JPH0448776B2 - - Google Patents
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Description
〔技術分野〕
この発明は、ブロモクリプチンを含有する医薬
組成物に関するものである。 〔背景技術および発明の構成〕 ブロモクリプチンとは２−ブロモ−12′−ヒド
ロキシ−２−′（１−メチルエル）−5′d−（２−メ
チルプロピル）エルゴタミン−3′，６−トリオン
の一般名であり、メルクインデツクス（Merck
Index、1976）追補A2に記載されている。 ブロモクリプチンは、周知のドーパミン作用物
質であり、例えば高プロラクチン血症（hyper−
prolactinemia）、先端巨大症（acromegaly）お
よびパーキンソン病（Parkinson′s disease）の
処置に使用されている。本品は、通常メシレート
の形で、それぞれ、例えば５−7.5mg、10−60mg
および20−80mgの１日量が投与される。その薬理
学的および臨床的性質は、最近、トーナー等「ブ
ロモクリプチン、ア・クリニカル・アンド・フア
ーマコロジカル・レビユー（Bromocri−ptine
Ａ clinical and pharmacological review）」
（レイブン・プレス、ニユーヨーク、1980）中に
詳細に論じられた。しかし、薬物動力学的側面は
決定的には解明されていない。さらに研究を続け
た結果、本発明者は、ブロモクリプチンが経口投
与後急速に吸収され急速に血漿から排出されるこ
とを見出した（t1／２＝３ないし５時間）。その
作用持続時間は、ある種の適応（例えば低プロラ
クチン血作用）ではt1／２より充分長いようであ
るが、本発明者によると、治療の持続と望ましく
ない福作用の減少のために、一般に１日量を２な
いし４回の小用量として投与する必要があること
が判明し、これは薬剤の急速な吸収に関係がある
と考えられる。上記副作用中のあるものは、胃腸
管内のドーパミン作用性レセプターに対する化合
物のドーパミン作用活性によるものであり、その
例は悪心および嘔吐である。 したがつて、ブロモクリプチンの作用を延長
し、毎日のブロモクリプチン必要投与回数を減少
させると共に副作用を減らす、制御放出性ブロモ
クリプチン製剤が要望されている。 この発明は、 「(イ) ブロモクリプチン、 (ロ) ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 および (ハ) 融点30−90℃の医薬的に許容される脂肪性材
料 を含有する経口投与用制御放出性製剤であつて、 () 脂肪性材料中に埋没したブロモクリプチン
粒子と、 () 上記粒子をとりまくヒドロキシプロピルメ
チルセルロース粒子 を含んだものである、製剤」を提供するものであ
る。 単位用量形態における好適なブロモクリプチン
量は、２−20mg、特に５および１mgである。ブロ
モクリプチンは遊離塩基形でも医薬的に許容され
る酸付加塩形でもよい。ブロモクリプチンはメシ
レート形であるのが好ましい。この明細書では、
ブロモクリプチンは遊離塩基形と上記塩形の両者
を含めものとする。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対す
るブロモクリプチンの重量比は、１：10〜１：
35、特に１：16〜１：25が好ましい。 重量比は、活性成分ブロモクリプチンの量を示
すものであり、塩の総重量を示すものではない。 使用可能な医学的に許容される不活性脂肪材料
としては、密ろう、脂肪酸類、例えばセチルアル
コール、ミルスチルアルコール、ステアリルアル
コールのような長鎖脂肪族アルコール、例えばグ
リセリルモノステアレート、グリセリルジステア
レート、水添ひます油のグリセリルエステル等の
ような脂肪酸または水添脂肪族酸のグリセリルエ
ステルの如きグリセリド、鉱油等の油が含まれ
る。脂肪性材料は、融点が30ないし90℃のもので
ある。 最も好ましい脂肪性材料は、融点45〜65℃のも
のであり、これにはグリセリルパルミテート類お
よびステアレート類のようなグリセリド、および
水添ひまし油のような脂肪酸、およびセチルパル
ミテートのような脂肪酸エステルが含まれる。脂
肪性材料に対するブロモクリプチンの重量比は、
１：１〜１：10、特に１：６〜１：10が好まし
い。 製剤にはまた、硫酸カルシウム、燐酸カルシウ
ム、乳糖およびコロイドシリカのような可溶性ま
たは不溶性医薬用賦形剤を含ませるのが便利であ
る。これら他の賦形剤に対するブロモクリプチン
の重量比は、１：５〜１：40、例えば１：15〜
１：40が好適である。 製剤は、常法により、成分を混合し、所望なら
ば脂肪性材料を溶融して製造される。粉末は打錠
して錠剤にすることもできるが、カプセルに充填
するのが好ましい。 本発明者らは、驚くべきことに、ブロモクリプ
チンが多数の化学剤に対して不安定であるにも拘
らず、上記製剤がすぐれた安定性を有することを
見出した。さらに、上記製剤は満足すべき薬力学
および薬物動力学的側面を有する。 得られる遅延製剤は、一般に、標準的臨床試験
において、同量のブロモクリプチンを含む慣用非
遅延製剤と同等の生物学的利用能を有する。この
発明の製剤は、１日１回投与の場合でも、少なく
とも24時間で35時間にも及ぶ治療効果をもたらす
ことができる。したがつて、この製剤は、公知の
ブロモクリプチン適応症において、慣用非遅延製
剤に用いる１日量とほぼ同量を１日僅か１回だけ
投与してよい。 好ましい製剤は、インビトロ放出実験におい
て、0.1N−HCl溶液中で測定したとき、2.5時間
にブロモクリプチン50％未満を放出する放出速度
をもち、好ましくは８時間に65％未満を放出する
放出速度をもつものである。最も好ましいのは、
24時間以内に有効成分の少なくとも80％放出する
製剤である。 以下の実施例において、温度はすべてセ氏であ
り未補正である。 後述する医薬用賦形剤の性質等に関する情報に
ついては、後記生産者、生産者のパンフレツト
等、特にフイールダー「レキシコン・デル・ヒル
フスストツフエ・フユール・フアルマチー・コス
メチーク・ウント・アングレンツエンデ・ゲビー
テ（Lexikon der Hilfssoffe f″ur Pharmazie，
Kosmetik und angrenzende Gebiete）」２版、
1981、エデイト・カントル・アウレンドルフ（西
ドイツ）から得られる。 シリカは、例えばドイチエ・ゴールド・ウン
ト・ジルベルシヤイドアンシユタルト（フランク
フルト、西ドイツ）販売のアエロジル（Aerosil）
200である。 グリセリンジトリパルミトステアレートは、例
えばETS（ガツトツオセエー、299100、ブーロニ
ユ・ブリランクール、フランス）販売のプレシロ
ール・アト（Precirol Ato）５である。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース15000cps
および4000cpsは、例えばダウ・ケミカル・カン
パニー（ミシガン48640、アメリカ）販売のメト
セル（Methocl）K15MおよびメトセルE4Mであ
る。 パルミチン酸セチルは、例えばヘンケル
（4000、デユツセルドルフ、西ドイツ）販売のク
チナ（Cutina）GPである。 実施例 １ 各カプセルの組成 成 分 mg (1) ブロモクリプチンメシレート 5.37(*)５ (2) 乳糖（200メツシユ） 124.265 (3) シリカ 10 (4) ブリセリンジトリパルミトステアレート 40 (5) ヒドロキシプロピルメチルセルロース
4000cps 110 290 （ゼラチン硬）カプセル 78 (*) ブロモクリプチン塩基５mgと等量製法
（6000カプセル仕込み） 成分(1)、(2)および(3)をふるいにかけて混合す
る。成分(4)を56℃まで加熱して溶かし（融点54
℃）、混合物に加えて55℃になるまで加熱する。
このマスを２分間または均一な混合物になるまで
撹拌し、一夜冷却する。このマスを粉々に粉砕し
てふるいにかれる（250ミクロンの孔に通す）。成
分(5)をふるいにかけ（360ミクロン孔に通す）、10
分間にわたつて混合する。次いで、混合物をカプ
セルに封入する。 インビトロ放出実験 胃液として0.1N−HCl（PH1.2） 時間 ブロモクリプチンの放出 １ ７％ ２ 13％ ４ 28％ ６ 42％ 24 100％ 実施例 ２ 各カプセルの組成 成 分 mg (1) ブロモクリプチンメシレート 5.735(*) (2) 硫酸カルシウム・2H2O 124.265 (3) パルミチン酸セチル 20.0 (4) ヒドロキシプロピルメチルセルロース
4000cps 120.0 270.0 （ゼラチン硬）カプセル 78.0 (*) ブロモクリプチン塩基５mgと等量製法 実施例１と同様であるが、ここでは成分(1)およ
び(2)を混合し、成分(3)を溶融形で加えた後、混合
物を冷却し、成分(4)を加える。 実施例 ３ 各カプセルの組成 成分 (1) ブロモクリプチンメシレート 11.47(*) (2) マレイン酸 4.00(3) 乳糖 4.53 (4) シリカ 10.00 (5) パルミチン酸セチル 40.00 (6) ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（15000cps） 130.00 274.00 （ゼラチン硬）カプセル 81.00 355.00 (*) ブロモクリプチン塩基10mgと等量製法 実施例１と同様であるが、ここでは成分(1)、
(2)、(3)および(4)を混合し、成分(5)を溶融形で加え
た後、混合物を冷却し、成分(6)を加える。 （比較臨床試験） 目的：健康なボランテイアにおいて、この発明
による２種の経口投与制御放出形カプセルＡおよ
びＢの許容性、生物学的利用能およびプロラクチ
ン抑制効果を従来のカプセルＣおよびプラセボカ
プセルＤと比較研究すること。 Ａ この発明による組成物 成 分 mg １ メシレート形ブロモクリプチン 5.735(*) ２ 乳糖 184.265 ３ グリセリンジトリパルミトステアレート
20.000 ４ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（4000cps） 60.000 (*) ブロモクリプチン５mgと等量 脂肪性成分A3を溶融形で成分A1およびA2の
混合物に加えて混合した後、室温まで冷却し、
成分A4をA1、A2およびA3の混合物と混合し
た。 Ｂ この発明による組成物 成 分 mg １ メシレート形ブロモクリプチン 5.735 ２ 乳糖 124.265 ３ シリカ 10.000 ４ グリセリンジトリパルミトステアレート
40.000 ５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（4000cps） 110.000 この混合物は、Ａにより混合物と同様にして
製造するが、ただしA1とA2を混合せずにB1.、
B2.およびB3.を混合した。 Ｃ 慣用の組成物 成 分 mg １ メシレート形ブロモクリプチン 2.87(*) ２ マレイン酸粉砕 2.00 ３ 乳糖 170.63 ４ コーンスチーチ 120.00 ５ シリカ 1.50 ６ マグネシウムステアレート 3.00 (*) ブロモクリプチン2.5mgと等量。 成分１〜６を一緒に混合した。 Ｄ 従来のプラセボ組成物 成 分 mg １ 乳糖 190.00 ２ グリセリンジトリパルミトステアレート
20.00 ３ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（4000cps） 60.00 脂肪性成分D2を溶融形で成分D1に加えて混合
した後、この混合物を室温に例し、成分D3と混
合した。 カプセルＡおよびＢの場合、ブロモクリプチン
５mgを含有させたが、予期される副作用により健
康なボランテイアに過度に強き影響を及ぼすこと
を避けるため、非遅延形カプセルＣにはブロモク
リプチンを2.5mgのみ含有させた。 無作為２重盲検において、８人の健康な男性ボ
ランテイアに対し、角自が１週間をあけて、４投
与日にわたり分割して４種の異なるカプセルタイ
プを投与するやる方で、朝の８：00にカプセル
Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのいずれかを投与した。 （プラクチン抑制） カプセルを投与した８：00から３日目の10：00
まで（全部で50時間、ただし、２日目の夜18：00
から８：00まで長期中断）の一定時間間隔で、８
人のボランテイアから内在用カニユーレを用いて
血液サンプルを得た。プロラクチンレベルを特異
的ラジオイムノアツセイにより測定した。 カプセルＡ，ＢおよびＣの投与後測定したプロ
ラクチン濃度をグラフに表わすと、それぞれ対応
する平均曲線Ａ（第１図）、Ｂ（第２図）およびＣ
（第３図）となつた。 カプセルＤの投与後測定したプロラクチン濃度
を曲線Ｄで示し、第１、２および３図中に描くこ
とにより、曲線Ａ，ＢおよびＣと比較した（ナノ
グラム／ml、ｔの単位は時間）。 プロラクチン曲線Ｄは、１昼夜における健康な
ボランテイアの標準プロラクチン濃度を表わす。 午後になると濃度は上昇し、睡眠中に最大値に
達するが、最初に目覚めた時点で濃度は昼夜の
「基礎レベル」まで下がり、20：00頃までそのま
ま続く。曲線ＡおよびＢが示すように、プロラク
チン分泌抑制は、対応するカプセルＡおよびＢの
服用１時間後に認められ、35時間におよぶ。 カプセルＣの場合、健康なボランテイアにおけ
るプロラクチン抑制はカプセルＣ服用１時間後に
認められるが、24時間しか持続しない。 （薬物動力学） プロラクチン濃度と並行して、カプセル投与後
24時間まで血液サンプルを採取してブロモクリプ
チン濃度を測定した。 血液中のブロモクリプチン濃度を第４図におけ
る平均曲線Ａ、ＢおよびＣとして図示した（ピコ
グラム／ml、ｔの単位は時間）。 第４図曲線Ｃが示す濃度はカプセルＣ中のプロ
モクリプチンが2.5mgの場合であるが、これを２
倍し、カプセルＣの２倍量に対応する曲線Ｃとし
て第５図に表わすことにより、ブロモクリプチン
服用量（５mg）を等しくしたブロモクリプチンレ
ベルで曲線ＡおよびＢと比較可能にした。 第５図からわかるように、薬剤濃度が最初に上
昇する割合（すなわち吸収速度）は、２倍曲線Ｃ
と比較すると、曲線Ａの場合わずかに減少してお
り、曲線Ｂの場合は著しく減少している。 また、これらの平均曲線からわかるように、カ
プセルＡおよびＢの生物学的利用能（AUG*）
は、２個分のカプセルＣよりも幾分低い。 個々の対象資料に基づくと、生物学的利用能の
減少は、曲線Ａの場合平均12％であり、曲線Ｂの
場合25％であつた。 ＊曲線の下の領域 （許容性） 各ボランテイアが経験した副作用についてタイ
プ別に持続性および強さ（強い、普通および弱
い）を記録した。全体として次のような副作用が
記録された。 (1) 起立性低血圧 (8) 頭部圧迫 (2) めまい (9) 眠気 (3) 嘔吐 (10) 疲労 (4) 悪心 （11） 脱力感 (5) 鼻血 （12） 発汗 (6) 頭痛 （13） 熱感 (7) 口内乾燥 （14） 腹部・痙攣 （15） 蒼白 副作用(1)〜(6)は、ブロモクリプチンのようなド
ーパミン作用薬において良く知られており、これ
らに関して下表の製剤の相対許容性を評定した。
組成物に関するものである。 〔背景技術および発明の構成〕 ブロモクリプチンとは２−ブロモ−12′−ヒド
ロキシ−２−′（１−メチルエル）−5′d−（２−メ
チルプロピル）エルゴタミン−3′，６−トリオン
の一般名であり、メルクインデツクス（Merck
Index、1976）追補A2に記載されている。 ブロモクリプチンは、周知のドーパミン作用物
質であり、例えば高プロラクチン血症（hyper−
prolactinemia）、先端巨大症（acromegaly）お
よびパーキンソン病（Parkinson′s disease）の
処置に使用されている。本品は、通常メシレート
の形で、それぞれ、例えば５−7.5mg、10−60mg
および20−80mgの１日量が投与される。その薬理
学的および臨床的性質は、最近、トーナー等「ブ
ロモクリプチン、ア・クリニカル・アンド・フア
ーマコロジカル・レビユー（Bromocri−ptine
Ａ clinical and pharmacological review）」
（レイブン・プレス、ニユーヨーク、1980）中に
詳細に論じられた。しかし、薬物動力学的側面は
決定的には解明されていない。さらに研究を続け
た結果、本発明者は、ブロモクリプチンが経口投
与後急速に吸収され急速に血漿から排出されるこ
とを見出した（t1／２＝３ないし５時間）。その
作用持続時間は、ある種の適応（例えば低プロラ
クチン血作用）ではt1／２より充分長いようであ
るが、本発明者によると、治療の持続と望ましく
ない福作用の減少のために、一般に１日量を２な
いし４回の小用量として投与する必要があること
が判明し、これは薬剤の急速な吸収に関係がある
と考えられる。上記副作用中のあるものは、胃腸
管内のドーパミン作用性レセプターに対する化合
物のドーパミン作用活性によるものであり、その
例は悪心および嘔吐である。 したがつて、ブロモクリプチンの作用を延長
し、毎日のブロモクリプチン必要投与回数を減少
させると共に副作用を減らす、制御放出性ブロモ
クリプチン製剤が要望されている。 この発明は、 「(イ) ブロモクリプチン、 (ロ) ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 および (ハ) 融点30−90℃の医薬的に許容される脂肪性材
料 を含有する経口投与用制御放出性製剤であつて、 () 脂肪性材料中に埋没したブロモクリプチン
粒子と、 () 上記粒子をとりまくヒドロキシプロピルメ
チルセルロース粒子 を含んだものである、製剤」を提供するものであ
る。 単位用量形態における好適なブロモクリプチン
量は、２−20mg、特に５および１mgである。ブロ
モクリプチンは遊離塩基形でも医薬的に許容され
る酸付加塩形でもよい。ブロモクリプチンはメシ
レート形であるのが好ましい。この明細書では、
ブロモクリプチンは遊離塩基形と上記塩形の両者
を含めものとする。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対す
るブロモクリプチンの重量比は、１：10〜１：
35、特に１：16〜１：25が好ましい。 重量比は、活性成分ブロモクリプチンの量を示
すものであり、塩の総重量を示すものではない。 使用可能な医学的に許容される不活性脂肪材料
としては、密ろう、脂肪酸類、例えばセチルアル
コール、ミルスチルアルコール、ステアリルアル
コールのような長鎖脂肪族アルコール、例えばグ
リセリルモノステアレート、グリセリルジステア
レート、水添ひます油のグリセリルエステル等の
ような脂肪酸または水添脂肪族酸のグリセリルエ
ステルの如きグリセリド、鉱油等の油が含まれ
る。脂肪性材料は、融点が30ないし90℃のもので
ある。 最も好ましい脂肪性材料は、融点45〜65℃のも
のであり、これにはグリセリルパルミテート類お
よびステアレート類のようなグリセリド、および
水添ひまし油のような脂肪酸、およびセチルパル
ミテートのような脂肪酸エステルが含まれる。脂
肪性材料に対するブロモクリプチンの重量比は、
１：１〜１：10、特に１：６〜１：10が好まし
い。 製剤にはまた、硫酸カルシウム、燐酸カルシウ
ム、乳糖およびコロイドシリカのような可溶性ま
たは不溶性医薬用賦形剤を含ませるのが便利であ
る。これら他の賦形剤に対するブロモクリプチン
の重量比は、１：５〜１：40、例えば１：15〜
１：40が好適である。 製剤は、常法により、成分を混合し、所望なら
ば脂肪性材料を溶融して製造される。粉末は打錠
して錠剤にすることもできるが、カプセルに充填
するのが好ましい。 本発明者らは、驚くべきことに、ブロモクリプ
チンが多数の化学剤に対して不安定であるにも拘
らず、上記製剤がすぐれた安定性を有することを
見出した。さらに、上記製剤は満足すべき薬力学
および薬物動力学的側面を有する。 得られる遅延製剤は、一般に、標準的臨床試験
において、同量のブロモクリプチンを含む慣用非
遅延製剤と同等の生物学的利用能を有する。この
発明の製剤は、１日１回投与の場合でも、少なく
とも24時間で35時間にも及ぶ治療効果をもたらす
ことができる。したがつて、この製剤は、公知の
ブロモクリプチン適応症において、慣用非遅延製
剤に用いる１日量とほぼ同量を１日僅か１回だけ
投与してよい。 好ましい製剤は、インビトロ放出実験におい
て、0.1N−HCl溶液中で測定したとき、2.5時間
にブロモクリプチン50％未満を放出する放出速度
をもち、好ましくは８時間に65％未満を放出する
放出速度をもつものである。最も好ましいのは、
24時間以内に有効成分の少なくとも80％放出する
製剤である。 以下の実施例において、温度はすべてセ氏であ
り未補正である。 後述する医薬用賦形剤の性質等に関する情報に
ついては、後記生産者、生産者のパンフレツト
等、特にフイールダー「レキシコン・デル・ヒル
フスストツフエ・フユール・フアルマチー・コス
メチーク・ウント・アングレンツエンデ・ゲビー
テ（Lexikon der Hilfssoffe f″ur Pharmazie，
Kosmetik und angrenzende Gebiete）」２版、
1981、エデイト・カントル・アウレンドルフ（西
ドイツ）から得られる。 シリカは、例えばドイチエ・ゴールド・ウン
ト・ジルベルシヤイドアンシユタルト（フランク
フルト、西ドイツ）販売のアエロジル（Aerosil）
200である。 グリセリンジトリパルミトステアレートは、例
えばETS（ガツトツオセエー、299100、ブーロニ
ユ・ブリランクール、フランス）販売のプレシロ
ール・アト（Precirol Ato）５である。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース15000cps
および4000cpsは、例えばダウ・ケミカル・カン
パニー（ミシガン48640、アメリカ）販売のメト
セル（Methocl）K15MおよびメトセルE4Mであ
る。 パルミチン酸セチルは、例えばヘンケル
（4000、デユツセルドルフ、西ドイツ）販売のク
チナ（Cutina）GPである。 実施例 １ 各カプセルの組成 成 分 mg (1) ブロモクリプチンメシレート 5.37(*)５ (2) 乳糖（200メツシユ） 124.265 (3) シリカ 10 (4) ブリセリンジトリパルミトステアレート 40 (5) ヒドロキシプロピルメチルセルロース
4000cps 110 290 （ゼラチン硬）カプセル 78 (*) ブロモクリプチン塩基５mgと等量製法
（6000カプセル仕込み） 成分(1)、(2)および(3)をふるいにかけて混合す
る。成分(4)を56℃まで加熱して溶かし（融点54
℃）、混合物に加えて55℃になるまで加熱する。
このマスを２分間または均一な混合物になるまで
撹拌し、一夜冷却する。このマスを粉々に粉砕し
てふるいにかれる（250ミクロンの孔に通す）。成
分(5)をふるいにかけ（360ミクロン孔に通す）、10
分間にわたつて混合する。次いで、混合物をカプ
セルに封入する。 インビトロ放出実験 胃液として0.1N−HCl（PH1.2） 時間 ブロモクリプチンの放出 １ ７％ ２ 13％ ４ 28％ ６ 42％ 24 100％ 実施例 ２ 各カプセルの組成 成 分 mg (1) ブロモクリプチンメシレート 5.735(*) (2) 硫酸カルシウム・2H2O 124.265 (3) パルミチン酸セチル 20.0 (4) ヒドロキシプロピルメチルセルロース
4000cps 120.0 270.0 （ゼラチン硬）カプセル 78.0 (*) ブロモクリプチン塩基５mgと等量製法 実施例１と同様であるが、ここでは成分(1)およ
び(2)を混合し、成分(3)を溶融形で加えた後、混合
物を冷却し、成分(4)を加える。 実施例 ３ 各カプセルの組成 成分 (1) ブロモクリプチンメシレート 11.47(*) (2) マレイン酸 4.00(3) 乳糖 4.53 (4) シリカ 10.00 (5) パルミチン酸セチル 40.00 (6) ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（15000cps） 130.00 274.00 （ゼラチン硬）カプセル 81.00 355.00 (*) ブロモクリプチン塩基10mgと等量製法 実施例１と同様であるが、ここでは成分(1)、
(2)、(3)および(4)を混合し、成分(5)を溶融形で加え
た後、混合物を冷却し、成分(6)を加える。 （比較臨床試験） 目的：健康なボランテイアにおいて、この発明
による２種の経口投与制御放出形カプセルＡおよ
びＢの許容性、生物学的利用能およびプロラクチ
ン抑制効果を従来のカプセルＣおよびプラセボカ
プセルＤと比較研究すること。 Ａ この発明による組成物 成 分 mg １ メシレート形ブロモクリプチン 5.735(*) ２ 乳糖 184.265 ３ グリセリンジトリパルミトステアレート
20.000 ４ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（4000cps） 60.000 (*) ブロモクリプチン５mgと等量 脂肪性成分A3を溶融形で成分A1およびA2の
混合物に加えて混合した後、室温まで冷却し、
成分A4をA1、A2およびA3の混合物と混合し
た。 Ｂ この発明による組成物 成 分 mg １ メシレート形ブロモクリプチン 5.735 ２ 乳糖 124.265 ３ シリカ 10.000 ４ グリセリンジトリパルミトステアレート
40.000 ５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（4000cps） 110.000 この混合物は、Ａにより混合物と同様にして
製造するが、ただしA1とA2を混合せずにB1.、
B2.およびB3.を混合した。 Ｃ 慣用の組成物 成 分 mg １ メシレート形ブロモクリプチン 2.87(*) ２ マレイン酸粉砕 2.00 ３ 乳糖 170.63 ４ コーンスチーチ 120.00 ５ シリカ 1.50 ６ マグネシウムステアレート 3.00 (*) ブロモクリプチン2.5mgと等量。 成分１〜６を一緒に混合した。 Ｄ 従来のプラセボ組成物 成 分 mg １ 乳糖 190.00 ２ グリセリンジトリパルミトステアレート
20.00 ３ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（4000cps） 60.00 脂肪性成分D2を溶融形で成分D1に加えて混合
した後、この混合物を室温に例し、成分D3と混
合した。 カプセルＡおよびＢの場合、ブロモクリプチン
５mgを含有させたが、予期される副作用により健
康なボランテイアに過度に強き影響を及ぼすこと
を避けるため、非遅延形カプセルＣにはブロモク
リプチンを2.5mgのみ含有させた。 無作為２重盲検において、８人の健康な男性ボ
ランテイアに対し、角自が１週間をあけて、４投
与日にわたり分割して４種の異なるカプセルタイ
プを投与するやる方で、朝の８：00にカプセル
Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのいずれかを投与した。 （プラクチン抑制） カプセルを投与した８：00から３日目の10：00
まで（全部で50時間、ただし、２日目の夜18：00
から８：00まで長期中断）の一定時間間隔で、８
人のボランテイアから内在用カニユーレを用いて
血液サンプルを得た。プロラクチンレベルを特異
的ラジオイムノアツセイにより測定した。 カプセルＡ，ＢおよびＣの投与後測定したプロ
ラクチン濃度をグラフに表わすと、それぞれ対応
する平均曲線Ａ（第１図）、Ｂ（第２図）およびＣ
（第３図）となつた。 カプセルＤの投与後測定したプロラクチン濃度
を曲線Ｄで示し、第１、２および３図中に描くこ
とにより、曲線Ａ，ＢおよびＣと比較した（ナノ
グラム／ml、ｔの単位は時間）。 プロラクチン曲線Ｄは、１昼夜における健康な
ボランテイアの標準プロラクチン濃度を表わす。 午後になると濃度は上昇し、睡眠中に最大値に
達するが、最初に目覚めた時点で濃度は昼夜の
「基礎レベル」まで下がり、20：00頃までそのま
ま続く。曲線ＡおよびＢが示すように、プロラク
チン分泌抑制は、対応するカプセルＡおよびＢの
服用１時間後に認められ、35時間におよぶ。 カプセルＣの場合、健康なボランテイアにおけ
るプロラクチン抑制はカプセルＣ服用１時間後に
認められるが、24時間しか持続しない。 （薬物動力学） プロラクチン濃度と並行して、カプセル投与後
24時間まで血液サンプルを採取してブロモクリプ
チン濃度を測定した。 血液中のブロモクリプチン濃度を第４図におけ
る平均曲線Ａ、ＢおよびＣとして図示した（ピコ
グラム／ml、ｔの単位は時間）。 第４図曲線Ｃが示す濃度はカプセルＣ中のプロ
モクリプチンが2.5mgの場合であるが、これを２
倍し、カプセルＣの２倍量に対応する曲線Ｃとし
て第５図に表わすことにより、ブロモクリプチン
服用量（５mg）を等しくしたブロモクリプチンレ
ベルで曲線ＡおよびＢと比較可能にした。 第５図からわかるように、薬剤濃度が最初に上
昇する割合（すなわち吸収速度）は、２倍曲線Ｃ
と比較すると、曲線Ａの場合わずかに減少してお
り、曲線Ｂの場合は著しく減少している。 また、これらの平均曲線からわかるように、カ
プセルＡおよびＢの生物学的利用能（AUG*）
は、２個分のカプセルＣよりも幾分低い。 個々の対象資料に基づくと、生物学的利用能の
減少は、曲線Ａの場合平均12％であり、曲線Ｂの
場合25％であつた。 ＊曲線の下の領域 （許容性） 各ボランテイアが経験した副作用についてタイ
プ別に持続性および強さ（強い、普通および弱
い）を記録した。全体として次のような副作用が
記録された。 (1) 起立性低血圧 (8) 頭部圧迫 (2) めまい (9) 眠気 (3) 嘔吐 (10) 疲労 (4) 悪心 （11） 脱力感 (5) 鼻血 （12） 発汗 (6) 頭痛 （13） 熱感 (7) 口内乾燥 （14） 腹部・痙攣 （15） 蒼白 副作用(1)〜(6)は、ブロモクリプチンのようなド
ーパミン作用薬において良く知られており、これ
らに関して下表の製剤の相対許容性を評定した。
【表】
カプセルＡは他の全ての剤形より有意に多くの
薬剤相対副作用を起こした。 カプセルＢはＡよりも薬剤相対的副作用が少な
く、合計数は2.5mgの従来形Ｃと統計上違いはな
かつた。 カプセルＣはプラセボＤよりかなり有意に薬剤
相対的副作様を起こした。 許容性に基づくと、カプセルＢはアプセルＡよ
りも好ましい。 インビトロ実験（USP（米国薬局方）XXI、
1243〜1244頁、装置１、0.1N−HCl1000ml、100
回転／分）において、カプセルＡ、ＢおよびＣに
関し以下の放出結果が得られた。
薬剤相対副作用を起こした。 カプセルＢはＡよりも薬剤相対的副作用が少な
く、合計数は2.5mgの従来形Ｃと統計上違いはな
かつた。 カプセルＣはプラセボＤよりかなり有意に薬剤
相対的副作様を起こした。 許容性に基づくと、カプセルＢはアプセルＡよ
りも好ましい。 インビトロ実験（USP（米国薬局方）XXI、
1243〜1244頁、装置１、0.1N−HCl1000ml、100
回転／分）において、カプセルＡ、ＢおよびＣに
関し以下の放出結果が得られた。
【表】
薬物動力学上、カプセルＡおよびＢは好ましく
特にカプセルＢが好ましい。 （要約） 前述したように臨床で実施する場合、２個分の
カプセルＣの１日用量を同時に投与するのは許容
されない。 ＡおよびＢの両カプセルの場合、１日１回投与
すると、２個分のカプセルＣと比べて生物学的利
用能の点ではわずかに劣るけれども、驚くべきこ
とに血液中の24時間におよぶ満足すべき治療上有
効なブロモクリプチン濃度および35時間におよぶ
プロラクチン抑制をもたらす。カプセルＢの方が
副作用も少なく、制御吸収力が優れているので好
んで用いられる。
特にカプセルＢが好ましい。 （要約） 前述したように臨床で実施する場合、２個分の
カプセルＣの１日用量を同時に投与するのは許容
されない。 ＡおよびＢの両カプセルの場合、１日１回投与
すると、２個分のカプセルＣと比べて生物学的利
用能の点ではわずかに劣るけれども、驚くべきこ
とに血液中の24時間におよぶ満足すべき治療上有
効なブロモクリプチン濃度および35時間におよぶ
プロラクチン抑制をもたらす。カプセルＢの方が
副作用も少なく、制御吸収力が優れているので好
んで用いられる。
第１図、第２図および第３図は、それぞれ比較
臨床試験においてカプセルＡ，ＢおよぼＣ投与後
の血中プロラクチン濃度をカプセルＤ投与後のそ
れと比較して示すグラフである。第４図は、カプ
セルＡ，ＢおよびＣ投与後の血中ブロモクリプチ
ン濃度を示すグラフであり、第５図は、第４図に
おける曲線Ｃを２倍の高さにして曲線Ａ、Ｂと比
較したグラフである。
臨床試験においてカプセルＡ，ＢおよぼＣ投与後
の血中プロラクチン濃度をカプセルＤ投与後のそ
れと比較して示すグラフである。第４図は、カプ
セルＡ，ＢおよびＣ投与後の血中ブロモクリプチ
ン濃度を示すグラフであり、第５図は、第４図に
おける曲線Ｃを２倍の高さにして曲線Ａ、Ｂと比
較したグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (イ) ブロモクリプチン、 (ロ) ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 および (ハ) 融点30−90℃の医薬的に許容される脂肪性材
料 を含有する経口投与用制御放出性製剤であつて、 () 脂肪性材料中に埋没したブロモクリプチン
粒子と、 () 上記粒子をとりまくヒドロキシプロピルメ
シルセルロース粒子 を含んだものである、製剤。 ２ （）の粒子が、脂肪性材料の融点またはそ
れより高い温度で成分イとハを混合し、混合物を
冷却し、必要なら混合物を粉砕または粒子化して
粉末を生成させたものであり、これをヒドロキシ
プロピルメチルセルロースと混合し、所望により
得られた物質をカプセルに充填したものである、
特許請求の範囲第１項記載の制御放出性製剤。 ３ 脂肪性材料対ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの重量比が40：110（１−2.7）−20：126
（１：6.3）である、特許請求の範囲第１項記載の
制御放出性製剤。 ４ ブロモクリプチン対ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの重量比が１から少なくとも13であ
る、特許請求の範囲第３項記載の製剤。 ５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース対ブロ
モクリプチンの重量比が１：10−１：35である、
特許請求の範囲第４項記載の製剤。 ６ ブロモクリプチン対脂肪性材料の重量比が１
から少なくとも１である、特許請求の範囲第３項
記載の製剤。 ７ 重量比が１：１−１：10である、特許請求の
範囲第６項記載の製剤。 ８ 単位用量当りブロモクリプチン２−20mgを含
有する、特許請求の範囲第１−３項の何れか１項
記載の制御放出性製剤。 ９ 脂肪性材料の融点が45−65℃である、特許請
求の範囲第１項記載の制御放出性製剤。 １０ 脂肪性材料が脂肪酸エステルである、特許
請求の範囲第９項記載の制御放出性製剤。 １１ 脂肪性材料がセチルパルミテートである、
特許請求の範囲第１０項記載の制御放出性製剤。 １２ 高プロラクチン血症、先端巨大症またはパ
ーキンソン病の処置用のものである、特許請求の
範囲第１項記載の制御放出性製剤。 １３ インビトロ放出実験において0.1N塩酸中
で測定したとき、2.5時間内にブロモクリプチン
の50重量％未満量を放出する、ブロモクリプチ
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
脂肪性材料を含む制御放出性製剤。 １４ ８時間内にブロモクリプチン65重量％未満
量を放出する、特許請求の範囲第１３項記載の制
御放出性製剤。 １５ 24時間内にブロモクリプチン80重量％を超
える量を放出する、特許請求の範囲第１４項記載
の制御放出性製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8405227 | 1984-02-29 | ||
| GB848405227A GB8405227D0 (en) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | Bromocriptine compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60202812A JPS60202812A (ja) | 1985-10-14 |
| JPH0448776B2 true JPH0448776B2 (ja) | 1992-08-07 |
Family
ID=10557324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60040277A Granted JPS60202812A (ja) | 1984-02-29 | 1985-02-27 | ブロモクリプチン組成物 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60202812A (ja) |
| AT (1) | AT387716B (ja) |
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| BE (1) | BE901810A (ja) |
| CA (1) | CA1256374A (ja) |
| CH (2) | CH666406A5 (ja) |
| DE (1) | DE3505743C2 (ja) |
| DK (1) | DK175016B1 (ja) |
| ES (1) | ES8705223A1 (ja) |
| FR (1) | FR2560047B1 (ja) |
| GB (1) | GB8405227D0 (ja) |
| GR (1) | GR850506B (ja) |
| HK (1) | HK85490A (ja) |
| HU (1) | HU196121B (ja) |
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| IT (1) | IT1199948B (ja) |
| LU (1) | LU85791A1 (ja) |
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| NL (1) | NL194231C (ja) |
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| DE3722383A1 (de) * | 1986-07-14 | 1988-01-28 | Sandoz Ag | Neue verwendung von bromocriptin |
| DE4041563A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffhaltiger mikropartikel aus hydrolytisch abbaubaren polymeren |
| CA2156408C (en) * | 1993-03-17 | 2005-02-15 | Daniel C. Duan | Aerosol formulation containing a polyester dispersing aid |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS51115910A (en) * | 1975-03-17 | 1976-10-13 | Hoffmann La Roche | Gradually releaseetype medical composition and its preparation |
| JPS57120515A (en) * | 1980-11-29 | 1982-07-27 | Sandoz Ag | Medicinal composition |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL128902C (ja) * | 1960-06-06 | |||
| CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
| DE2553026A1 (de) * | 1974-12-04 | 1976-06-10 | Schlueter Edelfett | Neue formulierungen |
| IT1158162B (it) * | 1977-12-22 | 1987-02-18 | Sandoz Ag | Composizioni farmaceutiche a base di derivati dell'ergolena e dell'ergolina |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| DE3216870A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung |
| US4559222A (en) * | 1983-05-04 | 1985-12-17 | Alza Corporation | Matrix composition for transdermal therapeutic system |
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1983
- 1983-12-14 CH CH6660/83A patent/CH666406A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 GB GB848405227A patent/GB8405227D0/en active Pending
-
1985
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- 1985-02-14 NL NL8500417A patent/NL194231C/nl not_active IP Right Cessation
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- 1985-02-20 IT IT47703/85A patent/IT1199948B/it active
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- 1985-02-22 FR FR8502716A patent/FR2560047B1/fr not_active Expired
- 1985-02-25 BE BE1/11199A patent/BE901810A/fr not_active IP Right Cessation
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- 1985-02-26 DK DK198500867A patent/DK175016B1/da active Protection Beyond IP Right Term
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- 1985-02-27 NZ NZ211247A patent/NZ211247A/xx unknown
- 1985-02-27 AT AT0058085A patent/AT387716B/de not_active IP Right Cessation
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-
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1990
- 1990-08-22 SG SG693/90A patent/SG69390G/en unknown
- 1990-10-18 HK HK854/90A patent/HK85490A/xx not_active IP Right Cessation
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1992
- 1992-06-26 MX MX9203626A patent/MX9203626A/es unknown
Patent Citations (2)
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| JPS51115910A (en) * | 1975-03-17 | 1976-10-13 | Hoffmann La Roche | Gradually releaseetype medical composition and its preparation |
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