JPH01100125A - エブセレンの超微結晶を含む固体医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高いバイオアビリティおよび他の有効な薬理
的性質を有する２−フェニル−１，２−ベンソ゛イソセ
レナソ゛−ル−３（２Ｈ）−オン（エブセレン）の固体
医薬製剤およびその製造方法に関する。

エブセレンは公知の物質（ＤＢ−ＰＳ　３０２７０７３
）であり、Ｒ，ＷｅｂｅｒおよびＭ、　Ｒｅｎ５ｏｎ＋
　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｄｅ　ＩａＳｏｃ、　Ｃｈｉ＋＊
、　ｄｅ　Ｆｒａｎｃｅ　　ｆ９７６（７／８）、　１
１２４−１１２６の方法により、２−メチルセレノ−Ｎ
−フェニルベンズアミドを五塩化燐と反応させ、次いで
加水分解することにより製造することができる。エブセ
レン製剤は、多くの病気の治療、例えば、感染症の予防
および治療、悪性腫瘍の治療、および免疫系の刺激また
はセレン欠乏症の場合に用いることができる。また、リ
ウマチ病の治療に対する顕著な抗動脈硬化性および抗炎
症性を有する。さらに、エブセレンは、活性な酸素代謝
産物の生成の増加による細胞の損傷により引き起こされ
る病気、例えば、肝臓障害、心筋梗塞、乾層または放射
線障害の治療に適する。しかしながら、エブセレンは水
に対する溶解度が低いために広い活性範囲が制限されて
おり、結果としてバイオアビリティが低くなっている。

本発明の目的は改良されたバイオアビリティを有するエ
ブセレンの固体医薬製剤を提供することにある。

本発明に係るエブセレンの固体医薬製剤は、１０μｍよ
り小さい、好ましくは１０〜０．５μｍの平均粒径を有
する超微結晶形のエブセレンを含むことを特徴とする。

バイオアビリティは、主として、医薬が投与された後で
、血液循環に達する医薬の量を特徴づけるものである。

バイオアビリティは、通宝、血液レベル曲線を用いるこ
とにより測定される。これは、医薬または対応する代謝
物が化学分析により血液中に検出可能であり、血液レベ
ルは医薬の治療効力に関係するということを仮定してい
る。

比較を血液（血漿）：１１１度−時間曲線の下の面積（
Ａ（ＪＣ−曲線下面積）の間で行った。曲線下面積は、
体循環に達する薬の量に相当し、分布容量および排出速
度定数（代謝および排泄）によって決まる。

バイオアビリティは下記のパラメータを用いることによ
り特徴づけられる。

血液レベル曲線下の面積（Ａ　Ｕ　Ｇ）血液レベル最大
Ｃ１の高さ 血液レベル最大に達する時間Ｔ。

同じ量で投与したミニビッグ（ｍｉｎｉｐｉｇ）に苅す
る血液試験は、超微結晶エブセレンはバイオアビリティ
における驚くべき増加を与えるということを示した。

従来用いられていた物質である、７０μｍの平均粒径を
有する、合成で得られた結晶質エブセレンを、１０μｍ
より小さい、特に２μｍの平均粒径を有する超微結晶エ
ブセレンと比較した。

超微結晶（２μｍ）の形のおよび結晶質（７０μｍ）の
エブセレンを、５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で、硬質ゼ
ラチンカプセルにより絶食ミニビッグに投与した。

得られた時間に対する血！ｊＩ濃度曲線を第１図に示す
。類似の形であるにもかかわらず、Ｃヨ値および従って
ＡＵＣ値において極めて顕著な差を示す。

超微結晶形は、摂取後１〜４時間の間に４．５〜５、５
　ｍ　ｇ　Ｓ　ｅ　／　ｌの血漿レベルを与えた。粒径
７０μｍエブセレンの場合には、プラズマ濃度は明らか
に低く、比較可能なＴ、に対して１．５〜２．５ｍ　ｇ
Ｓ　ｅ　／　ｌであった。

４８時間後、血漿レベルは“両方の場合とも元の値に復
した。

２種の製剤に対する平均ＡＵＣ値（０〜４８時間）は、
７０μｍの形に対しては４１　ｍ　ｇ　Ｘ時間／ｌであ
り、２μｍの形に対しては６１ｍｇＸ時間／１であった
。

４８時間の間の、尿からの平均合計排出量は、投与量に
対する百分率として、７０μｍの形に対しては２８であ
り、最大形に対しては５９であった。

これらの結果かられかるように、新規な超微結晶形のエ
ブセレンは７０μｍの形のエブセレンよりも明らかに有
利である。

平均血漿レベルは、２倍に増加し、従って尿からの排泄
も２倍となり、ＡＵＣ値は約５０％太き（なる。

新規な超微結晶形のエブセレンは、高いバイオアビリテ
ィを有し、種々の病気の治療、例えば、感染症の予防お
よび治療、免疫系の刺激、またはセレン欠乏症において
、より大きな成功の見込みをもって用いることができる
。超微結晶形のエブセレンは、特に、抗動脈硬化および
抗炎症特性を特徴とする。従って、これは特に関節症ま
たは慢性多発性関節炎の如きリウマチ病の治療、肝臓の
治療、または乾磨の如き皮膚病の治療に特に適する。新
規な製剤は毒性がなく、公知の抗炎症医薬とは異なり、
潰瘍または胃腸刺激を与えることがないので、極めて十
分に許容可能なものである。

本発明は、また、１０μｍより小さい平均粒径、特に０
．５〜１０μｎｌの、例えば、２μｍの平均粒径を有す
る結晶を含むエブセレンの固体医薬製剤の製造方法に関
する。

本発明に従って用いられる、１０μｍより小さい平均粒
径を有するエブセレン結晶は、エブセレンの合成で得ら
れた結晶をグラインディングすることにより製造される
。ピン付きディスクミルまたはハンマーミルを用いるこ
とができる。所望の粒径を有するエブセレンが、ミルの
速度、生成物の供給速度および／またはブライキンディ
ングの時間を変えることにより得られる。グラインディ
ングのためにエアジヱソトミルを用いるのが特に有利で
ある。本発明に係る医薬製剤は、エブセレン超微結晶を
適当な佐剤と混合または粒状化し、この混合物または粒
状化物から通常の方法で固体医薬製剤を生成させること
により製造される。

好ましい医￥製剤の例は、錠剤、ピル、糖剤およびカプ
セルである。

本発明は、また、超微結晶エブセレンを含む製薬製剤に
関する。本発明に係る製薬製剤は、経腸、経口、経直腸
または非経口通用のためのものであり、薬学的に活性な
成分を単独でまたは製薬用の通常の賦形剤とともに含む
。有利には、活性成分の製薬製剤は、投与の方法に適合
された個々の投与形、例えば、錠剤、糖剤、カプセル、
坐剤またはグラニユールの形にある。活性成分の投与量
は、通常、１０当りｌＯ〜２０００ｍｇ、好ましくは１
日当り３０〜３００ｍｇであり、１回でまたは数回で、
好ましくは日に２〜３回で投与することができる。

本発明に係る医薬製剤の製造を下記の例によってさらに
説明する。

、匹土 錠剤 ０．５μｍの平均粒径を有する超微結晶エブセレン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２　５　９ｍｇラクトース　　　　　　　　　　１６０
ｍｇＫｏｌｌｉｄｏｎ　　２５　　　　　　　　　１０
　ｍ　ｇトウモロコシ澱粉　　　　　　　　５２ｍｇタ
ルク　　　　　　　　　　　　　　１２ｍｇ上記に挙げ
た物質を混合し、通常の方法でプレスした。プレスした
製品を所望によりフィルムコートすることができる。

例１ カプセル ２μｍの平均粒径を有するｍ微結晶エブセレン１００ｍ
、ｇ タルク　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ＾ｅｒｏ
ｓｉｌ　２００　　　　　　　　　　２００　ｍ　ｇ上
記の物質を混合し、通常の方法で粒状化し、硬質ゼラチ
ンカプセル中に注ぎ入れる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、エブセレンの時間に対する血漿濃度曲線を示
すグラフである。 手続補正書（方式） 昭和６３年１０月２タ日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、　事件の表示 昭和６３年特許願第１４８４１４号 ２、発明の名称 エブセレンの超微結晶を含む固体医薬製剤４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番ｌＯ号静光
虎ノ門ビル　電話５０４−０７２１５、　補正命令の日
付 昭和６３年９月２７日（発送臼） ａ　補正の対象 図　　面 ７、補正の内容 図面の浄書（内容に変更なし） ８、添付書類の目録 浄書図面　　　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１０μｍより小さい平均粒径を有する超微結晶の形
   の２−フェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３
   （２Ｈ）−オン（エブセレン）を含むことを特徴とする
   、高いバイオアビリティを有する２−フェニル−１，２
   −ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オンの固体医
   薬製剤。 ２、１０〜０．５μｍの平均粒径を有するエブセレン結
   晶を含む、請求項１記載の医薬製剤。 ３、錠剤、ピル、糖剤、カプセルまたは坐剤の形の、請
   求項１または２記載の固体医薬製剤。 ４、合成で得られたエブセレン結晶をグラインディング
   および／またはスクリーニングにより１０μｍより小さ
   い平均粒径を有する結晶粉末に変え、このようにして超
   微粉砕されたエブセレン結晶を公知の佐剤および賦形剤
   と混合することにより固体医薬製剤を調整することを特
   徴とする、請求項１〜３記載の固体医薬製剤の製造方法
   。 ５、１０μｍより小さい平均粒径を有するエブセレン結
   晶の、医薬製剤の製造のための使用。