FI63760C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara penicilliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara penicilliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI63760C FI63760C FI751340A FI751340A FI63760C FI 63760 C FI63760 C FI 63760C FI 751340 A FI751340 A FI 751340A FI 751340 A FI751340 A FI 751340A FI 63760 C FI63760 C FI 63760C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- dioxo
- compound
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- -1 N-Piperazinocarbonyl-amino Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical group N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZBEKOEYCWKIMGU-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine-2,3-dione Chemical compound CCN1CCNC(=O)C1=O ZBEKOEYCWKIMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCNCC1=O KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N isobenzofuranone Natural products C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound ClP1OCCO1 OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXYKBHZZRYLLY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-oxazole Chemical compound ClC1=NC=CO1 SSXYKBHZZRYLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- KXEAZJHCOWBLLF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(3-methylpentan-3-yloxy)pentane Chemical compound CCC(C)(CC)OC(C)(CC)CC KXEAZJHCOWBLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKQOOBAMDKEDK-UHFFFAOYSA-N 3-oxopiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCNC(=O)C1 OJKQOOBAMDKEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGMZUVDPWTYIC-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylpiperazin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNC(=O)C1 OOGMZUVDPWTYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 101000755914 Apis cerana Venom serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101100515517 Arabidopsis thaliana XI-I gene Proteins 0.000 description 1
- 101100495842 Caenorhabditis elegans cht-3 gene Proteins 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 1
- HVBMYHDTXIDFKE-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate;ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O.CCOP(O)(=O)OCC HVBMYHDTXIDFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M sodium;(2s,5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
f- r i KUULUTUSjULKAisu , 7 .
^§8Ta ^ 11^ UTLÄGG NINCSSKRIFT 6 3760
• C (45) r 1 J
^ T ^ (51) Ky.lk?/lw.a.3 c 07 D 499/64 SUOMI —FINLAND (21) — *ttntt»eici»tn| T513i+0 (22) Hakemltplivt — AMOknlngadif 07-05.75 (Fl) (23) Alkupilvi'— GUtighratf·! 0)7· 05- 75 (41) Tullut luikituksi — Bllvk off«Mll( 10.11.75
Pktanttl- ]a r«kitt«rlh»Mitua (44) Nlhttvtk*lp«non |t kuuL|ulk*toun pvm.— _ , -
Patent- och refi«tarftyral*an AraMun utlagd och utl.tkr)ftwi pubUcurad 29. Oh. Ö3 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuui —Begin! printout 09.05.7Π 13.05.7Π, 31.05.7H, 13.08.7H, 26.09.7H, 13.12.7H, 27.03.75 Japani-Japan(jP) 50663/7Π, 5225Π/7Π, 60787/7H, 91996/7H, 10995Π/7Π, 1H2H99/7H, 37207/75 (71) Toyama Chemical Co., Ltd., 1-18, Kayabacho, Nihonbashi, Chuo-ku,
Tokyo, Japajii-Japan(JP) (72) Isamu Saikava, Toyama-shi, Shuntaro Takano, Toyama-shi, Chosaku Yoshida, Takaoka-shi, Okuta Takashima, Toyama-shi, Kaishu Momonoi, Shinminato-shi, Seietsu Kuroda, Toyama-shi, Miwako Komatsu, Toy-ama-ken, Takashi Yasuda, Toyama-ken, Yutaka Kodama, Toyama-shi, J apan i-Japan(JP) (7Π) Oy Kolster Ab (5Π) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien penisilliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt använd-bara penicilliner Tämä keksintö koskee menetelmää uusien penisilliinien valmistamiseksi, joiden kaava on , .
(XL
Il n / \ /CH, A-N N-C-NH-CH-CONH-i-< 3 /τ') \ /π 1 o CH« V *w \ I / 0 R3 3 I h-N-k 1 (r2) 6' ^COOR1 jossa R1 on vetyatomi, suolan muodostava kationi tai ftalidyyli-, metoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, yS-piperidinoetyyli- tai ^-morfolinoetyyliryhmä, n on 1 tai 2, X on happiatomi, joka on liittynyt hiiliatomiin piperatsiinirenkaan asemassa 2 ja/tai 3, m on 0 tai 1, R on metyyliryhmä, A on C^^-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu kloorilla tai asetoksilla tai allyyli-, Cc 3 5~6 sykloalkyyli-, fenyyli-, bentsyyli- tai C.^-alkaanisulfonyyliryhmä ja R on fenyyli-, hydroksifenyyli-, sykloheksadienyyli- tai tienyyliryhmä.
63760
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on laaja, gram-positiivisten ja gram-nega-tiivisten bakteerienvastainen spektri, ja niiden tehokas bakteerinvastainen vaikutus kohdistuu erityisesti bakteereihin Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae sekä Proteus-lajeihin, Uudet yhdisteet kestävät lisäksi erittäin hyvin bakteerien tuottaman /3-laktamaasin vaikutusta, ja niillä on tehokas bakteerinvastainen vaikutus myös sellaisiin kliinisiin bakteereihin, jotka nykyisin ovat ajankohtaisia sairaalaoloissa, Tästä syystä nämä uudet yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa edellä mainittujen mikro-organismien ihmisille ja eläimille aiheuttamia tarttuvia tauteja.
On tunnettua, että sellaisilla 6-asyyliaminopenisillaanihapoilla ja T-asyy-liaminokefalosporaanihapoilla, joissa on aminoryhmä asyyliryhmän oCrasemassa, on voimakas bakteerinvastainen vaikutus sekä gram-positiivisiin että gram-negatiivi-siin bakteereihin. Näillä edellä mainituilla tunnetuilla yhdisteillä on kuitenkin se haittapuoli, että niillä ei ole tehokasta bakteerinvastaista vaikutusta vakavia tartuntatauteja aiheuttaviin bakteereihin Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae eikä Proteus-lajeihin eikä myöskään useihin sellaisiin bakteereihin, joita nykyisin eristetään sairaaloista, Lisäksi niillä on taipumus hydrolysoitua ^-laktamaasin vaikutuksesta, jota monet lääkkeitä sietävät bakteerit tuottavat.
Tarkoituksenaan saada aikaan penisilliinejä, joilla ei ole edellä mainittuja haittoja, tämän keksinnön tekijät havaitsivat laajojen tutkimusten tuloksena, että kaavan (i) mukaiset uudet yhdisteet, jotka valmistetaan liittämällä ryhmä A-N N-C- W δ (i2) m jossa A, X, R , n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, penisilliinien asyyli-ryhmässä olevaan aminoryhmään, täyttävät riittävässä määrin mainitun tavoitteen ja ovat hoitovaikutuksiltaan erinomaisia, 3 63760
Suolanmuodostajakationit ovat niitä, joita penisilliinin ja kefalosporii-nin tyyppisten yhdisteiden yhteydessä on tähänkin asti käytetty, mutta suositeltavia ovat kuitenkin sellaiset kationit, jotka muodostavat myrkkyvaikutuksettomia suoloja. Sopivia suoloja ovat mm. alkalimetallisuolat kuten natriumsuola, kalium-suola jne, alkalisten maametallien suolat kuten kalsiumsuola, magnesiumsuola jne, ammoniumsuola sekä suolat typpipitoisten orgaanisten emästen kuten prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyyli-^-fenetyyliamiinin, 1-efenamiinin, N,N-dibentsyy-lietyleenidiamiinin jne kanssa. Edellä mainittujen kationien lisäksi voidaan käyttää sellaisia kationeja, jotka kykenevät muodostamaan suolan muiden typpipitoisten orgaanisten emästen kuten trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, tribu-tyyliamiinin, pyridiinin, dimetyylianiliinin, N-metyylipiperidiinin, N-metyyli-morfoliinin, dietyyliamiinin, disykloheksyyliamiinin jne kanssa.
Edellä mainitut kaavan (i) mukaiset uudet yhdisteet esiintyvät optisina isomeereinä, ja niinpä niiden kaikki D-isomeerit, L-isomeerit ja raseemiset seokset kuuluvat keksinnön mukaisen menetelmän piiriin.
Edullisia kaavan (i) mukaisia yhdisteitä ovat kaavan (la) mukaiset yhdisteet ja etenkin kaavan (Ib) mukaiset yhdisteet ja erityisesti niiden myrkyttömät suolat VY s c„ A-N N-C-NH-CH-CONH —-Y ''Νς' 3 (la) V S P I CH3 0<*— n —v 1
(R2) COOR
m y-< / \ CHc-N N-C-NH-CH-CONH—-f (ib) 2 5 N_/ S I I h3
N ^ C00H
12 3 . .
joissa R , R , S , A ja m merkitsevät samaa kuin edellä.
63760
Kaavan (i) mukaiset uudet yhdisteet valmistetaan joko menetelmällä (1) tai menetelmällä (2).
Menetelmä (1):
Menetelmä, jossa yhdiste, jonka kaava on u S CH.
R -NH-CH-CONH-i-f P I CH3 (II) $ N \ C00R1a saatetaan reagoimaan kaavan (X)n A-N N-C-OH (III) v+v s (r2) Ώ1 mukaisen yhdisteen reaktiivisen karboksyylijohdannaisen kanssa, minkä jälkeen, 1a · haluttaessa suojaryhmä R lohkaistaan.
Menetelmä (2):
Menetelmä, jossa yhdiste, jonka kaava on UV) QT N ^C00R1a saatetaan reagoimaan kaavan (x)_
II
/\ A-N N-C-NH-CH-C-OH (V)
\_l_/ S PS
(R2) m mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen karboksyylijohdannaisen kanssa, minkä jäl- 1 a keen, haluttaessa suojaryhmä R lohkaistaan.
23
Edellä esitetyissä kaavoissa (II)-(V) R , R, A, X, n ja m tarkoittavat 1a samaa kuin edellä. R on vetyatomi, suolanmuodostajakationi tai suojaryhmä. Suoja-ryhmä voi olla mikä tahansa niistä, joita tähänkin asti on käytetty penisilliini-tyyppisten yhdisteiden yhteydessä. Tarkemmin sanottuna sopivia suojaryhmiä ovat 63760 mm. (1) sellaiset esteriryhmät, jotka voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistyksellä, kemiallisella pelkistyksellä tai hydrolyysillä lievissä olosuhteissa, esim. aryylisulfonyylialkyyliryhmät kuten tolueenisulfonyylietyyli jne, substituoidut tai substituoimattomat aralkyyliryhmät kuten bentsyyli, 1-nitrobentsyyli , difenyyli-metyyli , trityyli , 3,5~di(tert.-butyyli)-l-hydroksibentsyyli jne, substituoidut tai substituoimattomat alkyyliryhmät kuten tert,-butyyli, trikloorietyyli jne, fenasyyliryhmä, alkoksialkyyliryhmät kuten metoksimetyyli jne ja substituoimattomat tai alkyylillä substituoidut sykliset aminoalkyyliryhmät kuten piperidinoetyy-li, 1-metyylipiperidinoetyyli, morfolinoetyyli, pyrrolidinoetyyli jne, (2) sellaiset esteriryhmät, jotka elimistön entsyymit voivat helposti poistaa, esim. asyylioksialkyyliryhmät kuten pivaloyylioksimetyyli jne, ftalidiryhmä ja inda-nyyliryhmä, (3) piitä, fosforia tai tinaa sisältävät ryhmät, jotka ovat helposti vesikäsittelyllä tai alkoholikäsittelyllä poistettavissa, kuten (CH^)_Si-, Γ'-Ρ. C2H5°^p- (C,H ) Sn- tms.
LO/ ’ C2H50/ ’ 4 y J
Kohdissa (1), (2) ja (3) mainitut suojaryhmät ovat vain tyyppiesimerkkejä, ja lisää esimerkkiryhmiä, joita voidaan käyttää tässä keksinnössä, löytyy US- patenttijulkaisuista 3 ^99 909, 3 573 296 ja 3 (iki 018 ja DOS-julkaisuista 2 301 01U, 2 253 28? ja 2 337 105. Suolanmuodostajakationit ovat niitä, jotka 1 h .... . . ..
edellä on mainittu R :n kohdalla. R on vetyatomi tai piitä tai fosforia sisältävä 1 a ryhmä, jolloin nämä ryhmät ovat samoja kuin R :n kohdalla edellä on esitetty.
Yhdisteenä (il) voidaan käyttää D-isomeeriä, L-isomeeriä tai raseemista seosta.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivisena karboksyylijohdannaisena voidaan käyttää sellaista reaktiivista karboksyylihappojohdannaista, jota tavallisesti käytetään happoamidisynteesissä. Reaktiivisia johdannaisia ovat esim. happo-halogenidit, happoatsidit, happosyanidit, sekahappoanhydridit, aktiiviset esterit, aktiiviset amidit jne. Erittäin sopivia ovat esim. happohalogenidit kuten happo-kloridit, happobromidit jne ja aktiiviset esterit kuten syanometyyliesteri, tri-kloorimetyyliesteri jne.
Kaavan (lii) mukaisen yhdisteen reaktiivinen karboksyylijohdannainen voidaan valmistaa helposti saattamalla esim. alla kirjallisuusviitteissä mainitulla menetelmällä syntetisoitu oksopiperatsiini, jonka kaava on <*>„ A\ A-N NH (VI) v+y <E\ 6 63760 jossa A, X, R , m ja n ovat aikaisemmin määriteltyjä, reagoimaan fosgeenin, kloo-rimuurahaishapon trikloorimetyyliesterin tms. kanssa.
Kirjallisuusviitteet: V.G. Granik, Khim-Farm. Zh., l(M, 16-19 (196j) (venäjäksi);
Samuel R. Aspinall, J. Am. Chem, Soc., 62, 1202-1+ (19I+Q);
Kuniyoshi Masuzawa, Pharm. Bull (Japan), 38, 2078-2081 (1966);
Arthur P. Phillips, Ger. 1135^72, Aug. 30 (1962); J. L. Riehsomer, J. Org. Chem., 15, 68-73 (1950);
Jongkees, Rec. trav. Chim., 27, 305;
Patric T. Izzo, J. Am. Chem. Soc., 81 , 1+668-1+670 (1959); ja B. H. Chase & A. M. Downes, J. Chem. Soc., 387I+-3877 (1953).
Taulukossa 1 on esimerkkejä kaavan (VI) mukaisista yhdisteistä.
Taulukko 1 (X)n AN NH (VI) (R2) m
Yhdiste Sp. (uudelleenkitey- IR
_____tysliuotin)_(cm~1)_____ y_¢,° $c=o 1680 CH3S02I^_NH 167-168°C (EtOH) 32oo __________PSO-N 1310. 1lU0 _pc=o 1650-1630 CH^(CHg)^CHg-N^ ^NH oljymäinen aine ^NH 3270 i)nh 3250 CH3(CH2)2CH2~N^_^NH oljymäinen aine Pc=0 165O-1630 /-^0 ... > CH_ (CH-)CH--N NH oljymäinen aine Pc=0 1650-1620 3 2 2 2 \_y
CH
0 p NH 3270 /—f pc=o 1650-1630 CH_(CHc)^CH0-N NH oljymäinen aine hydrokloridi 3 2 6 2 \_J ,><>0 1660 __ '_ PNH 3200. 3080_ 0.^ Pc=o 1620 CHgN_NH kp. 10U°C/ 1+ mmHg pNH 3275 (.1*+' uu'
Taulukko 1 (jatkoa) 63760 ·_ — " " CH_CH_-N NH oljymamen aine v C=0 1610 i * \ / _^NH 32$0_ -y \?C=0 1610
CH3(CH2)2CH2-N^_öljymäinen aine >,NH 325Q
°γ-Λ ^0=0 1610 (CH3)2CH-N_NH öljymäinen aine y^NH 3^+00-3200 o ^c=o 1620 / s / ^ .... ύNH 3270 CH3( CH2 )3CH2~N_IJH öljymäinen aine chI ~~ö i>c=o 1620 3\ '—^ CHCH CH -N NH öljymäinen aine ΨNH 3270 CH N-f /—<ζ° 1^0=0 1620
CH3(CH2)l4CH2-N_NH öljymäinen aine ^NH
—\ CH_(CH2),-CH -N NH öljymäinen aine κ*0=0 1620 3 ^ d N-/_t^NH 3270_ y~\ . ^ =0 1620
CH3(CH2)6CH2-i^_NH öljymäinen aine pNH 327Q
~~ ^ v+c=o 1620 CH3(CH2)10CH2-N_NH öljymäinen aine pNR 32γ() o +>c=o 1620 "τγλ y \ ..,. ... . ^nh 3300 H )— k NH oljymamen aine MJ \_/ 0^_^H3 ^=0 1630 CH3(CH2)2CH2-N_NH öljymäinen aine ^NH 3300
Va . l>c =0 1630 CH3(CH2)2CH2-N NH öljymäinen aine ^ 3300 /- _^3_ 0 PC=0 1630 y—\ pnh 3200
ClL^CH^JjjCH^-N NIJ öljymäinen aine _^li__ (jatkuu) 63760
Taulukko 1 (jatkoa) 8 _ 0 V>C=0 1630 /OV-C H2_N NH 157-15&°C (| 1>NH 3300 ' / N /_ Ό ^_ )>—v Pc=o 1650
CH2=CHCH2~N_^NH öljymäinen aine ^ 33QO
V-^° ^ =0 1695, 1660 CH^-N NH 158°C (IPA) i>NH 3220 ^V>C =0 1730-1650 CH3COOCH2CH2-N_NH öljymäinen aine ^,NH 3300.3200 °)>—0 y)C=0 1680, 165Ο “VVVJ® '2k°c ([ > m 3250 _^0'_ CH CH CH -N ^m 98-100°C (f" ^ ) 1)0=0 l68°’ l65° 5 d d \-f kQ^ V>NH 3200, 3100 °^—<^° Pc=o 1695, 1670 CH3(CH2)2CH2-N_HH 111-113°C (CCl^) ^ 321*0, 3150 0}—<f .0 |λ>0 1650 (CH3)2CH-VJ*H 166-167°C (Γ Λ) ^ 3300.3200 __Nr_ °$>—Pc=o 1700, 1660 CH3(CH2)3CH2-i^JH 10it-l06°C (IPE) »NH 3200, 3100 ö 5 , . iMi n . **> 1700, 1660 CH^CH^CH^N_NH 111-115°C (IPE) PNH 3200, 3100 Ö Ö ~ , , M; Pc=o 1700, 1660 CH.(CH ) CH0~N NH 112-115 C (IPE) . „„Λη 3 252 y_f ' pNH 3200, 3100 . . VT pc=o 1700, 1660 CH3(CHg)gCH2-ll_m 116-120 c (IPE) _m 3g;!5i 3100
Pc=o 1680, 1655 0 _,0 136-137°C (asetoni) PNH 3200, 3100
ch2=chch2-n_V
(j atkuu) 9
Taulukko 1 (j atkoa) 63760 /-v n P C=0 1690, 161*5 (O_202-20·. C (IPA)_^ V^° o 1>C=0 1700-1650 C1CH2CVNwNH 128-129 C (^°H) PM 3200-3100 Ö Ö ~ ' ~~
Pc=o 1660 CH3CH2-N 12^-128 C <Ac0Et) ^NH 3200, 3080 ^CH3 -1° Ο . °\ P C=0 1660 CVNmNH H6-147C(Q) Pnh 3200>3100 CH3
IPA = (CH3)2CH0H IPE = (ChT3)2CH0CH(CH3)2 AcOEt = CH3C00CH2CH3 EtOH = CH3CH20H
Yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan helposti valmistaa siten, että saatetaan esimerkiksi kaavan H N-CH-COOH (VII)
d '3 R
mukaisen aminohapon (D-isomeeri, L-isomeeri tai raseeminen seos) alkalimetalli-, . . . 3 maa-alkalimetalli- tai typpipitoinen emassuola, jossa kaavassa R :11a on edellä esitetty merkitys, reagoimaan yleisen kaavan (lii) mukaisen yhdisteen reaktiivisen karboksyylijohdannaisen kanssa reaktiolle inertissä liuottimessa happoasito-van reagenssin läsnäollessa,
Yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän reaktiivisena johdannaisena käytetään sellaista reaktiivista karboksyylihappojohdannaista, jota yleensä käytetään happoamidisynteesissä. Näitä reaktiivisia johdannaisia ovat mm. happohalogenidit, happoanhydridit, orgaanisten tai epäorgaanisten happojen seka-anhydridit7 aktiiviset happoamidit, happosyanidit, aktiiviset esterit jne. Erittäin sopivia ovat happokloridit, happojen seka-anhydridit ja aktiiviset happo-amidit. Esimerkiksi happojen seka-anhydridejä ovat substituoitujen etikkahappojen, 10 63760 alkyylikarboksyylihappojen, aryylikarboksyylihappojen ja aralkyylikarboksyyli-happojen seka-anhydridit, aktiivisia estereitä ovat syanometyyliesterit, substi-tuoidut fenyyliesterit, substituoidut bentsyyliesterit, substituoidut tienyyli-esterit jne ja aktiivisia happoamideja ovat N-asyylisakkariinit, N-asyyli-imidat-solit, N-asyylibentsoyyliamidit, N,N-disykloheksyyli-N-asyylivirtsa-aineet, N-asyylisulfonamidit jne.
Seuraavassa selostetaan menetelmien (1), ja (2) käytännön suoritus.
Menetelmät (1) ja (2) voidaan toteuttaa oleellisilta osiltaan samoissa olosuhteissa. Niinpä kaavan (il) tai (IV) mukainen yhdiste liuotetaan tai suspen-doidaan vähintään yhteen esimerkiksi seuraavissa inerteistä liuottimista: vesi, asetoni, tetrahydrofuraani, dioksaani, asetonitriili, dimetyyliformamidi, metanoli, etanoli, metoksietanoli, dietyylieetteri , isopropyylieetteri , bentseeni , tolueeni , metyleenikloridi, kloroformi, etyyliasetaatti, metyyli-isobutyyliketoni tms.
Näin saatu liuos tai suspensio saatetaan reaktioon kaavan (lii) mukaisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen kanssa tai kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa tai kaavan (V) mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän reaktiivisen johdannaisen kanssa emäksen läsnä- tai poissaollessa -60 - +80°C:ssa, mieluimmin -40 - +30°C:ssa. Reaktioaika on tavallisesti 5 minuuttia - 5 tuntia. Emäksiksi edellä mainittuiin reaktioon sopivat mm. alkalihydroksidit, alkalivetykarbonaatit, alkalikarbonaatit, alkaliasetaatit jne, tertiääriset amiinit kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, pyridiini, N-metyylipiperidiini, N-metyylimorfoliini, lutidiini, trimetyylipyridiini jne ja sekundaariset amiinit kuten disykloheksyyliemiini, dietyyliamiini jne. Kun kaavan (V) mukaista yhdistettä käytetään menetelmässä (2) vapaan hapon tai suolan muodossa, voidaan menetelmän (2) reaktiota tehostaa lisäämällä vettäsitovaa kondensointireagenssia kuten N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä, N-sykloheksyyli-N’-morfolinoetyylikarbodi-imidiä, N,N'-dietyylikarbodi-imidiä, N,N’-karbonyylidi(2-metyyli-imidatsolia), fosforihapokkeen trialkyyli-esteriä, fosforihapon etyyliesteriä, fosforioksikloridia, fosforitrikloridia, 2-kloori-1,3,2-dioksafosfolaania tai oksatsolyylikloridia. Kaavan (V) mukaisen yhdisteen suolat ovat mm. alkalimetallisuoloja, alkalisten maametallien suoloja, ammoniumsuoloja sekä orgaanisten emästen kuten trimetyyliamiinin, disykloheksyyli-amiinin tms, kanssa muodostettuja suoloja,
Menetelmissä 1 ja 2 käytettävät reaktio-olosuhteet eivät rajoitu edellä mainittuihin, vaan niitä voidaan muunnella reaktioreagenssien mukaan.
Kaavan (I) mukaiset myrkyttömät suolat, joissa R^ on suolanmuodostajakatio-ni, saadaan helposti tavanomaisilla menetelmillä kaavan (i) mukaisista yhdisteistä, joissa R^ on vety tai suojaryhmä.
11 63760
] Q
Suojaryhmän R poistaminen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Eräiden tämän keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden herkkyys osoitetaan seuraavilla kokeilla, (1) Yhdisteiden pienin, eräitä standardikantoja inhiboiva väkevyys (MIC) on esitetty taulukossa 2,
Pienin inhiboiva väkevyys (MIC) määritettiin maljamenetelmällä, joka on esitetty julkaisussa "Chemotherapy” (Japan), Voi, 16, (1968), ss. 98-99. Elatus-alustana käytettiin sydäninfuusioagaria (pH 7,b), Jokaiseen maljaan siirrostettiin 10 solua (10 solua/ml).
12 63760
f— On ro I
tn la c— '— la I
en ·Η λ λ λ m 3 Jh t— o «- O m r- <D 3 cvi o v
P bC O CM
O I—i OO A rj ρ 3 o
* > M
P
3 (β id 3 r—I CÖ H -h ia a Φ C * «
•h O o O O CM CM
en S irs O O <— »—
P 3 OJ CM
H ö Λ W Pj tn CÖ CÖ
3 en O O
§ ö O Ή a bC O o O O ir\ un
33,· O la la CM CM
D P Ph cm
e0 0)· A
Ph CÖ H
CÖ
rC »"D
O W
•HM f— b— £·*- C'—
S LA LA LA LA LA
φ Λ Λ r\ λ Λ £h *H r- r- T— i— 1— 0 r-Η V/ O s7 tn o xx W o
Pe σ\ 1 o
0 CM I—I
>j en en a 3 3 t— t— on f- C—
ft O O) A LA e— LA LA
OeÖO^H*· Λ — A Λ Λί P O 3 t- r- co — ^ en o cö v <4 ^
H -H
2 ö “S -h
Eh .h
- ' I—I
* N *H M
•H C CÖ ·Η CÖ ö -h a tn a -H -h oo oo o o m co o •h ·η h a a o a a a o
3 ( I H O CO O en O O O
3 3 g 3 I
id ! -a I s » 1 g “ ! t -H 3 P P 5 Vs 3 P Ph P !m 3 3 3
3 Ö 3 3 a en P
a < aa ·— 3 ^ 3 —l -5 ^ 3 3 a o a o a a m o a a co en o cncoo ro a o a o a a o a a cd auo o o ,—v 1 -n n 'n -i^> i^>
P \ i \ 1 \ O O
>h V a N— a —B o ov a
-lD tL R -<D V
a a3 a 3 cm o a o a o a o en o u o o ro en ro o cm ao ao oo a aa u -o o -en a o o - a I i o (O) (O) (O) Ö ^ 0) <υ •P . r- w o Kontrolli •H * · a ö a i3 637 6 0 f— t— la f- la
LA LA C\i LA CM
fs 9% 9> *> **
r- τ- VO T- MO
^ ^ "/ s
M
-P
cd
O
r- m la t— —' la >- cm la K «\ r Λ 00 VO <- o
v IA
V
LA LA
Λ Λ
LA LA O CM CM
CM CM LA ^ t·— ro t~- c—
LA LA i— LA LA
is λ rv rv *> "αΓ V· SS 00 V v
O
Λί
-P
cd •O)
CM
O t— t— t-—· t—* t*—
^4 LA LA LA LA LA
f\ rt λ rv λ H 3 ν’ V V v p cd
EH
cd cd cd
B B k! S
ro coo oo co O K ro ro o κ k o tn tn o ro coo kko o o o o o o kko o o o .n n “ Ή n
Vs Vs v* Vf KKO o o o te te 1—11 r\ y~( KO KO κ o w ω te te I^g) l^o) \i o o o -Τ’ o v>
o o .-.O 0 O K Ou KO
o td σ ό I-® KKK KB '-' O O O o o ^-=t ^_CM ^_CM ^_M0 o
CM CM CM CM S N
K K K K
3 3 3 3 b^
CO CO CO CO CO
KKK KK
o o o o o
CM CO Pt LA VO
u 63760 en en oo oo on ft H It ^ oo oo oo » ·.
oo ro 3 3 Λ!
-P
a) Ό
LA LA
.. OJ <M
ITS Ο Λ Λ
OJ LA LA VD VO
OJ
LA LA A
A A A
OJ OJ OJ (A A
*- »- OJ OJ
C— h- f— 00 (--
LA LA LA '— A
A A A A A
>— *— «— ΓΟ r—
a! V V V V
o Λ
aJ
•<~3
OJ
O 0— t— 00 (—
M A A r— LA A
,*)C * Λ #* «t A
H V V V v 3
EH
as _ a
a! oo oo O
& Cd K O
00 00 O O O O aS
M M O \ / / a o o o as as V—/ oo ooo \/ / β Ö / cd Ed o
y- OO 00 o 00 00 O rX O .O O
/ Ed Ed O M S O °? 1 \J__/ W OOO OOO \ J- /—f v- ^ -fi Ί Cl
Li V» Vs rl I
i _l o —i ι^δ> H i ° iHo) i i g^s> f® X |^2>
X" ro ,Ο "< O
CVJ i J ° EC —' OAJ
-— J3 ^ O CVJ se CVJ O CVJ OJ Ed o cc sd —' oi o o oo ^
oo EC00 O SeP Γθ I
g_«_~^^__ e— oo σν o-- 00 15 63760 r-ooooont'—
Λ r- *“ «“ A
(V) * Λ * * m on oo *-
V
' § Λί -Ρ cö Ό 00 00 A Α ^
ΙΑ *- r- OJ CVJ
Α Λ Λ * " C\J 00 00 νο νο
A A A
A A *
A OJ OJ A OJ
OjT-r-OJr- t— t— t—· t— t—
A A A A A
A A A A A
”oi v vi V
o
-P
CÖ •r^
CVJ
o 0- 00 t— c— C*-
M A r- A A A
2 fl A A A A
-H >f cd
EH
bJ
a) S
B CÖ Bj CO on O
cd (O „ O m„a 3 SC K o
B Κ„ηΟ 03 -Τ’ O 00 <00 O U O
OO m Ο ΟΚΟ OKO 03 03 O \/ / W Μ00 O / v ^ O OOO V—( V ^ A it.
a P· ΐϊ ΐϊ -¾ u h> I® l·® I® K —' / o o o /Z.
A SJ J.J JJ -Q
oj oj aj 03
A J 03 03 03 O
O^zz OOO o w CVJ irv vo *- o cvj oj cvj cvj 03 03 03 03 03 o o o o o cvj co on m co 03 03 03 03 03 o o o o o
Cvj 00 _=J- LTV VO
63760 ι6 in Γ— OJ in f— * " in -=1- -VJ- VO t“ ^ Λ ft Ä
sj o o O
^ v 3 s
M
-P
a) •o C— in 00 C— 00 in in oj <— tn *— ** ft ft ft ft λ oj >- vo on «- a-, \l in in in in in in oj oj oj oj oj * ** Λ n «v
OJ VO VO VO VO VO
t~— c-— t— 2 LA A A T- τ- Τ Ο *> #» ft* n «* n -¾ »- *- *- o o o
Oj V V V V v v •H)
CM
0 PC- c— t— fj m m in a- £3 ft* Λ ft* ft* fti ftv £ z, - - o o o a3 a
tö on^o aJ
λ a a -Τ’ o a a oo mo oft u o ci mo id a a o .// oo oo o a a o a as qoo V_/ a a o o o o oo roo a Λ/ / / o p / \z / a a o ro mo /—f ' y / Ö Ή Ep V- p γί -l Vr Va r-L0 1 —1
g U 1 app S
i-® Iva» p r®-jp l^o>
0 ”Λ .l®£> - f „D
1 o^a ^ y P o oj o PP ~P ] a™ g fa 1 o ?^a/ o ^ no I-1 oo o oo oo oo a a a a a o o o o o —- p- iö " “ 1 3\ δ ^ cii ^
>- r- — CM CM CM
17 63760 o- t- f- ^ 00 LA LA LA LA — _** V V >1 ^ 9 3
X
•P
cö LA IA t— t~ 00 ^ “-3 CM CM LA LA - - - CO VO ΑΊ ro
Lf\ LT\ LTN
LA CM CM CM IA
in CM VO VO VD C\J
CM "
t— t— r— c— FV
LA IA LA LA -3- la ·, ·> - " * cd r- *— --. ^ .
O -y >J · Ά >/ V 'Λ M Λ -P cd •*“3
CVJ
S e— tt— r— ^ 3 LA LA LA LA J- la 3 „ « «, *> ·" *· H «- <- O »-
lv N x v "< N
EH
cd a
ro (VI O
B m O cd o o ° a cd . / / m ro o a Y—f aw o <d omo rt / i o p o a k ►v' o a m I V—y w°^o °S ° K00 ^8
Vs <Π svs/s rl 44 I
v® y~( “i ' y~i *"«"§ 1 ra | Vara H/° /“ K*0 Vs I Vs /f I/-, g ° μ r° 4 v-
ΙΛ°> Iva § ° 1/-,1° U
«JL 1^4/ §/q\ t® gy5> s f J O g g V4/ O S g 4l/ g yCT\
“T IJ V-, D vM" IV
r °f v c 4 4 CD M ffi o Cr^' ä s" tf © g s" e" 00-3· LA VO t— °0
CM CM CM CM CM CM
18 63760 t—
-=T LT\ LfN j$· ON
Λ ** λ n #> £»— O O «— T— o * V v v o ^ 3 Λ
•P
_ Λ σ\ t— t~- ,r*3 t -Zt LA LA ---
" » " « LA
Ο Ο r* t— LA Λ
V ν' CM CM
LA LA LA LA
LA CM OJ CM CM LA
" ·>·>·> ·. CM
CM VO VO VO MO *
T- VO
t— c- oo ''Z *- «- la la _q· «- CD Ä ·» ·* Λ η Λ ooo T- »- o m ^ v -y v v v cd •o
CM
O
S On t— t— 3 t— CM LA LA Jr n Λ ** λ λ n
3 ° ° r «- O O
£ v V V V
od
as B
cd cd S ro m O
S 65 ca O W te O
oo ooo oo oo o oom o auo W te O te te O te o U \ / / OOO O.O O 0 7/ V / AY ]Ff Af « £ W 1 v l oi I \ — S ro m o
\ 1 \ V_ s= iz 00 (Y, O te « O
)-¾ V» —s I W « O OÖO
ti U u R H A
m k) te N Π k
O O O O Ό O
O O O O o s te o /—\ J? K> .p k i^J^’ « W te tC g N_/ o O O O O Tl
—T° ^5 kA k° o o I
CM CM CM CM 'VK05
M W K te ] JM
o o o o i J te o oo oo oo oo O oo oo te te te te te te O O O O o o ON O r- OJ 00 -3“ 0J CO 00 ΓΟ ΟΊ ΟΊ 19 63760 C1— t— On t— t—
LA LA t-— -3- LA LA
****** t- 1“ O O 1- t- v V ~ d -j d LA Z2
IA LA CM -3- IA LA
Λ Λ * Λ A Λ
CVJ CM VO O OJ OJ
^ ^
LA
LA LA CM LA
ft ft It ft
CM CM VO CM LA LA
r“ T— CM CM
On t— On on ϊ·—
^ t— LA C— b- LA
* * λ ft ft f» Ο Ο 1- O O O t- £i "< V Ni ^ ai •o cu o AS £— ON σ\ e—
3 -Π U"\ t-- ,Η t- IA
r-->4 ft * ft η ft » 3 0 »- O O O «-
v V ^ >i VJ
00 « o 00 /-v /s~\\ °cm on ro <s> © «-„4 Ϊ" s K < f >2/ 8 l °— OJ ,/ ° ffi m m o w oj (^o HI W O O \ _ HI οηΛ 1 o „ mo O O O rn Ο N— S O HI g o m o \/ 7 HI ,/° o I m m o a .° o Y # 1Y p. W Ö U, p· U, 1® ti„ .
I sVrjN I γΥ 1 s-/o) r® Jr m°L) m.i® ° gv. 1 O g Y° Og 11
„D V jj S jj "V
m m m m m m
« HI HI « HI HI
o o o o o o LA VO C— co ON o
m m m m m -H
20 6 3 7 6 0
On On On On ro oo c— t*— c*·— t— ''— ^ r> Λ * λ * o o o o on m o, t- ^2 t-— lcn lcn CM 3 * * Λ Λ "tj
LP» O LTN ^ OJ VO ."L
oj c\j —; IT\ ltn C\J LTV OJ LT\ LTN LT\ Λ Λ Λ Π Λ Λ
MO CM VO CM CM CM
ON i—
-ti -ti -ti -ti f— UA
η λ #» ·> λ * ο ο ο ο ο >- g ^ N V -Ni Λ!
Ρ CÖ • '"D
OJ
O On On On On f— ν t— fr— C"·— -J- t— ltn *V #. Λ Λ Λ Λ ·» 3 O o o o o >- H >J -ti N/ 3
aJ
Eh O C)
CM CM
ti iti
O O O
CM CM
jti -o ffi m ro o I ] ro co o *h iti ti o I J ti ti o cm o o o v a ^ o to o UCM Λ"/ g /f ^ O g S ” I 8 1 ti g S 8 ro cp o \ o \— a a u \ / / ti ti O Ä 0000O POCOO V--/ o o o I itiitiO iti iti O / !
/-f U uXy° Wo yr vL
\ S ° “ I g co 1 2 i lgo> i !-<§> a H> l~V g w H g w roo g iti O tti0^,O iti O /-v g °rBN g VS"l § δ-<ΓΛ il·® P m »v ι-o =i^
O O O O O <y N
Λ o vo o vo f-, o 1
XD i X) ϊ p "V
u oo couro co υ ro ro iti ti iti ti ti ti o o o o o o
CM (O -ti I/O VO
2 -ti -ti -ti -ti -ti ti- 21 63760 ro oo r*" τ—~ i« n 00 00
A LA
CM CM
A A
#> r>
OI CM
r— t—
CÖ A A
O λ Αί -O —
-P V/ V
ti
•“D
CM
O
^ C- C—
HA A
Λ Λ cd <- «-
EH V V
cd
S
ro ro O cd KKO
~-,3 O O O
A ffi g \/ / ή ϋ vl )~s
—I
t K o —V s o o , I π sJTl s-O I " K «r o u • I. n
jD “V
^ 00 00
W M
O O
C— CO
H H" 63760 (2) Pienin sairaaloista eristettyjä "bakteereja inhiboiva väkevyys (MIC) on esitetty taulukoissa 3* MIC määritettiin samoin kuin edellisessä kohdassa (1).
63760 23
AOOOOOOOOOOOOOOO I ΙΑΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ (in OJOJCMOJ’-’-OJOJOjOJOJCMWOJ
/\ Λ ΛΛ.Λ.Λ.Α.Λ.Α.Λ.
ΙΛΙΑΙΛΙΛΜΙΛΙΛΙΑΙΑΙΛΙΛΙΛ
LALAOJCNJCNJCNJr-CNJCNJCVJOJCMCNJCNJLA
I CNJCNJNONONONOPONOVONONONONONOCNJ
C-l, - «- “ po ia on p— po on c— σ\ h o\ t-
PO *— OJ P— LA '— LA p— LA p— LA
I 4s«s «sr\rvnAn#Nfi^
Pt, rove O’-poO’-Ot-o»-
OnPOPOP-P-ONONPOP-P-P-POP-P-P-
h'-'— IA1A[— (-<— IPIALA'-IAIAIA
OJ
I OPOPOi-'-OOPO’-’-’-PO’-'-’-m fe 2 o
Ο ΙΑ ΙΛ LA PO LA LA LA LA LA LA
a3 LA CNJ CM LA LA C\1 <— LAIACNJCNJCMCMCMOJ
γΛΛΛΚΛΡιΛΛΛΛΛΛΛΛ
M I CMNOVOOJCNJNOPOCMCMNOVONONOVONO
0 P>4 T- r- »- o ϋ o o o rH co νο lapopopopop-popooopopopop— po [»,.^-ΙΟίνΐ'-τ-ι-.-Ι/Νι-.-,-,-ι-,-υ-Ν*- <— ,β NO ·Λ·>·>»*“·>·'·>·«*··>"·· I p-oo^-nopopopopo^-popopopopopO'— po po cd
o co S
H NONOLAPOPOPO POP-POPOOOP-POPOPOPO
3 ONLACNJt-,-.-t-LA.-t-,-lAt--<-'-*- 05 la·'·'·'·'·'·'·'''*''*···'·'·'·'
EH aO'-NOPOPOPOPO'-POPOPOt-POPOPOrO
PO PO IA PO PO PO PO C— LA LA PO LA IA tA
.-.-CNJ·— t-'-'— LACMLACVI'-LACMCNJCNJ
f- Λ^ΛΛΛήΛΛΛΛΛΛΛΛΛ ao po vo po po po po >— vo cm no po cm no no no
CO A LA PO PO PO PO t— PO PO PO p— PO PO p— PO
COtVINr-i-r-r-LAi-i-i-IAr-r-lAi-LA *·,*****»-*»* «^ *> ·> aovovopoporopoi-popopot-popo'-po
On OnpoonOn On On on On On On 1--3- p— «- ρ- p- -a· -=f t— — t— t— t-— c— -=r
NO
COOOPOOOOOOOOOOOOO "·* >/ >/ V/ V" •Η ·Η β c •Η ·Η ·Η β Ή ·Η •Η γ—f t—i
•H rH rH
r—1 *H
H 0) COCMCOlALTsCOOvO’— C\J <7\ O OJ
•h β β --^^ajwajwnro <D co a> <u
+5 ·Η rO ,Q O
CO ft ^ H ·· •h S cd β ä ϋ 3 ^ w ^ •H *H -H tn - E Γ Ό-ΡΟ» Ό td cd <fl j3 & b a >h *
Kontrolli 63760 2k ΙΛ ΙΛ ΙΛ (η f- Π Λ σ\ ο\ 0\ <3\ ιλ ia w oj cm <— la la -— t— c-— t— t- c-— ^ ^ΛΛΙ>»1#ΙΛΛί»ΛΛΛΛ|Ν(\ i cmcmvomom£>oocm--oooooooo
^ - - V
mooooooooooooooo I OOOOOlAOOOOOOOLAO td CM CM CM -- CM CM OJ CM CM CM CM CM 1-
Λ A K A A A A A N
ia ia la ro roiAooo-oot·— O\o-
t\l W (\1 ΙΛ (\l ΙΛ 1- --CMi-LAr-LAC— LA
I Λ Λ Λ Λ A fi AAAAAAAA
WVOUJtMUJPJOlAOUJM'-rO'-O'--~ 1- OJ
LA LA LA ΓΟ 00 E~- 00 00 f- C-- O ON C— ’-OIWOJ'-'-lAlA'-lA'-lAlAf-t-lA •H I --------------- H!*JVOCOMOOOOO--CMOOCMOO----O0’- Ο -~ -- ο cd Η -C ίο -- •Η MQ Ο Ο Ο ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ G 00 Ο Ο Ο ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ
, <L) CM W (Μ WCMCMOJWWWWW
? £ g Λ Λ Λ Αα,Α A A a Α ,ν. Λ
οο m „ W
Μ ΙΛ A
-M LA ΙΟ (Μ CM
r~H VO ·* Λ «%
Ρ -d- OOLAOCMOOOOIAOLAMOVO
(j 00 OOCMLA--LAOOLACMIACM
2 CM CM -- CM
cd a . Λ
Eh g A A
CM ΙΛ OO LA E— 00 00CA0-C~-O>C—
ΙΛ ΟΙ ΙΛ 1Λ c ΟΙ ΙΛ (-lA--t-IAIAt-CA
^J· A A A Λ A A ΑΑΑΑΑΑΑΑ OO CO CM CM 00 MO -— LAOOCMOOO-— -— Ό-— -— — cm ι- ιζ; o LA OO LA LA 00 LA C— (Ο 0\ 0\ Λ Oc On 00--CMCM--CMLA1AC-— --C—C—f— t— -3- t— h3- --------------- ooooomooomd'-cM’-oooooooo a ^ v o -— LA LA LA LA OO 00 LA 00 C— t—- C— 00 C—
CO CM CM LA CM CM -— CM -— LA LA LA <— LA
-3· — — — — — — -------- OO MO MO CM MD VO 00 LA 00 VO 00-- -- -- 0O -- a ^ ™ o
*H Ή G G Ή *rH *H
G -H -H
•H rH f—I
(D -pH (—{ rH
-P r—i -rH -H
Mr—1 M M CM OO LA LA 00 ON O ’— CM ON O CM
•H -H G G -—-—-— CMCMCMCMOOOO
-G M <D CU
Mm -H ,G pG O
►h Pl G H ·* a 3 g g
•H -rH -rH CO
G G G -H — ϊγϊμϊϊμμΓϊ -P -P P -Ö
cd cd ai .G
a a a x
Kontrolli 25 63760
IA IA LA IA
on IA OJ (M CM OJ
qQ ft Λ Λ Λ Λ
roooooOLACMiOMOtAMDMOMOLALAO
ΟιλιλιλιαΛτ-ιλ cm w cm ia
S CM
Ο Λ
1Λ ΙΛ IA
LA LA CM CM CM LA
-f. * Λ ft Λ ft Λ
_3-OOOOOCMLAOCMOMD VO VO IA CM IA CMOLALALAIA'-CMILA'—, LTV CM'— CM
CM
S A
o Λ
LA ro m LAN LA
LA LT\ CM LA '-^ CM LA CM LA
CO *> " MDOOOLALACMCMLAMDCMOOCOMDCMMDCM '-OLALACMCM'-'-CM «- «- >-
CM
g K
m LA on CO LA
t— IA LA T- LA LA LA OJ t— >— LA CM LA
qq *\ rt rt rt rt ^ r< λ λ λ λ λ
DmOOLACMCMOOCMCMCMLAMDOOOOCMMDCM CM O IA CM ^ 1 ' ' CM »- ^
CM
g * cd co
O LA IA LA LA LA LA
Pj MD Λ r> rt r rt r-tLAOOOOOCMOOlALACMCUCMILACMLA MCMOOOLALA'-LALACMCM'-'-’-CmI'-CM 3 CM CM — ^ S /t « o ^ cd ω
cd LA 00 OO LO
CJ i— IA IA CM Lf\ t— — CM LCN LA LA
q 0»^ n rv rtrtrvrtrtr»rtri BOOOOLALACMCMLAMDCMOOOOMDCMCMCM O'-OOLACMCM'-’-CM >- rö CM i—
3 S K
0> O ^ en P4 00 00 LA LA 00 LA 00
| LA’-CMCM'-CM'^IA
00"- " t, Λ Λ ·> t Λ ·> cmolalaoialacmooomdmooomdoocmla
O CMOCMCMLACMCM'— LA --CM
M CM
3 S Λ 3 C5 Λ
f-I
O LA IA LA CO 00 LA LA
(d CM LA CM CM ’— »—CM LA CM LA
^ -j rt rv rtrtrvrtrtr\r»rt
CM O O O O LA MD CM LA VO MO 00 00 VO CM CD CM
COOOLALACM '-CM >- »- CM *- g Λ LA 00 LA 00 LA CM LA »— CM '-i MD ·* " “ “ " ·>
t— OOOOOLACMOMOCM CO MD 00 LA LA O
00 O LA LA LA LA CM '— LA r- CM CM LA
CM
S XL
o ^
LA LA LA
00 "
OOOOOOLAOOLAOCMCMLAOOLA i— O O O LA LA CM O LA CM LA '— CM LA LA CM
CM CM ^ »- g * *
»H »H
C Ö •H ·Η *H
β «H *H •H rH fH •H i—I i—( i—I »H *H (H CO CO
»H β β C\J OnLTNCOLTNCOONO *— CV] OnO cm cnDD T-r-^-oJOJOJOJOnrO
•H pQ 0 P< U r-\ ·· <U S td 2 C -P cd to M gj g g Φ fd-H-H-HtoE - r r = r - = r = r r
Λ S* t-l -H
-P -P -P T3 cd cd cd X! aas tM
Kontrolli 26 63760 la m c*— la t— o\ t—
LA LA (XjlAi-lAWlAhlA
#« r> **A*«t«S*#t r-LAOOOJLAOJOLAVOC\100i-\0<— o »- ^OJOO'-CJ’-IACM <-
C\J OJ
4> Ο * A cd ♦ H
Ö o a o la on la on on t— on p LA C\i LA LA C\J LA r- LA i“
QJ 00 * A A A #H «S A A
G oo o ovocMmoLACMiAvorocMon'-ο''ι ft LA Ο T- o cm *- cm r- ls CM t-
«3 ΰ A
r-I
H
Φ
•H
cn «- ,ο co la la φ Ο Λ Λ I i-H-G’OOCi^O^COOOOOLAOLACMCM OO W OOOCMLACMOOOOLACMOCM"-··- S CM CM CM CM >- >- CM r-
0 ^ A A a A
•j t“ P r- ΙΛ ΙΛ
Cj t— ·> ·>
H -d-OOOLAOLAOOOOOLAOLACMCM
OOOCMLACMOOOOLACMLACM’-'— S3 CM CM CM CVI »- *- *-
°V A A Λ A
ΙΛ ΙΑ ΙΛ fi ft Λ OOOOOLAOOOOCMCMCMLAOO -3-OOOlAlACMLAlALAO'-*-'— CM ΙΑ 1Λ I CM CM «- <- aJ ω ^ ω O la G «
•H OOOOOOOOLAOCMLALAOOO
bCCOOOOOOLALAOCMLA'-CMCMLALAlA p I CM CM «- ft- «- <-
h CO A
a>
aJ
LA LA LA
tn *. *. λ
CÖ OOOOOLAOOCMLACMCMLALAOO
äCMOOOLALACMLALA^CMft-t-CMCMLALA O I CM CM «-
g CO A
"G
P LA LA LA LA
(1) A AAA
03 OOOOOCMOOOOCMCMCMLAOO
il Γ- O O O LA LA lALALAOft-T-<— CMLALA
I CM CM CM
“ A
•H *H
G G
•H ·Η «H
G ·Η -H
•H i—1 r—I
•H i—I (H
H ·Η ·Η
H CO WCMOOLACOLAOOCAO'-CMa\OCM
•H G G ^-t-T-CMCMCMCMCOCO
to a> <u •h ,Q ,a o <U ft G H ··
-P S G P G
m ffl ^ ai ^ rG ·Η·Η·Η"ίηε = = = εΓ = Ε = = = = R G G G -rl -P -P -P T3
<d cd cd ,G
S 13 S tH
Kontrolli
6 3 7 6 O
il
•H
G
0 rooco Ov 1^ IA M 0\ ΙΛ 0\ A A t“lAlAWIA"-t-C\|[-44 • H CO ·> « ----------- .G γοομαο--*-νο<μοοονοοοο O- ι-G CM «— n
>5 CO
P
VO G m
H--00000000000000 HCMOOOOOOOOOOOOAA O CMCMCMCMCM-~CMCMCM--CMCM
O CO ^ Λ Λ y\ Λ ti en
•H
XJ C\ VO LAlAlAlAfOhlAt-ONhhh^ dr- la (\J CM CM CM *“ IA OJ LA t— LA LA IA r- S VO *"*«*«»»"'*"*** -pj *-VOVOVOVOOOi“VO*-Oi-*“<-00
»-G
G CO H H O G
O On CO on t— (O on t— C— on On On C— On On t—
g| NO C— »- IA T— T- LA IA T- f— t— A t— t— A
Gojoon'-ononr-r-moo’-oo»- co
H
CO
A ON
Ithooc— t— moNonAt— onooc— onc—
CO Geo AAAAr- C— 1- CV1 At— «- A f- A
Φ -------------- o G’--~ojoj'-moonNO--oon--o-- 3 o co 3 H h>
H <G
G
G G
Eh H
HA A AA
(LI >- A CM CM CM
b£ CM - ** — -
• H 1— O O CM A* NO O O LA A O LA NO NO
G-- O O — CM O O CM CM A CM
CO CM CM --CM
CO Λ A - ^ Λ
CM LA A
•H OO A CM A CM
<D CM * * λ λ
£ O O O CM LA VO O O O IA O LA CM VO
flt-OOO-r-CM A O A CM A CM
O CM CM CM r-
CO CO Λ y\ A
G ^
»H
r—i 0)
6C A
• HAA CO A t— CO A CO t— on t— 0\ ON
Xl CM A r-CMA^-CMt-A^-At— t— CA " ***********
t— VO CM O CO VO i~ CO VO CO ^ CO OO
r- O
CO CM
^ A
•H »H
G G
•H ·Η »H
G »H »H
•H r—j H
•H i—I (—I
rH ·Η »H
H CQ COCMOOACOOnOi-CMCTnOCM
•H G G CMCMCMCMCOCO
CO <D 0)
• H ,Ο X O
ft h H ··
g ti G G
ti w -p i i i ^ ω ·η ·η ·η to
•H in in in *H
T3 -P -P -P Ό
rG ti ti ti *G
>h sa; a s; >-«
Kontrolli 28
* 6 3 7 6 O
•H
Sh la LA LA la CO On <L> CM ia ΙΛ ΙΛ CM C\l (\1 »- f- tjJ A A A CL * *t «\ «\ *1
-P OOONOCNJCLJLACNJNONONOCOO
P O O O I- !- C\l r
CU OJ CVi OJ
U Λ Λ m •h co VO Sh CA CO -4 00 -4-4-4-4-4-4-4-4 1 as ------------- m bc *-ooocooooooooo 0 ^ V >1 H co 2 3 a! ω Eh -p o
Sh
Oh -H
-h e— vo co o\ On On SA 4 4 LA *- 44 (-4 4 C— C— -4 -4 bC *-ΟΟ*-Γ0ΟΟΟΟΟΟΟΟ £ V N/ >/ V » -ν' Ή a en
•Hb- ON VO CO ON
H lACOf— LA*— -4t“-4-4-4-4-4-4 • H **ΑΑ«ΗΑΑ*«Ν#Ί«\#\* O» *-00*-0000000000 ^ v N/ NjVVVV'^
•H
a
•H -H
e e
»H »H »H
C ·Η »H *H r-H rH
*H rH H
rH Ή »H
H M WIALACOOnO^WOnOCU
•HÖC ^-’-r-CMCV!CMCMOnon
CO (D <U
•H ,Ο .O O P< ^ H
I | g a "en -h -h -h "tn •H ShShSh-H444 444EE4
Ό -P -P -P -O
Ä cd cd aj o! >h S S3 a ϊπ
Kontrolli 29 63760 (3) Sietokyky Pseudomonas aeruginosa GN 238-kannan tuottaman Alaktamaa-sin suhteen:
Yhdisteiden /3-laktamaasin sietokyky määritettiin seuraavalla tavalla.
/^laitamaasi valmistettiin Pseudomonas aeruginosa GN-238-kannasta. Tätä mikro-organismia kasvatettiin 6 tuntia ravistelulaitteessa 3T°C:ssa 500 ml:n Erlenmeyer-pulloissa, joissa oli 100 ml kasvualustaa, joka sisälsi 2 g hiivauutetta, 10 g polypeptonia, 2 g glukoosia, 7 g dinatriumvetyfosfaattia, 2 g kaliumdivety-fosfaattia, 1,2 g ammoniumsulfaattia ja 0,1+ g magnesiumsulfaattia litrassa. Solut sentrifugoitiin talteen (5 000 r/min, 10 min) ja pestiin kolme kertaa 0,1 M fosfaattipuskurilla (pH 7,0). Tämän jälkeen solut rikottiin äänen avulla (20 kHz, 20 min) ja sentrifugoitiin 60 minuuttia kierrosluvulla 15 000 r/min. Erottuneen entsyymipitoisen nesteen avulla määritettiin yhdisteiden Alaktamaasin sietokyky käyttämällä jodometristä mittausmenetelmää. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1+. Taulukon 1+ luvut ovat suhteellisia sietoarvoja, jotka on laskettu antamalla kontrollina käytetylle kaliumpenisilliini G:lle arvo 100.
Taulukko 1+
Alaktamaasin sietokykyjen vertailu
Yhdiste Suhteellinen sietoarvo _:_m_
Kaliumpensilliini G 100
•H
h Natriumampisilliini 115 o £ Natriumkarbensilliini 116 c
Natriumsulbensilliini_50__
Yhdiste n:o 15 3
" 18 1U
" 19 15 "20 15 " 21 15 "22 15 " 29 16 " 30 12 " 32 1
Taulukoista 2-3 ilmenee, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on laajempi bakteerinvastainen spektri ja paljon paremmat bakteerin-vastaiset ominaisuudet sekä Pseudomonas aeruginosan, Klebsiella pneumoniaen, Proteus-lajien että useiden lääkkeitäsietävien bakteerien suhteen kuin kontrol- 30 6 3 7 6 0 leina käytetyillä ampisilliineilla so, yhdisteillä, joilla on aminoryhmä asyyli-ryhmän o<-asemassa, Taulukosta 1+ ilmenee, että uudet yhdisteet sietävät /$-lak-tamaasia paljon paremmin kuin kontrolleina käytetyt lääkkeet, Nämä penisilliinit ovat yleensä vain vähän myrkyllisiä. Esimerkiksi 6-^5(-)- oir(U-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarbonyyliamino)fenyyliasetamido7~ peni s lilaani hapon ja 6-^(-}-o<-(it-etyyli-2,3-diokso-l—piperatsinokarbonyyliaminoj-fenyyliasetamidojpenisillaanihapon LD,_0-arvo (hiirillä, joiden paino on 19- 1 g) on yli 5 g/kg,
Kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan antaa vapaina happoina, myrk-kyvaikutuksettomina suoloina tai fysiologisesti hyväksyttävinä estereinä. M(yös yhdisteet, jotka ovat fysiologisesti kelpaamattomien estereiden muodossa, voidaan ottaa käyttöön, kunhan ne ensin saatetaan vapaiden happojen tai myrkkyvaikutukset-tomien suolojen muotoon soveltamalla tällä alalla tavallisessa käytössä olevia menetelmiä, Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa ihmisille ja eläimille, kunhan ne ensin saatetaan fysiologiseen muotoon kuten tableteiksi, kapseleiksi, siirapeiksi, ruiskeiksi tms,, joita tavallisesti käytetään penisilliini tyyppisten lääkkeiden yhteydessä,
Uusien yhdisteiden valmistusmenetelmiä kuvataan seuraavassa esimerkkien avulla,
Esimerkki 1 (1) Seokseen, jossa oli 1,78 g 1-metaanisulfonyyli-3-oksopiperatsiinia, 2,17 g trietyyliamiinia ja 20 ml vedetöntä dioksaania, lisättiin liuos, jossa oli 3,71 g trimetyylikloorisilaania 10 ml:ssa vedetöntä dioksaania. Kun saatua seosta refluksoitiin 7 tuntia ja jäähdytettiin, erottui trietyyliamiinihydrokloridisakka, joka poistettiin suodattamalla, Suodos tiputettiin 10°C:ssa liuokseen, jossa oli 1,0 g fosgeenia 30 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Saadun seoksen lämpötila nostettiin, ja reaktion annettiin jatkua huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen fosgeeniylimäärä ja liuotinylimäärä tislattiin pois alipaineessa, ja saatiin 3,5 g vaaleanruskeata, öljymäistä lt-metaanisulfonyyli-2-okso-l-piperatsino-karbonyylikloridia, IR (filmi) cm"1:\)^,_Q 1790, 1700, "^gQ 1320, llUo, (2) Suspension, jossa oli 1,5 g 6-/d(-)-o^-aminofenyyliasetamidq7penisil-laanihappoa 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, jossa oli 20 tilavuus-# vettä, pH säädettiin arvoon 8,0-8,5 lisäämällä hitaasti trietyyliamiinia, ja tämän jälkeen suspensio jäähdytettiin 0°C:een, Näin käsiteltyyn suspensioon tiputettiin tässä lämpötilassa 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 2,0 mg edellä mainittua k-metaani-sulfonyyli-2-okso-1-piperatsinokarbonyylikloridia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Tänä aikana suspension pH pidettiin arvossa 7,5-8,0 lisäämällä hitaasti trietyyli- 31 63760 amiinia. Sitten seoksen lämpötila kohotettiin 5^30^:seen, ja reaktion annettiin jatkua tässä lämpötilassa tunnin ajan, ja samalla huolehdittiin trietyyliamiini-lisäyksillä, että pH pysyi arvossa 7^5^8,0, Tämän jälkeen tetrahydrofuraani tislattiin pois alipaineessa, ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 25 ml vettä, Saatua seosta jäähdytettiin jäällä, samalla kun sen pH säädettiin arvoon 1,0 lisäämällä laimeata suolahappoa, ja tämän jälkeen orgaaninen kerros erotettiin talteen, Vesikerros uutettiin vielä 20 ml:lla etyyliasetaattia, ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja jäähdytettiin jäällä. Kun tähän orgaaniseen kerrokseen kaadettiin liuos, jossa oli 570 mg 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa 25 ml:ssa etyyliasetaattia, erottui valkoisia kiteitä. Kun nämä kiteet suodatettiin talteen, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, saatiin 2,U7 g 6-/δ(-)"oh-(U-metaanisulfonyyli-2-okso-l-piperatsinokarbonyyliamino)fenyyli-asetamidojpenisillaanihapon natriumsuolaa, sp, 130°C (hajoaa), saanto 80 %.
Edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että U-metaanisulfonyyli-2-okso-1-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin taulukossa 5 mainituilla, kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reaktiivisilla johdannaisilla, ja näin saatiin taulukossa 5 esitetyt vastaavat lopputuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IR:n ja NMR;n avulla, 32 63760 §
M
. -P
oJ <Ö B cö t-j CO ro O B - pe W O ro 00 o o o o se se o
Ή °>Y
V L V1 p *A N— B Vä.
Pt I On
* o —V> O
SC O -p Sp ° -p
B e B C
0 aJ o 3 <S O /-\ cö O /—v cö i i® ; s® ; s' o o o o ft o j- o <- S4 oi. t" o vo
J Ό 1 O I
1 i
OJ OJ
M 3 se ai O ci O cö -3- O OJ o ,ry •-s CM CÖ CM CÖ se se se se 0 — I o lev I 00 · I 00 „ se ft se ft o po ω p o cq
Ai 3 3 cd
En
C
CD
Q)
-P
CO
•H
'd e
Ä <D
*>> ö »H i—I
•HO O
β cö O O
<D ö O O
3 s o I oi
l! Ό O
1 I
' · ö CM CM
h <u w se
H S O O
H -H -d- CM
•H CM CM
G -h se se CÖ -P o o CÖ a3 OO 00 cö o se se
BP O O
63760 cd cd
en en O en en O
M CC O M M O
O O O O O O
/f /f \ V- a r— m tss. iss.
—il 5 -L 5
Vi O O O
M υ -p K -P
s a s e o cd o cd o /-v cd o /-\ cd r© :· i-® :· o o o o 0 m o o -s- o i K on o i m tir i o i
1 I
—- CNJ —' CXJ --- cd K cd M cd o o cd o cd λ; oj o vo o -P y~- <r~3 <1-3 cd oj cd c\j cd
"-3 K M M M
v_, I O —- I o —
LTN I ΓΟ [ PO
— K ft — K ft o Q O CQ Q o ω
M
3 3 cd
Eh r—i ft o o
O en O
OM O
OIO OI
0 o
1 I
OI OJ
M M
o o
OJ NO
OJ OJ
M M
o o oo en
M M
o o 3^
6 3 7 6 O
Esimerkki 2 (1) Liuokseen, jossa oli 6,k g 1-formyyli-3-oksopiperatsiinia 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin samalla jään avulla jäähdyttäen 2,7 g natriumhydridiä (puhtausaste 53 %), ja reaktion annettiin tapahtua huoneen lämpötilassa tunnin ajan, Tämän jälkeen seokseen lisättiin 7,1 g metyylijodidia, ja reaktiota jatkettiin 10 tuntia. Kun dimetyyliformamidi tämän jälkeen tislattiin pois alipaineessa, saatiin 1-formyyli-1+-metyyli-3-oksopiperatsiinia. Tämä piperat-siini liuotettiin 70 ml:aan asetonin 50 % vesiliuosta, jossa oli 2,2 g natrium-hydroksidia, ja saadun liuoksen annettiin reagoida 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
Kun liuotin tämän jälkeen poistettiin alipaineessa ja jäännös kaadettiin asetoniin erottui sakka. Sakka poistettiin suodattamalla, ja asetoni tislattiin pois suodok-sesta alipaineessa. Kun jäännös vielä tislattiin alipaineessa, saatiin 5,2 g 1-metyyli-2-okso-piperatsiinia, kp. 10i+°C/532 Pa, saanto 91 %· (2) Liuokseen, jossa oli 1,9 g fosgeenia 20 mlrssa vedetöntä dioksaania, tiputettiin 10°C:ssa liuos, jossa oli 2,0 g 1-metyyli-2-okso-piperatsiinia ja 1,95 g trietyyliamiinia 20 mlrssa vedetöntä dioksaania, ja tämän jälkeen erottui trietyyliamiinihydrokloridi-kiteitä reaktion tapahtuessa. Kun erottuneet kiteet poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, saatiin 3,0 g vaaleankeltaista öljymäistä 1+-metyyli-3_okso-1-piperatsinokarbonyylikloridia.
IR (filmi) cm“1: μ 1710, 1030 (3) Suspension, jossa oli 1+,0 g 6-/t)(-)-oC-aminofenyyliasetamidq7penisillasuii- happoa 1+0 mlrssa tetrahydrofuraania, jossa oli 20 tilavuus-yi vettä, pH säädettiin trietyyliamiinilisäyksillä arvoon 8,0-8,5, ja sen jälkeen suspensio jäähdytettiin 0°Creen. Näin käsiteltyyn suspensioon tiputettiin liuos, jossa oli 2,2 g edellä mainittua l+-metyyli-3-okso-1-piperatsinokarbonyylikloridia 10 mlrssa tetrahydrofuraania. Suspension pH pidettiin koko ajan trietyyliamiinilisäyksin arvossa 7,5-8,5· Tämän jälkeen seoksen annettiin reagoida mainitussa lämpötilassa 30 minuuttia, ja sitten lämpötila nostettiin 10-15°Creen, jossa reaktion annettiin jatkua 90 minuuttia, ja samalla huolehdittiin trietyyliamiinilisäyksin siitä, että pH pysyi arvossa 7,5-8,0. Tämän jälkeen tetrahydrofuraani tislattiin pois alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 30 mlraan vettä. Näin saatu liuos pestiin etyyliasetaatilla, ja vesikerros otettiin talteen. Kun vesikerros jäähdytettiin jäällä, ja sen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 1,5, erottui valkoisia kiteitä. Erottuneet kiteet suodatettiin talteen, pestiin monta kertaa pienellä määrällä vettä, kuivattiin ja liuotettiin 100 mlraan asetonia. Kun tähän liuokseen lisättiin 1,9 g 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa, erottui valkoisia kiteitä, ja kun 35 63760 ne suodatettiin talteen, saatiin 5,U g 6-β)(-)-e0-(U-metyyli-3-okso-1-piperatsino-karbonyyliamino)fenyyliasetamido7penisillaanihapon natriumsuolaa, sp. 195°C (hajoaa), saanto 92 %.
IR (KBr) cm"1: μC=Q 1760 (laktaami), 1600-1660 (-CON jl , -C00 NMR /(CD3)2SO + D207 tarvot: 2,62 (SH), U,U8 (1H), U,56 (2H), 5,97 (3H), 6,63-6,39 (UH), 7,13 (3H), 8,U6 (3H), 8,55 (3H).
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että U-metyyli-3-okso-1-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin taulukossa 6 mainituilla, kaavan (lii) mulkaisten yhdisteiden reaktiivisilla johdannaisilla, saatiin taulukossa 6 esitetyt vastaavat lopputuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IR:n ja NMR:n avulla.
36 3 63760
_j X
QJ jji ^ a a a * Q s •'-s u w o mono ^ \P V _ cg cc o y—/ . «J o u u co [ δ °° °°° V—/
\_ sT nT 8 o S 8 J I
I wt y~i
O' CO I
0\ CO \ —^ o V-» " ra —i «
K Ο -P VO | t— CG O VO
δ S CJ\ 1 oo B CT\ O Cd -ft o o /-v td ο _ Ό o u /-v o HÖ) :- go § I I B-® § 5 '-C O a (do /— \ o) B \-f cd O O O ra CG / S~^\ to O co « v & *_/^Λ - ΙλΟ/ - 7 § f Ί vi g \^7 v 8 % f Ί °o -p A ____J o o oi o J J o
g CM O CM CM o^f· W
Q M™ «5 "cd J "<d CG™ "«d >3 o <d cd c>&' cd o d CM O I _ J 0^1 O 00 o ->-3 ^-B^ -(-3 tri ·<-3 ^ -Γ-3 CM cdOI cdCJ cd cm cd CG Ä CM ä CM ,G CG Ä JI^O — CG — I — I o —.
I 00 · I 00 · I CG · I "~oo CO —-K O. — SS ft— O ft — CG ft
QO CO O O CO P — CO Q o CO
o r—t :
EH
G
(U
ω
-P
ra
•H
Tl e ä a;
>> G H H
H O o
β aJ O O
a> β o o
MCI H I
•H « ,SV Ο , Β V.
11 IS § v f) a o .av cP'-b e OJ - ΓΊ 'cm m g s r ί ^bJ g
Qica/ cg —g1
•H CM ^ I O CM
G ·Η CG CM CM w ä -P O CG ^ o > jd —' O 00 — cd ra oo oo CG oo
cd <1> CG CG O CG
CG G O O — o —I - - I II I- "*" 11 "-· ' » ..... ** 37 63760 s 3 Λί -Ρ Λ .% a οο ro o m .
a a O <§ d aj o o o o e k W »"S^S 65 8 f»T|
<J >Y >Y TY
y— a co I CQ . to I Y-s Vs V a I ** ^
O [ 1L
| o o K, Si ^ o h®i l·®! k>l \®l ' ω οο p o o o O(no
r '"i « « V fr V o V a T
L) $ Υί t Γγ ° rv 7 ^ Un, 'J ¥Ν Λ W ^ w ^
a? a rt o §u Su S
P O rt cm 5* m cm ‘S’ s, . 3 . « 3 a JS a 5 JL, JL3 — i o 3 i cj> 3 I K · f 00 , t po I on
VO — o rL
0«— woo woo £ o o
pH
3 ti
H
rH
O
Ro H H
V 9 O O
± 00 P O O po a 9 o 9 a P “I") χ γ r"j“
O T CM CM
►To aa
iC v_3 O O
P CM CM CM
°ηι T CM CM
_P * aa co 3 3 3 * T 00 oo 3 R aa '—o o o 38 63760 cd Β on onS M aa g o o u H' “ w.
V- ® o u i w ° § B cd O to
Ko>« o o
Ο τι I
- B. O
„iJ : —' ° I cd cd cm cd OKO Μ Ο ·ο -p I cd cd Λ 3 t (O) ~ 10 a ^ St
O
iH
cd
EH
r—I
o
O
O
Λ
CM
K
O
39 63760
Esimerkki 3 (1) Liuokseen, jossa oli 0,5 g fosgeenia 10 ml:ssa vedetöntä dioksaania, tiputettiin 10°C:ssa 10 ml vedetöntä dioksaania, jossa oli 0,56 g l-allyyli-2-oksopiperatsiinia ja 0,5 g trietyyliamiinia, minkä jälkeen tapahtuneessa reaktiossa erottui trietyyliamiinihydrokloridia valkoisina kiteinä. Kun erottuneet kiteet suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin kuiviin, saatiin 800 mg vaaleankeltaista, öljymäistä U-allyyli-3-okso-1-piperatsinokarbonyylikloridia.
IR (filmi) cm 1: \) c_^ 1720, 16**0 (2) Suspension, jossa oli 1,1+ g 6-/p(-)-ck-aminofenyyliasetanrido/penisil-laanihappoa tetrahydrofuraanissa, jossa oli 20 tilavuus-^ vettä, pH säädettiin arvoon 8,0-8,5 sekoittamalla siihen vähitellen trietyyliamiinia, ja tämän jälkeen suspensio jäähdytettiin 0°C:seen, Tähän suspensioon tiputettiin 10 ml tetrahydro-furaaniliuosta, jossa oli 800 mg edellä mainittua l+-allyyli-3*S)kso-l-piperatsino-karbonyylikloridia. Tiputuksen aikana suspension pH pidettiin arvossa 7»5-8,5 lisäämällä vähitellen trietyyliamiinia, Sitten seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia mainitussa lämpötilassa, ja sen jälkeen lämpötila nostettiin 10-15°C:een, jossa reaktion annettiin tapahtua vielä 90 minuuttia, ja koko ajan huolehdittiin trietyyliamiinilisäyksin siitä, että pH pysyi arvossa 7»5~8,0. Tämän jälkeen tetrahydrofuraani tislattiin pois alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 20 ml:aan vettä, Saatu liuos pestiin etyyliasetaatilla, ja vesikerros erotettiin talteen.
Kun vesikerros jäähdytettiin jäällä, ja sen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 1,5, erottui valkoisia kiteitä. Kun erottuneet kiteet suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 1,8 g 6-^-(-)~o(-(l+-allyyli-3-okso-1-piperatsinokarbonyyliamino)fenyyliasetamido7penisillaanihappoa, sp, 92°C (hajoaa), saanto 90 %, IR (KBr) cm"1 1760 (lakt aarni), 1720-1620 (-C00H, -C0N O·
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että U-allyyli-3~okso-l-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin taulukossa 7 mainituilla, kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reaktiivisilla johdannaisilla, saatiin taulukossa 7 esitetyt vastaavat lopputuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IR:n ja NMR:n avulla, 63760
Uo W 3 too 3 www cow o m mo m o roo woo p m w O row O cow O o , / cd w oo woo woo y-—f r-3
r~i y~( y~i \ I
ml ω I co I Is V- S3 ^ a V" s c— w ^ p w p· w°oo a vd g g a σ\ a ον ο σ\ . !-© = B-® f |-®ί Ϊ-® i p is '—' o a \—/ « a '—> n) o «s OO OO co o to o to
3 0 0 0 o I
p I co I " I ·>
! .Ο 1 & I /J ! Q I
w I I u I CM
CM'-'CM'-'-CM^-W '—^
W oJ W td W cd o aJ
0 edo a) O at o cd P O u~\ O VO O >- o .r-3 -- · r"3 -r-3 CM 3 CM td CM Cd CM (d , K ww wwww w JI^O — I O ^-IO I O —- ico * i to »ico *ico '-'W ft'-'® (¾ ^ W p< w
t- « o CO Q O CO Q O CO Q O CO
o -¾ I-"*
pH
3 (d
E-C
C
<I)
CD
P
to
•H
ti d
® CD
>> C H H H O
•HO O O O
3 cd O O O O
o ö o o o I
II Jb Λ ώ .o
1 I I CM
—- Ö CM CM CM ®
M (D W W W O
w c o o o o Μ ·Η P ir\ VO r-
•H CM CM CM CM
g ή w w w w ffl P o o o o cd al co to co '""co «Jaw w w w w 3 o o o o ία 63 76 0
ηΟ W p-iaTO
gS8 «Π \_ c~-
T— S3 CO
o rA s
W ° aJ
S3 m 1-® s o
α I
·— I
5 f Ί 3 d ·π> •»-o O I (Ö : t (ή 3 o ^ *-' ft
^ Q CO
*—t 2 CÖ
Eh
I—I O
o o Λ ώ k2 63760
Esimerkki fr (1) Seokseen, jossa oli 8 g oksaalihapon dietyyliesteriä 8 ml:ssa etanolia, tiputettiin huoneenlämpötilassa U,U g N-etyylietyleenidiamiinia. Näin saadun seoksen annettiin reagoida 3 tuntia, ja sen jälkeen etanoli poistettiin kuumentamalla. Kun jäännös uudelleenkiteytettiin 10 ml:sta dioksaania, saatiin 5,U g 1-etyyli-2,3-dioksopiperatsiinia, sp. 12U°C, saanto 76,0 %.
(2) Suspensioon, jossa oli 0,71 g edellä mainittua 1-etyyli-2,3-dioksopi-peratsiinia 15 ml:ssa vedetöntä dioksaania, sekoitettiin 0,70 g trimetyylisilyyli-kloridia ja 0,83 ml trietyyliamiinia, Kun seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, erottui trietyyliamiinihydrokloridia. Tämä hydrokloridi suodatettiin pois, ja suodos tiputettiin 5~10°C:ssa liuokseen, jossa oli 0,70 g fosgeenia 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Kun seoksen annettiin reagoida 5-10°C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia, ja liuotin poistettiin alipaineessa, saatiin 1,0 g U-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridia vaaleankeltaisina kiteinä.
IR (KBr) cm'1: ^c=0 178θ,ΐ66θ (3) Suspension, jossa oli 1,75 g 6-/t>(-)-oi-aminofenyyliasetamidq7penisil-laanihappoa 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, jossa oli 20 tilavuus-/? vettä, pH säädettiin arvoon 8,0-8,5 sekoittamalla siihen trietyyliamiinia siten, että syntyi liuos. Liuos jäähdytettiin 0-5°C:een, ja sen jälkeen siihen tiputettiin liuos, jossa oli 1,0 g edellä mainittua U-etyyli-2,3~diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridia 7 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Tänä aikana reaktioliuoksen pH pidettiin arvossa 7,5-8,0 lisäämällä vähitellen trietyyliamiinia. Saadun seoksen annettiin reagoida tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen 5-10°C:ssa tunnin ajan, ja liuoksen pH pidettiin koko ajan arvossa 7,5-8,0. Reaktion tapahduttua tetrahydrofuraani tislattiin pois alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 20 ml:aan vettä ja pestiin kahdesti 20 ml :11a etyyliasetaattia. Vesikerrokseen lisättiin vielä 50 ml etyyliasetaattia, ja syntyneen seoksen pH säädettiin laimean suolahapon avulla arvoon 1,5 samanaikaisesti jäällä jäähdyttäen. Sitten etyyliasetaatti-kerros erotettiin talteen, pestiin riittävästi vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun näin käsiteltyyn kerrokseen tiputettiin liuos, jossa 011 0,83 g natrium-2-etyyliheksanoaattia 10 mlrssa etyyliasetaattia, erottui valkoisia kiteitä. Kun erottuneet kiteet suodatettiin talteen, pestiin ensin riittävästi etyyliasetaatilla ja sitten dietyylietyylieetterillä ja kuivattiin, saatiin 2,k g 6-^T)(-)-</-(U-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)fenyyliasetamido7-penisillaanihapon natriumsuolaa, sp. 183~185°C (hajoaa), saanto 89 %· 1,3 63760 IR (KBr) cm-1: p 3765 (laktaami), 3720-3670 (-CON C ), 1600 (-C00®) NMR ^(CD )g SO + D207 T-arvot: 2,62 (5H), 4,31 (1H), 4,50 (1H), 4,70 (1H), 6,05 (1H), 6,35-6,65 (6h), 8,49 (3H), 8,60 (3H), 8,91 (3H).
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että 4-etyyli-2,3_diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin taulukossa 8 mainituilla, kaavan (lii) mukaisten yhdisteiden reaktiivisilla johdannaisilla, saatiin taulukossa 8 esitetyt vastaavat lopputuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IR:n ja NMR:n avulla.
It It 63760 a 1 on o ,® cow o a} woo aj
on ono —/ on rn O
8S8 gg 8 *i V» y-(
Sg 8 V1 “\ 1 yH w. r* ~ H ^ If ω I -=r I no w ° c- to
V k Hs °° § 00 -A
« I I g 5 8 /7Λ ° « ° 3 i 1 S 8 „ § |λΡ> § I s ft \q a5 S3 /s~\\ <e S V-/ 03 O /-V ej 3 = W &KO> ω 8 M S-/n\ " ft z - s \ / ·> I ·> w\ V-> / ft o O O O O Ö \-/ o 3 1/0)¾ °A °° tj °s o ? °s ; X ) ; z °rBn ; 9 d ^ S3 S3 a) J J as O I aJ ° I sJ o ci ctf
EA O 00 O CM O ° I O
J I S’ S S’ CM S’ O S’ -5. I ¢8 £· I o -5-1 ^ <£ ^ I —' O ^ -—- ro
oo , on -ion · i on -IW
Λ Λ.® Pa* ft — o ft
O 1° CO P O CQ P O CQ P CO
3 o- I—i 3 CÖ eh a
CD
a;
-P
w 3 a Λ a>
!>* ft P
•H O
ft aj o
Oft H O
to g o O I p •si 8 Vs> 8
|o °v*N 1 J o V
» § n ° / νβΊ
p <U 9 S3 A J
p ft o L ° I o Cr~
p -H ^rv SB v. CM CM I
'—S» τι w — w
H O CM O
g-H J J CM S3 CM
3 -P Jos8 ^ W O ^ S> i ° I O on aj aj on on on S3
d <U S3 W S3 O
W ft o o o —- >5 63760
P
P
ms -ΰ ms O cd ® woo ~~ B cd /?
o./ p on jJ’1 o cd „B
V-—/ m « o B on J^o / | o y o mono w rt o m n7 / W a o o Po
Vr 0 ** °>Y s Λί I—k ·* Vt o y* ό V" ~ B 0- -^ Ö C I «3
o o cd t cd —K
o /-v O W cd ^ cd 'o 9
* / s-\\ p g « _, o M g -S
W \0/ § O /-c *> B "O _ cd s N-/ cd « A->\ o o o o t-v cd 0 ? ” Ia2> 8 Ι7δ\ s |-<ö> :
'V o o I B \-f I O O
I lt\ o i oo O ctn o o I I I— wB>. ON O OO o 1 “ 0<V i f Ί - v*. z r3Ni ~ § e1 S S I J s s <»J <M O C\J O O ^ I o P * -r-D w ‘Hl -g> W . ’J?
- B & S .^,ίτ^Ι * , S S
Λ 8 ^ Λ V ^ ^ [OJ — w oo i m · i cvj · i · i o · '— w Ph —' W Ph··— CM —'H Pc
O Q O CO Q O CO Q CO O O CO
M
3
rH
P
cd
H
H
O
O
O H
OIO H
O O ö
OHO OI O O
ΓΊ o ? >S
** °V 0IJ
CU OJ J J ° I
W « CU
O O W
o tn >v. o o o cu o II Π * m CU u o
M W y. J H
O O o U6 63760 ai a) aio 53 onw o on aio woo W M O O , /
O O O 15¾ yC-/ *A
y~f £ / £
V. 5 Vs S
l at v at
-^ CO CO
O O
*Tj #> Λ
53 O B O
o _ o o o th® t 1^) t O t- O ~ t- O 00 r- o »T1 T- I « o 1 n s ry s ry % ai ^ l ai ° I ai •m OJ Ä CO Λ — i w -— i m
—'O '-'O
oo i on · i -—' CÖ Oj '—^ pj o q o ω q o
Ai 3
i—I
3 ai
En
I—I
o o 0 on h 1 m o o l # n
O I
on on
« K
o o 47 63760
Esimerkki 5
Suspension, jossa oli 1,4 g 6-/i)(-)-e<-aininofenyyliasetamidq7penisillaani-happoa 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, jossa oli 20 tilavuus-# vettä, pH säädettiin arvoon 8,0-8,5 sekoittamalla siihen trietyyliamiinia niin, että syntyi liuos.
Liuos jäähdytettiin 0-5°C:een, ja siihen tiputettiin liuos, jossa oli 1,2 g 4-n-pentyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridia 10 mlcssa tetrahydrofuraania. Tänä aikana reaktioliuoksen pH pidettiin arvossa 7,5-8,5 lisäämällä vähitellen trietyyliamiinia. Sitten näin saadun seoksen annettiin reagoida edellä mainitussa lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen 10-15°C:ssa 90 minuuttia, ja koko ajan huolehdittiin siitä, että pH pysyi arvossa 7>5“8,5· Reaktion päätyttyä tetrahydro-furaani tislattiin pois alipaineessa, ja jäännös liuotettiin veteen ja pestiin sen jälkeen kahdesti 20 ml:11a etyyliasetaattia. Vesikerrokseen lisättiin vielä 30 ml etyyliasetaattia, ja saadun seoksen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 1,5 samanaikaisesti jäällä jäähdyttäen. Tämän jälkeen etyyliasetaattikerros erotettiin talteen, pestiin riittävästi vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alipainetislauksella. Kun jäännös kiteytettiin lisäämällä di-isopropyylieetteriä, saatiin 1,8 g kiteistä 6-^5(-)-o£-(4-n-pentyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)fenyyliasetamido7penisillaanihappoa, sp. 96°C (hajoaa), saanto 80,5 IR (KBr) cm"1; ^c=0 1770 (laktaami), 1720-1660 (-C0N' , -C00H) NMR ^CD3)2S0 + D207 Τ'-arvot: 2,62 (5H), 4,31 (1H), 4,51-4,69 (2H), 6,04 (1H), 6,20-6,90 (6h), 8,50 (3H), 8,60 (3H), 8,75 (6h), 8,90 (3H).
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että 4-n-pentyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin taulukossa 9 mainituilla, kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reaktiivisilla johdannaisilla, saatiin taulukossa 9 esitetyt vastaavat lopputuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IR:n avulla.
¢3760 kö td K oo o td ooooo ro td o oo^o td td o td u o td *o aff °^γ opr
oQ^ I C/\__ W
. tei tel tei -p o cfj O cö O cö O O O cq u tn d i «< i _ i -p <VdN o * o a te °s I I) o“ ,3 o^fV - o ^ <* c>Y O' CM ^ CM CM ^ td 3 td 3 td cö o cd o cd o td
-d- o ir\ o KO O
·<-3 Ό -Γ-3 CM CÖ CM Cd CM cd , K Ä td A td a O —' I O W | o —'
CT\ ! PO · I PO · I PO
-—-td ft >— td ft ^ td ft o qo co q o cö ο ο co
X
%
H
3 cö E-» c Φ <1)
•P «Λ • H
Ti G XJ Φ
G rH (—I t“H
«H O O o
G tö O O O
Φ G O O O
II °rS °rS °rS
S o^s·^ o^vts/
' ö CM CM CM
hd K td td mc o c_> o M ·Ρ -a- LTO md
•H CM CM CM
ö ·η td td td 3 -p CD o o cd ’ä po ro ro 3 <d td td td td Sh O O o 1+9 63760
Esimerkki 6
Kun esimerkissä 5 kuvattu menettely toistettiin siten, että otettiin 1,7 g 6-/D(-)-oC-amino-p-hydroksifenyyliasetamido7penisillaanihapon trietyyliamiinisuolaa ja 0,7 g l+-metyyli-2 ,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridia, saatiin 1,2 g 6-/ϊ)( - )-ot-( h-metyyli-2, 3-diokso-1 -piperatsinokarbonyyliamino )-p-hydroksifenyyli-asetamido7penisillaanihapon natriumsuolaa, sp. 170-172°C (hajoaa), saanto 75 !· IR (KBr) cm~1: ^ C_Q 1760 (laktaami), 1T10-1660 (-C0nO, 1600 (-C00®) NMR /TCD )2CÖ7 T-arvot: 2,8-3,3 (1+H), 1+,1+5 (1H), 1+,65 (2H), 6,05 (1H) , 6,2 (1+H), 6,97 (3H), 8,1+8 (3H), 8,6θ (3H) 6-/D (-) -oCr- (U-etyyli -2,3-diokso-1 -piperatsinokarbonyyliamino) -p-hydroks i f e-nyyliasetamido7penisillaanihapon natriumsuolaa, sp. 175°C (hajoaa), saanto 72 %, saatiin samalla tavalla kuin edellä, mutta käyttämällä l+-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridia ja -)-c<-amino-p-hydroksifenyyliasetaraidq7peni- sillaanihapon trietyyliamiinisuolaa.
Esimerkki 7
Liuokseen, jossa oli 0,8 g ö-Zbi-J-ot-aminofenyyliasetamidoypenisillaani-hapon ftalidiesteriä 10 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,25 ml trietyyli-amiinia. Saatuun seokseen tiputettiin 0,32 g l+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsino-karbonyylikloridia samanaikaisesti jäällä jäähdyttäen, ja seoksen annettiin reagoida 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä liuotin tislattiin pois alipaineessa, Jäännös liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 20 ml etyyliasetaattia ja 20 ml vettä, ja syntyneen liuoksen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 2. Orgaaninen kerros erotettiin talteen, pestiin ensin vedellä, sitten natrium-vetykarbonaatin 2 % vesiliuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin 2 ml:aan. Kun konsentraattiin lisättiin 20 ml di-isopropyylieetteriä, erottui kiteitä, ja kun kiteet kerättiin talteen, saatiin 0,95 g kiteistä 6-^ti(-)-o£-(l+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino )-fenyyliasetamidojpenisillaanihapon ftalidiesteriä, sp. 157_160°C (hajoaa), saanto 90,0 %.
IR (KBr) cm"1: c=0 1780 (laktaami)> 1715 (esteri), 1680 (-C0N <) NMR /(CD3)2C0 + D20j tarvot: 2,12 (1+H), 2,1+0 (1H), 2,58 (5H), 1+,25-1+,60 (3H), 5,1*5 (1H), 5,85-6,1+2 (1+H), 6,90 (3H), 8,50 (6H).
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että l+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin taulukossa 10 mainituilla, kaavan (lii) mukaisten yhdisteiden reaktiivisilla johdannaisilla, saatiin taulukossa 10 esitetyt vastaavat lopputuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IR:n ja NMR:n avulla.
50 63760
if A
o w o on on o V—/ on ono a a O / a a O o o u m ο α o \/ / \ v / « y—f ** V-s ^ /7) ° a/ I oj j co
Vs o Vf o -o § -4 § § § ΐ *-i " S “ δ-Ζολ " P S3 * O _ ·> a \V_/ / -PS; o o /-\ o a \-' u p o _ o a / r~\ \ o o o ft O /-\ O o—( ( ) > O O LT\ 5 %<θ) - -
pi a \Λ_> / I o I T l I
a '—' co o co on o o I cm I J t- V - Ys - Όψ 'g 1 J 'd a™ d d o d 1 _ J O I O CM o ry^-a^ ,rn> a Ό ' .r3 ^ i d υ d on cd CM a cm a a a o I a — I ^ -— I o u ^ on . ^ I on · I a · I on a p 6 ωΡ'— m1 "p o co -¾
H
P
cd
Eh β
V
<U
a cn
•H
a a a <u
r*> β I—I
H O
β Cd O
Φ β o w g H O' •H eri Ο
β a h o V N
ä a . u u I
P o o o' I J
s-a o °^aχ o^a-a HI °ή oU s* — > a·^ a --
•H ^ I O CM
§*H CM CM a a a --- o ί> x o on —- d d on a on cd ω a o a a β o — o 63760 51
Esimerkki 8
Liuoksen, jossa oli 0,86 g 6-/i)(-)-o£-aminofenyyliasetamido7penisillaani-hapon metoksimetyyliesterin hydrokloridia 15 mltssa tetrahydrofuraania, jossa oli 20 tilavuus-^ vettä, pH säädettiin trietyyliamiinilla 0-5°C:ssa arvoon 8,0-8,5- Tähän liuokseen tiputettiin 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 0,38 g U-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tänä aikana reaktioliuoksen pH pidettiin trietyyliamiinilisäysten avulla arvossa 7,5-8,0. Näin saadun seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia, ja tänä aikana sen pH pidettiin arvossa 7,5-8,0. Reaktion päätyttyä tetrahydrofuraani tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 50 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia, ja näin syntyneen liuoksen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 1,5 samanaikaisesti jäällä jäähdyttäen. Kun orgaaninen kerros erotettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, syntyi kiteitä. Kun kiteet pestiin di-etyylieetterillä, saatiin 0,9 g 6-/i>(-)-«(-(U-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsino-karbonyyliaminc)fenyyliasetamidqjpenisillaanihapon metoksimetyyliesteriä, sp. 111—115°C (hajoaa), saanto 82,5 %· IR (KBr)cm-1: y?c 1?80 (laktaami), 17»+0 (esteri), 1700-1660 (-C0N «O NMR {(CD3)2CQ7 tarvot: 0,15 (1H), 2,0 (1H), 2,67 (5H), U,3-U,5 (3H), »+,75 (2H), 5,7 (1H), 6,55 (UH), 6,97 (3H), 7,25 (3H), 8,8»+ (3H), 8,60 (3H).
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että t-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin taulukossa 11 mainituilla, kaavan (lii) mukaisten yhdisteiden reaktiivisilla johdannaisilla, saatiin taulukossa 11 esitetyt vastaavat lopputuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IR:n ja NMR:n avulla.
52 63760 m af* « o o °
Hm CM
cm on ®
«ÄO
jr* o o fvv00 8 ?5 f'0 -0° H cm a g o
r-ί f/i H
*r*rg v ΡΓ y*
UvZ7 ~ Is ra I « « / | CM -6¾ \__. ^ a r' « a H I O -k o CM -^ a- V-a 00 w ° 00 00 a0c~ o a o _,. o s o -p o _ -P V. -P o .p 5 -4 | «-/τΛ I a ° § 8 /7Λ § § ib s 8λΟ/ s § s &KO) ^ +j a s '-' o /-v s \-f o. O A \ o o o o—(f))o o o S H,~\0 / °- °° § °- °vk ^ g vr/ ?ΤΊ 7 8 ? Y Ί r
° 00 J J CO „ I 00 A J O
V 00 o f ^ °V»M O' oT ^
Hx^a. — CM — I 1 — CM — i 3 o § § g g J l O CM O o | o MD o aa -1-3 - - •’-z a ,r~3 — -i-j υ I rt CM Οβο ce CM 0} , JM a a a , cm a a a ia ·—- i o —- i >— i o ^ ·- — u —on — ·— - i on · i on -ia · i on '-'a pfv_^s ft—o p< ^ a λ
^O QO CO Q O CO O — CO Q O M
iH
§ tn e Φ
<D
-p tn
»H
T3 G Ä <D
r*» G lH H
• HO o
Gro O O
Φ G O O
W G I H o I
•H <d 0.yg. o Uv\/Äs.
il 8 n Y
B-o o ^ — a o ^ cm Tl cm MSTi « i J a ne o o
pl ·Η -i J CM O | MO
— > o^-aa — a —
•Hl CM O CM
o -h r j a cm a rt a a o — o t' M e j -—- on ’—' rt rt en en a on rt <u a a o a a u o o o 63760
Esimerkki 9
Kun otettiin 1,5 g 6-^(-)-<^aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon tri-metyyliasetyylioksometyyliesteriä ja 0,6 g l+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsino-karbonyylikloridia, ja meneteltiin samoin kuin esimerkissä 8, saatiin (^-metyyli-2,3~diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)fenyyliasetamidq7penisillaani-hapon trimetyyliasetyylioksimetyyliesteriä, sp. 108-111°C (hajoaa), saanto 75 %· IR (KBr) cm"1: ^α=0 1780 (laktaami), 1750 (esteri), 1710-1660 (-C0N<.)
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että U-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin taulukossa 12 mainituilla, kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reaktiivisilla johdannaisilla, saatiin taulukossa 12 esitetyt vastaavat lopputuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IR:n ja NMR:n avulla.
6 3 7 6 0 5b on
W
O
on o —' o
on O
« O
O OJ
—' a u o u ono o on a o 0 woo 6 Ή X-/ ** *«.
V1 - A ^ a a
1 O a O
-P O -P
<L> ___k Ö O /-V G
-P f cd a /s-~\\ O CÖO 10 cj —<( f ) ) cd G W ω a \W / cn -P O 53 \->
G O /--\ ·> O
p. a / r~\\ o o u p o—i( ( ) ) o o I o
o a / CO LA
pi g V—/ ch y c—
o -=r 1 J OJ
σ\ ίο 1 I
^ Ol ^ Y > cd a a! id o cd
1 J Ο MO O
T-j .ro
Oi cd cm cd CM Λ K £i OJ W I o ^ I on · i on O — W p ^ w p
M Q O CO O O CO
3
r—I
G
cö
H
G
<U
0)
-P
ω
»H
τ3 g ,G <D
>s G H
•H O
G cö O
Φ G O
H S °v S .
cd Ό rH T ^
33 8 i J
B -m O cr^aa o 1 1
— G 0V- av. OJ
M <11 Tl a i—i g I I o
H -H 1 J MO
•H I OJ
g ·μ cm a g -p a o > a O —' il Ό on g o a k a o co o 6 37 6 0 55
Esimerkki 10
Kun otettiin 0,81 g 6-/£>(-)-°<--aminofenyyliasetamidq7penisillaanihapon ^-piperidinoetyyliesterin hydrokloridia ja 0,3 g ^-metyyli-2,3-diokso-1-piperat-sinokarbonyylikloridia, ja meneteltiin samoin kuin esimerkissä 8, saatiin 0,75 g 6-/1)( - j-otr- (k -me tyyli -2,3-diokso-1 -piperatsinokarbonyyliamino) f enyyliasetamidq7~ penisillaanihapon /3-piperidinoetyyliesteriä, sp. 166-169°C (hajoaa), saanto j8 %.
IR (KBr) cm_1: ^ 1780 (laktaami), 17^0 (esteri), 1710-1670 (-C0N ^ ) NMR (CDC13) T-arvot: 2,7 (5H), h ,3~k,6(3H), 5,7 (1H), 5,75 (2H), 6,0 (2H), 6,h (2H), 6,9 (3H), 7,^5 (2H), 7,6 (Uh), 8,5 (12H).
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että ^-metyyli^ ,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin 1+-n-oktyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokar-bonyylikloridilla, saatiin 6-/D(-)-«6-(l+-n-oktyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokajrbo-nyyliamino)fenyyliasetamido.7penisillaanihapon /3-piperidinoetyyliesteriä, sp. 110-115°C (hajoaa), saanto 73,58 %.
Esimerkki 11
Kun otettiin 0,93 g 6-/f)(-)-ot-aminofenyyliasetamidq7penisillaanihapon A-morfolinoetyyliesterin hydrokloridia ja 0,39 g ^-metyyli-2,3-diokso-1-piperat-sinokarbonyylikloridia, ja meneteltiin samoin kuin esimerkissä 8, saatiin 0,8 g 6-/S(-)-«A-(I4-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino) fenyyliasetamido7-penisillaanihapon /3-morfolinoetyyliesteriä, sp. 150-153°C (hajoaa), saanto 73 %* IR (KBr) cm"1: ^ 1780 (laktaami), 17^0 (esteri), 17TO-1680 (-C0N £ ) NMR (CDC1 ) T-arvot: 2,55 (5H), U ,3-U ,55 (3H), 5,6 (1H), 5,7 (3H), 6,0 (2H), 6,3 (2H), 7,k (2H), 7,5 (hH), 8,5 (6h).
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että U-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin ^-n-oktyyli-2,3-diokso-1-piperatsino-karbonyylikloridilla, saatiin 6-/b( - )-w€-U-n-oktyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino )fenyyliasetamido/penisillaanihapon ^-morfolinoetyyliesteriä, sp. 103~105°C (hajoaa), saanto 70 %.
Esimerkki 12 (1) Liuokseen, jossa oli 7,8 g D(-)-<*-fenyyliglysiinin natriumsuolaa 50 ml.-ssa vettä, lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 5,05 g trietyyliamiinia. Näin saatuun seokseen lisättiin vähin erin 15 minuutin aikana 0-5°C:ssa 9,5 g H-metyy-li-2,3~diokso-1-piperatsinokar'bonyylikloridia, ja sen jälkeen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia 5-15°C:ssa, Kun vesikerros reaktion päätyttyä erotettiin talteen, pestiin dietyylieetterillä ja pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 1,5, erottui kiteitä. Kun kiteet suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivat- 56 6 37 6 0 tiin, saatiin 1*+,1 g Di-J-iK-^-metyyli^ji-diokso-l-piperatsinokarbonyyliamino)-fenyylietikkahappoa, sp. 13Ö—1U1°C (hajoaa), saanto 8? %. Kun uudelleenkiteytet-tiin vesipitoisesta etanolista, saatiin valkoisia kiteitä, sp. ll+o-ll+2°C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi (C^H^N^O^.HgO):
Laskettu {%): C 52,01 H 5,30 N 13,00 Löydetty {%): C 52,21+ H 5,32 N 12,8? IR (KBr) cm”1: \>C_Q 1710, 1700, 1660.
(2) Kun liuokseen, jossa oli 10 g edellä mainittua D(-)-ot-(l+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)fenyylietikkahappoa 200 ml:ssa asetonia, tiputettiin sekoittaen liuos, jossa oli 5,2 g 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa 50 ml:ssa asetonia, erottui kiteitä. Kun erottuneet kiteet suodatettiin talteen ja pestiin asetonilla, saatiin 9,6 g D(-)-ot-(l+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsino-karbonyyliamino)fenyylietikkahapon natriumsuolaa, sp. 165°C (hajoaa), saanto 95 %· (3) Suspensioon, jossa oli 8,8 g edellä mainittua D(-)-06-( 1+ -metyyli-2 ,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)fenyylietikkahapon natriumsuolaa 80 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 20 mg N-metyylimorfoliinia. Näin saatuun seokseen tiputettiin 5 minuutin aikana -20 - -15°C:ssa liuos, jossa oli 3,1 g etyylikloori-karbonaattia 20 ml:ssa metyleenikloridia, ja seoksen annettiin reagoida tässä lämpötilassa tunnin ajan. Tähän reaktioliuokseen tiputettiin 10 minuutin aikana -1+0 - ~30°C:ssa liuos, jossa oli 9,1+ g 6-aminopenisillaanihapon trietyyliamiinisuo-laa 1+0 ml:ssa metyleenikloridia, ja näin saadun seoksen annettiin reagoida tunnin ajan -1+0 - -20°C:ssa. Reaktion tapahduttua liuoksen lämpötila nostettiin tunnin aikana vähin erin 0°C:een, ja sen jälkeen seos uutettiin 100 ml:11a vettä. Vesi-kerros erotettiin talteen, metyleenikerros uutettiin vielä 50 ml :11a vettä ja vesikerrokset yhdistettiin. Kun yhdistetyn vesikerroksen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 2 samanaikaisesti jäällä jäähdyttäen, erottui kiteitä. Erottuneet kiteet suodatettiin talteen, pestiin riittävästi vedellä, kuivattiin ja liuotettiin 200 ml:aan asetonia. Kun tähän liuokseen tiputettiin 10 minuutin aikana liuos, jossa oli i+ g 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa i+0 ml:ssa asetonia, erottui kiteitä. Kun kiteet suodatettiin talteen, pestiin asetonilla ja kuivattiin saatiin 11,U g 6-/T)(-)-o<c-(l+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)fenyy-liasetamido_7penisillaanihapon natriumsuolaa, sp. 170°C (hajoaa), saanto 80,8 %.
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että D(-)-o*-(i+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)fenyylietikkahappo korvattiin taulukossa 13 mainituilla, kaavan (V) mukaisilla yhdisteillä, saatiin taulukossa 13 esitetyt vastaavat loj;putuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IR:n ja NMR:n avulla.
63760 57 ο β ΓΟΟ οο W Ο
d WOO
a ow / d 00 00 Ο γ f Ε3 W W O / ϋν7 X~ V"
X-f \ I
V1 V r κ ΓΓ U i ° I j—I I ° § /7Λ I § ° o 1 _/=λ §A/ pv o o o —< ( ) > o P, O /-V UO W V'-' / o 3 s-/n^ ? § w o g YrV Λ o V o I Ί 0 v T ί ^ - VSvi p d w™ d ai ° I d o d 1 J O CM O (M o ·Π) W -n> "*0 -r? I eö o d CM d CM W cm ww w; 1 w — I W —' I o ^ — O ^ o ' OO I ΓΟ · I OO · I 00 W pH— W Ρί-^W Ph
QO CO Q O CO P O CP
O W
3 r—1 2 CÖ en w φ o .2 8 1 Jf\ I § §-/o> p2/
S oAq\ o N 7 0 V
.s o V Y >
I o v T*'] oJ-J
> λ J CM CM
— ,-00^ κ Π\ι ° ί o v-P' C CM - CM '0 3 ί w I w —
> —- O O I CO
ο; ί οο I co - w
ci — W —· W Ω O
WOO Ω O
58 6 3760
Esimerkki 13 (1) Lluokseen, jossa oli 2,28 g D(-)-c(-amino-1,U-sykloheksadienyylietikka-happoa 15 ml:ssa 1N NaOH, lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja 2,1 ml trietyyli-amiinia, ja tämä seos jäähdytettiin 0°C:een. Tähän seokseen lisättiin vähitellen 10 minuutin aikana 1,69 g U-metyyli-2,3~diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridia. Seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia samanaikaisesti jäällä jäähdyttäen, ja sen jälkeen vesikerros erotettiin talteen. Vesikerrokseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia. Tämän seoksen pH säädettiin 2N suolahapolla arvoon 2 samanaikaisesti jäällä jäähdyttäen, ja etyyliasetaattikerros erotettiin talteen. Kun orgaanista kerrosta pestiin riittävästi vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, poistettiin liuotin alipainetislauksella ja lisättiin isopropyyli-alkoholia, erottui kiteitä. Kun erottuneet kiteet suodatettiin talteen, saatiin 2,5 g 0( - )-<*-( U-metyyli-2,3-diokso-1 -piponats.i nokarbonyyliamino )-1 ,^-syklohekca-<1 ienyylietikkahappoa valkoisina kiteinä, sp. 1 h(D— 1 Uti°C (hajoaa), saanto 'fU %.
IR (KBr) cm"1: ^ 3300, jQ=Q 1715, 1660 NMH (dg-DMSO) Tearvot: 0,57 (1H, d), U,26 (1H, s), k ,36 (2H, s), 5,29 (1H, d), 6,07-6,18 (2H, m), 6,38-6,1+9 (2H, m), 7,05 (3H, s), 7,35 (UH, s).
(2) Suspensioon, jossa oli 0,1+5 g edellä mainittua D(-)-oC-(l+-metyyli-2,3_ diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)-1,l+-sykloheksadienyylietikkahappoa 15 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, sekoitettiin 0,2k ml N-metyylimorfoliinia niin, että syntyi liuos. Liuos jäähdytettiin -10°C:een, ja siihen tiputettiin liuos, jossa 011 3 ml vedetöntä metyleenikloridia ja 0,2k g etyylikloorikarbonaattia, ja tämän seoksen annettiin reagoida 90 minuuttia mainitussa lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioliuos jäähdytettiin -20°C:een, ja siihen tiputettiin vähitellen liuos, jossa oli 0,70 g 6-aminopenisillaanihapon trietyyliamiinisuolaa ja 0,31 ml tri-'-'tyyliamiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän seoksen annettiin reagoida -20°C:ssa 1 tunti, -20-0°C:ssa 1 tunti ja 0-5°C:ssa 1 tunti. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä ja pestiin 10 ml :11a etyyliasetaattia. Vesikerros yhdistettiin 15 ml:aan etyyliasetaattia, ja pH säädettiin 2N suolahapolla arvoon 2,0 samanaikaisesti jäällä jäähdyttäen. Kun etyyliasetaattikerros erotettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, saatiin 0,7U g 6-/T)(- )-«<.-(U-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)-1,U-sykloheksa-ilienyy]Lasetamido/penisillaanihappoa valkoisina kiteinä, sp. 8U-87°C (hajoaa), saari Lo 87 %· 59 63760 IR (KBr) cm 1: ^c=0 1780 (laktaami), Ί730-1660 (-C00H, -CON <1.) NMR (dg-DMSO) T-arvot; 0,55 (1H, d), 0,95 (1H, d) , 1+,22 (1H, s), 1+,35 (2H, s).
1+,1+1-1+,61 (2H, s), 1+,92 ( 1H, d), 5,75 (1H, s), 6,05 (2H, bs), 6,1+0 (2H, bs), 7,03 (3H, s), 7,35 (1*H, s), 8,1+0 (3H, s), 8,52 (3H, s).
Kun tämä tuote neutraloitiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella pH 7,Oraan ja sen jälkeen suodatettiin ja kylmäkuivattiin, saatiin tuotteen natrium-suola.
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että D(-)-ot-( 1+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)-1,l+-sykloheksadienyylietikkahappo korvattiin taulukossa 11+ mainituilla, kaavan (V) mukaisilla yhdisteillä, saatiin taulukossa 11+ esitetyt lopputuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IRrn ja NMRrn avulla.
6o 63760 π) a
00 O
nj’o tö ano a ο υ .
cd en ro o y-—i „a a a o / oo o o p / rn rotu o \Γ/ h//u n Vs yi J.
ω I —1\ a o _I a ö 8 >λ-λ 5 Ι"Λ § S-^Λ p< a a // \ u a '—" o ft o o~r /) o o o
o o y-—c tn \ // o o UO
a k // \ a V—/ oo „ i t- O —V /) O O - °.ixE!x -
a \ // o o i T ^ I
X——z j- i ό\ I I cvj o CO cya. t t 0y;r"a S 'i i·'· a a "rt a™ Ίβ cd o i cd o cd ° ™ ° cm o a ·ό> a "-a ·ι-3 oi cd o cd cm cd , w a . cm aa a ia i a — i o ^ o — o ^ — I 00 · I 00 I 00 ara Pn^—a o< ^ a 1¾ -aoo co p o co p o co o
M
s 1—I 3 cd tn a o ω o a a o n—v w o a // \ SS 0 f,—\ a \ // S 8 g_f\ § O-/
= =JT~\ i V-y 0 V
<u o-/7 λ o °^,a.
•S gvi 0 v r -¾ o v T Ί °^*r ~ τ Ί ° r s £ cAa-1
0 I O CM
C p CM a cd 1 a ia 10 — o ^ £ I Ό I O0 I ro cd —-a -—-a - a a q r_> Po po 61 . , 63760
Esimerkki 14 (1) Liuokseen, jossa oli 2,2 g DL-o£-amino-2-tienyylietikkahappoa ih ml:ssa 1N natriumhydroksidiliuosta, lisättiin 0°C:ssa 2,2 g trietyyliamiinia. Tähän liuokseen lisättiin vielä mainitussa lämpötilassa vähitellen 3,6 g t+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridia. Sitten seoksen annettiin reagoida 0°C:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Kun liuoksen pH reaktion päätyttyä säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 1,0, erottui kiteitä. Kun kiteet suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 3,5 g LL-ot- (l+-metyyli-2,3-diokso-1 -piperatsinokarbonyyliamino)-2-tienyylietikkahappoa, sp. 2ll+-215°C (hajoaa), saanto 80,5 %, IR (KBr) cm-1: p 1710, 1680-1660.
(2) Kun liuokseen, jossa oli 3,5 g edellä mainittua DL-ofc-(l+-metyyli-2,3~ diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)-2-tienyylietikkahappoa 100 mlrssa asetonia, tiputettiin liuos, jossa oli 1,86 g 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa 50 ml:ssa asetonia, erottui kiteitä. Kun kiteet suodatettiin talteen ja pestiin asetonilla, saatiin 3,5 g DL-ots-(l+~metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)-2-tienyyli-etikkahapon natriumsuolaa, sp. 1T5-176°C (hajoaa).
(3) Suspensioon, jossa oli 3,3 g edellä mainittua DL-ofc-(l+-metyyli-2,3~ diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)-2-tienyylietikkahapon natriumsuolaa 50 mlrssa metyleenikloridia, lisättiin 30 mg N-metyylimorfoliinia, ja näin saatu seos jäähdytettiin -20 - -15°C:een. Tähän seokseen tiputettiin 5 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,3 g etyylikloorikarbonaattia 20 mlrssa metyleenikloridia, ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 90 minuuttia. Tämän jälkeen seokseen tiputettiin 20 minuutin aikana -50 - -l+0°C:ssa liuos, jossa oli 3,3 g 6-aminopenisillaanihapon trietyyliamiinisuolaa 50 mlrssa metyleenikloridia, ja näin saatua seosta sekoitettiin -1+0 - -30°C:ssa 30 minuuttia, -30 - -20°C:ssa 30 minuuttia ja -20-0°C:ssa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin tislattiin pois alipaineessa, ja jäännös liuotettiin veteen. Kun tämän vesiliuoksen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 2,0 samanaikaisesti jäällä jäähdyttäen, erottui kiteitä. Kun kiteet suodatettiin talteen, pestiin riittävästi vedellä ja kuivattiin, saatiin 1+, 1 g 6—οζ-(l+-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)-2-tienyyliasetamido7penisil-laanihappoa, sp, 185°C (hajoaa), saanto 80,5 %> IR (nujoli) cm-1r ^c=0 1780 (laktaami), 1715 (-C00H), 1685-1675 (-C0N ) NMR /TCD3)2C07 T-arvotr 0,5 (1H),1,8 (1H), 2,6 (1H), 2,85*3,05 (2H), U,0 (1H) , 1+,2-1+,5 (2H), 5,7 (IH), 5,8-6,0 (2H), 6,2-6,1+ (2H), 6,95 (3H), 8,1+ (3H), 8,1+5 (3H).
62 63760
Kun näin saatu tuote neutraloitiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella pH 7,0:aan ja sen jälkeen suodatettiin ja kylmäkuivattiin, saatiin tuotteen nat-riumsuola.
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että DL-«t-(k-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)-2-tienyylietikkahapon natriumsuola korvattiin taulukossa 15 mainituilla, kaavan (V) mukaisilla yhdisteillä, saatiin taulukossa 15 esitetyt vastaavat lopputuotteet. Lopputuotteiden rakenne varmistettiin IR:n ja NMR:n avulla.
63 7 6 0 6 3
Cd
S
m on O
cd w w o S o o p cd oo oo o \/ / s w k o y~~ { oo ooo o o o / o S S y_/ \ s// /1, V 3
Π 8 I
I Vs ___k
Vs i Γ o
u I Iq O
s —t g yi ] 5 «O S n--n δΤ\ο^ P s « I | O g P, O O—li VO o o
P- o [Τ' ~il K CQ «DU OJ
o XI I s t- o · f- p u-AL J u o <- <- o o 'Tl 1
§ £ qA ^ 1 J V
0 - r - cl·*?' . s. ' j J ^ 0J '—' "S N cd '/''S^ cd w ^ ] cd ° I cd u cd
Ilo cm o oj o O^· SV -o) ® ·ό> - ·[? 1 cd o cd oj cd oj Λ OJ Λ 'S3 Λ s w s - o ^ LO U O '— 1— i oo · I oo · I oo PI S P< PJ W ft PJ W ft
O Ω O WOO HQQO C/D
M Mi P rH
P
cd
EH
cd s o
<D cd O
o so r--ri
en O S
•h cd o .——. o—lU J
SS S Γ Λ sv * 8 Γ-a g-%/ 8 § O Jk Jj O (γ3κ .s v Ύ Ί lv °TS"| ο^*τ ‘ oV g" >11 oj oj — S > K ^
O I U OJ
C OJ OJ K
cd S « O
> o o cd I oo I oo I oo
cd ύ K PJ W PJ S
S Q O Q O Ω O
6k 63760
Esimerkki 15
Suspensioon, jossa oli 0,9 g 6-/Ö(-)-0<.-aminofenyyliasetamido7penisillaani-happoa 30 ml:ssa vedetöntä etyyliasetaattia, lisättiin 5~10°C:ssa 0,55 g trietyyli-amiinia ja 0,6 g trimetyylisilyylikloridia, Kun tämän seoksen annettiin reagoida 3 tuntia 15~20°C:ssa, syntyi trimetyylisilyloitua 6-/b( -)- CX.-aminofenyyliasetamido_7-penisillaanihappoa, Tähän happoon lisättiin 1 g ^etyyli^jS-diokso-l-piperatsino-karbonyylikloridia, ja seoksen annettiin reagoida 2 tuntia 15-20°C:ssa. Kun reaktiossa erottunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatettiin pois, ja suodokseen lisättiin 0,1» g n-butanolia, erottui kiteitä. Kun kiteet suodatettiin talteen, saatiin 1,25 g 6-/D(-)-o<.-( l»-etyyli-2 ,3-diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)fenyy-liasetamidq7penislilaanihappoa valkoisina kiteinä. Nämä kiteet liuotettiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania, ja kun tähän liuokseen tiputettiin liuos, jossa oli 0,38 g 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, erottui valkoisia kiteitä, Kun kiteet suodatettiin talteen, pestiin riittävästi tetrahydro-furaanilla ja kuivattiin, saatiin 1,25 g 6-/D(-)-o<-(U-etyyli-2,3-diokso-1-piperat-sinokarbonyyliamino)fenyyliasetamidq7penisillaanihapon natriumsuola, sp, 183_185°C (hajoaa), saanto 90 %.
Käyttämällä edellä kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla trimetyylisilyyli-kloridi alla mainituilla yhdisteillä, saatiin 6-/D(-)-iX.-(l»-etyyli-2,3-äiokso-l-piperatsinokarbonyyliamino)-fenyyliasetamido7penisillaanihapon natriumsuola.
Yhdiste Lopputuotteen saanto (CH30)3SiCl 80 % (C2H20)2PC1 75 % -0 \ PCI 82 %
«H
r~\ { PCI 80 % \-o'
Esimerkki 16
Suspensioon, jossa oli U g 6-/D(-)-o(.-aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon trihydraattia 1»0 ml:ssa vettä, lisättiin 20 ml etyyliasetaattia, ja tämä seos jäähdytettiin 2°C:een, Tämän jälkeen seokseen lisättiin 1,37 g kaliumkarbonaattia ja sekoitettiin 2 minuuttia 2-3°C:ssa. Sitten seokseen lisättiin tässä lämpötilassa 10 minuutin aikana 1,89 g ^-metyyli^^-diokso-l-piperatsinokarbonyylikloridia, ja saadun seoksen annettiin reagoida tässä lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktion pää- 65 63760 tyttyä suodatettiin vähäinen liukenematon aine pois, ja suodos kaadettiin 80 ml:aan etyyliasetaattia. Kun tähän seokseen tiputettiin 5 minuutin aikana 20-22°C:ssa 5 ml 2N HC1 ja reaktiota sekoitettiin tässä lämpötilassa 5 tuntia, erottui kiteitä.
Kun kiteet suodatettiin talteen, pestiin ensin kahdesti 1* ml:11a vettä ja sitten kahdesti 1* ml:lla isopropanolia ja kuivattiin, saatiin,l+,0 g (-)-oC-(li-metyyli- 2,3-diokso- 1 -'piper at s inokarbonyyli amino) f enyyli as etamido^peni sillaanihapon di -hydraattia, sp, 156^157°C (hajoaa), saanto 75,1* %· IR (KBr) cm"1: 1775, 17^0, 1695, 1^70 NMR (dg-DMSO) T-arvot: 0,18 (1H, d), 0,77 (1H, d), 2,66 (5H, s), 1*,30 (1H, d), 1» ,1*0 (3H, hr), U,U8 (1H, g), U,65 (1H, d), 5,00 (1H, s), 6,12 (2H, bs), 6,1*5 (2H, bs), 7,06 (3H, s), 8,1*8 (3H, s).
Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että l*-metyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridi korvattiin l*-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsinokarbo-nyylikloridilla, saatiin ö-^Di-J-ot^U-etyyli-^jS-diokso-l-piperatsinokarbonyyli-amino)fenyyliasetamido7penisillaanihapoh monohydraattia, sp. 15^~156°C (hajoaa), saanto 8kt8 %.
IR (KBr) cm"1: ^C=Q 1775, 1735, 1705, 1680, 1665 NMR (dg-DMSO) T-arvot: 0,20 (1H, d), 0,76 (1H, d), 2,69 (5H, s), 1*,32 (1H, d), lt,53 (1H, g), 1*,61* (1H, d), 5,00 (3H, br), 5,83 (1H, s), 6.13 (2H, bs), 6,1*9 (2H, bs), 6,62 (2H, g), 8,1*1» (3H, s), 8.58 (3H, s), 8,91 (3H, t).
Kun näin saatu monohydraatti neutraloitiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, suodatettiin ja kylmäkuivattiin, saatiin 6-/i>(-)-°*-(l*-etyyli-2,3-diokso-1 -piperatsinokarbonyyli amino)fenyyliasetamidq7penisillaanihapon natriiunsuola.
Kun lisäksi annettiin liuoksen, jossa oli 2 g edellä mainittua 6-/ρ(-)-<-(l*-metyyli-2,3~diokso-1 -piperatsinokarbonyyliamino )fenyyliasetamido7penisillaani-. hapon dihydraattia 10 ml:ssa nitrometaania, seisoa yön yli, erottui kiteitä, jotka suodatettiin talteen, saatiin 2 g 6-Z£>(-)-oC-(l*-metyyli-2,3-diokso-]-piperatsino-karbonyyliamino)fenyyliasetamido7penisillaanihapon nitrometaaniadditiotuotteen monohydraattia, sp. 128-130°C (hajoaa), saanto 92,2 %.
Alkuaineanalyysi (C22H25N507S*CH3N02‘H20^
Laskettu {%): C 1*7,1*2 H 5,19 N lU,1*3 Löydetty {%): C 1*7,9** H 5,13 N 1U,53 IR (KBr) cm"1: ^Q=Q 1770, 1735, 1700, 168Ο NMR (dg-DMS0) T-arvot: 0,22 (lH,d), 0,80 (1H, d), 2,69 (5H, s), 3,30 (3H, br), 1*,30 (lit, d), 1* ,1*6-1» JO (211), 5,67 (311, s), 5,81 (lii, s), 6.13 (2H, bs), 6,1*6 (2H, bs), 7,07 (3H, s), 8,1*5 (3H, s), 8.58 (3H, s).
6 3 7 6 0 66
Esimerkki 17
Suspensioon, jossa oli 1,6 g D(-)- Λ-aminobentsyylipenisilliinin trihydraat-tia 20 ml:ssa vettä, lisättiin 2-3°C:ssa 0,5^ g kaliumkarbonaattia, ja saatua seosta sekoitettiin 3 minuuttia, Seokseen lisättiin 10 minuutin aikana tässä lämpötilassa vähitellen 0,8] g ^ 'etyyli "2,3-diokso-1-piperatsinokarbonyylikloridia, ja seoksen annettiin reagoida 15 minuuttia, Reaktion tapahduttua suodatettiin vähäinen kiinteä aine pois, ja suodos kaadettiin 10 ml:aan metyyli-n-propyyliketo-nia. Kun tähän seokseen tiputettiin 2 minuutin aikana 15~20°C:ssa 1,98 ml 2N HC1, ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa tunnin ajan, erottui kiteitä. Kun kiteet suodatettiin talteen, pestiin ensin kahdesti vedellä ja sitten kahdesti metyyli-n-propyyliketonilla ja kuivattiin, saatiin 1,7 g D(-)-c*.-(U-etyyli-2,3~diokso-1-piperatsinokarbonyyliamino)bentsyylipenisilliinin monohydraattia, sp, 152-15U°C (hajoaa), saanto 80,2 %,
Kun tämä tuote neutraloitiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, suodatettiin ja kylmäkuivattiin, saatiin tuotteen natriumsuola.
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara penicilliner med formeIn (X>n / " \ S CH A-N N-C-NH-CH-COM-t-^ /T, v; h3 Π-Ρ, (r2} (f^COOR m väri är en väteatom, en saltbildande katjon eller en ftalidyl-, metoximetyl-, pivaloyloximetyl-, /S-piperidinoetyl- eller /^-morfolinoetylgrupp, n är 1 eller
2, X är en syreatom, som är bunden tili en kolatom i piperazinringens ställning 2 2 och/eller 3, m är 0 eller 1, R är en metylgrupp, A är C^^-alkylgrupp, som kari vara substituerad med klor eller acetoxi ; eller en allyl-, C g-cykloalkyl-, 3 . fenyl-, bensyl- eller ^-alkansulfonylgrupp och R är en fenyl-, hydroxifenyl-, cyklohexadienyl- eller tienylgrupp, kännetecknat därav, att man (a) omsätter en förening med formeln Λκη-ch-coito-,-f" (II) o ^ ' N ^ COOR1a 1 8r väri R är en väteatom, en saltbildande katjon eller en pä penicillinomrädet känd skyddsgrupp, R^ är en väteatom eller en grupp innehallande kisel eller fosfor och
3 R har ovan angivna betydelse, med ett reaktivt karboxyldenvat av en förening med formeln || ;n^ A-N N-C-OH (III) v+y s (B2) m o väri A, X, R , n och m betecknar samma som ovan, eller (b) omsätter en förening med formeln )| CH,, R -Nil ___.....3 I Cll^ (IV) Jr-- N · ^COOR1 a
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI780330A FI62833C (fi) | 1974-05-09 | 1978-02-01 | Som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penicillin- och cefalosporinderivat anvaendbara 2,3-dioxopiperazinderivat och foerfarande foer framstaellning av dem |
| FI810165A FI65780C (fi) | 1974-05-09 | 1981-01-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner |
| FI810468A FI62834C (fi) | 1974-05-09 | 1981-02-16 | Som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penicillin- och cefalosporinderivat anvaendbara 2,3-dioxopiperazinderivat och foerfarande foer deras framstaellning |
Applications Claiming Priority (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5066374A JPS539238B2 (fi) | 1974-05-09 | 1974-05-09 | |
| JP5066374 | 1974-05-09 | ||
| JP5225474A JPS539239B2 (fi) | 1974-05-13 | 1974-05-13 | |
| JP5225474 | 1974-05-13 | ||
| JP6078774 | 1974-05-31 | ||
| JP6078774A JPS539240B2 (fi) | 1974-05-31 | 1974-05-31 | |
| JP9199674 | 1974-08-13 | ||
| JP9199674A JPS5123284A (en) | 1974-08-13 | 1974-08-13 | Shinkina penishirinruino seizoho |
| JP10995474 | 1974-09-26 | ||
| JP10995474A JPS5139687A (ja) | 1974-09-26 | 1974-09-26 | Shinkinapenishirinruinoseizoho |
| JP14249974 | 1974-12-13 | ||
| JP14249974A JPS5170788A (en) | 1974-12-13 | 1974-12-13 | Shinkina sefuarosuhorinruino seizoho |
| JP50037207A JPS51113890A (en) | 1975-03-27 | 1975-03-27 | Method for preparing novel cephalosporins |
| JP3720775 | 1975-03-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751340A7 FI751340A7 (fi) | 1975-11-10 |
| FI63760B FI63760B (fi) | 1983-04-29 |
| FI63760C true FI63760C (fi) | 1983-08-10 |
Family
ID=27564446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751340A FI63760C (fi) | 1974-05-09 | 1975-05-07 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara penicilliner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR209607A1 (fi) |
| AT (1) | AT344906B (fi) |
| BE (1) | BE828692A (fi) |
| CH (1) | CH605995A5 (fi) |
| CY (1) | CY1026A (fi) |
| DD (1) | DD117882A5 (fi) |
| DE (2) | DE2519400C3 (fi) |
| DK (1) | DK151338C (fi) |
| FI (1) | FI63760C (fi) |
| FR (2) | FR2269937B1 (fi) |
| GB (2) | GB1508062A (fi) |
| HK (1) | HK26279A (fi) |
| HU (1) | HU169633B (fi) |
| IL (2) | IL47168A (fi) |
| KE (1) | KE2923A (fi) |
| NL (1) | NL162386C (fi) |
| PH (5) | PH21545A (fi) |
| SE (2) | SE431457B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2528079A1 (de) * | 1975-06-24 | 1977-01-20 | Bayer Ag | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| CH624958A5 (en) * | 1975-06-24 | 1981-08-31 | Bayer Ag | Process for the preparation of beta-lactam compounds |
| FR2338046A2 (fr) * | 1976-01-19 | 1977-08-12 | Toyama Chemical Co Ltd | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS6026800B2 (ja) * | 1976-01-22 | 1985-06-25 | 富山化学工業株式会社 | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法 |
| JPS52106883A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-07 | Toyama Chem Co Ltd | Novel penicillins and cephalosporins |
| JPS5331690A (en) * | 1976-09-01 | 1978-03-25 | Shionogi & Co Ltd | Oxadithiacephalosporins |
| DE2857696C2 (de) * | 1977-07-23 | 1984-08-30 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo | Cephalosporine |
| DE2810083A1 (de) * | 1978-03-08 | 1979-09-20 | Bayer Ag | Beta-lactam-verbindungen |
| DE2813771A1 (de) * | 1978-03-30 | 1979-10-11 | Bayer Ag | Beta-lactam-verbindungen |
| DE2817228A1 (de) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung halbsynthetischer beta-lactamantibiotika |
| EP0015240A1 (de) * | 1979-02-16 | 1980-09-03 | Ciba-Geigy Ag | Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA1209477A (en) * | 1981-03-26 | 1986-08-12 | Bruce E. Haeger | Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative |
| CA1200239A (en) * | 1981-03-30 | 1986-02-04 | Donald C. Boop | Process for preparing 6-¬d-(-)-alpha-(4-c1-c4 alkyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl-amino)- phenylacetamido|penicillanic acid |
| JPS57118587A (en) * | 1981-11-26 | 1982-07-23 | Toyama Chem Co Ltd | Novel penicillin |
| BG46664A1 (en) * | 1985-08-16 | 1990-02-15 | Druzhestven N Izsledovatelski | Method for preparing of 6- /d (-)- alpha- (4- ethyl- 2, 3- dioxo- 1- piperazine carbonylamino)- phenylacetamido/- penicillanic acid |
| DE3619562A1 (de) * | 1986-06-11 | 1987-12-17 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2,3-dioxo-4-oxicarbonylpiperazinderivaten, neue 2,3-dioxo-4-oxicarbonylpiperazinderivate und deren verwendung |
| US5859012A (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2458009C (en) * | 2001-08-24 | 2011-08-16 | Yale University | Piperazinone compounds as anti-tumor and anti-cancer agents and methods of treatment |
| GB0203022D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO2003066589A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases |
| GB0203020D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP5173842B2 (ja) * | 2007-01-31 | 2013-04-03 | 富山化学工業株式会社 | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 |
| ES2564836T3 (es) | 2008-10-31 | 2016-03-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Cefalosporinas que tienen un grupo catecol |
| US8883773B2 (en) | 2010-04-05 | 2014-11-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having pseudo-catechol group |
| CN102918048A (zh) | 2010-04-05 | 2013-02-06 | 盐野义制药株式会社 | 具有儿茶酚基团的头孢烯类化合物 |
| US9085589B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-07-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem derivative |
| US9334289B2 (en) | 2011-04-28 | 2016-05-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having catechol or pseudo-catechol structure |
| CN103619853A (zh) | 2011-06-27 | 2014-03-05 | 盐野义制药株式会社 | 具有吡啶鎓基的头孢烯化合物 |
| CN110746445B (zh) * | 2019-10-16 | 2021-03-16 | 深圳海关食品检验检疫技术中心 | 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1770620A1 (de) * | 1968-06-12 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Neue Penicilline |
| DE2025415C3 (de) * | 1970-05-25 | 1981-01-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen |
| DE2104580C3 (de) * | 1971-02-01 | 1981-04-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Acylureidopenicilline |
| BE790440A (fi) * | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag | |
| BE794886A (fr) * | 1972-02-22 | 1973-08-02 | Pfizer | Acides 6-(alpha-(omega-guanidinoalcanoylamino)acylamino)-penicillaniques |
| CH570407A5 (fi) * | 1972-03-29 | 1975-12-15 | Ciba Geigy Ag | |
| AR204813A1 (es) * | 1972-05-08 | 1976-03-05 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Proceso para la preparacion de derivados de ampilicina |
-
1975
- 1975-04-24 IL IL47168A patent/IL47168A/xx unknown
- 1975-04-28 GB GB17557/75A patent/GB1508062A/en not_active Expired
- 1975-04-28 CY CY1026A patent/CY1026A/xx unknown
- 1975-04-28 GB GB15360/77A patent/GB1508064A/en not_active Expired
- 1975-04-30 DE DE2519400A patent/DE2519400C3/de not_active Expired
- 1975-04-30 DE DE2560239A patent/DE2560239C2/de not_active Expired
- 1975-05-02 BE BE156035A patent/BE828692A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-05 PH PH17137A patent/PH21545A/en unknown
- 1975-05-06 CH CH584775A patent/CH605995A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-06 FR FR7514159A patent/FR2269937B1/fr not_active Expired
- 1975-05-06 AR AR258658A patent/AR209607A1/es active
- 1975-05-07 NL NL7505375.A patent/NL162386C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-07 FI FI751340A patent/FI63760C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-07 DK DK201975A patent/DK151338C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-05-08 HU HUTO1002A patent/HU169633B/hu unknown
- 1975-05-08 DD DD185922A patent/DD117882A5/xx unknown
- 1975-05-09 SE SE7505392A patent/SE431457B/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-02-10 PH PH18076A patent/PH20534A/en unknown
- 1976-10-22 FR FR7631895A patent/FR2320295A1/fr active Granted
- 1976-11-08 AT AT828976A patent/AT344906B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-15 PH PH19129A patent/PH22336A/en unknown
- 1976-11-15 PH PH19128A patent/PH22346A/en unknown
-
1977
- 1977-05-25 PH PH19814A patent/PH21987A/en unknown
- 1977-11-29 IL IL53485A patent/IL53485A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-07-27 SE SE7808204A patent/SE435062B/sv not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-01 KE KE2923A patent/KE2923A/xx unknown
- 1979-04-26 HK HK262/79A patent/HK26279A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63760C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara penicilliner | |
| RU2130939C1 (ru) | Производные цефалоспорина и фармацевтический препарат | |
| EP0071395B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| CN107260729B (zh) | β-内酰胺化合物及其用途 | |
| NO811740L (no) | Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse | |
| CA1146535A (en) | Aminothiazoles with terminal aminocarboxylic acid grouping | |
| US4231928A (en) | Antibacterial agents | |
| US3981865A (en) | Bis-type penicillins and process for producing the same | |
| US3962224A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0295630A2 (de) | Cephalosporinderivate | |
| US4018933A (en) | Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them | |
| NZ208055A (en) | Amino-lower alkyl penem compounds and pharmaceutical compositions | |
| US4735938A (en) | 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics | |
| HUT55789A (en) | Process for producing new penicillin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HUP0102350A2 (hu) | Propenil-cefalosporin-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| CA1178272A (en) | Penicillin derivatives | |
| EP0150458B1 (en) | Cephem compounds | |
| HU205611B (en) | Process for producing 1,1-dioxo-penicillanoyl-oxy-methyl-d-6-/alpha-/methylen-amino/-phenyl-acetyl-amino/-penicillanate, salts and pharmaceutical compositions contaiing them as active components | |
| NO891403L (no) | Nye forbindelser. | |
| NO882652L (no) | Acylderivater. | |
| US4472300A (en) | Azetidinone derivatives and process for preparation thereof | |
| JPS60209589A (ja) | セフアロスポリン誘導体のエステル | |
| US4173703A (en) | Preparation of carbamates | |
| US4029654A (en) | 7-Methoxy phenylureidocephalosporins | |
| CS199669B2 (en) | Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD. |