優れた粒状製剤が得られることを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明の目的は、 微粉状エブセレンを親水性高分子を用いて造粒し てなる粒状製剤、 及び微粉状エブセレンと親水性高分子を含有する水性懸濁剤を 提供することである。
さらに、 本発明の目的は、 平均粒子径が 5 0 m以下、 好ましくは 1 O m以 下である微粉状エブセレンを親水性高分子を用いて造粒してなる、 平均粒子径が 5 0〜2 0 0 0 / mである粒状製剤を提供することを目的としている。
またさらに、 本発明の目的は、 親水性高分子の配合量がエブセレンに対して 0 . 5〜1 0 0重量％である上記粒状製剤を提供することを目的としている。 本発明の他の目的は、 上記の粒状製剤を水又は水溶液に懸濁した水性懸濁液を 提供することである。
本発明に用いられるエブセレンを微粉化する方法としては特に限定されず、 例 えばジエツ トミル、 ボールミル等の粉砕機を使用する方法、 温度又は溶媒組成の 急変による急速沈殿法等が適用され得る。 本発明に用いられる微粉状のエブセレ ンは、 通常、 平均粒子径が 5 0 z m以下のものであれば充分であり、 好ましくは 、 1 0〃m以下のものが挙げられる。 なお、 ここでいう平均粒子径は、 レーザー 回折式粒度分布測定機により測定した場合の平均粒子径をレ、う。 かかる微粉状ェ ブセレンの本発明粒状製剤への配合量は、 製剤を投与する際の対象疾患に応じて 増減することができるが、 通常 1 0〜5 0重量％の範囲が好ましい。
本発明に使用される親水性高分子としては、 通常結合剤として使用されるもの であれば特に限定されないが、 具体例としてヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ポリビニルアルコール 、 ポリビニルピロリ ドン、 ゼラチン等を挙げることができ、 それらの粒径につい ては特に限定されず、 通常市販されているものを使用することができる。 親水性 高分子の本発明粒状製剤中への配合量は、 エブセレンの配合量、 親水性高分子の 種類、 造粒方法等から適宜選択されるが、 通常エブセレンに対して 0 . 5〜1 0 0重量％の範囲が好ましい。
本発明の粒状製剤には、 必須成分であるエブセレン及び親水性高分子以外に、 必要に応じてトウモロコシデンプン、 乳糖等の賦形剤； タルク、 軽質無水ゲイ酸 等の流動化剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセル ロースカルシウム等の崩壊剤などを配合することもできる。 賦形剤の種類および その配合量は特に限定されず、 流動化剤は通常全組成に対して 0 . 1 ~ 5重量％ 、 崩壊剤は通常全組成に対して 1〜 1 0重量％配合され、 また、 これらの添加剤 の粒径についても特に限定されず、 通常市販されているもの （一般的には平均粒 子径として約 7 n m〜約 5 0 z m) を使用することができる。
本発明の粒状製剤は、 押し出し造粒法、 転動造粒法、 解砕造粒法、 流動層造粒 法、 噴霧造粒法等の湿式造粒法によって製造することができ、 細粒剤、 顆粒剤等 粒状の形態とすることができる。 細粒剤又は顆粒剤は、 例えば、 エブセレン及び その他の添加剤を均一に混合した後、 親水性高分子の水溶液を添加して上記の如 き造粒法により造粒した後、 乾燥し、 更に整粒することにより製造することがで きる。 前記水溶液における親水性高分子の濃度は親水性高分子の種類によって異 なり、 例えばヒドロキシプロピルセルロースの場合にはその濃度は通常 1 0 % ( W/V ) 以下である。 得られる粒状製剤の粒径は、 特に限定されないが、 好まし くは、 5 0〜2 0 0 0〃mの範囲、 より好ましくは 7 0〜 1 0 0 0 /z mである。 このようにして得られた粒状製剤に、 水又は水溶液を添加すれば容易に水性懸 濁剤とすることができ、 その粘性は本剤の投与時の投与速度、 投与量等によって 変えることができ、 また、 粒状製剤中の親水性高分子の含有量によって異なるが 、 通常 1〜3 0センチボイズの範囲となる。 上記水溶液としては、 生理食塩水、 リン酸緩衝液等を挙げることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定されるも のではない。
実施例 1
ヒドロキシプロピルセルロース （以下 「HP C」 という） 7. 5 gをあらかじ め水に溶かし全量 1 5 Om 1 とし、 HP C結合液を調整した。 平均粒子径 2. 7 〃mのエブセレン 1 0 0 g、 乳糖 1 0 0 g (平均粒子径：約 1 0 ^m) 及び軽質 無水ゲイ酸 2 g (—次平均粒子径：約 7 nm) を流動層造粒機に入れ、 HPC結 合液を噴霧して造粒した。 造粒後、 3 0号の篩 （呼び寸法： 5 0 0 m) を用い て整粒し、 篩上 （篩の未通過分） は乳鉢にて粉砕後再び整粒し、 エブセレンの細 粒製剤 （粒径： 5 0 0 m以下） を得た。
実施例 2
HP C 1 0. 0 gをあらかじめ水に溶かして全量 2 0 0 m 1とし、 HP C結合 液を調整した。 平均粒子径 2. 7 mのエブセレン 1 0 0 g、 乳糖 1 0 0 g (平 均粒子径：約 1 0 /zm) 及び軽質無水ゲイ酸 2 g (一次平均粒子径：約 7 nm) を流動層造粒機に入れ、 HP C結合液を噴霧して造粒した。 造粒後、 3 0号の篩 を用いて整粒し、 篩上は乳鉢にて粉砕後再び整粒し、 エブセレンの細粒製剤を得 た。
実施例 3
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 〔以下 「HPMC」 という （粘度グレー ド 1 5 c p s) 〕 1 0. 0 gをあらかじめ水に溶かし全量 2 0 0 m 1 とし、 HP MC結合液を調整した。 平均粒子径 2. 7〃mのエブセレン 1 0 0 g、 乳糖 1 0 0 g (平均粒子径：約 1 0 izm) 及び軽質無水ゲイ酸 2 g (一次平均粒子径：約 7 nm) を流動層造粒機に入れ、 HPMC結合液を噴霧して造粒した。 造粒後、 3 0号の篩を用いて整粒し、 篩上は乳鉢にて粉砕後再び整粒し、 エブセレンの細 粒製剤を得た。 実施例 4
ポリビニルアルコール （以下 「P VA」 という） 1 0. 0 gをあらかじめ水に 溶かし全量 2 0 0 m l とし、 PV A結合液を調整した。 平均粒子径 2. Ί nm< エブセレン 1 0 0 g、 乳糖 1 0 0 g (平均粒子径： 1 0 m) 及び軽質無水ゲイ 酸 2 g (—次平均粒子径：約 7 nm) を流動層造粒機に入れ、 PV A結合液を噴 霧して造粒した。 造粒後、 3 0号の篩を用いて整粒し、 篩上は乳鉢にて粉砕後再 び整粒し、 エブセレンの細粒製剤を得た。
比較例 1
平均粒子径 2. 7 zmのエブセレン 1 0 0 g、 HP C 1 0. 0 g、 乳糖 1 0 0 g (平均粒子径：約 1 0 ^m) 及び軽質無水ゲイ酸 2 g (—次平均粒子径：約 7 nm) を均一に混合した。
比較例 2
HP C 1 0. 0 gをあらかじめ水に溶かして全量 2 0 0 m 1とし、 HP C結合 液を調整した。 特に細粉化されていない平均粒子径 8 1 mのエブセレン 1 0 0 g、 乳糖 1 0 0 g (平均粒子径：約 1 0 /zm) 及び軽質無水ゲイ酸 2 g (一次平 均粒子径：約 7 nm) を流動層造粒機に入れ、 HP C結合液を噴霧して造粒した 。 造粒後、 3 0号の篩を用いて整粒し、 篩上は乳鉢にて粉砕後再び整粒し、 エブ セレンの細粒製剤を得た。
試験例
実施例 1〜4及び比較例 1〜2で得られた粒状又は粉末状の製剤 2. 5 gを共 栓付き試験管に量り取り、 更に水 5 0m 1を加えてよく振り混ぜた後、 得られた 水性懸濁液を内眼観察すると共に経時的に試験管の底に沈降した粉末の量を管底 からの沈降物の上面までの距離として測定した。 結果を下記の表 1に示した。 ¾t 11守 间
水性懸濁液
振盪直後 1 0分 3 0分 1時間 2時間 3時間 実施例 1 均一な 1 ram 1. 5 mm 2 隨 2 mm 2 誦 乳白濁液 (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） 実施例 2 均一な 0. 5 讓 1 mm 1. 5 ram 1. 8 mm 2 mm
乳白濁液 (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） 実施例 3 均一な 0. 5 議 1 誦 1. 6 ran 2 删 2. 5 酬 乳白溺液 (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） 実施例 4 均一な 0. 5 睡 1. 2 mm 2 議 2 画 2. 5 mm
乳白濁液 (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） (乳白濁） 比較例 1 粉末が浮遊
し懸濁せず
比較例 2 一部粉末 16 讓 16 mm 15 nun 1 画 15 mm
が浮遊 (殆ど澄明） (殆ど澄明） (殆ど澄明） (殆ど澄明） (殆ど澄明） 注：かっこ内は水性懸濁液の状態についての肉眼観察の結果を示す。
上記表 1の結果から明らかなように、 造粒及び整粒をしていないもの （比較例 1 ) は粉末が浮遊して懸濁できず、 また粒径の大きいエブセレンを用いて親水性 高分子で造粒した場合 （比較例 2 ) にはエブセレンが沈降して懸濁できず、 共に 経管投与用として不適であった。 一方、 本発明に従って微粉状エブセレンに親水 性高分子を添加して製造した粒状製剤 （実施例 1ないし 4 ) は水に容易に分散し 、 かつ優れた懸濁安定性を有するものであった。 産業上の利用可能性
本発明の粒状製剤は、 経管投与用製剤として優れたものである。 すなわち、 水 又は水溶液に用時懸濁するとき容易に均一に分散され、 良好な懸濁分散状態を保 つため、 薬液の調製及び経管投与が容易である。 また、 投与後、 薬剤あるいは薬 液がチューブ内に残留することなく投与が可能であるため、 投与量が正確である 。 更に、 本発明の粒状製剤は、 特別な装置及び製造工程を用いることなく製造す ることができ、 大量生産にも適している。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 微粉状エブセレン （2—フヱニル一 1， 2—ベンズイソセレナゾ一ルー 3 (
2 H) —オン） を親水性高分子を用いて造粒してなる粒状製剤。
2. 微粉状エブセレン （2—フエ二ルー 1， 2—ベンズイソセレナゾール一 3 ( 2 H) 一オン） と親水性高分子を含有する水性懸濁剤。
3 · 微粉状エブセレンの平均粒子径が 5 0 m以下である請求の範囲第 1項記載 の粒状製剤。
4. 微粉状エブセレンの平均粒子径が 1 0 /m以下である請求の範囲第 1項記載 の粒状製剤。
5. 粒状製剤の粒子径が 5 0 - 2 0 0 0 mである請求の範囲第 3項又は第 4項 記載の粒状製剤。
6. 親水性高分子の配合量がエブセレンに対して 0. 5〜1 0 0重量％である請 求の範囲第 5項記載の粒状製剤。
7. 微粉状エブセレンの平均粒子径が 5 0 m以下である請求の範囲第 2項記載 の水性懸濁剤。
8. 微粉状エブセレンの平均粒子径が 1 0 /m以下である請求の範囲第 2項記載 の水性懸濁剤。
9. 請求の範囲第 6項記載の粒状製剤を水または水溶液に懸濁した請求の範囲第 2項記載の水性懸濁剤。
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