WO1994008709A1 - Production method for fine granulate - Google Patents

Description

明 細 書 微細な造粒体の製造方法 技術分野

本発明は微細な造粒体の製造方法に関する。 さらに詳しく は、 医 薬品にあっては、 難溶性、 難吸収性の医薬、 及び主薬の含有量を高 く維持する必要のある医薬製剤等の製造に適し、 また食品、 肥料等 の分野においても使用性の良好な微細な造粒体を粉体として提供し 得る微細な造粒体の製造方法に関する。 背景技術

医薬品にあっては、 内服固型製剤中の有効成分 （薬物） は消化管 内において製剤より放出されて体液中に溶出し、 吸収され、 体循環 血に入り、 薬効を発揮する。 しかし、 特に難溶性の薬物は溶出性が 低いために投与された薬物が全て溶出しないうちに体外へ排出され てしまい、 十分な薬効を発揮しないことがある。 難溶性薬物の溶出 性改善については今日まで種々の方法が検討されてきた。 例えば、 難溶性薬物を / S — 1 , 4 グルカ ン粉末と共粉砕する方法 （特公昭 5 3 - 2 2 1 3 8号公報） 、 水溶性高分子基剤と捏和混練する方法 （特 開昭 6 1 — 6 3 6 1 4号公報） 、 加工澱粉表面に吸着担持させる方 法 （特開昭 6 3 - 1 0 1 3 3 3号公報） などが報告されている。

なかでも経口投与される難溶性薬物の吸収性は、 粒子の大きさに よつて左右されることは古くから知られていることである。 かかる 経口投与製剤では錠剤、 被覆剤あるいはカプセルの崩壊後に有効成 分が放出されることになり、 有効成分の粒子の大きさが微細である 程、 服用後の消化管内での有効成分の迅速な溶解、 吸収が容易に達 成される。 従って、 できるだけ難溶性薬物を粉砕等により微細化す ることが一般的に行なわれている。 しかし、 このように微細に粉砕 された有効成分を製造するには、 特殊な粉砕器具の使用が必要であ るか、 あるいは独特の処理工程において有効成分を溶媒から特に微 細な形態で沈澱させてから乾燥する等の必要があり、 このとき使用 される湿潤剤は大過剰で使用されることが多い。

一方、 過度に微細化された粉体は一般に流動性が減少したり飛散 化がみられるため製剤化、 充塡包装化において操作性に劣るという 難点を有する。 従って、 例えば、 そのままカプセル充塡をすること ができず、 2次配合として流動化剤を添加したり してカプセル充填 性を高めるのが一般的である。 そのため、 例えば、 主薬の含有量が 大き く低下したり、 難溶性、 難吸収性等を理由に比較的高投与量を 必要としたり、 抗生物質の様に臨床的に高投与量を要する医薬の場 合には、 カプセルサイズが大き く なつたり、 複数個のカプセルを一 回に服用することが必要となるなど、 患者にとって使用上の不都合 をきたすことになる。 又、 微粉化後に造粒化、 錠剤化等による製剤 設計も一般に行なわれているものの、 製剤の崩壊性、 薬物の溶出性 、 分散性、 吸収性等を期待する目的で種々の添加物を加えることが 多く、 高投与量を要する薬物の場合には前記と同様の理由で患者に とって使用上の不都合をきたす場合が多い。

従って微粉化による溶出性改善、 吸収性改善のメ リ ッ トを維持し たまま前記の流動性、 飛散性を改善するには、 できるだけ主薬含有 量の高い微細な造粒化が望まれるところである。 しかし、 造粒技術 のみにより微細な粒子化を得よう としても、 粒径がそろっていなか つたり して限界がある。 例えば、 微粉化後に造粒する場合、 従来の 高速回転混合機等の装置を使って乾式コーティ ング造粒したり、 固 体分散造粒、 流動乾燥造粒、 噴霧乾燥造粒、 湿式造粒による方法等 数多くの造粒技術が知られているものの、 いずれも多く は顆粒、 細 粒にみられる如く大半が 0 . 2 m m以上の粒径の造粒体であり、 微 粉化体より粒径が 0 . 2 m m以下の微細な造粒体を精度良くかつ生 産性良く調製することは技術的に困難とされている。 確かに、 噴霧 乾燥造粒法や微細な核となるべき粒子にコ一ティ ングすることによ り 0 . 2 m m以下の微細な粒子を得ることの報告はあるものの、 微 粉化体を用いた造粒技術だけで精度良く微細な造粒体を得るには至 つていない。

このように、 特に高投与量を要する薬物の迅速吸収性をはかる意 味で、 微粉化後さらに微細な造粒化をはかることの有用性を述べた が、 医薬品以外にも、 食品、 肥料にあっても、 このような粒径が 0 . 2 m m以下の微細造粒化の利用は考えられ、 技術の波及効果が期 待される。 発明の開示

本発明者らは、 前記の課題を解決する方法について研究を重ねた 結果、 対象となる化合物として例えば難溶性の薬効成分を適当な担 体を選んで共粉砕することにより微粉化した後、 バインダーとして の水溶性高分子を溶解した水溶液又はさらに界面活性剤を含む該水 溶液を、 ジエツ トノズル等による手段を用いて気流状に噴霧し造粒 する過程を繰り返すことにより、 粒径分布のシャープな 0 . 2 m m 以下の微細な流動性の良好な造粒体を生産性よく得ることができる こ とを見出し、 また、 造粒前、 造粒の過程で、 あるいは造粒後に、 該微粉化体の表面にさらに微細な粒子、 例えば高分散性シリ力を流 動化剤として混合 · 攪拌させて表面加工を施す工程をさらに併用す ることにより同様の効果を有する造粒体を得るこ とができることを 見出し、 本発明を完成するに到った。

即ち、 本発明の要旨は、

( 1 ) 撹拌、 転動又は流動している平均粒径が 1 0 / m以下の微粉 化体の表面にバインダー、 又はバインダ一及び界面活性剤を含む液 を噴霧しながら造粒する工程を有することを特徴とする、 粒径が 0 . 2 m m以下の微細な造粒体の製造方法、 及び

( 2 ) 前記 （ 1 ) に記載の方法により得られる、 粒径が 0 . 2 m m 以下の微細な造粒体に関する。 図面の簡単な説明

図 1 は、 製剤原料 （微粉化体） についての S E M走査型電顕観察 ( 5 0 0倍拡大） による粒子構造を示す写真である。

図 2は、 実施例 2の微細な造粒体についての S E M走査型電顕観 察 （ 5 0 0倍拡大） による粒子構造を示す写真である。

図 3は、 実施例 2の微細な造粒体についての S E M走査型電顕観 察 （ 1 5 0 0倍拡大） による粒子構造を示す写真である。

図 4 は、 実施例 2の微細な造粒体についての S E M走査型電顕観 察 （ 3 5 0 0倍拡大） による粒子構造を示す写真である。

図 5は、 実施例 3の微細な造粒体についての S E M走査型電顕観 察 （ 1 0 0倍拡大） による粒子構造を示す写真である。

図 6は、 実施例 3の微細な造粒体についての S E M走查型電頭観 察 （ 5 0 0倍拡大） による粒子構造を示す写真である。

図 7は、 実施例 3の微細な造粒体についての S E M走査型電顕観 察 （ 2 0 0 0倍拡大） による粒子構造を示す写真である。 図 8 は、 製剤原料 （微粉化体） 、 実施例 2の微細な造粒体 （ 1 0 %造粒品） 、 実施例 3の微細な造粒体 （ 1 5 %造粒品） の粒度分布 を示す図である。

図 9は実施例 3の微細な造粒体をビーグル犬に投与した場合の血 中濃度下面積 （A U C ) について、 各種の対照と比較した図である

発明を実施するための最良の形態

本発明において、 粉砕した平均粒径が 1 以下の微粉化体を 得るには、 対象となる化合物を通常担体と共粉砕するこ とにより行 われるが、 このような微粉化体を得るための担体は何ら制限される ものではなく、 タルク、 リ ン酸水素カルシウム、 無水珪酸、 結晶性 セルロース、 乳糖、 マンニトール等の中から最も効果的な担体を選 択するのが通常である。 粉砕に用いる装置は、 ジェッ ト ミルやハン マーミル等の粉砕器を使う ことが有効である。 これにより、 通常 1 0 以下に微粉化する。 なお、 原料によっては、 担体は必ずしも 必要ではない。

本発明において微細な造粒体の対象となる化合物、 即ち本発明の 処理が施される微粉化体に含まれる化合物は、 本発明の利用分野に より異なり特に限定されるものではないが、 医薬の分野としては例 えば難溶性及び Z又は難吸収性の薬効成分が挙げられる。 こ こで難 溶性及び 又は難吸収性の薬効成分としては、 そのままでは溶解性 や吸収性が低いため何らかの製剤上の工夫が要求されるものであれ ば対象とされ、 溶解性や吸収性の程度については特に限定されるも のではない。 即ち、 例えば抗菌性物質、 抗ウィ ルス剤、 循環器系薬 剤、 免疫調整剤、 制癌剤、 抗炎症剤等の種々の薬剤のうち溶解性、 吸収性が低いため、 溶解性、 吸収性を高める必要性のある薬剤であ れば、 全て適用対象となり得る。 また、 食品、 肥料等の分野におい ても各種の目的に応じて対象とされる。 本明細書においては、 難溶 性かつ難吸収性薬物の一例として、 実施例において K R M— 1 6 4 8で示される抗菌性物質が例示されている。

造粒の対象となつている微粉化体の表面にいかに均一な良好な状 態でバインダ一又はバインダー及び界面活性剤の微小な液滴を噴霧 しコーティ ングさせ、 粒子と粒子を結合させるかによつて、 微細造 粒体のでき ぐあいが決定される。 またその過程もしく は前後におい て、 該微粉化体より も微細な粒径の粒子を混合し攪拌させて微粉化 体もしく は造粒過程にある微粉化体の表面を改質しておく ことは上 記の工程を助けるものである。 この場合、 バイ ンダーとしては水溶 性高分子が望ましく、 なかでも分子量が低く低粘性のものが結合力 が弱い点で好ましく微細造粒化にとって良好な物性を与える。 一般 に、 水溶性高分子は分子量が高くなつてく ると粘性が高くなり結合 力も強く ゲル化してく るので、 操作性に不都合が生じ微細造粒体が 得がたくなる。

本発明において用いられるバインダーとしては、 ヒ ドロキジプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース、 カルボキ シメチルセルロースナ ト リ ウム、 又はポリ ビニルピロ リ ドンなどの 水溶性高分子が使われる。 なかでも、 前記のように低粘性のものが 好ま しく、 またあまり結合力が強すぎないものが造粒体を制御し易 いので好んで使用される。 例えば、 低粘性ヒ ドロキシプロピルセル ロースとしては、 日本曹達 （株） 製 H P C— S L , H P C— S S L が挙げられるが、 特に H P C— S S Lのグレー ドが好ましい。 また 、 バイ ンダーとしては、 前記のような水溶性高分子の 1種又は 2種 以上の組合せで使用される。

本発明においては、 その他にも前記のような水溶性高分子でなく とも一般に結合剤として使用されうる澱粉のり、 カルメロース、 ト ラガン ト、 アラビアゴム、 アルギン酸ナ ト リウム等であっても、 そ の量を適宜加減することにより上記の目的に使用することができる 。 このような一般の結合剤の併用量は、 用いる装置により異なり適 宜加減される。

使用するバインダーの分子量が大きい場合、 粘性が高くなり、 結 合力が強くなりゲル化してく るため操作性及び造粒時に粒子に与え る物性 （例えば粒子表面への均一コーティ ング） 等の点で好ましく ない。 しかし、 これを克服する方法として、 界面活性剤の共存によ り粘性を低下させることができる。

界面活性剤を共存させて使用する場合、 使用される界面活性剤は 、 何ら制限されるものではないが、 界面活性剤の添加により例えば バインダーの粘性を低下させたり、 造粒化において水に対するぬれ を改善して "たま " ができるのを防ぐ機能を発揮するものであれば よいが、 水に対するぬれをより一層改善する意味で親水性の界面活 性剤が好ましい。 例えば、 親水性のしょ糖脂肪酸エステル、 ステア リ ン酸ポリオキシル、 ポリエチレングリ コール、 ポリ ソルべ一 ト又 はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリ コール等が好適な ものとして挙げられる。 これらの界面活性剤は、 前記のようにバイ ンダ一の粘性を低下させる作用、 造粒を制御する作用に加えて、 難 吸収性薬物にあっては吸収改善作用をも発揮する。

本発明においては、 以上の様に水溶性高分子の様なバイ ンダ一の 存在下、 又は該バイ ンダー及び界面活性剤の共存下に、 微粉化体の 造粒を進めていき、 微粉化体より微細な粒子を流動化剤として用い て行う表面加工と組合わせることで、 非常に分布性が均一にそろつ た粒径の微細な造粒化が可能となる。 このように水溶性高分子の様 なバインダ一の存在下、 又は該バインダ一及び界面活性剤の共存下 に造粒するには、 撹拌、 転動又は流動している微粉化体の表面に、 例えば前者の場合、 水溶性高分子のみをノズルから噴霧、 後者の場 合、 界面活性剤、 水溶性高分子をそれぞれ各ノズルから噴霧しても よく、 両者の混合液を噴霧してもよい。 この場合の界面活性剤の使 用量は、 微粉化体に対して通常 1 0重量％以下、 水溶性高分子の使 用量は微粉化体に対して通常 1 〜 2 0重量％である。

本発明においては、 このような微細な粒径の粒子、 親水性界面活 性剤、 バイ ンダ一の配合が用いた装置と効果的にマッチングして微 細造粒化に結びついたものと考えられる。

本発明において微細な粒径の粒子を混合し攪拌させて行う表面加 ェは、 該微粉化体より微細なものが用いられ、 例えば、 高速による 乾式混合により行なう ことができる。 本発明においては、 このよう な微細な粒径の粒子を混合し攪拌させることにより、 微粉化体の表 面に微細な粒径の粒子を付着させ、 あるいは表面近傍に微細な粒径 の粒子を共存させることができる。 本発明においては、 このように 微粉化体の表面あるいは表面近傍を微細な粒径の粒子の共存する状 態にすることを表面加工という。

微細な粒径の粒子としては、 軽質無水珪酸の高分散性シリカ （ァ エロジル、 日本ァエロジル工業 （株） 製） が好適なものとして挙げ られる。 例えば、 ァエロジル # 2 0 0 (日本ァエロジル工業 （株） 製） は、 比表面積が 2 0 0 m ² で平均粒径が 1 2 n mの粒子で ある。 微細な粒径の粒子による表面加工は、 例えば造粒する工程の 前に予め行うか、 造粒の過程、 造粒の終了後に行われる。 微細な粒 径の粒子による表面加工を行う時期、 回数は、 特に限定されること はなく、 前記のような造粒前 · 中 · 後において適宜なされる。 例え ば、 このような表面加工と、 造粒する工程とを交互に繰り返すこ と により行われる。 この場合、 繰り返す回数は、 微粉化体、 バインダ 一、 界面活性剤等の種類や使用量、 目的とする造粒体の粒径により 異なり、 適宜選択される。 このように交互に繰り返す方法は、 コー ティ ングが均一に行われ、 重質なものが得られるという点において 好ま しい。 本発明においては、 このような微細な粒径の粒子による 表面加工の工程を造粒工程と組み合わせることにより、 造粒自体に 与える影響や、 造粒して得られる微細な造粒体の流動性改善に有用 な効果を発揮する。 ここで用いる微細な粒径の粒子の使用量は、 微 粉化体に対して通常 1 〜 5重量％である。

本発明においては、 前記のような方法においてさらに吸収促進剤 、 安定化剤等の他の成分を適宜併用することができる。 このような 他の成分は、 特に限定されるものではなく、 造粒体の対象となる化 合物により適宜選択され使用される。 例えば、 対象となる化合物が 水溶性ではあるが難吸収性のぺプチ ドのような場合、 吸収促進剤を 併用してもよい。 このような他の成分を適宜併用する方法としては 、 対象となる化合物を担体と共粉砕する際や微細な粒子を用いて表 面加工を行う際に配合してもよく、 あるいは界面活性剤及び水溶性 高分子の様なバインダ一の共存下に造粒する際に配合してもよく、 特に限定されるものではない。

本発明において微細な粒径の粒子を混合し攪拌する工程と微細造 粒化する工程とを同一の装置で行う上で使用可能な装置としては、 一般的な流動層造粒コーティ ング機能に加えて以下にみられる複合 型の機能を要するものが適当である。 例えばワースタ一流動層造粒 コーティ ング装置 （例えばグラ ッ ト （株） またはバウ レ ッ ク （株） 製） があげられる。 この装置は円筒上のワースタ一力ラ厶を容器中 央部に設置し、 その中を微粉化体や造粒体の粒子を上昇気流 （噴流 ) にのせ一方向性の流れで流動させ、 その対象粒子に底部のジエツ トノズルより上向きにむかってスプレーを行う こ と （ボ トムスプレ 一方式） によりバイ ンダ一又はバイ ンダー及び界面活性剤よりなる 微小な液滴を噴霧、 コーティ ングし造粒、 乾燥が可能な装置である それ以外にも攪拌転動流動層型の複合機能を有する造粒コーティ ング装置 （例えばフロイ ン ト産業 （株） 製のスパイラフ口一造粒コ 一ティ ング装置や不二パゥダル （株） 製のニュ一マルメ ライザ一） 、 転動流動層型の複合機能を有する造粒コーティ ング装置 （例えば バウ レ ッ ク （株） 製のマルチプレ ッ クス） 等によっても可能である 。 これらの複合型機能を有する造粒コーティ ング装置のスプレー方 式には頂上からの ト ップスプレー方式、 底部の側面の ミ ドルスプレ 一 （夕 ンジヱ ンシャルスプレー） 方式、 ボ トムスプレー方式等があ るが、 多く は底部の側面からの ミ ドルスプレー （タ ンジヱ ンシャル ) 方式又はボ トムスプレー方式が微細造粒には効果的である。 要は 噴霧、 造粒に際しては微粉化体も しく は造粒体に衝突するバイ ンダ 一、 界面活性剤よりなる液滴粒子の粒径をできるだけ小さ く して、 かつそれらの対象粒子への衝突速度を高め造粒過程でのフロ ッ ク （ 凝集） を阻止し、 均一にコーティ ングされた粒子と粒子を結合させ 微細な造粒体に制御するこ とが必要である。 このような機能をかね そなえたものと して上記のスプレー方式をもった装置があげられる 。 このような表面加工、 造粒に使用される微細な粒径の粒子、 親水 性界面活性剤、 バイ ンダー等の使用濃度、 使用量は、 得られる造粒 体が適宜 0. 2 mm以下の所望する粒径となるように、 使用する装 置に応じて適宜選択するこ とができる。 尚、 こ こでいう粒径とは、 S E M走査型電顕観察又はふるいにより測定したものをいう。

このようにして得られる造粒体は、 粒径が 0. 2 mm以下、 好ま しく は 0. 1 mm以下の粒径分布性の極めてシヤープな流動性及び 水に対する濡れが改善されたものである。 また、 本発明の造粒体は 、 賦形剤を加えて造粒されていないことから主薬含有量も高く前記 の如く高投与量を要する医薬の製剤形態として有利なものであり、 吸収改善も期待できる。 通常、 造粒体中の'微粉化体の含有量は 8 0 %以上であり、 薬効成分の含有量は、 6 0 %以上、 好ましく は 7 0 %以上のものが得られる。 これを一般的な方法で錠剤化することも 勿論可能である。 また、 医薬だけでなく食品、 肥料等の分野にも活 用できる。

以下、 実施例および試験例により本発明をさらに詳しく説明する 、 本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではな い。

本実施例では、 難溶性かつ難吸収性薬物のモデルとして鐘淵化学 工業 （株） で研究開発中の薬物 K RM— 1 6 4 8 ( C ₅₁H₆₄N₄ 0 is ； M. W. 9 4 1 . 0 9 ) を用いた。 KRM - 1 6 4 8は水に対 して殆ど溶解しない難溶性の抗菌性物質であり、 濃紫色に着色して いるところから、 前記の製剤化にあたっての問題点とりわけ微粉化 したものの汚染性、 飛散性等の操作性が問題となる化合物である。 K RM— 1 6 4 8は、 リ ファマイシン Sの誘導体である 3， ー ヒ ド 口キシ一 5 ' — 〔 4 一イソブチル— 1 —ピペラジニル〕 —ベンゾォ キサジノ リ ファマイシンの略称であつて、 Mycobacterium avium co mplex, Mycobacterium tuberculosis 等の感染性の非定型抗酸菌に 対して強力な抗菌作用を有し、 免疫力の低下している場合の日和見 感染を防止する抗菌剤である。

実施例 1

平均粒子径が 2 0〜 4 0 m程度の K RM— 1 6 4 8結晶を用い て担体と して局方 D—マンニ トール （花王 （株） 製） と 4 ： 1 の重 量比でハンマー ミ ル （不二バウダル （株） 製サンプルミ ル K IIW— 1 型） で繰り返し 2回粉砕を行い、 平均粒径が 1 0 m以下の微粉 化体を得てこれを製剤原料とした。 この微粉化体の製剤原料 2 5 0 gに対してァエロジル # 2 0 0 (日本ァエロジル工業 （株） 製） 5 gをワースタ一流動層造粒コーティ ング装置 （グラ ッ ト （株） 製、 Glatt GPCG-1 Wurster) に共に仕込み、 流動槽内で高速攪拌混合さ せることにより製剤原料粉体の表面にァエロジル # 2 0 0を付着さ せて表面加工を行い、 さらにその後、 しょ糖脂肪酸エステルの D K エステル F— 1 6 0 (第一工業製薬 （株） 製） 、 水溶性高分子ヒ ド ロキシプロピルセルロース H P C— S S L (日本曹達 （株） 製） の 各々 0. 0 5 %、 5 %の濃度のものを混合した水溶液をジェッ トノ ズルにてボトムスプレーで気流状で噴霧添加し造粒を行った。 H P C - S S Lが主薬の K RM— 1 6 4 8に対して 5 %の量となるよう に添加され造粒された段階で噴霧を止め、 さらに前記のァエロジル # 2 0 0を 4 g添加し、 同一装置内で乾燥工程において高速流動攪 拌混合により粒子の表面処理を行い S EM走査型電顕観察で約 2 0 m以下の微細な造粒途中の粒子を得た。

実施例 2

実施例 1 で得た造粒途中の粒子をワースタ一流動層造粒コーティ ング装置 （グラッ ト （株） 製、 Glatt GPCG-1 Wurster) 内に仕込み 、 前記のしょ糖脂肪酸エステル D Kエステル F— 1 6 0 (第一工業 製薬 （株） 製） 、 水溶性高分子ヒ ドロキシルプロピルセルロース H P C— S S L (日本曹達 （株） 製） の各々 0. 0 5 %、 5 %の濃度 のものを混合した水溶液をジエツ トノズルにて気流状で H P C— S S Lが主薬の K RM- 1 6 4 8に対して 1 0 %の量になるように噴 霧添加して造粒し、 さらに乾燥工程でァエロジル # 2 0 0 (日本ァ エロジル工業 （株） 製） 2 gを加え、 同一装置内で高速流動攪拌混 合により粒子の表面処理を行い微細な造粒体 （ S EM走査型電顕観 察により粒径約 2 0〜 4 0 u rn) を得た。 造粒体中の微粉化体の含 有量は 8 7 %、 KRM— 1 6 4 8の含有量は、 7 0 %であった。 実施例 3

実施例 2で得た微細造粒体をワースタ一流動層造粒コーティ ング 装置 （グラッ ト （株） 製、 Glatt GPCG-1 Wurster) 内に仕込み、 前 記のしょ糖脂肪酸エステルの D Kエステル F— 1 6 0 (第一工業製 薬 （株） 製） 及び水溶性高分子ヒ ドロキシルプロピルセルロース H P C - S S L (日本曹達 （株） 製） の各々 0. 0 5 %、 5 %濃度の ものを混合した水溶液をジエツ トノズルにて気流状で H P C— S S Lが主薬の K RM— 1 6 4 8に対して 1 5 %の量になる様に噴霧添 加して造粒し、 さらに乾燥工程でァエロジル # 2 0 0 (日本ァエロ ジル工業 （株） 製） 4 gを加え、 同一装置内で高速流動攪拌混合に より粒子の表面処理を行い微細な造粒体 （ S EM走査型電顕観察に より粒径約 5 0〜 7 0 ^m) を得た。 造粒体中の微粉化体の含有量 は 8 2 %、 K RM— 1 6 4 8の含有量は 6 6 %であった。

実施例 4

平均粒子径が 2 0〜 4 0 m程度の K RM— 1 6 4 8結晶を用い て担体として局方 D—マンニトール （花王 （株） 製） と 4 ： 1 の重 量比でハンマーミル （不二パゥダル （株） 製サンプルミ ル K IIW— 1 型） で繰り返し 2回粉砕を行い、 平均粒径が 1 0 m以下の微粉 化体を得てこれを製剤原料とした。 この微粉化体の製剤原料 8 0 0 gに対してァエロジル # 2 0 0 (日本ァエロジル工業 （株） 製） 1 6 gをスパイラフ口一攪拌転動流動層造粒コーティ ング装置 （フロ イ ン ト産業 （株） 製、 S F C - M I N I ) に共に仕込み、 流動槽内 で高速攪拌混合させることにより製剤原料粉体の表面にァエロジル # 2 0 0 による表面加工を行い、 さらにその後、 しょ糖脂肪酸エス テルの D Kエステル F— 1 6 0 (第一工業製薬 （株） 製） 、 水溶性 高分子ヒ ドロキシプロ ピルセルロース H P C— S S L (日本曹達 （ 株） 製） の各々 0. 0 5 %、 5 %の濃度のものを混合した水溶液を ジエツ トノズルにて気流状で噴霧添加し造粒を行った。 この時、 底 板は回転しており、 粉体は底部で撹拌転動されており、 この真中に 前述のミ ドルスプレー （タ ンジェ ンシャルスプレー） 方式でスプレ —液が噴霧されるようになっている。 ，

H P C— S S Lが主薬の K RM— 1 6 4 8 に対して 1 2. 5 %の 量になるように添加され造粒された段階で噴霧を止め、 さらに前記 のァエロジル # 2 0 0を 1 6 g添加し、 同一装置内で乾燥工程にお いて高速流動攪拌混合により粒子の表面処理を行い微細な造粒体を 得た。 さらに念のため 1 5 0 メ ッシュ （粒径 0. 1 0 5 mm) のふ るいを用いて 8 0 %の収率で粒径が約 0. 1 mm以下の微細な造粒 体を得た。 造粒体中の微粉化体の含有量は 8 6 %、 K RM— 1 6 4 8の含有量は 6 9 %であった。

試験例 1

粉砕により得られた微粉化体の製剤原料、 実施例 2〜 3で得た微 細な造粒体について S E M走査型電顕観察を行った。 装置は日立 S 4 3 0型を用いた。 製剤原料 （微粉化体） についての観察写真 （ 5 0 0倍拡大） を図 1 に、 実施例 2の微細な造粒体 （ 1 0 %造粒品と 略す） についての観察写真 （ 5 0 0、 1 5 0 0、 3 5 0 0倍拡大） を図 2〜図 4 に、 実施例 3の微細な造粒体 （ 1 5 %造粒品と略す） についての観察写真 （ 1 0 0、 5 0 0、 2 0 0 0倍拡大） を図 5〜 図 7 に示す。 図 1 〜図 7 より明らかなように、 製剤原料 （微粉化体 ) では約 5〜 1 0 z mの粒径であるが、 実施例 2の微細な造粒体で は約 2 0〜 4 0 m、 実施例 3の微細な造粒体では約 5 0〜 7 0 / mの粒径であった。

さらに粒径を正確に把握するため写真撮影後、 画像処理により粒 径分布の容量解析を行った。 粒径の占める容量をベースにした粒径 分布の結果を図 8に示す。 装置は P I A S社製画像解折装置 P I A S III型である。 図 8 より明らかなように、 本発明の方法により、 平均粒径 7 0〜 8 0 mで粒径が 0. 2 mm以下の極めて分布性の シャープな粒径分布を有する微細な造粒体が得られることが示唆さ れる

試験例 2

粉砕により得られた微粉化体の製剤原料、 実施例 1 〜 3で得た微 細な造粒体について流動性の指標となる安息角の測定を安息角測定 器 （小西医療器 （株） 製） を用いて行った。 その結果を表 1 に示す が、 本発明の造粒体は流動性が改善されていることが示唆される。 表 1

試験例 3

実施例 3で得られた微細な造粒体 （ 1 5 %造粒品） の吸収性評価 を行なうために、 ハー ドカプセルに封入して、 体重約 1 0 k gの雄 のビーグル犬 4匹を用いて、 投与量 5 0 m g K RM— 1 6 4 8 Z匹 で経口投与を行い、 投与後し 3、 5、 8、 1 2、 2 4時間後の血 中濃度を H P L Cで測定して血中濃度下面積 （AU C ) を求めた。 対照として、 共粉砕前の KRM— 1 6 4 8結晶、 結晶を乳鉢で粉砕 した粉体の各々を封入したハー ドカプセル、 及び乳鉢で粉砕した後 2. 5 %アラ ビアゴムに懸濁した懸濁液を同様に経口投与したとき の血中濃度下面積 （A U C ) を同様にして求めて比較を行なった。 その結果、 図 9 より明らかなように、 本発明の造粒体の吸収性は著 しく改善されていることが示された。 産業上の利用可能性

本発明の造粒方法は、 微粉化体から粒径が 0 . 2 m m以下の極め てそろった粒径の微細な造粒体を製造する方法を提供するものであ り、 医薬品にあっては、 難溶性、 難吸収性の医薬成分、 主薬の含有 量を高く維持する必要のある医薬製剤を製造することができる。 ま た、 食品、 肥料の分野においても使用性の良好な微細な造粒体を粉 体として提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 撹拌、 転動又は流動している平均粒径が 1 O z m以下の微粉 化体の表面にバインダー、 又はバイ ンダー及び界面活性剤を含む液 を噴霧しながら造粒する工程を有することを特徴とする、 粒径が 0 . 2 m m以下の微細な造粒体の製造方法。

2 . 微粉化体と該微粉化体より微細な粒径の粒子とを造粒前に予 め混合し攪拌する工程をさらに有する請求の範囲第 1項記載の製造 方法。

3 . 造粒の過程、 及び Z又は造粒終了後に微粉化体と該微粉化体 より微細な粒径の粒子とを混合し攪拌する工程をさらに有する請求 の範囲第 1項または第 2項記載の製造方法。

4 . 微細な粒径の粒子が、 軽質無水珪酸の高分散性シリカである 請求の範囲第 2項又は第 3項記載の製造方法。

5 . 微細な粒径の粒子を混合し攪拌する工程と、 造粒する工程を 交互に繰り返すことを特徴とする請求の範囲第 3項記載の製造方法 <

6 . ノくイ ンダ一がヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプ 口 ピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥ厶 及びポリ ビニルピロ リ ドンからなる群より選ばれる水溶性高分子の 1種又は 2種以上の組合せからなる低粘性のバインダ一である請求 の範囲第 1項、 第 2項又は第 3項記載の製造方法。

7 . 界面活性剤が親水性しよ糖脂肪酸エステル、 ステアリ ン酸ポ リ オキンル、 ポリエチレングリ コール、 ポリ ソルベー ト及びポリォ キシエチレンポリオキシプロ ピレングリ コールからなる群より選ば れる親水性界面活性剤の 1種又は 2種以上の組合せからなる界面活 性剤である請求の範囲第 1項、 第 2項又は第 3項記載の製造方法。

8 . 微粉化体が難溶性及び/又は難吸収性の薬効成分を含むもの である請求の範囲第 1項、 第 2項又は第 3項記載の製造方法。

9 . 難溶性及び/又は難吸収性の薬効成分が抗菌性物質 K R M - 1 6 4 8である請求の範囲第 8項記載の製造方法。

1 0 . 造粒体中の微粉化体の含有量が 8 0 %以上である請求の範 囲第 1項記載の製造方法。

1 1 . ワースタ一流動層造粒コーティ ング装置、 又は転動撹拌流 動層型、 転動流動層型の複合型造粒コーティ ング装置を用いて行う ことを特徴とする請求の範囲第 1項、 第 2項又は第 3項記載の製造 方法。

1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項いずれかに記載の方法によ り得られる、 粒径が 0 . 2 m m以下の微細な造粒体。

1 3 . 難溶性及ぴ 又は難吸収性の薬効成分が抗菌性物質 K R M - 1 6 4 8である請求の範囲第 1 2項記載の造粒体よりなる製剤。