SE435062B - Forfarande for framstellning av nya cefalosporiner - Google Patents

Forfarande for framstellning av nya cefalosporiner

Info

Publication number
SE435062B
SE435062B SE7808204A SE7808204A SE435062B SE 435062 B SE435062 B SE 435062B SE 7808204 A SE7808204 A SE 7808204A SE 7808204 A SE7808204 A SE 7808204A SE 435062 B SE435062 B SE 435062B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
dioxo
piperazinocarbonylamino
methyl
cephem
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SE7808204A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7808204L (sv
Inventor
I Saikawa
S Takano
C Yoshida
O Takashima
K Momonoi
S Kuroda
M Komatsu
T Yasuda
Y Kodama
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP5066374A external-priority patent/JPS539238B2/ja
Priority claimed from JP5225474A external-priority patent/JPS539239B2/ja
Priority claimed from JP6078774A external-priority patent/JPS539240B2/ja
Priority claimed from JP9199674A external-priority patent/JPS5123284A/ja
Priority claimed from JP10995474A external-priority patent/JPS5139687A/ja
Priority claimed from JP14249974A external-priority patent/JPS5170788A/ja
Priority claimed from JP50037207A external-priority patent/JPS51113890A/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of SE7808204L publication Critical patent/SE7808204L/sv
Publication of SE435062B publication Critical patent/SE435062B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

?80820h~? resistenta bakterier, som f n ofta isoleras från många kliniksjuk- hus. De har benägenhet att hydrolyseras med ß-laktamas, som produ- ceras av många läkemedelsresistenta bakterier.
I ändamål att erhålla penicilliner och cefalosporiner utan nämnda olägenheter har omfattande forskning utförts för att finna nya föreningar med formeln (I), vilka framställes genom att man binder gruppen vari A, X, Y, R2, R3, n och m har den i det följande angivna betyd- elsen med aminogruppen i acylgruppen av penicilliner och cefalo- sporiner. Det har visat sig att dessa föreningar på ett tillfreds~ ställande sätt tillgodoser nämnda ändamål och uppvisar synnerligen värdefulla terapeutiska egenskaper.
Det är ett ändamål med uppfinningen att framställa nya cefa- losporiner med en mono- eller dioxo-piperazino(tio)karbonylaminogrupp i molekylen med ett brett antibakteriellt spektrum, hög resistens mot¿ß-laktamas producerad av bakterier och effektiv antibakteriell aktivitet mot kliniska isolat av bakterier.
Andra ändamål och fördelar enligt uppfinningen framgår av den följande beskrivningen.
Föreningarna enligt uppfinningen är cefalosporiner med den allmänna formeln L (X)n A-N N-o-NH-ca-coua S r ' (I) W u å; N / CHZR 0 x (R2R3)m ' coonl 'I80820lP7 vari R5 är Cl_8-alkyl, tienyl, fenyl eller hydroxifenyl, Rl är en väte- atom, en alkalimetallatom, en ftalidylgrupp, en metoximetylgrupp, en valeryloximetylgrupp, en isopropoximetylgrupp eller en pivaloyloximetyL~ grupp; n är l eller 2; X är syre och de n X-en är bundna i varje kom- bination vid 2-, 3- och 5-ställningarna i piperazinringen; m är 4 - n; varje par av R2 och R3 är bundna till samma kolatom och m par av R2 och R3, som kan vara lika eller olika, betecknar individuellt väte eller Cl_8-alkyl; A betecknar väte eller C2_4-alkenyl, fenyl, lägre alkylsulfonyl, Cl_4-acylkarbamoyl eller N-(lägre alkyl)-aminokarbonyl, eller en Cl_l2-alkylgrupp, som kan vara substituerad med klor, hydroxi eller karboxi, eller en Cl_18-acylgrupp eller en lägre alkoxikarbonyl- grupp; Y är en syre- eller svavelatom; och R4 är väte, azido, pyridinium, lägre alkoxi, Cl_4-acyloxi, karbamoyloxi, lägre alkoxitiokarbonyltio, lägre alkyltio (vilken lägre alkyltiogrupp kan vara substituerad med karboxi), eller någon av grupperna oxazolyltio, tiazolyltio, tiazo~ linyltio, imidazolyltio, pyridazinyltio, pyrimidinyltio, oxadiazolyltio, tiadiazolyltio, triazolyltio, tetrazolyltio, piperazinyltiokarbonyltio, isoxazolylkarbonyltio, (pyridyl-l-oxid)tio eller (5-oxo-2,5-dihydro- l,2,4-triazinyl)tio, som kan vara substituerade med lägre alkyl- I formeln (I) är Rs C1_8-alkyl, såsom metyl, etyl, etylpropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oxktyl; tienyl; fenyl; eller hydroxi- fenyl.
I formeln (I) är R1 väte, en esterbildande grupp eller en katjon med förmåga att bilda ett icke-toxiskt salt. Den esterbildande gruppen kan vara någon av dem som använts i samband med föreningar av cefalosporintyp. Nämnda esterbildande grupper utgöres närmare bestämt av (1) esterbildande grupper med förmåga att avlägsnas genom katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller behandling under milda betingelser, såsom arylsulfonylalkylgrupper, exempelvis toluen-sul- fonetyl, etc; substituerade eller osubstituerade aralkylgrupper, såsom bensyl, 4-nitrobensyl, difenylmetyl, trityl, 3,5-di(tert.-bu- tyl)-4-hydroxibensyl, etc; substituerade eller osubstituerade alkylgrupper, såsom tert.-butyl, trikloretyl, etc; fenacyl, alkoxi- a1kyl,sàsom metoximetyl, etc; och osubstituerade eller alkyl- substituerade cykliska aminoalkylgrupper, såsom piperidinoetylf 4-metylpiperidinoetyl, morfolinoetyl, pyrrolidinoetyl, etc; (2) esterbildande grupper med förmåga att med lätthet avlägsnas med hjälp av enzymer i en levande kropp, såsom acyloxialkyl, pivaloyloximetyl, etc; en ftalídgrupp; och en indanylgrupp.
Exemplen pà de esterbildande grupperna enligt (1) och (2) äri enbart typiska och andra exempel finner man i de amerikanska patent- ..-w ...__ 7808204-7 4 skrifterna 3 499 909, 3 573 296 och 3 641 018 och DE-OS 2 301 014, 2 253 287 och 2 337 105 kan användas enligt uppfinningen. Katjoner med förmåga att bilda icke-toxiska salter omfattar sådana katjoner som tidigare nämnts i samband med föreningar av cefalosporintyp.
Salterna omfattar alkalimetallsalter, såsom natriumsalt, kaliumsalt, etc; jordalkalimetallsalter, såsom kalciumsalt, magnesiumsalt, etc; ammoniumsalt; och salter med kvävehaltiga organiska baser, såsom prokain, dibensylamin, N-bensyl-ß-fenetylamin, 1-efenamin, N,N- dibensyletylendiamin, etc. I I formeln (I) betecknar m par av R2 och R3, som kan vara lika eller olika, individuellt väte, C1_8-alkyl, såsom metyl, etyl, propyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl.
I formeln (I).betecknar A väte; C2_4-alkenyl, såsom vinyl, propenyl, butenyl; fenyl; lägre alkylsulfonyl, såsom metansulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl; C1_4-acylkarbonyl, såsom N-acetyl- karbamoyl, N-propionylkarbamoyl, N-butyrylkarbamoyl; eller N-(lägre alkyl)-aminokarbonyl, såsom N-metylaminokarbonyl, N-etylaminokar- bonyl, N-propylaminokarbonyl, N-butylaminokarbonyl; eller C1_12- -alkyl, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl, eller liknande (vilken C1_12-alkylgrupp kan vara substituerad med klor, hydroxi eller karboxi); C1_18-acyl, såsom formyl, acetyl, propionyl, isovaleryl, kaproyl, önantoyl, kapryloyl, palmitoyl, steroyl, akroloyl, cyklohexankarbonyl, bensoyl, fenylglycyl, furoyl, tenoyl eller liknande; eller lägre alkoxikar- bonyl, såsom metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, butoxi- karbonyl.
I den allmänna formeln (L) är vidare R4 väte, azido, pyridi- nium, lägre alkoxi, såsom metoxi, etoxi, propoxi, etc; C1_4-acyloxi, såsom acetyloxi, propionyloxi, butyryloxi; karbamoyloxí; lägre alkoxitiokarbonyltío, såsom metoxitiokarbonyltio, etoxikarbonyltío, butoxitiokarbonyltio; lägre alkyltio, såsom metyltio, etyltio, propyltio, etc (nämnda lägre alkyltiogrupp kan vara substituerad med karboxi); eller oxazolyltio, tiazolyltio, tiazolinyltio, imi- dazolyltio, pyridiazinyltio, pyrimidinyltio, oxadiazolyltio, tiadiazo- lyltio, triazolyltio, tetrazolyltio, piperazinyltio- karbonyltio, isoxazolylkarbonyltio, (pyridin-1-oxi-2-yl)-tio eller '(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-triazinyl)tio, som kan vara substituerade med lägre alkyl.
Nämnda föreningar med formeln (I) enligt uppfinningen uppvisar optiska isomerer och samtliga D-isomerer, L-isomerer och racemiska föreningar avses ligga inom ramen för uppfinningen. 7808204-7 5 Såsom exempel på särskilt lämpliga föreningar med formeln (I) kan nämnas följande: o ~ . s A-N n-c-slfl-cfl-coran (Ia) W g å; linècnzn" (3233) ' ° 1 3 coon o .>\ \ . s Å-fl H Pf-Ü-gafi-Ch-COÉIH L, ' (Ib) W " 'ä N , ca R _ o R 2 [R2a3\ Û l * *" '3 coon f~ .a-n I za-o-z-zfl-og-comgïfS u (Ic) c/è/ t! q O RD 0 N / CHZR (äêeä-z . cooal o A-N rr-(IJI-razæ-on-cown-J/:KS L, (ia) 5 N ,/ CH R 027! o R O 2 (RZPÄZ ' ' coonl e ?80820h-7 0 o ' A-N N-c-NH-cH-CONH S L, (Ie) yßy " '5 N ,/ cH2R 2 3 ° R o (R R ) 1 2 COOR vari R1, R2, R3, R4, RS oçh A har den angivna betydelsen.
Enligt uppfinningen framställes föreningarna med formeln (I) medelst ett förfarande, varvid man (1) omsätter en förening med den allmänna formeln R7-NH-en-coNHf:L:r'S U ' Rs - 0 N ,/ cuan - (II) cqonll med ett reaktionsbenäget derivat i gruppen -C-OH Y (i det följande benämnd "(tio)karboxígrupp") av föreningen med den allmänna formeln (X n f%\.
A-N Z , -3-on I (III) Y 2 3 (R R >m eller (2) omsätter en förening med den allmänna formeln R?-HN*:l:T”S u-Ä N ,/ CHÉR - (IV) o coonll med en förening med den allmänna formeln r A-N N-c-NH-ca-con d ' - (V) W ll l 5 Il 2 3 Y R ° (R R )m eller med ett reaktionsbenäget derivat i gruppen -C-OH O (i det följande benämnd "karboxígrupp") 7808204-7 av föreningen med formeln (V), eller (3) omsätter en förening med den allmänna formeln ,"fT\ I ' A-5 r-c-ra-ca-Conn 5 (VI) xL¥ 3 äs N ,/ cnas o )~ coonll med en förening med den allmänna formeln Rsu (VII) eller med en pyridin.
I nämnda formler (II) - (VIII) har R5, R2, R3, A, x, Y, m och n den angivna betydelsen; R11 är väte, en konventionell salt- bildande katjon använd inom detta arbetsområde eller en konventio- nell karboxiskyddande grupp använd inom detta område; och R7 är väte eller en konventionell silyl- eller fosforskyddande grupp med för- måga att med lätthet avlägsnas genom behandling med H20 eller en alkohol. konventionella saltbildande katjoner representerade av R11 inkluderar katjoner med förmåga att bilda ett icke-toxiskt salt, såsom nämnts ovan i samband med R1, och en katjon med förmåga att bilda ett salt med andra kvävehaltiga organiska baser, såsom trimetylamin, trietylamín, tributylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexylamin, etc.
En konventionell karboxiskyddande grupp inkluderar en esterbildande grupp, såsom nämnts i samband med R1, och en konventionell silyl- eller forsforskyddande grupp med förmåga att med lätthet avlägsnas genom behandling med H20 eller en alkohol, såsom (CH3)3Sí-, 0% CHO\_ [:::O/,eP-, CšHâo,,P-, etc.
En konventionell silyl- eller fosforskyddande grupp representerad av R7 är av samma typ som nämnts i samband med R 1.
I formeln (VI) är B en substituent med förmåga att med lätt- het ersättas av ett nukleofilt medel och inkluderar exempelvis halogenatomer, såsom klor, brom, etc; lägre alkanoyloxi, såsom formyloxi, acetoxi, propionyloxi, butyryloxi, pivaloyloxi, etc; arylkarbonyloxi, såsom bensoyloxi, naftoyloxi, etc; arylkarbonyltio, såsom bensoyltio, naftoyltio, etc; karbamoyloxi; heteroaromatiska amin-N-oxid-tiogrupper med en tiogrupp på den kolatom som ligger i grannställning till N-oxidgruppen i molekylen, såsom pyrídin-1-oxid- -2-yltio. pyridazin-1-oxid-6-yltio, etc. var och en av de för B ...WH _. .__ . _. -. .._...-f ..,.. _.. ...»,_ _.........._. __.__..........,_ _.. '7808204-7 nämnda grupperna kan vara substituerade med sådana substituenter som exempelvis halogen, nitro, alkoxi, alkyltio, acyl etc.
I formeln (VII) betecknar R8 azido eller en lägre alkyliE=~ grupp (som kan vara substituerad med karboxi) eller oxalyltío, tiazolyltio, tíazolynyltio, imidazolyltio, pyridazínyltío, pyrimidi- nyltio, oxadiazolyltio, tiazolyltio, triazolyltio, tetrazolyltio, piperazinyltiokarbonyltio, isoxazolylkarbonyltio, (pyridyl-1-oxid)tio eller (5-oxo-2,5~dihydro-1,2,4-triazinyl)tio, vilka kan vara sub- stituerade med lägre alkyl.
I formeln (VII) är M väte, en alkalimetall eller en jordalkali~ metall.
Såsom förening (II) kan man använda varje D-isomer, L-isomer eller racemisk förening.
Såsom reaktionsbenäget derivat av (tio)karboxígrupper i föreningen med formeln (VIII) använder man ett reaktionsbenäget derivat av en karbonsyra, som vanligen användes vid syntes av syra- amidföreningar. Exempel på reaktionsbenägna derivat är syrahalider, syraazider, syracyanider, blandade syraanhydrider, aktiva estrar, aktiva aminer, etc. Särskilt lämpliga exempel därpå är syrahalider såsom syraklorider, syrabromider, etc; och aktiva estrar såsom cyanometylester, triklormetylester, etc.
Det reaktionsbenägna derivatet av (tio)karboxigruppen i före- ningen med formeln (III) kan med lätthet erhållas genom att man omsätter exempelvis en oxopiperazin med formeln (VIII), syntetiserad enligt i det följande angivna litteraturreferenser, med fosgen, tio- fosgen, triklormetylester av klormyrsyra eller liknande, (X)n Å-N (XII 9 (n-Rïflm vari A, X, R2, R3, m och n har den ovan angivna betydelsen.
Litteraturreferenser: V G Granik, Khim~Farm. Zh, I(4), 16-19 (1967) (Russ); Samuel R Aspinall, J Am Chem Soc, 62, 1202-4 (1940); Kuniyoshi Masuzawa, Pharm Bull (Japan), åâ, 2078-2081 (1966); Arthur P Phillips, Ger 1135472, augusti 30 (1962); J L Riebsomer, J Org Chem, lä, 68 - 73 (1950); Jongkee, Rec trav Chim, gl, 305; 780820lv7 Patric T Izzo, J Am Chem Soc, ål, 4668-4670 (1959); och B H Chase & A M Downes, J Chem Soc, 3874-3877 (1953).
Konkreta exempel på föreningar med formeln (VIII) och det reaktionsbenägna derivatet av (tio)karboxigruppen av föreningen med formeln (III) är sammanställda i tabell I resp tabell II. '7808204-7 10 Tabell I.
(X) fihn _ AN I-.TH (11:11) m smäupwqkr :R Förening (omkristallisaticns- ,n _1) lösningsmedel) *“m 0 ío Vc=o 540 ,_1¿ 136% (fi ) '31 O] VNH 3450 - 5250 O C: ' kßkbuïlkï ' __ - \)_ ' QQ 3 143°c/1 mm Hg C-O HN\_§5 oljeartat material \ë3¿ ÉÉCO ' 5209 0 lšqlflpunkiß 122 - _ \\_\ 12500/2 mm Hg- QCZO 1550 - 1630 m: 1:1' >_' l4O ~ lli~lOC VHB 3250» 3l7Û CH§ o C143 m: 85 - 86% (nu: - x/Cm; 560 - 1620 ' - :Pm C115 o cfizícc-zcgfg JC=O 1710, 1640 \ “ 105 - 1oe°c (fxcczt) _13: 111m #00, 3190 1f4 , 16" JO 112 - 113°c ¶( (j > Vczo J 5 ö CH3COH IH ' QNH ÉÉÖO, 3329 \_J o JH, 1-s-ïo 1630 4 129 - 13o°c (m1) J _ H ' ClCH2CQíø}Hi NH S210 78082014-7 O O Vczo 10-30-1630 ,_1-_- 134 - 135 c (ma) ) _ 012011001; :om m; :280 \._/ 0 VC=O 1070, 1040 96 - 9700 (00%) v _ CH3(CH¿)1_5CI~1¿f;0::U1ïH :.".~1 2200 o Vego 1000, 1020 14' eo - 61°c (1013) v 01:5(c1æ2)5c1a¿00;: :m 3250 0 . o Uczo 1000, 1620 14/ I 83 _ 84 c (IPB) v 011502112) ácsëco-zL/rra NH 3250 0 o VM, 1060, 1620 14 99 - 100 0 (0014) __ CHB (CHQ Ä :CFQCCÉTJJH Y EL 3:50 0 x/'æo 1070, 1020 203 - 205% (191) 0 »Lzo 1040, 1600 h” 91 - 93% (m) ” @'ÜÛH f? JNH 3250 I 0 w: 1050 1020 P4 146 - 111290 (121) ° O ' 01 3 -0011 fm ?200 0 o VC=O 1000, 1020 4 110 - 120 c (111) 0111 O\ 0021 H VHB 3200 01130 0 J 11 Vzo 1070, 1000 01150 001: :rn 102 - 18500 (nu) U Vw 2200 78082011-7 12 -z-:aben I (form) c1 0 16=n, 1620 , .
Cl@CCIfLd_IïE1 cljaazåat material VHB PCO cs=/0 60 ( C) ) VÉ=0 1620, 1630 “- 124 - 12 c Û CHBCOILTTH _ ' . VNH _ :E25 0 VC=O IÉÖO 7 O _¿_{" 167 - 168°c (ßton) VH ïzoo C¿5“°2 1_}“¶ y{¿0?¿< 1"1o. 11-0 0 VC=0 1»9o, 1650, / O cflšccxšcèfi NH \__J 76 - 179% <@> o 0 1660, 1é_o ,4 as - 88 c (acoßt) V @1c:~zcozrwna NH mo. :zco / 61 - 82 c ([ ]> _ ___ CH-ÅÉHEÛCCÉLÅÄH Ü JFH ,¿"\Û, IÅ-ZÛ o yß=0 16=ø, 1620 . ,_( 139 - 19o°c (IBA) - (cH;)3cäsca¿-fl¥_yfi VNH "zæo O O. o \)C=O 1560 $~< 136 - 138 C ) - ~ ,. vïrfrt 1n1_;¿= (aceton) »hg _ 1 o Jczo 1ßïo _ 1130 I oljeartat mate rial cH3(cH¿)¿cH¿-quøyfl NH ,z7o 0 Jim 32 S0 cH3(cH¿;¿cn2-H HH °13eaT*a* material vß=0 1650 - 1430 L! 13 Tabell I (íorts.) 78108201» - 7 O / -ïiáflcfl “mig-ra NH , 2 r. c. L__< . _ . _ olgeartat mater1a¿ \/C:O lé-ïn - lezo 5 o 2,0 las - 1630 f_( Hffiroklcrid 'I I xnl n*- \__J oljearüat material oljeartat material 3 'LJ^ OM JC=0 1720, löao f: ' ' - 'nån _ \:¿}¿H¿ONL-FH o}3eartat mate__ßl »NH 3_Oo o JH; 1-320 koknunkt " ' I 'ÜÉN NH lO4-ÜC/4 film Hg VEH :ZFE I 'ïfi _ VCZO l'ê_v ¿¿TCH2_N :H oljeartat material VNH ;:,O .« \__J f - TO ,,.__. , ,.._.__.. "- .....3((»H2)ZL..___ Ux-jafl oljearüat maïerial oljcartat material VNH 'Lif-OG - 'S-ÉOC oljeartat material O ÛÉÉZ\ r-fl? rf 1 'H ä /vflßlígßhä-:Lflfl øljeartat material vaoszoa-7 14 Tabell I (for-bs.) y l o _ C=0 1620 CH3(CH2)4CH2_N\_JI;H Oljeârtat fllaïërial JHH 7.270 (àñ ¶ \/(;=0 1620 " ' 't 't 't ' l cfiycflzgcfiâ-:Lræfi “gear a ma erla VM; 3270 Q x/Cæ 1620 _ w _, oljeartat material _ cf15(cH2)6cH¿-l1U1.H Jm ;.270 få VC=O 1620 rñ ° _ I. .L - _. gH3(C1-12)lOCH¿_;;\_J NH olgeartat mauerlal y/NH ;270 0% _ } Jcro 1620 , , 1' f f t 'l _ QNQNH o Jear a me. erla VNH 3300 Q CHS' Jczo 1630 _ _* __ oljeartat material __ c1«:5(cf12)¿cfl¿-.«1\_J=.1H y/Im .uoo O \ _ _ »è_O laïo CH3(CH2)¿CH2_1: m; ølgeartat matenal " F” - VNH ïšoo CH3 0 , JC=O 1.530 cfïflcflfizcnzq: UH oljeartat material L* VNH ÉÉOO CH5 - o 0 Who 1630 M 157 - 1s8°c <[l ]> O cng-r-Lrm U Jim 3300 15 Tabell I (for-ts.) vsoezou-7 Q CH: vczo 1700 H NCO_Q*flE oljeartat material vän 5400 _ 3:50 f- \_._/ 0 kokpunkt _ 183 - 185°c/2 mm ag V@=0 1620 HOCH«Ch2-N JH L 1./ Q \/C:O lÖE-Û V " '-=~ t ma' r' ' cH¿=cHcH¿-H YH °* '°r at te lal VNH 3300 x \_../ 0 _ _ VC=0 1620 CH¿=CHcH_N fp olgeartat mater1al J I NH 3300 CH5 0 \§__\ JC=O 1.540 CHc=ggH2_N 35 oljeartat material V “ I “*“ NH 3300 CH3 0 “ _ v _ \)(~=Q lönO _ CH=CHCH¿_N '53 olgeartat ma1er1al ) fifl I | \'_' Jl-ÃMD š CHE /_ 3 0 _ + _ VC=0 1020 FÅ '_ \ ol3ear.at mater1al V ~_¶ q_Jmu¿¿~q_}ni NH 200 184 - 1&5°c (utan) ï/QZQ 1590 - 1650 3100, ÉOÉO 177 - 17@°u (namn) VCSO 1cso _ 1550 \}TJ}I 3190 . 3050 78082011-7 16 ...t Tabell I (forts.) (3 I. l”"\ cæg-nuzzii 142 - 1Hs°c (m) 1630 ~ l{2O ,, 'VHB :zoo o O I 2 Jczo 1660 - 1220 @-f~~-_u NH 2o9°o (Iaf-A v52 _ I _ J _ 1 »HH 1230 o o o Q _ VC=@ 1695, :sec \ f _ 158 c (121) J ca;-1L_yH HH 3220 o o VC=0 1730 - =;o Cfl3CÛuvfl2-H2~§Ldfl oljeartat material JNH () () ¶1_1V (0113 kct-nunn 166 _ 167°c ([0]) 01 0 0 _ 1680, Lëšo n n» -ïM--u ) x) 'zfxgo Cnjonzfikøfin NH 1:, ) _ O O Q VC=O 1780, l1'O _ 1.! ge _ 1oo°c ({ j) ¿ _ñ _f oH¿cH¿cH24í_}ua 0 \;H ; I o o vC=@ 1695, Leïo \ 1.! 111 - 113°: (cola) J _n_ ___ oH3(cz¿;¿cH¿-aL_}n¶ NH ;<«o, :-:» 0 0 cH3(c§2)3cH¿-4í_}n¶ IL()i1 1oo°c (Kpm) 5900, ïlco ¥-¥ :z __: '11 cH3(cM2)4cn9 .1_¿ I 111 - 115°c (IPB) I 1700, 1eao aøoo, :zoo vaoazoa-7 17 Tabell I (forts.) 0 0 V~_0 1700, 1:60 ' 1.1 112 - 115°c < vu) V _ cH3 O' O O \C._.O _-./ÛO, IÖÉÛ 1.4 116 - 120 0 (122) Q cH5;ca,-1 nu ~ ~ \_/ O O o \)C=Q 1580, låiš _ __ 156 - 137 C V CH2=CnunÅ_:-;.\_J;.:í (acetøn) :E { 0 0 1 202 - 2o4°c (:P1) ~ Vyn- ï~2fl° 0 0 VC=O 1700 - 1650 1.¿ 128 - 129°c (ston) ~ _ _ c1cH cH-: NH V33 :200 - :lG0 2 6 \__/ u *H 127 - 12&°c <1c0Lt) J ”T” I O O v 'I 0 _: .lo cH=-I :E 146 - 1h7°C < )« ” \-< [0] Jyw =200, :1c0 01:: HI NH 18:* - lOJ C (EÜÜIÉ) V23; ÛTÉO, Qš>~cn¿n NH 96 - 90°c än O (IIfA-u-hexan) 780820lv7 143 - L-6°C (:P¿) 210 - 2:2°c Gæmn ' 132 - 53% (IÉOH) |.J (\'\ (n m 3170 98 _ 1:o°c :H th \)l a, ä r-c LH ll É w' I (cH;)¿cHoH (cH3)¿cHocH(:33)2 ACOEt = CH3COOCH2CH3 td f+ O I!! ll CHz-CI-POH J C 780820h-7 19 Tabell II ' (XW. /_{}\ 1 Reaktionsbenägna derivat av zk-í-I TI- .1 (III) \ \ (Rïnï), _ ä . . F l.~k ,_ . A-L..
Fbrenmg ešârïšâaï I R (Cm 1 o ~ -M P4 \-'-¿=O 1790, 1.1.1, 1,-, 0: * _05* l ' rtdc material Cn/"O lbd 01 0 gea ° 1640 0 Vfs=o 1790, // n _ n- | 0105200-11300001 1750 - -WÛ s Q V;=Q 1790, 012050041 1-0001 1750 - 30! 0 3:0 1710, 1:22. ' ,-/( , ï wwprvfi ) _<:H..00-N 11-0001 " 1040 i "'“; "' 2 l; i \._/ l § 1 1 (_) lrffll-O, l f-»urclf ) 0z;-.«':<,-1f_¿í-I-00c1 1600 - 2240 ' JA.) 1--2 5 t: x-J _ I , I 0 x-Czo 17.110, t Ä n fi, x czašícfig) 4cH2c0-nun-c001 16-00 - 1-...0 | 1 l 0 vf, 1790, 171: , g 1-1 n 9 0114011- )._.0ri 00-0 rI-rzocl 1040 ä å' Å 1 ß \_./ I ?80820h-7 20 Tabell II (forts. ) I 0 VC=0 1790, 1730, " oljeartat material t @0o-N 0-0001 1640 I 0 VC=O 1740, 1600, l fw " I @-00-n 11-00-31 1630 L) . o' VH, 1740, 1540 ,_z " 01@00-N 11-000 LJ 0 z 4/ H vC=O 1730, 1650 0H¿@ 00-1: :z-cocl ' L! 0H~0 0 a \ FJ 0z-:30@c0-:fp;t-0001 " VC=O 17,20, 1640 0H3o “ 01 o <1 J " VH) 17.20.1640 , 01 900-11417-0001 1 1 011; 0 10:73 17-90, 11-10, ' II 011300-17 11-0001 1640 \__/ o VCZO 1790, 1700 f- ~ f* f1~ n xfl- 1 w JH3UO2"PI\_JI\I”@O'»J1. :Dog 1/20, l-wo O vfl-:O 1.790, , 01150011110-11 0-2001 1720 - 1600 21 Tabell II (for:s.) vsoszoa-7 I 0 Jczo lvao, 1120, @r¿_rqCO_¿ïf'4/H_UCC]_ oljeartat material 1550 v ° \._/ O »QZO 1750, 1720, '_41 Il r caïcfizoco-N H-cocl 1040 1 \_J 0 v@=O 1740 - 1720, [__-a Il f (cH;)=ccoocH¿-3 N-coc1 lø70 .I J \__/ P N vQ=O 790, 1vzo o / ' " JC=Q lïwo, 1720 cï=,cH2)¿cH¿-N H-coc1 0 cfl (CH ) cv =(-íncccl " V « 1730 1*2" 3 2 2 -2'\;{ C=Û ' ' V CHZ: I 1 o Q _ _>p I J " C39 1.190, 1.111 ' cH1(fH2)6cH¿-1 U-cocl / p; smä1tpunkt ' o 115 - 116°c J A , (sönderdelning) Cm 17-710, ICÉO 11 x- 0,1 2' I1\_I C P (ur ) o CH; 1 . 1 1n&_§-c@c1 kristall JCSO 1730, 1670 C H; 7808204-7 22 Tabell II (fax-ts.) o M HN N-0001 kristall 90-9 1720, lêáo >_/ CHB 7 smältpmulzt 1,, 0k40H2co0cH¿cH3 59 f GOOC VV=3 1710 - 1., , Hwxdy-0001 (ur IPE) 1660 smältpu. t O>ŶCH3 98 - 100 C v 1725 C \ / _ 0:0 HN N-0001 (ur ÜÉÜ) 0 ' \__/ Û CHB _ . ñ f, olgeartat matez-lal \-C=o 1710, lcgO 0 1-l cH3c0-N N-coc1 \__/ 1790,¶17: 1 0 $~\ <:>»§Hco-N¿_;-cocl 0 cs;-n n-coc1 171" , 1530 >_\ H Vczg 1730 1650 cs3(cH¿)2cH¿-qkdp-coc1 ' ° 7 H \C=o 1730, 1:50 mnæn41:Lum1 J¿\_.1 0 " yß=Ü 1720, 1f1o 23 Tabell II (fortsu) 780820lf-7 O fl oljeartat material '3-_-O 1/73» l 9 CH3 (CHQ )-¿;CšI¿-I~J\~'n-CCL1. 0 1 , _ _ . r " \"C___o l/ác, _"'¿O š (CHB ) -zcïczgcxïßrwïï-c oc 1 i 0 .f _- i; Lï- w n -'C:O 171.1, .uti-Û CH3(CH2)¿Cr-^-I*ï L-z-OCI 1 i i l O n i 1 frn ' ,' -P - m _: - MX E-_-_~___O ..1,\., ..--- z cH3(cp¿)5vfl¿-f. N-Ncl E i O _) u, - - - ï v \ n (T ___ m 1 " 'C=0 1.4.1, .zl-O Cflš (C112 i é -l42-r.\_i..-'..0C.. i 0 : i \ n i .1 f- n *j , M: ärm å “.-C=O lfcu, -WW CH3(CH2;lOH.~ ng. -J.1... i z i š o . , f n \:=0 ' __Q .
IH Nuz-ï-cocl ¿ i ~ i i , o C22 i _, p å \ ß | 1 . v - :_ 1 a \ _' .XL-Iaf "Opï 9 i \'C=Q 17/*1 -Mf--O i Cflj (C112 ,:_.L.fI2-fl\_;.-, J.. t Q s cH3(c112)¿c:12-n :z-cocl u .Qczo 1720, .Lao E I C 780~820lr7 24 Tabell II (forts.) o n cfgunz)¿cfæ¿-1.L¿=-coc; ol j eartat material 1730 , 1650 C35 OMG smältpunxt \) ,,,_ 1,: m, Næocl los - 1o7°c c=o 1-»0- -LO \_J o _ _ @_Cq *I n cow olgeartat material VC=O 1720, 1,545 ¿2-l\_J'- ._ Û CH: “ "' V voo rm H Neo-N zf-cocl c=0 ' _ j 2 \_,- C: u JC=O l7;oy Hocnzcfiz-:qjï-coc: ' 1550 _ 1530 o Y 'l _ n " VC=O 1720, 1640 cfifcncflå-å-.Ufl--ocl o I f: Jå-xr '1 1 n .
CE.3=CHïH-1L/rï-I,GC+ Qczo 1730, 3:50 CHš o C k* .. .. ; ._ Hzïclé-Lun-coc* »ho 17:e, L-:eo CH-j 25 Tabell II (forts.) 780-82-014-7 cæïcn 0 'H W-\ cncug-n¥_g-c*c1 (trans-) oljeartat material Vc=o 1.720, l-ÜÉO \ /-\ O N-CHQ-IÉ N-CCCl \_J \._J smälfpunkr 1so°c (sönderdelning) VC-0 0 / -lšov CH3CO-N N-COCl oljeartat material 1H_O 1,_c _1¿ -- -CI 0 0 -_ ä' \)C=O IFÉÛ, _ lÛ, <::fco-N n-cocl " _,_ f 4.010 0 O Vczo 1790, CH3-N N-cccl " ¶_lo f:;o 0 O Qš§~ H fifliï focl JC=o l7:4' C _ :___-I 1 u ,, 2 l,\í_-f' 'm0 - -_20 0 smältpugkt O 0 94-950 , W §_¿ (sönderdelning) \C=0 ;»:0, -220 cH=-N N-cool (ur Cfiïclï" J \_J 3t¿o) O »O CllzCOOCííaCííï-ÉLJ ff-Cb-'fl oljeartat material 0C=@ h.
Q' c) - ~, :":o, F; \\\ ~! O 26 vaoazon-v Tabell II (forts.) 0 O smältpunkt ' 9 --=O M ¶ 95 - 96°c c=o * ~ - cï-:ïcï-Û-z: n-ccc: (sënaeraelning) l _ \-J . (ur AcOBu) 0 O . oljeartat material L? CH c;~:~c1~:~-:r sr-cccl wo - :är 3 C t \_/ __ t d o _ - . ÄH; " \)c=o 'fïfiä cf15(cfi2)¿cfl2-@r\__/..-coc1 0 O smältpunkg V H' 130 - 131 c C: 1720, :sec (cH3)2cH-z-ïLJ:.f-~:o:1 _ (sände rdelning) 0 0 .l Vc-o lzfëo; W P oljeartat material - bd5(C:í2)-:-Cn2-;I\_í.;-COC1. :_20 __ 'Mif o ' V :a f ~.\ O n C=O _ O' ; c:~:3(c:1'2)4c:»z¿-;LÉ:ï-coc1 :zo - š o c Vczo Jae, I " s cH.¿(f;;:2;5cH¿-:I\_/:t-coc1 '520 - QX; n l x/Czo 520, E cflycfiggczïz-:ruïï-"ocl :zo - s 0 o _ V .= “ 1775 \ ' kristall C O ' cnfczzcag-:Lrvl-cccl l 1660 - ?80820lf-7 kristall oljeartat material 'smältpunkt 65 - 70°C CH3C52' (sünderdelning) -7ï«1 \ CHI smëltpunkt Ci f) loo'- 1o1°c_ -jczo 1-35, lg; CH_¿:,_- ;_CgCl (sbnderdelnzng) i c FX, f ?Å¿*(7 smältpunkt ) N _ ____ 1 fälg-Lavl 180 - 181°c Mgïg -- vw:- ~ C Üëgfiy smältpunkg ) (š,--PU¿-r:¥_;::-c cl 160 " 165 C 'who 11:e, 1-370 O /°_\ Uzíl >¿w-/ oljeartat material \Jc=0 1 PC, lïïO. clïuflrfffLfu-:z rv-fml ' 1110 7808204-'7 28 'u Tabell II (forts.) L %L\ smältpugkš 185 - 1 7 C _ , sr=r»__;:-c1oc1 , (Sönderfælning) Vc-io 1720, 1090 O e a Gig-jens. ' 1 *Jc-o 1750, Hw 3_C L U i 1710 - iaeê O 0 ' Q “_ ,--.\ \ CH? C:0 174179 Qššr-C32-N U-CCCl " ' ;-/ ' 1710, l 75 O Anm. 'Et¿G = CH§CH2OCH2CH§ Aase-i = cH3coo(cH¿)5c1-:3 Föreningarna med formeln (V) kan med lätthet erhållas genom omsättning av exempelvis ett salt med en alkalimetall, en jordalkali- metall eller en kvävehaltig organisk bas av en aminosyra (IX) (vilken som helst D-isomer, L-isomer eller racemisk förening) med den allmänna formeln HZN-R-coon (IX) vari R har den ovan angivna betydelsen, med ett reaktionsbenäget deri- vat i (tio)karboxigruppen av en förening med formeln (III) i ett lös» ningsmedel, som är inert mot reaktionen, i närvaro av ett syrabindande medel. Särskilt lämpliga exempel på föreningar med formeln (V) är D-isomerer, L-isomerer och racemiska föreningar av följande föreningar: d-(4-acetyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-kloracetyl-2-oxo-l-piperazínokarbonylamino)-fenylättiksyra; a~(4-dikloracetyl-2-oxo-l-piperazinokarbonylamino)~fenylättiksyra; a-(4-palmitoyl-2-oxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; 7-808204-7 29 a-(4-kaprcyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-kapryloyl-2-oxø-1-piperazinokarbcnylamino)-fenylättiksyra; a-(4-enantoyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-cyk¿ohexankarbonyl-2-oxo-1-píperazinokarbonylamino)~fenylätti¿s¿ra a-(4-benscyl-2-oxo-1-piparazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a~(4-p-klorbensoyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-p-metoxibensoyl-2-øxø-1-piperazinokarbenylamino}-fenylättiksyra; a-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-2-oxo-l-piparazinokarbcnylaminc]-fenyl~ ättiksyra; a-[4-(2,4-diklqrbensoyl)-2-oxo-1-piperazinckarbonylamino]-fenylättik~ syra; a-(4~acetyl-3-metyl-2-oxo-l-piparazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-netansulfonyl-2-oxo-1-piparazinokarbcnylamíno)-fenylättiksyra; a-(4-acetylaminokarbonyl-2-oxo-1-piparazinokarbonylamino)-fenyl- ättiksyra; a-(4-fenylaminokarbonyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättik- syra; a-(4-etoxikarbonyl-2-oxo-l-piperazinokarbcnylamino)-fenylättiksyra; a-(4-pivaloyloximetyl-2-oxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-n-hexyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(¿-n-butyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-n-butyl-6-mezyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylaminc)-fenylättiksyra; a-(4-n-aktyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylëttiksyra; a-(3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(2,5-dimetyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(5-metyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylätfiksyra; a-(2-etozikarbonylmetyl-3-oxo-1-píperazinokarbonylauino)-fenylättik- syra; a-( -mezyl-3-oxo-l-piperazinøkarbonylamino)-fenylättissyra; a-(4-ace:yl-2-metyl-3-oxo-l-píperazinokarbonylaminc)-fenylättiksyra; a-(4-fenylaminokarbonyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-feny1ättik- syra; a-(4-me:yl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättixsyra; a-(4~n-butyl-3-oxo~l~piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-etyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättixsyra; a-(4-isopropyl-3-oxc-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-n-pentyl-3~oxo-1-piperazinckarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-isopentyl-3~oxo-1-piparazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-n-hexyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenyläztiksyra; 780820ls-'7 30 a-(4-n-heptyl-3-oxo-l-piparazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-n-oktyl-3-oxo-1-piparazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-n-dodecyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-feny_ättiks;ra; a-(4-cyklopentyl-3-øxo-1-piperazinokarbonylaminc)-fenylättiksyra; a-(2-metyl-4-n-butyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenyläztiksyrag a-(4-n-butyl-5-metyl-3-oxo-l~piperazinokarbonylamino)-fenylëttiksyrag a-(4-n-butyl-6-metyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylëttiksyra; x-(2-fenyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-bensyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a~( -karbamoyl-2-meïyi-3-oxo-l-piperazinokarbonylamíno)-fenylättiksyra; a-(4-B-hyäroxietyl-3-oxo-1-piparazinokarbcnylamino)-fenylättiksyra; a-(4-allyl-3-oxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4~a-metylallyl-3-oxo-l-piparazinokarbonylamino)-fenyläïïiksyraç a-(4-6-metylallyl-3-oxo-1-piperazinokarbonylamin )~fenylät1iksyra; a-[44firans-2-butenyl)-3-Oxo-1-piperazinokarbonï-amino]-fenylättiksyra; a-(4-morfolinometyl-3-oxo-1-piperazinokarbbnylamino)-fenylätziksyra; a-(4-etyl-3-oxo-l-piperazinokarbonylamino)-propionsyra; a-(4-acetyl-2,5-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylätt a-(4-bensoyl-2,5-åioxo-l-piparazinokarbonylamíno)-fenylättiksyra; a-(4-metyl-2,5-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-bensyl-2,5-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylaminoJ-fenylättiks"ra; a-(4-acetoxietyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenyläztiksyra; i“syra; a-(4~etyl-2,3-dioxo-1-piparazinokarbonylamino)-fenylättiksy-a; a-(4-n~propyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4~n-butyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenyläïtiksyra; a-(4-isopropyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenyläztiksyra; a-(4-nfpentyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-n-hexyl-2,3-dioxo-1-piperazinøkarbonylaminó)-fenylättiksyra; a-(4-n-heptyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-n-oktyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylätt* I a-(4-allyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(4-fenyl-2,3-dioxo-1-piperazinøkarbonylaminø)-fenylättiksgra; äsyra; a-(4-B-kloretyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenyläïtiksyra; a-(4-pyrrolidinoetyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fen'l"ttik- syra; a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piparazinokarbonylamino)-p-hydroxife:ylättik- syra; a-(4-etyl-2,3~dioxofl-piperazinokarbonylamino)-p-hydroxifenylättiksyra:¿ _-..-..-_._ ._ .-.___ _ 'zeoszoa-v 31 a-(5-metyl-4-etyl-2,3-dioxo-I-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; a-(¿,6-dimetyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättikeyra; c-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piparazinotiokarbonylamino)-fenylätfiíksyra; a-(¿-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-1,4-cyklohexadienyl« ätziksyra; a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-1,4-cyklohexadienyl- ätfiksyra; d-(4-n~propyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-1,4-cyklohexadienyl- ätziksyra; u-(4-n-butyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-l,4-cyklohexadienyl- ättiksyra; a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-2-tienylättikeyra; a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-2-tienylättiksyra; a-(¿~n-propyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-2-ïienylättiksyra; a~(4-n-butyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-2-tienylättiksyra; a-(2,2-pentametylen-3,5-diozo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättik- syra; I a-(4-bensyl-2,2-pentametylen~3,5-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)- -fenylättiksyra; a-(4~fi,ß,8-trikloretoxikarbonyl-2,2-pentametylen-3,5-dioxo-l-pipera- zin karbonylamino)-fenylättiksyra; a~(3,5-di xo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra; d-(2-metyl-2-fenyl-3,5-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylättixsyra; a-(4-bensyl-2-metyl-3,5-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylë1tik- syra; a-(4-mety1~2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra.
Såsom reaktionsbenäget derivat i karboxigruppen av föreningen med formeln (V) använder man ett reaktionsbenäget derivat av en kar- bonsyra, som normalt användes vid syntes av syraamider. Sådana reaktionsbenägna derivafi omfattar exempelvis syrahalider, syraanhyd- rider, blandade syraanhydrider med organiska eller oorganiska syror, aktiva syraamider, syracyanider, aktiva estrar, etc. Syraklorider, blandade syraanhydrider och aktiva syraamider är särskilt lämpliga.
Exempel på de blandade syraanhydriderna är blandade syraanhydrider med subetituerade ättiksyror, alkylkolsyror, arylkolsyror och aralkyl- kolsyror; exempel på de aktiva estrarna är cyanometylestrar, substi- tuerade fenylestrar, och exempel på de aktiva syraamiderna är H-acy1sacka~ N,N-dicyklohexyl-N-acyl- estrar, etc.; riner, N-acylimidazoler, N-acylbensoylamider, substituerade bensylestrar, substituerade tienyl- f 78082014-7 32 karbamider, H-acylsulfonamider, etc.
Föreningar med formeln (VI) kan erhållas enligt exempelvis förfarande (l) eller (2). Vissa av de föreningar som erhålles eni;¿. förfarande (3) kan vidare användas såsom utgângsmaterial vid samm förfarande. Vilken som helst av D-, L- och raceniska föreningar med formeln (VI) kan_användas. tföringsformer av förfarandena (1), (2) och (3) förklaras nä... are i det följande.
Förfarandsna 1) och (2) kan utföras under i huvudsak samma betingelser. Detta innebär att föreningen med formeln (II) eller (ïï} löses eller suspenderas i minst ett inert lösningsmedel, valt bland exempelvis vatten, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimetylformamid, metanol, etanol, metoxietanol, dietyleter, isopropyl- eter, bensen, toluen, metylenklorid, kloroform, etylacetat, metyliso- butylketon och liknande; Den erhållna lösningen eller suspensionen oms"ttes med ett reaktionsbenäget derivat av föreningen med formeln (III) eller med föreningen med formeln (V) eller ett reaktionsbenäget derivat i karboxigruppen av föreningen med formeln (V) i närvaro av eller frånvaro av en bas vid en temperatur mellan -60 och +80°C, företrädesvis mellan -40 och +30°C. Reaktionstiden ligger normalt mellan fem minuter och fem tinnar. Exempel på i nämnda reaktion använda baser omfattar oorganiska baser, såsom alkalimetallhydroxider, alkalimetallvätekarbonater, alkalimetallkarbonater, alkalimetall- acetater, etc.; tertiära aminer, såsom trimetylanin, trietylamin, tributylanin, pyridin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, lutidin, kollidin, etc.; och sekundära aminer, såsom dicyklohexylamin, dietyl- amin, etc. När föreningarna med formeln (V) användes i form av en fri syra eller ett salt vid förfarande (2), kan detta utföras i när- varo av ett dehydratiserande kondensationsmedel, såsom N,N-dicyklo- hexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid, N,N'- -dietylkarbodiimid, N,N'-karbonyl-(2-metylimidazol), en trialkylester av fosforsyra, etylester av polyfosforsyra, fosforoxiklorid, fosfor- triklorid, 2-klor-1,3,2-dioxafosfolan eller oxazolylklorid. Salterna av föreningen med formeln (V) omfattar alkalimetallsalter, jordalkali- metallsalter, ammoniumsalter och salter med organiska baser, såsom trimetylamin, dicyklohexylamin och liknande.
Förfarande (3) kan utföras på i det följande angivet sätt.
Här B i formeln (VI) uppvisar en grupp annan än en hetero- aromatisk_H-ozidtiogrupp med en tïogrupp på den kolatom som före- 'I80820lv-7 33 ligger i grannställning till I-oxidgruppen i molekylen, omsatte: föreningen med formeln (VI) med föreningen med formeln (VII) eller en tertiär amin i minst ett lösningsmedel, valt bland exempelvis vatten, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, aceto- nitril, etylacetat, metoxietanol, dimetozietan, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, diklormetan, kloroforn, en dikloretan och liknande.
Nämnda reaktion utföres företrädesvis i ett kraftigt polärt lösnings- medel, såsom vatten eller liknande. I detta fall upprätthålles pH i reaktionsblandningen företrädesvis vid 2 - lO, särskilt 4 - 8. Bet önskade pH-värdet kan inställas genom tillsats av en buffertlösning, såsom natriumfosfat. Reaktionsbetingelserna utföres vanligen vid O - l0O°C under en tidrymd av några tinnar upp till lO timmar.
B i formeln (VI) är en heteroaromatisk N-oxidtiogrupp med en tiogrupp på den kolatom som föreligger i grannställning till N-oxid- när gruppen i molekylen, omsättes föreningen med formeln (VI) med före- ningen med formeln (VII) i nämnda lösningsmedel i närvaro av en koppar(II)-förening. Denna reaktion är särskilt användbar när en alkohol användes, exempelvis metylalkohol, etylalkohol, propylalkonol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, bensylalkohol, etylenglykol eller liknande, såsom föreningen med formeln (VII). I detta fall reaktionen elegant även vid användning av alkoholen själv i Koppar(II)-föreningarna använda vid förlöper överskott såsom reaktionsmedium. detta förfarande omfattar organiska och oorganiska sådana, såsom koppar(II)- klorid, -bromid, -fluorid, -nitrat, -sulfat, -borat, -fosfat, -cyanid, -formiat, -acetat, -propionat, -citrat, -tartrat, -bensoat, -sali- cylat och liknande. Mängden använd koppar(II)-förening är före- trädesvis l/2 mol per mol förening med formeln (VI). Reaktionstem- peraturen och reaktionstiden kan varieras alltefter karaktären av föreningen med formeln (VI), koppar(II)-föreningen och föreningen med formeln (VII), ehuru de vanligen väljes inom intervallet O - 10000 resp. nâgra minuter till några dagar.
De reaktionsbetingelser som tillämpas vid förfarandena (l), (2) och (3) är icke begränsade till de ovan nämnda och kan varieras allt- efter karaktären av reaktanterna.
De icke-toxiska salterna med formeln (I), vari Rl är en salt- bildande katjon, kan med lätthet erhållas enligt en sedvanlig procedur ¶ ur föreningarna med formeln (I), vari El är väte eller en blockerande ETUPP- 78082014-7 34 Cefalosporínerna kan således med lätthet erhållas enligt något av förfarandena (1), (2) och (3).
Föreliggande cefalosporiner omfattar konkret följande föreningar, men är icke begränsade därtill: 7-[D(-)-a-(4*metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamidu: ~3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(~)-H-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazínokarbonylamino)-íenylaceïamidc:- -3~metyl-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-n-prcpyl-2,3-dioxo-1-piperazinøkarbonylamino)-fenylacet- amid0]-3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra, ' 7-[D(-)-a-(4-n-butyl~2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- &mid0]-3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)~a-(4-n-pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- amido]-3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-n-hexyl-2,3-díoxo-l-piperazinckarbcn*lamino)-fenylacet~ amido]-3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-n-heptyl-2,3-dioxo-l-píperazinokarbonylamíno)-fenylacet~ amido]-3-metyl-A -cefemf4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-n-oktyl-2,3~dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacet~ amido]-3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-feny1acet- amido]-3-acetoximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4~n-propyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-feny1ace:~ amido]-3-acetoximetyl-A ~cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamidoÉ- -3-acetoximetyl-A -cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-isopropyl-2,3-dioxo-l-piperazínokarbonylemino)-fenylacet- amiäo]-3-acetoximetyl-A -cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinotiokarbonylamino)-fenylacet- amido]-3-acetoximetyl-A -cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinotiokarbonylemino)-fenylacet~ amiäo]-3-ecetoximetyl-A3-cefemf4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-díoxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- amido]-3-[2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsfra 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylaminc)-fenylacetamido1- -3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-A3-ceíem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-n-propyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- amído]-3-[2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-A3-eefem-4-karbon- syra, 7808201! - 7 35 7-[D(-)-a-(4-n-butyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylëmino)-fenylacet- amiao]-3-[2-(5-mety1-1, 3, fz-tiadiaz olyl) -ziome :yl yv-cefem-zz-xarbøn- . syra-v 7-[D(-)~a-(4-fenyl-2,3-dicxø-l-piperazinckarbonylamino)-fenylacetamiic¿ -3-[2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiømetyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a~(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinckarbonylamino)-fenylacetamidcI -3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cafe:-4-karbonsyra, 7-[D(-)~a-(4-etyl-6-metyl-2,3-dioxo-1-piparazinokarbcnylamino)-feny1~ acetamido]-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4- -karbønsyra, 7-[D(-)-a-(4,6-dimetyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbcnylamino)-fenylac;1- amido]-3-[5-(l~mety1-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiømetyl]-A3-cefem-4-karbon- syra, ' 7-[D(-)-a-(4-fenyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamigo)-fenylacet- amiäo]-3-[5-(l~metyI-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A5-cefem-4-karbcn- syra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dicxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- amiäo]-3-[5-(1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl1-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinøkarbonylamino)-fenylacet- amiäo]-3-[5-(1,3,4-üiadiazolyl)-üiomefiyl}-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-fD(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-1-piparazinokarbonylamino)-fenylacet- amido]-3-[2-(1-metyl-1,3,4-triazolyl)-ticmetyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4~etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino}~fenylacetamido]- -3-[2-(1-metyl-1,3,4-triazolyl)-tiometyl]-A3~cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)~a-(4-fenyl-2,3-dioxø-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- amido]-3-[2-(1-metylel,3,4-triazclyl)-1iometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-propionamido]- -3-acetoximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-p-hydroxi- fenylacètamido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-teïrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem- -4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-feny1acet~ amido]-3-azidometyl-A -cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinckarbonylamino)-fenylacetamido}- -3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-á-karbonsyra, 7-[D(-}-a-(4-metyl~2,3-dioxo-l-piparazinokarbonylamino)-fanylacet~ amiäo]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbon- syra, 7-[D(~)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- amido]-3-É2-(1,3,4-triazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, 7808204 '-7 36 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-äioxo-I-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- amidø]-3-[5-(1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl1-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-feny1acet- amido]-3-[S-(1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbons§ra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-diozo+l-piperazinckarbonylamino)-fenylacet- amiåo]-3-[2-(5-metyl-1,3,4-oxadiazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbon- syra, 7-[D(-)-a-(4~metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- amído]-3-[3-(2,6-dimetyl-5-øxo-2,Bfdihydro-1,2,4-triazinyl)-tiometyl}- -A -cefem-4-karbónsyra, 1 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylaminø)-fenylacetamido]- -3-[2-(4-metyloxazolyl)-tiometyl]~A3-cefem-4~karbonsyra, 7-[3(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-1-píperazinckarbonylaminp)-fenylacæ1- amido]-3-[2-(44metyltiazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylace1- amido1-3-[2-(pyridyl-l-bxid)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylaminø)-feny1ace:- amiåo]-3-(2-tiazolinyltiometyl)-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-"-(4-mefiyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fe;ylaceï- amido]-3-[2-(l-meïylimidazolyl)-tiømetyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(~)-a-(4-metyl-2,3-díoxo-1-piperazinokarbonylaminc}-fenylace:- amido]-3-(2-pyrimidinyltiometyl)-A3-cefemr4-karbonsyra, 7-[D(-)-a~(¿-etyl-2,3-âioxo-1-piperazinokarbonylaminc)-fenylace:- amído]~3-[3-(6-metylpyridazinyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-diøxo-1-piperazinokarbonylamincš~fenylacæï- amiáo]-3-[l-(4-metylpiperazino)-tiokarbonyltiometyl]-å5-cefem-4- -karbonsyra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylaminc)-fenyla:æt~ amiåo]-3-[5-(3-metylisoxazolyl)-karbonyltiometyl]-A3-:efem-4~karëon- syra, 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylaminc)-fenylace:- amido]-3-etoxitiokarbonyltiometyl-A3-cefem-4-karbonsyra, 7~[D(-)-a-(4-etoxikarbonyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylazino)-fe:ylace:- amiâo]-3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra, metoximetyl-7-[D(~)-Q-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)- -fenylacetamido]-3~metyl-A3-cefem-4-karboxylat, etc. if?80820h-7 37 Tester avseende känsligheten hos typiska föreningar enligt uppfinningen visas i det följande. (1) Minsta inhiberande koncentrationer (NIC) för föreningarna mo olika standardstammar visas i tabellerna III och IV.
Den minsta inhiberande koncentrationen (MIG) bestämdes enligt 1.11 en plattmetod som beskrives i "Chemoterapy" (Japan), vol. 16 (1968), 93-99. Det använda kulturmediet var en hjärtinfusionsagar (pä 7,4). nntale: celler per platta i ympämnet var lO4 (106 celler/ml). -u @ OQO O 1 \ _ . . _ 735 \z 2.» 03 00~ 5 n. A S H v Gäøfioflßäuv @® w ,U\|E_60Nm0fi.¶w 550.0 _ _ 0 _ P 0 __... 00~ 00~A 5A hå 500038 mä 0:8 _ z \ - .Hz ) U M V v ^ :ssfisknv ælæ. fiwrmm» EQ00«__H0IZ,\ _ x . _ _ zuz w OO 1. 3 I .w 2800 0 ü _ _ Éflofimwmu 00000090 z 0.2 v 03 _08 A S4 v P2 v »šfiffiš wx/Åfl æscßaàß . 30000 _ v m. Éfišfiwefimuwuv n 00000 z 0 @ . .H SH 00~ A »mä N. á v lesfipfln -m0 0fi\» 3 V . iFNWI 000050200 7. ,. _ _ .Illlll (f: h. >~Dfi I.. . _. QJTH _ _ aoom r.:....»:c m 0 :æccfiwâšem Efiz ,.fi _00 .cáoccc mflflflmhnm |wmwflm 2 _. . mwcoeowswwm |oflwsmmuw ao n.
Q - 8.- 7 S: .fiaoßmä 7808201» - 7 fi=u _ _ wzcsu o >Tu åzflæmmuiwzmfl »U .\JA. zlz m.. Eöome E50; :imo _ 3 3 ln 1-4 N\ 59 mmg m w~mmooo= \o www .i w 1 z|z m J mzovmumaooz zwmo \ ufi N If\ I* '\ Q Q az co 1 « Q _ O fiww x=@øuo~=u.“wz / \1/. W fia .æzoomumzouz =~mu.m@ G ï o. Q nzooo Q nu mmoovø~mo»m+z mmm wf, w *åooæuzzoæwlfimmu Q v ^.m»p°wV >H fiflunæa '-10 vaoazou-7 m=ø __ qzooo M S4 v Eno å 2.6 v 2.5 v =-_f_.m~=.\.. æzwflo :U/fil %w§;_ f¿wk 1 ==ou=o==^x=f zmmumzu w\ @1ß O D m=w 3¿ .H1 mm i o n m fiz,ï&__ä.m2wmz c @ I I N. u. u KH. _ _ t. . z..z 4mm»nAm.mzoumomzooawßzmmu mw v\ø o 0 , ßzooo 0 M~.m >m.H mm fl.o vv ~>.o «@J-m~m@1m+z mww . Q zfßg m»mH@.mzoomomzo@_w1wmmo <@ ï Q 0 ^.fi;L@@v >H Hfiozua vsoazoa-7 Emo ozooo o Toy \ . _. J . . ..z...u_.fo .vo.__æ.\ , i o V _. o V .L 2 EL o V o» o V __* ___, HQL» ošoooowwo.zoëwJzwzommo _.. V3/ o o ®ooo _ Amiowzmoo V2 \o @ ® o, 4 få Eno .S o . .. \ u V w ß o V F H offšooomomzoozwlzm=o C C .ßzooo o @ n.. \ å . . -moooo EïWfzNfl _] J \ - NH Ä N oofi EL o V mo o o. mzoomomzooom »mmoumo vä c : Ömïoï å ïooå. #2 .mflmnuwmn Eowmw hwmhmø wmwflm soc mdmhio mSmflflMmP m¥Pmu hmw dm>flfi øfl> Hwuofl wwflfimëmfi äflwåmnnw Eowmm mmwnm nfiøfihoflmmmo Soo fiflflosmmwosßflnvmfl .flfivoflmwmuefiflhvmz ".En< veoszoa-7 . _ wzooo 0m.H .on @w.o V @~.o v. m =|w»wm~:04w+J _o mmw \|,« . .. mu.||.z w\ mzoumømzouz zfmo . l o c w ßzoov o fi>q \. . «.. . 1 fiz4-nm:u|\%z fi MW ~1, nu H oc~ wu Ü ^;.^, \ ,wv f:= zzouzçzzoøz z~=@ :L r . ï, O 0 ^.m«Lc@v >~ flficnsa 7808204-7 43 Minszs inhiberande koncsntrationerna (IIC) för föreningarna mc: kliniska isclat av bakterier visas i tabell V och VI.
MIC bestämdes på samma sätt som enligt föregående sskticn (1).
HH 7808204~7 mïo »AA Nino .kl SA å; 3A å: å; mono å _. wïo Tho iho .ÉA ÉA 92 få Éß om; Sto mo _.
TÅ om: om; Eko 3A. omá ...må coin .EJ än: .B _. 93 om¿ 34 who 2.» 92A Qho 3.4 om; Eno No __ om Sá ma; 3A 3A om; om; 3A 3A 3A S _. om ww.H wm.H w>.o. mH.m @m.~ æ>.o æ>.o om.H .æw.o om H: wsfinmuwm müo Tov wov ïoV ïo V ïo V ïo V o To V Yo V ïo. V sfifinoüfiwo Lo wov vov qovmëo QoV QoV QoV voV voV w 1. l _ w 34 .To v ïov ïoV . ïov ïo V .ïo V ïo V .wo V To V _ nwwmfiwmw I å män 34 å; 3.» 3A åá Bum 3.» EA fiïnmwmwmwmw må Th. To Nà då šoæ ä.. 013m n: 55 o: oæâ m: oäw oz fi/ wfiqmawm. l/ nsopzs m:vcoooa>s;noæ _ //////// l/l.
H|H> Hfimßmä 78082011-7 H5 mlH > Hflcßdà. 3 ff. 26 oi ...a 9,; .Lä .lá é _. w. A cow m.. 3 w 9% å MHJU. a. P. . w 3 ._ fl.. fifz fuiw f_.w fišz 2: ~ï.; _.» fi_.n _; = 0.3 93 .fld 03A 9: ...sin A34. wwá 0.... É wnfinwfiå mm.@ cam mH.n nH.n Oofi oß wH.m mH.m -.M zfiuflhøflmwmu 2.» oi å; å; å än» 3A åä Qmá m l. m ß QS Tua 35 om _ å QS mWw QS U mßšfi Q Éß ä; ma 93 Sá å; .Hm fiflšmwmfiwflwm vi Nå må Ta HSM zu åâ ä .Nim ä müß z. Hmä zu f. wfinqïwm Hfioo :Éfiåuvsuwm Hb ?80820h-7 mwozflwsnmm wmsoaouswmm m... mxå om _. my: mmzo .min ms; om om ._ mm mdfl om mad mfim mono ms; om om _. om mo om om mm om o oS mo ._ oofi om . . oofi ooH om oofi ooH oom No ._ mo mw om mN mm . o . mm m. 3 ooH G _. om .om . ooH om m. 3 om _ . o oom oo .E womäåm oow A ooN A oow A oom A oom A. oom A oow A oow A nmfinodmowo oow ooN .A oom A ooN A ooN A ooN A oo ooN A I w. u . flfivoflmmmo .L oo. A ooN A ooN A _ ooN A ooN A oow A oo . oom. A Lsååmo oom A oom A . oow A oow A oom. A ooo A oo... A oom. A :momwwwæmwmm ïæ Emm zo mmmw zo S2 oo du” zo zo mäm .oo ...H3 ä. mfiowfiom mlH> Hfimßma 780820144 Lt?- Élo 1 1 of co __... o... :o ._ vw. ~ 1 1 sfi. .:h .: :.. Mi. = v.. M . ~ ...ä . o i.. . o å: cc. cc. 2,3 ; ._ HA. . o. m. . NH mm oom. com som cow mm ._ n~.w m.wH m.ma om om om Om Am . u~.w mm mw OCH OOH GOA oow Om HQ wflwümnnm S . N QS 92. oom A oow A oow. A oo... A fiåhoflwmv å; 25 S6 oom A ooo A oom A ooN A w. l.
. M Û. ...JJ »m5 so.. A os... A osm A cow A :fipoflmwwu Ü. xšdflhømi J. .J :H ÃÃ. 001. A os.. N ä. _ Å. A cwomfiwoamwwo ._ f i . F. T f C _.. ß f; ._ .IEÜHHÜNQ .Hm :U Hæoo av rafiw zu wlm m|w m|æ alm wflwflwhwm .Wfimfloflmoca .Äfåmßmam mwoøfiwsnwm wmnoäoøäwwm IIII-llllnll-Inlll w|H> .mfiwßma 118 780820h~? mlH> Hflmßda mïm mmíf. Üïm mfifln .Le ._ .uwfio mdïm “Mmmm mmfw Nm ._ mmÜm w.O wmïn æmJu Hw ._ ßïo .Sá 3% 2A QBÉ wšnwnmm om om @m.H MH.m gflohmwwwwwmw wflššdš mnwflwnwm mmwwmmm. 780820ls-7 49 Det framgår av tabellerna att föreliggande föreningar upp- visar ett bredare antibakteriellt spektrum och en utomordentlig antibakteriell aktivitet mot icke endast Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae och Proteus-arter, utan även mot resistenta bakterier, än vad som uppvisas av kontrollsubstansen cefaloglycin, dvs föreningar med en aminogrupp i acylgruppens W-ställning.
Föreningarna med formeln (Ie) uppvisar särskilt goda effek- ter.
Föreliggande föreningar har i allmänhet låg toxicitet.
Föreningarna med formeln (I) kan administreras icke endast i form av fria syror, utan även i form av icke-toxiska salter eller fysiologiskt godtagbara estrar. Vidare användes de föreningar vilka föreligger i form av fysiologiskt icke godtagbara estrar normalt först efter att ha överförts till de fria syrorna eller icke-toxiska salter genom eliminering av den esterbildande gruppen enligt konventionell teknik.
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras till ' människa och djur efter beredning i en fysiologiskt lämplig form, såsom tablett, kapsel, syrup, injektionskomposition eller liknande, såsom vanligen är fallet med läkemedel av penicillin- och cefalo- sporíntyp.
Uppfinningen åskàdliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader. I de följande tabellerna betecknar "m.p“ smältpunkt, "decomp.“ sönderdelning och “yield“ utbyte.
Exempel 1 En suspension av 4,0 g monohydrat av 7-[D(-) acetamido]-3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra i 60 ml tetrahydrofuran -N-aminofenyl- innehållande 20 volymprocent vatten, inställdes på pH 8,0 - 8,5 genom gradvis tillsats av trietylamin under omröring för bildning av en lösning, som därefter kyldes till 00. Denna lösning försattes gradvis med 2,5 g kristaller av 4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazino- karbonylklorid under 10 minuter. Under denna period upprätthölls pH i reaktionslösningen vid 7,5 - 8,0 genom gradvis tillsats av trietylamin. Blandningen omsattes 15 minuter vid 0 - 5°, medan pH upprätthölls vid 7,5 - 8,0. Efter omsättningen omrördes reaktions- vätskan tillsammans med 60 ml dietyleter och 70 ml vatten och vattenskiktet avskildes. Det erhållna vattenskiktet tvättades med 30 ml etylacetat, kyldes till 0 - 5° och inställdes på pH 1,5 genom tillsats av utspädd saltsyra för avsättning av vita krista11er_ 7808204-7 50 Dessa tillvaratogs genom filtrering, tvättades tillräckligt med, vatten och torkades för bildning av 4,7 g vita kristaller av 7-[D(-)-N-(4-metyl~2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamíno)-fenyl- acetamidfikß-metyl-A?-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 185 - 1860 (sönderdelning), utbyte 86%.
IR (KBr) cm'1: Q C=O 1770 - 1760 (laktam), 1720 - 1660 (-coN< , -cooH). g NMR (aö-nmso) fr-värdem 0,1 (m, a), 0,56 (m, a), 2,62 (SH, s), 4,26 - 4,37 (2H, dd), 5,05 (1H, d), 6,1 (2H, bs), 6,47 (zu, bs), 6,63 (za, s), 7,05 (sn, s), 8,02 (an, s). ' Nämnda försök upprepades, men med det undantaget att 4-metyl- -2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylkloriden ersattes av de reaktions- benägna derivat av föreningar med formeln (III) som anges i tabell XXI för bildning av de däri angivna produkterna. Strukturen för dessa bekräftades med IÉ och NMR. 780820194? 51 _ ._ R o> ufvfiæ .UoOnH ^.;E3uvvV .;.ë :ooo m o, o Û .wJ LJ. X w .\ »mo \ ü \J J N N w Sooå = +34 omoïmo w .àzoomooozouïz zëmo fmoo mo va* _ I O O .o o R m.Oæ ofimfiæ .ooømfi ^.meoowuv .m.E mooo o o O 1 Lïa/Nšfml fmo \z 7, - m Too. .o z :o m. å n. ozoomomzoofz zkmowmofmo olo ovlo :TE å. 02 wåufn .OCQOA AÄWEOUUUV .ala 203% O .
MEJ \ Z fiärwmfl! mzoozo:zooåglmooowzo c »w O O 1A 1 va ~ Såå Moxwoonoßooo G O Päwohnfi AHHHV flflmøiow ømë cwmcfiflmnæw >ß Påfinww Pwwmnonmnoflpzmmm .HvOm Hflwflme 760ß20h~7 52 Exemnel 2. (1) En lösning av 0,92 g 1-n-pentyl-2,3-dioxo-piçerazin i 15 ml vattenfri dioxan försattes med 1,1 ml trietylamin och 1,08 g trimetyl- silylklorid. Den erhållna blandningen omrördes 20 tizmar vid rums- temperatur för bildning av trietylaminhydroklorid. Ienna hydrcklorid avskildes genom filtrering och filtratet nedfördes vid 0 - 5° droppvis i en lösning av 0,6 g fosgen i 10 ml vattenfri tetrahydrofuran. Den erhållna blandningen omsattes 30 minuter vid 5 - 100 och två timmar vid rumstemperatur.- Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för bildning av 1,21 g blekgul, oljeartad 4-n- -pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylklorid. na (file) mfl; o C=O 1790, 1720 - 1665. (2) En suspension av 1,70 g monohydrat av 7-[D(-)-a-aminofeny1acet- amido]-3-mety1-A3-cefem-4-karbonsyra i 50 ml tetrahydrofuran, inne- hållande 20 volymprocent vatten, inställdes på pH 8,0 - 8,5 genom tillsats av trietylamin under omröring för bildning av en lösning.
Under denna period upprätthölls pH i lösningen vid 7,5 - 8,0 genom tillsats av trietylamin. Den erhållna blandade lösningen omsattes en timme vid 0 - 50 och därefter två timmar vid 5 - 100, medan pH uppratthöiis vid 7,5 - 8,0. efter omsättningen aviagsnåaes tetra- hydrofuranen genom destillation under reducerat tryck och återstoden löstes i 20 ml vatten och tvättades två gånger med 20 ml etylacetat.
Vattenskiktet försattes med 40 ml etylacetat och inställdes på ett pH av 1,5 genom gradvis tillsats av utspädd saltsyra under iskylning.
Etylacetatskiktet avskildes, tvättades med vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. 10 ml etylacetatlösning, innehållande 0,75 g natrium-2-etylhexanoat nedfördes droppvis i skiktet vid 0 - 5° för avsättning av vita kristaller. Dessa tillvaratogs genom filt- rering och tvättades med et"1acetat och därefter med 1,95 g natrium- salt av 7-[D(-)-a-(4-n-pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylanino)- -fenylacetamido]-3-metyl-¿3-cefem-4-karbonsyra med szältpunkten 164 - 166° (sönderdelning), utbyte 75 %.
IR (KBr) cm_l: 0 C=0 1750 (laktam), 1720 - 1660 (-COHII), 1590 (-coo@).
NHR (dö-DMSO + D20) 2'-värden:_ 2,58 (5H, s), 4,33 (1H, s), 4,49 (1H, d), 5,17 (1H, d), 6,10 (2H, bs), 6,42 - 6,57 (6H, m), 8,09 (3H, s), 8,60 ~ 8,90 (6H, bs), 9,12 (3H, t).
Nämnda försök upprepedes, men med det undantaget att 4-n-pentyl- -2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylkloriden ersattes av de reaktions- 7808204-7 53 ' benägna derivat av föreningar med formeln III) som ang-es i tabell XXII för ”oildning av de däri angivna produlcfierna. StruL-:turen fä:- dessa “oekräftades med IR och IIIJIR. 7808-201; ~ 7 54 R ær øamfiz .oovmfi ^.mEoowvv .a.ë \@zo@w O mm: . wav \.z|¿» «\ wl, w >@f|||mz@@=@:zov|z z|~:vQ^wmuv :U .u ÖVLQ ¶ -é E Hv@@|ax;z|~mo@^~m@vmm@ @Y¿w ß mv ufimflæ .ooæmfi ^.asoowøV .m.E æzooo RÅM mm@4wwz \|/ _ « a :zoo=omzoo|z ,z1~mum^Nmov::ø 0 aïß w^1Va fioo@|zw1z|w:@@^~moVwmo K >.>> uaoqæ .oooofl ^.aEoumuv .avi flzooo _ _ 0 mmo4w+zmQA . nu \1/ « w wí mzøømomzoolz zlwmo Ammovxmo mY4w |^|vn fioov|z1;z|~:o«^~=ov«mo qwlßv QhÅSfi-Cnnnfi ^HHHv Qfieåacw øæš zouzflflosnm >a »a>@nvc eomscosacafiæxsom »ll .HHNN fifioßma 7808204-7 55 u ~.@> @fimH> .oo>mH I mmfi ^.@e@@mvv .@.a mzoou O »mo4m+zmmm m@w m mzo@=@mzou«m11ø»Nmo«^Navymao Ho@@|Ãw1z-~m@fi^~m@vmm@ vuk .wak Q -Alva - ß >> @H@H> .mamma 1 mwfi ^.@§o0w@v .@.s mzcou o _ wm@4mrzm% HQo@|a|ßw@@@~=JmmJ xl/ x _ c . m mzo@m@mzo@1z z|o@o~møF=@ mwn o ll YL AE ^.m@hoMv HHNN Hfiußmä 7808204-7 56- Exemnel 3 . 0 Med användning av en hydrcklorid av metoximetylestern av 7-[D- (-)-a-aminofenylacetamido]-3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra och 0,65 g 4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylklorid upprepades försöket enligt exempel 1 för bildning av 1,6 g metoximetylester av 7-[D(-)- -a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]- -3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 146 - l48° (sönder- delning), utbyte 86 %. 0 Ia (ice-r) mfl: 0 0:0 1770 (iaktam), 1710 (fester), 1680 - isoo . (-coz-I<) .
Exemnel 4.
En suspension av 0,20 g 7-[D(-)-a-aminofenylacetamido]-3- -acetoximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra i l5 ml vattenfri klorofcrm för- sattes med 0,17 ml trietylamin under omröring för bildning av en lösning, som därefter kyldes till 0°. Denna lösning försattes med 0,ll.g 4-metyl-2,3-dicxo-l-piperazinokarbonylklorid och den erhållna blandningen omsattes två timmar vid rumstemperatur. Efter omsätt- ningen indunstades reaktionsvätskan under reducerat tryck och åter- stoden löstes i 15 ml vatten. Den erhållna lösningen tvättades med 10 ml etylacetat. Vattenskiktet försattes med 20 ml etylacetat och inställdes på pH 1,5 genom tillsats av 2N saltsyra under iskylning.
Etylacetatskiktet avskildes, tvättades successivt med vatten och mättad natriumkloridlösning och tcrkades över magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för bild- ning av 0,22 g vita kristaller av 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l- -piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-acetoximetyl-A3-cefem-4- -karbonsyra med smältpunkten 1750 (sönderdelning), utbyte 76 %.
IR (KBr) cm"l: J 0:0 1770 (laktam), 1720 - 1650 (-CON:I, -COOH). :mm (aö-nmso) r-väraen: 0,23 (in, a), o,63 (in, a), 2,65 (SH: 5): 4:32 (IH: (1): (ln: (1): 5:05 (lHJ (n: 5121 (ZH: Ûl)¶ 6,15 (2H, bs),,6,40 (2H, bs), 6,57 (2H, bs), 7,0 (3H, s), 8,0 (3H, s).
Nämnda försök upprepades, men med det undantaget att 4-metyl- -2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylkloriden ersattes av de reaktionsbenägna derivat av föreningar med formeln (III) som anges i tabell XXIII för bildning av de däri angivna produkterna. Strukturen för dessa bekräf- tades med IR och NMB. veoszoa-1 -u R Nm vflofiæ .ooowfi ^.msoovuV..m.E moou _» b _ ..o.ïz.l_._»:o_o.14:; n. u. _ \ .šoo::o_ z- _ w- ._ _ fQFQI:ozoo=o__zoo|z ,z|:o.. A mir; VL . i o o o o 175 & mæ oflofiæ .ocmofi ^.oEouøuv .a.E mooo o .n N o w) w n moooo mo z w) m 33-: zfäào wgmzoomoozoolzïzlwmo :o oïo o o -TE u, ïmw 33.» .ooofi ...oeoomov .mä :ooo . _ n N O ïl/ N V n fmoooo moo/WZÄ 1., N N n Sooš ”Tæumofmwo m mzoozoowooonïz _ zloo .mošo ooio o_ o :TE »xšöhm AHHHV flfiwënow umë Qmwmfidmnnm >m ën>fihøø Pwmmnmnwmowvzmom llillllllllilll .HHHNN fifionßfi 78082011-7 58 R ~.o@ flflwfih _oo«nH.^.@Eo@@@v .@.e¶ moøø O \|/ \ mm0ouo~mo.n+z.4» \|/ M HowO|z zlwmø wL|:|1mzoomo=zmo1z 2- nu Qvnm _ I o o «^-v@ å. mm saga .oomafl fmæonmøv .mas m N moow Q mmw HJÛQ aw;z wmommo moøoo mo \»zmfi - .f 1 1_ f Amw mzoømo=zwo»Ã zlmmommu Qv1w vfß O o -#5 ^.mP~°«v HHHxx Hflwpma ?80820l+-? 59 Nämnda 7-[D(-)-d-(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylanino)- -fenylacetamido]-3-acetoxínetyl-A -cefem-4-karbonsyra med smält; akten 1750 (sönderdelning) omkristalliserades ur vattenhaltig acetcn för bildning av vita kristaller med en smältpunkt av 198 - 2000 (sönder- delning).
Exemnel 5 (l) En lösning av 28,2 g natriumsalt av D(-)-fenylglycin i 150 ml vatten försattes med 200 ml etylacetat och l8,2 g trietylamin och den erhållna blandningen kvldes till 00. 34,3 g 4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylklorid under 15 :inuter Denna blandning försattes med och blandningen omsattee 15 minuter via 5 _ 1o°. veeeenexirfes ev- skildes och inställdes på pH 0,5 genom tillsats av 2N saltsyra under iskylning för avsättning av kristaller. Dessa tillvaratogs genom filtrering och torkades för bildning av 42 g vita kristaller av D(-)- -a~(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra med ' smältpunkten l95° (sönderdelning).
In (ner) emf1= o C=Q 1700, 1660.
Enn (dö-Dnso) 1'-värden: 0,1 (in, a), 2,65 (sn, s), 4,50 (in, e), 6,10 (an, be), 6,50 (2H, be), 7,o (3H, e). ' (2) En suspension i 15 ml vattenfri metylenklorid av 0,31 g D(-)- -a-(4-netyl~2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra, erhållen enligt (1) ovan, försattes med 0,11 g N-metylmorfolin under omröring för bildning av en lösning, som därefter kyldes till -206.
Denna lösning försattes med 3 ml vattenfri metylenkloridlösning, inne- hållande 0,l3 g etylklorkarbonat och den bildade blandningen omsattes 60 minuter mellan -10 och 200 för bildning av en blandad syraanhydrid.
I den bildade syraanhydriden nedfördes droppvis en lösning, erhållen genom tillsats av 0,50 ml trietylamin till en suspension i 5 ml metanol av 0,41 g 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl -tiometyl]- -A3-cefem-4-karbonsyra. Efter tillsatsen omsattes den erhållna bland- ningen 30 minuter mellan -50 och -30°, 30 minuter mellan -30 och -20°, 60 minuter mellan -20 och 0° och 30 minuter vid rumstemperatur. Reak- tionsvätskan koncentrerades under reducerat tryck och koncentratet löstes i 10 ml vatten, tvättades med 5 ml etylacetat, försattes med lö ml etylacetat och inställdes på pH 1,5 genom tillsats av 23 salt- syra under iskylning. Olösliga substanser avskildes genom filtrering och etylacetatskiktet avskildes, tvättades successivt med vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och be- friades från lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck 7808204-7 60' för bildning av 0,58 g blekgula kristaller av 7-[3(-)-a-(4-:etyl- -_,3-dicxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-[2-(5-metyl- -1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra med smältpu"¿ten 16c° (eönaeraeining), utbyte 91 få.
Ia (ïær) C114: 0 6:9 1780 (lakfian), 1650 - 1720 (-oo:::, --^ooH).
ILWLR (dš-DEIISO) f-värden: 0,2 (ll-I, d), 0,6 (ll-I, d), 2,60 ï, S), 4,35 (IH, q), 4,40 (ll-I, d), 5,0 (IH, ä), 5,70 (23, 2.), 5,10 i: b5)1 6125 "' 6155 (23: ZH: bs)s 7:0 (3H1 5): 7930 (3H9 5)- Nämnda försök upprepades, men med det undantaget att 3(-)-a- -(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbønylamino)-fenylättiksyran er- sattes av de föreningar med formeln (V) som anges i tabell XZIV för bildning av de däri angivna produkterna. Strukturen för dessa ekräftades med IR och NW . 7808204-7 61 u w.ww ofimfiæ .oowva ^.@Eoovov .;.5 S090 RAW \|/ « J F u wwmo \z 1 \ zmïæw U :mo mzooooošáoofzvkoïfl :oo A N13 ...oo o o O 175 _ v fil/ v. . u. .U .n *WOOCIJIHQJUÅQ Zl TU .EU v :SO i O O m få oÉÄ .ooïå Tosoooov .oé mooo o @ \ w u šo m šo -Wi Ä loqlflno. m mzoomomzoolzlzfwmoNmonmo , oïo 175 mooomoæzoolz zkmo mo. mo o o R ä. 33.» óoofi foeoowov .oé mooo o @ W W DV m» mo . \ A læà. wvsvwlmzoomošonïzïvW/MT Nmošo o o -TE í fil) V \\ WOOUIUEZOOIWQ gglårovmu OïO |ß1VQ wfvflßwohm ^>v dfimëhou ømä wflflfiwnmm ÅWHNN flamâma ._ __- .......f-........__...-__..__..__......._,-~,._.. _ _ .
'I80820h-7 62 nu mm fiwï .UOSH fmsoumuv .nä nl moov o . @ ¶ 1 u d \ šv . /aQšQÄfzM \J :mig w mzoozv=zoo|zïz.@ . o Q :TE © møovmfd _ ïl/ \| _2032 z O Q o .A15 Awmvhowflv >HNN Hfimnfaæ __, .....--_.._.__:...._...__._... __. _ . 7808204 - 7 63 Exemuel 5 Hed användning av 0,3 g D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazino- karbonylamino)-fenylättiksyra och 0,33 g 7-amino-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4- ~tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra upprepades försöket enligt exempel 5 för bildning av 0,5 g 7-[D(-)-a-(Å-metyl-2,3-dí0x0- -l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-[E-(1-metyl-1,2,3,4- -tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem~4-karbonsyra med smältpunkten 161 - 163° (sönesrasining), utbyte 76 9%.
Ia (nujsl) exil; q 0:0 1775 (lastas), 1720 - -COOH). W EEE? (de-DPIXSO) f-värden: 0,02 (IH, d), 0,34 (lH, d), 2,48 (an, s), 4,17 (in, q), 4,26 (m, a),s4,92 (in, a), 5,66 (an, s), 6,o1(5H, s), 6,35 (4H, s), 7,ø (3H, s).
Nämnda försök upprepades, men med det undantaget att D(-)-a- -( 4-metyl-2 , S-dioxo-l-piperaz inokarbonylamino ) -f enyläït iksyran er- sattes av de föreningar med formeln (V) som anges i tabell XXV för St 1660 (-coN< , bildning av de däri angivna produkterna. bekräftades med IR och NHR. *kturen för dessa n 7808204-7 64 m ammäæxo awfiaflo fiozseoš Ana Qoaämen A ua::æ>:s øflaoflxzoflæåcë flnu:o@»fl> x Ü ®.<> zfvwä .ocrcfi ^.zEcc:1v .;.E w=w :egg A z 2,: 31:, .¶______,_..|_~_.o F; , _. r «,/ I _ .|\ .| , ælz rm? -:zo,.=..:=,_c.v __cc,._ï:zo,.. zíå O O O O 175 -TE m R wo øamfiæ .oomwfi ^.mEøoæuv .m.e So _ _ 7 L» å. zooo oí © Éo mk 35 m :|c.mo \\§ à vl/ M _ »Iz \ z:lz m mzoomomzoo|ßY¿z| mo moocmomzoolz znwmo O , vlæ o fTš O I Û x 93 33.» _0005 ^¿=_o0@3_¿._= _ * få ¶ L” »vmwöoo o »mo G9 mä, Z x< .4A+z _ \ W n m|¿%. ø»m@@|:zoo:o:zoø1Å%L%|w:om:u mooozuzzoonzf mnfmoßmo o o A v al: h E | I. 2. I. | Fzßdoam ^>v øfiwähom øwä mnfiflmnmm .>xx Hawnøa 7808204-7 65 Exembel 7.
Hed användning av 0,30 g D(-)-a-(4~metyl-2,3-dioxo-l-piperazinc- karbonylamino)-fenylättiksyra och 0,34 g 7-amino~3-[5-(l,3,4-tiadi:- zolyl)~tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra upprepades försöket enligt exempel 5 för bildning av 0,47 g 7-[D(-)-a-(4-mety1~2,3-dioxo-l- -piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-[5-(l,3,4-tiadíazolyl - ~tiometyl]-A3~eefem-4-karbonsyra med smältpunkten 158 - 1590 (sönder- delning), utbyte 71,5 %.
IR (nnjol) cm"l: Q -coon).
Nämnda försök upprepades, men med det undantaget att D(-)-a- 0:0 1775 (iaxtam), 1720 - 1660 (-coN<1, -(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyran er- sattes av D(~)-d-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenyl- ättiksyra för bildning av 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazino- karbonylamino)-fenylacetamido]-3-[5-(1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]- -53-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 1230 (sönderdelning), utbyte 64,5 %.
Exemnel 8.
Med användning av 0,31 g D(-)~d-(4-metyl-2,3-dioxo-l-pipera- zinokarbonylamino)-fenylättiksyra och 0,39 g 7-aminQ-3-[2-(l-metyl- -1,3,4-triazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra upprepades försöket enligt exempel 5, men med det undantaget att metanolen ersattes av vattenfri metylenklcrid, för framställning av 0,43 g 7~[D(-)-a-(4- -metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylaeetamido]-3-[2-(1- -metyl-1,3,4-triazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, utbyte 70 %.
In (nujoi) cm'1= v C=0 1780 (iakzam), 1720 - 1650 (-coN=:, -COOH).
Nämnda försök upprepades, men med det undantaget att D(-)-a- -(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyran er- sattes av de föreningar med formeln (V) som anges i tabell XXVI för bildning av de däri angivna produkterna. Strukturen för dessa bekräf- tades med IR och NMR. 7808204-7 66 mtš 33» .oowma foaooooo .oá få z mooo o @ o o~mo|__/\fz \ o offilw. wpmoooomomzooxmnz @1 mooomowooooå o O.
. Qío .A15 o ITS m x móo 33» .ooïà Tošëooo .oé mo v» mooo o 1 awmoÄfzš o_H_\|__ ß n. :zoomëzooå wïfioooooo ._ oÄo 175 EOOUIOSZOOIZ »T m0 _ Q. o lxÉ Puflbø Ohm CC flflwënoæ .æmë wflwnoæmm 7808-204 - 7 67 Exempel 9 Försöket enligt exempel 5 upprepades, men med det undantaget att D(-)-M4(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenyl- ättiksyran ersattes av de föreningar med formeln (V) som anges i tabell XXVII för bildning av de däri angivna produkterna. Struk- turen för dessa bekräftades med IR och NMR; 78082011-7 68 .m w M mooo a\o @ iof; f__1wflooo-ñ\fogi_fi f W» v. @ zlz f =zoo=oo=,_oo-zYLz!A=o :ooomošooåUT»mo o o :TE »TS mao .m mwmmfizAo O. , Ü .flíä w äoomomzoolhñznwowmooo mooomo=zoo|z\mLJz|NowM=o . o o< o :TE :TE mooo @ . o . wo .w w ëo wmmoÅz 1/ O . \ æfil/É mouw mzoomoæzoolzïzàoomooo ooooomooozonïoooloo35 o Q o :TE lTš Ésoobw ^>v Cfloëaow øuë mnfizoswh .HH>Nx fiaoßdä 780820114 69 W mooo m O @ ö \mo.= ä w mvlmwzmgw »:, .\ , \|, \ z11= "w_ .1:z@@=v=z@u|zr¿ |ß=u ==@v=@==Q@|;,1m- :Q o Q |^|vQ |^-,@ moou mwu www _ O m mmu.fl 4 z«|= _ w 1||,:=ovmomzoU|ß z»o@æz@@ :U mooomøzzou-zvfmloomzooflmo 0 0 |^|vn |^|vQ :ocg ._ w n. Q \ _, o , .I . \|I/ J. .Wl/ 1 .
|= = N N _ .\, r \ m2o@=@mzo@«= Z- m@~=@ m@@@m@:=@@|z zxhmßfimu Z L m mwu mYL »^|V= -TE ^.w@~o«v HH>xw fifiwnwa '7808204-7 70 oooo o J o.) moo w wwmo mälw r o 73 o lå å! A l l I fl J I lf! www _ zfz wïmzoomozzoo z oo .oo mooomomooo zvwn; o.. :o o o o o o_ |^|vQ ufinvm mooo o o n w N o © o o .-=o.__\ fi.. .äTWfzMm l o o , w» zlz o mzoomomzo o- å .oooomomooo o -ofzm o o o o -TE A15 mooo o moo w owmoÅfz @ mfllflm wLNm. mzoooooozoolzrxzlowoowmo o :TVn @ W) 1 n EOOOEOEZOOIZ z|omorZo _ O -TS ^.wPHomv HH>MN Hfioßma 7808204-7 Exernnel 10 .
Försöket enligt erempel 6 upprepades, men med det undantaget att D(-)~a-(4-metyl-2,3-dioxo~l~piperazinokarbonylamino)-fenylättik- syran ersatües av de föreningar med formeln (V) som anges i tabell XXVIII för bildning av de däri angivna produkterna. dessa bekräfïades med IR och NHR.
Strukturen för _ __ .._........_.,-._._,, ...._..l.....__.._..._ _..«f- i -- - .-.v......- 'I80820lv7 72 36 _ :ooo 1 K ZLJ, afro. vi..- \o s., ._ _. / . .flslz finxåf. __zoc:c:_,5o|_,~.fo2|...:u :ZPšflšvzfozz... __,_.:,.:s o c :TE :Aim »mo . zäføwmßooäwz o @ m; , .c ,|\ . \|/ ,1\ \ ælk. KR mzoomomzoofz zhomnmo mooomoE__oo|z\/z|wom«mo ï o o åxå älva m o m» mooo o @ ÜOJ z\ mmmofixfz .v \ _. |/_,_1 »R Eöomošoolzwßzloommo .oooooooomzoolzJTooåo .Z .Z . m V||\ Vik _ o o :TE ITE fimäwohfi CC cfluëhow dä: wflflfimnwm .HHHÉOÜ .fiflmnma 7808204-7 “zu :saw . ___. , _ ___. Ö z _+;f=:._ 2. ._ \i/ _ w«»= rm =zoU=@==cO1z«|w| :U o 175 3 _ _\ \ f K ICC Cïcšïpclmrxßinmc .O |^|.@ \ .
Hsu _ :com ..=äw~E_\»zew% mmm. w. _ \r» :za @ I LI- .me v:u=zov-z f|ou=2o@«:u =::;=w:z:u|=\-ø|c@=z:v :_ 2 G VIK VIK o o |^|vn |^|.@ mmo mooø L» q \f o O O. g #@¿$.\z wß J « 4 #1 1 = =|.z .fi1_ =zouma=z@@|z z|«:@>:@ =oo@:u=:ou»= =|_:@~m@ .U O \ -Alva «^|_m flimvhoäv HHHÉCm .mmondfi 7808204-7 74" mao ~æ EOOO O _) 19 (o b zlz w I mzoomomzo o|zvLzfoom=o mooomowozoo oåwJTooNmH.. . o. ovt .IA .l l I. v Q _\ oåonnoo mooo o z.\ wwmowzmflw _ lo © o w 1%. o mzoomomzoolzlš mooomošooJbïhE o io 1 ^ 1 v o A | v o m mg mooo o ä /äommowfi @ .o @ ælz o mzoomomzonïzflzkooomfioo moooofioo=éoo|ofimg|3595 åio -TE fmvfiowv HHHÉUfi Hfimndå. 780820h-7 75 Exemnel 11. (1) En suspensicn av 0,9 g D(-)-a-alanin i 15 ml vatten försattes med 2,05 g trietylazin för upplösning av D(-)-a-alanin i vatten och den bildade lösningen kyldes till OO. Lösningen försattes med 2,3 g 4-metyl-2,3-dioxo-l~piperazinokarbonylklorid under 15 minuter, var- efter omsättning utfördes under 30 minuters iskylning. Utspädd salt- syra sattes till reaktionsprodukten för inställning av pH på 2,0.
Vattnet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och 30 ml aceton sattes till blandninven varefte olösliva substanser avfilt- :z I b i rerades. Den erhållna acetonlösningen försattes med 10 ml aceton- lösning och 1,6 g natriumsalt av 2-etylhexansyra och de avsatta kris- tallerna tillvaratogs genom filtrering och torkades för bildning av 2,1 g natriumsalt av D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonyl- amino)-propionsyra med smältpunkten 115 - ll8° (sönderdelning), utbyte 78,5 %.
IR (mr) and; 0 0:0 1700, 1660, 1600 (-c011<, _0009). (2) Försöket enligt exempel 8 upprepades för framställning av 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-di0x0~l-piperazinokarbonylaminc)-pr0pionamid0]- -3-acetoximetyl-A -cefem~4-karbonsï-a ur natriumsaltet av D(-)-a- -(4~mety1-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-propionsyra och 7-amino- -3-acetoximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra. Den erhållna produkten löstes i 20 ml aceton och en lösning av 0,65 g natriumsalt av 2-etylhexan- syra i 5 ml aceton sattes till den erhållna lösningen. De avsatta kristallerna tillvaratogs genom filtrering och torkades för bildning av 1,2 g natriumsalt av 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-diox0-l-piperazin0- karbonylamino)-propionamido]-3-acetcximetyl-A -cefem-4-karbonsyra med smaitpunkeen 195° (sönaeraeining), utbyte 67,7 74.
IR (icar) crfï: o 0:0 1780 (innan), 1710 - 1660 (-c011:), 1600 (4009).
Exemnel 12. _ Försöket enligt exempel 8 upprepades för bildning av ?-[D(-)- -d-(4-metyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)~p-hydr0xifenylacet- amido]-3~[5-(1-metyl-1,2,3,4~tetrazoly1)-tiometyl]-¿3-eefem-4-karb0n- syra ur 7-amino-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-ti0metyl]-A3-cefem- -4~karb0nsyra och D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonyl- amino)-p-hydroxifenylättiksyra. smznæpunkt (sanaeraeining) 147 - 149°, utbyte 62,0 7,.
IR (rar) 6m'1= 0 C=0 1766 <1aetam>, 1720 - 1660 <-c0N -COOH). 780820lv7 76' Pâ samma sätt erhölls 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-diox0-l-piperazino- kar-0nylamino)-p-hydroxifenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,¿-tetra- solyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten l88 - l90° (sönåerdelning), utbyte 80,7 %, ur 7-amino-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4- -tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra och D(-)-a-(4-etyl-2,3- Jdicxo-l-piperazinokarbonylamino)-p-hydroxifenylättiksyra.
Exemnel 13 Försöket enligt exempel 5 upprepades för framställning av 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dicxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- amidc]-3-azidometyl-A3-oefem-4-karbonsyra ur D(-)-a-(4-metyl-2,3- -dicxo-l~piperazinokarbonylamino)-fenylättiksyra och 7-anino-3- -azidometyl~A3-cefemf4~karbonsyra. smärfipumr: (sanaeraelning) 185 - 188°, utbyte 68,0 t Ia (nar) Curl; 0 w, 1775 (lakt-m), 1720 - 1660 (-c0::<, 2090.
-CCOH).
Q É3 Exennel 14. , I 10 ml fosforsyrabuffertlösning med pH 6,3 suspenderaies 0,57 g 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-íenyl- acetamido]-3-acetoximetyl-A -cefem-4-karbonsyra och 0,07 g natrium- vätekarbonat löstes däri. Lösningen försattes därefter med 0,12 g l-metyl-5-nerkapto-l,2,3,4-tetrazol för upplösning av denna däri och lösningen omsettes 24 timmar, medan pH upprätthölls vid 6,5 - 6,7 med användning av utspädd saltsyra och natriumvätekarbonat. Efter omsättningen kyldes reaktionsblandningen och inställdes på pi 5,0 genom tillsats av utspädd saltsyra. Reaktionsvätskan tvättades med en tillräcklig mängd etylacetat, varefter vattenskiktet avskildes och in tälldes på pH 1,5 genom tillsats av utspädd saltsyra. De avsatta kristallerna tillvaratogs genom filtrering och torkades, varef kristallerna tvättades med etylacetat för bildning av 0,40 g 7-[D(-)- -a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperezinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3- -[S-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 163 - 1650 (sönderdelníng), utbyte 74,5 %. m (zcsr) carl; 0 0:0 1775 (laktam), 1720 - 1660 (-co:::, _0003). :man (aö-Dnso) fr-varaern 0,18 (in, va), 0,55 (m, d), 2,64 (521, s), 4,3 (1H, q), 4,4 (m, a), 5,0(1H, d). 5,75 (an, s), 6,05 (5H, 5); 693 ' 618 (6H)| 8:92 (BH, t)- På samma sätt erhölls de i tabell XXIX angivna produkterna ur 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonyl)-fenylacetamido]- -3-acetoxinetyl-A -cefem-4-karbonsyra eller 7-[D(-)-a~(4-ety1-2,3- -dioxo-l-piperazincxarbonyl -cefem~4-karbcnsyra och de âäri. bekräftaâes med IR och NHR. 7808204-7 7 amino)-fenylacefamíäo]-3-aceïozimetyl-A* föreningar med fsrmeln (VIE) som anges Samtliga produkter var D(-)-isomerer och strukturen för dessa 78-08204-7 'vs a m.æs wfimfiz .uoomfl 1 mmfl ^.QEoovov .ß.E mooo 1 O nu flm/.wmomoåfz Ö zíz ro .\ .Il oåoomowozoïzï/ookmo z z I .o o u oi? ofiooš .ooomä Toeooooo .oá m mooo o @ 1 o mo o N m? »o šo í glo zoo/MZ _ ./ Älz oLHmzoomomzoo»zï ziwmo »mo vi , o o a. .om oÉï.. .oooS 1 wfi Tosooooo .oé \ m šo mo, mooo _ »ho _ o mo z/z z _ oNmoÅwrHm. w) 4_\ __ __! mzoomomzoolz zßmo :Iis 2 Z w QIO Puflš 09% ^HH>v flfiwëmom mmš mnflfløhmh .NHNN .mammas 7808-2044 79 K mm øfiwfih .voomfi I maa ^.aEoumuv .m.E \å,.fl J mo. \í/S 2 4fiæfi:o-m+mmQm \|, w_ « 1: a k 0 fmzooflomzøolz Z|«mc>2u Zitiz .IIZ c vïß O O R m.mß cfim«> .uomofl I nwa ^.msoowøv .m.E ¶ I \m øwmmoooz o mww mmfi\z/w 2 flfl. \ __ X f _ \a,|q =rf= 312 m *šçšëåçïz z.iv æwßv fi «.w> flflwfifi .ooomfi a mßfi ^.@s°@@uv .@.e m moøo o 0 flz#w§84Nß:fi w» M 21.2 w\.|1|:zo@=@:zo@|z 21 nu Qvxm I Emfi\Z/= zlilz ^.n@AoHv xfixx Hfimnfiæ ?80820lr'7 ao' u oáß odwï .ooowfl | EA foeoowoo .mä oïo o mooo . o o _ « |=|Yw~=oÅ+z|fl @ 7/ J .__ .lflfmmo »mo Iz F11!oåoomomzoofzïzåmošo . o o & m.mw vamfiæ .U wo | mm ^.aEoomvv..a.E \ mmoo o .ëo/ _ mooo o zå I: _. o o O D .á m=o&l ®o~_.=o-\_,z_N\_\ O w) a m A2 Ymo \ _ o f \ l__=o.o_=o__2oo|= _,T...=o i, O w ï Q o o o o a ßšo Swï .ooofl .. m3 fosoooov .o.e. :ooo o flfl/ _ ä. o/ 35 æoäooooxoocwzâ ou 3 a 2.; zlz .@< mzoomooozoofz »Tao o .moïnømnv MHxN .Sands 780820-4-7 81 a >.wo oHoH> .oowofi 1 oofi ^.oEooooo .o.e mOOU m2 O © \.\ Ur \.Z \||./ z SZOOEOEZOO|Z zlwmo QIO a m.o> oH@H> .oooofl 1 »od A oeoomov .o.e o o Q mooo o mmu zww wkmo \\z fimwfi umgw.mzoomomzoo|Åw@w|~moßmo o o w w o.ßo oHofi> .ooßmfl 1 omfi ^.osoo@ov .o.s . lm N mooo o mßy Q É vm,:Pfi¶z \ W» o [mo :Z m»mmm1:zoo:o:zoo|zv1z|.oo _ o ,o ^.wo»omo xHxx Hfioowo 'N0820lf-7 82 R oåmo .Äofin .moms | mßH fzsouowv :Ta :osv . f o Am~__“.-~\~HwJ1 «“>__~... \%.Q.-.q» ~wmwW_ zlz :n ,«mwJw.ß=@ z moon \o © ^wwvw~mo-m+z|A\ . \|, ~ z fixšfi __=a.a_s=_ou==v ,._,T...=.\. . o\ o _ xr) ._ ~ 21.12 fw r\:!:zcu=c=zou|z 2|f=v.=u :J o 0 x m.~> fifiwflä .uovmfi f mod ^.@so@@@v .@.s z & wo gaf» ßuo._._wfl L mwfl fmëoomvv :TE moon z o O _ H. vwåvwfzmm O 1 fl 2 k =zo0zUmzoo|z z1.=u _ m V14 mao o o 2 m@|^_<@: 2 wav ^.mP~o@v xHNx Hflmßfla 7808204-7 83 & H.m@ øfiwfiæ .uømæfl ^.@so@@øv .@.E O mooo Ziø __ O O ,fOmNm@4m+z mww z m5 :axx ma! Éoomumzøofvwßzlnmu _ o o w o|z mzw|w|Afl|; «m@ x @.«@ wfiwfifi .vømæfi ^.@soU»@v .@.E m EOOO o o mmo-m:»zlwwm=@,m+z mww »|/ « (k m Efløomomzovlvfiv» 21.5 o Aa Û = .\ =zw|o1af|m|«mu .R æx. øfiæf» .oowæfi a mæfi Ömsouwcv .mš zoom hzfmo \ z \» w mzoumomzoøfz z|wm@ xx øw o Mza: A.wp~o«v xfixx Hfiwnma 7808204-7 84 g m.«@ vfiwfifi .oomæfl | Hmfi ^.@so@@@V .@.e w moov Û N IJ _ \O @ .:@.=v@v=@=o=m»ziA\ \:/ « m =zo@=@=zo@|z 2» :U vam o ^.mPho%v NHNN Hfimßma m = J Q =zm|Uo^=o.:Q 7808201: -7 85 Exemnel 15 .
I lO ml vatten suspenderades 1,15 g 7-[D(-)-a-(4-ety1-2,3- -dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylaoetamido]-3-aoetoximetyl-L ~ cefem-4~karbonsyra och 0,17 g natriumvätekarbonat löstes däri, var- efter 0,48 g pyridin och 4,1 g kaliumtiocyanat tillsattes. Den er- hållna blandningen omsattes fem timmar vid 60°, medan pH i blandningen upprätthölls vid 6,0 - 6,5 genom tillsats av utspädd saltsyra eller atriumvätekarbonat. Efter omsättningen tillsattes 20 ml vatten för utspädning av reaxtionsblandningen, som tillräckligt tvättades med kloroform. Vattenskiktet avskildes och inställdes på pH 1,5 genom tillsats av utspädd saltsyra. De avsatta kristallerna tillvaratogs genom filtrering, torkades och tvättades med aceton för bildning av 1,04 g (utbyte 79,6 %) tiocyansyrasalt av 7-[D(-)-d-(4-etyl-2,3-dioxo- -l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]~3~pyridinometyl-A3-cefem- -4-karbonsyrabetain med smältpunkten (sönderdelning) l55 - l60°, vilken produkt har formeln okip - cfl3CH2”t__;-coNHcHcoNH-;::í:;_ CW"v _ 1' CHZ-N _' [:] 9 coon scnïïj Ia (rer) cm'1= o 0:0 1780 (laktam), 1720 - 1660 (-coN::).
.QSCN 2040.
Pâ samma sätt erhölls tiooyansyrasaltet av 7-[D(-)-a-(4-metyl- -2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-pyridino- metyl-A3-cefem-4-karbonsyrabetain ur 7-[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l- -piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-aoetoximetyl-A -cefem-4- -karbonsyra och pyridin, vilken produkt har formeln q*4P Q cd;-N\_;tcorHcHooNH _;:L W §»~\ O 0 .LÉT/ (ïn2-1-ï'\-___=_/ coon scN\) smäitpunxz (sdnderdeining) 180 - 185°, utbyte 82,0 %.
Pâ konventionellt sätt behandlades dessa båda produkter med ett jonbytarharrs för bildning av den önskade 7-[D(-)~d-(4-etyi-2,3- -dioxo-l-píperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-pyridinometyl- -A3-cefem-4-karbonsyrabetainen och 7e[D(-)-a-(4-metyl-2,3-dioxo-l- -piperazinokarbonylamino)-fenylaoetamido]-3-pyridinometyl-A -cefem-4- _ _, _- ___ a-nf-a-v- - 78082011-7 I 86 -karbonsyrabetainen.
Exennel 16. _ _ I 85 nl vattenfri metanol löstes 1,5 g natriumsalt av 7-fD(-)- -a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinckarbonylamino)-fenylacetamidc]-3- -[2-(pyridyl-l-oxid)-tiometyl]-53-cefem-4-karbonsyra. Den erhållna lösningen försattes med 0,65 g vattenfri koppar(II)klcrid och den bildade blandningen omrördes 15 minuter vid rumstemperatur och cm- sattes 14 timmar vid 50°. Efter omsättningen fördes svavelvätegas genom rsaktionslösningen under 20 minuters iskylning. De bildade olösliga substanserna avfiltrerades och filtratet koncentrerades vätekarbonatlösning och de olösliga substanserna avfiltrerades, var- efter utspädd saltsyra sattes till filtratet för inställning av pH på 6,5. Filtratet tvättades med 3 x 10 ml etylacetat, varefter vattenskiktet avskildes bch.inställdes på pH 1,8 genc:_tillsats av utspädd saltsyra, De avsatta kristallerna tillvaratcgs genom filt- rering, torkades under reducerat tryck och tvättades :ed 20 :l etylacetat/kloroform (volym l:l) för bildning av 0,40 g 7-[3(-)-a- -(4-etyl~2,3-díoxo-l-piperazinckarbonylamino)-fenylacetamidc]-3- -metoximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 152 - 156° (sönderdelning), utbyte 30,5 %.
:R (Ksr) 9:51: 4 0:0 1770 (iakfam), 1700 (-coc:-:), lasa -cozr :en (aó-nnzso) f-väraen: 0,13 (in, a), 0,53 (Li-z, a), 2,51 (en, s), 4,31 (121, a), 4,41 (in, a), 4,96 (in, a), 5,32 (za, s), 6,10 (an, be), 6,33 (2H, 2H, 22, ba), 6,79 (3H,~s), 8,89 (33, t).
Ezennel 17. I -f I ' En lösning av 3,2 g D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazino- karbonylamino)-fenylättiksyra i 20 ml vattenfri metylenkloríd och 5 nl ; aimefiyizformamia försattes med 1,33 g Nnw-aimefylaniiir.. Den erhållna ' blandningen kyldes till mellan -15 och -l0° och en lösning av l,l4 g etylklorkarbonat i 5 ml vattenfri metylenklorid sattes droppvis till nämnda blandning under fem minuter. Blandningen omsattes EG minuter vid nämnda temperatur.
Separat försattes en suspension av 3,28 g 7-amino-3-[5-(l- -metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbcnsyra i 65 ml vattenfri acetonitril med 3,04 g N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid för bildning av en lösning. Denna kyldes till -20° och hälldes i.nämnda I reaktionsblandning. Blandningen omsattes 60 minuter mellan -10 och § -50 och 60.minuter vid 5 - l0°. 3 ter omsättningen försattes reak- 'NOBZOß-'I 87 tionsblandningen med 5 ml metanol och blandningen befriades från olösliga beståndsdelar genom filtrering. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillaticn under reducerat tryck. Återstoden löstes i et blandat lösningsmedel, omfattande 100 ml vatten och 50 ml etylacetat och den erhållna lösningen inställdes på ett pH av 7,5 - 8,0 genom tillsats av natriumvätekarbonat, varefter vattenskiktet försattes med 80 m tylacetat och 20 ml aceton och den erhållna lösningen inställdes på p ,5 genom tillsats av utspädd saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvâ tades tillräckligt med vatten och lösningsmedlet av- l e H l lägsnades ur etylacetat genom destillation under reducerat tryck. Återstcden löstes i 15 ml aceton och denna lösning försattes med 60 ml 2~propanol under omröring för avsättning av vita kristaller. Is avskilda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades till- rack-ligt med z-propanoi och torkade-s för bildning av 5,26 g 7-[D(-)- -a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3- -[5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra med smäifpmmten 163 - 1ss° (sanaeraeining), utbyte 83,6 7:. strukturen för denna förening bekräftades med IR och NMB.
Nämnda procedur upprepades, men med det undantaget att D(-)-a-(4-etyl-2;3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenyl- ättiksyra ersattes med de reaktionsbenägna derivaten av föreningar med formeln (V) i tabell XXX för bildning av ifrågavarande före- ningar. Strukturen för varje förening bekräftades med IR och Nhi.
Tabell XXX.
~Förening medt fozmeln QV) Pr°dukt o<->- n<->- Q 0 men Ncormcrzcocn my: NcoNHcHconm-- *Prš 3 | ' I “ e e t: m.p. (decomp.)l6l-l63°C, yield 85.8% D(-)- i n(-)- _ 0 /0 §}-få rg . cxzšcnzr Ncomzçncoox _ cigarr; , councncoms-[í 3-1: _ f H25 :N ° oon (I: n on “5 m.p. (decomn.) 188-l90°C, yield ?5.5% _ 7808204-7 88 Tabell XXX (forts.
R m.m> @fl@fi» .pvwwfl 1 =N~ ^.ufioo@vv .@.s m . mw .mccs o ax /zàmš \ :IA @ \||/ __ @\»||«mzouwc=aoc«z zfwmownmmovmmu @ ¶mcoomomzoo|z\|»z«mmownwmuvwnu z||.= .
I ï o c o ,d lfilvu . |^|vu & c.4ß wflmflfi .pumwfi 1 Nwfl ^.@=°o@@v .@.fi m. . I mw mono , 2 _ o . .f . z\ /:|m~mu. \w@fim@¶ mæw . , www.. . \||/ . \.|l/ tifnz w =zco=u=zcø|z z|~=v~^~:ovm=o =ooo=u:zov|z ~»m=o~^wmoVmmo ¶ ^w1¿d cvlßo |^|vn.
»Alva vsoezoa-1 89,-_ Exemnel 18.
Med användning av 3,1 g D(~)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazino- karbonylamino)-fenylättiksyra och 3,0 g 7-emino-3-[5-(l,2,3-trie vlji -tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra upprepades försöket enligt exempelïf för bildning av 4,5 g 7-[D(~-)-d-(4-ety1-2,3-a1oxo-1-piperezinokarbo- nylamino)-fenylaeetamido]-3-[5-(1,2,3-triazolyl)-tiometyl]-A3-cefem- -4-karbonsyra med smältpunkten 177 - 1800 (sönderdelning), utbyte 76,7 få. i ~ Ia (mr) mfl: acw 17?o (iaxtam), 1703 (moon), 1680, 1667 (-coN<). “ Exemnel 19.
Hed användning av 1,9 g D(~)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazino- karbonylamino)-fenylättiksyra och 2,2 g 7-amino-3-[5-(l,3,4-tiadia- zolyl)~tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra upprepades försöket enligt exempel 17 för bildning av 3,1 g 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-pipera- zinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-[5-(1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]~ -A3-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 165 - l70° (sönderdelning), utbyte 82 %. m (mr) cnfl: 1 Czo ms (laktam), 1705 ßcoon), 1685, 1675 (-coN<).
Exemnel 120- Hed användning av 1,5 g D(-)-m-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazino- karbonylemino)-p-hydroxifenylättiksyra och 1,5 g 7-amino-3-[5-(2-metyl- -1,3,4-tíadíazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra upprepades försöket enligt exempel 17 för bildning av'2,3 g 7-[D(+)-a-(4-etyl-2,3-diøxo- -1-piperazinokarbønylamino)-p-hydroxifenylacetanido]-3-[S-(2-metyl- -1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-A3-cefem~4~karbonsyra med smältpunkten 172-l77° (sönderdelning), utbyte 77,7 %.
In (Kßr) cm"1= .Qczo 1780 (iaktam), 1710 t-coon), 1685, 1672 ß-CON i ) , ' På samma sätt framställdes föreningarna i tabell XXXI ur D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylemino)-fenylättiksyra eller D(-)~æ-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-p-hydroXi- fenylättiksyra och de i tabell XXXI angivna föreningarna med formeln IV. Strukturen bekräftades med hjälp av IR och NMR. 78082044 90 Tabell XXKI _fi._zw..xmmfiuvmwzw m ÜQ. 3.3» .ooof | 03 Åànëäzw, :Ta ...ásfmzuvflwzu _ :acw _. _. .fi m.. /__.|w~ :u \ \o .fl z . 1 NI» ¶ . . ?.|.~ w =zoo=u=:cs|=. z|m=o»=c krnff . c Ho _ :^|v= u m.~> øflwflæ .oomßfl 1 HßH_^.@fi°»~@v ;@.E ß N. . . . - :O =w :cos m=um=w ¶ :evo c _ . =\ ,:|m~mv|fiw»/zfffl. Hmßw z\z/Qfwmmv \\ Z «o www: Q\»||1=zco=u=zcu|z\1»V|N=@m=u __ _ .«|1,~ L på rv V fibfl L Q Q |^|vA vflßwohm ^>Hv Qfimëhow øwë wnflfimfimä _ 78082011-7 91 x ß.>> Uñofih .pußwfl | mæfi ^.;E0@@:w .L.ß _:=w. .flw :saw W .v C _ Mu ..C :\ @fim«;QI\\ z|wfl Rwfi \|; , ~ = @fim~mQ|\\ z@@@, :1s1¿_ m zzcumuxzcofz mlmwcßzu 211.1 m\; wow .. . ï/ i _ o U 1^|v: m c.w@ vflmfia .o0H@H I wmfi ^.QEo»@@V .@.: m: m\~. N- . m »N N N.
:U ,_:ö vw :cam :C ¶ m; ^ auv fw mosa ._ _ .r | _ =\ 4fimm=Q|\\ = šc æww . : =\_/»w«w9f\w z:%% .% u , w¿oQ=Q;¿c¿|;w|»¿»m:Jf=@. __ __ ¶ \r:xfzwm w w Z r v > r - f f . f] w% w wlß o o »Alva ...o :åh måcfq... .Coæfivfi 1 mcfi Aßšcuiå ITE «:u==v _ mçøu :ß Tabell XXXI šfnrts.) =\z,, mmzu vw/= c æm@m = =| .Ar , xx, « » _ , .ulili IWHCHVICWNUZVOI: 4... .S3 .IC . p - . ï c .C |^|VQ ?80820h-7 92 Tabell IDCXI (forts . a @.m@ øfimflfi .päßfi 1 wafi ^.:fiouwuv¶.:.e mccw mc . Û _ ßmocøommofämv/211% Amv \||/ _ ü , @v»|||m=ovmQmzou-= =|@:uf=@ _ , vlß O C :Anya moon wmoouommo »\ z.:fl .\w:||zmm m. a odæ cfiwf» .ocsofl Aåucumfivv .aš :osv . . C wmuomzv \\ Mwläw æwwm . .w \ f J n . . n\r|||=;su:umzeo|z. z|@:vÅ=o c ua |^|vm 2000 m Q moowmo \\ 3 \ _ mm; m veoezou-7 93 Exemnel 21.
I ett blandat lösningsmedel bestående av 80 ml vatten och 40 ml etylacetat suspenderades 4,0 Q 7-[D(-)-:-aminofenylacetamido]- -3-acetoximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra och 1,55 g vattenfri t kalium- karbona* löstes sedan däri under iskylning.
Denna lösning försattes under 15 minuter vid O-5° :ed 7,3 g 4-(a-hydroxietyl)-2,3-dioxo-l-piperazinokarbcnvlklorid och den bildad blandningen omsättes 30 minuter vid 10-l5°. Efter reaktionen avskilda vattenskiktet, 100 ml acetonitril sattes till vattenskiktet och den bildade lösningen inställdes på pH 1,5 genom tillsats av utspädd saltsyra och mättades med natriumklorid. Aeezenitrilskiktet avskildes tvättades med 2 x 30 ml mättad lösning av natriumklorid och torkades under reducerat tryck. återstoden löstes 1 ett blandat lösningsmedel, omfattande 50 ml aceton och 10 ml etanol och olösliga beståndsdelar avskildes. 100 ml isopropylalkohol sattes till den bildade lösningen och koncentrerades till 2/3 av vätskevolymen. Se avskilda kristaller- na tillvaratogs genom filtrering, tvättades :ed isopropylalkohol och torxaaes för bilaning ev 4,5 e 7-[1>(-)-z-:-(e-hyaroxietyJJ-z,3- -dioxo-l-piperazinokarbonylamino-fenylaeetanido]-3-acetoximetyl-A3- -cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 142-l4¿° (sönderdelning), utbyte 76,3 ïê. _ m (zcsr) ctrl: JM 1770 (iektem), ivos b-coon), iaao, less <-CON<>.
Nämnda procedur upprepades, men med det undantaget att 7-[D- (-)-a-aminofenylaeetamido]-3-aeetoximetyl-A3-2efem-4-karbonsyran er- 'sattes med föreningarna med formeln (II) enligt tabell XZXII för bildning av respektive föreningar enligt tabell XXXII. Strukturen för varje förening bekräftades med IR och NMR. ?80820læ-7 94 Tabell XXXII _R w.:w wfiafih .oonzfi I flàfi ^.uäouoøv .u.§ m _ :w :oss få :QS »Ra w.~=..f\ z \o Q . n* m _ o .___ :l _ Lhflmšö..M..Eo..|,_.11_:uwfivmzqcu w. /zzw =u|_/\/\w m 2112 _ .w _ UT; 4.. _. . _. .Tlz _ w llmzøomofl.. o o »Tä ä o.mm wfiwflæ .coßmfi | mmfi ^.aecuwuv .a.e _ mosa _ :o _ ä? mc . _ O _ . »moouowmuäfü Q _ mšcacwmo W/znrflo _ w :zcfivmfiuflfåoolfiïzlmzomæco: _ _ _ fwïmzofihozmm QIO |^|va »xäzšm HH :Hmsfiow .owë wnflnmnmm 7008-204-7 95 Tabell XXXII (forts ...w cáw. 33» .u i; - 92 Azhucuww; Û N. ~ - :w :cow .E . ...\_._ _ wN.,_u|_N./~,M 14% O . . \ \|/ . rfilá ß Lllmmeguvzumzøulz ”Tflæßomwmßvonm . .r - ï/ ..._ c :Alva :vi .. :C00 finæwmolwz \o _» .z mmmä m6 m9 umowmwm. .ïí __... '7808204-7 96 Exemoel 22. (1) En lösning av 0,63 g D(-)-m-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazin:- karbonylamino)-fenylättiksyra i 10 ml vattenfri metylenklorid fär» sattes med 0,5 g oxalylklorid och en droppe N,N-dimetylformamii och den erhållna blandningen omsattes 30 minuter vid rumstemperatur.
Efter omsättning avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden tvättades med vattenfri bensen för hild- ning av 0,6 g D(-)-d-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)- -fenylacetylklorid med smältpunkten ll2-ll6° (sönderdelning), utbyte saa sä). I ' .
IR (zoar) mfl: 131m 3280 QC=O 1790, 1595 - (2) En suspension av 0,27 g 7-aminocefalosporansyra i 6 ml vattenfri metanol försattes med 0,24 g trietylamin. Den bildade lösningen kyldes till -400 och lösningen försattes med en lösnin av 5 ml vattenfri metylenklorid, innehållande 0,34 g D(-)-a-(¿- -etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacetylklorid och temperaturen i reaktionsvätskan höjdes så småningom till rumstempera- tur under en timme. Efter omsättningen avskildes lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden chargerades i 20 ml vatten och den bildade lösningen tvättades med 2 x 5 ml etyl- acetat. Vattenskiktet försattes med 20 ml etylacetat och lösningen inställdes på pH 1,5 genom tillsats av 2N saltsyra under omröring.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades med mättad natriumklorid- lösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningszedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för bildning av 453 mg 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenyl- acetamido]-3-acetoximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra ned smältpunkten 165-l66° (sönderdelning), tbyte 79,0 %. _ På samma sätt erhölls 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-pi;erazino- karbonylamino)-p-hydroxifenylacetamido]-3-acetoxinetyl-A3-cefe:-4- -karbonsyra med smältpunkten 168-1740 (sönderdelning), utbyte Te,3 É ur D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-I-piperazinokarbonylamino)-p-hydroxifenyl- acetylklorid och 7-aminooefalosporansyra.
Exemnel 23. ' Med användning av D(-)-m-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbo- nylamino)-fenylättiksyra och 7-amino-3-karbamoyloximetyl-A3-cefem-4- -karbonsyra upprepades försöket enligt exempel 17 för bildning av 7-[D(-)¿a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-fenylacet- amido]-3Jkarbamoyloximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra med snältpunkten_ 175-l80° (sönderdelning), utbyte 68,0 %. 7808204 ° 7 97 eIR (ICBr) cm"l= ÜNHZ 3450, 3350 àcoz-:n 3300 - flc=o 1778,_171o, isvo På samma sätt erhöll man 7-D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-pipera- zinokarbonylamino)-p-hydroxifenylacetamido-3-karbamoyloximetyl-¿3- -cefem-4~karbonsyra med smältpunkten l78¥l82° (sönderdelning), utbyte 65,0 %, ur D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)-p- -hydroxifenylättiksyra och 7-amino-3-karbamoyloxímetyl-A3-cefem-4- ~karbonsyra. ' Exemnel 24. (1) En lösning av 0,32 g D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazino- karbonylamino)-fenylättiksyra i 15 ml metylenklorid försattes med 0,1 g N-metylmorfolin. Den bildade lösningen kyldes till -200 och lösningen försattes med 0,11 g etylklorkarbonat i 2 ml metylenklorid och den erhållna lösningen underkastades omsättning vid en tempera- tur mellan -10 och -20° under en timme. Reaktionsblandningen för- sattes därefter droppvis med en lösning av 0,44 g benshydrylester av 7-amino-3-karbamoyloximetyl~A3~cefem-4-karbonsyra i 5 ml metylen- klorid vid -20°. Den erhållna lösningen underkastades omsättning mellan -10 och -20° under 1,5 timmar och temperaturen höjdes till rumstemperatur. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och återstoden löstes i 15 ml etylacetat. Den erhållna lösningen tvättades i tur och ordning med lO ml vatten, 5%-ig (vikt) natriumvätekarbonatlösning och mättad natriumkloridlösning och torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat. återstoden renades medelst pelarkromatografering (silikagel/kloroform) för bildning av 0,53 g benshydrylester av 7-{D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonyl- amino)-fenylacetamido]-3-karbamoyloximetyl-A -cefem-4-karbonsyra med emaitpmncten 12o-12s° (szsnaeraelning), 'utbyte 71,6 m (ie-r) em-l: 911112 3480, 3380 i :Jconn 33oo üc=o 1780, 1718, 1680 NMR (cnciyïvaraen: -o,1 (in, a), 2,05 (1n, e), 2,64 (ISH, bs), 3,19 (in, s), 4,2o (an, m), 4,86 (IH, d), 5,20 (an, s), men (2H,ebs), 6,1 (2H. m), 613"6¶9 m)1 899 (3Hs Ü)- (2) En lösning av 0,2 g benshydrylester av 7-[D(-)-d-(4- -etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-karba- moyloximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra i 5 ml anisol försattes med 5 ml trifluorättiksyra under iskylning och den bildade blandade lösningen 18-08204-7 98 omsattes 30 minuter under iskylning. Efter omsättningen avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Ãterstoden löstes i 15 ml etylacetat, den bildade lösningen försattes med 10 ml vatten och den bildade lösningen inställdes på pH 7,5 genom tillsats av natriumvätekarbonatlösning under omröring. Vattenskiktet avsxil- des, sattes till 20 ml etylacetat och inställdes på pH 2,0 genom tillsats av ZN saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med vatten och mättad natriumkloridlösning och torkades över va tenfritt magnesiumsulfatÄ Lösningsmedlet avlägsna- des genom destillation under reducerat tryck för avsättning av kri- staller. De avsatta kristallerna tillvaratogs genom filtrering för bildning av 0,13 g 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonyl- amino)-fenylacetamido]-3-karbamoyloximetyl-A3-cefem~4-karbonsyra, smaitpurmt 175-18o° (senda-delning), utbyte 83,8 9%. m (mr) til: vmaz mo, 3350, VCONHZ 3300, ¿)C=O 1778, 1710, 1670 WMR (dó-DMS0)'ï värden: 0,15 (1H, d), 0,55 (in, a), 2,50 (53, b), 347 (Zfif 5)- 4123 (2H, m), 4,95 (m, a), 5,29 (zñ, 0.), 6,10¶(2H, m), 6,25-5,90 (53, m), 8,9 (3H, t).
Exemoel 25. karbonylíåiíï)É:::;::t::t:,32 g D(-)_a_(?_etylT2'3_diaxo_l_piperazin°' E yra 1 15 ml vattenfri metylenklorid för- SaÜg@$ med 0,1 g Nëmetylmorfolin. Den bildade lösningen kyldes till :ïylííïlÉïíšaïíísdïídbíïdiïínåïf ílTlï i 1 och -20° under en timme Reakt' -n : e.l°sn1n§en äásaïtes mellan -lo H ¿ ¶ . . ionslosningen försattes droppvis med eï šosnlng av 0,45 E ßïß,B-triklâretylester av 7-amino-3-[5-(1_megy1- ;1:,r;å'í;:eï:âä°lišíffâíïïííïïš? i i m1 och -200 under en timme l" ' anaaue losnlfigen ämsattes mellan -lo ¿_ , _0Sningsmedlet aviagsnaaes genom destilla- Elfítunder feduferat firY°k,"aterstoden tvättades successivt med 5%-ig fl ) natriumvatekarbonatlosning och med mättad natriumkloridlös- nlflå Och torkades därefter över_va tenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avläšsnades genom destillation urder reduce t 'r ck h t i ' ^ 'få Tv OC ° r.. , staden renades medelst pelarkromatografering (silikagel,ybensen/:t:1_ É 7 t IQ ~ a .1 - I ace at) ÉOT blldnlnš av 0,53 g ß,3,5-trifiloretylester av 7-[D(_)- vaoozon-7 a -1-{4~etYl~2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3- -[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl}-A3-cefem-4-karbonsyra med Smälïpunkfißn 125-1350 (sönderdelning), utbyte 69,6 %.
IR (KBr) cnfl: QC=O 1780, 1715, 1630. (2) En lösning av 0,5 5 B,3,B-trikloretylester av 7-[D(-)-a- -(d-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-[5- -(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra försat- tes med 0,5 g zinkstoft och 0,5 ml ättiksyra och den bildade bland- ningen omsattes 1,5 timmar. Efter omsättningen underkastades vätskan "sellaite"-filtrering och filtratet befriades från lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden löstes i 15 ml vatten och den erhållna lösningen inställdes på pH 1,5 genom till- sats av 2N saltsyra för avsättning av kristaller. De avsatta kri- stallerna tillvaratogs genom filtrering, torkades och tvättades med etylacetat för bildning av 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazino- karbonylamino)-fenylacetamido]-3-[S-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazoly1)_ -tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten*l63-l65° (sönder- delning), utbyte 82,1 %.
Exempel 26 10,0 g D(-)-w-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)- -p-hydroxifenylättiksyra suspenderades i 60 ml vattenfri metylen- klorid och 6,81 g trimetylsilylklorid sattes till denna suspension.
Blandningen kyldes till 50, varefter man droppvis tillsatte 6,04 g trietylamin vid samma temperatur under 15 minuter och omrördes blandningen 90 minuter vid 10 - 150, dvs tills reaktionen var full- bordad. Reaktionsblandningen kyldes till -20°, försattes med 2,18 g dimetylformamid och 3,25 9 triklormetylklorformiat tillsattes droppvis under en tidrymd av 15 minuter. Den erhållna blandningen omsattes 120 minuter vid samma temperatur.
Separat suspenderades 10,0 g 7-amino-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4- -tetrazolyl)tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra i 90 ml vattenfri metylenklorid och 8,62 g trimetylsilylklorid sattes till suspensionen under iskylning. Blandningen försattes dropnvis med 7,40 g tri- etylamin under en tidrymd av 20 minuter, fick omsättas 60 minuter vid samma temperatur och sattes sedan droppvis till den ovan nämnda reaktionsblandningen vid -15 till -100 under en tídrymd av 30 minu- ter och tilläts reagera vid samma temperatur under 90 minuter.
Reaktionstemperaturen höjdes sedan till 0° och 6,69 9 metanol sattes till reaktionsblandningen.
Blandningen omsattes ytterligare 30 minuter vid Oo och 78082-'04-7 100 hälldes i 280 ml av en vattenlösning, innehållande 10,0 g natrium- vätekarbonat. Den bildade lösningen separerades i ett vattenskikt och ett organiskt skikt. Det organiska skiktet extraherades med 20 ml 3%-ig NaHCO3-vattenlösning och extraktet sattes till nämnda vattenskikt. Den kombinerade vattenlösningen försattes med 130 ml acetonitril. Efter inställning av blandningens pH på 5,0 genom tillsats av 6N HCl och tillsats av 4 g aktivt kol filtrerades den.
Filtratet upphettades till 40°, inställdes på pH 2,0 genom tillsats av 6N HCl, omrördes 120 minuter vid 350 och 60 minuter vid 250 samt kyldes sedan med is för avsättning av kristaller. De ut- skilda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 20 ml 20%-ig acetonitrillösning i vatten och torkades för bildning av kristaller av 7-[D(-)-W*(4-etylf2,3-dioxo-1-piperazinokarbonyl- amino)-p-hydroxifenyl-acetamido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetra- zolyl)tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, med smältpunkten 170 - 171° (sönderdelning), utbyte 78,3 %.
NMR (dö-aceton + D20) T'-värde: 8,9 (3H, t), 6,8 - 6,3 (4H, m), 6,2 - 5,9 (7H, m), 5,78 (ZH, ABq), 5,04 (1H, d), 4,58 (1H, S), 4,31 (1H, Ö), 3,08 (4H, A2B2q).
Exempel 27 I en blandning av 25 ml vattenfri metylenklorid och 6 ml dimetylformamid löstes 3,44 g natriumsalt av D(-)-flL(4-etyl-2- -oxo-1-piperazínokarbonylamino)-p-hydroxifenylättiksyra och en droppe N-metylmorfolin tillsattes. Den bildade lösningen kyldes till mellan -15 och -100. Lösningen försattes droppvis med 1,14 g etylklorkarbonat under en tidrymd av fem minuter och reaktions- blandningen utfördes en timme vid en temperatur av -15 till -100.
Därefter tillsattes 1,22 ml N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid och den erhållna blandningen kyldes till -20°l Separat suspenderades 3,28 g 7~amino-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4- -tetrazolyl)tiometyl]-A3-cefem-4-karbonsyra i 50 ml metylenklorid och 3,66 ml N,0-bis(trimetylsilyl)4acetamid tillsattes för bild- ning av en lösning, som därefter kyldes till -20°. Denna lösning sattes till nämnda blandning, kyld till -200, och den erhållna blandningen omsattes två timmar vid -15 till -10° och därefter -5 till 0° under tvâ timmar.
Efter omsättning avdestillerades lösningsmedlet och åter- 78082011-7 101 stoden försattes med 30 ml mättad natriumkloridlösning och 50 ml acetonitril och_den erhållna blandningen omrördes en timme, var- efter natriumvätekarbonat tillsattes för inställning av pH på 3,0.
Acetonitrilskiktet tvättades med en mättad natriumkloridlösning i vatten och lösningsmedlet avdestillerades. Eter sattes till äter- stoden och blandningen filtrerades för bildning av 3,3 g (utbyte 52,1 %) 7-[D-(-)-W-(4-etyl-2-oxo-1-piperazinokarbonylamino)-p- -hydroxifenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyll- -A?-cefem-4-karbonsyra, med smältpunkten 120 - 123° (sönderdelning. 1 IR (Kur) cm' = ~/ 1770, 1715 - 1660.
C=O Föreningar med formeln (V) utvaldes och omsattes med 7-amino- -3-metyl-A3-cefem-4-karbonsyra på ovan beskrivet sätt för bildning av följande föreningar: 7-[D(-)-w-(4-n-butyl-3,6-dimetyl-2-oxo-1-piperazinokarbonyl- amino)fenylacetamido]-3-metyl-A?-cefem-4-karbonsyra, smältpunkt: 120 - 1250 (sönderdelning) Ia (Kßr) cm"= VC=O 1775, 1720, 1700, 1680; 7-[D(-)-N-(4-n-butyl~3,3,6-trimetyl-2-oxo-1-piperazinokar- bonylamino)fenylacetamido]-3-metyl-A?-cefem-4-karbonsyra, smältpunkt: 125 - 128° (sönderdelning) IR (Klar) cm"1= 9C=O 1780, 1720 i- 1660.
Exempel 28 (1) I 20 ml vattenfri metylenklorid suspenderades 1,72 g 2,3-dioxo-1-piperazinättiksyra och man tillsatte droppvis 2,38 g trimetylsilylklorid och 2,22 g trietylamin i nämnd ordning vid rums- temperatur, varefter den bildade blandningen omsattes 1,5 timmar vid samma temperatur. Reaktionsblandningen kyldes till -500 och 1,0 g triklormetylklorformiat tillsattes droppvis, varefter lös- ningen omsattes 1,5 timmar vid samma temperatur. Reaktionsbland- ningen kyldes till -500 och 1,0 g triklormetylklorformiat tillsattes droppvis, varefter lösningen omsattes 30 minuter vid samma tem- peratur och en timme vid -300. Temperaturen i lösningen höjdes till rumstemperatur under en timme för fullbordande av reaktionen.
Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck för bildning av kristaller.
Separat suspenderades 1,5 g D(-)-M-aminofenylättiksyra i 30 ml vattenfri metylenklorid, som droppvis försattes med 2,4 g trimetylsilylklorid och 2,1 g trietylamin i nämnd ordning vid rumstemperatur. Vid nämnda temperatur omsattes den bildade reak- vaoazou-7 102 tionsblandningen en timme för ástadkommande av fullständig sily- lering. Reaktionslösningen kyldes därefter till -400 och försattes droppvis med en lösning de ovan erhållna kristallerna i 40 ml vattenfri metylenklorid. Den bildade blandningen omsattes 30 minuter vid nämnda temperatur och en timme vid Oo, varefter temperaturen i blandningen höjdes till rumstemperatur under 30 minuter för fullbordande av reaktionen. . Z Efter avslutad reaktion nedfördes reaktionslösningen i 30 ml vatten och pH i den bildade lösningen inställdes på 1,0 med 2N saltsyra. Efter förvaring under bildning av separata skikt uttogs det organiska skiktet och 30 ml vatten sattes till detta, varefter pH däri inställdes på 8,0 med mättad natriumvätekarbonatlösning i vatten. Den erhållna blandningen förvarades och det utskilda vatten- skiktet uttogs och försattes med 30 ml etylacetat, varefter 2N saltsyra tillsattes för inställning av pH på 1,0. Den erhållna blandningen förvarades och det utskilda organiska skiktet uttogs, tvättades med 20 ml mättad natriumkloridlösning i vatten och tor- kades därefter på vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och återstoden behandlades med dietyleter för bildning av 3,0 g (utbyte 85 %) vita kristal- ler av D(-)-w-(4-karboximetyl-2,3-dixo-1-piperazínokarbonylamino) fenylättiksyra med smältpunkten 70 - 750. 1* QNH :son QC=O 1270 z-coon), 1710 - 1685 (-coN <) NMR (dö-DMSO) ppm-värden; 3,45 - 4,30 (414, m >cH2 x z) IR (Klar) cm' 4,17 (zu, s;cra2), 5,38 (m, a, -j-cn), 7,40 (SH, s, aromatisk proton), 9,80 (m, a, :NHL (2) I 30 ml vattenfri metylenklorid suspenderades 3,49 g D(-)-N-(4-karboximetyl-2,3-dioxo-1 ättiksyra och 1,1 g N-metylmorfolin tillsattes vid rumstemperatur -piperazinokarbonylamino)fenyl- och den bildade blandningen omsattes 30 minuter vid denna tempera- tur. Reaktionslösningen kyldes till -40° och 1,1 g etylkloracetat -200 och en timme vid 00. Reaktionsblandningen kyldes därefter till -500.
Lösningen försattes droppvis med 3,73 g trietylaminsalt av tillsattes, varefter lösningen omsattes 30 minuter vid 7-amino-3-acetoximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra i 20 ml vattenfri metylenklorid, medan temperaturen upprätthölls vid -400, och den 7808204-'7 103 bildade lösningen omsattes 30 minuter vid* -400 och en timme vid OO, varefter lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och återstoden försattes med 30 ml vatten och 30 ml etyl- acetat. pH i den erhållna blandningen inställdes på 8,0 med natrium- vätekarbonat. Vattenskiktet avskildes, försattes med 30 ml metylen- klorid och pH däri inställdes pà 1,0 med 2N saltsyra. Det avskilda organiska skiktet uttogs, tvättades med 20 ml mättad natriumklorid- lösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och destillerades under reducerat tryck för eliminering av lösningsmedlet. Den bildade återstoden renades genom pelarkromatografering (eluering med bensen/etylacetat) för bildning av 2,1 g (utbyte 34,8 %) vita kristaller av 7-[D(-)-N-(4-karboximetyl-2,3-dioxo-1-piperazino- karbonylamino)-fenylacetamido]-3-acetoximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra med en smältpunkt av 185 - 1900 (sönderdelning)1 1 Omid 3300 QC=O 1775, 1720 - 1665 In (Ksr) cm'1= Föreningar med formeln (IV) och reaktionsbenägna derivat av föreningarna med formeln (V) utvaldes och omsattes pà ovan angivet sätt för bildning av följande föreningar: 7-{P(-)-N-[4-(2-karboxietyl)-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonyl- amino]fenylacetamidoj-3-acetoximetyl-A3-cefem-4-karbonsyra smältpunkt; 150 - 1s5° (sönaeraeining) IR (rer) cnffl 0C=O 1773 (lakt-am), 1720 - 1685 (-coN<); 7-[D(-)-W-(4-karboximetyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonyl- amino)fenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]- -A3~cefem-4-karbonsyra,W 0 smäitpunkt: 170 - 17s° (sönderdelning) IR (Kßr) m4: 0C=O 1770 (iaktam), w 1720 - 1680 (-CON<); 7-in(-)-ß-[4-(2-karboxietyl)-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonyl- amino]fenylacetamid%-3-[5-(1-metgl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]- -A;-cefem-4-karbonsyra, smältpunkt: 162 - 1650 (sönderdelning) IR (xßr) cm'1= 0C=o 1770 (lax-ram), 1710 - 1680 (-CON ); 7-{_n (-1 -w- [4- (a-karboxipropyl) -2 , a-dioxo-wpiperazinokarbo- nylamino]fenylacetamido}-3-[5-(1emetyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyll- -A?-cefem-4-karbonsyra, ~ 78082011' 7 104 smältpunkt: 1450 (sönderdelníng) IR (Kßr) cmq: 0 1775 (laktam), 1720 - 1680 (-CON ).
C=O Exempel 29 Föreningar med formeln (V), (IV) eller(VI) och reaktions- benägna derivat av föreningar med formeln (III) eller (V) eller föreningar med formeln (VII) utvaldes och omsattes på i exemplen avseende förfarandena (1), (2) och (3) beskrivet sätt för bildning av följande föreningar: 7-[D(-)-W-(4-n-butylaminokarbonyl-2,3-dioxo-1-piperazino- karbonylamino)fenylacetamido]-3-[S-(1-metyl-1,2;3,4-tetrazolyl)tio- metyl]-A3-cefem-4-karbonsyra, smältpunkt: 144° (sönderdelning); 7-[D(-)-w-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazino-karbonylamino)fe- nylacetamido]-3-n-propyltiometyl-A?-cefem-4-karbonsyra, smältpunkt: 155 - 1570 (sönderdelníng; 7-[D(-)-N-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamino)fenyl-' acetamido]-3-karboximetyltiometyl-A3-cefem-4-karbonsyra, smältpunkt: 135 - 137° (sönderdelning); _ ftalidyl-7-[D(-)-N-(4-etyl-2,3-diogo-1-piperazinokarbonyl- amino)-p-hydroxifenylacetamído1-3-[S-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- tiometyl]-A?-cefem-4-karboxylat, smältpunkt: 152 - 1550 (sönderdelning) IR (mer) cm'1= JNH 3330 c=O 1780, 1715, 1670; 7-[D(-)-W-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamíno)-2- -tienylacetamido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A§- -cefem-4-karbonsyra, smältpunkt: 160 - 162° (sönderdelning) :R (mar) cm'1=x)c=o 1770 1710 - 1660; 7-[D(-)4W-(4-ß-kloretyl-2,3-dioxo-1-piperazino-karbonylamino)- -p-hydroxifenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tio- metyl]-A?-cefem-4-karbonsyra, smältpunkt: 193 - 1950 (sönderdelning); 7-[D(-)-W-(4-allyl-2,3-dioxo-1-piperzino-karbonylamino)-p- -hydroxifenylacetamido]-3-[S-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]- -A;-cefem-4-karbonsyra, smältpunkt: 183 - 1850 (sönderdelning); 7-[D(-)-N-(2,3-dioxo-1-piperazinokarbonylamíno)-fenylaceta- vaoàzoa-7 105 mido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A?-cefem-4- -karbonsyra, smältpunkt: 153 - 1570 (sönderdelníng); n-pentyl-7-[D(-)-w-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazino-karbonyl- amino)-p-hydroxifenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl) tiometyl]-Aë-cefem-4-karboxylat, smältpunkt: 105 - 11o° (sönaerdelning) valeryloximety1-7-[D(-)-N-(4-etyl-2,3-dioxo~1-piperazino- karbonylamino)-p-hydroxifenylacetamido]-3-[S-(1-metyl-1,2,3,4- tetrazolyl)tiometyl]-A?-cefem-4-karboxylat, smältpunkt: 105 - 110°'(sönderdelning); pivaloyloximetyl-7-[D(-)-N-(4~etyl-2,3-dioxo-1-piperazino- karbonylamino)-p-hydroxifenylacetamido]-3-[5-(1~metyl-1,2,3,4- -tetrazolyl)tiometyl]-A?-cefem-4-karboxylat, shältpunkt: 110 * 1150 (sönderdelning); isopropoxímetyl-7-[D(-)-N-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazíno- karbønylamino)-p-hydroxifenylacetamidol-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4- -tetrazolyl)tiometyl]-A?-cefem-4-karboxylat, smältpunkt: 115 - 1200 (sönderdelning.

Claims (14)

1. 7808204-7 106 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (X)n' . ' 3 _ A-N N-o-nH-ca-coua--f j 1, (I) try ä åg Å-N\f¿»_CH2R 0 (RZR3),,, . ' çoonl vari R5 är Cl_8-alkyl, tienyl, fenyl eller hydroxifenyl; Rl är en väte- atom, en alkalimetallatom, en ftalidylgrupp, en metoximetylgrupp, en valeryloximetylgrupp, en isopropoximetylgrupp eller en pivaloyloximetyl- grupp; n är l eller 2; X är syre och defn X-en är bundna i varje kom- bination vid 2-, 3- och 5-ställningarna i oiperazinringen; m är 4 - n; varje par av R2 och R3 är bundna till samma kolatom och m par av R2 och R3, som kan vara lika eller olika, betecknar individuellt väte eller Cl_8-alkyl; A betecknar väte eller C2_4-alkenyl, fenyl, lägre alkylsulfonyl, Cl_4-acylkarbamoyl eller N-(lägre alkyl)-aminokarbonyl, eller en Cl_l2-alkylgrupp, som kan vara substituerad med klor, hydroxi eller karboxi, eller en Cl_l8-acylgrupp eller en lägre alkoxikarbonyl- grupp; Y är en syre- eller svavelatom; och R4 är väte, azido, pyridi- nium, lägre alkoxi, Cl_4-acylori, karbamoyloxi, lägre alkoxitiokarbonyl~ tio, lägre alkyltio (vilken lägre alkyltiogrupp kan vara substituerad med karboxi), eller någon av grupperna oxazolyltio, tiazolyltio, tia- zolinvltio,_imidazolyltio, pyridazinyltio, pyrimidinyltio, oxadiazolyl- tio, tiadiazolyltio, triazolyltio, tetrazolyltio, piperazinyltiokar- bonyltio, isoxazolylkarbonyltio, (pyridyl-1-oxid)tio eller (5-oxo~2,5- dihydro-1,2,4-triazinyl)tio, som kan vara substituerade med lägre alkyl, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (l) omsätter en förening med den allmänna formeln RHÉH-os-corxnïs u I ' Rs -_ 0 N /_ cnzn - (n) _ _ ç _ - - Qonll 7808204 - 7 107 vari R4 och Rs har den angivna betydelsen; Rll är väte, en konven- tionell saltbildande katjon, vilken användes inom detta område, eller en konventionell karboxiskyddande grupp, vilken användes inom detta område; och R7 är väte eller en konventionell silyl- eller fos- forskyddande grupp med förmåga att med lätthet avlägsnas genom behand- ling med H20 eller en alkohol, med ett reaktionsbenäget derivat i tiokarboxigruppen av en förening med den allmänna formeln 1 A-N N-c-on - (III) vari A, X, Y, R2, R3, m och n har den angivna betydelsen, eller (2) omsätter en förening med den allmänna formeln 7_- al? S > _ . R lg N\T;l~CHaRn I -. (IV) § coonll vari Rll, R4 och R7 har den angivna betydelsen, med en förening med den allmänna formeln (X)n rPW A-N N- -NH-CH-c-oH_ (v) H | n . 2 3 Y R5 o \ (R R ) m vari A, R2, R3, R5, X, Y, m och n har den angivna betydelsen, eller med ett reaktionsbenäget derivat i'karboxigruppen av en förening med formeln (V), eller (3) omsätter en förening med den allmänna formeln . (X)n _» S A-N N-H-NH-en-coun-alïw” (If) I 2 Y H5 N.,/ CHZB * ' (R R3> ° 11 m _ COOR 7808204-7 108 vari A, Rl, R2, R3, Rs, X, Y, m och n har den angivna betydelsen, och B är en substituent med förmåga att med lätthet ersättas av ett nukleofilt medel, med en förening med den allmänna formeln Ram (VIII) vari ä är väte, eller en alkalimetall- eller jordalkalimetallatom; och R är azido, lägre alkoxi, lägre alkyltio (nämnda lägre alkyltio- grupp kan vara substituerad med karboxi) eller en av gruppena oxazo- lyltio, tiazolyltio, tiazolinyltio, imidazolyltio, pyridazinyltio, pyrimidinyltio, oxadiazolyltio, tiadiazolyltio, triazolyltio, tetra- zolyltio, piperazinyltiokarbonyltio, isoxazolyltiokarbonyltio, (pyridyl-l-oxid)-tio eller (5-oxo-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyltio, som eventuellt kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp eller med pyridin. “H
2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den erhållna föreningen är 7-[D(*)-uf(4-etyl-2,3-dioxo- -l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-[5-(l,3,4-tiadiazo1yl)~ tiometyll-rš-cefemr4-karbonsyra eller ett icke-toxiskt salt därav.
3. Eörfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den erhållna föreningen är 7-[D(-)~a-(4-ety1-2,3-dioxo- -l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido1-3-[2-(5-metyl-l,3,4- tiadiazolyl)-tiometyl]-rå-Cefem-4-karbonsyra eller ett icke-toxiskt salt därav.
4. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den erhållna föreningen är 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo- -1-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-[2-(l+metyl-l,3,4- triazolyl)-tiometyl]-¿š~cefemf4-karbonsyra eller ett icke-toxiskt salt därav. ¿
5. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den erhållna.föreningen är 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l- piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-açetoximetyl-¿š-cefem-4- karbonsyra eller ett icke-toxiskt salt därav.
6. Förfarande enligt patentkravet l, k ä-n n e t e c k n a t därav, att den erhållna föreningen är 7~[D(-)-d-(4-mety1-2,3-dioxo- -l-piperazinokarbonylamino)-p-hydroxifenyl-acetamido]-3-[5-(l-metyl- -l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-¿š-cefem-4-karbonsyra eller ett icke- toxiskt salt därav. I ' 7808204-7 109
7. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att den erhållna föreningen är 7-[D(-)-uf(4-etyl-2,3-dioxo- -l-piperazinokarbonylamino)-fenylacetamido]-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4- tetrazolyl)-tiometyl]-¿§-cefem-4-karbonsyra eller ett icke-toxiskt. salt därav.
8. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den erhållna föreningen är 7-[D(-)-af(4-etyl-2,3-dioxo- -l-piperazinokarbonylamino)-p-hydroxifenylacetamido]-3-[5-(l-metyl- -l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-<3-cefem-4-karbonsyra eller ett icke- toxiskt salt därav. _
9. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den erhållna föreningen är 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo- -l-piperazinokarbonylamino)-p-hydroxifenylfacetamido]-3-[2-(5-metyl- -l,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-¿§-cefemr4-karbonsyra eller ett icke- toxiskt salt därav.
10. Förfarande enligt patentkravet 1, k ätn n e t e c k n a t därav, att den erhållna föreningen är 7-[D(-)-ur(4-etyl-2,3-dioxo-l- piperazinokarbonylamino)-p-hydroxifenylacetamido]-3-acetoximetyl-Aê- cefem-4-karbonsyra eller ett icke-toxiekt salt därav.
11. ll. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den erhållna föreningen är 7-[D(-)-G-(4-etyl-2,3-dioxo-l- piperazinokarbonylamino)-p-hydroxifenylacetamido]-3-karbamoyloximetyl- -¿š-cefem-4-karbonsyra eller ett icke-toxiskt salt därav.
12. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att A är etyl, R5 är hydroxifenyl och R4 är 2-(5-metyl-l,3,4- tiadiazolyl)-tio.
13. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att A är etyl, Rs är hydrokifenyl och R4 är acetoxi.
14. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c.k n a t därav, att A är etyl, R5 är hydroxifenyl och R4 är karbamoyloxi.
SE7808204A 1974-05-09 1978-07-27 Forfarande for framstellning av nya cefalosporiner SE435062B (sv)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5066374A JPS539238B2 (sv) 1974-05-09 1974-05-09
JP5225474A JPS539239B2 (sv) 1974-05-13 1974-05-13
JP6078774A JPS539240B2 (sv) 1974-05-31 1974-05-31
JP9199674A JPS5123284A (en) 1974-08-13 1974-08-13 Shinkina penishirinruino seizoho
JP10995474A JPS5139687A (ja) 1974-09-26 1974-09-26 Shinkinapenishirinruinoseizoho
JP14249974A JPS5170788A (en) 1974-12-13 1974-12-13 Shinkina sefuarosuhorinruino seizoho
JP50037207A JPS51113890A (en) 1975-03-27 1975-03-27 Method for preparing novel cephalosporins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7808204L SE7808204L (sv) 1978-07-27
SE435062B true SE435062B (sv) 1984-09-03

Family

ID=27564446

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7505392A SE431457B (sv) 1974-05-09 1975-05-09 Forfarande for framstellning av nya penicilliner
SE7808204A SE435062B (sv) 1974-05-09 1978-07-27 Forfarande for framstellning av nya cefalosporiner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7505392A SE431457B (sv) 1974-05-09 1975-05-09 Forfarande for framstellning av nya penicilliner

Country Status (18)

Country Link
AR (1) AR209607A1 (sv)
AT (1) AT344906B (sv)
BE (1) BE828692A (sv)
CH (1) CH605995A5 (sv)
CY (1) CY1026A (sv)
DD (1) DD117882A5 (sv)
DE (2) DE2560239C2 (sv)
DK (1) DK151338C (sv)
FI (1) FI63760C (sv)
FR (2) FR2269937B1 (sv)
GB (2) GB1508064A (sv)
HK (1) HK26279A (sv)
HU (1) HU169633B (sv)
IL (2) IL47168A (sv)
KE (1) KE2923A (sv)
NL (1) NL162386C (sv)
PH (5) PH21545A (sv)
SE (2) SE431457B (sv)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2528079A1 (de) * 1975-06-24 1977-01-20 Bayer Ag Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CH624958A5 (en) * 1975-06-24 1981-08-31 Bayer Ag Process for the preparation of beta-lactam compounds
FR2338046A2 (fr) * 1976-01-19 1977-08-12 Toyama Chemical Co Ltd Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6026800B2 (ja) * 1976-01-22 1985-06-25 富山化学工業株式会社 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法
JPS52106883A (en) * 1976-02-13 1977-09-07 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillins and cephalosporins
JPS5331690A (en) * 1976-09-01 1978-03-25 Shionogi & Co Ltd Oxadithiacephalosporins
DE2857696C2 (de) * 1977-07-23 1984-08-30 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo Cephalosporine
DE2810083A1 (de) * 1978-03-08 1979-09-20 Bayer Ag Beta-lactam-verbindungen
DE2813771A1 (de) * 1978-03-30 1979-10-11 Bayer Ag Beta-lactam-verbindungen
DE2817228A1 (de) * 1978-04-20 1979-10-31 Bayer Ag Verfahren zur herstellung halbsynthetischer beta-lactamantibiotika
EP0015240A1 (de) * 1979-02-16 1980-09-03 Ciba-Geigy Ag Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1209477A (en) * 1981-03-26 1986-08-12 Bruce E. Haeger Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative
CA1200239A (en) * 1981-03-30 1986-02-04 Donald C. Boop Process for preparing 6-¬d-(-)-alpha-(4-c1-c4 alkyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl-amino)- phenylacetamido|penicillanic acid
JPS57118587A (en) * 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
BG46664A1 (en) * 1985-08-16 1990-02-15 Druzhestven N Izsledovatelski Method for preparing of 6- /d (-)- alpha- (4- ethyl- 2, 3- dioxo- 1- piperazine carbonylamino)- phenylacetamido/- penicillanic acid
DE3619562A1 (de) * 1986-06-11 1987-12-17 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,3-dioxo-4-oxicarbonylpiperazinderivaten, neue 2,3-dioxo-4-oxicarbonylpiperazinderivate und deren verwendung
US5859012A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2335092T3 (es) 2001-08-24 2010-03-22 Yale University Compuestos de piperazinona como agentes antitumorales y anticancer.
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2005522436A (ja) 2002-02-08 2005-07-28 グラクソ　グループ　リミテッド ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN101611040A (zh) * 2007-01-31 2009-12-23 富山化学工业株式会社 哌拉西林钠的新颖结晶
RS55365B1 (sr) 2008-10-31 2017-03-31 Shionogi & Co Cefalosporin sa kateholskom grupom
WO2011125966A1 (ja) 2010-04-05 2011-10-13 塩野義製薬株式会社 擬似カテコール基を有するセフェム化合物
KR20130018845A (ko) 2010-04-05 2013-02-25 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카테콜기를 갖는 세펨 화합물
US9085589B2 (en) 2010-04-28 2015-07-21 Shionogi & Co., Ltd. Cephem derivative
CA2833121A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Shionogi & Co., Ltd. Novel cephem compound having catechol or pseudo-catechol structure
US9242999B2 (en) 2011-06-27 2016-01-26 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pyridinium group
CN110746445B (zh) * 2019-10-16 2021-03-16 深圳海关食品检验检疫技术中心 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770620A1 (de) * 1968-06-12 1971-11-11 Bayer Ag Neue Penicilline
DE2104580C3 (de) * 1971-02-01 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Acylureidopenicilline
DE2025415C3 (de) * 1970-05-25 1981-01-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen
US3741962A (en) 1971-05-21 1973-06-26 Squibb & Sons Inc Alpha-thioureidocephalosporanic acid compounds
BE790440A (sv) * 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
BE794886A (fr) * 1972-02-22 1973-08-02 Pfizer Acides 6-(alpha-(omega-guanidinoalcanoylamino)acylamino)-penicillaniques
CH570407A5 (sv) * 1972-03-29 1975-12-15 Ciba Geigy Ag
AR204162A1 (es) * 1972-05-08 1975-11-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Proceso para la preparacion de derivados de ampicilina
AR208171A1 (es) 1972-09-29 1976-12-09 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico

Also Published As

Publication number Publication date
AU8043175A (en) 1976-10-28
PH21987A (en) 1988-05-02
DE2519400C3 (de) 1982-02-11
FI751340A (sv) 1975-11-10
GB1508064A (en) 1978-04-19
DD117882A5 (sv) 1976-02-05
HU169633B (sv) 1976-12-28
IL53485A0 (en) 1978-01-31
SE7505392L (sv) 1975-12-23
IL47168A0 (en) 1975-06-25
NL162386B (nl) 1979-12-17
PH21545A (en) 1987-12-11
FR2269937A1 (sv) 1975-12-05
CY1026A (en) 1980-08-01
FR2320295A1 (fr) 1977-03-04
DK201975A (da) 1975-11-10
KE2923A (en) 1979-04-06
PH20534A (en) 1987-02-09
NL162386C (nl) 1980-05-16
DE2519400A1 (de) 1976-03-04
FR2269937B1 (sv) 1979-06-15
FI63760B (fi) 1983-04-29
FR2320295B1 (sv) 1980-11-07
DK151338C (da) 1988-07-18
SE431457B (sv) 1984-02-06
BE828692A (fr) 1975-11-03
CH605995A5 (sv) 1978-10-13
SE7808204L (sv) 1978-07-27
AR209607A1 (es) 1977-05-13
DK151338B (da) 1987-11-23
AT344906B (de) 1978-08-25
GB1508062A (en) 1978-04-19
HK26279A (en) 1979-05-04
FI63760C (fi) 1983-08-10
DE2560239C2 (de) 1984-10-11
PH22346A (en) 1988-08-12
DE2519400B2 (de) 1981-05-21
ATA828976A (de) 1977-12-15
IL47168A (en) 1979-07-25
NL7505375A (nl) 1975-11-11
PH22336A (en) 1988-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE435062B (sv) Forfarande for framstellning av nya cefalosporiner
US4123528A (en) 3-(Substituted thio) cephalosporins, derivatives and nuclear analogues thereof
SE468479B (sv) Nya cefalosporinderivat vilka aer anvaendbara som intermediat
US3947413A (en) 3-α-Substituted cephalosporins
SE466204B (sv) Mellanprodukter foer framstaellning av substituerade vinylcefalosporiner
SE446536B (sv) Forfarande for framstellning av omettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra
US4032521A (en) Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
US4048311A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
US4144391A (en) Cephalosporin displacement reaction
US4245107A (en) Cephalosporin derivatives and process for preparing the same
IE41899B1 (en) 7 -methoxycephalosporins
US3962214A (en) Process for preparing amino substituted β-lactam antibiotics
KR870002181B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
US3960849A (en) Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins
CH642969A5 (de) 7-trimethylsilyloxycarbonylamino-cephalosporinverbindungen und ihre verwendung zur herstellung von cephalosporinen.
US4093723A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins
US4101656A (en) 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
US4131734A (en) 7β-Acyloxy-3-heterocyclicthiomethyl cephalosporins
US4117125A (en) 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
US4060687A (en) Cephalosporins having a 3-α substituted alkyl grouping
US4236001A (en) 7β-Acyloxy-3-heterocyclicthiomethyl cephalosporins
US4126682A (en) 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them
DK147235B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillin- eller cephalosporin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US4150223A (en) Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
US4229573A (en) 7α-Methoxycephalosporin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7808204-7

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7808204-7

Format of ref document f/p: F