HU196121B

HU196121B - Process for production of medical compounds containing brome-cryptin and assuring regulated release of the active substance

Info

Publication number: HU196121B
Application number: HU85555A
Authority: HU
Inventors: Othmar Zueger; Norman Mazer
Original assignee: Sandoz Ag Sa
Priority date: 1984-02-29
Filing date: 1985-02-14
Publication date: 1988-10-28
Also published as: PT80015B; NL194231C; ES8705223A1; CH667009A5; JPH0448776B2; DE3505743C2; IT8547703A1; NZ211247A; IE850495L; MX9203626A; GR850506B; LU85791A1; SE8500961L; GB8405227D0; AT387716B; PH23266A; IE58235B1; SE8500961D0; DK86785A; AU618599B2

Description

A találmány tárgyba eljárás bromokriptint tartalmazó szabályozók felszabadulását biztosító, gyógyszerkészítmények előállítására.

A bromokriptin a 2-bróm-12’-hidroxi-2’-(l-metil-etil)-5’a-(2-inetil-propü)-ergotamin-3’,6’,18’-trion generikus neve. E vegyület a Merc Index 1976-os kiadásának Appendix A 2 helyén található.

A bromokriptin jól ismert dopamin-agonista, s ezért alkalmazzák például a hiperprolaktinémia, akromegália és a Parkinson-betegség kezelésére. Általában a metánszulfonsavas sója (mezilátja) alakjában, naponta például 5-7,5 mg, 10-60 mg, illetve 20-80 mg mennyiségekben adagolják. Farmakológiai és klinikai sajátságait újabban M. 0. Thorner és munka-’ társai részletesen leírták „Bromocriptine A Clinical and Pharmacological Review” (Raven Press, New York, 1980.) című monográfiájukban, A bromokriptin farmakokinetikai profilját azonban részleteiben nem állapították meg.

Széles körű farmakokinetikai vizsgálataink során úgy találtuk, hogy a bromokriptin orális adagolás után gyorsan felszívódik, és a plazmából gyorsan távozik (tj «= 3-5 óra). Jóllehet egyes alkalmazásai során hatásának időtartama - úgy látszik - jóval tovább tart, mint a felezési ideje (például a prolaktinémiát csökkentő hatása), tapasztalatunk szerint a napi adagot 2-4 kisebb adagra osztva kell adagolni abból a célból, hogy tartós terápiás hatást éljünk el, és az esetleges nemkívánt mellékhatásokat kiküszöböljük, amelyek feltehetően a gyógyszer gyors felszívódásával vannak kapcsolatban. Egyes mellékhatások — például a hányinger és a hányás annak tulajdoníthatók, hogy a bromokriptin a gyomor-bélrendszerben levő bromokriptint tartalmazó olyan gyógyszerkészítmények iránt, amelyek lehetővé teszik a hatóanyag szabályozott felszabadulását és ennek következtében a bromokriptin hatásidejének meghosszabbodását. Ilyen készítménnyel elérhető, hogy a bromokriptint naponta kevesebb alkalommal adagoljuk, s egyszersmind e hatóanyag bizonyos káros mellékhatásait csökkentsük.

A találmány tárgya eljárás orális adagolásra alkalmas, szabályozott felszabadulást biztosító, bromokriptint, gyógyászati szempontból elfogadható hidrofil, vizes közegben duzzadó és viszkózussá váló anyagot (a továbbiakban hidrofil anyag) és gyógyászati szempontból elfogadható víztaszító és vízbehatolást gátló zsírszerű anyagot (a továbbiakban: zsírszerű anyag) tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

E gyógyszerkészítményeket a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy a bromokriptint a Hidrofil anyaggal és a zsírszerű anyaggal összekeverjük.

Az adagolási egység a bromokriptint előnyösen 2—20 mg, különösen 5—10 mg mennyiségben tartalmazza.· Az adagolási egységben a bromokriptin szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában lehet jelen, előnyös a bromokriptin metánszulfonsavas sójának (mezilátjának) az alkalmazása. Az alábbiakban „bromokriptin ”-en mind a szabad bázist, mind annak savaddíciós sóit értjük.

A találmány szerinti készítményekben hidrofil, duzzadó, és viszkózussá váló anyagokként egy vagy több természetes, részben vagy teljesen szintetikus anionos vagy — előnyösen — nemionos hidrofil mézgát, módosított cellulózszármazékokat yagy proteinszerű anyagokat alkalmazhatunk. Ilyen anyagok például: az akácmézga, a tragakantamézga, a szentjánoskenyér-mézga, a guar- és a karaya-mézga, az agar-agar, a péktin, a carrageen, az oldható és oldhatatlan alginátok, a metil-cellulóz, a (hidroxi-propil)-metil-eelhilóz, a (hidroxi-propU)-cellulóz, a (liidroxi-etil)-cellulóz, a (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó,· a karboxi-polimetilén és a zselatin.

Előnyös a cellulóz-alapú bidrokolloidok — például a metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz és különösen a (bidroxi-propil)-metil-cellulóz és a (karboxi-metíl)-cellulóz-nátriumsó — alkalmazása. A bromokriptin tömegaránya a hidrofil anyaghoz 1:10-től 1:50-ig, előnyösen 1:16-tól 1:25-ig, míg a zsírszerű anyaghoz 1:1tői 1:10-ig, előnyösen 1:2-től 1:8-ig terjed. Ezek a tömegviszonyok a bromokriptin mennyiségére, és nem valamely sójának a teljes súlyára vonatkoznak.

Gyógyászati szempontból elfogadható víztaszító és vízbehatolást gátló zsírszerű anyagokként felhasználhatók: a méhviasz, zsírsavak, hosszú szénláncú zsíralkoholok, például a cetil-alkohol, mirisztil-alkohol, sztearil-alkohol, gliceridek, például zsírsavak vagy hidrogénezett alifás savak gliceril-észterei, így a gliceril-monosztearát, giiceril-disztearát, a hidrogénezett ricinusolaj gliceril-észterei, valamint olajok, például az ásványolaj. Előnyösen alkalmazhatók a 30 °C és 90

C közötti olvadáspontú zsírszerű anyagok.

Legelőnyösebben alkalmazhatók az olyan zsírszerű anyagok, amelyek olvadáspontja 45 °C és 65 °C közé esik. Ilyen anyagok például: a gliceridek, így a liceril-palmítátok és a gliceril-sztearátok, a zsírsavak, így a cetil-palmitát. A bromokriptin súlyaránya azsírszerű anyaghoz előnyösen 1:1-től 1:10-ig, különösen 1:6-tól 1:10-ig terjed. A hidrofil és a zsírszerű anyag előnyös tömegaránya 10:1 és 3,5:1 között változik.

Célszerű a készítményhez egyéb oldható vagy oldhatatlan, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagok - például kalcium-foszfát, kalcium-szulfát, laktőz vagy kolloid kovasav — hozzáadása. A bromokriptin tömegaránya ezekhez az egyéb vivőanyagokhoz célszerűen 1:5-től 1:40-ig, például 1:15-től I:40-ig terjed.

A készítményt a szokásos módon állíthatjuk elő úgy, hogy a komponenseket összekeveijük (kívánt esetben a zsírszerű anyagot megolvasztjuk). Az így kapott keverék poralakú. E por tablettává préselhető, előnyösen azonban kapszulába töltjük.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmények stabilitása kiváló annak ellenére, hogy a bromokriptin számos vegyianyaggal szemben érzékeny. A készítmények farmakodínámiás és farmakokinetikai profilja is kielégítő.

A találmány szerinti eljárással előállított retard készítmények biológiai hasznosulása összehasonlítható a szokásos, nem nyújtott (nem késleltetett) hatású, azonos mennyiségű bromokriptint tartalmazó készítmények biológiai hasznosulásával. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények legalább 24 órán át, sőt 35 órán át fejtenek ki terápiás hatást naponta egyszeri adagolás esetén is. E gyógyszerkészítményeket tehát a bromokriptin ismert indikációs területein naponta egyszer elegendő adagolnunk ugyanolyan hatóanyagtartalommal, mint amennyit a szokásos, nem késletetett hatású készítmények tartalmaznak.

Előnyösek azok a készítmények, amelyekből in vitro felszabadulási kísérletek körülményei között a bromokriptin felszabadulási sebessége 0,1 n sósavoldatban mérve 2,5 óra alatt 50%-nál kevesebb, előnyösen 8 óra alatt 65%-nál kevesebb. A legelőnyösebb esetben a készítményből a hatóanyagnak legalább 80%-a 24 órán belül felszabadul.

Az alábbi példákban az összes hőmérséklet-értékeket Celsius-fokban adjuk meg, ezek az értékek nem korrigáltak.

A gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok tulajdonságairól további információ kapható az alábbiakban felsorolt gyártó cégektől, a gyártók információs füzeteiből és más forrásokból, különösen H.P. Fiedler: „Lexikon dér Hilfsstoffe fürPharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete” című kézikönyvéből (2. kiadás, kiadó: Cantor Aulendorf, NSZK, 1981).

Kovasavként alkalmazható például az Aerosil 200 (beszerezhető a Deutsche Gold und Silberscheideanstalt cégtől, Frankfurt, NSZK).

Gliceril-di(tri-palmito)-sztearátként alkalmazható a Precirol Ato 5 (beszerezhető az ETS Gattefosse cégtől, Boulogne-Brillancourt, Franciaország).

(Hidroxil-propilj-metil-cellulózként (15000 cps és 4000 cps) alkalmazható például a Methocel K15M és Methocel E4M (beszerezhető a Dow Chemical Company cégtől, Michigan, Egyesült Államok).

Cetil-palmitátként alkalmazható például a Cutina CP (beszerezhető a Henkel cégtől, Düsseldorf, Német Szövetségi Köztársaság).

A találmány szerinti eljárást és gyógyszerkészítményeket az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

Kapszulák előállítása

Komponensek 1) Bromokriptin-mezilát	mg , 5,735
2) Laktóz (200 mesh finomságú)	124,265
3) Kovasav	10
4) Gliceril-di(tripalmito)-sztearát	40
5) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz
(4000 cps)	110
Összesen	290
Kapszula (keményzselatin)	78
*5 mg bromokriptin-bázissal egyenértékű.
Az előállítás menete (6000 kapszula	töltésére

elegendő keverék):

Az 1), 2) és 3) komponenseket megszitáljuk és összekeverjük. A 4) komponenst 56 °C-ra melegítve megolvasztjuk (olvadáspontja 54 °C), és az 55 C-ra melegített keverékhez adjuk. A masszát 2 percen át vagy addig keverjük, amíg homogénné nem válik, majd éjszakán át hűtjük. A masszát felaprítjuk, és 250 mikron nyílás-átmérőjű szitán átszitáljuk. Az 5) komponenst 360 mikron nyílás-átmérőjű szitán átszitáljuk, és 10 perc alatt az előbbi keverékbe keverjük. Ezután a keveréket kapszulákba töltjük.

A felszabadulás in vitro vizsgálata 0,1 n sósavoldatban (pH 1,2):

Idő A felszabadult (óra) bromokriptin %

1	7
2	13
4	28
6	42
24	100
2. példa
Kapszulák előállítása
Komponensek		mg
1) Bromokriptin-mezilát		5,735*
2) Kalcium-szulfát-dihidrát		124,265
3) Cetil-palmitát		20,0
4) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz
(15 000 cps)		120,0
Összesen		270,0
Kapszula (keményzselatin)		78,0

*5 mg bromokriptin-bázissal egyenértékű.

Az előállítás menete:

Az 1. példában megadott módszerhez hasonlóan járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1) és 2) komponenseket összekeveqük, utána a 3) komponenst ömlesztett formában hozzáadjuk, majd a keveréket hűtjük, és hozzáadjuk a 4) komponenst.

3. példa

Kapszulák előállítása

Komponensek mg

1) Bromokriptin-mezilát 11,47*

2) Maleinsav 4,00

3) Laktóz 78,53

4) Kovasav 10,00

5) Cetil-palmitát 40,00

6) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (15 000 cps) 130,00 összesen 274,00

Kapszula (keményzselatin) 81,00

355,00 ^jelentése: megfelel 10 mg bromokriptin-bázisnak.

Az előállítás menete:

Az 1. példában megadott módszerhez hasonlóan járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1), 2), 3) és

4) komponenseket összekeverjük, utána ömlesztett formában hozzáadjuk az 5) komponenst, majd a keveréket lehűtjük, és hozzáadjuk a 6) komponenst.

összehasonlító klinikai vizsgálatok

A vizsgálat célja a tolerabilitás, biológiai hasznosulás és prolaktin-gátló hatás vizsgálata egészséges önkéntes egyéneken három, orális adagolásra alkalmas készítménnyel: a találmány szerinti eljárással előállított „A” és „B” kapszulákból a bromokriptin szabályozott ütemben szabadul fel, a „C” kapszula közönséges, nem késleltetett (nem nyújtott) hatású készítmény, a „D” kapszula placebo.

A találmány szerinti eljárással előállított „A” ké-31

szítinény: Komponensek	^!»g _Λ
1) Bromokriptin mezilát	5,735*
2) Laktóz	184,265
3) Glieeril-di(tripalinito)-sztearát	20,000
4) (Hidroxl-propil)-metil-cellulóz
(4000 cps)	60,000
megfelel 5 mg bromokriptinnek.
Az előállítás menete:

A 3) zsírszerű komponenst ömlesztett formában adjuk az 1) és 2) komponensek keverékéhez, összekeverjük őket, majd a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzákeveijük a 4) komponenst.

A találmány szerinti eljárással előállított „B” ké-

szítinény:
Komponensek	mg
1) Bromokriptin mezilát	5,735
2) Laktóz	124,265
3) Kovasav	10,000
4) Gliceril-di(tripalmito)-sztearát	40,000
5) (Hidroxi-prOpil)-metil-celluIóz (4000 cps)	110,000

Az előállítás menete:

Ugyanúgy járunk el, mint az „A” készítmény előállítása során, azzal az eltéréssel, hogy az 1), 2) és 3) komponenseket keveijük össze.

A közönséges „C” készítmény:

Komponensek	mg
1) Bromokriptin mezilát	2,87*
2) Őrölt maleinsav	2,00
3) Laktóz	170,63
4) Búzakeményítő	120,00
5) Kovasav	1,50
6) Magnézium-sztearát	3,00
^megfelel 2,5 mg bromokriptinnek Az előállítás menete:
Az l)-6) komponenseket egymással	összekever-
jük. A „D” placebo készítmény:
Komponensek	mg
11 Laktóz	• 190,00
2) Gliceril-di(tripalmito)-sztearát	20,00
3)(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz
(4000 cps)	60,000
Az előállítás menete:

A 2) zsírszerű komponenst ömlesztett formában adjuk az 1) komponenshez és összekeverés után az elegyet szobahőmérsékletre hfítjük, majd a 3) komponenssel összeke veijük.

Az „A” és „B” készítményekben levő 5 mg bromokriptin helyett a nem késleltetett ,,C” kapszula csak 2,5 mg bromokriptint tartalmaz abból a célból, hogy elkerüljük a túlságosan erős hatást és a várható mellékhatásokat az önkéntes, egészséges egyéneken.

Egy véletlenszerű kettős-vak kísérlet során 8 egészséges önkéntes férfi 8 óra 00 perckor „A”, „B”, „C” vagy „D” kapszulát vett be olyan módon, hogy minden egyes önkéntes egyén négy különböző kapszulatípust kapott, az adagolás 4 napjára elosztva, egyhetes intervallummal.

A prolaktin-gátlás vizsgálata

Nyolc önkéntes egyéntől tartós kanülözés útján meghatározott időpontokban vérmintákat vettünk, legelőször 8 óra 00 perckor, amidőn a kapszulákat bevették, és legutoljára a harmadik napon 10 óra 00 perckor (ez összesen 50 óra), a kezelést hosszabb ideig megszakítottuk a második éjszakán 18 óra 00 perctől reggel 8 óra 00 percig. A prolaktin-szinteket sajátos radioinmiuri-méréssel határoztuk meg.

Az „A”, „B” és „C” kapszulák adagolása után meghatározott prolaktin-koncentrációkat a megfelelő A, illetve B, illetve C átlaggörbékkel grafikusan ábrázoltuk (i. ábra, illetve 2. ábra, illetve 3. ábra).

A „D” kapszula adagolása után meghatározott prolaktin-koncentrációkat D-jelü görbeként berajzoltuk az 1., 2. és 3. ábrába összehasonlítás céljából [az ordinátán az ng/ml értéket, az abszcisszán az időt tüntettük fel (órában)],

A D prolaktin-görbe egészséges önkéntes egyének normális, éjszaka és nappal mért prolaktin-koncentrációját szemlélteti.

Este a koncentráció növekszik, alvás közben éri el a maximumot, és az ébrenlét első óráiban a koncentráció a nappali „alapszintre” csökken, amely körülbelül 20 óra 00 percig tart. Az A és B görbékről leolvasható, hogy az „A” és „B” készítmény adagolása után 1 órával fellép a prolaktin-elválasztás gátlása és 35 órán át tart.

A „C” kapszula önkéntes egészséges egyéneken olyan prolaktin-gátlást idéz elő, amely a „C” kapszula bevétele után 1 órával kezdődik, de csupán 24 órán át tart.

Farmakokinetikai vizsgálat

A prolaktin-koncentrációkkal egyidejűleg a bromokriptin-koncentrációkat is meghatároztuk olyan vérmintákban, amelyeket a kapszulák adagolása után 24 óra leforgása alatt vettünk.

A vér bromokriptin-koncentrációit a 4. ábrán A, B és C átlaggörbékkel ábrázoltuk (az ordinátára vittük fel a pikogramm/ml értékeket, az abszciszszára pedig az órákban mért időt).

A 4. ábrán látható C görbe koncentrációit, amelyet a „C” kapszulában levő 2,5 mg bromokripiinnel idéztünk elő, megkettőztük, és az 5. ábrán kétszeres mennyiséget tartalmazó „C” kapszulára adaptálva C görbeként ábrázoltuk az A és B görbékkel együtt, hogy az azonos mennyiségű (5 mg) bromokriptin adagolása után kapott bromokriptin-koncentrációkat összehasonlíthassuk.

Az 4. ábrából látható, hogy az a sebesség, amelylyel a hatóanyag koncentrációi kezdetben növekszenek (azaz a felszívódási fázis), némileg csökken az „A” kapszula esetében, és jelentősen csökken a „B” kapszula esetében, a ,,C” kapszulával összehasonlítva. Az átlaggörbéből az is kitűnik, hogy az „A” és „B” kapszulák biológiai hasznosulása kissé alacsonyabb, mint a „C” kapszuláké.

Az egyes egyéneken kapott adatok alapján a biológiai hasznosulás csökkenése átlagosan 12% az „A” kapszula esetében és 25% a ,,B” kapszula esetében.

A tolerabilitás vizsgálata

Minden egyes önkéntes egyén esetében megfigyeltük és feljegyeztük a mellékhatások típusát, időtartamát és erősségét (erős, mérsékelt vagy gyenge). Egészében véve az alábbi mellékhatásokat észleltük:

1) ortosztatikus (felálláskor kialakuló) vémyomáscsökkenés,

2) szédülés,

3) hányás,

196/21

4) hányinger,

5) nyálkahártya-duzzadás,

6) fejfájás,

7) szájszárazság,

8) nyomásérzés a fejben,

’) álmosság,

)) fáradtság,

11) gyengeség,

12) verítékezés

13) hőhullám,

14) hastáji görcsök, és

15) sápadtság.

Az 1) -6) mellékhatások a biomokriptinhez hasonló dopamin-agonista hatóanyagok esetében jól is- ·, η mertek, és felhasználhatók az alábbi táblázatban felsorolt készítmények tolerabilitásának viszonylagos becslésére.

A farmakokinetikai sajátságok szempontjából előnyös az „A” és „B” kapszula, különösen előnyös a „B” kapszula.

összefoglalóan a következőket állapíthatjuk meg:

- Ha naponta két „C” kapszulát egyidőben adagolunk, akkor ezt & klinikai gyakorlatban az előzetes közlések szerint a betegek nem tolerálják.

— Ha akár az „A”, akár a „B” kapszulát naponta egyszer adagoljuk, akkor ez meglepő módon terápiás szempontból kielégítően hatásos bromokriptin-koncentrációt biztosít 24 órán át, és a vérben lévő prolaktint 35 órán át gátolja annak ellenére, hogy a biológiai hasznosulás két „C” kapszulával összehasonlítva némileg csökken. A „B” kapszula előnyösebben alkalmazható, mert a belőle felszabaduló hatóanyag kevesebb mellékhatást okoz, és szabályozott ütemű felszívódása kedvezőbb.

A hatóanyag-előidézte mellékhatások száma

A mellékhatások erőssége

Erős

Mérsékelt

Gyenge összesen

5) nyálkahártya-duzzadás,

A B C D

5 mg	5 mg 2,5 mg hatóanyag	piacé bo
10	5	1	1
16	9	1	0
12	5	11	3
38	19	13	4

Az „A” kapszula jelentősen több hatóanyag okozta mellékhatást idézett elő, mint bármelyik más készítmény.

A „B” kapszula kevesebb mellékhatást okozott, mint az „A” kapszula, és a mellékhatások összes száma statisztikailag nem különbözött a 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó „C” kapszula által előidézett mellékhatások számától.

A „C” kapszula jelentősen több hatóanyag-okozta mellékhatást idézett elő, mint a „D” placebo.

A tolerabilitás vizsgálata alapján a „B” kapszula előnyösebb, mint az „A” kapszula.

In vitro körülmények között végzett kísérletek során (az Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XXI. kiadás, 1243—1244. old., 1. készülék, 1000 ml 0,1 n sósav, 100 fordulat percenként) a hatóanyag felszabadulására vonatkozóan a következő eredményeket kaptuk az „A”, „B” és „C” kapszulák alkalmazásakor:

A felszabadulás A bromokriptin felszabadulása

időtartama (órában)	(súlyszázalékban)
„A	B” kapszula	C”
0,5	13	4	99
I	23'	8	100
2	41	15
4	66	28 .
6	81	39
8	89	48
10	94	57
14	98	68
24	100	86

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
2C

1. Eljárás dopamin-agonista hatású, hiperprolaktinémia, akromegália, valamint Parkinson-betegség kezelésére vagy : megelőzésé re- alkalmas, hatóanyagként bromokriptint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó, a hatóanyag szabá25 lyozott felszabadulását biztosító, orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a bromokriptint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyászati szempontból elfogadható hidrofil, vizes közegben __Γι duzzadó és viszkózussá váló anyaggal és gyógyászati szempontból elfogadható víztaszító és vízbehatolást gátló zsírszerű anyaggal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, ahol a hidrofil és a zsírszerű anyag arányát 10:1 és
3,5:1 közötti ér35 tékre, a hatóanyag és a zsírszerű anyag arányát 1:1 és 1:10 közötti értékre, míg a hatóanyag és a hidrofil anyag arányát 1:10 és 1:50 közötti értékre állítjuk be.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adagolási egységként 2—20 mg bromokriptint alkalmazunk.

40 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adagolási egységként 5 mg bromokriptint alkalmazunk.
4, A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adagolási egységként 10 mg bromokriptint alkalmazunk.

45
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofil anyagként cellulóz-alapú hidrokolloidot alkalmazunk.
6. Áz 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofil cn anyagként (hidroxi-propil)-nietil-cellulózt alkalmazunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bromokriptint a hidrofil anyaghoz viszonyítva 1:10-től 1:35-ig teqedő tömegarányban alkalmazzuk.

55
8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofil anyagot a bromokriptinhez viszonyítva 1:16-tól 1:25-ig teq'edő tömegarányban alkalmazzuk.
9. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírszerű

60 anyagként olyan hidrofób anyagot alkalmazunk,

196,121 amelynek olvadáspontja 30 °C és 90 C között van.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírszerű anyagként olyan hidrofób anyagot alkalmazunk, amelynek olvadáspontja 45 °C és 65 °C között van.
11. Az 1—10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírszerű anyagként valamilyen gliceridet alkalmazunk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e me z ve, hogy gliceridként gliceril-di(tripalmito)-sztearátot alkalmazunk.
13. Az 1-12, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bromokriptint a zsírszerű anyaghoz viszonyítva 1:1-től

1:10-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk. ·
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal 5 jellemezve, hogy a bromokriptint a zsírszerű anyaghoz viszonyítva 1:6-tól 1:10-ig teqedő tömegarányban alkalmazzuk.
15. Az 1-14.'igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyhidro. _ fii anyagként (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és zsírszerű anyagként gliceril-di(tripaImito)-szteaTátot alkalmazunk.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bromokriptint, a (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és a gliceril-di(tripalmito)jg -sztearátot közelítőleg 1:22:4 tömegarányban alkalmazzuk.