RU1834657C - Способ получени твердой лекарственной формы - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к химико-фармацевтической промышленности и касаетс  способа получени  твердой лекарственной формы соединени  2-фенил-1,2-бензизосе- леназол-3(2Н)-онэ. Цель - повышение биодоступности труднорастворимого в воде используемого соединени . Сущность изобретени  заключаетс  в том, что предложенное соединение измельчают или просеивают до среднего размера частиц менее 10 мкм, при этом измельчают путем размола или рассева до частиц размером 0.5-10 мкм. 7 з.п.ф-лы.

Description

Изобретение относитс  к химико-фармацевтической промышленности и касаетс  получени  твердой лекарственной формы.

Цель изобретени  - повышение биодоступности труднорастворимого в воде соединени  2-фенил-1,2-бензизоселена- зол-3(2Н}-Она(EBSELEN).

EBSELEN  вл етс  известным веществом и может изготавливатьс  по способу Р.Вебера и М.Ренсона (P.Veber und M.Renson, Bulletin delasoe Chir dl France (7/6) 1124-1126 посредством обмена 2-метил- седено-М-фенилбензамида с п тихлористым фосфором и последующим гидролизом.

EBSELEN - препараты могут использоватьс  дл  лечени  многих заболеваний, как, например, дл  профилактики и терапии инфекционных заболеваний, дл  терапии злокачественных опухолей, дл  стимул ции имунной системы или при болезн х недостаточности селена. Следует отметить анти- артериосклеротические и уменьшающие

интенсивность воспалени  свойства дл  лечени  ревматических заболеваний. Кроме того, EBSELEN пригоден дл  лечени  заболеваний , которые вызываютс  подтверждение клетки по причине повышенного образовани  активных кислородных метаболитов, как, например, повреждени  печени, инфаркт миокарда, псориаз и лучевые поражени .

Широкому спектру действи  преп тствует незначительна  водорастворимость EBSELEN и вследствие этого неблагопри тна  биодоступность.

Целью изобретени   вл етс  создание твер- дыхлекарственныхформ EBSELEN, обладающих улучшенной биологической усво емостью.

Твердые лекарственные формы EBSELEN согласно насто щему изобретению характеризуютс  тем, что они содержат EBSELEN в микронизированной форме со средним диаметром частиц EBSELEN - частиц менее 10 /i m, предпочтительно между 10 и 0,5 /i-m.

Ё

00

со

о

СП

VI

W

Биодоступность характеризуетс  прежде всего количеством активного вещества, попавшего после применени  лекарственной формы в кровообращение. Дл  проверки биодоступности используютс  в целом кривые уровн  содержани  в крови. Предпосылкой дл  этого  вл етс  то, что лекарственное вещество или релевантные метаболиты в крови обнаруживаютс  химико-аналитическим способом, и что уровень в крови и терапевтическа  эффективность лекарственного вещества находитс  в определенном отношении.

Сравниваютс  площади под кривыми зависимости изменени  концентрации в (плазме) крови во времени (AVC are under curve). Площадь под кривой соответствует количеству лекарственного вещества, которое достигает системной циркул ции, в зависимости от объема, в котором оно распредел етс , и константы скорости выведени  (метаболизм и выделение),

Дл  характеристики биодоступности привлекаютс  следующие параметры;

-площадь под кривой изменени  уровн  в крови (AVC);

-максимальный уровень в крови, Стаж;

-врем  достижени  максимального уров.н  в крови, Птах.

При исследовани х уровн  в крови при одинаковых дозировках на свинцэх оказалось , что микронизированный способствует поразительному росту биодоступности.

Получающийс  при синтезе и примен ющийс  до насто щего времени кристаллический EBSELEN со средней крупностью частиц 70 /( m сравнивалс  с микронизиро- ванным со средней крупностью частиц менее 10 fi m, в частности, 2 /л т.

EBSELEN давалс  натощак свинкам в твердожелательных новых капсулах в мик- ронизированной (2 fi m) и кристаллической (70 /г т) форме в дозировке 50 мг/кг веса тела.

Полученные таким образом кривые изменени  концентрации в плазме в зависимости от времени изображены на рисунке 1 и при сходном ходе показывают четкие различи  в своих С max значени х, а следовательно , и в AVC-значени х.

С помощью микронизированной формы между первым и твердым часом после приема уровень в плазме достиг 4,5-5,5 мг Se/л. При EBSELEN со средней крупностью частиц 70 fi m концентрации в плазме была значительно ниже и колебалась при сходном Т max между 1;5 и 2,5 мг Se/л.

Через 48 часов уровни в плазме достигали в обоих случа х-исходной величины.

Средние AVC-знэчени  (0-48 ч) обеих формулировок составили

41 мг х 4/л дл  70/г m - формы 61 мг х ч/л дл  2 fim - формы

Среднее кумул тивное выделение с мочей - в % дозировки - составило через 48 часов 28 дл  70 // п - формы и 59 дл  2 fi т - формы.

Средний уровень в плазме повышен

на фактор 2, также выделение с мочой, AVC - значение увеличено приблизительно на 50%.

Нова  микронизированна  форма EBSELEN показывает повышенную биодоступность и может примен тьс  с большими шансами на успех дл  лечени  многих заболеваний , как, например, дл  профилактики и терапии инфекционных заболеваний, дл  стимулировани  имунной системы или при

болезн х недостаточности селена.

Нова  микронизированна  форма отличаетс , в частности, антиэртериосклероти- ческими и уменьшающими интенсивность -воспалени  свойствами. Поэтому она пригодна в особенности дл  терапии ревматических заболеваний, как например, артрозов или хронического полиартрита, дл  терапии печени, дл  лечени  кожных заболевани , как псориаз. Новые формулировки отличаютс   очень хорошей переносимостью, т.к. они нетоксичны и в противоположность известным уменьшающим интенсивность воспалени  терапи м не показывают никакого образовани   звы или желудочно-кишечных

раздражений.

Насто щее изобретени  относитс  также к способу получени  твердых лекарственных форм., содержащих кристаллы со средним диаметром менее 10 /г т, вчастности , 0,5-10 / т, например, 2 // т,

Получение примен емых согласно изобретению кристаллов со средним диаметром 2 fin) происходит путем измельчени . кристаллов, полученных синтезом EBSELEN. Помол может производитьс , например , с помощью центробежных или мо- лотниковых мельниц. Путем изменени  скорости вращени  мельницы, подаваемого

количества продукта и/или продолжительности помола можно получить EBSELEN с желаемой крупностью частиц. Особенно предпочтителен помол с помощью струйных мельниц. Изготовление лекарственных

форм согласно изобретению происходит обычными способами, когда микронизиро- ванные кристаллы смешивают с пригодными вспомогательными материалами или гранулируют и из смесей или гранул тов

обычными способами изготавливают твердые лекарственные формы.

В качестве твердых лекарственных форм можно предпочтительно назвать: таблетки , пилюли, драже и капсулы.

Изобретение относитс  также к фармацевтическим препаратам, содержащим мик- ронизированные EBSELEN. В случае фармацевтических препаратов согласно изобретению речь идет о таких препаратах дл  кишечного, как орального или ректального , а также парентерального введени , которые содержат само фармацевтическое активное вещество или вместе с обычным, фармацевтически примен емым веществом-носителем , Преимущественно фарма цевтическое приготовление активного вещества существует в форме разовых доз, согласованных с желаемым применением, и как. например, таблетки, драже, капсулы свечи или гранул ты. Дозировка активного вещества составл ет обычно 1О2000 мгв день, преимущественно 30-300 мг в день и может примен тьс  в одной дозе или несколько частичных дозах, преимущественно в 2-3 частичных дозах в день.

Получение лекарственных форм согласно изобретению подробно по сн етс  следующими примерами.

П р и м е р 1. Таблетка.

Микронизированный EBSELEN со

средним диаметром

частиц 0,5 ft m

Лактоза

Коллидон 25

Кукурузный крахмал

Тальк

Указанные веществ

прессуютс  обычными способами-. Таблетки могут также покрыватьс  пленкой.

Л р и м е р 2. Капсула. Микронизированный EBSELEN со

средним диаметром

частиц 2 /и п100 мг

Та,льк10 мг

Аэ розил20020мгУказанные вещества смешиваютс , гранулируютс  и разливаютс  в твердожелати новые капсулы обычными способами.

Claims (2)

1. Формула изобретени  4, Способ получе,ни  твердой лекарственной формы путем измельчени  лекарственного средства, смешивани  с наполнител ми и формовани  смеси в готовую форму, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что, с целью повышени  биоусво ёмости трудно- растаоримого в воде соединени  2-фенил- 1.2-бензизоселенаэол-3(2Н)-она. используемое соединение измел ьча ют ил и просеивав до среднего размера частиц менее 10 мк.
2. 2. Способ по п.1, отличающийс  тем, что используемое соединение измель-. чают путем размола или рассева до частиц размером 0,5-tO мк.