CN1102094A - 颗粒制剂 - Google Patents
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Abstract
一种由亲水聚合物和ebselen(2-苯基-1,2-苯
并异硒唑-3(2H)-酮)细颗粒制粒得到的颗粒制
剂。该ebselen颗粒制剂特别适宜于经胃管给药。
当它悬浮于水中时,易均匀地分散并有益地保持它的
悬浮和分散状态,因而有利于该溶液的制备和经胃管
的给药。而且,给药后,胃管内不会剩有该制剂或溶
液的残余物,因而所服用的ebselen剂量精确。此
外,生产本发明的颗粒制剂不需用专门设备或生产步
骤,适宜于大规模生产。
Description
本发明涉及含有一种能用作药物的抗氧化剂ebselen(2—苯基—1,2—苯并异硒唑—3(2H)—酮)的颗粒制剂和水悬浮液,特别是,本发明涉及ebselen的颗粒制剂,当使用它时,ebselen可容易地分散于水溶液或水中并且该悬浮液具有优良的稳定性以及给不能经口服用药的患者(如蛛网膜下出血的患者)由胃管(或胃导液管)给药,本发明还涉及混合该制剂和水溶液或水所得到的水悬浮液。
在过去,不能经口服给药的患者(如蛛网膜下出血患者)所能使用的唯一制剂一直是注射剂,然而,注射给药存在有很多问题,如在注射期间患者有疼痛和不适感,需要严格灭菌,有毒性和副作用的倾向,并且一旦因错误给药,几乎没有解毒的方法。
另一方面,当必须以不能口服给药的患者被迫使用口服药物时,自然要由胃管(或胃导液管)给药。
Ebselen是一种已知在体内具有优异抗氧化功效的化合物。但它存在有如由其疏水性而引起的水中分散性差,难被水润湿和在水中溶解性差的问题。因此,如将ebselen分散在水溶液或水中,由于该悬浮液稳定性差的缘固,ebselen固体部分在分散后会立即从悬浮液中分离出来漂浮或沉淀下来。所以,即使是把ebselen制备为颗粒制剂或细颗粒制剂来按上述所提到的由胃管给药,由于ebselen是以该颗粒与水混合得到悬浮液的形式使用的,在胃管内会形成固体部分残留物而使ebselen的给药困难化,最糟的情况是胃管完全被该固体物堵塞而不能给入ebselen。
一般用表面活性剂来改善这种疏水药物分散性差的性能,并用羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶等悬浮剂来改善此类悬浮液的稳定性。然而,对于前者,出于安全上的考虑,所用的表面活性剂的种类和用量均受到限制,虽然后者用于经口服给药的悬浮制剂来利用其粘性提高该制剂的性能,但当用于固体制剂时,该性能对制备、稳定性、生物利用度等均有极大的不利影响,因此这些问题就限制了悬浮剂的类型和用量。
所以,一直希望研制一种不含表面活性剂或悬浮剂,但容易分散在水中并作为悬浮液具有优异悬浮稳定性的ebselen的颗粒制剂。
基于上述情况,本申请发明人经过大量辛勤工作发现可用亲水性聚合物来制备具有一定粒度或低于某种粒度的ebselen颗粒制剂来得到易于分散在水溶液或水中并作为悬浮液具有优异稳定性的颗粒制剂,因而该任务业已实现。
即,本发明涉及用亲水聚合物和ebsden细粒制粒得到的颗粒制剂,以及含ebselen细粒和亲水聚合物的水悬浮液。
根据本发明用来研磨ebselen的方法没有特殊要求。用如喷射磨机、球磨机等研磨机进行研磨或通过迅速改变温度或溶剂组分快速沉淀方法即可实现此目的。按照本发明所用的ebselen细粒一般平均粒度为50μm或50μm以下的任何粒度,优选10μm或小于10μm。这里所说的平均粒度是指用粒度分析仪(根据光学方法)测定的平均粒度。按照本发明在颗粒制剂中所含的ebselen细颗粒的量视患者的病情而定。一般来说,优选10—50%(按重量计)。按照本发明所用的亲水性聚合物没有特别的限定,只要它可作为惯用的粘合剂就行。这类聚合物的例子有:羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮,明胶等。由于对其粒度无特殊的限制,所以市售的任何该类物质均可使用。按照本发明在颗粒制剂中所含亲水性聚合物的量取决于ebselen的用量、亲水聚合物的类型、制粒方法等,但一般来说,亲水聚合物的用量相对于ebselen优选0.5—100%(按重量计)。
如有必要的话,按照本发明的颗粒制剂除含必要成分ebselen和亲水聚合物外,还可含如玉米淀粉或乳糖等稀释剂;滑石、如滑石的glidant,或轻度脱水硅酸;如低取代的羟丙基纤维素或羟甲基纤维素钙等的崩解剂,等等。其中所含稀释剂的量无特殊要求,相对于总的组分而言,其中含有glidant量为0.1—5%(按重量计),其中含崩解剂的量为1—10%(按重量计),而且对这些附加剂的粒度无特殊限制,一般市售的平均粒度为7nm—50μm左右附加剂均可使用。
按照本发明颗粒制剂可用湿粒法如挤压制粒法、粉碎制粒法、滚压制粒法、流化床制粒法、喷雾制粒法等来制得,并可被制成如细颗粒、颗粒等粒状形式。通过将ebselen和其他附加剂混匀,加入亲水聚合物水溶液,然后把混合物制粒,干燥并进一步调整粒度的步骤来制得该细颗粒或颗粒制剂。其中亲水聚合物的浓度取决于亲水聚合物的种类,如羟丙基纤维素的浓度一般不超过10%(W/V)。对所制得的颗粒制剂的粒度也无特殊要求,但一般优选50—2000μm,最佳为70—1000μm。
按照本发明将水溶液或水加到由上述方法制得的颗粒制剂中就可容易地制成水悬浮液,该制剂的粘度视服用的速度和用量而异,也取决于其中亲水聚合物的含量,一般为1—30厘泊。生理盐水,磷酸盐缓冲液就是上述水溶液的例子。
本发明的颗粒制剂特别适宜用作胃管给药的制剂。即,由于该制剂悬浮于水溶液或水中使用时容易均匀地分散并能维持其悬浮和分散状态,所以易于制成ebselen的悬浮液而由胃管给药。而且,服用该制剂不会有ebselen制剂的残余物形成或在给药后胃管内不会剩有ebselen的悬浮液,因而使用本发明ebselen的剂量能够精确。此外,生产本发明的颗粒制剂不需用专门的设备或生产步骤,所以适宜大规模生产。
下面将用实施例来对本发明作更详细的描述,但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
把羟丙基纤维素部分(以下简称为“HPC”)7.5g先溶于水中制成总体积为150mlHPC粘合溶液。把平均粒度为2.7μm的ebselen部分100g,乳糖(平均粒度10μm左右)100g和轻度脱水硅酸(平均初级粒度约7nm)2g放于流化床制粒器中,把HPC粘合溶液喷洒在上面制粒。制粒后,用30号筛(筛开孔为500μm)对颗粒进行筛选,用研钵对筛上剩余颗粒进行研磨,然后再进行筛分而得到ebselen细颗粒(粒度不大于500μm)。
实施例2
把HPC部分10.0g先溶于水中制成总体积为200ml的HPC粘合溶液。把平均粒度为2.7μm的ebselen部分100g,乳糖100g(平均粒度约10μm)和轻度脱水硅酸(平均粒度为7nm)2g放于流化床制粒器中,把HPC粘合溶液喷洒在上面制粒。制粒后,用30号筛进行筛分,筛上剩余颗粒用研钵进行研磨,然后再进行筛分得到ebselen细颗粒。
实施例3
把羟丙甲基纤维素部分[以下简称为“HPMC”(粘度为15厘泊)]10.0g先溶于水中制得总体积为200mlHPMC粘合溶液。将平均粒度为2.7μmebselen部分100g,平均基本上粒度为10μm左右的乳糖100g和轻度脱水硅酸(平均初级粒度为7nm左右)2g放于流化床制粒器中,然后将HPMC粘合溶液洒在上面制粒,用30号筛进行筛分颗粒,筛上剩余颗粒用研钵进行研磨,再进行筛分即得到ebselen细颗粒。
实施例4
把聚乙烯醇部分10.0g(下文简称为“PVA”)先溶于水中制备总体积为200ml的PVA粘合溶液。在流化床制粒器中加入平均粒度为2.7μm的ebselen部分100g、平均粒度约10μm乳糖100g和平均初级粒度约7nm的轻度脱水硅酸2g,将该PVA粘性溶液喷洒在上面制粒。制粒后,用30号筛进行筛分,筛上剩余颗粒用研钵进行研磨,再筛分即可得到ebselen细颗粒。
对比例1
把平均粒度为2.7μm的ebselen部分100g,HPC10.0g,平均粒度约10μm乳糖100g和平均初级粒度约7μm的轻度脱水硅酸2g一起混匀。
对比例2
把HPC部分10.0g先溶于水中制成总体积为200ml的HPC粘合溶液,在流化床制粒器中,加入平均粒度约81μm的未加工的ebselen部分100g,平均粒度约10μm乳糖100g和平均初级粒度约7nm的轻度脱水硅酸2g,然后把HPC粘合溶液喷洒在上面制粒。制粒后用30号筛进行筛分,筛上剩余颗粒用研钵进行研磨,然后再筛分得到ebselen细颗粒。
实验例
称量实施例1—4和对比例1—2制得的颗粒或细颗粒每份2.5g放入带塞的试管中,再向试管中加入50ml的水并充分振荡该混合物,之后在不同时间用肉眼观察离试管底部的距离来测出沉淀到试管底部的粉状物的量。结果列于下表中。
注:肉眼对溶液状态的观察结果列于括号内。
正如上表清楚地表明的那样,对不可能悬浮的非粒状,未筛分的制剂(对比例1)来说,观察到有漂浮的粉末,而对较大粒度ebselen和亲水聚合物经制粒所得到的制剂(对比例2)来说,ebselen不可能沉淀和悬浮。这两种情形均不适宜于经胃管给药。另一方面,在ebselen细颗粒中加入亲水聚合物制得的本发明颗粒制剂容易分散在水中并且作为悬浮液具有优异的稳定性。
Claims (9)
1、一种颗粒制剂,是经亲水聚合物和ebselen(2-苯基-1,2苯并异硒唑-3(2H)-酮)细颗粒制粒得到的。
2、一种水悬浮液,它含有ebselen(2—苯基—1,2—苯并异硒唑—3(2H)—酮)细颗粒和亲水性聚合物。
3、根据权利要求1的颗粒制剂,其中所说的ebselen细颗粒的平均粒度不超过50μm。
4、根据权利要求1的颗粒制剂,其中所说的ebselen细颗粒的平均粒度不大于10μm。
5、根据权利要求3或4的颗粒制剂,其中所说的颗粒制剂的平均粒度在50—2000μm之间。
6、根据权利要求5的颗粒制剂,其中所含的亲水聚合物相对ebselen而言为0.5—100%(按重量计)。
7、根据权利要求2的水悬浮液,其中所说的ebselen细颗粒的平均粒度不大于50μm。
8、根据权利要求2的水悬浮液,其中所说的ebselen细颗粒的平均粒度不大于10μm。
9、根据权利要求2的水悬浮液,其中是把权利要求5中的颗粒制剂悬浮于水溶液或水中。
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