NO790281L - Fremgangsmaate til fremstilling av spesifikke, optiske isomere. - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte til fremstilling aspesifikke optiske isomere av 2-aminoetyl-l,4-benzodioksaner.

Description

Komplekse isomerblandinger av 2-(2-aralkylamino-l-hydroksyetyl)-1,4-benzodioksaner er omtalt i US-patent nr. 3.312.592, i J.Med.Chem. 13, 169 (1970) eller i Chem.Abstr. 79, 126411 j(1973) som B-adrenergisk blokkerende, sympatolytiske og adrenolytiske virksomme stoffer for behandling og forebyggelse av sykdommer i koronararteriene. Disse blandinger av minst åtte erytro- og threo-diastereomere former kan ikke lett oppskylles. Ved hjelp av den nye fremgangsmåte til fremstilling av egnede substituerte erythro-former av 2-oksiranyl-l,4-benzodioksan-mellomprodukter er det mulig å få enkle blandinger av nevnte isomere, som meget lettere kan oppdeles.

Overraskende hadde man funnet at bare R,S,R-diastereomerene med. den generelle formel I har de nevnte verdifulle farmakologiske egenskaper, mens S,R,S-, S,R,R- og R,S,S-analoge heller bidrar til deres bivirkninger, f.eks. toksisitet.

Oppfinnelsen vedrører spesifikke diastereomere av erythro-2-(aralkylamino-l-hydroksyetyl)-1,4-benzodioksaner med den generelle formel I:

hvori hvert av symbolene X og Y betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, hvert av symbolene p og q betyr de hele tall 1 eller 2, og hvert av symbolene m og n betyr de hele tall 1-4, samt deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.

Uttrykket "lavere" definerer i det foregående eller følgende nevnte organiske rester eller forbindelser slike med maksimalt 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer.

Følgelig er en laverealkylgruppe X og/eller Y fortrinnsvis metyl, men også f.eks. etyl, n- eller isbpropyl eller

-butyl. Laverealkoksy betyr spesielt metoksy, men også etoksy,

n- eller iso-propoksy eller -butoksy, og halogen spesielt fluor, klor eller brom.

Symbolene m, p og q betyr fortrinnsvis 1 og n betyr spesielt 1 eller 2.

Syreaddisjonssaltene er fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av baser med den generelle formel I,

som fortrinnsvis er slike av sterke uorganiske eller organiske syrer , f.eks. syreaddisjonssalter med de nedenfor nevnte syrer.

Forbindelsene.ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, i første rekke hypotensive, antihyper-tensive og bradykardiske virkninger, som-blant annet kommer istand ved deres a- og B-adrenergisk blokkerende, vasodilatoriske og deres hemmende effekt på det sentrale sympatiske nervesystem.

Disse virkninger kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis'.-på pattedyr, som rotter,katter eller hunder som prøveobjekter. Dyrene kan være normotensive eller hypertensive, f.eks. genetisk hypertensive rotter. De nevnte forbindelser kan administreres enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller intravenøst, f.eks. ved hjelp av gelatin-kapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner resp. vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i området på omtrent mellom 0,01 og 5 0 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 0,1 og 10 mg/kg/dag, spesielt omtrent 1 og 5 mg/kg/dag. Den blodsukkersenkende virkning registreres enten direkte med et kateter, som f.eks. er innført i den femurale arterie hos. hund,

eller indirekte ved sphygmomanometri på rottehale, og et overfør-ingsinstrument som angir blodtrykket før og etter administreringen av det virksomme stoff i mm Hg. Således er f.eks. £-erythro-2R-/2-(4-fenyl-2R-butylamino)-lS-hydroksyetyl/-l,4-benzodioksan, en typisk representant for forbindelsen ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i form av dets hydroklorid, meget virksomt i nevnte hypertensive rotter ved perorale doser på 5 mg/kg/dag og lavere. De bradykardiske virkninger av disse forbindelser kan registreres etter en lavere intravenøs dose på 0,03 mg/kg, idet man anvender

anesteserte, bilateralt vagotomiserte bastardhunder, hvis hjerte-frekvens økes ved elektrisk irritasjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig anvendes som antihypertensiva og brady-kardisk middel, f.eks. i behandling eller håndtering av den pri-

mære eller sekundære hypertensjon, angina pectoris' og den kroniske hypertensjon. De kan også anvendes som mellomprodukter til fremstilling av andre verdifulle forbindelser, spesielt av farmakologisk virksomme preparater.

Foretrukne forbindelser er de med formel I, hvori

hvert av symbolene X og Y betyr hydrogen, fluor, klor, trifluormetyl, eller alkyl eller alkoksy, hver med maksimalt 4 karbonatomer, p betyr tallet 1, q betyr 1 eller 2, og hvert av symbolene m og n betyr tallet 1 eller 2, samt deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel II

hvori Y<1>betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy, hver med maksimalt 4 karbonatomer, og n betyr tallet 1 eller 2, samt deres farmasøy-tisk anvendbare syreaddisjonssalter. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis ved at 1) Forbindelser med de generelle formler III og IV

hvori alle symboler av ovennevnte betydning kondenseres.

Kondensasjonen med epoksyder med den generelle formel III krever intet kondensasjonsmiddel, men heller forhøyede temperaturer f.eks. til 100-150°C.

Utgangsstoffene med formel III fremstilles fortrinnsvis ifølge den nye fremgangsmåte som omfatter følgende trinn:

hvori Ma betyr et alkalimetallatom og ZQbetyr et halogenatom, hvori resten Ac betyr laverealkanoy1, halogen-laverealkanoyl/usubstituert eller substituert benzoyl eller ftaloyl, idet sistnevnte inneholder en eller to substituenter X og c) ringslutning av de nevnte epoksyder med formel VI i nærvær av en sterk base, idet man får epoksydene med formel III.

Den sterke base karakteriseres med formel M © OH 0, hvori M er det fra M avledede kation. Symbolet M er spesielt resten

av eti kvaternær organisk nitrogenholdig forbindelse eller et alkalimetallatom som litium, natrium eller fortrinnsvis kalium. Resten av en kvaternær organisk nitrogenholdig forbindelse er f.eks. en tetra-laverealkylammonium-, som tetraetylammonium-, tetrabutyl-ammonium-, trimetyl-butyl-ammonium-, men også en benzyl-trilavere-alkylammonium-, f.eks. benzyl-trimetylammoniumrest, eller en analogt mettet heterocyklisk gruppe, f.eks. en N,N-dimetyl-piperidinium eller N,N-dimetyl-pyrrolidinium- eller en aryl-tri-laverealkylammonium, f.eks. en fenyl-trimetylammoniumrest.

I ovennevnte reaksjoner betyr litium eller

kalium, fortrinnsvis natrium, og den sterke base er i første rekke et slikt metallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd eller en sterkt kvaternær organisk nitrogenholdig base, f.eks. et tri-laverealkyl-benzyl-ammoniumhydroksyd. Symbolet'ZQ betyr fremfor

alt klor, men også brom eller jod. Perkarboksylsyren AcOOH er f.eks. pereddik-, trifluorpereddik-, perbenzo-, m-klor-perbenzo-, eller monoperftalsyre. Peroksydasjonen skal gjennomføres i lavest kokende halogen-alkaner, f.eks. metylenklorid for de nevnte aromatiske persyrer eller i laverealkyl-alkanoater for de alifatiske persyrer.

De nevnte utgangsstoffer med den generelle formel III kan også i henhold til den nye fremgangsmåte fremstilles in situ. Denne består i at man i nærvær av en sterkt base kondenserer forbindelser med nedenfor angitte formel:

hvori Z betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og de andre symboler har ovennevnte betydning. Man arbeider fortrinnsvis i nærvær av fortynningsmidler, f.eks. laverealkyl-formamider eller -sulfoksyder og ved temperaturer mellom omtrent 50 og omtrent 70°C.

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z, er fortrinnsvis et halogenatom, spesielt klor, men også brom eller jod; eller en alifatisk eller aromatisk sufonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy-, benzensulfonyloksy-, toluerisulfonyl-oksy- eller brombenzensulfonyloksygruppe.

De således dannede d,£-erythro-forbindelser med formel III, som inneholder R,S- og S,R-enantiomere, kan adskilles med optisk aktive syrer, f.eks. mandelsyre, vinsyre, kamfer-sulfonsyre eller 1-(1-naftyl)-etyl-isocyanat. En slik ad-skillelse kan fortrinnsvis , som vist i eksemplene, gjennomføres i henhold til den nedenfor omtalte fremgangsmåtevariant 3,

eller ifølge J.Org.Chem. 43, 3803(1978). Et utgangsstoff med formel III kan også fremstilles ved chiral syntese, som vist

nedenfor. Man anvender i denne syntese den billige, naturlige d-vinsyre for oppbygning av den alifatiske del av utgangsstoffet som inneholder fire karbonatomer.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen består i at

2) forbindelser med den generelle formel VIII

hvori alle symboler har den angitte betydning reduseres chiralt méd komplekse chirale alkalimetall-organoboraner eller -alaner.

Reduksjonen gjennomføres på vanlig måte, f.eks. med litium-B-isopinocampheyl-9-borabicyklo/3,3,1/nonylhydrid eller med substitusjonsprodukter av litiumaluminiumhydrid med chirale baser, f.eks. efedrin eller amfetaminer.

De Schiffske baser med formel VIII kan fremstilles idet det gåes ut fra aminer med den generelle formel IX

og tilsvarende ketoner. De nevnte aminer kan fåes ved omsetning av et epoksyd med den generelle formel III med ammoniakk. Ketonene er kjent, eller de kan også fremstilles av kjente alko-holer med den generelle formel X:

etter kjente metoder, f.eks. ved oksydasjon med kromsyre eller dens anhydrid.

Endelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at

3) en d, £-erythro-2-oksirany1-1, 4-benzodioksan-forbindelse med den generelle formel XI

omsettes med en l,R-amino-forbindelse med den generelle formel

XII

hvori alle symboler har .ovennevnte betydning, de dannede diastereomere forbindelser omdannes i deres syreaddisjonssalter og erythroblandingen av salter av de diastereomere, til formel I svarende forbindelser som inneholder blandet R,S,R- og S,R,R-.diastereomere, oppdeles ved selektiv krystallisasjon. Syreaddisjonssaltene er f.eks. slike av farmasøytisk anvendbare videre nedenfor anvendte syrer.. Således faller f.eks. hydrokloridet av denønskede R,S,R-stereoisomeren fortrinnsvis ut fra oppløsningen, mens den uønskede S,R,R-stereoisomere forblir i oppløsningen. Hvis nødvendig gjentas omkrystallisasjonen inntil den optiske dreining av den ønskede venstre-dreiende forbindelse forblir konstant.

Omkrystallisasjonen gjennomføres fortrinnsvis i vannfri eller vandig laverealkanol f. eks. etanol, iso- eller n-propanol.

De i :.'første trinn av fremgangsmåte 3) dannede diastereomere produkter, som oppstår ved omsetning av utgangsstoffer XI med en forbindelse XII fremstilles på samme måte som omtalt i fremgangsmåte 1). Man anvender imidlertid i stedet for den optisk rene R,S-forbindelse med formel III, deres tilsvarende (erythro)-R,S og S,R-blandinger, som kan fåes ved fremgangsmåtene a) til c) ovenfor.

I en modifikasjon av fremgangsmåte 3) 'kan det første skrittet som gir som mellomprodukter de diastereomere forbindelser, gjennomføres på en til fremgangsmåten 2) analog måte. Man anvender imidlertid i stedet for den optisk rene R,S-

forbindelse med formel VIII, dens tilsvarende (erythro)-R,S-

og S,R-blandinger. Disse kan fremstilles i henhold til frem-gangsmåtetrinnene a) til c), da ved omsetning med ammoniakk og etterfølgende med et tilsvarende keton, idet man får de som utgangsstoff med formel VII anvendbare Schiff'ske baser.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fåes i form

av frie baser eller som salter. En dannet fri base kan over-føres i det tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter eller med anionutvekslere. Dannede salter kan omdannes i de tilsvarende frie baser, f.eks. ved behandling med en sterkere base, som med et metallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, basiske salter eller en kationutveksler, f.eks. med en alkalimetall-hydroksyd- eller -karbonat. Syrene som gir terapeutisk anvendbare syreaddis jonssalter, , er f.eks. uorganiske syrer, som halogenhydrogenstyrer, f.eks. klorhydrogen- eller bromhydrogen-syre, eller svovel-, fosfor-, salpeter- eller perklorsyre; eller organiske syrer som alifatiske eller aromatiske karboksyl-eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre-, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, . maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamorsyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensul-fonsyre, halogen-benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalin-sulfonsyre, sulfanilsyre eller cyklohexylsulfaminsyre, eller ascorbinsyrer. Disse eller andre salter,f.eks. pikratene kan også anvendes i rensing av frie baser. Basene overføres til deres salter, saltene avkjøles og basene frigjøres fra saltene.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det følgende og foregående med frie forbindelser og salter også å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.

Ovennevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike, som er inert overfor reagensene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller andre ovennevnte midler og/eller i en inert atmosfære, under avkjøling, ved værelsetemperatur eller forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, ved normalt eller

forhøyet trykk.

Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner av fremgangsmåten ifølge hvilke på ett eller annet trinn av fremgangsmåten dannet mellomprodukt anvendes som utgangsmateriale og de gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, eller ifølge hvilke et utgangsmaterial dannes under reaksjonsbetingelsene eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et salt eller optisk ren antipode.

I fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de i det ovennevnte som spesielt verdifullt omtalte forbindelser, spesielt slike med formel II.

De farmakologisk anvendbare forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes t.il fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff, sammen elleri blanding med bærestoffer. som egner seg for enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol; tabletter inneholder likeledes bindemiddel f.eks. magnesiumalu-miniumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket sprengmiddel, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, enzymer av bindemidlene og/ eller bruseblandinger, eller adsorbsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner og suppositorier fremstilles i første rekke av fettemulsjoner eller -suspensjoner. De nevnte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabili-serings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighets-formidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater/som hvis ønsket kan inneholde andre farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent mate, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulerings- eller dragéringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1% til ca. 90%', spesielt fra ca. 1% til ca. 75% av det aktive stoff.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Temperaturen angis i Celsiusgrader og angivelsene angående deler vedrører vektdeler. Når intet annet er definert, gjennomføres inndampning åv oppløsningsmidler under nedsatt trykk fortrinnsvis mellom omtrent 15 og 100 mmHg.

De ovennevnte erythro-epoksyder med formel III

kan opptegnes som følger:

mens de uønskede threo-epoksyder har følgende formel:

Eksempel 1

En blanding av 11 g d,£-erythro-2-oksyranyl-l,4-benzodioksan og 9,2 g £-3R-amino-l-fenylbutan oppvarmes i en nitrogenatmosfære i 4 timer under omrøring ved 100°C. Den ennu varme reaksjonsblanding oppløses i 100 ml 2-propanol, oppløsningen surgjøres med 17 ml 4-normal etanolisk klorhydrogen og podes med noen krystaller av det dannede salt. Blandingen hensettes ved værelsestemperatur i 5 timer og natten over ved -10°C. Den dannede utfelling frafUtreres og vaskes med 25 ml kold 2-propanol. Man koker under tilbakeløp 8,1 g av den dannede utfelling i 100 ml 2-pro.panol og omtrent 10 ml vann inntil oppløsning. Oppløsningen avkjøles igjen langsomt til -10°C, den dannede utfelling frafiltreres og vaskes med vann og dietyleter. Man får £-erythro-2R-/2-(4-fenyl-2R-butylamino)-lS-hydroksyetyl/-l,4-benzodioksanhydroklorid, som smelter ved 200-202°C. /a_7D= 13,5° (i dimetylsulfoksyd) .

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

Man lar 2000 ml vann koke under tilbakeløp og blander det under heftig omrøring først med 3 ml 40%-ig vandig tetrabutylammoniumhydroksyd, 250 ml salicylaldehyd og 280 ml trans-1,4-diklor-2-buten og deretter dråpevis'med en oppløsning av 83 g natriumhydroksyd i 400 ml vann inntil blandingens pH-verdi forblir 25 minutter mellom 7 og 8. Deretter kokes blandingen omtrent 6 minutter, inntil pH-verdien 7 er nådd, under tilbakeløp avkjøles til 20°C, og det vandige sjikt ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet forenes med det organiske sjikt og vaskes med 5%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet destilleres og den ved 141-147°C/0,7 mm Hg kokende fraksjon oppfanges. Man får 2-(4-klor-trans-2-butenyl-oksy)-benzaldehyd.

En oppløsning av 155,7 g av sistnevnte forbindelse

i 3800 ml metylenklorid blandes med.357 g 85%-ig 3-klor-per-benzosyre og blandingen omrøres i en fime og kokes 4 dager under tilbakeløp. Reaksjonslbandingen avkjøles og filtreres. Filtratet vaskes med metylenklorid og mettet vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes under 40°C. Man får 2-(4-klor-trans-2,3-epoksybutyloksy)-fenol-format, som har NMR-"topper" ved 3,2, 2,5, 4,1, 7,0 og 8,2 ppm.

En oppløsning av 229,4 g av sistnevnte forbindelse

i 900 ml metanol blandes under omrøring i en nitrogenatmosfære mellom 8 og 15°C dråpevis med 1100 ml av en 10%-ig vandig kalium-hydroksydoppløsning. Røringen fortsettes ved nevnte temperatur og ved værelsetemperatur natten, over, blandingen dekanteres fra residuet og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet forenes med residuet og vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet-'omkrystalliseres fra dietyleter. Man får d, £>er'ythro-2-oksiranyl-1,4-benzodioksan, som smelter ved 51-52°C.

En oppløsning av 300 g £-mandelsyre (/q7j-)= -147,3°

'. i vann) ., i 3500 ml vannfri etanol blandes under omrøring først

med 118,4 g iseddik og deretter med 630,6 g 93,4%-ig d,£-amino-1-fenylbutan r hvis beholder vaskes med 400 ml vannfri etanol. Blandingen omrøres 6 timer ved værelsetemperatur og 20 timer

ved 5°C og filtreres deretter. Residuet vaskes med 200 ml petroleter og oppløses i 1100 ml varm etanol. Man lar oppløs ningen avkjøle og henstå 19 timer ved værelsetemperatur, filtrerer

den og vasker residuet med 100 ml vannfri etanol. Man får d-3-amino-l-fenyl-butan-£-mandelat, som smelter ved 140-142°C.

Man oppløser 228 g av sistnevnte forbindelse i en minimal vannmengde, gjør oppløsningen basisk med en 15%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraherer den med metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes.

Man får £-3R-amino-l-fenyl-butan. '/a/D 25 = -7,0 o(i etanol). Dets hydroklorid viser en /q/^ - verdi på + 7,23° (i vann), dvs. saltdannelsen endrer dreiningsretningen.

Den absolutte konfigurasjon av ovennevnte 2R-/2-(4-f enyl-2R-butylamino) -lS-hydroksyetyl_7-l, 4-benzodioksanhydro-klorid kan bestemmes som følger: Dens moderlut, som inneholder dens ventede S,R,R-diastereomere form inndampes /konfigurasjonen av dens 4-fenyl-2R-butyl-amino-del er allerede oppklart i Ree. Trav. Chim. 82, 189 (.1963)7'. Man oppløser 1 g av residuet

i 20 ml etanol og 10 ml vann. Oppløsningen blandes med en oppløsning av 0,85 g natrium-meta-perjodat i 10 ml vann og blandingen hensettes 24 timer ved værelsetemperatur. Det filtreres, filtratet inndampes og residuet opptas i 20 ml etanol.. Oppløsningen blandes med 0,2 g natriumborhydrid og blandingen omrøres en time ved værelsetemperatur. Det inndampes, residuet opptas i lOOml dietyleter og 20 ml eddiksyreetylester, og opp-løsningen vaskes med normal klorhydrogensyre. Det organiske sjikt tørkes, inndampes og residuet gasskromatograferes ved 160°C. Man får 2R-hydroksymetyl-l, 4-benzodioksan, som har /ct/D 25 -verdi

på +33,4° (i etanol).

Dets absolutte konfigurasjon er omtalt i J.Méd.Chem. 20, 880 (1977). Tar man hensyn til sekvens-reglene /Éxperientia 12, 81 (1956)_/ inneholder ovennevnte moderlut d-érythro-2S-/2-(4-fenyl-2R-butylamino)-lR-hydrcksyetyl7-l,4-benzodioksan-hydroklorid, hvis til formel I svarende diastereomere form må være R,S,R-stereoisomeren.

Eksempel 2

En blanding av 3,75 g d, £-erythro-2-ok.s±ranyi-l, 4^-benzodioksan og 3,5 g 2R-amino-l-p-metoksy-fenyl-propan (J.Méd.Chem. 16, 480(1973)) oppvarmes under omrøring i 4 timer

ved 100°C. Reaksjonsblandingen helles i 25 ml isopropanol, oppløsningen surgjøres med 4-n klorhydrogen i etanol, utfellingen

adskilles, omkrystalliseres fra isopropanol. ' Man får £-erythro-2R-/2- ( 3-p-metoksy-f enyl-2R-propylamino) -IS-hydroksyety l7~l, 4-benzodioksan-hydroklorid, som smelter ved 161-16 3 C. / StJ^2 , 5 =

-39,2° (. i dimetylsulfoksyd) .

Eksempel 3

I henhold til den i de foregående eksempler metoder, idet det gåes ut fra ekvivalente mengder tilsvarende utgangsstoffer, fremstilles følgende forbindelser med formel I (X = H, m = q = 1) :

Eksempel 4

En blanding av 3 g d,£-erythro-2-oksiranyl-l,4-benzodioksan og 2,8 g R-3-(m-metoksyfenyl)-2-propylamin om-

røres 3 timer ved 100°C. Etter avkjøling oppløses det i 10 ml isopropanol og oppløsningen surgjøres med 4-n klorhydrogen i etanol. Etter tilsetning av dietyleter utkrystalliserer 1:1-blånding av R-S-R- og S-R-R-2-/2-(3-m-metoksyfenyl-2-propylamino)-l-hydroksyetyl7-l,4-benzodioksan-hydroklorid, som smelter ved 110-115°C og som er oppdelbar som tidligere vist.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En blanding av 33,5 g m-metoksy-fenylaceton, 25 g d-ct-metylbenzylamin og 120 ml benzen kokes i 24 .timer under tilbakeløp, idet man adskiller det dannede vann (3,5 ml) azeo-tropisk.' Reaksjonsblandingen inndampes, residuet oppløses i 20 ml etanol og oppløsningen hydrogeneres over 20 g. Raney-nikkel ved 50°C og 3,1 atmosfærer inn til opptak av en molekvivalent hydrogen. Blandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet opptas i 100 ml isopropanol og oppløsningen surgjøres med etanolisk klorhydrogen. Den dannede utfelling omkrystalliseres tre ganger inntil oppnåelsen av en konstant dreining og et konstant smeltepunkt fra etanol-isopropanol.

Man får N-d-a-metylbenzyl-m-metoksyfenyl-2-propyl-amin-hydroklorid, /cx/j^<5>= +19,16° (2% i metanol) , som smelter under spaltning ved 230°C.

En oppløsning av 16 g av sistnevnte forbindelse

i 120 ml etanol og 30 ml vann hydrogeneres over 5 g av en 10%-ig palladium-på-kull-katalysator, inntil opptak av en molekvivalent hydrogen. Blandingen filtreres, inndampes, residuet opptas i vann og oppløsningen gjøres basisk med natriumhydroksyd. Det ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes og inndampes.

Man får R-3-(m-metoksy-fenyl)-2-propylamin som en olje.

Eksempel 5

En blanding av 2,45 g d,£-erythro-2-oksiranyl-l,4-benzodioksan og 2,3 g R-3-(p-fluorfenyl)-2-propylamin omrøres

3 timer ved 100°C. Etter avkjøling oppløses reaksjonsblandingen

i 20 ml varm isopropanol og oppløsningen surgjøres med 4-n klorhydrogen i etanol. Blandingen avkjøles langsomt, filtreres og residuet omkrystalliseres fra vandig isopropanol. Man får £-erythro-2R-/2-(3-p-fluorfenyl-2R-propylamino)-lS-hydroksyetyl7~1,4-benzodioksan-hydroklorid, som smelter ved 238-240°C under spaltning. /q/^ -11/97° (2% i dimetylsulfoksyd) .

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En oppløsning av 10 g av det racemiske R-S-3-(p-fluorfenyl)-2-propylamin i 50 ml varm isopropanol blandes med 12 g 5,-2-benzodioksanyl-eddiksyre. Den etter avkjøling dannede utfelling frafiltreres, omkrystalliseres fra isopropanol. Produktet oppløses i en minimal vannmengde. Oppløsningen gjøres basisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes og inndampes. Man får R-3-(p-fluorfenyl)-2-propylamin. Dets hydroklorid smelter ved 14 2°C. Zql7^ =

+6,25° (2% i vann).

Eksempel 6

Fremstilling av 10.000 tabletter med et innhold på hver 10 mg av det aktive stoff:

Bestanddeler

Fremgangsmåte:

Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med

en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes, det virksomme stoff med melkesukker, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen i en egnet blanding. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 45 ml vann og suspensjonen has til en kokende oppløsning av polyetylenglykol' i 180 ml vann. Den dannede pasta has til pulverene og granuleres eventuelt under tilsetning av enytterligere vannmengde. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt av 1,2 mm maskevidde og presses til tabletter av 7,1 mm diameter, som har en bruddan-visning.

Eksempel 7

Fremstilling av 10.000 kapsler med et innhold av

25 mg av det aktive stoff:

Bestanddeler:

Fremgangsmåte:

Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter homogeniseres det virksomme stoff først med talkum og derpå med melkesukker i en egnet blanding. Kapsel nr. 2 finnes med hver gang 300 mg av blandingen med en fyllmaskin.-

Eksempel 8

En blanding av 1,1 g erythro-2R-(lS-oksiranyl)-1,4-benzodioksan og 0,9 2 g 3R-amino-l-fenylbutan oppvarmes under omrøring i en nitrogenatmosfære i 4 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen oppløses deretter i en minimal mengde 2-propanol, oppløsningen surgjøres med 4-n klorhydrogensyre i vannfri etanol, og hensettes natten over ved -10°C. Den dannede utfelling frafiltreres, vaskes med kold 2-propanol og dietyleter. Man får erythro-2R-/2-(4-fenyl-2R-butylamino)-lS-hydroksyetyl7~l,4-benzodioksan-hydroklorid, som smelter ved 200-202°C. /o/D 2 5 = -13,5°. Produktet er identisk med produktet fra Eks. 1.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En oppløsning av 8 g tiofenol i 150 ml tetrahydro-. furan blandes under avkjøling i isbad med 4 g 50%-ig natrium-hydrid i mineralolje under omrøring i en nitrogenatmosfære.

Etter opphøring av hydrogenutviklingen. tilsetter man 12,8 g d,£-erythro-2-oksiranyl-benzodioksan og lar blandingen oppvarme seg til værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen kokes deretter 2 timer ved tilbakeløp og avkjøles, surgjøres med 10%-ig klorhydrogensyre og inndampes. Residuet opptas i dietyleter, opp-løsningen vaskes med vann og inndampes. Man får d,£-erythro-2-'(2-fenyltio-l-hydroksyetyl)-1, 4-benzodioksan . Dette opptas i 50 ml toluen, som inneholder 1% N,N-dimetyletanolamin, opp-løsningen blandes med 14 g (R)-N-/1-(1-naftyl)-etyl/-isocyanat og kokes 6 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet kromatograferes på nøytralt aluminiumoksyd, idet man eluerer med med hexan-metylenklorid " (5:1) på en søyle av 280 mm. Den første fraksjon samles og inndampes. Man får N-/1R-(1-naftyl)-etyl7-lS-(1,4-benzodioksan-2R-yl)-2-fenyltio-etylkarbamat.

En oppløsning av 18,8 g av sistnevnte forbindelse

i 200 ml metylenklorid og 10,2 g triety.lamin blandes dråpevis med en oppløsning av 3,4 ml triklorsilan i 50 ml metylenklorid og reaksjonsblandingen kokes natten over under tilbakeløp.

Etter avkjøling vaskes den med mettet vandig ammoniumkloridopp-løsning og inndampes. Man får erythro-2R-(2-fenyltio-lS-hyd-roksyetyl)-1,4-benzodioksan.

Man oppløser sistnevnte forbindelse i 60 ml metylenklorid og blander oppløsningen under omrøring med 4 g trimetyl-oksonium-fluorborat. Omrøringen fortsettes inntil oppløsning av hele saltmengden (3 timer). Blandingen blandes deretter under omrøring med 4 7 ml av en 10%-ig vandig natriumhydroksyd-oppløsning, etter 3 timer adskilles det organiske sjikt, tørkes og inndampes. Man får 3,4 g av det ønskede erythro-2R-(lS-oksi-ranyl)-1,4-benzodioksan, som har en tilstrekkelig renhet.

Utgangsstoffet kan også fremstilles i henhold til følgende chirale syntese. Derved anvender man de fire karbonatomer av den billigere, naturlige d-(R,R)-vinsyre for dannelsen av den alifatiske del som inneholder fire karbonatomer av ut-gangsstof fet .

En oppløsning av 6,5 g o-benzyloksyfenol og 1,8 g natrium-metoksyd -i 100 ml isopropanol blandes med 15 g 2,2-di-metyl-1,3-(4S,5S)-dioksolan-4,5-dimetanol-bis-tosylat (fremstilt ifølge D.Seebach, Heiv. 60, 301 (1977).). Reaks jonsblandingen kokes 48 timer under tilbakeløp og inndampes. Residuet opptas i metylenklorid, oppløsningen vaskes med vann og inndampes.

Man får 5-(o-benzyloksy-fenoksymetyl)-2,2-dimetyl-l,3-(4S,5S)-dioksolan-4-metanol-tosylat.

En blanding av 25 g av sistnevnte forbindelse,

60 ml 2-normal klorhydrogensyre og 120 ml metanol kokes 6 timer under tilbakeløp og inndampes delvis. Konsentratet fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Man får det rene 1-0-(o-benzyloksyfenyl)-L-treitol, som smelter ved 105°C.

En oppløsning av 10 g av sistnevnte forbindelse i 100 ml metylenklorid blandes først med 0,2 g metansulfonsyre og deretter langsomt med 5,1 g isopropenyleter i 20 ml metylenklorid, idet man omrører blandingen 3 timer ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere 4 timer ved værelsetemperatur, nøytraliseres deretter med trietylamin, vaskes med vann og inndampes. Man får 1-0-(o-benzyloksyfenyl)-3,4-isopropyliden-L-threitol.

Sistnevnte forbindelse opptas i 50 ml pyridin ved 5°C, blandes langsomt med 4 g metansulfonylklorid og blandingen hensettes natten over ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandigen helles i isvann, suspensjonen filtreres og residuet vaskes med med vann. Man får 1-0-(o-benzyloksyfenyl)-3,4-isopropyliden-L-threitol-2-mesylat.

Sistnevnte forbindelse opptas i- 100 ml etanol og hydrogeneres over 1 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator ved 2,7 atmosfærer til opptak av en molekvivalent hydrogen. Blandingen filtreres, filtratet blandes med 2,5 g inatrium-metoksyd og blandingen kokes 4 8 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med konsentrert klorhydrogensyre, inndampes og residuet kokes i en blanding av 30 ml klorhydrogensyre og 60 ml metanol i 5 timer. Reaksjonsblandingeh konsentreres til et lite volum og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Man får IS-(1,4-benzodioksan-2R-yl)-etylenglykol.

Sistnevnte forbindelse oppløses i 30 ml ortoeddik-syre-trietylester, blandes med 0,2 ml trifluoreddiksyre og blandingen hensettes 6 timer ved værelsetemperatur. Det nøy-traliseres med trietylamin, inndampes,. residuet opptas i vann og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes og inndampes. Man får det tilsvarende ortoacetat.

Sistnevnte forbindelse oppløses i 50 ml metylenklorid og blandes med 10 ml trimetylklorsilan. Etter omrøring i 4 timer inndampes blandingen ved værelsetemperatur, residuet opptas i 120 ml metylenklorid, blandes med 4 g tetrabutylammo-niumbromid og 120 ml.2-n vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen omrøres sterkt i én time, det organiske sjikt adskilles, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man får det ønskede erythro-2R-(lS-oksiranyl)-1,4-benzodioksan for ovennevnte omsetning med 3R-amino-l-fenylbutan.

Det rå R,S-epoksyd destilleres i.et kort kulerør-destillasjonsapparat ved 130°C/0,1 mmHg. Man får det rene R,S-epoksyd, som smelter ved 65°C. Den optiske dreining

/q/^<5>= -48,6° (c= 2% i metylenklorid).

Eksempel 9

"En blanding av 10 g erythro-2R-(lS-oksiranyl)-1,4-benzodioksan og 100 ml 10%-ig ammoniakk i etanol oppvarmes i et innsmeltningsrør 12 timer ved 100°C. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen, residuet oppløses i 100 ml tetrahydrofuran og dertil settes 8,3 g benzylaceton sammen med 40 g

3A-molekularsikt. Blandingen omrøres natten over, filtreres, fortynnes med 100 ml tetrahydrofuran og omrøres deretter i en nitrogenatmosfære ved 25°C i 24 timer med 19 g litium-B-iso-pinocampheyl-9-borabicyklo(3,3,1)nonyl-hydrid. (Katalysatoren er blitt fremstilt ifølge S.Krishnamurthy et al., Åbstracts of Papers, 173rd ACS Meeting, Maren 20-25,1977, Nor. ORGN. 17). Reaksjonsblandingen behandles deretter med 25 ml 4-n vandig klorhydrogensyre og inndampes. Residuet omrøres med 100 ml varm isopropanol, filtreres og residuet omkrystalliseres fra vandig isopropanol. Man får erythro-2R-/"<2>- (4-fenyl-2R-butylamino)-lS-hydroksyetyl7-l,4-benzodioksan-hydroklorid, som smelter ved 200-202°C. Produktet er identisk med produktet fra Eks. 1.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en spesifikk diastereomer av erythro-2-('2-aralkylamino-l-hydroksy-etyl)-1,4-benzodioksaner med den generelle formel I

hvorav hvert av symbolene X og Y betyr hydrogen, lavérealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, hvert av symbolene p og q betyr de hele tall 1 eller 2 og hvert av symbolene m og n betyr det hele tall 1-4, samt deres salter, karakterisert ved at1) forbindelser med den.generelle formel III og IV

hvori alle symboler har ovennevnte betydninger, kondenseres eller 2) forbindelser med den generelle formel VIII

hvori alle symboler har ovennevnte betydninger, chiral-reduseres med komplekse chirale alkalimetall-organoboraner eller -alaner, eller 3) en d,&-eytrho-2-oksiranyl-l,4-benzodioksan-forbindelse med den generelle formel XI

omsettes med en £-R-amino-forbindelse med den generelle forbindelse XII

hvori alle symboler har ovennevnte betydninger, de dannede diastereomere forbindelser omdannes i deres syreaddisjonssalter og erythroblandingen av saltene av' de diastereomere til formel I svarende forbindelser", hvilke blanding inneholder R,S,R- og S,R,R-diastereomere, oppdeles ved selektiv krystallisering eller 4) en (erythro)-R,S- og S,R-blanding av en til ovennevnte formel VIII svarende forbindelse, hvori alle symboler har ovennevnte betydning, reduserer chiralt med komplekse chirale-alkalimetall- organoboraner eller -alaner, de dannede diastereomere forbindelser omdannes i deres syreaddisjonssalter og erythro-blandingen av saltene av diastereomerene, til formel I svarende forbindelser, hvilke blanding inneholder•R,S,R- og og S,R,R-diastereomere, oppdeles ved selektiv krystallisering og hvis ønsket overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt. 2. ' Fremgangsmåte ifølge krav 1, alternativ 1), karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved forhøyet temperatur. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert 'ved at reduksjonen i alternativ 2) gjennomføres med litium-3-isopinocampheyl-9-borabicyklo(3,3,1)nonylhydrid eller med substitusjonsprodukter av litium-aluminiumhydrid med chirale baser. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i alternativ 3) gjennomføres omsetningen av forbindelsene med formel XI og XII ved forhøyet temperatur. 5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det anvendes et på vilkårlig fremgangsmåtetrinn dannet mellomprodukt som utgangsmateriale og det gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres, eller fremgangsmåten'avbrytes på et eller annet trinn, eller et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelser eller anvendes i form av et salt eller en optisk ren antipode. 6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, ■ karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av den i krav 1 viste formel I, hvori hvert av symbolene X og Y betyr hydrogen, klor,fluor, trifluormetyl, eller alkyl eller alkoksy, hver med maksimalt 4 karbonatomer, p betyr tallet 1, q betyr 1 eller 2 og hvert av symbolene m og n betyr tallene 1 eller 2, samt deres farmasøytisk anvendbare syreaddis jonssalter . 7. Fremgansmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den generelle formel II

hvori Y' betyr hydrogen,, alkyl eller alkoksy, hver med maksimalt 4 karbonatomer, og n betyr tallet 1 eller 2, samt deres farma-søytisk anvendbare syreaddisjonssalter. 8.. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles £-erythro-2R-/2-(4-fenyl-2R-butylamino)-lS-hydroksyetyl7~ l,4-benzodioksan og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter. 9. Fremgangmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles A-erythro-2R-/2-(4-fenyl-2R-butylamino)-lS-hydroksyetyl7~ l,4-benzodioksan og dets farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter.