Verfahren zur Herstellung neuer 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-alkylpyrimidine und 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-6-iminopyridine Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung neuer 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2- -imino-6-alkyl-pyrimidine sowie 1,6-Dihydro-l-hydroxy- -2-alkyl-6-iminopyrimidine der Formeln
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R, und R, Wasserstoff, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Al- kenyl mit 2-8 C-Atomen,
Arylniederalkyl oder gegebe nenfalls mit Niederalkylgruppen substituiertes Cyclo- alkyl mit 3-8 C-Atomen im Ring sind, jedoch niemals gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, oder die heterocycli- schen Gruppen Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pi- peridino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino, Oc- tamethylenimino,
Morpholino oder 4-Alkyl-piperazinyl mit 1-8 C-Atomen in der Alkylgruppe darstellt, und wobei jede der heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls als Substituenten an Kohlenstoffatom.en bis zu 3 Alkyle mit 1-8 C-Atomen enthält, wobei die Verknüpfungsstelle von R mit dem Ring ein Stickstoffatom ist, R, Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet und R7 Wasserstoff,
Niederalkyl, Brom oder Chlor bedeutet.
Die obige Bezifferung des Pyrimidinkerns wird im folgenden für die Bezeichnung der verschiedenen Ver bindungen ausschliesslich angewendet.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen 1-Hydroxy- pyssmidine können auch noch durch andere Formeln als die oben angegebenen Formeln VII A und VII B darge stellt werden.
In bezug auf Formeln VII A und VII B sind unter anderen Beispielen für solche Formeln die folgenden:
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Die Verbindungen der Formeln IAl, 1A.=, IBi und 1B.2 sind mit den Verbindungen der Formeln VII A und VII B tautomer. Der Einfachheit halber wird im folgen den nur auf die Formeln VII A und VII B Bezug genom men.
Es versteht sich jedoch, dass die neuen, erfindungs gemäss erhältlichen Verbindungen wahrscheinlich Mi schungen der tautomeren Formen sind, wobei ihre Zu sammensetzung von verschiedenen Faktoren, wie der Art von R, Al und R, und der Umgebung, abhängen. In manchen Fällen kann die eine oder andere Form über wiegen.
Alkylgruppen mit 1-8 C-Atomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und ihre isomeren Formen.
Beispiele für Alkenylgruppen mit 2-8 C-Atomen sind Allyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl (Methallyl), 2-Bute- nyl (Crotyl), 3-Butenyl, 1,2-Dimethylallyl, 1,1-Dimethyl- allyl, 2-Äthylallyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-bute- nyl, 3-Methyl-2-butenyl,
3-Pentenyl, 2,3-Dimethyl-2-bu- tenyl 1,1,2-Trimethylallyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 -Äthyl-2-butenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 2-Äthyl-2-pente- nyl, 4,4-Dimethyl-2-pentenyl, 2-Heptenyl, 2-Octenyl, 5- Octenyl, 1,4-Dimethyl-4-hexenyl und ähnliche.
Beispiele für gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-8 C-Atomen in Ring sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclo- propyl, 2.2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3- Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl,
3-Pentylcyclopentyl, 3-tert.Bu- tylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.Butylcyclohexyl, 3-Iso- propylcyclohexyl, 2,2-Dimethyleyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen.
Beispiele für Arylniederal- kylgruppen sind Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2- Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 6-Phenylhexyl, 5-Phenyl- -2-methylphentyl, 1-Naphthylmethyl, 2-(1-Napiithyl)- -äthyl, 2-(2-Naphthyl)-äthyl und dergleichen.
Beispiele für substituierte heterocyclische Gruppen sind 2-Methylaziridinyl, 2-Äthylaziridinyl, 2-Butylaziri- dinyl, 2,3-Dimethylaziridinyl, 2,2-Dimethylaziridinyl, 2- Methylazetidinyl, 3-Methylazetidinyl, 2-Octylazetidinyl, 2,2-Dimethylazetidinyl, 3,3-Diäthylazetidinyl, 2,4,4-Tri- methylazetidinyl, 2,3,4-Trimethylazetidinyl,
2-Methylpyr- rolidinyl, 3-Butylpyrrolidinyl, 2-Isohexylpyrrolidinyl, 2,3 Di_methylpyrrolidinyl, 2,2-Dimethylpyrrolidinyl, 2,5-Di- äthylpyrrolidinyl, 3-tert.Butylpyrrolidinyl, 2,3,5-Trime- thylpyrrolidinyl, 3,4-Dioctylpyrrolidinyl, 2-Methylpiperi- dino, 3-Methylpiperidino, 4-Methylpiperidino,
3-Isopro- pylpiperidino, 4-tert.Butylpiperidino, 2-1\Iethyl-5-äthyl- piperidino, 3,5-Dipentylpiperidino, 2,4,6-Trimethylpipe- ridino, 2,6-Dimethyl-4-octylpiperidino, 2,3,5-Triäthylpi- peridino, 2-Äthylhexahydroazepinyl, 4-tert.Butylhexahy- droazepinyl, 3-Heptylhexahydroazepinyl, 2,
4-Dimethyl- hexahydroazepinyl, 3,3-Dimethylhexahydroazepinyl, 2,4,- 6-Tripropylhexahydroazepinyl, 2-Methylheptamethylen- imino, 5-Butylheptamethylenimino, 2,4-Diisopropylhep- tamethylenimino, 3,3-Diäthylheptamethylenimino, 2,5,8- Trimethylheptamethylenimino, 3-Methyloctamethylen- imino, 2,9-Diäthyloctamethylenimino,
4-Isooctyloctame- thylenimino, 2-Äthylmorpholino, 2-Methyl-5-äthylmor- pholino, 3,3-Dimethylmorpholino, 2,6-Di-tert.butylmor- pholino, 4-Methylpiperazinyl, 4-Isopropylpiperazinyl und ähnliche.
Bei jedem dieser Beispiele heterocyclischer Gruppen befindet sich die freie Bindung und damit der Verknüpfungspunkt mit einem Kohlenstoffatom des Py- rimidinrings am heterocyclischen Stickstoffatom.
Die neuen 1-Hydroxypyrimidine der Formeln VII A und VII B sind Amine und können entweder in der nicht protonisierten oder freien Basenform oder in der proto- nisierten oder Säureadditionsform, in Abhängigkeit von dem pH-Wert der Umgebung, vorkommen.
Sie bilden insbesondere stabile Protonate, d.h. einfache oder dop pelte Säureadditionssalze, wenn sie mit geeigneten Säu ren neutralisiert werden, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Es sig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoe-, Methansulfon-, Cyclo- hexansulfon-, Pikron-,
Milchsäure und ähnlichen. Diese Säureadditionssalze sind vor allem für die Qualitäts. steigerung oder Reinigung der freien Basen wertvoll.
Die freien Basen sind gewöhnlich als Säureakzeptor bei der Neutralisation unrewünschter Säure oder bei der Absorption von Säuren, wie sie bei chemischen Reak tionen, beispielsweise bei Dehydrohalogenierungsreak- tionen, bei welchen Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt wer den, gebildet werden, nützlich.
Die neuen Verbindungen der Formeln VII A und VII B können mit Fluokieselsäure Salze, die gemäss US-Patenten<B>1915</B> 334 und 2 075 359 als Mottenschutz mittel verwendbar sind, bilden. Sie bilden gewöhnlich auch Salze mit Thiocyansäure, welche mit Formaldehyd zu harzartigen Stoffen, die nach den US-Patenten 2 425 320 und 2 606 155 als Antibeizmittel anwendbar sind, kondensiert werden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 1-Hydroxypyri- midine der Formeln VII A und VII B bilden in der Regel auch Salze mit Penicillinen. Diese Salze haben vor allem Löslichkeitseigenschaften, die sie bei der Iso lierung und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin wertvoll machen.
Die erwähnten Salze können entweder durch Neutralisation der freien Base einer Verbindung der Formeln VII A oder VII B mit der freien Säure eines Penicillins oder durch metatheti- schen Austausch des Anions eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel VII A oder VII B, z.B. des Chloridions eines Hydrochlorids, mit dem Anion eines Penicillins, hergestellt werden.
Die neuen 1-Hydroxypyrimidine der Formeln VII A und VII B können bei Behandlung mit entsprechenden Acylierungsmitteln, zum Beispiel Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurechloriden, N-Acylderivate vonRTIID="0002.0223" WI="12" HE="4" LX="1889" LY="1375"> Carbon- säuren bilden.
Diese N-Acylderivate können einzelne Ver bindungen oder Gemische von Verbindungen sein, je nach Art des 1-Hydroxypyrimidins, des Acylierungsmit- tels und den Reaktionsbedingungen. N-Acylderivate, die üblicherweise aus 1-Hydroxypyrimidinen der Formeln VII A und VII B erhalten werden, können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
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worin R, R1 und R7 wie oben definiert sind und Acyl das Acylradikal einer Carbonsäure ist.
Die N-Acylderivate der Formeln II A und 1I B kön nen zur Qualitätssteigerung der freien Basen der 1-Hy- droxypyrimidine der Formeln VII A oder I B VII B verwendet werden.
Letztgenannte Verbindung kann in ein N-Acylderivat überführt werden, dieses kann nach üblichen Methoden, z.B. Umkristallisation oder Chro- matographie, gereinigt werden, und das gereinigte N- Acylderivat kann desacyliert werden, vorteilhafterweise durch Alkoholyse.
Die N-Acylderivate der Dihydropyrimidine der For meln II A und 1I B können durch andere Formeln dar gestellt werden. Wie die Verbindungen der Formeln VII A und VII B, sind die N-Acylderivate der Formeln 1I A und 11 B wahrscheinlich Mischungen tautomerer Formen, wobei die Zusammensetzung von verschiedenen Faktoren, wie der Art der Substituenten und der Acyl- radikale und der Umgebung abhängen.
In einigen Fällen kann die eine oder die andere Form überwiegen. Der Einfachheit halber werden die Formeln 1I A und 1I B verwendet, wobei die anderen tautomeren Formen nicht ausgeschlossen werden.
N-Acylderivate der Formeln 1I A und Il B sind Ami ne und kommen gewöhnlich entweder in der nicht proto- nisierten (freie Base) Form oder in der protonisierten (Säureadditionssalz) Form vor, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie können bei der Neutralisation mit geeigneten starken Säuren, z.B. Chlorwasserstoff, Schwe fel-, Phosphor- und Perchlorsäure und ähnlichen, Pro tonate bilden.
Diese Säureadditionssalze sind insbeson dere zur Qualitätssteigerung oder Reinigung der freien Basen der N-Acylderivate wertvoll.
Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbin dungen, darunter die freien Basen der Formeln VII A und VII B, deren Säureadditionssalze, die N-Acylderi- vate der Formeln 1I A und 1I B und deren Säureaddi-
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In diesen Formeln sind R, R1 und R7 wie oben de finiert, R, ist Wasserstoff oder Niederalkyl, Z Brom oder Chlor, X Fluor,
Chlor oder Brom und n bedeutet eine Zahl von 0 bis 3.
Die entsprechenden 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-6- -iminopyrimidine der Formel VII B können ebenfalls tionssalze, besitzen vor allem pharmakologische Wirk samkeit. Sie sind beispielsweise bei Vögeln und Säuge tieren, sowie auch bei Menschen, oral und parenteral als antihypertensive Mittel, die vasodilatatorische Wirksam keit besitzen, wirksam und sie sind wertvoll als blut drucksenkende Mittel und zur Behandlung des Schocks.
Sie sind ausserdem insbesondere als Mittel zur Ein schränkung der Fruchtbarkeit, als Mittel gegen Viren, als antinflammatorische Mittel, sowie als Mittel zur Stimulierung des Zentralnervensystems nützlich. Bei Versuchstieren, beispielsweise bei Ratten und Hunden, verursachen diese Verbindungen auch Elektrolyt- und Wasserretention und sind daher gewöhnlich nützlich, um bei Versuchstieren eine mehr als normale Menge von Natrium-, Kalium- und Chloridionen, sowie Wasser zu erzeugen.
Solche Tiere sind bei pharmakologischen Un tersuchungen, z.B. bei der Suche nach Verbindungen mit möglicher diuretischer Aktivität und bei der Erforschung der Wirkung bekannter Diuretica nützlich.
Die neuen Verbindungen der Formel VII A können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, angefangen von der Herstellung der Ausgangsverbin dungen der Formel II A nach dem oben angegebenen Reaktionsschema herge stellt werden, aber hier geht man von den entsprechenden Verbindungen III B aus.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin die Substituenten R1, R7 und X" die weiter oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der For mel RH umsetzt, wenn R7 Brom oder Chlor ist, in einem Temperaturbereich von 25 bis 100 C und wenn R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, in einem Temperatur bereich von 100 bis 200 .
Die Verbindungen der Formel III A können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Verfahren herge stellt werden, beispielsweise nach der Methode, die von Braker et a1., J. Amer. Chem. Soc., 69, 3072 (1947) be schrieben wurde. Ebenso kann man die Verbindungen der Formel III B, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden herstellen, beispielsweise nach der von Földi et a1., Ber. Deut. Chem. Ges. 75, 755 (1942), beschriebenen Methode.
Aus Gründen der Bequemlichkeit und Kürze wird in der folgenden Beschreibung, wenn immer möglich, nur auf die Verbindungen der Reihe A Bezug genom men, d.h. Verbindungen, bei denen die 6-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen substituiert ist, wie beispielsweise die 2-Amino-6-alkylpyrimidine (III A, IV A und V A) und die 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino- -6-alkylpyrimidine (VI A), sowie ähnliche Verbindungen der Reihe A.
Es ist jedoch selbstverständlich, dass die Bezugnahme auf die Reihe A nicht als Beschränkung der Erfindung auf diese Verbindungen verstanden wer den soll. Vielmehr soll die Bezugnahme auf die Reihe A so verstanden werden, dass auch die Verbindungen der
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worin X, n, RI, Z und R@ wie oben definiert sind, mit einer Percarbonsäure (Reaktion 3) hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen für diese Reaktion sind Per benzoesäuren der Formel
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Reihe B, beispielsweise die 2-Alkyl-6-aminopyrimidine (IIIB, IV B und V B) und die 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2- -alkyl-6-iminopyrimidine (VI B) sowie ähnliche Verbin dungen der Reihe B, darunter fallen.
Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der For mel VII A werden vorzugsweise durch Mischen einer Verbindung der Formel
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worin R1, R7, X und n wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel RH, worin. R wie oben definiert ist, hergestellt. Die Phenoxy-Gruppe der Verbindung der Formel VI A wird hierbei durch die Gruppe R des Amins (Reaktion 4) ersetzt.
Die 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel VIA können durch Mischen eines Pyrimidins einer der Formeln worin W Halogen, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Alkoxy mit 1-8 C-Atomen oder die Nitrogruppe und nl eine Zahl von 0 bis 5 bedeuten.
Für diese Oxydation können je doch auch andere Percarbonsäuren verwendet werden, Beispiele hierfür sind Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure, Per kampfersäure und ähnliche.
Pyrimidine der Formel IV A können durch Mischen eines Pyrimidins der Formel
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worin R, und RE wie oben definiert sind, mit einem Phenoxidsalz eines Phenols der Formel
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worin X und n wie oben definiert sind (Reaktion 1), hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge stellten Verbindungen der Formeln VII A und VII B, in welchen R, Wasserstoff bedeutet, können dazu ver wendet werden, um die entsprechenden 5-Aminopyri- midine herzustellen. Die Herstellung verläuft z.B. für die Verbindungen der Gruppe A nach dem folgenden Reak tionsschema
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in welchen Formeln R, und R, die weiter oben angege bene Bedeutung haben und R' die gleiche Bedeutung wie R hat, aber keine Alkenylgruppen enthält.
Die 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-nitropyrimidine der Formel VIII A werden in der Regel durch Nitrierung von 1,2-Dihyd:ro-l-hydroxypyrimidinen der Formel VII A, worin R7 Wasserstoff ist (Reaktion 5), hergestellt.
Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-aminopyrimidi- ne der Formel IX A werden vorzugsweise durch Mischen eines 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-nitropyrimidins der For mel VIII A mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrie- rungskatalysators (Reaktion 6) hergestellt.
Völlig überraschend war, dass die ungesättigte Koh- lenstoff-Kohlenstoff- und Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung in dem 1,2-Dihydropyrimidinring nicht mit derselben Geschwindigkeit hydriert wird wie die Nitrogruppe. Daher können die Hydrierungsbedingungen leicht so ge wählt werden, dass nur die Nitrogruppe reduziert wird.
Es muss jedoch erwähnt werden, dass 5-Aminopyrimi- dine der Formel IX A, bei denen R eine Alkenylgruppe enthält, nicht durch katalytische Hydrierung von 5-Ni- tropyrimidinen der Formel VIII A hergestellt werden können, weil Alkenylgruppen durch Hydrierung in Alkyl- gruppen übergeführt werden.
Die Nitrogruppe der Ver bindungen der Formel VIII A kann wahlweise durch ein chemisches Reduktionsmittel, das die ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung nicht angreift, bei spielsweise Natriumdithionit oder Natriumbisulfit, redu ziert werden. Vergleiche beispielsweise J. Chem. Soc. (London) 985 (1956); J.
Am. Chem. Soc. <B>79,1518</B> (1957); Ber. Deut. Chem. Ges. 88, 1306 (1955); ibid. 90, 2272 (1957); ibid. 89, 2799 (1956).
Die 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel VI A, worin R7 Chlor oder Brom ist, können durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt werden: III A (mit
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Geeignete Percarbonsäuren für die Umwandlung (Re aktion 3) der Pyrimidine der Formel V A in 1,2-Dihydro- -1-hydroxypyrimidine der Formel VIA sind vorzugs weise diejenigen,
die oben als geeignete Umwandlungs- mittel für Pyrimidine der Formel IV A (worin R6 Nie deralkyl oder Wasserstoff ist) in 1,2-Dihydro-l-hydroxy- pyrimidine der Formel VI A (worin R, Niederalkyl oder Wasserstoff ist) aufgezählt sind.
Besonders geeignet für diesen Zweck sind die oben ehwähnten Perbenzoesäuren der Formel XII. Geeignete Halogenierungsmittel für die Umwandlung der Verbindungen der Formel VI A (mit Rc, - Wasserstoff) zu Verbindungen der Formel V A sind die Halogene selbst, d.h. Cchlor und Brom, und die sogenannten positiven Halogenverbindungen (Reak tion 2).
Der Ausdruck positive Halogenverbindung bedeu tet - wenn er in dieser Beschreibung gebraucht wird organische oder anorganische Verbindungen, die Chlor oder Brom mit einer Valenzzahl +1 haben. Solche Ver bindungen enthalten üblicherweise ein Chlor- oder Brom atom, das an ein anderes Atom, üblicherweise Sauer stoff oder Stickstoff, in einer anorganischen oder orga nischen Verbindung gebunden ist, und zwar durch eine polare kovalente Bindung, in der das Halogenatom das positive Ende eines Dipols bildet.
Beispiele für anorga nische positives Halogen enthaltende Verbindungen sind die unterhalogenigen Säuren, z.B. unterchlorige und un- terbrornige Säure, und die Hypohalogenite, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumhypochlorite und -hypo- bromite. Beispiele für organische positives Halogen ent haltende Verbindungen sind Ester unterhalogeniger Säu ren, z.B. tert.Butylhypochlorit;
N-Halogenamide, z.B. N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Brombenzamid, N,p-Dichloracetanilid, N-Chlor-p-nitroacetanilid und N- Chlorbenzolsulfonamid;
N-Halogenimide, z.B. N-Chlor- succinimid, N-Bromsuccinimid und N-Chlorphthalimid und andere N-Halogenverbindungen, z.B. N-Bromhydan- toin, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-Dichlor-5,5- -dimethylhydantoin und dergleichen.
Diese Halogenie- rungen werden in der Regel nach Methoden, die für die Halogenierung von Diaminopyrimidinen bekannt sind, durchgeführt. Vergleiche zum Beispiel Brown, The Pyrimidines , Interscience Publishers, New York, S. 169 (l962) und Phillips et a1., J. Am. Chem. Soc. 74, 3922 (1952).
Die Reaktion 1 zwischen einem 4-Chlorpyrimidin der Formel III A und einem Phenoxidsalz eines Phenols der Formel XIII kann durch Erhitzen einer Mischung des Pyrimidins und des Salzes in einem Temperaturbereich von zirka 100 bis zirka 200 C, vorzugsweise im Tem peraturbereich zwischen zirka 140 und 180 C, durch geführt werden, bis die gewünschte Austauschreaktion stattgefunden hat.
Üblicherweise reicht eine Reaktions zeit von zirka 10 Stunden aus, wobei üblicherweise bei höherer Temperatur, z.B. 180 C, geringere Reaktions zeiten erforderlich sind als bei niedrigeren Temperaturen, z.B. 140 C.
Alkalimetallphenoxide, insbesondere Natrium- oder Kaliumphenoxide werden bevorzugt, obwohl Phenoxide anderer Metalle, z.B. Magnesium, Kalzium oder Alumi nium, verwendet werden können. Zur Reaktion mit einem Mol 4-Chlorpyrimidin ist gewöhnlich ein Mol des Phenoxidsalzes erforderlich und üblicherweise besteht kein Grund, andere als diese molaren Verhältnisse zu verwenden.
Es ist jedoch vorteilhaft, das Phenoxidsalz und das 4-Chlorpyrimidin in Gegenwart von zirka 1 bis 10 oder mehr Molen des Phenols, das dem Phenoxidsalz entspricht, zu erhitzen. Das Phenol dient dann vor allem als Verdünnungsmittel und es kann ausserdem als Quelle für das Phenoxidsalz dienen.
Im letztgenannten Fall wird in der Regel ein Mol eines Metallhydroxyds, das dem gewünschten Metallphenoxidsalz entspricht, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid, zu einer solchen Menge an Phenol der Formel XIII, die ausreicht die gewünschte Menge des Phenoxidsalzes herzustellen und genügend übrig zu lassen, um als Verdünnungsmittel zu dienen, hinzugefügt.
Zur Herstellung der Mischung des Phenoxidsalzes mit dem Phenolverdünnungsmittel ist es häufig vorteil haft, das Metallhydroxyd in fester Form hinzuzufügen und dann das Wasser durch Erhitzen auf zirka 100 C zu entfernen. Das Chlorpyrimidin wird dann zu der Phen- oxyd-Phenol-Mischung hinzugefügt.
Wahlweise kann das Chlorpyrimidin, das Metall hydroxyd und genügend Phenol, um das Phenoxyd zu bilden und als Verdünnungsmittel zu dienen, vermischt und dann erhitzt werden.
Anstelle des oder zusätzlich zu dem Phenolverdün- nungsmittel kann ein anderes inertes, flüssiges Verdün nungsmittel, z.B. Dimethylformamid, als Hilfsmittel zur Ausbildung einer geeigneten, beweglichen Reaktionsmi schung verwendet werden.
Das 4-Phenoxypyrimidin der Formel IV A kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden, bei spielsweise durch Zugabe einer solchen Menge an Alkali metallhydroxydlösung, die ausreicht, das Phenol-Ver- dünnungsmittel, falls ein solches verwendet wird, aufzu lösen, mit nachfolgender Abtrennung der gewünschten Produkte durch Filtration oder Zentrifugation, herge stellt werden. Das Phenoxypyrimidin kann dann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln, gereinigt werden.
Die Reaktion 3 zwischen einem 4-Phenoxypyrimidin der Formeln IV A oder V A und einer Percarbonsäure zur Herstellung eines 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxy- pyrimidins der Formel VI A wird vorzugsweise ausge führt, indem die beiden Reaktionsteilnehmer, vor allem ?n Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmit tels, vermischt werden. Obgleich - wie oben erwähnt ganz allgemein Percarbonsäuren für diese Oxydation verwendet werden können, werden vorzugsweise Per benzoesäuren der Formel XII verwendet.
Säuren der Formel XII können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. Vergleiche bei spielsweise Braun, Organic Syntheses, Coll. Vol. I, 2. Aufl. 431 (1941) und Silbert et a1., J. Org. Chem. 27, 1336 (1962). Wenn in der Formel XII n1 2 oder mehr ist, dann können die Substituenten W gleich oder verschie den voneinander sein.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod. Alkyl mit 1-8 C-Atomen ist Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren Isomeren. Alkoxy mit 1-8 C-Atomen sind Meth- oxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy,
Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und deren Isomeren. Beispiele für oxydierende Säuren der Formel XII sind Perbenzoe-, o-, m-, und p-Chlor- und Bromperbenzoe-, 3,5-Dichlor- perbenzoe-, 2,3,5,6-Tetrachlorperbenzoe-, 4-Methylper- benzoe-, 3,4-Dimethylperbenzoe-, Pentamethylperben- zoe-, 2,
4-Dinitroperbenzoe-, 3-Chlor-4-methoxyperben- zoe-, 3-Chlor-4-nitroperbenzoesäure und dergleichen.
Bei der Ausführung der Reaktion zwischen einem Pyrimidin der Formel IV A oder V A und einer Per benzoesäure der Formel XII werden vorteilhafterweise die beiden Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von unterhalb 50 C, vorzugsweise zwischen -10 und 10 C, obwohl höhere oder niedrigere Temperaturen ebenfalls verwendet werden können, miteinander ver mischt.
Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmittels miteinander vermischt, und die Mischung wird gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Die Reaktion braucht üblicherweise eine Zeit von zirka 8 Stunden.
Geeignete Verdünnungsmittel sind N- Niedrig-alkylpyrrolidone, zum Beispiel N-Methylpyrroli- don, Niedrigalkanole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und die Pentanole;
nied rige Alkanol- und Glykolester niedriger Alkansäuren, z.B. Äthylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Äthylengly- kolmonoacetat, Diäthylenglykolmonoacetat;
Äther, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglykolmonoäthyl- äther, Diäthylenglykolmonobutyläther und dergleichen.
Das Molverhältnis des Pyrimidins der Formeln IV A oder V A und der Perbenzoesäure der Formel XII kann in einem weiten Bereich schwanken. Verhältnisse von zirka 1 : 1 bis 1 : 5, vorzugsweise von zirka 1 : 1,5 bis 1 : 2,5, sind geeignet.
Das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidin der Formel VI A kann aus der Oxydationsreaktiomsmischung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch aufein anderfolgende Verdampfung des Reaktionslösungsmittels bei vermindertem Druck, Auflösung des basischen Pro duktes der Formel VI A in wässriger Säure, z.B. Chlor wasserstoffsäure, Entfernung von unerwünschten wasser unlöslichen Reaktionsprodukten durch Filtrierung, Neu tralisierung des sauren Filtrats, sowie Isolierung des Pro duktes der Formel VI A durch Filtration,
Extraktion oder Chromatographie, isoliert werden. Der isolierte Stoff kann nach üblichen Methoden gereinigt werden, beispiels- weise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lö- sungsmittelpaar, oder durch Herstellung eines Säure additionssalzes, z.B. des Hydrochlorids oder sauren Phosphats, und RTI ID="0006.0194" WI="26" HE="4" LX="1464" LY="2653"> Umkristallisation des Salzes,
gefolgt von - falls gewünscht - Rückumwandlung des Salzes in die freie Base in üblicher Weise.
Die erfindungsgemässe Reaktion 4 zwischen einem 1,2- Dihydro -1- hydroxy- 5 - R,-4-phenoxypyrimidin der Formel VIA (mit R, = Wasserstoff oder niedrigem Alkyl) und einem Amin der Formel RH, worin R wie oben definiert ist, zu einem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-R,- -pyrimidin der Formel VII A (mit R; = Wasserstoff oder niedrigem Alkyl) wird vorzugsweise durch Mischen der beiden Reaktionspartner ausgeführt.
Erfindungsge mäss erhitzt man die Mischung auf 100 bis 200 C, insbesondere auf 125 bis 175 C. Die Reaktion. 4 eines 1,2-Dihydro-1-hydroxy-5-R,-4-phenoxypyrimidins (mit R, = Brom oder Chlor) mit einem Amin der Formel RH, worin R wie oben definiert ist, zu einem 1,2-Dihy- dro-l-hydroxy-5-R,-pyrimidin der Formel VII A (mit R, = Brom oder Chlor) wird in der Regel durch Mi schen der beiden Reaktionspartner ausgeführt.
Erfin- dungsgemäss erhitzt man diese Mischung auf 25 bis 100 C, vorzugsweise auf 50 C bis 80 C. Mindestens ein Mol des Amins sollte mit jedem Mol des Pyrimidins gemischt werden. Es ist üblicherweise vorteilhaft, einen Überschuss des Amins zu verwenden, beispielsweise etwa 2 bis zirka 20 Mole oder sogar mehr pro Mol Pyrimidin, wobei der Überschuss an Amin in der Regel als Ver dünnungsmittel dient. Ein inertes organisches Verdün nungsmittel kann ebenfalls in der Reaktionsmischung vorhanden sein.
Besonders geeignet für diesen Zweck sind Dialkylformamide, insbesondere diejenigen, bei denen die Alkylsubstituenten die gleichen wie diejenigen an dem ersetzenden Amin sind, sowie Alkanole.
Wenn das Amin einen verhältnismässig niedrigen Siedepunkt hat und es wahrscheinlich ist, dass es während des Erhitzens aus dem Reaktionsgefäss entweicht, dann ist es vorteilhaft, ein verschlossenes Reaktionsgefäss, z.B. ein dickwandiges, zugeschmolzenes Glasrohr oder einen verschlossenen Metallautoklaven für das Erhitzen zu verwenden.
Üblicherweise ist eine Reaktionszeit von etwa 1 bis zirka 20 Stunden erforderlich. Die gewünschte Aus tauschreaktion geht bei höheren Temperaturen üblicher weise schneller vonstatten als bei niedrigen Tempera turen. Darüber hinaus geht der Austausch gewöhnlich schneller und bei einer niedrigeren Temperatur vor sich, wenn die Phenoxygruppe 2 oder 3 Halogensubstituenten enthält, d.h. wenn in der Formel VIA n 2 oder 3 ist, als wenn kein Halogen vorhanden ist.
In den letztgenann ten Fällen, insbesondere wenn in der Phenoxygruppe kein Halogen vorhanden ist, kann die Austauschreaktion oft durch Zugabe von Natrium- oder Kaliummetall zur Reaktionsmischung beschleunigt werden. Vorzugsweise wird etwa 1 Mol des Alkalimetalls pro Mol Pyrimidin zugegeben.
Zugabe einer katalytischen Menge einer Le- wissäure, wie beispielsweise Ferrichlorid, zusammen mit dem Alkalimetall, beschleunigt ebenfalls vorteilhafter weise oft die Austauschreaktion oder macht die Anwen dung einer niedrigeren Reaktionstemperatur möglich. Eine geeignete katalytische Menge ist für gewöhnlich Zu gabe von 0,01 bis 0,001 Molen Ferrichlorid pro Mol Alkalimetall.
Beispiele von für diese Austauschreaktion geeigneten primären Aminen sind Methylamin, Äthylamin, Propyl- amin, Isopropylamin, Butylamin, sec.Butylamin, Pentyl- amin, Isopentylamin, Hexylamin, Heptylamin, Octyl- amin, Allylamin, 2-Methylallylamin, 2-Butenylamin,
3- Butenylamin, 3-Pentenylamin, 4-Hexenylamin, 4,4-Dime- thyl-2-pentenylamin, Cyclobutylamin, Cyclohexylamin, 4-tert.Butylcyclohexylamin, Benzylamin, Phenäthylamin und dergleichen.
Beispiele von für diesen Zweck geeigne ten sekundären Aminen sind Dimethylamin, Diäthylamin, N-Methyläthylamin, Dipropylamin, N-Äthylisopropyl- amin, Di-sec.butylamin, N-Methylbutylamin, Dipentyl- amin, N-Äthyl-2,4-dimethylpentylamin, N-Methyloctyl- amin, Diheptylamin, Diallylamin, N-Methylallylamin,
Di - (1- methylallyl) - amin, Di - (2 - methylallyl)-amin, N- -Äthyl-l-methylallylamin, N-Propyl-2-äthylallylamin, Di- -(2-pentenyl)-amin, Di-(3-butenyl)-amin, Di-(4-hexenyl)- -amin, N-Butyl-2-butenylamin, N-Methylcyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N-Äthylbenzylamin,
Dibenzylamin, Di-(4-methyl-3-hexenyl)-amin, Aziridin, 2-Methylaziri- din, 2,2-Dimethylaziridin, Azetin, 2-Äthylazetidin, 3-Oc- tylazetidin, 3,3-Dimethylazetidin, 2,2,4-Trimethylazetidin, Pyrrolidin, 2-Propylpyrrolidin, 3-Butylpyrrolidin, 2-Iso- hexylpyrrolidin,
2,3-Dimethylpyrrolidin, 2,2,4-Trimethyl- pyrrolidin, 2,5-Diäthylpyrrolidin, 3,4-Dioctylpyrrolidin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 3-Äthylpiperidin, 4-Butyl- piperidin, 2,4.6-Trimethylpiperidin, 2-Methyl-5-äthylpi- peridin, 3,5-Dipentylpiperidin, Hexahydroazepin,
2-Äthyl- hexahydroazepin, 4-tert.Butylhexahydroazepin, 3,3-Di- methylhexahydroazepin, 2, 4, 6 - Tripropylhexahydroaze- pin, Heptamethylenimin, 2-Methylheptamethylenimin, 2,4-Diisopropylheptamethylenimin, Octamethylenimin. 4- Isooctyloctamethylenimin, Morpholin, 2-Äthylmorpholin, 2-Methyl-5-äthylmorpholin,
2,6-Dimethylmorpholin, N- Methylpiperazin und dergleichen.
Das gewünschte 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin der Formel VII A kann aus der Reaktionsmischung üblicher weise als freie Base isoliert werden, indem man die Reaktionsmischung gewöhnlich auf etwa 0 bis etwa 25 C abgekühlt. Die freie Base bildet in der Regel Nie derschläge und kann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation, iso liert werden.
Wahlweise kann ein Überschuss an Amin und anderem Verdünnungsmittel, falls ein soches ver wendet wurde, durch Destillation oder Verdampfen ent fernt werden, und das gewünschte 1,2-Dihydro-l-hydro- xypyrimidin kann nach herkömmlichen Methoden, bei spielsweise fraktionierte Umkristallisation oder Extrak tion, isoliert werden.
Das isolierte Pyrimidin kann dann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden, beispielsweise Umkristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus einer Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chromatogra- phie, gereinigt werden. Wahlweise kann ein Säureaddi- tionssalz, z.B. das Hydrochlorid oder saure Phosphat des Pyrimidins, durch Umkristallisation gereinigt wer den und dann, falls gewünscht, in üblicher Weise in die freie Base umgewandelt werden.
Die Nitrierung (Reaktion 5) eines 1,2-Dihydro-1-hy- droxypyrimidins der Formel VII A wird vorteilhafter weise durch Mischen des Pyrimidins mit konzentrierter Schwefelsäure (95%), Abkühlen der entstandenen Lö sung und langsame Zugabe einer Mischung von konzen trierter Schwefelsäure (95%) und konzentrierter Sal petersäure (70%)
. wobei durch ständige Kühlung eine Temperatur von zirka 0 bis zirka 25 C, vorzugsweise zirka 10 bis 15 C, aufrecht erhalten wird, durchgeführt. Eine Gesamtreaktionszeit von etwa 5 Stunden ist übli cherweise ausreichend. Pro Mol des Pyrimidins wird im allgemeinen 1 Mol Salpetersäure benötigt.
In manchen Fällen, wenn das Pyrimidin besonders leicht nitrierbar ist, kann eine geringere Konzentration an Schwefelsäure oder eine geringere Konzentration an Salpetersäure verwendet werden. Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die optimalen Nitrierungsbedin- gungen, darunter die Konzentrationen der Salpetersäure und der Schwefelsäure, sowie die Mengen, die Reaktions zeit und die Reaktionstemperatur durch Vorversuche im kleinen Massstab bestimmt werden müssen.
Das nitrierte 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin der Formel VIII A kann aus der Reaktionsmischung isoliert werden, indem die Mischung auf zerstossenes Eisgegos sen, die entstandene Mischung basisch gemacht und dann das gewünschte Nitrierungsprodukt nach herkömmlichen Methoden, z.B. Filtration, Zentrifugation oder Extrak tion, isoliert wird.
Die Nitrierungsprodukte sind üblicher weise Feststoffe, und sie können durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigne ten Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chroma- tographie gereinigt werden.
Die Reduktion 6 von 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-nitro- pyrimidinen der Formel VIII A wird vorteilhafterweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Hy- drierungskatalysators, z.B. eines Edelmetalls wie Platin, Palladium, Rhodium, oder eines unedlen Metalls, z.B. Raney-Nickel, Raney-Kobalt, und in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z.B. Methanol, Äthanol,
Di- oxan, Äthylacetat und dergleichen, durchgeführt. Pallä diumkatalysatoren werden bevorzugt. Bei der Hydrie rung werden im allgemeinen Drucke von etwa 1 Atmo sphäre bis etwa 7 kg pro cm2 und Hydrierungstempera- turen von etwa 10 bis etwa 100 C bevorzugt.
Es ist ebenfalls vorteilhaft, dem Pyrimidin vor der Hydrierung eine genügende Menge an starker Säure zuzu setzen, z.B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, so dass die protonisierie Form des Reaktionspartners hydriert und die protonisierte bzw. Säureadditionsverbindung des 5 Aminopyrinvdins gewonnen. wird. In manchen Fällen ist die Säureadditionsverbindung des Produktes wesent lich stabiler und leichter zu isolieren als die freie Base.
Die 5-Aminopyrimidin-Reduktionsprodukte der For mel IX A können aus der Hydrierung-Reaktionsmi- schung nach üblichen Methoden, z.B. durch Entfernung des Katalysators durch Filtration oder Zentrifugation und anschliessender Entfernung des Verdünnungsmittels durch Destillation oder Verdampfung, isoliert werden. Falls das 5-Nitropyrimidin rein ist, ist es üblicherweise überflüssig, das Produkt, 5-Aminopyrimidin, zu reinigen.
Falls jedoch eine Reinigung erforderlich ist, ist es vor zuziehen, ein geeignetes Säureadditionssalz durch Um kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln zu reini gen.
Die Halogenierung (Reaktion 2) von 4-P'henoxy- pyrimidinen der Formel IV A (mit R6 = Wasserstoff) kann durch Mischen des Pyrimidins mit dem Halogenie- rungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdün nungsmittels, durchgeführt werden.
Beispielsweise wird das Pyrimidin im Falle der Bromierung in einem Verdün nungsmittel, wie z.B. Essigsäure, aufgelöst, und die ent standene Lösung kann im Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 100 C allmählich mit einem Mo1 Brom, ebenfalls in einem Verdünnungsmittel, wie z.B. Essig säure gelöst, vermischt werden. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, die Bromierung in Gegenwart von.
Wasser auszuführen, obwohl eine genügende Menge an orga nischem Verdünnungsmittel, z.B. Essigsäure, ebenfalls vorhanden sein sollte, um eine homogene Reaktionsmi- schung zu erreichen.
Die Gegenwart einer Base, wie Cal- ciumearbonat oder Natriumaeetat (wenn das Verdün nungsmittel Essigsäure ist), um die Bromwasserstoff- säure, die gebildet wird, zu isolieren, ist ebenfalls wün schenswert. In ähnlicher Weise ergibt die Verwendung von Chlor im allgemeinen die entsprechenden 5-Chlor- pyrimidine der Formel V A.
Wahlweise kann eine der sogenannten positiven Ha logenverbindungen, für die weiter oben Beispiele gegeben worden sind, verwendet werden, um ein 4-Phenoxy- pyrimidin der Formel IV A (mit Re = Wasserstoff) zu halogenieren. Beispielsweise werden ein Pyrimidin der Formel IV A (mit Re = Wasserstoff), ein Mol der posi tiven Halogenverbindung,
z.B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, und ein inertes Verdünnungsmittel, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, miteinander vermischt und auf etwa 50 bis etwa 100 C erhitzt.
Die gewünschten 5-Halo-4-phenoxypyrimidine der Formel V A können aus einer Halogenierungsreaktions- mischung nach üblichen Methoden, z.B. durch Verdamp fung des Verdünnungsmittels, isoliert werden, und das Produkt kann, falls gewünscht, nach bekannten Me thoden, z.B. durch Umkristallisation, aus einem geeigne ten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinigt werden. Die Oxydation (Reaktion 3)
eines 5-Halo-4- -phenoxypyrimidins der Formel V A mit einer Percar- bonsäure zur Herstellung eines 1,2-Dihydro-l-hydroxy- -5-halo-4-phenoxypyrimidins der Formel VIA wird ge wöhnlich in der gleichen Weise durchgeführt, wie oben für die Perearbonsäureoxydation der 4-Phenoxypyrimi- dine der Formel IV A (mit R6 = Wasserstoff oder nied riges Alkyl) zu 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimi- dinen der Formel VI A beschrieben.
Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der For mel VII A können in die einfachen oder doppelten Säure additionssalze übergeführt werden, indem man sie mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure, von denen oben Beispiele gege ben wurden, neutralisiert. Diese Umwandlungen können nach einer Vielzahl von Verfahren, die allgemein für die Herstellung von Amin-Säure-Additionssalzen bekannt sind, ausgebildet werden.
Die Wahl der geeigneten Me thode hängt vor allem von einer Vielzahl von Faktoren, darunter Bequemlichkeit der Durchführung, wirtschaft lichen Gesichtspunkten und insbesondere den Löslich keitseigenschaften des Amins der Formel VII A, der Säure und des Säureadditionssalzes ab.
Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die Basisehe Verbindung der Formel VII A in. Wasser, das entweder 1 oder 2 Mole der Säure enthält, aufgelöst werden, und danach kann man das Wasser durch Verdampfung entfernen. Falls die Säure in einem verhältnismässig unpolaren Lösungs mittel, z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich ist,
können getrennte Lösungen der Säure und der basi schen Verbindung der Formel V.II A in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten. Mengen miteinander ver mischt werden, woraufhin, das Säureadditionssalz wegen seiner verhältnismässig geringen Löslichkeit gewöhnlich in, dem urpolaren Lösungsmittel ausfällt.
Wahlweise kann die basische Verbindung der Formel VH A mit der Säure in Gegenwart eines mässig polaren Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols, eines niederen Alkanons oder eines niederen Alkylesters einer niederen Alkan- säure, vermischt werden.
Beispiele dieser Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton, bzw. Äthylacetat. Anschliessende Mischung der entstandenen Lösung des Säureadditions- salzes mit einem Lösungsmittel von verhältnismässig ge ringer Polarität, z.B. Diäthyläther oderRTI ID="0008.0192" WI="11" HE="4" LX="1789" LY="2625"> Hexan,
ergibt üblicherweise Ausfällung des Säureadditionssalzes. Es können entweder einfache oder doppelte Säureadditions- salze hergestellt werden, indem man entweder ein oder 2 Äquivalente der Säure anwendet. In ähnlicher Weise können die 1,2 Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel VI A in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formeln VII A und VI A können durch einen metathetischen Austausch des ursprünglichen Anions des Säureaddi- tionssalzes, z.B. des Chloridions mit einem anderen Anion, z.B. wie oben bei der Bildung der Penicillinsalze beschrieben, in andere Säureadditionssalze überführt werden.
Die N-Acylderivate der Formel I1 A werden in der Regel durch Mischen eines 1,2-Dihydro-l-hydroxypyr- imidins der Formel VII A mit der geeigneten Menge eines Acylierungsrnittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, hergestellt.
Obwohl im wesentlichen jedes beliebige Acylierungs- mittel zur Herstellung dieser N-Acylderivate verwendet werden kann, sind die Anhydride, gemischten Anhydride und Säurechloride der Alkan-, Cycloalkan, Alken-,
Cy- cloalken- Aralkansäuren und von aromatischen und hete- rocyclischen Carbonsäuren besonders geeignet. Diese Anhydride und Säurechloride können ausserdem an je dem ausser dem Carbonylkohlenstoffatom mit jedem beliebigen aus einer grossen Anzahl von Atomen oder Molekülgruppen, die mit den Dihydropyrimidin-Reak- tionspartnern nicht reagieren, substituiert sein.
Beispiele für solche Substituenten sind Alkyl, z.B. Methyl, Butyl, Decyl; Alkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, Pentyloxy; Alkyl- thio, z.B. Methylthio, Propylthio, Heptylthio;
Dialkyl- amino, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Dihexylami- no; Alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Propoxycar- bonyl, Nonoxycarbonyl; Acyl, z.B. Acetyl, Butyryl;
Acyl- amido, z.B. Benzamido, Acetamido; Nitro; Fluor; Cyan und dergleichen. Chlor, Brom und Jod können ebenfalls Su.bstituenten in aromatischen Teilen der Acylierungs- mittel sein.
Beispiele für geeignete Anhydride sind Essigsäure anhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Acrylsäureanhydrid, Crotonsäu- reanhydrid, Cyclohexancarbonsäureanhydrid, Benzoe- säureanhydrid, Naphthoesäureanhydrid, Brenzschleim- säureanhydrid und dergleichen, sowie die entsprechen den Anhydride,
die mit einem oder mehreren der oben erwähnten Substituenten substituiert sind. Beispiele für -eignete Säurechloride sind Acetylchlorid, Propion- Säurechlorid, Buttersäurechlorid, Isobuttersäurechlorid, Decansäurechlorid, Acrylsäurechlorid, Crotonsäurechlo- rid, Cyclohexancarbonsäurechlorid, 3-Cyclohexancarbon- säurechlorid, Phenylacetylchlorid,
Bernsteinsäurechlorid, Benzoesäurechlorid, Naphthoesäurechlorid, Brenz- schleimsäurechlorid, 3-Pyridincarbonsäurechlorid, Phtha- lylchlorid und dergleichen sowie die entsprechenden Säurechloride, die mit einem oder mehreren der oben erwähnten Substituenten substituiert sind.
Mindestens 1 Mol des Acylierungsmittels sollte zur Einführung jeder Acylgruppe verwendet werden.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen im Tempera turbereich von etwa -20 bis etwa +50 C. üblicher weise schnell. Geeignete Verdünnungsmittel sind Äther, z.B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran; Ketone, z.B. Aceton und Methyläthylketon; Ester, z.B. Methylacetat und Äthylacetat; Acetonitril; Pyridin und dergleichen.
Das gewünschte N-Acylderivat scheidet sich gewöhnlich aus der Reaktionsmischung häufig in kristalliner Form ab und kann in üblicher Weise, z.B. durch Filtration oder Zentrifugation, abgetrennt werden. Wahlweise kann das Verdünnungsmittel abgedampft werden, vorzugsweise bei vermindertem Druck.
Die N-Acylderivate können nach üblichen Methoden, z.B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln, gereinigt werden.
Die wie oben beschrieben hergestellten Dihydro- pyrinüdincarboxyacylate können leicht in die freien Ba sen der Dihydropyrimidine der Formel VII A zurück verwandelt werden, vorzugsweise durch Erwärmen mit einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol.
Gleichzeitige Behandlung mit einer Base, z.B. gasförmi gem Ammoniak, oder einer Säure, z.B. Chlorwasserstoff- säure, beschleunigt üblicherweise die Alkoholyse.
Wie bereits oben erwähnt, sind die neuen Verbindun gen, d.h. Verbindungen der Formeln VII A, 11 A und auch Verbindungen der Formel VIA (und VII B, 11 B und VI B), sowie die freien Basen und Säureadditions- salze dieser Verbindungen, insbesondere wertvoll als anti- hypertensive Mittel, als Mittel zur Einschränkung der Fruchtbarkeit, als Mittel gegen Viren, als antiinflamma- torische Mittel und als Mittel zur Anregung des Zentral nervensystems bei der Behandlung von Vögeln, Säuge tieren,
darunter von Menschen. Für diese Zwecke, insbe sondere als antihypertensive Mittel, können diese Verbin dungen in der nichtprotonisierten (freien Basen-)Form oder in der protonisierten (Säureadditionssalze-)Form entweder zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in fester oder flüssiger Form, wie Tabletten, Kapseln, Puder, Pillen, Granulaten, Sirups, Elixieren, Zäpfchen.
sterilen wässrigen oder öligen Dispersionen für parente- ralen Gebrauch und dergleichen allein oder in Kombi nation mit anderen Mitteln, z.B. in Kombination mit Diuretica, sympathetischen Blockierungsmitteln, Gang lien-Blockierungsmitteln, peripheren Vasodilatatoren, reserpinoiden Verbindungen, Tranquillizers, Beruhigungs mitteln, Muskelrelaxantien, Antihistaminen und anderen antihypertensiven Mitteln, verwendet werden.
Pulver werden durch Zerkleinerung der wirksamen Substanz auf eine geeignete feine Korngrösse und Ver mischung mit einem ähnlich zerkleinerten Verdünnungs mittel hergestellt. Das Verdünnungsmittel kann ein ge- niessbares Kohlenhydrat, z.B. Stärke, sein. Vorteilhafter weise wird ein Süssmittel sowie ein Geschmackskorri- genz zugegeben.
Kapseln werden in der Regel hergestellt, indem man ein Pulvergemisch, wie oben beschrieben wurde, her stellt und in geformte Gelatineblätter einfüllt. Vorteil hafterweise wird vor dem Abfüllen ein Gleitmittel, wie Talcum. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, der Pu dermischung zur Erleichterung des Abfüllens zugegeben.
Tabletten können hergestellt werden, indem eine Pul vermischung bereitet wird, die man unter Zusatz eines Gleitmittels granuliert und dann in Tabletten presst. Die Pulvermischung kann hergestellt werden, indem der in geeigneter Weise zerkleinerte wirksame Bestandteil mit einem Verdünnungsmittel oder Grundbestandteil, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Calcium- sulfat und dergleichen, gemischt wird.
Die Pulvermi schung kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Gelatinelösung, Methylcelluloselösung oder Akazienschleim, und Passieren durch ein Sieb gra nuliert werden.
Als Alternative zu der feuchten Granu- lierung kann das Pulver gekörnt werden, d.h. es wird durch eine Tablettenmaschine gegeben und die entstan denen grossen Tabletten werden zu einem Granulat zer- brochen. Das Granulat wird in der Regel mit einem Gleitmittel zersetzt, um das Haften an dem Teblettier- Stempel zu verhindern, indem Stearinsäure, ein Salz der Stearinsäure, Talcum oder Mineralöl zugegeben wird. Die gleitfähig gemachte Mischung kann dann zu Tablet ten gepresst werden.
Vorteilhafterweise bann die Tablette mit einer Schutz schicht aus einer luftdichten Schicht von Schellack, einer Schicht von Zucker und Methylcellulose und einer Po litur aus Karnaubawachs versehen werden. Oral einzu nehmende Flüssigkeiten werden gewöhnlich in Einheits- dosierungsformen, wie Sirups und Elixieren, hergestellt, bei denen jeder Teelöffel voll eine bestimmte Menge der wirksamen Substanz enthält.
Ein Sirup wird im allgemeinen hergestellt, indem man die wirksame Substanz in einer zweckmässig aromati sierten, wässrigen Sucroselösung dispergiert wird. In ähn licher Weise kann man ein Elixier herstellen, indem ein wässrig-alkoholischer Trägerstoff verwendet wird. Zweck- mässigerweise werden Elixiere als Trägerstoffe verwen det, wenn ein therapeutisch wirksames Mittel, das nicht genügend wasserlöslich ist, zugesetzt wird.
Für par enterale Applikation können wässrige Flüssig keiten in Einheitsdosierungsform hergestellt werden. Bei der Herstellung der parenteralen Formen wird in der Regel eine abgemessene Menge der wirksamen Substanz in eine Ampulle gegeben und die Ampulle und ihr Inhalt werden sterilisiert und zugeschmolzen. Dazu ist insbeson dere eine Ampulle mit sterilem Wasser zur Injektion vorgesehen, um vor der Applikation als Trägerstoff zur Herstellung einer Dispersion zu dienen.
Vorteilhafter weise kann das sterile Wasser ein Lokalanestheticum und eine Puffersubstanz gelöst enthalten. Parenterale, wäss- rige Lösungen können auch durch Verwendung eines pharmakologisch anwendbaren Salzes der aktiven Sub stanz, wie sie oben erwähnt wurden, hergestellt werden.
Wahlweise kann eine parenterale Suspension herge stellt werden, indem die wirksame Substanz in einem parenteral anwendbaren pflanzlichen öl mit oder ohne zusätzliche Hilfsmittel suspendiert und nach der Ab füllung in Ampullen steriliseirt wird.
Für den oralen Gebrauch in der veterinären Medizin wird im allgemeinen die wirksame Substanz in einfacher Weise in Form eines Futterzusatzes hergestellt. Der Fut terzusatz kann die wirksame Substanz in Mischung mit einem essbaren, pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie z.B. Stärke, Hafermehl, Schrot, Calciumcarbonat, Talcum, getrocknetem Fischmehl und dergleichen, ent halten.
Der Ausdruck Einheitsdosierungsform , der in der vorliegenden Beschreibung gebraucht wird, bezieht sich auf physikalisch bestimmte Einheiten, die als einheit liche Dosierungen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine bestimmte Menge der wirksamen Substanz, die so berechnet ist, dass die gewünschte the rapeutische Wirkung erreicht wird in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmit tel oder Trägerstoff, enthält.
Die Vorschriften für die Einheitsdosierungsformen sind insbesondere abhängig von (a) den besonderen Eigenschaften des wirksamen Stoffes und dem besonderen therapeutischen Effekt, der erreicht werden soll, und (b) den Einschränkungen bei der Vermischung dieser wirksamen Substanzen für the rapeutische Verwendung bei Menschen und Tieren, wie sie im einzelnen in dieser Beschreibung aufgeführt sind.
Beispiele für geeignete Einheitsdosierungsformen für die neuen Verbindungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Oblatenkapseln, Kapseln, Zäpfchen, abgeteilte Vielfache jeder der voranstehenden Formen sowie andere hierin beschriebene Formen.
Die Menge an wirksamer Substanz, die appliziert wer den muss, hängt vor allem vom Alter, dem Gewicht des Patienten, den besonderen zu behandelnden Zuständen, der Häufigkeit der Anwendung und der Art der Anwen dung ab. Die Dosierungsmenge beträgt in der Regel zwi schen 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugs weise etwa 0,3 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. Die menschliche Dosierungsmenge von etwa 5 bis etwa 500 mg/täglich wird gewöhnlich als Einzeldose oder in drei oder vier Teilen gegeben; vorzugsweise beträgt die Menge für Erwachsene von 25 bis etwa 200 mg.
Die Dosierungs mengen in der Veterinärmedizin entsprechen den Mengen der Humanmedizin, wobei die verabreichten Mengen dem Gewicht der Tiere angepasst werden.
Die wirksame Substanz kann mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel in Einheitsdosie- rungsform vermischt werden, entweder für sich allein oder in Verbindung mit anderen wirksamen Bestand teilen. Die Menge dieser anderen wirksamen Bestand teile muss vor allem im Hinblick auf die übrige Dosie rungsmenge der einzelnen Bestandteile bestimmt werden.
So können die neuen Verbindungen mit anderen hypo- tensiven Mitteln vermischt werden, wie beispielsweise -Methyldopa 100-250 mg oder mit Diuretica wie Amino- phyllin 100-200 mg, Bendroflumethiazid <B>2,5-5</B> mg, Hy- drochlorthiazid l0-50 mg, Trichlormethiazid 2-4 mg, Tri- amteren 25-100 mg, Äthoxzolamid 50-250m,
-" Amiso- metradin 200-4.00 mg, Spironolacton 25-100 mg; mit sym- pathetischen Bloakierungsmitteln, wie Guanethidinsulfat 10-50 mg, Bethanidinsulfat 5-20 mg, mit Ganglienblok- kierungsmitteln wie Pentoliniumbitatrat 20-200 mg, Mec- amylamin-Hydrochlorid 2,5-5 mg, Hexamethoniumchlo- rid 125-250 mg,
Chlorisondaminchlorid 25-100 mg; mit peripheren Vasodilatatoren wie Hydralazin 10-100 mg, ss-Pyridylcarbinol 50-150 mg, Mebutamat 100-300 mg; mit reserpinähnlichen Mitteln wie Reserpin 0,1-1 mg, Alseroxylon 2-4 mg, Syrosingopin 0,5-2 mg, Deserpidin 0,1-1 mg; mit Traquillizern wie Meprobamat 200-400 mg.
Ectylurea 100-300 mg, Chlordiazepoxid-Hydrochlorid 5 bis 20 mg, Promazin-Hydrochlorid 25-150 mg, Diazepan 2-10 mg; mit Beruhigungsmitteln wie Phenobarbital 8 bis 60 mg, Methyprylon 50-l00 mg, Amobarbital 20-40 mg, Ethchlorvynol 100-200 mg und mit Muskelrelaxantien wie Papaverin-Hydrochlorid 20-100 mg, Carisoprodol 200-400 mg und Phenaglykodol 200-400 mg.
Wie bereits oben festgestellt, bedeutet der Hinweis auf die Verbindungen der Reihe A, nämlich HI A, IV A, V A, VI A, VII A, VIII A und IX A in der Beschreibung keine Beschränkung.
Vielmehr umfasst das erfindungs gemässe Verfahren auch die entsprechenden Verbindun gen der Reihe B, nämlich HI B, IV B, V B, VI B, VII B, VIII B und IX B, bei denen die Alkylgruppe R1 sich in 2-Stellung an Stelle der 6-Stellung befindet.
Die folgenden Beispiele erläutern besondere Ausfüh rungsformen der Erfindung. <I>Beispiel 1</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-rnethyl-4- -pi peridinopyrimidin <I>Teil A</I> 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin Eine Mischung von 28,6 g (0,2 Mol) 2-Amino-6-me- thyl-4-chlorpyrimidin, 94 g (1,0 Mol) Phenol und 13,2 g (0,2 Mol) festem 85"/o Kaliumhydroxyd wurde zwei Stun- den lang auf 95 bis 100 C erhitzt, dann wurde eine Lö sung von 60,
0 g Kaliumhydroxyd in 600 ml Wasser unter Rühren hinzugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Fest stoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 700 ml Me thanol umkristallisiert; Ausbeute 31,5 g (79 Jo der Theo rie) an 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin; F. 192 bis 194 C. [J. Org. Chem. 17, 1457 (1952) gibt F. l94 bis 195 C an].
U.V. (Äthanol) 227 mu (s = 14 170); 280 mu (e _ 6870). (0,01 n alk. H,,SÖ,) Schulter 220 mu (e ='16 450); 278 m,a (s = 7480). (0,01 n alk. KOH) 227 m!u (s = 14170); 280 mu (e = 6870).
1.R. (Hauptbänden: Mineralölverreibung) 3340, 3180, 1650, 1575, l485, 1210, 1185, 790, 760, 680 cm-1. Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil A, an, verwendet jedoch anstelle von Phenol;
2,4-Dichlor- phenol; p-Chlorphenol; p-Bromphenol; 2,4-Dibromphe- nol; m-Fluorphenol;
2,4,6-Trichlorphenol und derglei chen, dann erhält man 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-methyl-4-(p-chlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-methyl-4-(p-bromphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-methyl-4-(2.4-dibromphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-methyl-4-(m-fluorphenoxy)-pyrimidin, bzw. 2-Amino-6-methyl-4-(2,4,6-trichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.
Ersetzt man ähnlich 2-Amino-6-methyl-4-chlor-pyr- imidin beispielsweise durch 2-Amino-6-äthyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-6-propyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-6-octyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-5,6-dimethyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-5-methyl-6-äthyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-5-octyl-6-propyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-5-tert.butyl-6-propyl-4-chlorpyrimidin, und dergleichen und wendet das Verfahren des Bei spiels 1, Teil A an,
dann erhält man 2-Amino-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-propyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-octyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5,6-dimethyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5-methyl-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5-octyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin, bzw. 2-Amino-5-tert.butyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin und dergleichen.
Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 1, Teil A an, verwendet jedoch anstelle der Mischung des 2-Amino-6-methyl-4-chlo.rpyrimidins und des Phenols jedes der spezifischen 2-Amino-6-alkyl-4-chlorpyrimidine und 2-Amino - 5 - niedrig-alkyl-6-alkyl-4-chlorpyrimidine wie oben erwähnt und jedes der spezifischen Halophenole wie oben erwähnt, so erhält man die entsprechenden 2- -Amino-6-alkyl-4-phenoxypyrimidine, 2 - Amino-6-alkyl- -4-halophenoxypyrimidine,
2 - Amino - 5 - niedrig-alkyl-6- -alkyl-4-phenoxypyrimidine und 2-Amino-5-niedrig-al- kyl-6-alkyl-4-halophenoxypyrimidine.
<I>Teil B</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4- -phenoxypyrimidin Eine Lösung von 14,2g (0,66 Mal) 2-Amino-6-me- thyl-4-phenoxypyrimidin und 0,14 Mol Peressigsäure in 150 ml. Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 58 C er hitzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 58 C zu einem Sirup eingedampft, in Wasser gelöst und nach Einstellung des pH-Wertes auf 9 fil triert.
Der so erhaltene Feststoff wurde in 5%igem Ätha- nol erhitzt und filtriert, das Filtrat wurde auf 5 C abge kühlt, 12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und dann filtriert; Ausbeute 4,0 g (28% der Theorie) 1,2 - Dihydro -1- hydroxy - 2 - imino- 6 -methyl-4-phenoxy- pyrimidin als Hydrat.
Nach Trocknung über Phosphor- pentoxyd wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-me- thyl-4-phenoxypyrimidin erhalten; F. 190- 193 C.
<I>Analyse</I> für Ci1H"N30.,: Ber.: C 60,81 H 5,10 N 19,34<B>0</B> 14,73 Gef.: C 60,49 H 5,21 N 18,79<B>0</B> 15,63 U.V. (Äthanol) schwache Schulter 220 mu (e = 17 790); 255 mu (e = 7590); 316 m,u (s = 7280).
(0,01 n alk. H-SO") Schulter 223 rruu (s = 14 320); Schulter 262 mp (s = 4040); 285 mu (s = 6070); Schulter 318 m,u (e = 1903). (0,01 n alk. .KOH) 265 m:k (s = 7900); 316 m@.z (,: = 6870). . 1.R.
(Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3360, 3040, 1660, 1650, 1600, 1585, 1560, 1490 cm-'.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil B, an, verwendet jedoch anstelle der Peressigsäure in ge trennten Versuchen Metachlorperbenzoesäure, Perben- zoesäure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorperbenzoesäure, p- Methylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure und p Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Pro dukt 1,2- Dihydro- 1- hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phen- oxypyrimidin.
Ersetzt man in ähnlicher Weise das 2-Amino-6-me- thyl-4-phenoxypyrimidin beispielsweise durch 2-Amino-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-propyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-octyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5,6-dimethyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5-methyl-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5-octyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-5-tert.butyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin und ähnliche und wendet das Verfahren des Beispiels 1, Teil B, an, so erhält man 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-äthyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-propyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-tert.butyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-octyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,
6-dimethyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-methyl-6-äthyl-4- -phenoxypyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-octyl-6-propyl-4-phen- oxypyrimidin, bzw.
1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5-tert.butyl-6-propyl-4- -phenoxypyrimidin und dergleichen.
Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 1, Teil B, an, wendet jedoch anstelle des 2-Amino-6-me- thyl-4-phenoxypyrimidins jedes der anderen 2-Amino-6-niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidine, 2-Amino-6-niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidine, 2-Amino-5,6-di-niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidine und 2-Amino-5,6-di-niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidine an, dann erhält man die entsprechenden 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-4-phen- oxypyrimidine, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-4-halo- phenoxypyrimidine,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-5,6-di-niedrig-alkyl-4-phenoxy- pyrimidine, bzw.
1,2-Dihydro-l-hydroxy-5,6-di-niedrig-alkyl-4-halophen- oxypyrimidine.
<I>Teil C</I> 1,2-Dihydro-l-hyd.roxy-2-imino-6-methyl-4- -piperidinopyrimidin Eine Mischung aus 20m1 Piperidin, 0,96g (0,0046 Mol) Natrium und 0,005 g (0,00002 Mol) E1Seri(IB)-ChlO- rid wurde gerührt bis vollständige Lösung erfolgte, dann gab man 1,0g (0,0046 Mol) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2- -imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin hinzu.
Die Mi schung wurde langsam innerhalb eines Zeitraumes von 1,5 Stunden unter Rückflusskühlung bis zum Sieden erhitzt und 2 Stunden lang auf dieser Temperatur gehal ten, dann wurde 1 ml Äthanol zugegeben und die Mi schung wurde abgekühlt, filtriert, zur Trockene einge dampft,
und der Rückstand wurde an zwei 19 X<B>19/1</B> mm Platten von Kieselsäure-Gips unter Verwendung einer 50a/cigen Äthylacetat-Methanolmischung chroma- tographiert. Die Feststoffe in der mittleren Zone des Chromatogramms wurden entfernt und kontinuierlich mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wurde bei 60 C zur Trockene eingedampft, und es wurde 0,7 g einer Substanz erhalten, die nach Umkristallisation aus Acetonitril 0,4g (41% der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hy- droxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin ergab.
<I>Analyse</I> für C1oH"N,0: B--r.: C 57,67 H 7,75 N 26,90<B>0</B> 7,68 Gef.: C 58,10 H 7,32 N 26,19<B>0</B> 6,98 U.V. (Wasser) 211 mit (e = 26 250); 264 mg (a = 13740 ); 391 mit, (a = 10 480). (0,0l n H.S04) 211 m;u 21<B>880);</B> Schulter 240 rnu (e = 10 880); 250 mg, (z = 12 070); 286 mg (e = 11 960).
(0,01n KOH) 211 mg (@ = 25 600); 264 mu (e = 13 780); 319 m<B>g</B> (a = 10 600). 1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3370, 3240, 3040, 1640, 1630, 1615,<I>1525,</I> 1435, l250, 1175, 1105, 1080 cm-@.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle des Piperidins Dimethyl- amin, Diäthylamin, Dibutylamin, N-Methylbutylamin, N-Äthylhexylamin, Butylamin, Octylamin, Diallylamin, Dicrotylamin, Di-(2-hexenyl)-amin, N-Methylallylamin, N-Äthyl-(1-naphthylmethyl)-amin, Benzylamin,
3-Phenyl- propylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Cyclo- butylamin, N-Methyl-(4-tert.butyleyclohexyl)-amin, Aze- tidin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Äthylpyrrolidin, 2,5-DimethyIpyrrolidin, 2-Methyl-5-äthylpiperidin, 3-Iso- propylpiperidin, 2,4,6-Trimethylpiperidin,
Hexahydro- azepin, 4-tert.Butylhexahydroazepin, Heptamethylenimin, Octamethylenimin, Morpholin, 2-Äthylmorpholin oder N-Methylpiperazin, so erhält man 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dimethyl- aminopyrimidin, 1.2-Dihydro-1-hydroxy-2-in-ino-6-methyl-4-diäthylami- nopyrimidin, 1,
2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dibutyl- aminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(N-methyl- butylamino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(N-äthyl- hexylamino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-butylamino- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-octylamino- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-diallylamino- pyrimidin, 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dierotyl- aminopyrimidin, 1,2 Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-[di-(2-hexe- nyl)-amino]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(N-methyl- allylamino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy 2-imino-6-methyl-4-allylanvno- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2-octenyl- amino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dibenzyl- aminopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-diphenäthyl- aminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(N-methyl= benzylamino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-[N-äthyl- -(1-naphthylmethyl)-amino]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-benzylamino- pyrimidin, 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(3-phenyl- propylamino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-cyclohexyl- aminopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dicyclohexyl- aminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-cyclobutyl- aminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-[N-methyl- -(4-tert.butylcyclohexyl)-amino]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(1-azetidi- nyl)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(1-pyrroli- dinyl)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-[I-(2-methyl- pyrro-Iidinyl)
]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-[1-(3-äthyl- pyrrolidinyl)]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-[1-(2,5-di- methylpyrrolidinyl)]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2-methyl-5- -äthylpiperidino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-I-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(3-isopropyl- piperidino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4,6-tri- methylpiperidino)-pyrimidin, 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino ,6-methyl-4-(1-hexa- hydroazepinyl)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-[1-(4-tert.- butylhydroazepinyl)]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-heptamethy- leniminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-octamethy- leniminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-morpholino- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2-äthyl- morpholino)-pyrimidin,
bzw. 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(4-methyl- -1-piperazinyl)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle des Piperidins jedes der primären und sekundären Amine, entsprechend jedem der spezifischen Beispiele von
EMI0013.0001
und heterocyclischen Gruppen, die unter die Bedeutung von R, wie oben defi niert, fallen, so erhält man die entsprechenden 1,2-Di- hydro-l-hydroxy-2-imino-6-methylpyrimidine, die in 4- Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituier- ten, darunter heterocyclischen,
Aminogruppe substituiert sind.
Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 1, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle des 1,2-Dihydro-l- hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-äthyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-propyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert.butyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-octyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,
6-dimethyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-methyl-6-äthyl-4- -phenoxypyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-octyl-6-propyl-4- -phenoxypyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-tert.butyl-6-propyl-4- -phenoxypyrimidin, und dergleichen, so erhält man 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-äthyl-4-piperidino- pyrimidin, 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-propyl-4-piperidino- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert,
butyl-4-piperi- dinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-octyl-4-piperidino- pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-piperi- dinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-methyl-6-äthyl-4- -piperidinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-octyl-6-propyl-4-pipe- ridinopyrimidin, bzw.
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-tert.butyl-6-propyl-4- piperidinopyrimidin und dergleichen.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle der Verbindung von 1,2- -Dihydro -1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimi- din und Piperidin, jedes der obenerwähnten 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-4-phen- oxypyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-4-halo- phenoxypyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-di-niedrig-alkyl-4- -phenoxypyrimidin und 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-di-niedrig-alkyl-4- -halophenoxypyrimidin und jedes der obenerwähnten primären und sekundären Amine, so erhält man die entsprechenden 1,2-Dihydro-l- -hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkylpyrimidin und 1,2-Di- hydro-1-hydroxy-2-imino - 5,6 - di - niedrig-alkylpyrimidin,
worin der 4-Phenoxy- oder 4-Halophenoxy-Substituent durch eine monosubstituierte oder disubstituierte Sowie auch heterocyclische Aminogruppe ersetzt wurde.
<I>Beispiel 2</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidino- pyrimidin <I>Teil A (1)</I> 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichporphenoxy)- -pyrimidin 57,2g (0,4 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin wurde unter Rühren bei 50 C zu einer Mischung von 26,4 g (0,4 Mol) von 857o Kaliumhydroxyd und 326 g (2,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol gegeben.
Die Reaktions mischung wurde 2,5 Stunden lang bei 90 - 100 C gerührt, mit einer Lösung von 120 g Kaliumhydroxyd in<B>1000</B> ml Wasser verdünnt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, mit 3000 ml Methanol extrahiert und 1 Stun de lang in 1000 ml Wasser aufgeschlämmt; Ausbeute 76,0 g (54,47o der Theorie) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidin; F.<B>195</B> -196 C.
<I>Analyse</I> für C11H@Cl=N30: Ber.: C 48,91 H 3,36 Cl 26,25 N 15,55<B>0</B> 5,92 Gef.: C 49,21 H 3,34 Cl 26,81 N 15,05<B><I>0</I></B> 5,05 U.V. (Äthanol) 223 rau, (e = 20 650); Schulter 276 mp (@ = 7380);<B>281</B> m@ (s = 77l0).
(0,0l n H,S0,) 219 m#t (E = 25 980); 276 m#t (e = 7765); 283 m#t (F- = 8440). (0,01 n KOH) 224 m,#t (e = 19 830); Schulter 275 mg (E = 6580); 281 mg (a = 7730).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3476, 3288, 3135, 1650, 1595, 1570, l500, l254, 1230, 1170, 1095, 1055, 856, 8l8, 793 cm-'.
<I>Teil A(2)</I> 2-Amino-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin Eine Mischung von 225 g (l,57 g 2-Amino-6-methyl- -4-chlorpyrimidin, 489 g (3,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol, 500 ml Dimethylformamid und 105 g (1,57 Mol) 85 0 Kaliumhydroxyd wurde drei Stunden lang auf 90 bis 100 C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung von 105 g Kaliumhydroxyd und 2000 ml Wasser gegossen, 1 Stunde lang gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde gründlich mit Wasser gewa schen, mit 4000 ml Äthanol extrahiert, filtriert und ge trocknet; Ausbeute 265 1 g (677o der Theorie) 2-Amino- -6-methyl-4-(2,4-Dichlorphenoxy-pyrimidin; F. 195 bis 196 C.
<I>Teil B (1)</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin Eine Lösung von 27 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyl- -4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 0,1 Mol Peressig- säure in 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 60 C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Sirup eingedampft, der mit Wasser geschüttelt wurde und dann filtriert. Der so erhal tene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 2000 ml 50%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 17,2g (60 o der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imi- no-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F.: gerin ge Dunkelfärbung bei 185 C, schmolz unter Zersetzung bei 207 - 208,5 C.
Umkristallisation aus Acetonitril er höhte den Schmelzpunkt auf 216 - 218 C.
<I>Analyse</I> für C,,H,CI=N302: Ber.: C 46,34 H 3,18 Cl 24,87 N 14,74 Gef.: C 47,59 H 3,59 Cl 25,88 N 14,08 U.V. (Äthanol) 257,5 % (e = 7335); 281 ni, (E = 2920); 315 m#t (e = 6130). (0,01 n alk. H,S04) f 274 mg (s = 5530); 282 mu (E = 6520); f 292 mg (e = 5840).
(0,0l n KOH) 256 mu (s = 7840); 281 mu (a = 3160); 316 mu (F = 6820).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3330, 3080, 1631, 1600, 1568, 1259, 1230, 1187, 1185, 1060, 855, 815 cm-1.
<I>Teil B (2)</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, Eine Mischung aus 28,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-me- thyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 600 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 00C abgekühlt und inner halb eines Zeitraumes von 15 Minuten wurde 34,4 g (0,2 Mal) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die gesam te Mischung wurde vier Stunden lang gerührt und dann in eine Lösung von einem Äquivalent Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser gegossen, über Nacht gekühlt und filtriert.
Der so erhaltene Feststoff wurde in 150(? ml Acetonitril unter Rückflusskühlung gekocht, abkühlen gelassen und filtriert; Ausbeute 17,9 g (64% der Theorie) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin; F. 216 bis 218 C.
Teil <I>C</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4- -piperidinopyrimidin Eine Lösung von 8,5g (0,029 Mol) 1,2-Dihydro-l- -hydroxy- 2 -imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und 35 ml Piperidin wurde innerhalb einer Stun de auf 145 C erhitzt und bei dieser Temperatur weitere vier Stunden gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wobei 4,1 g einer Substanz, die aus 400 ml Acetonitril umkristallisiert wurde und 3,7 g (610J0 der Theorie) 1,2- -Dihydro -1- hydroxy - 2 - imino-6-methyl-4-piperidinopyr- imidin ergab; F. 260 -<B>2610C.</B>
<I>Analyse</I> für C1oH16N40: Ber.: C 57,67 H 7,75 N 26,90<B>0</B> 7,68 Gef.: C 57,93 H 7,47 N 26,35<B>0</B>- 6,98 U.V. (Äthanol) 213 m,u (F = 27 650); 267 mu (s = 14 460); 322 m;u (s = 10 880). (0,01 n alk. H.SO°) 213,5 mu (s = 22 570); Schulter 240 mJu. (s =<B><I>11</I>660); 251</B> mu (e, = 12 600); 288 mu. (s = 11,980).
(0,01 n KOH) f 217 mu (a = 23 350); 267 mu (F = 14 370); 323 m11 (a = lss 880).
* 1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3370, 3240; 3040, 1640, 1630, 1615, 1525, 1435, 1250, 1175, 1105, 1080 cm-1. <I>Beispiel 3</I> 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(1- -pyrrolidinyl)-pyrimidin Eine Mischung von 8,5 g (0,03 Mol) 1,2-Dihydro-1- -hydroxy - 2 - imino -6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und 35 ml Pyrrolidin wurde innerhalb eines Zeit raumes von 30 Minuten auf 85 C erhitzt.
Die Reaktions- mischung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelas sen und filtriert. Der Feststoff wurde mit Pyrrolidin ge waschen und aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 2,4 g (410J0 der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydro- xy-2-imino-6-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin; F. 271 bis 273 C.
Analyse für C@H"N40: Ber.: C 55,65 H 7,26 N 28,84 Gef.: C 55,27 H 7,19 N 28,07 U.V. (Äthanol) 213 mu (E = 27 900); 264 mu (F = 14 550); 321 mu (e =<B><I>11150).</I></B> (0,01 n H@S04) 213 mu (F = 24 150)-,227 mu (a =<B>11750);</B> 249 nmu (a = 12 050); 287 mu (F = 12100).
(0,01n KOH) 264 mit (s = 15 100); 321 mu (s =<B><I>11550).</I></B>
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3360, 2720, 2600, 1645, l610, 1555 em-1.
<I>Beispiel 4</I> 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-mor- pholinopyrimidin Eine Lösung von 5,0g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-l- -hydroxy - 2 - imino -6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und 25 ml Morpholin wurde in einem ölbad drei Stunden lang unter Druck auf 165 C erhitzt. Die Reak- tionsmischung wurde langsam. auf 25 C abkühlen gelas sen und filtriert.
Der so erhaltene Feststoff wurde nach einander mit Morpholin und Äther gewaschen und dann getrocknet; Ausbeute 3,0 g (44% der Theorie) 1,2-Di- hydro -1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-morpholinopyrimi- din; F. geschwärzt bei 255 C, geschmolzen bei 261 C, zersetzt unter Aufschäumen bei 264 - 267 C.
Analyse für QH14N02: Ber.: C 51,41 H 6,71 N 25,16<B>0</B>15,22 Gef.: C 51,38 H 6,73 N 24,69<B>0</B> 14,83 U.V. (Äthanol) 213 mu (s = 25 450); 265 mu (s = <B>11800),</B> 322 mu (a = 9800).
(0,01 n H@SO4) 215 mg (F = 20 450); 251 m (a = 10 300); 289 mit (F = 11000). (0,01 n KOH) 265 mu (s =<B>11850);</B> 322 mu (e = 9950). 1.R. (Hauptbanden, Mineralölverreibung) 3360, 1650, 1600, 1545, 1230, 1170, 1115, 1075, 1030 cm--.
<I>Beispiel</I> S 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4- -[I-(4-methylpiperazinyl)]-pyrimidirc Eine Lösung von 5,0g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-1- -hydroxy - 2 - imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und 25 ml N-Methylpiperazin wurde drei Stunden lang in einer Glasbombe in einem ölbad auf 180 C (In- nentemperatur = 140 C)
erhitzt. Die so erhaltene klare Lösung wurde zur Trockene eingedampft, zweimal mit 75 ml Äther geschüttelt, dekantiert, und der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute <B>1,4g</B> einer Substanz, die das 2,4-Dichlorphenolsalz des 1,2 -Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl - 4 - [1- (4-methylpi- perazinyl)]-pyrimidin enthielt.
Eindampfen der Äther lösung ergab eine zusätzliche Menge von 0,9g einer Sub stanz, die das 2,4-Dichlorphenolsalz enthielt und mit den 1,4 g, die vorher erhalten wurden, vereinigt wurde. Die vereinigte Substanz wurde zweimal aus Acetonitril um- kristallisiert, Ausbeute 1,4 g des 2,4-Dichlorphenolsalzes von 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-[1-(4- -methylpiperazinyl)]-pyrimidin; F. 151 - 152 C.
Analyse für C"Hy1Cl2N,0.z: Ber.: C 49,74 H 5,48 N 18,13 Gef.: C 49,37 H 5,75 N 18,04 Das Salz wurde in Natriumhydroxydlösung einge- rührt, der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 6 einge- stellt, dann wurde stehengelassen und dekantiert. Die Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wurde über Natrium- sulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 0,3 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl- RTI ID="0014.0205" WI="58" HE="4" LX="1172" LY="2659"> -4-[1-(4-methylpiperazinyl)]-pyrimidin; F. 212 - 213 C.
Analyse für C1oH"N50: Ber.: C 53,79 H 7,68<B>0</B> 7,16 Gef.: C 53,38 H 7,95<B>0</B> 6,86 U.V. (Äthanol) 212,5 mmu (c = 28 150); 265 mu (e = 13 300); 321 mu (s = 10 950).
(0,01 n H.,SO4) 214 m#t (e = 25 450); 247 mu (c = 12 750); 286 mu (a =<B>11900);</B> leichte Schulter 297 m,u (e = 9150).
(0,01 n KOH) 214 rau (s = 29 400); 265 mu. (s = 14 450); 322 xnu (s =<B>11850).</B> 1.R. (Hauptbanden;
Mineralölverreibung) 3660, 3340, 3140, 2790, 2750, 1670, 1635, 1610, 1545, 1495, 1230, 1175,1140,1005 cm-1. <I>Beispiel 6</I> 1,2'-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(I-hexa- hydroazepinyl)-pyrimidin Eine Lösung von 7,0g (0,26 Mol) 1,2-Dihydro-l- -hydroxy - 2 - imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und 50m1 Hexamethylenimin wurde in einem geschlossenen Gefäss in einem Ölbad auf 170 C erhitzt.
Nach 3,5 Stunden wurde die Lösung abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 1,0g Na triumhydroxyd und 50 ml Wasser geschüttelt und viermal mit je 250 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrock net und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wur de aus 400 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 2,2 g (38 J, der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6- -methyl-4-(1-hexahydroazepinyl)-pyrimidin; F. 208 bis 210 C.
Analyse für C,.,H,@N,O: Ber.: C 59,43 H 8,16 N 25,21 Gef.: C 59,13 H 8,49 N 25,47 U.V. (Äthanol) 212,5 mu. (a = 27 000); 265 mu (e = 13 100); 321 m;u. (s = 10150).
(0,01 n H.SO4) 213 mu (s = 22100); 249 mu (e = 10 550); 289 mu (s =<B><I>11150).</I></B> (0,01n KOH) 214 m,u (E = 26 100); 265 m@[[ (e = 13 200); 320 mu, (s = 10 150).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3350, 1670, 1635, 1610, 1545, 1500, 1200, 1180, 1170 cm-1. <I>Beispiel 7</I> 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dimethyl- aminopyrimidin Eine Lösung von 5,0g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-l- -hydroxy - 2 - imino -6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und 35 ml Dimethylamin wurde in einer Glas bombe magnetisch gerührt.
Die Reaktionsmischung wur de eine Stunde lang in einem Ölbad auf 135 C, anschlies- send eine Stunde lang auf 165 C erhitzt, auf 25 C ab kühlen gelassen, bis zur Kristallisation in einem Eisbad gehalten und dann filtriert. Der Feststoff wurde rnit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 1,7 g (60 %, der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4- -dimethylaminopyrimidin; F. 228 - 229 C.
<I>Analyse</I> für C,H, 2N,0: Ber.: C 49,98 H 7,19 N 33,31 Gef.: C 50,28 H 7,27 N 32,54 U.V. (Äthanol) 212 m,Nt (E = 29 250); 263 mu (s = 13 050); 321 mu (s = 9950).
(0,01 n H,ZSO4) 212 mu (e = 23 850); Schulter 235 mu (e = 11 100); 246 mu (s =<B>11000);</B> 286 m[ (s = 10 600). (0,01 n (KOH) 263 mau. (s = 13 100); 301 mu (e = 10 000).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3360,<B>1670,</B> <B>1625,1545,1515,1245,1125,1170,1075</B> cm-1.
<I>Beispiel 8</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-allyl- aminopyrimid <I>in</I> Eine Lösung von 5,0g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-l- -hydroxy - 2 - imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und 25 ml Allylamin wurde in eine Glasbombe eingeschmolzen und drei Stunden lang in einem Ölbad auf 165 C erhitzt.
Man liess die Reaktionsmischung auf 25 C abkühlen und filtrierte. Der Feststoff wurde nach einander mit Allylamin und Äther gewaschen; Ausbeute 2,5 g (83J, der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino- -6-methyl-4-allylaminopyrimidin; F.: färbt sich dunkel bei 249 C - 250 C, schmilzt (Zers.) bei 252 bis 255 C.
<I>Analyse</I> für CRH1zN"0: Ber.: C 53,31 H 6,71 N 31,09 Gef.: C 53,16 H 6,63 N 30,66 U.V. (Äthanol) 210 mu (s = 27 600); 262 mu (E _ 10 700); 314 m,u (e = 8100). (0,01 n HZS04) 212 mu, (a = 24 700); 242 mu (e = 13 800); 279 mu (p = 10 100).
(0,01 n KOH) 262 mu (s =<B>11950);</B> 315 mu (e = 9000). 1R (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3430, 3360. 1640, 1580, 1505, 1220, 1180, 1080, 1055 cm-'.
<I>Beispiel 9</I> 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imirw-6-methyl-4- -benzylaminopyrimidin Eine Lösung von 5,0g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-l- -hydroxy - 2 - imino -6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und 35m1 Benzylamin wurde vier Stunden lang auf 180 C erhitzt, abgekühlt, filtriert und aus Acetonitril umkristallisiert;
Ausbeute 3,0g (77%, der Theorie) 1,2 -Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-benzylaminopyr- imidin; F. 227 - 229 C.
<I>Analyse</I> für C"H"4N,O: Ben: C 62,59 H 6,13 N 24,33 Gef.: C 62,38 H 6,l7 N 24,62 U.V. (Äthanol) 211 mu (e = 37 000); leichte Schulter l60 m;u (s = 12350)-, 264 mu (e =<B>12700);</B> 316 mu (s = 9300). (0,01 n H2S04) 211 m,#U (s = 28 500); 244 mau (@ = 14 600); 280 mu (s = 10 900).
(0,01n KOH) 211 mIu (@. = 3500); leichte Schulter 264 mu (e = 12 700); 316 mu (e = 9300).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3400, 3180, 3140, 3020, 1650, 1620, 1560, 1535, 1485, 1245, l175, <B>1050,705</B> cm-1. <I>Beispiel 10</I> 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4- -piperidinopyrimidin <I>Teil A</I> 2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-diehlorphenoxy)- -pyrimidin Eine Mischung aus 62,8 g (0,4 Mol) 2-Amino-5,6- -dimethyl-4-chlor-pyrimidin und 195 g (1,2 Mol) 2,
4-Di- chlorphenol wurde auf 65 C erhitzt und 26,4 g (0,4 Mol) 857, Kaliumhydroxyd wurde hinzugegeben. Die Reak tionsmischung wurde drei Stunden lang auf 95 bis 100 C erhitzt, dann wurden 100 ml Dimethylformamid zuge- geben, anschliessend wurde auf 60 C abgekühlt, worauf hin eine Lösung von 1500 ml Wasser und 56 g Kalium hydroxyd hinzugegeben wurden. Diese Mischung wurde über Nacht stehengelassen und filtriert.
Der Feststoff wurde viermal mit je 800 ml Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 1000 ml 95%igem Äthanol um kristallisiert; Ausbeute 70,1 g (61% der Theorie) 2-Ami- no -5,6 -dimethyl - 4 - (2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 157 - 158 C.
<I>Analyse</I> für C12H,.,C1,2N30: Ber.: C 50,72 H 3,90 Cl 24,96 N 14,79 Gef.: C 51,23 H 4,61 Cl 25,06 N 14,68 U.V. (Äthanol) 222 mu. (e = 19 550); leichte Schulter 276 mit (a = 6300); 284 mu (e = 7750).
(0,01 n H.,SO,) Schulter 218 mu (e = 25500); Schulter 224 mu (a = 23 300); Schulter 274 mu (e = 6350); 282 mu. (e = 8250); 289 mu (e = 8600); leichte Schulter 301 mu, (e = 6350). (0,01 n KOH) 222 mu (a = 19 600); Schulter 226 mu (e = 19350), Schulter 274 mit (e = 6200); 284 m:u (e = 7850).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3480, 3290, 3140, 1645, 1585, 1570, 1260, 1235, 1100, 855, 815, <B>770</B> cm-1.
<I>Teil B</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4- -(2,4-dichlorplienoxy)-pyrimidin Eine Mischung von 56,8 g (0,2 Mol) 2-Amino-5,6-di- methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 1500 ml Methanol wurde auf 0 C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von 1,5 Stunden wurden 41,04 g (0,24 Mol) m-Clilorperbenzoesäure zugegeben.
Die Reaktionsmi schung wurde weitere drei Stunden lang gerührt, unter vermindertem Druck auf zirka 400 ml eingedampft und mit einer Lösung von 1500 ml Wasser und 17 g Kalium- hydroxyd vermischt. Diese Mischung wurde über Nacht stehengelassen und filtriert. Der Feststoff wurde aus 1500 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 27,5 g (46% der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6- -dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 225 bis 226 C.
Analyse für C1-,H"CI2N302: Ber.: C 48,00 H 3,69 Cl 23,62 N 13,99 Gef.: C 47,86 H 3,78 Cl 23,68 N 13,64 U.V. (Äthanol) Schulter 210 m;u, (s = 28 800); 246 mu (a = 8500); 274 mu (a = 2000); 313 mu (a = 8500).
(0,01 n H2SO,) 218 mu (e = 25 300); Schulter 226 mu. (a = 21<B>600);</B> Schulter 274 mu. (e = 4200); 296 m:u. (a = 7200). (0,01 n KOH) 218 mu (e = 29 250); 253 mu (e = 8300); 282 mu (e = 1900); 321 mu (e = 8350).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3410, 3370, 3280, 1650, 1560, 1230, 1210, 1085, 900 cm-1.
<I>Teil C</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-dirnethyl-4- -piperidinopyrimidin Eine Mischung aus 10,0g (0,033 Mol) 1,2-Dihydro -1-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin und 50 ml Piperidin wurde in eine Glasbombe eingeschmolzen und vier Stunden lang in einem Ölbad auf 165 C (zirka 135 C Innentemperatur) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert.
Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 3,6 g (50% der Theorie) 1,2-Dihydro-1-hydro- xy-2-imino-5,6-dimethyl-4-piperidinopyrimidin; F. 172 bis 173 C.
<I>Analyse</I> für C"H1sN40: Ber.: C 57,87 H 7,95 N 24,54 Gef.: C 58,63 H 7,60 N 24,85 U.V. (Äthanol) 215 mit (e = 22 550); 269 mu (e = 9600); 330 mu (@ = 12 450).
(0,01 n H2SO4) 217 m; u (a _ 20 750); 236 mu (a = 9200); 260 mu (e = 8050); 302 rpu (e = 12 900). (0,0l n KOH) 217 mg (e = 21<B>800);</B> 269 mu (a =<I>9700);</I> 330 mu, (a = 12 650).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3340, 1650, 1625, 1585, 1565, 1230, 1100, 1075 cm.-'. <I>Beispiel 11</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin <I>Teil A</I> 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphen- oxy)-pyrimidin Eine Mischung von 59,7 g (0,03 Mol) unreinem 2- Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, <B>52,8g</B> (0,3 Mol)
N-Bromsuccinimid und 600 ml Tetrachlorkoh- lenstoff wurde eine Stunde lang unter Rückflusskühlung gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Fest stoff wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und dreimal aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 33,0g (31 0 der Theorie) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin; F. 155 - 156,5 C.
Analyse für C"H"BrC12N30: Ber.: C 37,85 H 2,31 N 12,04 Gef.: C 37,65 H 2,30 N 12,49 U.V. (Äthanol) Schulter 220 mu. (e = 18 000); Schulter 283 mu (e = 5100); 294 m(e = 5900). (0,01 n H@SO°) Schulter 218 mu, (e =<B>19'980),</B> 226 ma, (a = 19 340); Schulter 238 mu, (e = 15 940); 296 rau (@ = 6080).
(0,01 n KOH) 226 mau (e = 19 650); Schulter 242 mu (a = 14 290); Schulter 282 m;u. (s = 5410); 293 mu. (e = 6510). I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3480, 3280, 3140, 1640, 1585, 1560, 1250,<B>1</B>235, 1100, 1000, 855, 820 cm-'.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil A, an, ersetzt aber das N-Bromsuccinimid durch N-Chlor- succinimid, so erhält man das entsprechende 2-Amino-6- methyl-5-chlor-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil A, an und verwendet andere 2-Amino-6-alkyl-4-phenoxy- pyrimidine und 2-Amino-6-alkyl-4-halophenoxypyrimi- dine, wie z.B. 2-Anino-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2- -Amino-6-propyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-tert.- butyl-4-phenoxypyrimidin, 2 -Amino-6-octy1-4-phenoxy- pyrimidin und dergleichen und 2-Amino-6-äthyl-4-(2,
4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin 2-Amino-6-propyl-4-(2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-4-(2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-octyl-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin und dergleichen anstelle das 2-Ami- no-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidins, dann er hält man die entsprechenden 5-Brom-Verbindungen wie 2-Anino-6-äthyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino- -6-propyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2 - Amino-6-tert.- butyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2 -RTI ID="0016.0215" WI="11" HE="4" LX="1724" LY="2253"> Amino - 6 - octyl-5- -brom-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Ami- no-6-äthyl-5-brom - 4 - (2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2 -Amino-6-propyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimi- din, 2-Amino-6-tert.butyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin,
bzw. 2-Amino-6-octyl-5-brom-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin, und dergleichen.
Setzt man in ähnlicher Weise die geeigneten 2-Amino- -6-alkyl-4-phenoxypyrimidine und 2-Amino-6-alkyl-4- -halophenoxypyriniidine mit N-Chlorsuccinimid um, so erhält man 2-Amino-6-alkyl-5-chlor-4-phenoxypyrimidin und 2-Amino-6-alkyl-5-chlor-4-halophenoxypyrimidin. <I>Teil B</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5- -brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin Eine Lösung von 22,0 g (0,62 Mol)
2-Amino-6-me- thyl-5-brom - 4 - (2,4 - dichlorphenoxy)-pyrimidin, 400 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 0 C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes von 25 Minuten wurden 24,0 g (0,14 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde vier Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt und in eine Lösung von<B>1500</B> ml Wasser, die 0,14 Mol 85% Kaliumhydroxyd enthielt, filtriert. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und filtriert.
Der so erhaltene Feststoff wurde mit 600 ml Acetonitril ge- waschen; Ausbeute 19,0 g (84% der Theorie) 1,2-Di- hydro-l-hydroxy-2-imino - 6 - methyl - 5 - brom - 4 - (2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidin; F. 212 - 214 C.
Analyse für C"H"BrQN30.: Ber.: C 36,19 H 2,2l N 11,51 Gef.: C 36,56 H 2,54 N 12,07 U.V. (Äthanol) Schulter 236 m:u (a = 22 810); 264 mu (a = 9125); Schulter<B>281</B> m;u. (a = 3650); 333 rnu (a = 7885). (0,01 n H--SO,) 226 mu (a = 22 920); 263 mu (a = 7485); 329 m,it (a = 6130).
(0,01 n KOH) <B>226</B> mu (E = 22 375); 263 m: u (a = 9670); 334 mu (E = 7520). 1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3330, 3000, 1650,<I>1625,</I> l588, 1560, 1495, 1230, 1180, 1095, 1055, l015, 860, 850, 835, 805 cm-'.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil B, an, verwendet jedoch in getrennten Versuchen anstelle von m-Chlorperbenzoesäure Peressigsäure, Perbenzoe- säure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorbenzoesäure, p-Methyl- perbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure und p-Methoxy- perbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt, 1,2-Di hydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil B, an, verwendet jedoch andere 2-Amino-6-alkyl-5-brom-4- -plienoxypyrimidine und 2-Amino-6-alkyl-5-brom-4-halo- phenoxypyrimidine, wie 2-Amino-6-äthyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-propyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-octyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Amino-6-äthyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin, 2-Amino-6-propyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)
-pyr- imidin, 2-Amino-6-tert.butyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin, 2-Amino-6-octyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und dergleichen, so erhält man 1,2-Di!iydro-l-hydroxy-2-imino-6-äthyl-5-brom-4-phen- oxypyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-propyl-5-brom-4- -phenoxypyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert.butyl-5-brom-4- -phenoxypyrimidin, 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-2-iniino-6-octyl-5-brom-4-phen- oxypyrimidin und dergleichen und 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-äthyl-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-propyl-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert.butyl-5-brom-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, bzw. 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-octyl-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.
Setzt man in ähnlicher Weise die geeigneten 2-Amino- -6-alkyl-4-halophenoxypyrimidine und 2-Amino-6-alkyl- -5-chlor-4-halophenoxypyrimidine um, so erhält man die entsprechenden 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-alkyl- -5-chlor-4-phenoxypyrimidine und 1,2-Dihydro-l-hydro- xy-2-imino-6-alkyl-5-chlor-4-halophenoxypyrimidine. <I>Teil C</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5- -brom-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin Eine Mischung von 3,5g (0,
01 Mol) 1,2-Dihydro-l- -hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- (2,4-dichlorphen- oxy)-pyrimidin und 25 ml Pyrrolidin wurde zwei Stunden lang auf 70 C erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Fest stoff wurde nacheinander mit Pyrrolidin und Äther ge waschen; Ausbeute 1,9 g (70% der Theorie) 1,2-Dihy- dro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom - 4 - (1- pyrrolidi- nyl)-pyrimidin, F. 166 -167 C.
<I>Analyse</I> für C"H13BrN40: Ber.: C 39,57<B>1-1</B> 4,80 N 20,5l 8r 29,36 Gef.: C 39,80 H 4,47 N 20,65 Br 30,03 U.V. (Äthanol) 221 mu (E = 25 250); 276 m#t (E _ 9200); 338 m#t (e =<B>11350).</B> (0,01 n HZSO4) 223 mg (a = 26 700); 259 mut (e = 10 650);
308 mu (e =<B><I>11600),</I></B> leichte Schulter 321 mu (a = 5850). (0,0l n (KOH) 221 m(s = 24250); 276 mu (a = 9l50); 338 mit (a = I<B>l'300).</B>
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3410, 2800, 1645, 1575, 1485, 1180, 1135, 1010 cm-1.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle des Pyrrolidins Dimethyl- amin, Diäthylamin, Dibutylamin, N-Methylbutylamin, N-Äthylhexylamin, Butylamin, Octylamin, Diallylamin, Dicrotylamin, Di-(2-hexenyl)-amin, N-Methylallylamin, Allylamin, 2-Octenylamin, Dibenzylamin,
Diphenethyl- amin, N-Methylbenzylamin, N-Äthyl-(1-naphthylmethyl)- amin, Benzylamin, 3-Phenylpropylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Cyclobutylamin, N-Methyl-(4-tert.bu- tylcyclohexyl)-amin, Azetidin, Piperidin, 2-Methylpyrro- lidin, 3-Äthylpyrrolidin,
2,5-Dimethylpyrrolidin, 2-Me- thyl-5-äthylpiperidin, 3-Isopropylpiperidin, 2,4,6-Trime- thylpiperidin, Hexahydroazepin, 4-tert.Butylhexahydro- azepin, Heptamethylenimin, Oetamethylenimin, Morpho- lin, 2-Äthylmorpholin und N-Methylpiperazin, so erhält man 1,
2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -dimethylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -diäthylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-inüno-6-methyl-5-brom-4- -dibutylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(N-methyl-butylamino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(N-äthylhexylamino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -butylaminopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -octylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -diallylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -dicrotylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -[di-(2-hexenyl)-amino]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(N-methylallylamino)-pyrimidin, 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -allylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(2-octenylamino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -dibenzylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -diphenäthylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(N-methylbenzylamino)-pyrimidin, I ,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -[N-äthyl-(1-naphthylmethyl)-amino]-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -benzylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(3-phenylpropylamino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -cyclohexylaniinopyrinnidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -dicyclohexylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -cyclobutylaminopyrimidin, 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -[N-methyl-(4-tert.butylcyclohexyl)-amino]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(1-azetidinyl)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -piperidinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -[1-(2-methylpyrrolidinyl)]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -[1-(3-äthylpyrrolidinyl)]-pyrinüdin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -[1-(2,
5-dimethylpyrrolidinyl)]-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(2-methyl-5-äthylpiperidino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(3-isopropylpiperidino)-pyrimidin, I ,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(2,4,6-trimethylpiperidino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(1-hexahydroazepinyl)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -[1-(4-tert.butylhexahydroazepinyl)]-pyrimidin, 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -heptamethyleniminopyrimidin, I ,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -oetamethyleniminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -morpholinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(2-äthylmorpholino)-pyrimidin, bzw. 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(4-methyl-l-piperazinyl)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle des Pyrrolidins jedes der primären und sekundären Amine, das jedem der spezifi- R3 sehen Beispiele von -N -.', und heterocyclischen Grup- R4 pen, die von R, wie oben definiert, umfasst werden, so erhält man die entsprechenden 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2- -imino-6-methyl-5-brom-pyrimidine,
die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - dar unter heterocyclischen - Aminogruppe substituiert sind. Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle von 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-äthyl-5-brom-4- -phenoxypyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-propyl-5-brom-4- -phenoxypyrimidin, 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert.butyl-5-brom-4- -phenoxypyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-octyl-5-brom-4-phen- oxypyrimidin und dergleicher oder 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-äthyl-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-propyl-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert:
butyl-5-brom-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-octyl-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen, so erhält man 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-äthyl-5-brom-4-(1- -pyrrolidinyl)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-propyl-5-brom-4-(1- -pyrrolidinyl)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert.butyl-5-brom-4- -(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin, bzw.
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-octyl-5-brom-4-(1- -pyrrolidinyl)-pyrimidin und dergleichen.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle der Verbindung von 1,2- -Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl - 5 - brom - 4 - phen- oxypyrimidin und Pyrrolidin jedes der oben erwähnten 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-brom-4- -phenoxypyrimidine und 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino- -6-niedrig-alkyl-5-brom-4-halophenoxypyrimidine und je des der oben erwähnten primären und sekundären Ami ne,
so erhält man die entsprechenden 1,2-Dihyd:ro-l-hy- droxy-2-inüno-6-niedrib alkyl-5-brompyrimidine, bei de nen der 4-Phenoxy- oder 4-Halophenoxysubstituent durch eine monosubstituierte oder disubstituierte - dar unter heterocyclische - Aminogruppe ersetzt ist.
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung der geeigneten 1,2 - Dihydro -1- hydroxy - 2 - imino-6-alkyl-5- -chlor-4-phenoxypyrimidine und 1,2-Dihydro-l-hydroxy- -2-imino-6-alkyl-5-chlor-4-halophenoxypyrimidine mit je dem der primären und sekundären Amine, die jedem der spezifischen Beispiele von
EMI0018.0126
und heterocycli- sehen Gruppen, die von R, wie oben definiert, umfasst werden, die entsprechenden 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-2- -imino-6-alkyl-5-chlorpyrimidine, die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - dar unter heterocyclischen - Aminogruppe substituiert sind.
<I>Beispiel 12</I> 1,2-Dhydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-nitro-4- -piperidinopyrimidir 2,0 g (0,0l Mol) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6- -methyl-4-piperidinopyrimidin wurde in 10m1 konzen trierter Schwefelsäure aufgelöst und auf 10 bis 15 C abgekühlt. Eine Lösung von 1 ml (0,0i5 Mol) 70%iger Salpetersäure und 5 ml 957oiger Schwefelsäure wurde innerhalb eines Zeitraumes von 45 Minuten zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, auf 400 ml Eisstücke gegossen, dann wurden insgesamt 30,0 g festes Kaliumhydroxyd langsam zugegeben, an- schliessend wurde gerührt und langsam weitere 10 g Kaliumhydroxyd zugegeben.
Die so erhaltene Mischung wurde filtriert, der Feststoff wurde in Wasser suspen diert, anschliessend mit Wasser gewaschen, bis er von anorganischen Salzen frei war und aus Dimethylform- amid umkristallisiert; Ausbeute 0,65 g (26% der Theo rie) 1,2 - Dihydro-1- hydroxy-2-imino-6-methyl-5-nitro-4- -piperidinopyrimidin; F.<B>1960</B> - 199 C.
<I>Analyse</I> für C"H"N503: Ber.: C 47,72<I>H 5,97</I> N 27,65<B>0</B> l8,95 Gef.: C 46,8l H 5,73 N 26,68<B>0</B> 18,95 U.V. (Äthanol) 215 m.u (e = 22100); 263 mu (e = 15 550); 324 mu (a = 8950); 400 m;u (e = 2500). (0,01 n H2801)) 214 mu (a = 24 500); 259 m@i (a = 15 850); Schulter 290 mu (e = 16 700).
(0,01 n KOH) 219 mu (a = 18 100); 263 m,.@ (a = 14 700); 325 mii (a = 8250); 400 mu (a = 4950).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3390, 3300, 2720, 2600, 1655, 1595, 1510, 1335, 1200, 1175, 1115, 1050, 815, 790, 755 ein 1.
Das Obige wurde wiederholt unter Verwendung von 0,043 Mol 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-pi- peridinopyrimidin (unter proportionaler Erhöhung der Mengen der anderen bei der Reaktion verwendeten Stof fe). Das Produkt wurde besser aus 507oigem Äthanol als aus Dimethylformamid umkristallisiert, und man er hielt in 64 /oiger Ausbeute 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imi- no-6-methyl-5-nitro-4-piperidinopyrimidin; F.<B>1990</B> bis 2010C.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 12 an, ver wendet jedoch anstelle des 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2- -imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidins jedes der spezi- fischen 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-alkylpyrimidi- ne,
die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - darunter heterocyclischen - Amino- gruppe substituiert sind und die in 5-Stellung unsubsti- tuiert sind, dann erhält man die entsprechenden 1,2-Di- hydro-l-hydroxy-2-imino-6-alkyl-5-nitropyrimidine, die in 4-Stellung in gleicher Weise substituiert sind wie das Ausgangsmaterial. <I>Beispiel 13</I> 1,
2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-amino-4- -piperidinopyrimidin Eine Mischung von 2,5 g (0,0l Mol) 1,2-Dihydro-l- -hydroxy-2-imino-6-methyl-5-nitro-4-piperidinopyrimidin, 0,1 g Platinoxyd und 200 ml Äthanol wurde bei einem anfänglichen Wasserstoffüberdruck von 3,5 kg/cm? ge schüttelt. Die theoretische Wasserstoffabsorption wurde innerhalb von 15 Minuten erreicht. Die Reaktionsmi- schung wurde durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene einge dampft.
Der so erhaltene Rückstand wurde zweimal an l00 g Kieselerde chromatographiert unter Verwendung von 2000 mal einer 5-40/95-60-Methanol/Methylenchlo- rid-Mischung. Das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-me- thyl-5-amino-4-piperidinopyrimidin wog 1,4 g, war amorph und entyickelte bei Einwirkung von Luft eine rötliche Färbung.
Analyse für C1,H"N50: Ber.: C 53,79 H 7,68<B>0</B> 7,16 Gef.: C 52,91 H 7,79<B>0</B> 7,60 U.V. (Äthanol)<B>215</B> ml, (e = 17 238); 243<B>mg</B> (e = 13 825); 268 mu (e = 8470); 353 mu (a = 9590).
(0,01 n H2504) 215 mu (P = 14 940); 250 miu (e = 12 375); 333 m#t (e = 7580). (0,01 n KOH) 216 m#t (e = 14 050); 243 mu (e = 13 380); 268 mu (a = 12 835); 351 mu 9590).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3400, 3100, 1625, 1590, 1200, 1125,1110,1025 cm-1.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 13 an, wo bei anstelle des 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl- -5-nitro-4-piperidinopyrimidins jedes der obenerwähn ten 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-alkyl-5-nitropyr- imidine, die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - darunter heterocyclischen - Aminogruppe substituiert sind, katalytisch zu den ent sprechenden 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-alkyl-5- -aminopyrimidinen,
die in 4-Stellung in gleicher Weise wie das Ausgangsmaterial substituiert sind, hydriert wird. <I>Beispiel 14</I> 1,2-Dihydro-I -hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(1- -pyrrolidinyl)-pyrimidin Eine Lösung von 5,4g (0,2 Mol) 1,2-Dihydro-l-hy- droxy-2-imino-6-methyl-5-brom - 4 - (1- pyrrolidinyl) - pyr- imidin und 50 ml wasserfreies Pyrrolidin wurde 3,5 Stun den auf 108 - 110 C erhitzt, abgekühlt und filtriert.
Der Feststoff wurde nacheinander mit Pyrrolidin und Äther gewaschen und ergab 0,5 g Ausgangsmaterial. Das ver einigte Filtrat und die Waschwässer wurden unter ver mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit je 150m1 Äther geschüttelt und dekantiert. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 1,0g Na triumhydroxyd und 100m1 Wasser geschüttelt und fil triert. Das Filtrat wurde viermal mit je 250m1 Chloro form extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden ver einigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (4,4 g) wurde an 350 g Kieselerde (Korn- grösse 0,05 - 0,1 mm) unter Verwendung einer 30% Me thanol - 70 % - Methylenchlorid -Mischung chromatogra- phiert. Die erhaltenen Eluate wurden eingedampft und diejenigen, bei denen die Dünnschichtchromatographie zeigte, dass sie 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl- -4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin (dasselbe Produkt wie in Beispiel 3 beschrieben) enthielten,
wurden vereinigt; Ausbeute 200 mg.
In ähnlcher Weise wurden diejenigen Fraktionen, bei denen die Dünnschichtchromatographie zeigte, dass sie 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-(1-pyrrolidinylme- thyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin enthielten, vereinigt; F. 186 - 187 C; Ausbeute 200 mg.
<I>Analyse</I> für C13H."NO: Ber.: C 59,29 H 8,04 N 26,60 Gef.: C 58,05 H 7,88 N 26,96 (a = U.V. (Äthanol) 213 mu (e = 28 260); 264 m #t 13 9l0); 325 mu (e = 9276).
(0,01 n H2504) 216;u (e = 23 920); 236 mu (e =<B>11760),</B> leichte Schulter 260 mp, (a = 7720) 297 m;u (e = 8665).<B>(0,01</B> n KOH) 220 m1,, (a = 26 050); 270 m,u (e = 15 280); 330 mu (e = 9990).
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3360, 2900, 1650, l620, 1560, 1505, 1495, 1180 cm-1. <I>Beispiel 15</I> 1,6-Dilzydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4- -piperidinopyrimidik <I>Teil A</I> 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin Eine Lösung von<B>26-</B> (0,16 Mol) 2,4-Dichlorphenol und 2,2 g (0,055 Mol) 2-Methyl-6-amino-4-chlorpyrimidin wurde vier Stunden lang auf 100 C erhitzt,
und eine Lösung von 6,0 g Natriumhydroxyd und 150 ml Wasser wurde hinzugefügt. Diese Mischung wurde gerührt bis sie homogen war und dann filtriert. Der entstandene Fest stoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 75 ml 30% igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 1,7 g (11% der Theorie) 2-Methyl - 6 - amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin; F. 157 -158 C.
<I>Analyse</I> für C"H,C12N30: Ber.: C 48,91 H 3,36 Cl 26,25 N 15,55 Gef.: C 48,61 H 3,11 Cl 25,92 N 15,58 U.V. (Äthanol) 229 m:u (e = 1700); Schulter 265 mu (s = 3600); Schulter 273 mu (s = 2700); Schulter 281 m-#t (s = 1500). (0,01n H@SOs) Schulter 238 mu. (s = 13 450); 266 mu (s = 6950); Schulter 274 mu (a = 6750); Schul ter 291 m !t (a = 5600).
(0,01 n KOH) 228,5 m;u (e = 17 850); Schulter 265 mix (s = 3750); Schulter 273 mu (s = 2800); Schulter 281 mit (s = 1600).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3440, 3300, 3100, 1650, 1595, 1570, 1260, 1235, 1180, 1100, 1010, 835, 825 cm-1.
Durch Erhöhung der Reaktionstemperatur von 100 C auf 135 C wurde die Ausbeute an 2-Methyl-6-amino-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, das einen Schmelzpunkt von 157 -158 C hatte, auf 46% der Theorie erhöht.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 15, Teil A, an, verwendet jedoch anstelle von 2,4-Dichlorphenol Phenol; p-Chlorphenol, p-Bromphenol, 2,4-Dibromphe- nol, m-Fluorphenol, 2,4,6-Trichlorphenol und derglei chen, so erhält man 2-Methyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin, 2-Methyl-6-amino-4-(p-chlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Methyl-6-amino-4-(p-bromphenoxy)-pyrimidin, 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dibromphenoxy)-pyrimidin, 2-Methyl-6-amino-4-(m-fluorphenoxy)-pyrimidin bzw.
2-Methyl-6-amino-4-(2,4,6-trichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.
Ähnlich erhält man beispielsweise durch Verwendung von 2-Äthyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2-Propyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2-tert.Butyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2-Octyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2,5-Dimethyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2-Äthyl-5-methyl-4-chlorpyrimidin, 2-Propyl-5-octyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2-Propyl-5-tert.butyl-6-amino-4-chlorpyrimidin und dergleichen anstelle von 2 Methyl-6-amino-4-chlor- pyrimidin unter Anwendung des Verfahrens des Bei spiels 15, Teil A,
die folgenden Verbindungen: 2-Äthyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Propyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-tert.Butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; 2,5-Dimethyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Äthyl-5-methyl-6-amino-4-(2,6-dichlorphenoxy)-pyr- imidin, 2-Propyl-5-octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imindin, bzw.
2-Propyl-5-tert.butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin und dergleichen.
Verwendet man: das Verfahren des Beispiels 15, Teil A, jedoch anstelle der Verbindung des 2-Methyl-6-amino- -4-chlorpyrimidins und des 2,4-Dichlorphenols jedes der oben beschriebenen 2-Niedrig-alkyl-6-amino-4-chlorpyr- imidine und 2-Alkyl-5-niedrib alkyl-6-amino-4-chlorpyr-. imidine, sowie jedes der spezifischen oben erwähnten Halophenole, so,
erhält man die entsprechenden 2-Alkyl- -6-anvno-4-phenoxypyrimidine, 2-Alkyl-6-amino-4-halo- phenoxypyrimidine, 2-Alkyl-5-niedrib alkyl-6-amino-4- -phenoxypyrimidine und 2-Alkyl-5-niedrig-alkyl-6-ami- no-4-halophenoxypyrimidine.
<I>Teil B</I> 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin Eine Lösung von 4,5 g (0,0175 Mol 2-Methyl-6-ami- no-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 100 ml Aceton und 30 ml Äthanol wurde auf 0 C abgekühlt und 6,0 g (0,035 Mol) m-Chlorperbenzoesäure wurden hinzugegeben. Die se Mischung wurde 3,5 Stunden lang gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf zirka 30 ml eingedampft, und eine Lösung von 1,3 g 85% Kaliumhydroxyd und 300 ml Wasser wurde hinzu- gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde filtriert der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert;
Ausbeute 3,5 g (70% der Theorie) 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 214 - 216 C.
U.V. (Äthanol) 229 mu (s = 46 550); leichte Schulter 258 mu (e = 6950); 283 mu. (s = 2700); 296 mu (e = 2150).
(0,01 n Hss04) 214 mu (a = 35 250); 221 mu, (s = 35150); Schulter 228 mu. (s = 34 000); Schulter 259 m,u (s = 5950); Schulter 265 mu (a = 5550); Schul ter 2'74 mu, (s = 4850); Schulter 281 mu (a = 3700). (0,01 n KOH) 229 mu (s = 44 600); Schulter 260 m-u (s = 7400); Schulter 283 mu (s = 2900); 296 m11 (s = 2300).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3320, 3250, 3200, 1675, 1565, 1475, 1250, 1205, 870, 815 cm-'. Wendet man das Verfahren des Beispiels 15, Teil B, an, verwendet jedoch anstelle von m-Chlorperbenzoe- säure in getrennten Versuchen Peressigsäure, Perbenzoe- säure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorperbenzoesäure, p-Me- thylperbenzoesäure,
m-Nitroperbenzoesäure und p-Meth- oxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt, 1,6- -Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino - (2,4 - dichlorphen- oxy)-pyrimidin.
Verwendet man beispielsweise 2-Äthyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Propyl-6-amina-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-tert.Butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2,5-Dimethyl-6-anvno-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrünidin, 2-Äthyl-5-methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin, 2-Propyl-5-octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin, 2-Propyl-5-tert.butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin,
und dergleichen anstelle von 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und wendet das Verfahren des Beispiels 15, Teil B, an, so erhält man 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-6-imino-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.butyl-6-imino-4-(2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-octyl-6-imino-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2,
5-dimethyl-6-imino-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-5-methyl-6-irnino-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-5-octyl-6-imino-4-(2,4- dichlorphenoxy)-pyrimidin, bzw. 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-5-tert.butyl-6-imino-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 15, Teil B, an, verwendet jedoch anstelle von 2-Methyl-6-amino-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin jedes der anderen 2-Alkyl-6-amino-4-phenoxypyrimidine, 2-Alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine, 2-Alkyl-5-niedrig-alkyl-6-amino-4-phenoxypyrimidine und 2-Alkyl-5-niedrig-alkyl-6-amino-4-halophenoxypyr- imidine, so erhält man die entsprechenden 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-6-imino-4-phenoxy- pyrimidine, 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-6-imino-4-halophenoxy- pyrimidine, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-5-alkyl-6-imino-4-phen- oxypyrimidine und 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-5-niedrig-alkyl-6-imino- -4-halophenoxypyrimidine.
<I>Teil C</I> 1,6-Dihydro--1-hydroxy-2-methyl-6-imino-4- -piperidinopyrimidin Eine Mischung von 5,0 g (0,0l7 Mol) 1,6-Dihydro-l- -hydroxy - 2 - methyl-6-imino-4- (2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und 35 ml Piperidin wurde in einer Glasbombe in einem Ölbad 4 Stunden lang auf 185 C erhitzt, abge kühlt und zur Trockene eingedampft.
Der Feststoff wurde dreimal aus Acetonitril, das zirka 2% Piperidin enthielt, umkristallisiert; Ausbeute 0,8 g (23% der Theorie) 1,6- -Dihydro -1-hydroxy- 2- methyl-6-imino-4-piperidinopyr- imidin; F. 200 - 200,5 C.
<I>Analyse</I> für C"H";N,O: Ber.: C 57,67 H 7,75 N 26,90 Ger.: C 57,49 H 8,03 N 27,l5 U.V. (Äthanol) 233 m,u. (e = 24 335); Schulter 240 m#t (e = 23 500); 275 mu (e = 17 790). (0,01 n H=SO4) 216 mu (s = 17 170); 238 m,, (e = 26 000); 279 mg (e = 19 550).
(0,01 n KOH) 234 m,u. (a = 24 750); Schul ter 242 m,u (e = 23 255); 276 m#t (s = 17 890).
1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3230, 3100, 1655, 1610, 1550, 1500, 1230, 1215, 1200, 1190, 1025, 1015,<B>870,770</B> cm-'.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 15, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle von Piperidin, Dimethyl- amin, Diäthylamin, Bibutylamin, N-Methylbutylamin, N-Äthylhexylamin, Butylamin, Octylamin, Diallylamin, Dicrotylamin, Di-(2-hexenyl)-amin, N-Methylallylamin, Allylamin, 2-Octenylamin, Dibenzylamin,
Diphenäthyl- amin, N-Methylbenzylamin, N-Äthyl-(1-naphthylmethyl)- -amin, Benzylamin, 3-Phenylpropylamin, Cyclohexyl- amin, Dicyclohexylamin, Cyclobutylamin, N-Methyl-(4- -tert.butylcyclohexyl)-amin, Azetidin, Pyrrolidin, 2-Me- thylpyrrolidin,
3-Äthylpyrrolidin, 2,5-Dimethylpyrrolidin, 2-Methyl-5-äthylpiperidin, 3-Isopropylpiperidin, 2,4,6- Trimethylpiperidin, Hexahydroazepin, 4-tert.Butylhexa- hydroazepin, Heptamethylenimin, Oetamethylenimin, Morpholin, 2-Äthylmorpholin und N-Methylpiperazin, so.
erhält man 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-dimethyl- aminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-diäthyl- aminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-dibutyl- aminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(N-methyl- butylamino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(N-äthyl- hexylamino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-butylamino- pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-octylamino- pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-diallylamino- pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-dicrotyl- aminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-[di-(2-hexe- nyl)-amino]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(N-methyl- allylamino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-allylamino- pyrimidin,
1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(2-octenyl- amino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-dibenzyl- aminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-diphenäthyl- aminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(N-methyl- benzylamino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-[N-äthyl- -(1-naphthylmethyl)-amino]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-benzylamino- pyrimidin, 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(3-phenyl- propylamino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-cyclohexyl- aminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-dicyclohexyl- aminopyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-cyclobutyl- aminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-[N-methyl- -(4-tert.butylcyclohexyl)-amino] -pyrimidin 1,6:
Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(1-azetidi- nyl)-pyrimidin 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(1-pyrro- lidinyl)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-[1-(2-methyl- pyrrolidinyl)]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-iniino-4-[1-(3-äthyl- pyrrolidinyl)]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-[l-(2,5-di- methylpyrrolidinyl)]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(2-methyl-5- -äthylpiperidino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(3-isopropyl- piperidino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(2,4,6-tri- methylpiperidino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(1-hexa- hydroazepinyl)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-[1-(4-tert.- butylhexahydroazepinyl)]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-heptamethy- leniminopyrimidin, 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-octamethy- leniminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-morpholin- pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(2-äthyl- morpholino)-pyrimidin, bzw. 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(4-methyl- -1-piperazinyl)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 15, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle des Piperidins jedes der primären und sekundären Amine, die jedem der spezifi schen Beispiele von
EMI0022.0015
und heteroeyclischen Grup pen, die unter die oben definierte Bedeutung von R fallen, entsprechen, so erhält man die entsprechenden 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-iminopyrimidine, die in 4-Stellung durch eine monosubstituierte oder disub- stituierte - darunter heterocyclische - Aminogruppe substituiert sind.
Wendet man das Beispiel des Verfahrens 15, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle des 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidins 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-6-imino-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.butyl-6-imino-4-(2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-octyl-6-imino-4-(,2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2,
5-dimethyl-6-imino-4-(2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-5-methyl-6-imino-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-5-octyl-6-imino-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-5-tert.butyl-6-imino-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen, so erhält man 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino-4-piperidino- pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-prc>pyl-6-imino-4-piperidino- pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.butyl-6-imino-4-piperidino- pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-octyl-6-imino-4-piperidino- pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2,5-dimethyl-6-imino-4-piperi- dinopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-5-methyl-6-imino-4- -piperidinopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-5-octyl-6-imino-4-pipe- ridinopyrimidin, bzw.
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-5-tert.butyl-6-imino-4- -piperidinopyrimidin und dergleichen.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 15, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle der Verbindung des 1,6- -Dihydro-l-hydroxy - 2 - methyl - 6 - imino - 4- (2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidins und Piperidins jedes der obener wähnten 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-6-imino-4-phen- oxypyrimidine, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-6-iniino-4- -halophenoxypyrimidine, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-all@yl- -5-niedrib alkyl-6-imino-4-phenoxypyrimidine,
und 1,6- -Dihydro -1- hydroxy - 2 - alkyl-5-niedrig-alkyl-6-imino-4- -halophenoxypyrimidine und jedes der obenerwähnten primären und sekundären Amine, so erhält man die ent sprechenden 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-6-iminopyr- imidine und 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-5-niedrig-al- kyl-6-iminopyrimidine, bei denen der 4-Phenoxy- bzw.
4-Halophenoxysubstituent durch eine mono- oder disub- stituierte - darunter heterocyclische - Aminogruppe ersetzt ist.
<I>Beispiel 16</I> 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin Teil <I>A</I> 2-Methyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphen- oxy)-pyrimidin Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil A, an, ersetzt jedoch das 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin durch 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidin, so erhält man 2-Methyl-6-ami- no-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil A, an, macht dieselbe Substitution und ersetzt ausserdem das N-Bromsuccinimid durch N-Chlorsuccinimid, so er hält man das entsprechende 2-Methyl-6-amino-5-chlor-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil A, an, verwendet jedoch andere 2-Alkyl-6-amino-4-phenoxy- pyrimidine und 2-Alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimi- dine, wie beispielsweise 2-Äthyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin, 2-Propyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin, 2-tert.Butyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin, 2-Octyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Äthyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Propyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphen(>xy)-pyrimidin,
2-tert.Butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorprenoxy)-pyrimidin, 2-Octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen anstelle des 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidins, so erhält man die entsprechenden 5-Bromverbindungen wie 2-Äthyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Propyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-tert.Butyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Octyl-6 amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Äthyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)
-pyr- imidin, 2-Propyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin, 2-tert.Butyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin, bzw.
2-Octyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin und dergleichen.
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung der geeigneten 2-A1kyl-6-amino-4-phenoxypyrimidine und 2- -Alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine mit N-Chlor- succinimid 2-Alkyl-6-amino-5-chlor-4-phenoxypyrimidine und 2-Alkyl-6-amino-5-chlor-4-halophenoxypyrimidine. <I>Teil B</I> 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5- -brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil B, an, ersetzt jedoch das 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,
4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin durch 2-Methyl-6-amino-5- -brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, so erhält man 1,6 - Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(2,4 - -dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil B, an, macht dieselbe Substitution und verwendet ausserdem anstelle der m-Chlorperbenzoesäure in getrennten Ver suchen Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorperbenzoesäure, p-Methylperbenzoesäure, m Nitroperbenzoesäure und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2- -methyl-6-imino-5-brom - 4 - (2,4-dichlorphenoxy)-pyrimi- din.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil B, an, verwendet jedoch andere 2-Alkyl-6-amino-5-brom- -4-phenoxypyrimidine und 2-Alkyl-6-amino-5-brom-4- -halophenoxypyrimidine, wie z.B.
2-Äthyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Propyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyriniidin, 2-tert.Butyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Octyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Äthyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin, 2-Propyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidin, 2-tert.Butyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin, 2-Octyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)
-pyr- imidin und dergleichen, so erhält man 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino-5-brom-4-phen- oxypyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-6-imino-5-brom-4- -phenoxypyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.butyl-6-imino-5-brom-4- -phenoxypyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-octyl-6-imino-5-brom-4-phen- oxypyrimidin und dergleichen und 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-6-imino-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.butyl-6-imino-5-brom-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, bzw. 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-octyl-6-imino-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung der geeigneten 2-Alkyl-6-amino-5-chlor-4-phenoxypyrimidine und 2-Alkyl-6-amino-5-chlor-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyr- imidine die entsprechenden 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-al- kyl-6-imino-5-chlor-4-phenoxypyrimidine und 1,6-Dihy- dro-l-hydroxy - 2 - alkyl - 6 -imino-5-chlor-4-halophenoxy- pyrimidine. <I>Teil C</I> 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5- -brom-4-(1-pyrrolidinyl)
-pyrimidin Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, ersetzt jedoch das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6- -methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy) - pyrimidin durch 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom- 4 -(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, so erhält man 1,6-Dihydro- -1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom -4- (1-pyrrolidinyl)- -pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, verwendet jedoch die 1,6-Dihydro-Verbindung, sowie anstelle des Pyrrolidins Dimethylamin, Diäthylamin, Di- butylamin, N-Methylbutylamin, N-Äthylhexylamin, Bu- tylamin, Octylamin, Diallylamin, Dicrotylamin, Di-(2- -hexenyl)-amin,
N-Methylallylamin, Allylamin, 2-Octe- nylamin, Dibenzylamin, Diphenäthylamin, N-Methylben- zylamin, N-Äthyl-(1-naphthylmethyl)-amin, Benzylamin, 3-Phenylpropylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Cyclobutylamin, N-Methyl-(4-tert.butylcyclohexyl)-amin, Azetidin, Piperidin,
2-Methylpyrrolidin, 3-Äthylpyrroli- din, 2,5-Dimethylpyrrolidin, 2-Methyl-5-äthylpiperidin, 3-Isopropylpiperidin, 2,4,6-Trimethylpiperidin, Hexahy- droazepin, 4-tert.Butylhexahydroazepin, Heptamethylen- imin, Octamethylenimin, Morpholin, 2-Äthylmorpholin, und N-Methylpiperazin,
so erhält man 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-di- methylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-di- äthylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-di- butylaminopyrimidin, 1,6-Dihyd ro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(N- -methylbutylamino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(N- -äthylhexylamino)-pyrimidin, 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -butylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -octylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-di- allylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-di- crotylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-[di- -(2-hexenyl)-amino]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-in-iino-5-brom-4-(N- -methylallylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -allylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(2- -octenylamino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-di- benzylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-di- phenäthylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(N- -methylbenzylamino)-pyrimidin, 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-[N- -äthyl-(1-naphthylmethyl)-amino]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -benzylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(3- -phenylpropylamino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -cyclohexylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -dicyclohexylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -cyclobutylaminopyrimidin,
1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-[ N- -methyl-(4-tert.butylcyclohexyl)-amino]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(1- -azetidinyl)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -piperidinopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-[1- -(2-methylpyrrolidinyl)]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-[1- (3-äthylpyrrolidinyl)]-pyrimidin, 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-[1- -(2,5-dimethylpyrrolidinyl)]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(2- -methyl-5-äthylpiperidino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -(3-isopropylpiperidino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5 brom-4- -(2,4,6-trimethylpiperidino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(1- -hexahydroazepinyl)-pyrimidin, 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-.[l- -(4-tert.butylhexahydroazepinyl)]-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -heptamethyleniminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -octamethyleniminopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4- -morpholinopyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(2- -äthyhnorpholino)-pyrimidin, bzw.
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-iniino-5-brom-4-(4- -methyl-l-piperazinyl)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, und verwendet die 1,6-Dihydro-Verbindung, sowie anstelle des Pyrrolidins jedes der primären und sekun dären Amine, die jedem der spezifischen Beispiele von R3 -N II und heterocyclischen Gruppen, die unter die oben R.i gegebene Definition für R fallen, entsprechen, so erhält man das entsprechende 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl- -6-imino-5-brompyrimidin,
das in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - darunter heterocyclischen - Aminogruppe substituiert ist.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle des 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino-5-brom-4-phen- oxypyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-propyl-6-imino-5-brom-4- -phenoxypyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.butyl-6-imino-5-brom-4- -phenoxypyrimidin, 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-2-octyl-6-imino-5-brom-4-phen- oxypyrimidin und dergleichen und 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-6-imino-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.butyl-6-imino-5-brom-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-octyl-6-imino-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen, so erhält man 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino-5-brom-4-(1- -pyrrolidinyl)-pyrimidin 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-6-imino-5-brom-4-(1- -pyrrolidinyl)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.butyl-6-imino-5-brom-4- -(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin, bzw. 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-octyl-6-imino-5-brom-4-(1- -pyrrolidinyl)-pyrimidin und dergleichen.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle der Verbindung des 1,2- -Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom - 4 - (2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidins, und des Pyrrolidins jedes der oben erwähnten 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-6-imino- -5-brom-4-halophenoxypyrimidine und 1,6-Dihydro-l-hy- droxy-2-alkyl-6-imino-5-brom-4-phenoxypyrimidine und jedes der obenerwähnten primären und sekundären Ami ne, so erhält man die entsprechenden 1,
6-Dihydro-l-hy- droxy-2-alkyl-6-imino-5-brompyrimidine, bei denen der 5 4-Phenoxy- bzw. 4-Halophenoxysubstituent durch eine . monosubstituierte oder disubstituierte - darunter hete- rocyclische - Aminogruppe ersetzt ist.
<I>Beispiel 17</I> 10 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-nitro-4- -piperidinopyrimdirc Wendet man das Verfahren des Beispiels 12 an, er setzt jedoch das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-me- 15 thyl-4-piperidinopyrimidin durch 1,6-Dihydro-l-hydroxy- -2-methyl-6-imino-4-piperidinopyrimidin, so erhält man 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-nitro-4-pipe- ridinopyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 12 an, ver- 2o wendet jedoch anstelle des 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imi- no-6-methyl-4-piperidinopyrimidins jedes der spezifi schen 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-alkyl-6-iminopyrimidine,
die in 4-Stellung durch eine monosubstituierte oder di- substituierte - darunter heterocyclische - Aminogrup- 25 pe substituiert und in 5-Stellung unsubstituiert sind, dann erhält man die entsprechenden 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2- -alkyl-6-imino-5-nitropyrimidine, die in 4-Stellung in gleicher Weise wie die Ausgangsstoffe substituiert sind.
<B>30</B><I>Beispiel 18</I> 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-a@nino-5-amno-4- -piperidinopyrimidih Wendet man das Verfahren des Beispiels 13 an, er a5 setzt jedoch das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-me- thyl-5-nitro-4-piperidinopyrimidin durch 1,6-Dihydro-l- -hydroxy-2-methyl-6-imino-5-nitro-4-piperidinopyrimidin, so erhält man 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino- -5-amino-4-piperidinopyrimidin.
40 Dem Verfahren des Beispiels 13 folgend wird an stelle des 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-ni- tro-4-piperidinopyrimidins jedes der oben erwähnten 1,6- -Dihydro-1-hydroxy-2-alkyl-6-imino-5-nitropyrimidine, die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disub- 45 stituierten - darunter heterocyclischen - Aminogruppe substituiert sind,
katalytisch zu dem entsprechenden 1,6- -Dihydro -1-hydroxy-2- alkyl-6-imino-5-aminopyrimidin, das in 4-Stellung wie die Ausgangsverbindung substituiert ist, hydriert.
50 <I>Beispiel 19</I> 1,2-Dihydra-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidino- pyrimidin-morcohydrochlorid 55 Zu einer Lösung von 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imi- no-6-methyl-4-piperidinopyrimidin in absolutem Äthanol wird absolutes Äthanol, das 1 ,Äquivalent Chlorwasser- stoffsäure enthält, gegeben und anschliessend werden 4 Volumina Diäthyläther zugegeben, um das entsprechen- 0o de 1,
2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidino- pyrimidin-monohydrochlorid zu erhalten.
In ähnlicher Weise erhält man durch getrennte Ver wendung von Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Bernsteinsäure die 05 entsprechenden Säureadditionssalze.
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 19 wird jedes der oben erwähnten 1,2-Dihydro-l-hydroxy- pyrimidine und 1,6-Dihydro-l-hydroxypyrimidine in die entsprechenden Chlorwasserstoff-, Benzoe-, Milch-, Mal ein-, Phosphor-, Schwefel- und Bernsteinsäureadditions- salze übergeführt.
<I>Beispiel 20</I> 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-acetylimino-6-methyl-4- -piperidinopyrimidin Eine Mischung von 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino- -6-methyl-4-piperidinopyrimidin (4,1 g) Essigsäureanhy- drid (4,0 ml) und Diäthyläther (200 ml) wird 60 Stunden lang bei 25 C gerührt.
Der Feststoff, der sich bildet, wird abfiltriert und mit Äther gewaschen; der entstande ne Feststoff wird aus Dimethylformanüd zu 1,2-Dihydro- -1-hydroxy - 2 - acetylimino-6-methyl-4-piperidino-pyrimi- din umkristallisiert.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 20 an, ver wendet jedoch Acetylchlorid anstelle von Essigsäure anhydrid, so erhält man dasselbe Produkt. Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 20 an, verwendet jedoch anstelle des Essigsäureanhydrids Propionsäure- anhydrid, Crotonsäureanhydrid, Cyclohexancarbonsäure- anhydrid, Isobuttersäurechlorid, Decanoylchlorid, Phe- nylacetylchlorid, 3-Methoxybuttersäureanhydrid,
p-tert.- Butylcyclohexancarbonylchlorid oder p-Nitrophenylace- tylchlorid, so erhält man 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-propionylimino-6-methyl-4- -piperidinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-crotonoylimino-6-methyl-4- -piperidinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-cyclohexancarbon:
ylimino-6- -methyl-4-piperidinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-isobutyrylimino-6-methyl-4- -piperidinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-decanoylimino-6-methyl-4- -piperidinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-phenylacetylimino-6-methyl-4- -piperidinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-(3-methoxybutyrylimino)-6- -methyl-4-piperidinopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-(p-tert.butylcyclohexancarbo- nylimino)-6-methyl-4-piperidinopyrimidin, bzw.
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-(p-nitrophenylacetylimino)-6- -methyl-4-piperidinopyrimidin.
Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 20 an, verwendet jedoch anstelle des 1,2-Dihydro-l-hydroxy- -2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidins jedes der oben erwähnten 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidine und 1,6-Dihydro-l-hydroxy-6-iminopyrimidine,
die in 4-Stel- lung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - darunter heterocyclischen - Aminogruppe oder mit einer Phenoxy- oder Halophenoxygruppe substituiert und in 5-Stellung unsubstituiert oder mit der Gruppe R7, wie oben definiert, substituiert sind, so erhält man die ent sprechenden 1,2 - Dihydro -1- hydroxy-2-acetyliminopyr- imidine und 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-6-acetyliminopyr- imidine, die in 4-Stellung und in 5-Stellung wie der Aus gangsstoff substituiert sind.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 20 an, verwendet jedoch anstelle der Verbindung des 1,2-Dihy- dro -1- hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidins und des Essigsäureanhydrids jede der obenerwähnten 1,2- -Dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidine und 1,6-Dihydro- -1-hydroxy-6-iminopyrimidine,
die in 4-Stellung wie oben beschrieben verschiedenartig substituiert sind und in 5- Stellung unsubstituiert oder wie oben beschrieben ver- schiedenartig substituiert sind und jedes der obenerwähn ten Carbonsäureanhydride oder jedes der obenerwähnten Carbonsäurechloride an, so erhält man die entsprechen den 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-carboxyacyliminopyrimidi- ne und 1,
6-Dihydro-l-hydroxy-6-carboxyacyliminopyr- imidine, die in 4-Stellung und in 5-Stellung wie die Aus gangsstoffe substituiert sind.