JP2011500586A - 広帯域β−ラクタマーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図2
Description
[0001]本出願は、両方とも2007年10月9日に出願の米国特許仮出願第60/997898号及び60/997941号明細書に基づく利益を主張する。これらの特許出願はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[0002]本発明は、β−ラクタマーゼ阻害薬化合物、それらの製造及び使用に関する。
[0008]本発明は、β−ラクタマーゼ阻害薬である化合物に関するものであり、詳細には、β−ラクタマーゼの阻害をも示すβ−ラクタム系抗生物質に関する。本発明は、さらに、このような化合物の調製方法、及び微生物増殖の阻害に向けたこのような化合物の使用方法を対象とする。
及びその薬理学上許容される塩を提供し、式中、
[0010]Rは、アシルアミノ基及びその薬学上許容される塩を含む薬学上許容される官能基であり、
[0011]R1、R2、R3、R4及びR5は、水素又は広範な範囲の有機基から選択され、
[0012]nは、1〜5の範囲の整数、好ましくは1であり、
[0013]---Z---は、指定した2つの原子間のリンカーであり、存在するか、又は存在せず、Zが存在しない場合、yは2であり、Zが存在する場合、yは1であり、
[0014]---Z---は、5又は6員環を形成する1つ又は2つの原子からなるリンカーであり、Zは、2つの炭素原子、1つの炭素及び1つの硫黄原子、1つの炭素及び1つの窒素、又は1つの炭素及び1つの酸素であってよく(ここで、任意の残りの原子価は、原子を水素又は有機置換基、例えばアルキル基で代替することによって満たされる)、
[0015]Mは、R1に対してシス又はトランスでよく、
[0016]Mは、最も一般的には、β−ラクタム環の開裂によって開始されるMの改変(modification)により、1種又は複数の反応種、例えば求電子又は求核部位を生じるように、化合物の母核であるβ−ラクタム環系の窒素と共役している化学種を表す。
[0033]本発明は、抗菌活性に加えて1種又は複数のβ−ラクタマーゼの阻害を示す改善されたβ−ラクタム系抗生物質の調製方法に関する。本発明は、また、1種又は複数のβ−ラクタマーゼの阻害を示すいくつかのβ−ラクタム系化合物に関する。本発明は、さらに、β−ラクタマーゼの阻害及び抗菌活性を示すいくつかのβ−ラクタム系化合物に関する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、クラスAのペニシリナーゼに加えて1種又は複数のβ−ラクタマーゼを阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、クラスAのペニシリナーゼ以外のβ−ラクタマーゼを阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、1種又は複数のクラスB、C又はDのβ−ラクタマーゼの阻害を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、異なるクラスの1種又は複数のβ−ラクタマーゼの広帯域阻害を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、1種又は複数のβ−ラクタマーゼの非可逆的阻害を示す。
のβ−ラクタム系化合物
[0035]及びその薬理学上許容される塩に関するものであり、式中、
[0036]---Z---は、存在しないか、或いは存在して−O−(CH2)x−、−C−(CH2)x−、−NR’−(CH2)x−、−S−(CH2)x−、−SO−(CH2)x−、又は−SO2−(CH2)x−(ここで、xは0又は1であり、R’は、水素又はC1〜C6アルキルであり、---Z---が存在するならyは1であり、存在しないならyは2である)であり、
[0037]nは、1〜5の整数であり、
[0038]R1及びR2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ及び(C1〜C6)チオアルコキシ(−S−アルキル)からなる群から独立に選択され、
[0039]Yは、O−C+又はOR3(ここで、R3は、水素、又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリール基であり、C+は薬理学上許容されるカチオンである)であり、
[0040]R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、OR’(ここで、R’は、水素又は(C1〜C6)アルキルである)であり、
[0041]R5は、水素、(C1〜C6)アルキルであり、
[0042]Rは、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基、−CO−R’’、−CO2R’’、−CO−N(R’)2;−N(R’’)2、−NRCO2−R’’(ここで、各R’’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは、置換されていてもよい)、及びアシルアミン基A−CO−NH−から選択され、
[0043]Mは、R1に対してシス又はトランスの位置でよく、次の通りの基P、B、BZ、D、E、Fから選択され、
[0044]基Pは
であり、
[0045]式中、
[0046]Wは、O又はC(R’’)(ここで、各R’’は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基及び6〜10員複素環式芳香族基からなる群から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)であり、
[0047]R6及びR7は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基、−COR’−、
[0048]−COOR’’、−CON(R’’)2(ここで、各R’’は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基からなる群から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)から独立に選択され、
[0049]基D、B、BZ、E、Fは、
であり、式中、
[0050]Z2は、O、NR11、又はS(ここで、R11は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、及び(C2〜C6)アルキニル基からなる群から選択され、各基は置換されていてもよい)であり、
[0051]各R8は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)チオアルキル基、−CO−R’、−CO2R’、−CO−N(R’)2;−N(R’)2、−NR−CO−R’、−NRCO2−R’(ここで、各R’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)から独立に選択され、
[0052]各R9は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基(ここで、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)から独立に選択され、
[0053]各R10は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)チオアルキル基、−CO−R’、−CO2R’、−CO−N(R’)2;−N(R’)2、−NR−CO−R’、−NRCO2−R’(ここで、各R’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)、及び−CH2−X基からなる群から独立に選択され、
[0054]R12は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)チオアルキル基、−CO−R’、−CO2R’、−CO−N(R’)2;−N(R’)2、−NR−CO−R’、−NRCO2−R’(ここで、各R’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)、及びXからなる群から選択され、
[0055]R13及びR14は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)チオアルキル基、−CO−R’、−CO2R’、−CO−N(R’)2;−N(R’)2、−NR−CO−R’、−NRCO2−R’(ここで、各R’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)、及びXからなる群から独立に選択され、
[0056]Xは、後に定義するような脱離基であり、
[0057]ここで、構造V中で、R10の少なくとも1つは−CH2−X基であり、R12はX又は両方であり、構造VI中で、R13又はR14の一方はXである。
からなる群から選択され、式中、
[0059]R’’は、これらの構造に関して、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基から選択され、
[0060]R’’’は、これらの構造に関して、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基、−CO−R’、−CO2R’、−CO−N(R’)2;−N(R’)2、−NR−CO−R’、−NRCO2−R’(ここで、各R’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)からなる群から選択され、A8ではsyn/anti異性体が含まれ、VはN又はCHであり、UはCH、CH2、NH又はNである。
[0066]XXは、−OR’’、−CN、−NH2、−N(R’)2、ハロゲン、−SR’’、−COR’’’、−COOR’’、及び−CON(R’’)2からなる群から選択される置換基であり、
[0067]YYは、ハロゲン又は−CNであり、
[0068]R’は、水素、(C1〜C6)アルキル、又は(C6〜C12)アリールであり、
[0069]R’’及びR’’’は、A基の定義において前に定義した通りである。
の化合物
[0074]及びその薬学上許容される塩を提供し、式中、変数は前に定義した通りである。特定の実施形態において、R4及びR5は両方とも水素である。特定の実施形態において、RはA−CO−NH−である。特定の実施形態において、Rはベンジル−NHである。
の化合物
[0076]及びその薬学上許容される塩を提供し、式中、変数は前に定義した通りである。特定の実施形態において、R4及びR5は両方とも水素である。特定の実施形態において、RはA−CO−NH−である。特定の実施形態において、Rはベンジル−NH−である。
の化合物
[0078]及びその薬学上許容される塩を提供し、式中、変数は前に定義した通りである。特定の実施形態において、R4及びR5は両方とも水素である。特定の実施形態において、RはA−CO−NH−である。特定の実施形態において、Rはベンジル−NH−である。
の化合物
[0080]及びその薬学上許容される塩を提供し、式中、変数は前に定義した通りである。特定の実施形態において、R4及び各R5は水素である。特定の実施形態において、RはA−CO−NH−である。特定の実施形態において、Rはベンジル−NH−である。特定の実施形態において、M基であるB、BZ、又はF中のR8〜10は、電子求引基、例えば、エステル、カーバメート及びカルボニル基で官能化されたアルキルである。
[00110]ハロゲン、ヒドロキシル(−OH)、−CN、−SH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、スルフェニル、スルホニル、スルホネート、アミン、アミド、アミノアシル、イミン、−COR、−COOR、−CON(R)2、−OCOR、−OCOR、−OCN(R)2、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアリール、−CO−C(R)2−CO−、−NRCOR、−NRCOOR、−COO−C+(この定義において、各Rは、水素、(置換されていてもよい)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択され、C+は、(薬学上許容される塩の)薬学上許容されるカチオンである)、1つ又は複数での置換を指す(本明細書中では、水素は、官能基とは考えない)。
その他?
が含まれ、式中、Rは、この定義において、水素、又は水素ではない1〜5個の基を表し、数ある中でも、C1〜C3アルキル基が含まれる。本明細書中で使用されるような脱離基には、さらに、その「脱離」の結合開裂に開環が含まれる、シクロプロピル基(置換されたシクロプロピル基を含む)のような種が含まれる。この場合、混成及び電子求引性の変化で生じる環の歪みが、シクロプロピル環の開環を引き起こす。
本明細書中の化合物に関するいずれか特定の作用機構によって拘束されることを望むものではないが、次の機構的考察は、本発明の化合物によるβ−ラクタマーゼの阻害に関する本発明者らの現在の見解を提示するために提供される。高度に反応性のある求電子又は求核部位(例えば、化学部分又は基)が、特に1種又は複数のベータラクタマーゼによるβ−ラクタム環の開環によって、本発明の化合物中に生じると考えられる。ラクタム環の開環によって生じる種は、本発明の化合物中のラクタム環に共役しているいくつかの潜在的に反応性のある部分又は基から生じる。これらの部位は、それぞれ、β−ラクタマーゼ酵素の求核剤又は求電子剤に共有結合で結合する能力を有すると考えられる。
[00167]β−ラクタマーゼ活性のアッセイ(I)
発色性セファロスポリン、セフェゾン(Cefesone)は、Suttonらによって発表されているように合成、単離され、p−ラクタマーゼ活性をモニターするのに使用される。典型的なアッセイは、486nmに吸収を有する種(モル吸光度定数16,000)の形成を介してセフェゾンの加水分解をモニターする。吸収は、0.1Mリン酸ナトリウム(pH7.0)、0.2mMセフェゾン及び4容積%のDMSO共溶媒中で、30℃でキュベットホルダーに連結された循環水浴を備えたBeckman DU−40分光光度計を使用して、時間の関数としてモニターされる。アッセイは、適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合によって開始される。
β−ラクタマーゼ活性をモニターする別の方法には、十分なセフェゾンを酢酸エチルに溶解して3μg/μLの溶液を調製することを含めた。次いで、10μLのこの溶液を6mmの拡散ディスクに塗り広げた。活性をモニターするには、ディスクを水で湿らせ、β−ラクタマーゼを含む溶液の少量のアリコートを、ディスクに塗り広げ、明黄色から深赤紫色への色変化を視覚でモニターする。典型的には、最初の検出可能な可視の色変化までの時間を記録する。
[00169]次の実施例は、式Iの化合物の1つの好ましいサブセットに属する化合物(XX)
(該化合物は、セフェム母核を有し、M基は、シクロプロパン環を有する)の合成を対象とし、
[00170]式中、変数は、前に各種の式中で定義された通りである。該方法は、より具体的には、式中のRが、R’−NH−、アミンであり、式XX中のR’、最も一般的にはRが、プロトン又は薬理学上許容される官能基又は塩であり、各R1、R2、各R’’、R6及びR7が、水素、ハロゲン又は有機官能基(官能化されたアルキル、カルボニル、エステル、カルバメート、及びその他の電子求引基を含む)から独立に選択される、式XXの化合物に適用される。該方法は、より具体的には、式中の各R’’、R6、及びR7が、水素、ハロゲン、カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、芳香族カルボニル基、カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、第一級、第二級及び第三級の脂肪族及び芳香族アミンからなる群から選択される、式XXの化合物に適用される。このサブセットの化合物において、β−ラクタム環系のNは、π電子系を介してM中の電子求引性シクロプロピル基に共役している。この共役は、(例えば、β−ラクタマーゼ酵素により)ラクタム環が開環された後に、シクロプロピル環を開環するための電子再配置を容易にする。
[00172](ここで、式XXI及びXXII中のXXは、塩素、臭素又はヨウ素などの任意のハロゲンを表し、4−カルボン酸基(−CO−Y)は、反応を実施するのに必要なら保護されていてもよい)又はその反応性誘導体を、
[00173]式XXIIIの化合物
又はその反応性誘導体と反応させることによる。
を得た。ここで、セフェム環の立体化学は、具体的に示していないが、式XX中で示したものである。
(やはり、セフェム環の立体化学は、具体的に示していないが、式XX中のものである)を黄色固体として単離した。
β−ラクタマーゼの産生阻害
[00179]エンテロバクター・クロアカ(Enterobactercloacae)由来の酵素(Sigma−Aldrich社、St.Louis、ミズーリ州)を使用するβ−ラクタマーゼのアッセイを、化合物(2)について前記実施例1(アッセイI)の通り実施した。初速度を測定した後、反応を2時間継続した。486nmでの最大理論吸光度は、ほぼ1.6であるが、観測された最終吸光度は、一貫して0.26であった。この結果は、次式
で示されるような生成物阻害と矛盾しない。
3−ビニルシクロプロパン−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボン酸(2)によるβ−ラクタマーゼの時間依存性阻害
[00181]阻害薬なしでの初期対照速度は、1μLの0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)、10μLのDMSO、及びエンテロバクター・クロアカに由来する5μLの0.1単位/mLβ−ラクタマーゼに30℃で添加することによって測定される。反応は、20μLの0.1mMセフェゾン/DMSOを添加して開始され、初期速度が測定される。阻害反応は、DMSOを、0.1mMの3−ビニルシクロプロパン−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボン酸(2)/DMSOで代替すること、及び長時間インキュベートした後にセフェゾンを添加して反応を開始することによって測定される。200μMの3−ビニルシクロプロパン−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボン酸での不活性化プロフィールを図1に示す。500μMの阻害薬を含む又は含まない10mLの0.1単位/mLβ−ラクタマーゼの、1Lの0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)に対する透析(交換1回)は、活性の復帰を示さなかった。
[00182]次の実施例は、式Iの化合物の1つの好ましいサブセットに属する化合物の合成を対象とし、それらの化合物(XXVI)
は、セフェム母核を有し、M基は、1つ又は複数の適切に配置された脱離基をもつフェニル環を有する。フェニル環及びその脱離基は、π−電子系を介してβ−ラクタム環のNに共役している。
の化合物又はその反応性誘導体と反応させることによる。
の化合物と反応させることによって合成することができ、
[00186]式中、変数XXは、それぞれ、同一の脱離基、例えば、Brである。当業者は、所望なら、該方法を、生成物XXVIの脱離基が中間体XXVIIIの脱離基と異なるように構成することができる。
[00188](1)75mLのアセトン中に、972mg(2mmol)の3−クロロメチル−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボン酸4−メトキシベンジル及び410mgのKIを溶解した。直ちに、微細な雲状沈殿が形成された。混合物を3時間撹拌し、アセトンを蒸発させ、混合物を35mLの塩化メチレンに溶解した。混合物を濾過し、固体を廃棄すると、母液は、生成物である3−ヨードメチル−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボン酸4−メトキシベンジルを含んでいた。
を得た。
を黄色固体として単離した。
[00193]化合物(4)のβ−ラクタマーゼ阻害に関するアッセイは、やはりエンテロバクター・クロアカ由来の酵素を使用して実施例3のように実施する。
[00194]化合物XIによるβ−ラクタマーゼの時間依存性阻害は、実施例4のように実施する。100μMの3−(1−ブロモメチル−4−ビニルベンゼン)−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボン酸での不活性化プロフィールを図2に示す。
4−ジフェニルメチル−3−[2−(3,3−ジクロルオキシラン−2−イル)ビニル]−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボキシレートの合成
[00196]20mLの塩化メチレン及び10mLのTHF中に、1g(2mmol)の4−ジフェニルメチル−3−クロロメチル−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボキシレート、800mg(3mmol)のトリフェニルホスフィン、及び2.8g(20mmol)の3,3−ジクロロオキシラン−2−カルボキシアルデヒドを溶解する。この溶液に、400mg(2.5mmol)のKI及び5mLの10%重炭酸ナトリウムを添加する。混合物を、Kameyamaの方法(同上)に従って、暗所で一夜、激しく撹拌する。水相を、分離し、廃棄する。有機相を、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物を、最初に塩化メチレンで過剰のトリフェニルホスフィン及びアルデヒドを溶出させ、続いてクロロホルムで所望の生成物を溶出させるフラッシュ真空クロマトグラフィーによって精製する。5/1(v/v)のトルエン/酢酸エチルを用いるシリカゲルTLCで同じRfを有する生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、保護された生成物(5)
を得る。
[00197]生成物(5)を、塩化メチレン中に溶解し、Leeらの方法に従ってTFA及びアニソールで処理する。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して標題化合物(6)
を単離する。
4−ジフェニルメチル−3−[2−(2−メチル−5−オキソイソキサゾリジン−3−イル)ビニル]−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボキシレートの合成
[00198]20mLの塩化メチレン及び10mLのTHF中に、1g(2mmol)の4−ジフェニルメチル−3−クロロメチル−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボキシレート、800mg(3mmol)のトリフェニルホスフィン、及び2.8g(20mmol)の3,3−ジクロロオキシラン−2−カルボキシアルデヒドを溶解する。この溶液に、400mg(2.5mmol)のKI及び5mLの10%重炭酸ナトリウムを添加する。混合物を、Kameyamaの方法(同上)に従って、暗所で一夜、激しく撹拌する。水相を、分離し、廃棄する。有機相を、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物を、最初に塩化メチレンで過剰のトリフェニルホスフィン及びアルデヒドを溶出させ、続いてクロロホルムで標題化合物(7)を溶出させるフラッシュ真空クロマトグラフィーによって精製する。5/1のトルエン/酢酸エチルを用いるシリカゲルTLCで同じRfを有する生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、保護された生成物(7)
を得る。
[00199]保護された生成物(7)を、塩化メチレンに溶解し、Leeらの方法(同上)に従ってTFA及びアニソールで処理する。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して標題化合物(8)
を単離する。
4−メトキシベンジル−3−(1−ピリジニウムメチル−4−ビニルベンゼン)−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボキシレートの合成
[00200]20mLの塩化メチレン中に、1.21g(2mmol)の4−メトキシベンジル−3−(1−ブロモメチル−4−ビニルベンゼン)−7−(2−フェニルアセトアミド)−3−セフェム−4−カルボキシレート及び160mgのピリジンを溶解し、暗くした容器中で一夜撹拌する。塩化メチレンを真空下で除去し、標題化合物(9)
を集める。
[00201]保護された生成物(9)を塩化メチレンに溶解し、Leeらの方法(同上)に従ってTFA及びアニソールで処理する。溶媒を急速に蒸発させ、石油エーテルと共に磨り潰して、標題化合物(10)
を単離する。
Claims (21)
- 式I
の化合物及びその薬理学上許容される塩
[式中、
Rは、アシルアミノ基及びその薬学上許容される塩を含む薬学上許容される官能基であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、水素又は有機基から選択され、
nは、1〜5の範囲の整数であり、
---Z---は、指定した2つの原子間のリンカーであり、存在するか、又は存在せず、Zが存在しない場合、yは2であり、Zが存在する場合、yは1であり、
---Z---は、5又は6員環を形成する1つ又は2つの原子からなるリンカーであり、Zは、2つの炭素原子、1つの炭素及び1つの硫黄原子、1つの炭素及び1つの窒素、又は1つの炭素及び1つの酸素であってよく、
Mは、β−ラクタム環の開裂によって開始されるMの改変で1種又は複数の反応種が生じるように、化合物の母核であるβ−ラクタム環系の窒素と共役している化学種を表す]。 - ---Z---が、存在しないか、或いは存在して−O−(CH2)x−、−C−(CH2)x−、−NR’−(CH2)x−、−S−(CH2)x−、−SO−(CH2)x−、又は−SO2−(CH2)x−を表し、ここで、xは0又は1であり、R’は水素又はC1〜C6アルキルであり、---Z---が存在する場合、yは1であり、Zが存在しない場合、yは2であり、
nは、1〜5の整数であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、及び(C1〜C6)チオアルコキシ(−S−アルキル)からなる群から独立に選択され、
Yは、O−C+又はOR3(ここで、R3は水素、又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリール基であり、C+は薬理学上許容されるカチオンである)であり、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、OR’(ここで、R’は水素又は(C1〜C6)アルキルである)であり、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキルであり、
Rは、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基、−CO−R’’、−CO2R’’、−CO−N(R’)2、−N(R’’)2、−NRCO2−R’’(ここで、各R’’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは、置換されていてもよい)、及びアシルアミン基A−CO−NH−から選択され、
Mは、R1に対してシス又はトランスの位置でよく、次の通りの基P、B、BZ、D、E、Fから選択され:
式中、
Wは、O又はC(R’’)であり、各R’’は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基及び6〜10員複素環式芳香族基(ここで、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)からなる群から独立に選択され、
R6及びR7は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基、−COR’、−COOR’’、−CON(R’’)2(ここで、各R’’は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基からなる群から独立に選択され、前記基のそれぞれは、置換されていてもよい)から独立に選択され、
式中、
Z2は、O、NR11、又はS(ここで、R11は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、及び(C2〜C6)アルキニル基からなる群から選択され、その各基は置換されていてもよい)であり、
各R8は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)チオアルキル基、−CO−R’、−CO2R’、−CO−N(R’)2;−N(R’)2、−NR−CO−R’、−NRCO2−R’(ここで、各R’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)から独立に選択され、
各R9は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基(ここで、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)から独立に選択され、
各R10は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)チオアルキル基、−CO−R’、−CO2R’、−CO−N(R’)2;−N(R’)2、−NR−CO−R’、−NRCO2−R’(ここで、各R’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)、及び−CH2−X基からなる群から独立に選択され、
R12は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)チオアルキル基、−CO−R’、−CO2R’、−CO−N(R’)2;−N(R’)2、−NR−CO−R’、−NRCO2−R’(ここで、各R’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)、及びXからなる群から選択され、
R13及びR14は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、及び6〜10員複素環式芳香族基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)チオアルキル基、−CO−R’、−CO2R’、−CO−N(R’)2;−N(R’)2、−NR−CO−R’、−NRCO2−R’(ここで、各R’は、水素、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C7〜C19)アラルキル基、3〜7員環環状炭化水素基、3〜7員複素環基、(C6〜C10)芳香族基、6〜10員複素環式芳香族基から独立に選択され、前記基のそれぞれは置換されていてもよい)、及びXからなる群から独立に選択され、
Xは、脱離基であり、
ここで、構造V中で、R10の少なくとも1つは−CH2−X基であり、R12はX又は両方であり、構造VI中で、R13又はR14の一方はXである、請求項1に記載の化合物。 - Rが、既知のβ−ラクタム系抗生物質のアミノアシル基である、請求項1又は2に記載の化合物。
- 脱離基が、ハロゲン、−CC(O)R’、−SC(O)R’、−OCOR’、チオール、スルフェニル(−SR’)、フェノキシ、ペンタフルオルフェノキシ、トシル、p−フルオロトシル、p−ブロモトシル、p−ニトロベンジルトシル、ペンタフルオロトシル、シクロプロピル基、及びピリジニウム基(ここで、R’は、置換されていてもよいアルキル及びアリール基から選択される)から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが、A−CO−NH−であり、Aが、図3に列挙して示した基からなる群(A15〜A29)(ここで、XXは、OR’’、−CN、−NH2、−N(R’)2、ハロゲン、−SR’’、−COR’’’、−COOR’’、及び−CON(R’’)2からなる群から選択される置換基であり、
YYは、ハロゲン又は−CNであり、
R’は、水素、(C1〜C6)アルキル又は(C6〜C12)アリールである)から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - Mが、基Pである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、基B又はBZである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、基Dである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、基E又はFである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、構造P1〜P12を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、構造B1〜B5を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、構造BZ1〜BZ5を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、構造D1〜D3を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、構造E1〜E8を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、構造F1〜F8を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物4、6、8又は10から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の1種又は複数の化合物を含有する医薬組成物。
- 治療を必要とする個体に、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の1種又は複数の化合物を投与するステップを含む、感染症及び関連障害の治療方法。
- 微生物を、有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の1種又は複数の化合物と接触させるステップを含む、微生物の増殖を阻害する方法。
- β−ラクタマーゼを、有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、β−ラクタマーゼを阻害する方法。
- Rが、アミノアシル基以外の基である、請求項20に記載の方法。
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