CN1091628A - 微细颗粒的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明是关于将含有粘合剂或粘合剂及表面活 性剂的液体向搅拌、转动或流动下的平均粒径在 10μm以下的微粉化体表面上喷雾，从而进行制粒而 得到粒径在0.2mm以下的微细颗粒的制造方法以及 所得的微细颗粒。按照本发明，在药物中，可以制得 难溶性、难吸收性的药物成分、主药要求保持高含量 的药物制剂。另外，在食品、肥料领域中，也可以粉末 形式提供使用性能优良的微细颗粒。

Description

本发明是关于微细颗粒的制造方法。更详细地说，是关于药物中难溶性、难吸收性的药物以及主药要求保持高含量的药物制剂等的制造方法，另外，本发明也涉及在食品、肥料等领域中，以粉末形成提供使用性能良好的微细颗粒的制造方法。

对于药物来说，内服固型制剂中的有效成分（药物）是通过在消化道内由制剂中放出后，溶解到体液中而被吸收并进入循环的血液中而发挥药效的。可是，对于特别难溶的药物，由于溶出率低，往往在给入的药物尚未完全溶出时就被排出体外，因而不能充分发挥其药效。到目前为止提出了种种改善难溶性药物的溶出率的方法。例如业已报导的有，将难溶性药物与β-1，4-葡聚糖粉末一起粉碎的方法（特公昭53-22138号公报）、与水溶性高分子混和混炼的方法（特开昭61-63614号公报）、吸附载在加工淀粉表面的方法（特开昭63-101333号公报）等。

其中，很早就已知道经口给入的难溶性药物的吸收性取决于颗粒的大小。这种经口给入的制剂，在片剂、包剂或胶囊崩解后放出有效成分，有效成分的颗粒越细，服用后在消化道内就越易于实现有效成分的迅速溶解、吸收。因此，一般尽可能将难溶性药物通过粉碎等手段进行微细化。可是当制造这种微细粉碎了的有效成分时，需要使用特殊的粉碎装置，或者需要独特的处理工序。在此工序中需要使有效成分从溶剂中以特殊的微细形态沉淀，然后进行干燥，此时往往要大过量地使用湿润剂。

一般来说，过度微细化的粉末一般呈现流动性减小以及易飞散的特点，这样便给制剂制作、充填包装中的操作带来了困难。因此，就不能直接充填到胶囊中，一般需添加流化剂进行两次混合后，方可提高胶囊的充填率。这样导致主药的含量大幅度地下降，并由于难溶性、难吸收性等原因而需要比较高的给药量，对于象抗菌素类在临床上需要高给药量的药物，就得增大胶囊的尺寸，或者需要一次服用多个胶囊等，这样给患者在使用上带来了不便。另外，一般也进行了微粉化后的制粒、片剂化等制剂设计，为达到提高制剂的崩解性、药物的溶出性、分散性、吸收性等目的，往往要添加各种添加物，这样对于高给药量药物的情形，鉴于与上述相同的理由，给患者在使用上带来很多不便。

因此，在保持微粉化后使得溶出性、吸收性得到改善的优点的前提下，在改善上述的流动性、飞散性时，希望得到尽可能高主药含量的微细颗粒。可是，仅用制粒技术要想得到微细颗粒时，由于粒径的不一致而受到了限制。例如，在微粉化后制粒时，以往使用的高速旋转混合机等装置采用干式涂布制粒或固体分散制粒、流动干燥制粒、喷雾干燥制粒、湿式制粒等多种制粒方法制粒已经广为人知，但是无论用哪种方法，得到的颗粒、细粒的粒径大约在0.2mm以上，要想由微粉化体制备精度优良且生产率高、粒径在0.2mm以下的微细颗粒，在技术上是困难的。的确，已有报道通过喷雾干燥制粒法和在形成微细核时在颗粒上涂布，可以得到粒径在0.2mm以下的微细颗粒，但是仅使用微粉化体的制粒技术，还无法得到精度优良的微细颗粒。

以上，特别是对于要求高给药量的药物，从谋求其迅速吸收性的意义上，叙述了微粉化后进一步微细制粒的必要性，并且，在药物以外的食品、肥料等领域，也可考虑这种粒径在0.2mm以下的微细制粒技术的利用，可以期待该技术的波及效果。

本发明的发明者们，对于解决上述课题的方法进行了多次研究，结果发现，将原料化合物，例如难溶的药效成分，与经选择的适当载体共同粉碎成为微粉后，将溶解了作为粘合剂的水溶性高分子的水溶液或进而含有表面活性剂的该水溶液，通过喷头等对上述微粉反复地进行气流状喷雾而制粒可以高效率地得到窄粒径分布、粒径在0.2mm以下的微细的流动性良好的颗粒。另外，又发现在制粒前、制粒过程中或制粒后，在该微粉化体的表面上，采用微细颗粒（例如作为流化剂的高分散性二氧化硅），进一步并用混合、搅拌来进行表面加工，可以得到具有同样效果的颗粒，从而完成了本发明。

也就是，本发明的要点如下：

（1）在搅拌、转动或流动下的平均粒径在10μm以下的微粉化体表面上，将含有粘合剂或粘合剂和表面活性剂的液体进行喷雾制粒，得到具有上述特征的粒径在0.2mm以下的微细颗粒的制造方法;

（2）关于由上述（1）中所述的方法得到的粒径在0.2mm以下的微细颗粒。

图1为制剂原料（微粉化体）用SEM扫描电子显微镜（放大500倍）观察的颗粒结构照片。

图2为实施例2的微细颗粒用SEM扫描电子显微镜（放大500倍）观察的颗粒结构照片。

图3为实施例2的微细颗粒用SEM扫描电子显微镜（放大1500倍）观察的颗粒结构照片。

图4为实施例2的微细颗粒用SEM扫描电子显微镜（放大3500倍）观察的颗粒结构照片。

图5为实施例3的微细颗粒用SEM扫描电子显微镜（放大100倍）观察的颗粒结构照片。

图6为实施例3的微细颗粒用SEM扫描电子显微镜（放大500倍）观察的颗粒结构照片。

图7为实施例3的微细颗粒用SEM扫描电子显微镜（放大2000倍）观察的颗粒结构照片。

图8为制剂原料（微粉化体）、实施例2的微细颗粒（10%制粒物）、实施例3的微细颗粒（15%制粒物）的粒径分布示意图。

图9为将实施例3的微细颗粒施予猎兔犬时，各种血中浓度下面积（AUC）的比较图。

在本发明中，为了得到粉碎成平均粒径在10μm以下的微粉化体，可通过将要粉碎的化合物与通常的载体一起粉碎来进行，对于为得到这种微粉化体而使用的载体没有任何限制，通常可以从滑石、磷酸氢钙、无水硅酸、结晶性纤维素、乳糖、甘露糖醇等中选出最有效的载体。用于粉碎的装置可以是喷射磨、锤磨等粉碎机。通过这种手段通常可以微粉化到10μm以下。此外，根据原料性质，也不一定必须使用载体。

在本发明中，构成微细颗粒原料的化合物，即施以本发明的处理的微粉化体中所包含的化合物，根据本发明的利用领域而有所不同，对此没有特殊的限制。例如在医药领域中，可以难溶性和/或难吸收性的药效成分为例。这里所说的难溶性和/或难吸收性的药效成分，在直接使用时，由于溶解性和吸收性低，如果在制剂上需要进行某种处理，对于原料化合物在溶解性、吸收性的程度上没有特殊限制。也就是说，例如在抗菌性物质、抗病毒剂、循环系统药剂、免疫调节剂、抗癌剂、抗炎剂等各种药剂中，由于溶解性、吸收性低，只要有必要提高其溶解性、吸收性的药剂，均属适用对象。另外，在食品、肥料等领域中，也是根据各种目的来确定原料化合物。在本发明的说明书中，作为难溶性、且难吸收性的药物的例子，可举出在实施例中用KRM-1648表示的抗菌性物质。

根据构成制粒原料的微粉化体的表面上均一良好状态的程度，将粘合剂或者粘合剂和表面活性剂的微小液滴，在其上进行喷雾涂布，根据颗粒和颗粒的结合决定微细颗粒的形成情况。另外，在其过程中或过程前后，若混入比该微粉化体具有更微细粒径的颗粒，并加以搅拌使得微粉化体或在制粒过程中的微粉化体进行表面改性，这对上述工序是有益的。此时，希望水溶性高分子作为粘合剂，其中分子量低、粘度小的高分子，从结合力弱的角度来说较好，并可对微细颗粒提供良好的物理性质。一般来说，水溶性高分子的分子量越高，其粘度越大，结合力也越强并易引起凝胶化，所以给操作带来不便，并且难以得到微细颗粒。

在本发明中所使用的粘合剂有：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性高分子。其中较好的是如上所述的低粘度的高分子，另外，粘合力不太强的高分子，由于其颗粒易控制，也可优选使用。例如低粘度的羟丙基纤维素，可以为日本曹达（株）制造的HPC-SL、HPC-SSL，特别是HPC-SSL级的较好。此外，就粘合剂而言，可以使用1种或组合使用2种以上的上述水溶性高分子。

在本发明中，其他的虽不是上述的水溶性高分子，只要是作为一般结合剂使用的淀粉糊、葡聚糖纤维素（カルメロ-ス）、西黄蓍胶、阿拉伯树胶、褐藻酸钠等，通过适宜调节其量也可以用于上述目的。这种一般结合剂的用量，依使用的装置而异，可适当增减。

当使用分子量大的粘合剂时，其粘度增大，结合力增强，由于凝胶化作用，从操作性及在制粒时给予颗粒的物理性质（如颗粒表面上的均一涂层）等方面来说是不利的。但是，可通过加入表面活性剂来降低粘度，从而克服这一缺点。

在使用表面活性剂的情况下，对于使用的表面活性剂没有任何限制，只要是通过表面活性剂的添加，使得粘合剂的粘度下降，在制粒中改善其对水的湿润性，能发挥防止“珠”形成的机能的，都可以使用，但从进一步改善对水的湿润性的意义上讲，最好选择亲水性的表面活性剂。例如，亲水性的蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸聚烃氧基酯、聚乙二醇、聚山梨酸酯、或者聚氧化乙烯、聚氧化丙二醇等比较合适。这些表面活性剂具有降低上述粘合剂的粘度的作用以及控制制粒的作用，同时，对于难吸收性药物，还可以发挥改善吸收的作用。

在本发明中，在如上的水溶性高分子粘合剂存在下，或者在该粘合剂及表面活性剂共同存在下，将微粉化体的制粒与使用比微粉化体更微细的颗粒作为流化剂进行的表面加工组合起来，可以得到分布非常均匀、粒径整齐的微细颗粒。在水溶性高分子类的粘合剂存在下，或者在该粘合剂及表面活性剂共同存在下进行制粒时，如在前者的情况下，只是将水溶性高分子从喷头喷雾到搅拌、转动或流动下的微粉化体的表面上，而在后者的情况下，是将表面活性剂、水溶性高分子分别从各自的喷头喷雾，也可将两者的混合液喷雾到上述微粉化体的表面上。此时，表面活性剂的使用量通常相当于微粉化体量的10%（重量）以下，水溶性高分子的使用量通常相当于微粉化体量的1～20%（重量）。

在本发明中，通过这样的微细粒径的颗粒、亲水性表面活性剂、粘合剂的混合与所使用的装置的有效配合，才可以进行微细制粒。

在本发明中，混合、搅拌微细粒径的颗粒而进行表面加工时，使用比该微粉化体更微细的颗粒，通过高速干式混合等来进行。在本发明中，通过混合、搅拌这些微细粒径的颗粒，使得微细粒径的颗粒附着在微粉化体的表面上，或者可以使得微细粒径的颗粒共存在于其表面附近。在本发明中，微细粒径的颗粒共存在于微粉化体表面或表面附近的状态称为表面加工。

作为微细粒径的颗粒，较为合适的有轻质无水硅酸的高分散性二氧化硅（阿爱罗及尔，日本阿爱罗及尔工业（株）制造）等。例如，阿爱罗及尔＃200（日本阿爱罗及尔工业（株）制造），其比表面积是200m²/g，平均粒径是12nm。用微细粒径的颗粒进行表面加工，可在制粒工序之前预先进行，或者在制粒过程中、制粒终了后进行。用微细粒径颗粒进行表面加工时，其次数没有特定的限制，在上述制粒前、中、后进行都可以。例如，这种表面加工和制粒工序可以交替反复地进行。此时反复的次数要根据微粉化体、粘合剂、表面活性剂等的种类和使用量以及目标颗粒的粒径的不同进行适当选择。这种交替反复的方法，对于均匀地进行涂布、得到重复产品是有利的。在本发明中，通过这种微细粒径颗粒的表面加工工序与制粒工序的组合，有效地发挥了对颗粒本身的影响以及对制粒后所得微细颗粒的流动性的改善效果。这里所用的微细粒径颗粒的使用量通常相当于微粉化体量的1～5%（重量）。

在本发明的上述方法中，还可以适当地并用吸收促进剂、稳定剂等其他成分。对于这些其他成分没有特殊的限制，可根据构成颗粒原料的化合物适当选择。例如，原料化合物是水溶性的，而且又是难吸收性的肽类物质时，适于并用吸收促进剂。关于将这些其他成分适当并用的方法，可以在原料化合物与载体共粉碎时，或者在使用微细颗粒进行表面加工时配合使用，也可以在表面活性剂及水溶性高分子类的粘合剂共同存在下进行制粒时配合使用，对此没有特殊的限制。

在本发明中，可将混合、搅拌微细粒径的颗粒的工序和微细制粒工序在同一装置中进行，适当的这种装置是在具有一般的流化床制粒涂布机能上加上以下复合型机能的装置。例如，Wurster流化床制粒涂布装置（例如Glatt（株）或者パウレック（株）制造）。此装置是将圆筒上的Wurster柱设置在容器的中央，使微粉化体和制粒体的颗粒随着上升气流（喷流）呈单方向流在其中流动，同时将由粘合剂或粘合剂及表面活性剂组成的微小液滴通过底部喷头向上对着原料颗粒喷射（底部喷射方式），从而进行涂布制粒、干燥的装置。

此外，也可使用具有搅拌转动流化床型复合机能的制粒涂布装置（例如，フロィント产业（株）制造的螺旋流动制粒涂布装置和不二帕达尔（株）制造的气动混合器（ニェ-マルメティザ-））、具有转动流化床型复合机能的制粒涂布装置（例如パウレック（株）制造的Multiplex）。具有这些复合型机能的制粒涂布装置的喷雾方式有从顶上进行的顶部喷雾方式、从底部侧面进行的中部喷雾（切向喷雾）方式、底部喷雾方式等，但是多采用从底部的侧面进行的中部喷雾（切向喷雾）方式或者底部喷雾方式，这对于微细制粒更为有效。重要的是，在喷雾、制粒时，尽可能把碰撞微粉化体或颗粒的由粘合剂、表面活性剂组成的液滴颗粒的粒径小型化，而且要阻止为提高对原料颗粒的碰撞速度而在制粒过程中发生的结块（凝集）、控制均匀地涂层后的颗粒和颗粒结合成微细颗粒。兼顾这些机能的装置，可以具有上述喷雾方式的装置为例。这些在表面加工、制粒中所使用的微细粒径的颗粒、亲水性表面活性剂、粘合剂等的使用浓度、使用量，可根据使用的装置进行适当选择，以便得到所希望的粒径在0.2mm以下的颗粒。此外，这里所说的粒径是指用SEM扫描电子显微镜观察或用筛子测定的粒径值。

这样得到的颗粒的粒径在0.2mm以下，优选的是粒径在0.1mm以下，窄粒径分布的、改善了流动性及对水的湿润性的颗粒。另外，本发明的颗粒由于不需加入赋形剂制粒，因此主药含量可以提高，对于前述的需要高给药量的药剂形式是有利的，并可期望改善吸收性。通常，可以得到颗粒中的微粉化体的含量在80%以上、药效成分的含量在60%以上，优选70%以上的颗粒。不言而喻，可以将其用一般方法制成片剂。另外，不仅在医药上，在食品、肥料等领域中也可以广泛应用。

以下通过实施例及试验例进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例等的任何限制。

在本发明的实施例中，作为难溶性且难吸收性的药物的典型，使用了钟渊化学工业（株）研究开发中的药物KRM-1648（C₅₁H₆₄N₄O₁₃;M.W.941.09）。KRM-1648是几乎不溶于水的难溶性的抗菌性物质，着色成深紫色，它可产生在前述的制剂化中所存在的问题，特别是其微粉化以后的污染性、飞散性等操作上的问题。KRM-1648是利福霉素S的衍生物3′-羟基-5′-[4-异丁基-1-哌嗪基]-苯并恶嗪酮利福霉素的简称，它对于鸟分枝杆菌复合体、结核分枝杆菌等感染性的无定型抗酸菌具有很大的抗菌作用，是可以防止免疫力下降时可预见感染的抗菌剂。

实施例1

将平均粒径为20～40μm的KRM-1648结晶和作为载体的药典D-甘露糖醇（花王（株）制造）以4∶1的重量比混合后，用锤碎机（不二帕达尔（株）制造的KⅡW-1型样机）反复地进行两次粉碎，得到平均粒径在10μm以下的微粉化体，以此作为制剂原料。将此微粉化体的制剂原料250g与5g阿爱罗及尔＃200（日本阿爱罗及尔工业（株）制造）一同加入到Wurster流化床制粒涂布装置中（Glatt（株）制造的Glatt        GPCG-1        Wurster），通过在流化槽内高速搅拌混合，使阿爱罗及尔＃200附着在制剂原料粉末表面上，从而进行表面加工。之后，将蔗糖脂肪酸酯的DK酯F-160（第一工业制药（株）制造）、水溶性高分子羟丙基纤维素HPC-SSL（日本曹达（株）制造）分别以0.05%、5%的浓度混合，将此混合水溶液以底部喷雾方式从喷头呈气流状喷雾而进行制粒，其中HPC-SSL的添加量相当于主药KRM-1648的5%。在制粒完成后停止喷雾，再加入4g上述的阿爱罗及尔＃200，在同一装置内进行的干燥工序中，通过高速流动搅拌混合进行颗粒的表面处理，用SEM扫描电子显微镜观察，得到约20μm以下的微细制粒过程中的颗粒。

实施例2

将实施例1所得的制粒过程中的颗粒加入到Wurster流化床制粒涂布装置（Glatt（株）制造的Glatt        GPCG-1        Wurster）中，将上述的蔗糖脂肪酸酯的DK酯F-160（第一工业制药（株）制造）、水溶性高分子羟丙基纤维素HPC-SSL（日本曹达（株）制造分别以0.05%、5%的浓度混合，将此混合水溶液从喷头呈气流状喷雾添加而进行制粒，其中HPC-SSL的量相当于主药KRM-1648量的10%。在下一步的干燥工序中，加入2g阿爱罗及尔＃200（日本阿爱罗及尔工业（株）制造），在同一装置内，通过高速流动搅拌混合进行颗粒的表面处理，得到微细颗粒（用SE        M扫描电子显微镜观察，粒径约为20～40μm）。颗粒中的微粉化体含量为87%，KRM-1648的含量为70%。

实施例3

将实施例2所得的微细颗粒加入到Wurster流化床制粒涂布装置（Glatt（株）制造的Glatt        GPCG-1        Wurster）中，将上述的蔗糖脂肪酸酯的DK酯F-160（第一工业制药（株）制造）、水溶性高分子羟丙基纤维素HPC-SSL（日本曹达（株）制造）分别以0.05%、5%的浓度混合，将此混合水溶液从喷头呈气流状喷雾添加而进行制粒，其中HPC-SSL的量相当于主药KRM-1648量的15%。在下一步的干燥工序中，加入4g阿爱罗及尔＃200（日本阿爱罗及尔工业（株）制造），在同一装置内，通过高速流动搅拌混合进行颗粒的表面处理，得到微细颗粒（用SEM扫描电子显微镜观察，粒径约为50～70μm）。颗粒中的微粉化体含量为82%，KRM-1648的含量为66%。

实施例4

将平均粒径为20～40μm的KRM-1648结晶和作为载体的药典D-甘露糖醇（花王（株）制造）以4∶1的重量比混合后，用锤碎机（不二帕达尔（株）制造的KⅡW-1型样机）反复地进行两次粉碎，得到平均粒径在10μm以下的微粉化体，以此作为制剂原料。将此微粉化体的制剂原料800g与16g阿爱罗及尔＃200（日本阿爱罗及尔工业（株）制造）一同加入到螺旋流动搅拌转动流化床制粒涂布装置（フロィント产业（株）制造的SFC-MINI）中，通过在流化槽内高速搅拌混合，使阿爱罗及尔＃200附着在制剂原料粉末表面上，从而进行表面加工。之后，将蔗糖脂肪酸酯的DK酯F-160（第一工业制药（株）制造）、水溶性高分子羟丙基纤维素HPC-SSL（日本曹达（株）制造）分别以0.05%、5%的浓度混合，将此混合水溶液从喷头呈气流状喷雾添加而进行造粒。此时，底板在旋转着，粉末在底部被搅拌着，在其正中，用上述的中部喷雾（切向喷雾）方式喷出喷雾液。

HPC-SSL的添加量相当于主药KRM-1648量的12.5%。制粒完成后停止喷雾，再添加16g上述的阿爱罗及尔＃200，在同一装置内进行的干燥工序中，通过高速流动搅拌混合进行颗粒的表面处理，得到微细颗粒。进而，为慎重起见，用150目（粒径为0.105mm）的筛，以80%的收率得到粒径约为0.1mm以下的微细颗粒。颗粒中的微粉化体含量为86%，KRM-1648的含量为69%。

试验例1

用SEM扫描电子显微镜观察通过粉碎得到的微粉化体的制剂原料、实施例2～3所得的微细颗粒。使用的装置为日立S430型。图1中示出了对制剂原料（微粉化体）的观察照片（放大500倍），图2～图4中示出了对实施例2的微细颗粒（简称10%制粒物）的观察照片（放大500、1500、3500倍），图5～图7中示出了对实施例3的微细颗粒（简称15%制粒物）的观察照片（放大100、500、2000倍）。从图1～图7可明显地看出，制剂原料（微粉化体）的粒径约为5～10μm，实施例2的微细颗粒的粒径约为20～40μm，实施例3的微细颗粒的粒径约为50～70μm。

进而，为了正确地掌握粒径情况，在照相后，通过图象的处理进行粒径分布的容量解析。以粒径的占有容量为基准的粒径分布结果见图8所示。所用装置为PIAS公司图象解析装置PIAS        Ⅲ型。由图8可明显地看出，用本发明的方法可以得到平均粒径为70～80μm，粒径在0.2mm以下的窄粒径分布的微细颗粒。

试验例2

使用休止角测定器（小西医疗器（株）制造）对通过粉碎得到的微粉化体的制剂原料、实施例1～3中所得的微细颗粒，测定其作为流动性指标的休止角。其结果如表1所示。结果表明，本发明的颗粒的流动性有所改善。

表1

试样	休止角
		制剂原料（微粉化体）	55度以上
实施例1的微细颗粒	55度以上
		实施例2的微细颗粒	43度
实施例3的微细颗粒	37度

试验例3

为了对实施例3所得的微细颗粒（15%制粒物）的吸收性进行评价，将其封入硬胶囊中，对4只体重约为10kg的雄猎兔犬，以50mgKRM-1648/只的给药量经口给药，在给药后的1、3、5、8、12、24小时后，用HPLC法测定血中浓度，求出血中浓度下面积（AUC）。作为对照，将共粉碎前的KRM-1648结晶、用研钵粉碎结晶后所得的粉末分别封入的硬质胶囊，以及用研钵粉碎后悬浮在2.5%阿拉伯树胶中的悬浮液，同样地经口给药，用同样方法求出给药后的血中浓度下面积（AUC）并进行比较，其结果可从图9明显地看出，本发明的颗粒的吸收性得到显著的改善。

本发明的制粒方法提供了从微粉化体制造粒径在0.2mm以下、粒径分布极其均匀的微细颗粒的制造方法，在药物中，可制得难溶性、难吸收性的药物成分、主药要求保持高含量的药物制剂。另外，在食品、肥料领域中，也可以粉末形式提供使用性能优良的微细颗粒。

Claims (13)

1、粒径在0.2mm以下的微细颗粒的制造方法，其特征是将含有粘合剂或粘合剂和表面活性剂的液体向搅拌、转动或流动下的平均粒径在10μm以下的微粉化体表面上喷雾而进行制粒。

2、权利要求1所述的制造方法，其中包括在制粒前，将微粉化体和比该微粉化体粒径更细的颗粒预先混合、搅拌的工序。

3、权利要求1或权利要求2所述的制造方法，其中包括在制粒过程中、和/或制粒终了后，将微粉化体和比该微粉化体粒径更细的颗粒混合、搅拌的工序。

4、权利要求2或权利要求3所述的制造方法，其中微细粒径的颗粒是轻质无水硅酸的高分散性二氧化硅。

5、权利要求3所述的制造方法，其特征在于微细粒径颗粒的混合搅拌工序和制粒工序交替地反复进行。

6、权利要求1、2或3所述的制造方法，其中粘合剂是选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性高分子中的一种或两种以上的组合物的低粘度粘合剂。

7、权利要求1、2或3所述的制造方法，其中表面活性剂选自亲水性的蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸聚烃氧基酯、聚乙二醇、聚山梨酸酯及聚氧化乙烯、聚氧化丙二醇等亲水性表面活性剂中的一种或两种以上的组合物。

8、权利要求1、2或3所述的制造方法，其中微粉化体含有难溶性和/或难吸收性的药效成分。

9、权利要求8所述的制造方法，其中难溶性和/或难吸收性的药效成分是抗菌性物质KRM-1648。

10、权利要求1所述的制造方法，其中颗粒中微粉化体的含量为80%以上。

11、权利要求1、2或3所述的制造方法，其特征是使用Wurster流化床制粒涂布装置或转动搅拌流化床型、转动流化床型的复合型制粒涂布装置。

12、由权利要求1至11中任一项所述的方法得到的粒径在0.2mm以下的微细颗粒。

13、由权利要求12所述的颗粒制得的制剂，其中难溶性和/或难吸收性的药效成分是抗菌性物质KRM-1648。

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