JP2016160210A - ９−シアノキサンテンの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】危険な試薬を使用することなくキサントンから一段反応にて、胃腸薬として広く使用されているプロパンテリン酸臭化物の中間体として極めて重要な化合物である９−シアノキサンテンを高収率・高選択率で製造する方法を提供する。
【解決手段】アルカリ金属アルコキシド及び／又はジアザビシクロ化合物のような塩基存在下、炭素数１〜４のアルコール及び／又は炭素数２〜８のエーテルのような有機溶媒中、キサントンとスルホニルメチルイソシアニド誘導体とを接触させることにより、
高収率・高選択率で９−シアノキサンテンを製造する方法を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、キサントンから一段反応で９−シアノキサンテンを製造する新規な方法に関する。

９−シアノキサンテンは、下記式

で示される化合物であり、胃腸薬として広く使用されているプロパンテリン酸臭化物の中間体として極めて重要な化合物である。

従来の９−キサンテンの製造方法としては、下記式

で示す通り、キサントンに還元剤を用いて９−ヒドロキシキサンテンへと誘導し、さらにシアノ化剤により９−シアノキサンテンへと誘導する二段反応方法が一般的であった（特許文献１）。

また、一段反応にてキサントンから９−ヒドロキシサンテンへと直接誘導する方法は知られていない。しかして、類似の方法としては、下記式

で示す通り、フルオレノンとｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを接触させることにより、一段反応で直接９−シアノフルオレンへと誘導する方法が知られている（非特許文献１）。

中国特許出願公開１０５３４４３号明細書

オーガニックニアクションズ（ホボケン，ニュージャージ州、米国、ボリューム５７、ジェネラルレビュー、オンラインコンピューターファイル２００１）(Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States) Volume 57, No pp. given Journal; General Review; Online Computer File 2001.)

特許文献１記載の方法では、発火性や引火性の有る還元剤を使用するため、還元反応を行う際は、安全性を考慮した高価な製造設備で実施する必要があった。また、シアン化カリウム等の極めて毒性の高いシアノ化剤を使用する必要があるため、被ばくに対する注意や、反応終了後の後処理が煩雑である課題があった。

また、非特許文献１では、フルオレノンはキサントンと環構造が全く異なり、またキサントンは電子吸引元素である酸素原子が直接組みこまれているため、その反応性を知るすべはなかった。

このため、温和な条件下、かつ簡便な操作でキサントンから直接９−シアノキサンテンを製造する方法の開発が強く望まれていた。

かかる実情に鑑み、本発明者らは、スルホニルメチルイソシアニド誘導体を用いてキサントンから直接９−シアノキサンテンへ誘導できるかどうか鋭意検討を行った。その結果、塩基存在下、有機溶媒中でキサントンとスルホニルメチルイソシアニド誘導体を接触させ、高収率、高選択率および温和な一段反応条件にて直接９−シアノキサンテンを製造することを見出しで本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、塩基存在下、有機溶媒中でキサントンとスルホニルメチルイソシアニド誘導体を接触させることを特徴とする９−シアノキサンテンの製造方法である。

本発明によれば、塩基存在下、有機溶媒中でキサントンとスルホニルメチルイソシアニド誘導体を接触させ一段反応にて直接９−シアノキサンテンを製造することができる。したがって、工業的に極めて有用である。

本発明は、塩基存在下、有機溶媒中でキサントンとスルホニルメチルイソシアニド誘導体を接触させ一段反応にて直接９−シアノキサンテンを製造する方法である。本発明によれば、極めて簡便な操作で９−シアノキサンテンを高収率で取得することができる。以下、本発明に用いられる化合物を、順を追って説明する。

（塩基）
本発明に用いられる塩基は、工業原料あるいは試薬として入手可能な３級アミン、有機金属塩を何ら制限なく使用することができる。本発明に用いられる塩基を具体的に例示すると、３級アミンとしては、トリアルキルアミンとして、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンが挙げられ、ジアザビシクロ化合物として、例えば、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタンが挙げられる。有機金属塩としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ソディウムメトキシド、ソディウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。以上の塩基の中でも、３級アミンとして、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、有機金属塩として、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ソディウムメトキシド、ソディウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムが好適に使用される。また、ソディウムメトキシド、ソディウムエトキシドは由来となるアルコール溶液として使用してゆすることができる。

（有機溶媒）
本発明に使用される有機溶媒は、工業的に入手可能であるものを何ら制限なく使用することができる。例示すると、炭素数１〜４のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。炭素数２〜８のエーテルとしては、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。また、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ヘキサメチルフォスフォリックトリアミド、ジメルホルムアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の塩素化脂肪族炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類が挙げられる。以上の中でも、炭素数１〜４のアルコール、炭素数２〜８のエーテル、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ヘキサメチルフォスフォリックトリアミド等のアミド類が好適に使用される。更に好適には、メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンのエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ヘキサメチルフォスフォリックトリアミド（ヘキサメチルリン酸トリアミド）等のアミド類が好適に使用される。これらの溶媒は単独で使用してもよく、二種類以上組み合わせて使用しても良い。また、塩基が溶けにくい際は、溶解性が高める混合溶媒の組み合わせが良い。

（スルホニルメチルイソシアニド誘導体）
スルホニルメチルイソシアニド誘導体は工業的に入手可能なものが何ら制限なく使用される。例示するとメタンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニド、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドが挙げられ、中でもｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドが好適に使用される。

（反応条件）
本発明において、塩基存在下、有機溶媒中でキサントンとスルホニルメチルイソシアニド誘導体とを接触させるためには、有機溶媒中で塩基、キサントン、及びスルホニルメチルイソシアニド誘導体を混合すればよい。例えば、公知の反応装置において、有機溶媒中で塩基、キサントン、及びスルホニルメチルイソシアニド誘導体を攪拌混合すればよい。

本発明において、塩基存在下、有機溶媒中でキサントンとスルホニルメチルイソシアニド誘導体とを接触させる際の反応温度は、特に制限はないが、温度が高過ぎると反応速度を制御するのが困難となる傾向にあり、温度が低過ぎると反応時間が長くなる傾向にあり、また反応系によっては発熱する場合もあるため、通常、−３０℃から用いる有機溶媒の沸点までの範囲から適宜選択すればよい。その中でも、操作性を考慮すると、反応温度は、−２０〜５０℃の範囲であることが好ましい。

本発明における塩基の使用量であるが、特に制限されるものではないが、多すぎると経済性の観点から好ましくなく、少なすぎると反応性が低下する傾向にある。そのため、塩基の使用量は、主原料であるキサントン１モルに対して、０．５〜１０モルとすることが好ましく、０．７〜８モルとすることがより好ましく、０．８〜５モルとすることがさらに好ましい。

本発明におけるスルホニルメチルイソシアニド誘導体の使用量であるが、特に制限されるものではないが、多すぎると経済性の観点から好ましくなく、少なすぎると反応性が低下する傾向にある。そのため、スルホニルメチルイソシアニド誘導体の使用量は、主原料となるキサントン１モルに対して、０．５〜１０モルとすることが好ましく、０．７〜８モルとすることがより好ましく、０．８〜５モルとすることがさらに好ましい。

本発明における有機溶媒の使用量であるが、特に制限されるものではないが、多すぎると経済性の観点から好ましくなく、少なすぎると撹拌が不十分となる傾向にある。そのため、有機溶媒の使用量は、主原料となるキサントンの有機溶媒中の濃度（質量％）が０．０１％〜７０％となる範囲が好ましく、０．０５％〜６０％となる範囲がより好ましく、０．０５％〜５０％の範囲がさらに好ましい。

本発明おいて、反応時間は、原料となるキサントンが完全に消費される時間まで行えばよい。そのため、この反応時間は、用いる塩基、有機溶媒、スルホニルメチルイソシアニド誘導体の種類、およびそれらの量等によって最適時間が異なるため一概に限定できないが、通常、０．１〜３０時間の範囲であることが好ましい。なお、この反応時間は、塩基、有機溶媒、キサントン、およびスルホニルメチルイソシアニド誘導体の４成分全てが混合されてからの時間である。

本発明の方法は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、本発明の方法は、大気圧下にとどまらず、窒素、アルゴン、二酸化炭素等の不活性気体雰囲気下でも実施することができる。ただし、湿度により塩基の活性が低下する可能性があるため、通常は、窒素、および／またはアルゴン雰囲気下で実施することが好ましい。

本発明において、９−シアノキサンテンを製造するには、塩基、有機溶媒、キサントン、スルホニルメチルイソシアニド誘導体を共存させる必要がある。これら各成分の混合方法は、特に制限されるものではない。例えば、４成分を同時に反応装置に投入して混合してもよい。または２成分あるいは３成分を予め混合しておき、残りの成分を添加して混合してもよい。１成分中に同時に３成分を添加して混合してもよい。各成分は、溶媒で希釈して反応装置等へ供給することができる。その中でも、副生物をより低減し、キサンテンの収率をより高めるためには、不活性気体雰囲気下、キサントンを溶媒に溶解した溶液を攪拌しながら、必要に応じて溶媒で希釈し添加するとよい。一般的には予め、有機溶媒、キサントン、スルホニルメチルイソシアニド誘導体を予め混合しておき、最後に、必要応じて溶媒で希釈した塩基を添加する方法が作業性を向上することができる。

（９−シアノキサンテンの後処理方法）
上記の方法に従うことにより、９−シアノキサンテンを有機溶媒中（反応溶液中）に製造できる。得られた９−シアノキサンテンは、公知の方法、例えば、水を加えての抽出処理による副生塩の除去、あるいはそのまま加圧ろ過、減圧濾過、遠心分離ろ過により副生塩を除去することができる。副生塩を取り除いた９−シアノキサンテンは、公知の方法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムトグラフィーによる分離精製することにより、純度の高い精製された９−シアノキサンテンとすることができる。

以下、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限させるものではない。

実施例１
１０００ｍＬの四つ口フラスコに撹拌機、温度計、コンデンサーを装着し、窒素気流下、キサントン１９．６ｇ（０．１ｍｏｌ、東京化成特級）、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド１９．５ｇ（以後、ＴｏｓＭＩＣと略すこともある、０．１３ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン３２０ｍＬ（和光特級、有機溶媒（１））、エタノール１０ｍＬ（和光特級、有機溶媒（２））を加え氷浴で１０℃以下に冷却した。それにｔ−ブトキシカリウム２８ｇ（０．２４ｍｏｌ、東京化成）を１０℃以下で添加後、氷浴をはずし３０分撹拌した。さらに３５〜４０℃で３０分間撹拌した。その後、２５℃まで冷却し、析出したｐ−トルエンスルホン酸カリウム塩をろ別し、さらに該塩を１，２−ジメトキシエタン２０ｍＬ（和光特級）で２回洗浄した。１，２−ジメトキシエタンを併せ乾固させた。得られた粗体９−シアノキサンテンをヘプタン５０ｍＬ（和光特級）に溶解させこの粗体シリカゲルカラムトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００）で精製し溶媒を除去したところ、９−シアノキサンテン１８．７ｇ（収率９０％）を取得した。

実施例２〜５
塩基、有機溶媒を表１に記載の通りに変更した以外は、実施例１と同じ操作を行い９−シアノキサンテンを製造した。収率を表１に示した。

比較例１〜２
塩基、有機溶媒、スルホニルメチルイソシアニド誘導体を表２に記載の通りに変更した以外は、実施例１と同じ操作を行い９−シアノキサンテンを製造した。収率を表２に示した。

Claims (4)

1. 塩基存在下、有機溶媒中でキサントンとスルホニルメチルイソシアニド誘導体とを接触させることを特徴とする９−シアノキサンテンの製造方法。
2. 前記塩基が、アルカリ金属アルコキシド、及びジアザビシクロ化合物から選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の９−シアノキサンテンの製造方法。
3. 前記有機溶媒が、炭素数１〜４のアルコール、炭素数２〜８のエーテル、ジメチルスルホキシド、及びヘキサメチルフォスフォリックトリアミドから選ばれる少なくとも１種の溶媒であることを特徴とする請求項１又は２に記載の９−シアノキサンテンの製造方法。
4. 前記スルホニルメチルイソシアニド誘導体が、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドであることを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の９−シアノキサンテンの製造方法。