DK151338B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive penicilliner eller cephalosporiner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive penicilliner eller cephalosporiner Download PDF

Info

Publication number
DK151338B
DK151338B DK201975AA DK201975A DK151338B DK 151338 B DK151338 B DK 151338B DK 201975A A DK201975A A DK 201975AA DK 201975 A DK201975 A DK 201975A DK 151338 B DK151338 B DK 151338B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dioxo
acid
group
piperazinocarbonylamino
solution
Prior art date
Application number
DK201975AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK151338C (da
DK201975A (da
Inventor
Isamu Saikawa
Shuntaro Takano
Chosaku Yoshida
Okuta Takashima
Kaishu Momonoi
Seietsu Kuroda
Miwako Komatsu
Takashi Yasuda
Yutaka Kodama
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP5066374A external-priority patent/JPS539238B2/ja
Priority claimed from JP5225474A external-priority patent/JPS539239B2/ja
Priority claimed from JP6078774A external-priority patent/JPS539240B2/ja
Priority claimed from JP9199674A external-priority patent/JPS5123284A/ja
Priority claimed from JP10995474A external-priority patent/JPS5139687A/ja
Priority claimed from JP14249974A external-priority patent/JPS5170788A/ja
Priority claimed from JP50037207A external-priority patent/JPS51113890A/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of DK201975A publication Critical patent/DK201975A/da
Priority to DK104979A priority Critical patent/DK149950C/da
Priority to DK95880A priority patent/DK151958C/da
Publication of DK151338B publication Critical patent/DK151338B/da
Publication of DK151338C publication Critical patent/DK151338C/da
Application granted granted Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

* * ·\ 151338
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte penicilliner eller cephalosporiner med den i krav l's indledning angivne almene formel (I).
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har et bredt antibakterielt spektrum overfor Gram-positive og Gram-negative bakterier, og de er især effektive overfor arterne Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae og Proteus. Endvidere har de omhandlede forbindelser høj bestandighed overfor (3-lactamase, som produceres af bakterier, og de har en effektiv an-tibakteriel aktivitet selv overfor kliniske isolater af bakterier, 2 15133; som i klinisk henseende er signifikante. Som følge deraf er de omhandlede forbindelser ganske effektive som terapeutiske midler for mennesker og dyr, som har infektionssygdomme, der skyldes de ovennævnte pathogene mikroorganismer.
Det er allerede kendt, at 6-aeylaminopenicillansyre og 7-aeylamino cephalosporansyre med en aminogruppe ved α-positionen af acylgrup-pen udviser kraftig antibakteriel aktivitet ikke blot overfor gram-positive bakterier, men også overfor gram-negative bakterier. De beskrevne kendte forbindelser lider dog af den ulempe, at de ikke blot ikke har nogen effektiv antibakteriel aktivitet overfor Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae og Proteus arter, son har forårsaget mange klinisk alvorlige infektionssygdomme, men også overfor resistente bakterier, der hyppigt isoleres på mange kliniske hospitaler. De har endvidere tilbøjelighed til at blive hydrolyseret af /3-lactamase, der produceres af mange lægemiddelresistente bakterier.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser et bredt antibakterielt spektrum, de har høj resistens overfor £>-lactamase, der produceres af bakterier, og de er effektive over for kliniske isolater af bakterier.
De udmærkede egenskaber hos forbindelserne med den almene formel (I) og ikke-toxiske salte deraf er afledt af den følgende del i molekylet (0) /Ή A-N N — C-NH- 2^ 3 “
RZ K
2 3 hvori A, R , R og n har den i krav 1 angivne betydning. Det ses klart, at disse forbindelser har en ureido-binding repræsenteret ved formlen ^ N-C-NH-
/ «I
O
og er karakteriseret ved, at denne ureido-binding er dannet i forbindelse med oxo- eller dioxopiperazin-ringen ovenfor.
3 151338
Der kendes nogle penicillinforbindelser af ureido-typen, f.eks. Mezlocillin-natrium med formlen JK (01 -c. /00¾ CH,S0,lf N-CONHCHCONH—i- \ / A 1 I 3 V / [Q] cr COONa
Denne forbindelse indeholder en ureido-binding og er den nærmest beslægtede i kemisk struktur med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, selv om der også er afgørende, forskelle som forklaret nedenfor. Forbindelserne af Mezlocillin-typen indeholder den følgende gruppe 0 0' -n-c-n-c-nh- I_l 0 «V " nemlig en ureido-binding repræsenteret ved formlen ->N-C-NH-og også en cyclisk ureido-binding i 2-oxoimidazolidin-ringen repræsenteret ved formlen -b-
Det vil sige, at der dannes en biureido-binding, og det karakteristiske træk ved denne type forbindelser ligger i denne kemiske struktur. Derfor er de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser og ureido-forbindelserne af Mezlocillin-typen afgjort forskellige.
Endvidere har det ved sammenligning af den nyttige virkning af de her omhandlede penicilliner med virkningen af Mezlocillin, som er en typisk repræsentant for forbindelserne af biureido-typen, vist sig, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, f.eks. Piperacillin med formlen (I), hvori A er ethyl, 2 3 5 R og R er H, og R er phenyl, har et meget bredere anti-bakte-rielt spektrum end Mezlocillin, som det fremgår af referaterne fra 18th Interscience (1-4. oktober 1978), Session 6, No. 39 og Session 12, No. 116.
Det er en selvfølge, at de her omhandlede cephalosporiner med formlen (i) er helt forskellige i kemisk henseende fra Mezlocil- 4 1513 3 ί lin. De Omhandlede cephalosporiner har udmærkede egenskaber, som aldrig er blevet opnået af konventionelle cephalosporiner.
De omhandlede forbindelser med formlen (I) har deres optiske isomere, og alle D-isomere, L-isomere og racemiske forbindelser deraf kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
13 I formlerne (II),(IV) og (VI) betyder R et hydrogenatom, en saltdannende kation eller en beskyttende gruppe, som er kendt inden for penicillin- eller cephalosporin-området. De beskyttende grupper kan mere konkret være (1) esterdannende grupper, der kan fjernes ved katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller hydrolyse under milde betingelser, f.eks. arylsulfonylalkylgrupper, såsom toluen-sulfonylethyl; substituetede eller usubstituerede aralkylgrupper, såsom benzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethyl, trityl eller 3,5-di-(tert.-butyl)-4-hydroxybenzyl; substituerede eller usubstituerede alkylgrupper, såsom tert.-butyl eller trichlorethyl; phenacyl-grupper; alkoxyalkylgrupper, såsom methoxymethyl; eller usubstituerede eller alkyl-substituerede cycliske aminoalkylgrupper, såsom piperidinoethyl, 4-methylpyperidinoethy1, morpholinoethyl eller pyrrolidinoethyl; (2) esterdannende grupper, der let kan fjernes af enzymer i levende organismer, f.eks. acyloxyalkylgrupper, såsom pivaloyloxymethyl; phthalidyl eller indanyl; (3) sili-ciumholdige grupper, phosphorholdige grupper eller tinholdige grupper, som let fjernes ved behandling med i^O eller en alkohol, såsom (CH..) -jSi-, —CL Ο,,Η,-Ο.
P-, ^ P- eller (C.H0),Sn-.
/ / 4 y 3 0 C2H5°
De beskyttende grupper, der er nævnt ovenfor under (1), (2) og (3) er typiske, og andre eksempler fremgår af US patentskrifterne nr.
3 499 909, 3 573 296 og 3 641 018 samt DE offentliggørelsesskrifterne nr. 2 301 014, 2 253 287 og 2 337 105. Den saltdannende kation kan være af samme art, som anvendes i penicillin- eller cephalosporin- forbindelser·,· fortrinsvis sådanne, som danner ikke-giftige salte. Saltene kan være alkalimetalsalte, såsom natriumsalte eller 5 151338 kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, såsom calciumsalte og magnesium-salte, ammoniumsalte og sålte med nitrogenholdige organiske forbindelser, såsom procain, dibenzylamin, N-benzyl-$-phenethylamin, 1-ephenamin og .Ν,Ν-dibenzylethylendiamin. Udover de ovennævnte kationer kan der anvendes sådanne kationer, som er i stand til at danne salte med andre nitrogenholdige organiske baser, såsom tri-methylamin, triethylamin, tributylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, diethylamin og dicyclohexyl-amin. Kationen kan også være en kvaternær ammoniumgruppe dannet i 3-positionen af cephemringen, såsom pyridinium, quinolinium, isoquinolinium eller pyrimidinium. I dette tilfælde dannes en be-tain-struktur i molekylet.
7 I formlerne (II) og (IV) betyder R hydrogen eller en konventionel beskyttende siliciumholdig eller phosphorholdig gruppe, som let kan fjernes ved behandling med vand eller en alkohol. Disse grup-per kan f.eks. være de samme som nævnt for R ovenfor under (3).
I formlen (VI) under fremgangsmådens variant (c) repræsenterer B en substituent, der let erstattes af et nucleophilt reagens, og eksempler herpå er halogenatomer, såsom chlor og brom; lavere al-kanoyloxygrupper, såsom formyloxy, acetoxy, propionyloxy, buty-tyloxy og pivaloyloxy; arylcarbonyloxygrupper, såsom benzoyloxy eller naphthoyloxy; arylcarbonylthiogrupper, såsom benzoylthio eller naphthoylthio; carbamoyloxygrupper; heteroaromatiske amin-N-oxid-thiogrupper med en thiogruppe ved carbonatomet op til N-oxidgruppen i molekylet, såsom pyridin-l-oxid-2-ylthio eller py-ridazin-l-oxid-6-ylthio.
Hver af de ovennævnte grupper for B kan være substitueret med en vilkårlig af sådanne.substituenter som f. eks. halogenatomer, nitrogrupper, alkylgrupper, alkoxygrupper, alkylthiogrupper eller acylgrupper.
Som forbindelse (II) under fremgangsmådens variant (a) kan der anvendes enhver D-isomer, L-isomer eller racemisk forbindelse.
6 151338
Som reaktivt derivat af carboxylgruppen af forbindelsen med formlen (III) kan der anvendes et reaktivt derivat af en carboxylsyre, som sædvanligvis anvendes til syntese af syreamidforbindel-ser. Eksempler på sådanne reaktive derivater er syrehalogenider, syreazid, syrecyanid, blandede syreanhydrider, aktive estere og aktive amider. Særligt foretrukne eksempler derpå er syrehalogenider, såsom syrechlorider og syrebromider, og aktive estere, såsom cyanmethylester eller trichlormethylester.
Det reaktive derivat af carboxylgruppen i forbindelsen med formlen (III) kan let fås ved f.eks. at omsætte en oxopiperazin med formlen A-U ]JH (VIII) 2/3 3
R
2 3 hvori A, R , R og n har den i krav 1 angivne betydning, syntetiseret på i og for sig kendt måde som angivet i de efterfølgende litteraturreferencer, med phosgen eller trichlormethylesteren af chlormyresyre.
Litteraturreferencer: V.G. Granik, Khim-Farm. Zh., KV), 16-19 (1967) (Russ);
Samuel R. Aspinall, J. An. Chem. Soc., 62, 1202-V (19V0);
Kuniyoshi MASUZAWA, Pharm. Bull. (Japan), 38 2078-2081 (1966);
Arthur P. Phillips, Ger. 1135V72, Aug. 30 (1962); J. L. Riebsomer, J. Org. Chem., l£ 68-73 (1950); 151338 7
Litteraturreference: (fortsat)
Jongkees, Rec. trav. Chim., 2£ 305;
Patric T. Izzo, J. Am. Chem. Soc., 8l k668-k670 (1959); og B. H. Chase & A. M. Downes, J. Chem. Soc., 387^-3877 (1953).
Konkrete eksempler på forbindelser med formlen (VIII) og de reaktive derivater af carboxylgruppen af forbindelsen med formlen (III) er anført i henholdsvis tabel 1 og tabel 2.
8 151338
Tabel 1
Forbindelser med formlen (VIII) --- ,
Smp. (omkrystal-
Forbindelse lisationsmiddel) (cm-1) 1
0 o Jc=0 1640 I
rA 136°C (( )) , ΗΪΓ^ΝΗ . 0 Vhh ' 3450 - 3250 0 kp. 122 - , V-% 125°C/2 mmHg Yn=0 1650 - 1630 ! mm .
140 - 14-1°C (IPA) Vuh 3260, 3170 CH3 0 _ ^ ^G=Q 1645' 1625 A 112 - 113°C ((O) ) ) ° CH3C0F^JIH ^ YM 3380, 3220 o γ*π_η 1650, 1630 A 129 - 130°C (IPA) , cicHaCQE^jm vm 3270 0 ^0=0 1660-1630 r< 134 - 135°C (IPA) j C12CHC0N HH Vm 3280 0 Vc=0 1670, 1640 , λ A 96 - 97°C (CC1J j 0Η5(0Η2)ΐ30Η200Ι^Μ ^ YM 3200 0 \/n_n 1660, 1620 A 80 - 8l°C (IPE) , 0Η3(0Η2)50Η200ΪΓ^ΚΗ vm 3250 0 . Vp_ri 1660, 1620
, . A 83 - 84°c (IPE) J
CH3(CH2)4CH2C01Sr HH )/m 3250 0 Vn=n 1660, 1620 . . A 99 - 100°C (CC14) , ch3(ch2)3ch2copv_jih 4 vM 3250 o ^0=0 χ680 A 167 - 168°C (EtOH) Vim 3200
CH^SOpU HH
2 2 w_ Vs02N< 1310, 1140 9 151338
Tabel 1 (fortsat) /? o Vn_o 1650, 1620 rA 189 - 190°c (IPA) , u (ΟΗ·^) 3 TCH2-, NH V jjj-g 525Ο 0 Vc=0 1650 - 1650 r4 olieagtigt materi- , CH3(CH2)4CH2-N NH ale ' ym 3270 P 3250 r-J( olieagtigt materi- .
CH3(CH2)2CH2-N_NH ale Yc=0 1650 - 1630 -- - ...... — A ' ^ ^ . 4=0 1650 - 1620 CH,(CHo)o0Ho-N NH olieagtigt maten- 5 2 2 2 ale _cb____ 0 fe, 1650 - 16J0 rA olieagtigt materi- Hydrochloride CH3(CH2)6CH2-N NH ale Vc=o 1680 ' ' Vjjjj 3200, 3080 ______ _______ — — — ----« — ......... M ----1 o ^c=o 1620 V\ kp · 104°C/4 mmHg , ch3nwnh vm 5275 0 Vq-o 1610 }~y olieagtigt materi- , CH3CH2-N NH ale VNH 3250 olieagtigt materi- ^0=0 ^10 ch3(ch2)2ch2-\_nh ale v’jju 3250 ..... .. .... . .. .... .... - 1 —ft — -.....—— - 0 olieagtigt materi- V^O 1610 V-\ ale . 1 (CH3)2CH-N_jm vm 3400 - 3200 0 , . 4..4. 4. . vL0 1620 ^ olieagtigt materi- w u CH3(CH2)3CH2-N__NH ale ' )lm 3270 0 ^ . ^0-0 1620 CH rA olieagtigt materi- ^CHCH2CH2-N NH ale Vjjh 3270 CH3 " j _:_____ _:_! 10 151338
Tabel 1 (fortsat) 0 , Vc=0 1620 olieagtigt materi- , CH5(CH2)4CH2-N_JIH ale Vm 3270 ^ olieagtigt materi- ^0=0 1620 CH5(CH2)5CH2-N NH ale 3270 0 _. .. , . Vn—n 1620 olieagtigt materi- CH3(CH2)6CH2-FJJH al® ' \)m 3270 0 olieagtigt materi- Vø_o ^20 y—N. ale i CH3 (CH2) 10CH2-NJJH Vm 3270 0 Vn n 1620 V olieagtigt materi- b-u ale Vrø 5300 0 · i K V1630 CH-z (CHp) nCHp-U NH olieagtigt materi- ' 2 2 2 H ale J 3300 ch5 m
0 I
. . ^ olieagtigt materi- ^C=0 1630 CH3(CH2)2CH2-E ER ale - ) M Vra 3200 ch5 0 or'0', ^C=0 1650 /-\ K 157 - 158°C (Γ J ) j (O/-0H2-]i ffl Ό Vjih 3300 0 i ^ kp. 183- l85°C/2mmHg ^0=0 1620 HOCHgCHg-F BH * J J ' 6 °N olieagtigt materi- ^0=0 1650 y—s. ‘ pip - ) CH2=CHCH2-ir MH Vm 3300 n 151338
Tabel 1 (fortsat) °K ^0=0 1620 0Η?=0Η0Η-1ί EH olieagtigt materi- , I ^ ale Vm 3300 CH3 V-n ^0=0 1640 CHp=CCH2-E EH olieagtigt materi- , I ^ ale Vjjjj 3300 CH3 0 , 0H=0HCH2-H ra Olieagtigt materi- '0=° 1660 I w ale Vm 3350 CH5 0 0 ^0=0 1695, 1660 V-f . 158°C (IPA) » CH^-EMffl Vlffi 3220 ° ,° olieagtigt materi- ^C=0 I730 - 1650
alp I
CH5C00CH2CH2-H HH Υ^Η 3300 - 3200 00 n ,0s ^0=0 1680, 1650 W 124°C (( ]) , CH^CHp-E EH 0^ V^j 3250 00 Vp=o 1680, 1650 V/ 98 - 100°C {( j) , CH3CH2CH2-N HH 0 VNH 3200, 3100 00 n VC=o 1695, 1670 W7 Hl - 113 C (CClr) , CH5(CH2)2CH2-N HH ^ YNH 3240, 3150 0 0 ^C-0 1650 S-4 166 - 167°C (( ] ) , (CH5)2CH-H HH ^0^ Vm 3300 - 3200 0 0 VC=0 1700, 1660
Vf 104 - 106°C (IPE) , CH3(CH2)3CH2-N HH vm 3200, 3100 12 151338 _ _Tabel 1 (fortsat) 0 0 Vq_q 1700, 1660
'M' 111 - 115°G (ΙΡΞ) I
ΟΗ5(ΟΗ2)4ΟΗρ-Ν HH VM 3200, 3100 0 0 Vc=o 1700, 1660
YJf 112 - Π 5°Π (TPP) I
CH5(CH2)5CH2-N^NH Vhh 3200, 3100 00 n Vn=0 1700, 1660 \-4 116 - 120°C (IPE) \ CH5(CH2)6CH2-H HH Vm 3225, 3100 O O ^C=0 1680, 1655 V-T 136 - I37°c » CH2=CHCH2-NJM (Acetone) 3200, 3100 O O Vc=o 1690, 1645 ΓΛ ^ 202 - 20H-°C (IPA) .
(0)-NJSIH VkH 3260 j O O ^0=0 !700 - I650 M 128 - 129°C (EtOH) , CICHgCHglSr HH Vjjfj 3200 - 3100 O O } 'M' 0 »0=0 1660 CH5CH2-N HH 127 - I280C (AcOEt) , M Vm 3200, 3080 CH3 O O ) M' n *0=0 1660 CH3-N NH 146 - 1^7 C (il) .
M Oy Vra 3200, 3100 -ch5 ---j-J- " -------
Note: IPA = (CH5)2CH0H
ipe = (ch3)2choch(ch3)2
AcOEt = CH3C00CH2CH3
EtOH = CH3CH2OH
13 151338
Tabel 2
Reaktive derivater af forbindelser med formlen (III)
Forbindelse. Fysiske egenskaber I*R· (cm-1) 0 · , rA ....... Vø_0 1790, 1710, CH^CO-N N-C0C1 .olieagtigt materi- ^ w · ale 1640 0 ' ^C=0 1790,
rA
ciCH2oo-ir ir-coci 1730 - 1650 o 4=0 1790, Λ C12CHC0-N N-C0C1 1730 - 1650 0 Vc=0 1740, 1.660, CH3(CH2)13CH2CO-Nwli-COCl " 1640 0 Vc=0 1740, rA " ch5(ch2)5ch2co-it w-σοσι i680 - 1640 o 1=0 1740, i-H " CH5(CH2)4CH2C0-N_^N-C0C1 1680 - 1640 \ o Vc=o 1790, 1710,
rA
CH5(CH2)3CH2CO-li N-C0C1 1640 --, 0 Vc=o 1790, 1700 CE5S02-ir N-C0C1 f VSo2 2.320, 1140 14 151338
Tabel 2 (fortsat) 0 VC=o 1740 - 1720, t^ olieagtigt (CH5)3CC00CH2-N N-C0C1 materiale 1670 „ ^0=0 1790, 1720 CH5 (CH2) 4CH2-I'Tjl-C0Cl 0 ) A " VC=0 1790, 1720 CHj (CH2) 2CH2~U^j:T-C0Cl o
A
CH3(0H2)2CH2-K 1T-C0C1 " YCz=Q 1790, 1720
M
ch5 0 \ A " Vc=0 1790, 1720 CH5 (CH2) 6CH2-1'I_rl-COCl 0 smp.= 115 - 116°C j (dekomp.) M1=0 1720, 1660 “U'0001 (fra (6) ) 0 ^ ) HN N-C0C1 krystal Yc=;q 1720, 1660 ge3 K olieagtigt m0 16;0 CH^-F K-C0C1 materiale 0 u w 0 K " VG=0 1750, 1650 CH5(CH2)2CH2-N N-C0C1 -1—-1- 15
Tabel 2 (fortsat) K olieagtict ^C=0 ^30, 1650 ch3ch2-hwij-coci 0 ) K " vc=0 1720, 1640 (CH^CH-I^Ji-CGCl 0 ) K « vq_o 1730, 1640 ch3(0H2)5ch2-n N-C0C1 0 ) K " VC=0 1720, 1640 (ch3)2CHCH2CH2-N N-C0C] 0 ) K " vc=0 1730, 1640 ch3(CH2)4CH2-N N-C0C1 0 j \-y " Vc=0 1730, 1640 ch3 ( ch2 ) 5CH2-N N-C0C1 0 ) K " YC=0 1720, 1640 CH3 (CH2) gCH2-lT_N-C0C1 0 i K " V Q—π 1720, 1640 CH3(CH2)10CH2-N N-C0C1 —\ K ” Vc=o 1730, 1640 H>-1 1T-C0C1 —' \_f 16 151338
Tabel 2 (fortsat)
0 r H
0¾ (CHo) oCHo-H N-C0C1 olieagtigt } 7 y-t materiale Yq=q 1720, 1540 CH^,
S
0
Υ“λ « I
CH5(CH2 )2CH2-W BT-COCl vc=o 1730, 1650 CH3 y-, · ’ " ^C=0 1720, 1645 (O/-CH2-N_N-C0Cl 0 Vc=0 1730, )-Λ " HOCH2CH2-IT Έ-C0C1 ' 1660 - 1630 0 ) K " Vq_o 1720, 1640 CH2=CHCH2-N N-C0C1 0 K · ) CH2=CHCM N-C0C1 " Vc=o 1730, 1650 I v—1 CH3 0 ^—v ) CH2=CCH2-ir IT-C0C1 " Vc=0 1730, 1650 CH3 CH-zCH 0 CHCH^N^JT-COCl ' Vc=0 173Ο, 1650 (trans-) 17 151338
Tabel 2 (fortsat) π η smp. 94 - 95°C , 0 (dekqmp.) ^0=0 1790, 1680 CH3-N_N-C0C1 (fra CH2Et|0) olieagtigt materi- ^C=0 Π90, 17^0, / \ o'] λ CH5C00CH2CH2-N N-C0C1 axe 1670 O π snip. 95 - 96°c u u (dekomp.) Vc=0 1780, 1660 ch3ch2-n^n-coci (fra Ac0Bu^ olieagtigt materi- ^C=0 4780 > CH3CH2 CH2-C0C1 ale 1710 - 1640 0 0 j " Vc_0 1780, 1660 CH3(CH2)2CH2-N N-G0C1 0 0 smp. 130 - 131°C \ M VC=0 1780, 1660 (CH3) 2CH-ir N-C0C1 (dekDmp.) olieagtigt materi- ^0=0 1790, CH3(CH2)3CH2-Njr-COCl ale 1720 _ 1665 0 0 Vr_n 1780,
M
CH3(CH2)4CH2-I^ir-C0Cl 1720 - 1640 0 0 Vq=0 1780, M' CH5(CH2)5CH2-N N-C0C1 1720 - 1640 i8 151338
Tabel 2 (fortsat) 0 0 Vc=0 1780, CH3(CH2)6CH2-hMt-C0C1 1720 - 1640 0 0 V^o 1775, i( krystal CH2=CHCH2-N^N-C0C1 1660 - 1620 i O O \ic=0 1785, /—\ krystal (OZ-N^JT-COCl 1720 - 1650 olieagtigt materi- ^c=0 1790 * 1720 ’ C1CH2CH2-N N-C0C1 a±e 1680 00 h-i smpl 65 - 70 C .
CH3CH2-F N-C0C1 VC=Q 1785, 1680 ^-( . (dekomp.) ch5
Note: Et20 = CH3CH20CH2CH3
AcOBu = CH3C00(CH2)3CH3 19 151338
Forbindelsen med den almene formel (V) under fremgangsmådens variant (b) kan let fås ved omsætning af f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt eller salt med en nitrogenholdig organisk base af en aminosyre (enhver D-isomer, L-isomer eller racemisk forbindelse) med den almene formel (IX): H„N-CH-COOH (IX)
Δ 15 R
5 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, med et reaktivt derivat i henseende til carboxylgruppen af en forbindelse med den almene formel (III) i et opløsningsmiddel, som er inert overfor reaktionen, i nærvær af et syrebindende middel.
Som reaktivt derivat i henseende til carboxylgruppen af forbindelsen med dei almene formel (V) anvendes et reaktivt derivat af en carboxylsyre, som sædvanligvis anvendes til syntese af syreamider. Sådanne reaktive derivater omfatter f. eks. syrehalogenider, syre-anhydrider, blandede syreanhydrider med organiske eller uorganiske syrer, aktive syreamider, syrecyanider og aktive estere. Særligt foretrukne er syrechlorider, blandede syreanhydrider og aktive syreamider. Eksempler på blandede syreanhydrider er blandede syre- · anhydrider med substitueret eddikesyre, alkylcarbonsyre, arylcar-bonsyre og aralkylcarbonsyre; eksempler på de aktive estere er cyanomethylestere,' substituerede phenylestere, substituerede ben-zylestere, substituerede thienylestere; og eksempler på aktive syreamider er N-acyl-sacchariner, N-acylimidazoler, N-acyl-benzoyl-amider, N,N-dicyclohexyl-N-acylurinstoffer og N-acyl-sulfonamider.
Forbindelser med formlen (VI) under fremgangsmådens variant (c) kan fås f.eks. ifølge varianterne (a) eller (b). Nogle af forbindelserne dannet ved variant (c) kan yderligere anvendes som udgangsmateriale ved variant (c). Enhver D-, L- og racemisk forbindelse med formlen (VI) kan anvendes.
Den praktiske gennemførelse af fremgangsmådevarianterne (a), (b) og (c) er forklaret i det efterfølgende.
Varianterne (a) og (b) kan udføres under i det væsentlige samme 20 1 5 1 3 3 8 ' betingelser. Således kan forbindelsen med formlen (II) eller (IV) opløses eller suspenderes i mindst et af opløsningsmidlerne: vand, acetone, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitrile, dimethylformamid, methanol, ethanol, methoxyethanol, diethylether, isopropylether, benzen, toluen, methylenchlorid, chloroform, ethylacetat og methyl-isobutylketon. Den dannede opløsning eller suspension omsættes med et reaktivt derivat af forbindelsen med formlen (III) eller med forbindelsen med formlen (V) eller et reaktivt derivat i henseende til carboxylgruppen af forbindelsen med formlen (V) i nærværelse eller fraværelse af en base ved en temperatur mellem -r60° og 80°C, fortrinsvis mellem -t40° og 30°Cj reaktionstiden er sædvanligvis 5 minutter til 5 timer. Eksempler på baser, der anvendes ved ovennævnte reaktion, er uorganiske baser, såsom alkalihydroxider, alka-lihydrogencarbonater, alkalicarbonater og alkaliacetater; tertiære aminer, såsom trimethylamin, triethylamin, tributylamin, pyridin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, lutidin eller collidin; og sekundære aminer, såsom dicyclohexylamin eller diethylamin. Når forbindelsen med formlen (V) anvendes i form af en fri syre eller et salt ved fremgangsmådevarianten (a), kan reaktionen ifølge variant (a) udføres i nærvær af et dehydratiserende kondensationsmiddel, såsom Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morpho-liniethylcarbodiimid, N,N1-diethylcarbodiimid, N,N1-carbonyl-(2-methylimidazol), en trialkylester af phosphorsyre, ethylester af polyphosphorsyre, phosphorixychlorid, phosphortrichlorid, 2-chlor- 1,3,2-dioxaphospholan eller oxazolylchlorid. Saltet af forbindelsen med formlen (V) omfatter alkalimetalsalte, jordalkalimetalsal-te, ammoniumsalte og salte med organiske baser, såsom trimethylamin eller dicyclohexylamin.
Praktiske udførelsesformer for variant (c) er som følger: Når B i formel (VI) er forskellig fra en hetero-aromatisk N-oxid-thio-gruppe med en thiogruppe ved carbonatomet ved siden af N-oxid-gruppen i molekylet, omsættes forbindelsen med formlen (VI) med en forbindelse med formlen (VII) eller en tertiær amin i mindst et opløsningsmiddel, f.eks. vand, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetone, methylethylketon, methylisobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, ethylacetat, methoxyethanol, dimethoxyethan, dimethylformamid, dimethyl- 21 151338 sulfoxid, dichlormethan, chloroform eller dichlorethan. Ovennævnte reaktion udføres fortrinsvis i et stærkt polært opløsningsmiddel, såsom vand. I dette tilfælde er det hensigtsmæssigt at indstille pH værdien af reaktionsblandingen til 2-10, fortrinsvis 4-8. Den ønskede pH værdi kan opnås ved tilsætning af en pufferopløsning, såsom natriumphosphat. Reaktionsbetingelserne er ikke særlig begrænsede, men reaktionen udføres sædvanligvis mellem 0°C og 100°C i løbet af flere timer indtil 10 timer. Når B i fprmlen (Vi) er en heteroaromatisk N-oxid-thio-gruppe med en thiogruppe ved car-bonatomet nær N-oxidgruppen i molekylet, omsættes forbindelsen med formlen (VI) med forbindelsen (VII) i ovennævnte opløsningsmiddel i nærvær af en cupriforbindelse. Denne reaktion er særlig velegnet, hvis en alkohol, såsom methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, benzylalkohol eller ethylenglycol, anvendes som forbindelsen med formlen (VII).
I dette tilfælde forløber reaktionen glat ved anvendelse af overskud af alkohol, idet denne også virker som reaktionsmedium. Den ved fremgangsmåden anvendte cupriforbindelse kan være organisk eller uorganisk, såsom cuprichlorid, -bromid, -fluorid, -nitrat, -sulfat, -borat, -phosphat, -cyanid, -formiat, -acetat, propio-nat, -citrat, -tartrat, -benzoat eller -salicylat. Mængden af anvendt cupriforbindelse er fortrinsvis et halvt mol pr. mol af forbindelsen med formlen (VI). Reaktionstemperaturen og reaktionstiden kan varieres i afhængighed af arten af forbindelsen med formlen (VI), cupriforbindelsen og forbindelsen med formlen (VII), men som regel foretrækkes temperaturer mellem 0 °C og 100 °C, og reaktionstiden kan hensigtsmæssigt ligge mellem flere minutter og flere dage.
Reaktionsbetingelserne ved fremgangsmådevarianterne (a), (b) og (c) er ikke begrænset til de ovennævnte, men kan varieres i afhængighed af arten af reagenser.
Endvidere kan man let fremstille ugiftige salte med den ovennævnte formel (I), hvori er e.n saltdannende kation, på i og for sig kendt måde ud fra forbindelser med formlen (I), hvori R1 er et hydrogenatom eller en blokerende gruppe.
22 1 5 1 3 3 8
Blandt forbindelserne med formlen (I) kan penicillinerne let fås ved en af de ovennævnte fremgangsmådevarianter (a) og (b), medens cephalosporinerne let kan fås ved enhver af varianterne (a), (b) eller (c).
I det efterfølgende er beskrevet undersøgelsesmetoden for aktiviteten af de omhandlede forbindelser.
(1) De minimale inhiberende koncentrationer (MIC) af forbindelserne over for forskellige standardstammer er vist i tabellerne 3 og 4.
Den minimale inhiberende koncentration (MIC) blev bestemt ved en plade-metode, som er offentliggjort i "Chemotherapy" (Japan),
Vol. 16, (1968), sider 98-99. Dyrkningsmediet var hjerteinfusionsagar (pH = 7,4). Antal celler pr. plade i podematerialet var ΙΟ4 (106 celler/ml).
23 151338
'"Π ” & I
ft ft ' θ' Ο m I- 1 Φ cd ηι ο +3 ί)( Ο ι\| ιΗ Ο OH, η ft 3 Λ \/
ft ί> S V
_Ο_____ ft Φ γΗ Cd ι—I ·Η φ ft ο ο·ο •γ-Ι Ο ο in ο ο 03 Ω S ™ <Μ Φ φ κ, Λ Λ Η ft ^ Μ 2J___ ω cd cd f5 m ο ο „ „ a so ο ο ο ο ·Η · Ο ιη m
ΤΒ tiflfe OJ
3 3 · Φ ίπ Μ Λ CQ Φ Ρη cd cd •ri *“3 jft t ri OH C- C- t> ft a tn m m φ ·
Λ ί-F Η Η H
03 G \/ V
fed V V _ ft cn 1 o ^ O C\1 c- c-
H in tn H
>5 03 0C3 · · . * Λ 3 3 Η H tn ft O Φ
Cd O ft w \/
43 O 3 V V
cn o cd tn
rH
03 . r—> - - ,Q ft ft
cd ·Η -H
£4 --'•HH
ft Η H
«Η *H *H
, Η I O I O
åd g 3 |3 tj-h "£.2 "^5 fd ft 43 % id |4 IS grå
H
(1) e n O cd cd ft iw å !2i a ft tn tno tn tno tn tno
ft a BO a BO a W O
jj 000 000 000 3 V-f νγ
Jj CQ I CQ I CQ I
+J \-& N-fe pl\ “Λ· 1 o o 1 o o o a o a o od 00 o tn a a a o a o
O—a 0 — 0 C3 — CQ
(O) Co) Cot -Γ-1--*--- 0) ' (xoaq-TOH) fea x> I-,-1-—;-—-1-1-.151338, = I · -tø o ff) !> .0). I g iflI CM . Ln - 5 ™ ft -ilt « ' - - "> - ti >0
^ £. V
ω co O . .
I S § 02 w u. + tf £ •l-fg « - - o . . d o “
fl. > ^ V V V
'3 d - .
§ o £ Lo Lq Jo Lo
S.E O lo .- ^ N · CN (M (M
-^^’li. Csl "Ό ^ sO so sO J-0 ω αϊ ^ ^ Æ « ' ci-.
“S l_ t> t> _ _ F> '£ — l2 Lo lo Lo - . Lo O) ~Q X _1 _1 O o o Ίδζνν V V V V v
UJ
J11 £ .'£ & t - ^ * 'g §-« Έ V V V v ' ft *-__· X · Z 2 χ 2 z 2 xx° £ £· 2 xx9 ·£ -P o .p -P o -P-Po ">->'o* .5X8 ajs. . 5Sa sjs 5ja 5ja Xs - ti · ·? . T ' t_ X » ' · s —i lT li Ρΐ Vi Vi Vi ‘ Μ V. —<%. —k_ —Is —k —k~ —k_ 0 o nq o o o o o
ή X X X X x x X
li i i l I i s 1 a 3-© g §-© § 5-© S |-@ § §-© s 5-@ § 5-© 4JZ 2 Z Z 2 X 2 “ 8 S 8 8 8 8 I ' <) £ » X> » X) X .
o* & af . d d X § co 0 ϋ 5 5 o. x! 0 -5 3? x ί § u ϋ o S £ i c -η ω , .
-0. ™ CO — cl 0Q xf- Lo sD
m i—t * n sj o cd m i 3 π fa Ti c I ______ _ 25 __ 151338 « s t> 5 Q in t> O _L In ^Olo^ k ' Lr> O N . Lo
0] = I . u\ - - — N
-ώ 3 V- so _ - o o W
i I r v v ~v~ a.
w u) O ^ ί« ° E & ^ ^ 5 y £ z — — — ό ο _ ο
oli^v V V V V
! t --------1- S !
How . s K; « a a a -| ^Ll N vo 'so <n vo so so 0 ¢) ~* Æ« __ |.. b 5 B ' 6 - - B t 0) I A - - °, ® - o
Ο δ 7 X/ V V V V V V
W Z V -
LU
1 0- J δ S £ £ ^ t> y - ^ * Ί- as v .y v v ω ^_________.
i d 4 4* d d d cf z z „ z z z z z< ^ .5^ 5 58 ξ&3 Sig ψβ Sig ϊβ-Ρ Q)(/j w tø (/) (λ ω tø μ V-Z V-;: V:: V:- V-Z V":: V":: · tj Ko - Ko Ko Ko Ko K° Ko
% X X x X 5 XX
.rS z . x x S S z z gS 'S 8 8 o 8 8 ΰ s S-@ § §-<3> § §-© § S-® S S-@ s g 5-@i “i z i 2 g z z 8 8 8-8 § § 8
X X) X X x X X
5 X x" f f g·. f ! © Ϊ 5 5 § ° s § s s s 3 s -1---- _ rt · •Η Φ •S”-o 00 o- £ - £! !2
O (DU
foTj ΰ 26 15 1338 g "ο I δ ^ ' Ν . 'Φ . S'
Jl* ei " * ? . få S ° ft ^ S- W V) t>
ir n fs 0s* . O O o CN
O n ' Lo O· O IS
K O o , d o 6
£L § & V V
§ c? s: w i/) · Ln .
I.? O li) · . . Μ i/) · £N Lo H
“I t*H - " il fN ^ ^ si <U (U ; “ Æs Λ Ί-h ' g; .g: t > + 4 «- " •S 8 g ώ $ V “ 5 d 6
LU
O n
o y o* . Qx (S O CS
t . ^ . [> ES £ κ ~X ir ^ ° ° o - o O o
Ί- tf g V V _V
^ = - .. ,.
' x- . I n Q · Q · (o) I δ 2 5 -f 3 M ° o g o o .-¾ - o<| x ^ Si -p P x o-| ° 5 5 o o · .¾
-g -P o P P O -g -P o m"0 ""O « « c *> ·? O
. “Χδ “Lp ^Xs “Ja 5Χδ 5|s 5j5S
u \i il il Q u il.; 1 Ko .'i Ko Ko Ko Kq Ko Ko X- ' Χ X X -X X x
S 8 8 I 1.1 I S
I af© §§-© Sf® §f® §f® §f® §5-® 3 Z O 2 ° 8 O O · s K 50 50 50 S 50 Si x"> £ ^ f> £ 'Ί x1 o o o U O 5 o ro ' X 3? O 6 i ' “ " 1 :
C
-HQ)·.
m“ . L {£) ^0 I> OO o- O
O 0) U ~ CN
C___ _!____27 —.__ 151338 —'2 o · i ^ ^
<0 o S 1Λ , ~ LO . fNJ
-If)1- d ^ w - ft
Si v t r—-^-- --1 1 i j ω co t> ['—. (v.
| X§ 2 £ 2 2 2 B £ 2 i O w v ° ^ I CL > ^ v i——- w a a o § o . . . ίο lo S.EOlr) io lo CM CM N io ~1 ϊΓ H °* ^ — νό I vO J \£) I £4 tl) QJ * & s % ._ b 3j- . C> L/> ^ ~ L)
Qj-^Xo d — 0 — m —
-50.5 V V V V V V
w <c v LU . · ^ t> ,4.-- c- _ 0 g 3 0 t> in x lo . ίο d 6 - 0 -_i 0 ^
“a. g V V v ^ V V V
£ Ll if)
. φ ' I
N
5 I 4 -Sf «i -5 ci ο X x z ^ x 2
» JJ o J5 ί> O "><50 4? .2 Q ""O J2 J? o J?J? O
SXs 5J8 5AS ^ 5^8 Jig 5^8
Vj, *0 Q * O C-l WW:
H "ί-o H*o · Ko |“^o K
2 I I X 5 5 χχ· oR 8-8 S § 8 8 § 5-© § o-O a ο-ζΡ e o-<g) g |-<g> s 5-<§>-o § P Z Z .2 Z 2 2 z 0 8 8 8 8 ^ 8 8 0
5 -JO X) X X>" X X X
Ί £ ί α Ϊ 5"· δ .¾ U χ* υ ϋ 5 ° j C! · !q w — cm 00 4- in . . v£> t>
Mr-t.N <N CM 04 CN CM (M
0 a; m fe xs c: _____ | ___ϋ__ 151338 c5 v —; '5 q m , . O" o- , i/i
i O Ifl ~ / Φ t> [> <N
-S 3 y- οο ό o o ^ c\| Μ a_ j----------:- I.
! ω <0 1> ! ‘ ffl k O bl Γ0 O" £* t> C" ?> il«, v d 6 ~ " v g d
. 11 o io 2 C2 52 lo S
Ί 15¾ ^ "ϊ Λ3 Λ) N iQ >0 Φ at — 1-b 5 · s - 5 B B 5 g) ~q X _< O O O — __
-f8zv V .V V V V V
lil .
1 £L
8 il I i t t " B . Ef B
|S2 v d ° ° v v v &*-_____i_ p>
X
S
o (8> 8
4 ~r $ r? °<| 5 <S
Z z z Z o-| 5 z "? J? o -P-PS -P -r o ·? -? o 4? -5 o "«o *> " o 5Xa ^£s ψ& πβ& sfa sis W w i tø co c/ι cø w ^ w w ' y-f y? y? y? i Ko Ko Ko Ko Ko K° Ko
nx X ' x x X 5 X
°ZX ΖΓ Z Z Z ^ 8 o o o g g I s|J? § g-® s|® §f® §|® §"-© §1-® ” * d5 K K K :ΰ s 1 Λ ^ χ1 A χ O O fil u o o
Si, j ^ i <P ">
5 5 & 3 S
___I______ i β Λ ra OO O o — ol Γ0 xf· nin · CM Csi ro ro ro to ro 0,(U S-t 1¾¾ s _ ___ 29 ,___^-!__,..taJ338 β g "a i 8 in ^ Μ m to t* vd * 8 5 J {5 N vO ' w> 10 ^ i i|r ; v ~ j ^ 3- j__~______ i 1 Γ~ j j w V) l> ! li% as s s. £..5 5 s I ? δ - - - ^ V V ° 8 d ' - sz o I·- O io 10 · ΙΌ . ,. ΙΛ "ijji cvi <N £4 (¾ N N ft
Q) QJ
(£ « d ~ h O' O' g P~ P* O'.
Z χ rø Λ7 W ^ ^ ^ °2
Γ2 °.· ° V V V
HI
i q.
J lag £ s P'S 5 & '
° ° V V V
<8 ^ · _____]___[___ z z: z 2 Z Z z
;; o irS ÆxS £χο xxS -r-Ps xxS
5Xs sia 5Sa s ja s Ss $IJ ^§a
(/) W W <0 CO I (0 CO I
y-z w yi' yi y? yi μ : Ht rs= ns H»o H*o n° 1¾ g I I ' x x 5 .5 x 8 8 i I I I I 8 fj §y@ § s.® § |h@ ' §s-® § §-© §f® . §
5 : Z Z 2 Z 2* Z Z
t<50 o O Q o O
gSoooOoo * X X) X X) X Ό Ό J3 x 5 3 ? Of. 0 o ^ s ^ S 5 A, 5 3" g 3’ S' <sl .
__ - ; ~ 7 · •rl <U . ^ Λ in in vD £r- 00 o- 0 — M H · CO CO CO 10 ro ip xh 0 0) u ' 1¾¾ gj_______ ,___:_I_:_30_^__ 151338 ί is
I O I g io 10 ^ rø lo lo H
! J|>- ^ N >0 ti d ^ ri m S- ί ;___________ ... — .... > .. -........—.— . - —Ϊ i . —.
i ιο ϋ) t> S S S fi £ 2 j£|g« - --- - - 7 » i________ • If £ {Q " Ϊ} ’ oj. Ί S 5 QJ G) £s e “S h 00 00 o~- C- r> "£ IZ -2 ^ C> t> m CO lo Lr) 185v ° . o ° ° v f LLi i. 1 o.
i i s I ε s g g g e «
Ils v ° d ·ό v å 1 , __ i i . i i i i i
4? -P O T-rS ΓΤ O ·£> -? O -P -P O -P-Po ""O
SXs Ά£β 5^8 δ S s sgg 5 g§ 5X8 tø w tø co μ ω w W V-;- V-;r * V-:: \_Z \—:i \—2 1 Ko Ko Ko Ko Ko K°- Ko ol 5 · . i έ Ι i i Ή 8 8 8 8 8 8 8 S s^g> §S^ gf-<g> § §5^5) §„-© §5-@
z 2 Z 2 2 2 Z
Γ.Ο o o O *7 O O
W O O O O o o o * *0 °0 Ό *0 \) “0 Q o o o o oN ^
cl O o Cj W · I
5 g 3* $ xn i S
o H 3 U· -O O £ ___o 1 g g ι a___° 15. i ? $ $ # $ $ O Cl) 5-1 (¾¾ c ·_______JL_:_L—___ _____,_-.31 _ 15133ft
' - I
j | 6> f\ of L·) Lo Ln Ui ! J ! ^ * νό * ΰ - - d ; ^ S.
I-------- ! Ill - B = S g 2 !Ifδ v - ° i ' i > ____________________________ .
8 d 11 o *> u, JQ 2 -§'fX X 2- ft ΰ s6 j ft qj <u & a £ ~0 i_ O- t> Ο £- _rto r - 5 b) w Lo u) - , £ <d *n x _: -i __: _i ο o
-§Ogv v v V V V Q
LU
111¾ B § ' ' <? > g g |ls V V V v ·° ' ° ώ _l_^______ <d 4 _£ <i 4 d 4 z z z z 2 2; x
<P"?0 •r’-rS -P -r ° -£ -? Ο -P -P O -r-?0 -τ’-PS
i 5X8 sXa 5Χδ <Xs 5Xa sXa ^ls i vi · W v-l ·· V:: γΐ \-:ι V:: 6 ί Ro Ro Ko Ko" Ro Ro Ro
£ j X X . X X x X X
S ] I I I I I I I
I e 5h§) g §-@ § S-@ g §-® S 5-® g $-<5) § S-@>
ί 5 2 2 Z Z Z Z
]j o 8 8 8 § O o -£ jO «0 Æ 10 XiSi 3X 00 i 'S ϊ X g ~ g € s a A L-J j? 3? £ ¥ i @ ° u S 4 υ o υ i : p •H 0) -P“cr· P T- M <Y) d* lo ^ ^ Ψ ^ ^ lo JO ft ^
1¾¾ G
__32 __151338 _ί S \ il 82 ™ ί2 ft ™ i. \ V) § I , — \ φ >* ^ ΓΟ 09 νθ (Υ) Η \ - \ !________\ | οι to ΐ> \ i lp iå 2 2. 2 ™ ft \ ί ε 3 Φ - ή 'ri ri ni S0 \ |11>υ '· \ | ------ ---“--:----—->------- S d \
Il O 52 ' 2 52 % L·) \ "§ ?h .-ri ri ri vi ^ ri \ Æs \ d \ 1=5 N. » « S' n E \ U z v \
LU V
____;______\ p fl_ r ·\
Jfli £ S S. IS ' tg - E \ |asi 6 - - - - v \ å h . \ I -rm- i i \ i · \ ! d d 4 (S 4 . \ i Z z Z Z z 4 \ i <5^0 -P -? O -5-? O -p -2 o p p o P"0 \ | .^XS SXp 5Ss 5js 5*8 \ ( I vi Cl y ' v: . Cj Cl \ (D « o I 'o I so I o o \ six r X x ac x \ M ! z z z z z z \ 0 ; g Q O O 8 O \ 1 ; 8S-© §f-® S§-® S§® S|-<§> s|® \ i li g i it s € 1 g \ 8 i^Sr^Xr^Xi85 j:; jO \ r s" s1 i o § X \ ! ϊ ί δ 5* f ^ \ i_____|___,_}
« X
•Η Φ _ \ Ætno r> Qa cn o — \ S-< I—1 · -Lo Dj X/J lo vO vO N.
O 0) H \ fa tj d ____[_[_____s^ "ΤΓΊ-^^-Π13.....I-. I 151336 !(? & & ' ε 2 2 2 κ ΙΐΛ · V ν - ^ m 3 g „22« & <d /το Ο O O > '· £-fz £ o O Ο Λ, W Λί
•£L > <& NN
Se s: i .§ o g o § S *0 ’ 1Λ o §§·& S 8 N ^ w N · β 1¾ Λ Λ Α /«· “5 Hj [> £> fO . _ o- r - I uo 'Lo Lb ' ~". - . J> - o m _i _j. _i to c> . q ^ •5 ° z v V V λ V V V · • m -_·. . , .
: r : - ..
£l.
8¾ O' £r t> D~ t> .O'' r^ O·.·
J g § ^ · *-0 ^ Lo I> - · R O
"ti å V -V v V ° ° +» LL 09 e1 X* "> o 5 § 5 S li, j^s g 5 -Ti, g . 8 8 H @ 8 8 H .
o o (b © Z o o (/) -rt* _H _*« ri f« rt ? zz y ~£ P z® p© S zÉ .o 2 ^ (0 y-8 (oy-8 M 'y-S ifly-3 W y-υ w y- S U)y-δ 1 ft ' ft ft ft ft ft ft B x° x° x ° x° x° x° ±°
SgESSSSS
H O · O O O O O O
I §!-<§> έ i $“ &s-®. gs^ §!_© -s 3? μ i J g i ' i u Jj u JJ 55.
f δ ί o g I = 4 cd cd t C O Z ““7 V" "7^ •H 0) _>N I Ίμ , O , ? 85 . J i J ' * j - . <N ro g-cfl 1 3 1 j 1 o 1^1___ ' _ 34 _ 151
_d S
i» I e s: r w o- s: vo -g a > O .. -: Λ9 o 5 v — 55·· v v 3 ^ n t> _ l> ^ ov ^ | £ S ^ ^ 2 R & R t> p Ji° x — ' ή ' ~ — ° d
ί I * . Μ ^ V V V
1 g ^
Jig s ft ft ft. d 5 1 if* __ ci h> -O'- _ o 0" Ov O'- f.
r ~ i t* ' S ' o t> R
ί (fi. H o ° - o 6 o ^ |°Z· V V ° v V v hi ' % '
§ CL
8^o ?: R μ ' t> s- £ 8 K r> — J> Lr>· t> c>
>v_> C) ' ' rv ό O
-fig v ° v v '~ v v $ ^_I_i__^_ ψ ζ· £H a u* 3 3 % a ©"2 3 g, _°ί yi ,® 4. 5 ί _J> ® /" z ,5 ^ co y-8 to y-8 w Ny-8 to ^-8 to y-8 w y-8 w y-8 1 ft ft R ft ft ft ft g X ° X ° x° x ° X ° X ° x ° *2 g § I g- I I § I g O-® e e 5~<o> § oRo) § 5Ro> § §-<o> § |-® szzzzzzz
MO Q Ο Ο „ Ο Ο O
+jo S> 2 Οχ1 ο ο o β JO X» Tf X> X 5? „ . g □? £> x* nf
So O o O « 5 5 5 . 1 1 ‘ c -H (!) fj“ . ψ L0 vD [> CO 2.
0 CD M 1¾¾ fi __ 35' _ 151338 j <ϋ _β _α ϋ § S sO . Ρ~ £> , ηΟ '^§|L0 Lo Ln to sf- " ~ -g S > -: - - o <=> trj it V V Ό ”? 2 J i> o t> c> ^ o ·£ SL 07 · *·° Lo Lo !> ^ Li) £ ~ ^ .°. - - —1 d O -
£L > * V V
3 * I O lo s c o . , , N lo •fffc β 5¾ M. ^ CL ft i§ [ _ "5 Η cn _ i> · t· · , <>. o 'C — Z t> / Lo lo ^ Jj, x fi H ό -.°. — — d Q — *5°zv v v v v v 111 > ___ -o H.
Q V cs I** CN D*
Lo B) Z ^ w ^§^° d - - .° ' ° -
t-<S ^ V V v v V
+> LL
ω -τ’ m η Η_ 5 5 |=^ Ζ=( Ζ=< ζ=^ ί Ζ=\ ?=\ £ ?=\ X1 W |Λ ] « I ζ-ο Ο I ζ-δ Ι_?"υ ζΐ η η η *1 η Λ jfi Ji Jé Ji J4 Ji Jt, co y-δ iTiu w γ-8 w y-o w V-δ ω y-δ tø \"δ v-2 y·/ Vf γ-f Y~f Yf Vf S x ° x ° x° x° i ° i ° x ° .
o| 11 § I 1 I
H § §-© § §-© s g-® § §-® § §-© S 5-© s Λ1 z z z z z z z ίο O O O o o o
MOOOOOCJO
s Λ 55 35 55 30 55 55 * ! i> é ! I é -1--- ri ' H d) -g ® _ — cm oo ·φ in · l>
OtUri __ ~ .
1¾¾ ri _· _ 36 _ 151538 d ϋ <u § ίο — ^ ™ IT' ηα ii ξι .· ' , Lo — ^ Ν i|v ™ 00 V ° d 'Γ S _L m m F' rr> i> r> # ± m T - - In - lo f>
£-5^0 ^ no - r> - Z
fl_ I * 3 « 1 s: <o o o Lo , _ S £ p Λ , ^ i/7 iiwvi ^ (M - S N ^ 1 s d “5 H O r> [> t> r ~ I ~ ^ Lo b? ^ Lo — «Jomo — z __: — o
ϋ ° z v v v v v v V
ill t __ ; 8 a_ i o 2 E> £> [Τ' t~ C~ O t-'.
_2 £> § Lo b) Lo Lo Lo Lo LO
~§-0 V 'V V V ' V V
P LL LO
J
fU f>x fix Π= fi r-, ll-l ±=( i=( M i=< L=K to) ±=Ρ 3 j. S 3. 3 ®? 3 _? 2 _y Ί _i z p z _S g /S © ,δ ^ «ΓΪ8 <Ty§ «'"i-s tTVl '«TVS cTt§ cTi§ V-z Vz V? V-z V-z \~i Vz i λ 4 -I 4 4 R 4 5 g S i |· i i i
I § §Ko>-£ s |^o> e o-{o> § 5-<o> s 5h@> § |-<g> S
pzxxxzzz lhq o o o q o o -u o o o o8 o o " » » » » S » » X · n? x" g" af0 3? 5"
$ ° ° x"3 ° £ S
δ ° δ a? o ! : s' -H 0 X^OQ (Y- O — CM Γ0 <4- g^ - - S N CN CM ^
føT3 S
___ 37 · _ 151338
J <u ¢5 O
"i o fi ί- 0“~ . , Λ. ro -¾ 5 » O c- ^ ^ l> - -g « > o O 6 o o 6 Λ) 5 §- w « gr .
lis fe 2 fe fe £ = S
di 3 ·' «' " S « i § Lo ro E * o lo , ^ - if-fc d g ^ n i! 8
r£§ I
i ^ , jj £ 2 o o 6 O 6 6
•5°z° V V V V V
to lii , __ .
C3 ti.
8 ^ o n> t> £> ro t> £* _Ξ p § lo LO in iO — ^ t> - — — - . «) — ° 11·« £ 1¾ _____ 5~ i ί i 2=Z -p Z=K Z=? S Z=? 9 Z=?· 5 2=\ T ?-5 I y> I z-5 I 2-o I z-o m m 2=( i={ ±=< - H z=< 5 a % s a. a a s
δ J p-£ 1 fl δ ^ 5 2* £ I
«ΓΥ8 «fyS «ys <TU «ΓΥ§ «Tys cTyå .
: - tf p μ ft ft ft · ft 1 § I I I 1 Γ r B § |-@ § e § |~® § 5-®-δ e |-®~£ § 5-©
I ~ Z 2 z É z Z Z
Po 0 Ci O o o o • M d o o α α o o
s & X X Yj X X X
0 3· . 3? x* < £ 2* 2 3, o o o o '-i. o S 2 1? X* x> 3? 3? af q 000 O o 1 -I______ β p $ lo >o C- 00 0.0 — CN (N fM fM N ro ro o α) μ
β _L______... -------J
38 _ 151338 ^ Μ 15 ! β Ο- J> C~ er- V I I L" t> lo iq in Lo iq
So)· o " d — ~ ~ — ~
5&. V V V V
o ^ <3- £: t> r> j>
N « > E> ^ &> 10 [λ LP
£-^2 ¢5 6 -' - - ' - β_ | & v V[V ~ v c w i C o , In · in f I w . (s ^ <>i - (N <n ci £ “
1-5 - - B 5 & B B
<u a n o ° — _l _L — —
I ϋ2 v V V v V V
in
111 & & 5 ζ ζ·. B E
~ - - V 'V v v * ____ £ f=l £ 2=1 ^ ^ X 2=1 x Ο I 2-0 ° 2 2Γ z-o 8 ^ 8 8 8 =(
O CO (rt O O O CO
-J* _£* _Jt N ft M
δ 4 y-i f z ,5 2rf 5 ^ ,s ^ P Z
. .ryg· «ryS ai <riB ciys <ry§ cTyg 1 W w W V-z V-z V-z Vz 14 4 4 4 4 4 4 Ϊ i ° i i ° i ° i ° 5 ° i ° 2 g . δ ο ο ο o
I S3-® 8½ eo-§-5 s 54o>S §5-@> §5-^5 § 5-®-S
-^QOOOoOO
ωοοοοδοο » J? » ^ » 3Q X> a? · i X of1 a? a? a? S o U « ϋ ο a ΐ p δ K 5· f ί g S S ° o u g i X ϋ ° c
nm 01 00 Th in Ή £~ 0O
^ of) · no no no no no no o a) m _1¾¾ a _______J_ i_1_1_f_ 39 · 151338 - -- \ \ \ \ i £ S F" £ \ \ \ \ v - ° \ \ \ \ 5"·_,____\_\1 \1 \ aS & r> O' \ \ \ \ I å g & > m \ \ \ \ £^"2 — o d \ \ . \ \ η. I * v \ \. \ \ 3* \ \ \ \ ‘ o| io . \ \ \ \ N 'd ^ \ \ \ <U m N.
æ* \| \ \| \ "5 >-> r> 'N. NS'S\ VS^\ l ~ I k> ” ~ \ \ \ \ ~S°Z v v V \ \ \ \ ω \ . \ · \] \ 0 CL \ \ \ \ δΗ & £ t> \ \ \ ‘ \ -2 £ cs P ·> . k> \ · \ \ \ i'i 0 — \ \ \ \ t-«*S V . \ \ \ \ W \ · \ \ \ 2.-==2. n 2—2 "> Z—Z * \ \ \ \ I 1-5 T >-5 I z-5 \ . \ \ \ z=( z=( \ \ \ \ 'J* Ji . Ji \ \ \ \ « K R R \ \ \ \ sil l \ \\ \ S g S-@-5 g |-@ § 5-<5> \ \ \ \ 44 Z Z· I \ \ \ \ μυ^υ \ \\ \ •d z. «V2^, °·^· X. \ \ \ \ • β ΰ \ \ \ \ 0 ‘ X Ϊ \ \ \ \ 5 0 \ \ \ \ , . g1 \ 1 \ -p ® Cr~ o “X ^X.
Odih ^ ^ \ X \ X
feu c \ \ \_X
40 151338 (2) De minimale inhiberende koncentrationer (MIC) af forbindelserne over for kliniske isolater af bakterier er vist i tabellerne 5 og 6, hvor numrene i tabel 5 henviser til forbindelserne i tabel 3, og numrene i tabel 6 henviser til forbindelserne i tabel.
4.
MIC blev bestemt på samme måde som beskrevet i ovennævnte afsnit (1).
41 ___ 151338 tn O O O O O o o o
ItnOOOOOOO
Pm cm - nj cm ni cm Η H
Λ Λ Λ____ m in m in in m -^-ιηιηοιηιηιηιηιΗ . pt, CM CM CO CD CD CD CD K\
Η H
m in ^ tn H cm C- | pL| m CD o m m tn m c— c— crv m cm C" Η H iH in in m· c~~ I ······· * pq o m m m Η Η o o in in m m
H in cm cm inininni H
I..... ...
(icMCOCOCMCMniCDfn
Η Η Η H
oo cd in m- m m m m c— 03 cd in CM H H H i—I H in ^oo ·'······
φ H cd m m m m m H
m to * s CC_______;__ 02
d CD
Η o m co m m m m m m ο ι o in in CM Η Η Η Η H m in o co · · · * · ’ * *
o HcDmmmmmH
how Φ H S .
_0 >: _______- H------ +3 H m m m m m m m c— C72 C— H CM Η H H H H in 00 ....··· ·
m cd m m m m m H
m g 00 coininmtnmm mo
Li^CMCMHCMHHH in oo ······ ·
cd cd m cd m .m m H
m g H m m c- cr\ cn ‘ co ^ ι> H in c~- ^ ^ 00 o o m h" o o o o
g V V V
/ , m σ\ oo o esc / in S CO Γ0 ’S'
/ -Η *H
/ HH* / ΰ Η H Sh / Η Ή ·Η β· / Η ο ϋ / CD I Η I -Η I ·Η 03
/ Kl S ·Η S ί3 g f! W
/ Ή 3 ° 3' 2 “ 2 Η / CD Ή Η ·γΊ η Ή Π CD _ _ / 'ΰ = - - / γ| +3 b 4° 10 -Ρ ^ d / η cd ^ cd ° cd ra ·Η1 / -° S |S jg £ j o. iojq.uo % o 151338 ----·. 42--[--- oo oooooo o o o o o o o o
CM CM CM CM CM CM CM CM
ΛΑΛΑ Λ Λ Λ Λ
LO LO LO LO LO LO . LO
CM CM CM CM CM * CM CM lO
CO ' CO MD CO CO CD CO CM
H
O CO CJV '' CTC C"- cre C— lo i—I c-Lo^-Lotr-in h’coohohoh to o 0 to c- tr- c—
rH LO LO LO rH LO LO LO
• · · ·. · · · ·
CO Η Η H CO'H Η H
LO LO lo LO LO LO
LO LO CM CM CM CM CM CM
• · · · · · * ·
CM CM CO CO CD - CO CO CO
Η H
COCOCOCOCOCOt'-CO —I i—I i—I i—I i—ί i—I LO t—I
CO CO CO CO CO CO H CO
P
cd
CQ
-p --------- β 0
&JIOCOCOO-COCOCOCO
' HHHloHHHiH
CO CO CO H COCOCOCO
i-1 LO________
H
® LO LO CO LO CO CO
røCMLOCMHlOCMCMCM Cu········
E-Ico CM CO CO CM CO co CO
r—I H
CO CO . CO C— CO CO C"- CO
i—| rH rH LO iH tH LO rH
CO CO CO H KM CO H CO
0Ί CT\ CO CO CO CO
C— to- c~- c:— c— c— oooooooo
V V
CM r-l M •M4 LO O rH CM
# 1—4 rM rH
u β
<D
Μ
H
CD
β
•H
S
o I _____ 43 1 5 1 3 3 8 *-·- ----
LO LO LO tO
LO LO OI LO CM OJ H LO
i ....··· ·
• M CM OJ LO OJ LO LO tO CM
HH H H
fO O O O o o O o O
lOOOOOOtoO }*j CM CM OI OJ H OI OJ
A Λ Λ Λ_____A_ ΙΟ LO ΙΟ ro
OJ ΟΙ OJ LO CM LO H
I · · · · · *
O LO LO CM LOLO CM tOLO
^ H CM H__oi lo lo lo lo ro ro C"
HCMOJOIOJHH LOLO
I · · · · · · · ·
LO LO LO LO tO tO i I CM
rH
H
LO O O O o
ro O O O O
•H oi OI CM CM
o § Λ ΛΑ a o--------- cd
•H LO
Λ LO ^
•H o o O LO O OJ O
L. O O O OJ LO H LO
φ Js; CM CM CM
1 7 3 & A Λ LO CQ-------- pq φ LO LO . to LO O-
H" OJ LO LO LO i I CM LO
cri to* · · · * · *
(S LOOlOJ OjrOLQHLO
H S Η Η H OJ
CD
tOrOLOLOLOtOLOlO-
W h cm OJ OJ H Ol lO LO
to* · · · · ' * * tOLOLOLOtOLOHOl
fe H
ci3 CO LO LO LO LO to
H-OJ CM LO LO CM CM H
tO ...··* ·
LO LO CM CM LO LO tO LO
iz; HH ^
Ci3
j CM OL 00 O OL
/ *3« CO CO "Φ *-Γ / ΰ d / *H ·Η · / Sh h h / HH H S5 / ri Ή ·Η / Irl ΙΟ ΙΟ Φ / Φ å-rl 0·Η S ·Η Μ /cQ3ci)3dPfiH / Η Η Η ·Η Φ Η Φ Φ / (D ,ίπ ft ί-η,Ω PrQ Ό = : = -
/ Ό -Ρ Si -Ρ -PH S
/ s cti-¾ cd cd tdp ·η
J «Η S fe O feco ,Q
%, 10 JQ.U03 O
' fa I ' ιιιι—J----- 151338 44 f- to cr> cn en cn m 'mHi>-iHC-i>-H-[>-H · m o o o o o o ._______V__ oooooooo O O O O O O m o
CM CM <M CM CM CM H
Λ Λ Λ A A_____ tommC'-cnc--Cj'>r~- HCMHinHmc-m ········
to vd m h m Η ο H
to to c- c— cn σι Γ Η - in H m m C- C-’ m « ·· · · · · ·
to cm to Η H O O H
r—1l oooooooo o o o o o o o o
CMCMCMCMCMCMCMCM
^λ αααλλαλ -p _____ cd--- J2 mm t w. w.
c2o O O m O m M3 md Ο o m cm m cm H cm
CM
1--:------- in H to tocnc-t^cnc— ®H m H c— m m t- m
Q
CdtOCMCOOHHOH
^ H
c— m cn cn cti cn en
m H tH C— . C— C— H- IH
H CO Ο Ο o' O O O
V
to m m r— ir- D- m c— H cm H m m m H m • · · · ·*· · ·
toMjmHHHmH
(Mi—i n << in o i—i cm r—( r—l i—t Λ
(D
01
H
5 « o fa ______!__ 45 1 5 1 3 3 8
I~F1—^^— "V —I— I
00
rn O O o o (._> o u4 O
O m IC\ in U\ 1(4 IM in fe cm ώ Λ ·
CMOOOinOOCMO OininCMininHin 1¾ CM
J^_A_____-_____ co in \o _ HOOOLna^LPvfMin Otninc\jc\ic\iHoj {25 c\j _^__A________ O tn 00 in in H in CT4 „ ....
cm O O in m cm c\i cn cm
O LT> CM CM Η Η H
fe cm _f__A_____l___ cfl m CQ io in o m ·
CjCMOOOOO OCMO
•H ΟΟΟιηιηιη Ηιη
M fe <M OJ H
d ώ * P< Λ φ td----------“ Η ram in css O · s3 h o O o in in in cm m 0 o O. in cm cm cm H cm
a fe cm H
-.§ ^ Λ 3_____:------- ω
ra H
PM CM
cm O inintnO in in o K\ OCMCMCMinCMCVlin
I fe PM
^ __Λ____._____r φ ’ £ j .»Q ^ iS ooo O O in O tnio in ^ OOinnjincM cm fe CM H .
__Λ__________ vo C— tn O o o m o O in o O m in oil tn in cm in fe cm _f__A__-___;_____ . in tn o
H . O O O o O O in O
O O O o tn in cm m fe cm cm H h ° Λ Λ j cm σ\ oo o σι / p; L η n m·
/ i ri '3 S
/ *frl Ή vi ·/ / Φ I irl . I O - ί ’ O Φ /.« id li' 1¾ a: / ΦΗΟ Ή Φ . ·Η Φ Φ / « SM*H U& U& ’ϋ. - - - -
/ W fij G
/ fi 0(8 ίΗ5 Λ3 »I
/ Λ fe·*? fe.a fe tQ 43 1 ____ / £. loj^trøa £ 46 151338 1(Λ Ιί*\ ΙΟ ‘ ΙΟ (\J t\l CM ΟΙ • * · · KO Ιΐλ V.O νο νϋ LO ΙΟ Ο CM <Μ (Μ ΙΟ
Lf\ LO LO
LO CM CM CM '-Ο • · · * ·
CMOVOVOVOIOCMLO
Η in CM Η OJ
ir\ to to in in cm in i—I rH cm in cm in
VOCMtOtOVOCMVOCM
Η Η H
in to to lo in cm H i—l in cm in
cm in co to to CM vo CM
H CM Η H
in in in ' in
inmCMCMCMlOCMlO CM CM rH r-I r-I CM rH CM
in to to m CM LO H H CM LO in to /—«·······
-P VO CM to tO VO CM CM CM
cO Η Η Η H
M
•P
--------- 0 cu to lo in to in to
wHCMCMHCMHLO
(Otovo vo tovo to CM io
1 H CM
ΙΛ J_1 --- — — S in to to to in lo
. jjjCMCM.HHCMlOCMLO
E-*VO VO totovo CM VO CM
Η H
io to io to
CM ΙΟ H CM H
VO CM tO VO CO LO ΙΟ O
H CM CM in
LO IO
LO O CM CM LO Ο O LO
CM ΙΟ Η H CM ' IO IO CM
OI rH n in O i—I CM |
'< I—I rH rH
• - .- s 0)
CO
H
<1> _ .
X) - -- -- - « o fa _I_1_I_I_1_1_ I ’ "· -* · "* s
47 I
., __,_,_--_,--i- 151338
‘ LP LP
c— · ·
HlPOOlPCMLPCMLP CPCMOOPJH CMHPJ
CM CM
§ Λ Λ
- CD LP tP
Cd O CM LP H
•H IP ...
£ CO O O LP MD CM LP IP
O tP LP O CM H PI
g CM
ω § A
si a______.____ cd
Η H rH CO
(DO O O O O LP · O IP O
•Η -Μ- O O O O CM IP CM O
CQ CM CM CM CM H
ω § A A A A .
rH
m____;___;___ t-
H
HOOoOlpOlpO •^f-O Ο Ο O CM LP CM O
CM CM CM CM H
g A A A
^OOOOOOLPO
lOOOlPLPLPCMLP
CQ CM CM H
C- rt A
I to IP 0--------- £ H ·* <j)
.Ω p tP Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο O
cd ft ι o o o ip ο o ip o
EH^mcMCMH HH I H
" Λ to <d-----1----- £ ! ο s Λ 0 CM O O O O O O lp o
Ό ' I O O o O LP LP CM ; LP
£ ra CM PI H H
Φ Λ
to A
PL|______;____
LP
HO o o o O O PI O
I o o O LP ' . LP LP H LP
m CM . CM H
A
j cm cp oo o cn / =, .«rnroM*!^ /HH i / ·Η Ή · / £ Η Η ζί / ·Η ·Η ·Η ! I Η ίο ΙΟ Φ / ® SH S-H S-H to / ® 3 -Η 3« Η Η Η / Η ·Η Ο ·Η Φ ·Η Φ Φ /φη·η η ,ω U & ·ϋ / ^ -PH -Pin -PH Η γ = r = / η cd S 'cd cd cd 3 ·η / £ SC SO SW Æ / O I0JQ.U03 |g
/_SJ____]____ I
.48 1 5 1 3 3 8 lp, ίο, ip- lp, ir- cn t- . cm in H m nj in r- in • •III···
VO'lMiPlr-lLPr-HOH
I—I
lp, tn tn c— tn
lp, c\i H m H in H
. ······ pjinvotnmtnHtn
H ni H
in in • ·
O O O in o m-m ni OOinmoniHH H ni H
in in ΟΟΟίηοιηηιηι
ooinnimniHH
HH
-P
d________
CO
-P
L.
0 in in in
O o ni ni ni in o O
ιηΟΗΗΗηιιηιη <t H
in--------
H
Φ m «2 *
cdLnO ni in in O O O
E-ini inH ni ni in in in in in in • · · · CMinmmininoo
HniHHmniinin in m n • · · O-Omniniinoo ιηΟΗΗΗηιιηιη ni cd r-1 η ^ m o r-ι m
. r-J i—l (H
U
S
<D
CO
H
(!)
Ti _ _ _ _ _ - - a " \ ~ " ' fi
O
'_______ 49 ___ 151338 co n σο c- t-
LT\ H LA LA r- LA LA
d ω · · · *
oj3 la cm la cm Ο Η H
H τ-L H H CM H
H ft) CQ CD B
rf d_______ 0 i------
,B VO
01 ft CO „ _ ra>>HO ο ο ο ο ο o -pcmo o o o o.o o
CM CM CM CM CM CM H
m Λ Λ Λ· Λ
•H CFO
d H VO LA LA LA LA LA LA
P CO LA CM CM CM CM CM H
J> .*·····
-μ Η H CO VO VO VO VO LA
CQ cd H _ _______
1—I CD
d C50
OVOC0 CA A- LA tA tA ΑΡΗ t> H in CM H H LA
H CM ...... *
<jj O tA· H VO tA tA H
tol H
co
H OO A- tA A- tA CO
ft) [A LA LA ΙΑ H LAH A~ <D 00 ...... ·
Sj i—I i—I CM CM tA H tA O
Μ Η Η H
CD
H CQ
l·) H
LA cd —-----:---- I H i-
ΙΑ rl LA LA
φ H LA CM
rH ia£ CM ·
φ Η H O O O CM LA VO
s £ H
EH “ A A
Φ CM la
B tA LA CM
d CM · ·
OHO O O O CM LA LO
CQ Η Ο Ο Ο Ο H CM
CM CM CM CM
$ £ A A A A
rH
CD-------- •H LA LA CA LA A~
,dj LA CM LA LA H CM LA
cq a- · · „ · * · ?
Hvo CM O CM LA VO H
Η Η Ο H
CM
ξ A
/ r* rj CN GO 00 O
/ .Η -H η O -a* / Η H , / a Η H k / -Η ·Η -H 2
/ CD I 3 « £ « H
/“i-H jaa § si $
/ Ή ? o p CD p CD “J
/ CD ·Η -Η Ή ,Ω Ή ,Ω Η / ij fti a f) ft ft) H ® / β -Pa ·μ«ι ·Ρί ·ΰ = = = / ·η cd -¾ cti ο cd ο ΰ
/ ,D S S5 £ *H
/. & Ioaq.uo3 £ i___E ti . .1___ 50 151338 in tn crv in cr> cMinHC-cMir-H-^- , · · · · f « ·
" vo cm in O vo Ο Ο O
H -V V
0 o o o o o o o
OOOOOO.inin C\J CM CM H CM' CM
Λ A Λ t— m c— σ^ι .r~- cn
mcM in c— in in in H
·.····*·· H vo H O Η Η H tn C'-tno'iOvD-cyva'iC- inHC-c-tnc-n-in • · · · · · ·
rH tn ΟΌ H O Ο H
*!p tn m c— cn tn £— cn c— Φ H cm in ' c- H m IH m
P tn vo Η O tn Η Ο H
β 0 m 1 in in
tn CM CM
Ho O in η o mvovo
0) o O CM CM in CM
& H CM
CD .
EH Λ in in cm O O O m o m cm vo
in O in cm in cm H
H
tnintni>tn[r— cncn H cm H in H in c- c- · · · * * * · ·
mvocnHtnHOO
CM i—I ΓΟ ·Μ* m O i—l m
t—! r-i rH
» s Φ
01 H CD
β......
•Η fi Ο fa _L__J___1___ 51 151338 Η
• <L) LO
φ CM LfC LPi W) ...
-pOOO cOCMCMLf\
-P O O O rH r-l CM
φ CM CM CM
* Λ Λ 3 SHircOOH-GOr-ΐΗ-Η- ca ......
MHOOOC^OO
fl V V V V
xa ri CD -H ^
P -H [> CO t<~\ CJI
o ri m H- h· ir\ · H 'S· o
Cj cd · · · · * · ·
P4WH O O H t^O O
I V V v a --:------- i LT\ H 2 ϊ H c- cn co σ> ·ι-ΙΙθΟΟ(Γ-ΙθΗΗ-[Η TO JO· · · * · · · E-* φΗΟΟΗΚΛΟΟ
•g V V
/ ,Η O OC CM p-l / H § «φ rp / rH rH '· / ri Η H ri / -Η -Η ·Η rt / φ i H i O i O ^ / to a h g-Η å -d φ /'ri §·η g ri g. £ cq
/ 5 2 -H g 4 ® H
/ tti2 Sj ri Φ / ti - - r
/ -HdJca^cdcQ S
/ a s ^ s ° a “ -η / (S TO.1q.119a o i__:_ i fa i i i_i 52 151338 LTv LPi Lf\ t<~\ CTi LTV CM CM CM Η C~- ····«·
CM VO V£> MD ΚΛ O
r~\ ^ ^ ^ *···«· o o o o o o
V V V V V V
-p d cq m jj cr> cn £j o o o o o o
w V V V V
VO
m______
H
Φ ,Ο d
EH
*vh ^ -vt- ^ 'Φ ^ ·····* 0 o 0 0 0 0
V V V V V V
co in 0 ι-i cm r—l I—1 i—l .§
(D
ra
H
0)
Ti = r = = = s
•H
«
O
_Efa______ 151338 - -.- . * ·' i _____ii-------Γ" — -κ*—1-¾ . .1 ud on οο ω oo
LH t— C~- m in C— Εν in H OOOOiMOJOO
pt) C\J LT\ LT\ Η H
N> VD Cn VQ Ή3 in tn
,φρ-) -^f ^ Tf in rH Ln in CM pH
pi, tn O O O rH KN Η H MD tn ___V V V_________ V,o vjo VO VO VO €0 00 fOiLH Tf Tf Tf in in in in t- l>
pt) f—i O O O Η H rH H O O
___V V V_______
UD oo VO 00 00 vo VO
C\] m Tf "Tf C— LT\ C C— in in
p, h O OOOrHOOrHH
____V V V_______ N-N O0 tn K"\ tn tn M3 tn
, I , ( Tf C— ^ . i—I Η Η H . m rH
*j I · -· · · · · · * * P4 to, O O O tn tn cn cn H tn ___V___v_.______ S CO u3 ' IQ M0 MD M3 M3 M3 Φ MD in Tf Tf Tf LTD LT\ in LTD LTD LT\
SjOO · · · .·. · · · · · 3 .,—1 O O ΟΗΗγΗΗΗγΗ
03 s V V V
CQ
-------- o
‘"i* O OY MD CO M> 00 M3 MD MD
O LTD LTD Tf Tf Tf C— in C— in LO in
H h °° H O O O O pH Ο Η Η H
jS å I v v v g S'----------- in .p w tn c0 md md m> cn md
Tf 'if Tf C— in LTi in pH in 00· · · ·······
tn O OOOHrHHf^H
S v v v '_____
00 (θ\ VD V£) VO vD VD VD
Lp^ ,_| -Sj" ΙΓ\ ΙΓ\ lT\ LO Lf\ ΓΠ · · · ·······
O O OHHH HHH
s V V V
H- UD 00 MD 00 00 00 00 ud in Tf Tf Tf c- in c~- c~- O'- c- cn · · · ··#····
H o O O O pH O O O O
S V V V
/ *r-f oj η "ϋ* oo od / JO Si rH S ^ / >5 ·Ή Si ·Η r-j / pH X! -ri N ^ / Φ S O go go Sh $ /μ3η3ηρνο^ / pH os ·Η c« ·Η cd H Cj / Φ U St U A UA g $ / S A f ft f ft Λ ό / cj (ή φ cd c) cd o i—1 □ — — ”~ ~
/.Hsoao ao®-H
/ g ° _ t /_o ' loag-noH_ tS__J_l__ 54 151338 to tn in in tn H cm c\i Ln cm V · · ...
1 CM Ln tn CO LO CO LM CO
|—I CM CM H
tn in O OOOOOO
I CM O O O 0.0 O m
H CM CM CM H CM
Λ co in co m m in cMtn cm in H in cm in cm y H co (H tn cm co cm cd
Η H
co m co tn in tn in tn
H m cm in H cm h cm H
I. . . . · « · · · · y H co h tn- co tn co tn r—1 co m O icc Ο Ο O 0.0
tn cm in cm OOOOO
,H H CM CM CM r-i H 1¾ λ
Ο O /N
O
cd •H in jo co in o 'si- in cm •H tn · ο cm LncoOOOLnin aj 5¾ H cm m O in cm cm
cb H
CM o I m--------- co fe
CM
, t Lf\ DO 'sD tO LT\ LPi H LO LO H LO c\j t\J Lf\ o DO · · ······ ti DO C\J Η ίΟ C\J VO C\i
« g Π Η H
in tn co in co . tn in tn in tn
<3- in CM m H CM H cm H
tn · · · * * · * H co H tn co tn co cn g 00 tn co tn in tn in tn
h ' m in i—I cm H cm H
tn · ·'· · ·· tn cm H tn co tn co tn
a H
ci? / r-l CM 00
/ S
/ Ή 9 / ° 3 . g u / ΰ Λ -Η N fl / s I S’ I? 1¾ t « / -W in ΪΗ §N O “
/ Η P ω P cd P cd H i-J
/ <D ·Η ·Η ,ij ·Η jil l\) Φ / £] -P φ -P Φ -Ρ φ Ρι S3 - - = / ·η cd ο cd ο cd ο φ ·η / & a a a ο λ / Ο ο / fe χΌΛΟ-ΐΙΟχ fe 55 151338 æ ^ 11' "g 8 8 8 S S § K a ;i;
te CM CM CM CM H cxl M
ϋ Λ Λ Λ Λ________ 5ο ο Ο ο ο ιη Ο ,γν ιτ\ -8 S 8 8^^88^- § Λ A A Λ VD Ιβ in HO Ο Ο Ο Ο ΙΓ\ Ο ’ Ο ο Ο Ο ir\ cm ιια . £> ™ ^ C\| CM CVJ CM ι CM ιΗ r-l ώ Λ A A A ___ ω ιη in σ> ο ο ο ο ο lt\ ο " ^ CM Ο Ο Ο Ο LTv CM Lf\ I_j 1-1 CM C\J OJ OJ CM H r-1
§ A A A A
cfl m 0 i?i · Ο ο ο ο ο o So ο o 5 ™ S 8 8 8 8^3°°° g g Λ Λ Λ Λ U --- dj--—--;----: Cå ^ 1 S g Ο O 8 . & CM g © CM Oj
o CM CM CM CM HinHH
o § A A ΛΑ χί___- -. - -_____I___ 3--—— —— Φ }£> to in
CQ H LTV CVJ ,-J CVJ
Qj OJ · * . .
7 N 8 8 δδΒ^δ,κϊ^«·
Jj a . CM CM CM CM , 1X1 ^ * A A A Λ i ω---------;
,Ο I CCA
φ CM . ΙΓι ε·* ωο ο ο ο ο ιπ· ο 0 * ^· Ο Ο Ο OinCMO°vox3 a CM CM CM CM H ^ ® A A A A ___ Ό ^ . in in CCA Ο Ο Ο Ο O CM O ,—i λ . λι Ο O OOtnHOO^^
a CM CM CM CM HlTArHM
ώ A A A A
in , o o o S o o o 0 0 o H 8 ° S SSSSs'"1'' g Λ Λ Λ Λ j r-c cm ο ^ οο σ> .
/ ri / O s) ri c!
/ >S H S3 ·Η g I
/ Η Λ -ri N » / I W) , -P I Η H g .
/ <d Ej o Ιο i o u ®: / .ta 3 h In o / φ Τί'Λ ·Η'λ3 ·ηλ λ .,¾1. ' / ϊ s-s· *« £«' 3 3 8 8 * , ' / 5 a· ο «3 ο do φ η s, / £ S £ S ο,ω / ^ ---- £
j ο_, Toj^uoa_I g I
56 1 5 1 3 3 8 p— vo to vo to LO ΙΟ LO CO vø 00 φ · H to H LTV H CM CM CVJ H in o- m · · · .......
“ Η to H - to to vo vo to Η o S S3 o cb ω---- £ , Q (—1 3 tO to IT)
CSOH LO H LO tO LO CM
»—I · · · · * · · I I
□ to CM tO CM LO CM CM VO
φ ^ Η H CM Η H
•H Cb m ___ ,Ω <D--------- d t-
rH tO tO tO
Η H CM H LO LO CM
«e- · · * · · ·ιι
to* VO to CM LO CM LO VO
Jg rH CM rH CVJ
cb
-si-O o O O O O 0-0 to O
ί ο o o o o to o ; o cm to
m CM CM . CM CM H CNJ H
: Λ A A Λ πΓ .
tQ;___:__:----------- 0 .JL&to o o o o o ο ο o to o
H | o O O o O to O O CM LO
. S-iGQ CM CM CM . CM H CMH
® S Λ Λ Λ A
rP ----------♦--- ** ti
Si
§i CM o o O O Ο O 0 .0 to LO
5: ι Ο Ο Ο Ο O to Ο O CM CM
,01 02 CM CM CM CM H CM .H
gf A A A A
tnj---:--;--------- fv
HO ο O 0 0-0 0 0 to LO
i o O O O O LO Ο O CM CM
£/2 CM CM CM CM . CM CM H
A A A A
/ rH CM O. CO 02 / s / ·Η / O S _ S . · - ·
/ >s -H S ·Η H
/ rH *S -H C3 W
/ ElO += Η -H
/ Φ I Ο I Ο I Ο ΪΗ Φ / 03 §|H S'-1 S. μ ο ω
/ H PcC p®. ραί Η H
/ φ Hil ή ,s φ ω 7 -d kft ίιΆ U Ά Λ 'd . _ , _ / d -Ρ ω -Ρ ® -ρω ft d - “ - - * / ·Η cdo ctfO £ΰ·ο ω ·Η / Ρ S S ί3- °' <? / £ . I0Jq.U02 £ ,
- ' ‘ ........” I
57 151338 _Tabel 6-5_
Proteus
Forbindelse mirabilis morganii vulgaris rettgeri
Nairiv™r , 3.13 1.56 50 50
Cephaloglycm J
Forbindelse nr,· 1 3-13 3.13 1.56 6.25 " . 2 1.56 1.56 0.8 3.13 ' " 3 6.25 3.13 3.13 6.25 " 4 3.13 3.13 1.56 3.13 (3) Resistent aktivitet overfor β-lactamase, Pseudomonas aeruginosa GN 238:
Den resistente aktivitet for hver forbindelse overfor β-lactamase blev målt som beskrevet i det efterfølgende, β-lactamase fremstilledes ud fra Pseudomonas aeruginosa CEN 238,
Denne mikroorganisme blev dyrket i 100 ml af et dyrkningsmedium indeholdende 2 g gærekstrakt, 10 g polypepton, 2 g glucose, 7 g dinatriumhydrogenphosphat, 2 g kaliumdihydrogenphosphat, 1,2 g ammoniumsulfat og 0,4 g magnesiumsulfat pr. liter i en 500 ml konisk kolbe i 6 timer ved rystning ved 37°C. De dannede celler blev opsamlet ved centrifugering (5.000 omdr./min. i 10 minutter), vaskedes 3 gange med 0,1 M phosphatpuffer (pH = 7,0). Derefter blev cellerne underkastet lydbehandling (20 KHz, 20 minutter) og derefter centrifugeret ved 15.000 omdr./min. i 60 minutter. Ved anvendelse af den ovenstående enzymvæske blev resistensen af hver forbindelse overfor β-lactamase bestemt ved iodometrisk prøve. De opnåede resultater er angivet i tabel 7, hvor numrene henviser til forbindelserne i tabel 3. Hvert tal i tabel 7 angiver en ‘relativ aktivitetsverdi, beregnet ved at antage en aktivitet på 100 for kalium penicillin G, der blev benyttet som kontrol.
' " * ·**—-' -,r 58 1 5 1 3 3 8
Tabel 7
Sammenligning af resistent aktivitet overfor β-lactamase
Forbindelse Relativ aktivitet (%)
Kalium Penicillin G 100
Natrium-Amp i c illin 115
Natrium-Carbenicillin 116
Natrium-Sulbenicillin 50
Forbindelse nr. 49 3 » » 2 14 » » 1 15 » » 3 15 n η 4 15 Η tf . 5 15 » " 10 16 i » .· »11 1 12 » «12 ,1
Af tabellerne 3-6 forstås, at de omhandlede forbindelser har et bredere antibakterielt spektrum og en højere antibakteriel aktivitet overfor ikke blot Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae og Proteus-arter, men også mange lægemiddelresistente bakterier, end tilfældet er med ampicillin og cephaloglycin, der anvendes til kontrol, d.v.s. i forbindelse med en aminogruppe i a-stilling til acylgruppen. Det fremgår også af tabel 7, at forbindelsen ifølge opfindelsen har en langt højere resistens overfor β-lactamase end sammenligningsforbindelserne.
Det fremgår af de ovennævnte resultater, at forbindelserne med formlen (I)» som indeholder to oxygenatomer knyttet til henholdsvis 2- og 3-positionen i piperazinringen, udviser særlige fremragende egenskaber, og særlig foretrukne forbindelser er sådanne, hvori A betyder et hydrogenatom, en (C2_4)alkenylgruppe, en phenylgruppe, en benzylgruppe eller en )alkylgruppe, som kan være substitueret med chlor, hydroxy eller carboxyl; og 3 og R hver for sig betyder et hydrogenatom eller en (C^_g)alkyl-gruppe. De mest foretrukne forbindelser er 6-Q)(-)-o&-(4-ethyl- 59 1 5 1 3 3 8 2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidq] penicillan-syre og 7-£p(-)-dr(4-ethyl~2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoj —3—^*5— (1-methyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl)thio-methylJ-^-cephem-4-carboxylsyre og farmaceutisk acceptable syre-additionssalte deraf.
De omhandlede penicilliner og cephalosporiner har sædvanligvis lav toxicitet. F.eks. har 6-[D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piper-azinocarbonylamino)-phenylacetamido]penicillansyre og 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-penicillansyre en LD^0 (i.v. på mus af en vægt på 19 - 1 g) større end 5 g/kg.
Forbindelserne med formel (i) kan indgives enten i form af de frie syrer eller i form af ikke-giftige salte eller fysiologisk acceptable estere. Endvidere kan de forbindelser, som har form af fysiologisk uacceptable estere, sædvanligvis bringes i anvendelse ved omdannelse til de frie syrer eller ikke-giftige salte ved fjernelse af den esterdannende gruppe på i og for sig kendt måde.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgives mennesker og dyr i form af tabletter, kapsler, sirupper eller injektioner, på samme måde som de kendte penicilliner og cephalosporiner.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 (l) Til en blanding af 2,5 g l-acetyl-3-oxo-piperazin, 3,45 g triethylamin og 20 ml vandfrit dioxan blev sat en opløsning af 3,71 g trimethylchlorsilan i 10 ml vandfri dioxan. Den dannede blanding blev kogt under tilbagesvaling i 17 timer og afkølet til udfældning af triethylamin-hydrochlorid, som derefter blev frafiltreret. Filtratet blev ved T40°C til -30°C dryppet til en opløsning af 1,8 g phosgen i 30 ml vandfrit methylenchlorid. Efter tildryp-ningen hævedes temperaturen af den dannede blanding til stuetemperatur, som opretholdtes i 30 minutter. Derefter blev overskud af 60 151338 phosgen og opløsningsmiddel fjernet ved.destillation under reduceret tryk til dannelse af 3,5 g lysebrunt olieagtigt 4-acetyl-2-oxo- 1- piperazinocarbonylchlorid.
IR (film) cm-1: ^C=o 1790» 1710» 1640 · (2) En suspension af 1,0 g 6-[D(-)-a-aminophenylacetamido]-penicillansyre i 20 ml tetrahydrofuran indeholdende 20 rumfangsprocent vand, indstilledes til pH =8,0 til 8,5 ved gradvis tilsætning af triethylamin under omrøring, og derpå afkøledes til 0°C. Til den således behandlede suspension dryppedes en opløsning af 900 mg af ovennævnte 4-acetyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylchl0rid i 5 ml tetrahydrofuran ved den nævnte temperatur i løbet af 30 minutter. I dette tidsrum blev pH-værdien af suspensionen opretholdt på 7,5 til 8,0 ved gradvis tilsætning af triethylamin. Derefter blev temperaturen af den dannede blanding hævet til 5°C til 10°C, og blandingen blev omsat ved den nævnte temperatur i 1 time, medens pH-værdien opretholdtes på 7,5 til 8,0 ved tilsætning af triethylamin. Efter koncentrationen blev tetrahydrofuranen af-destilleret ved reduceret tryk, og remanensen blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 30 ml ethylacetat og 10 ml vand. Den dannede opløsning blev indstillet på en pH-værdi på 1,5 til 2 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under isafkøling, og derefter blev det organiske lag fraskilt. Det vandige lag blev genekstraheret med 20 ml ethylacetat, og det dannede organiske lag blev forenet med ovennævnte organiske lag. De forenede organiske lag blev vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og derefter isafkølet. I dette organiske lag blev dryppet en opløsning af 470 mg af et natriumsalt af 2-ethylhexansyre i 20 ml ethylacetat til udfældning af hvide krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med ethylacetat og derefter tørret til dannelse af 1,4 g natriumsalt af 6 - [D (-) - a- (4-acetyl- 2- oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansyre, smp.: 2050 C (dekomp.), udbytte: 94%.
151338 IR (KBr) cm”1; yc=Q 1760 (lactam), 1600 - 1700 (-C00®, -CON<0 NMR: [(CD^)2S0 + D20] ^ værdier: 2,73 (5H), 4,35 (IH), 4,75 (2H), 5,75 (IH), 5,84 (2H), 6,42 (4H), 8,03 (3H), 8,52 (3H), 8,64 (3H).
Ovennævnte operation blev gentaget med den ændring, at 4-acetyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylchlorid blev erstattet med de i efterfølgende tabel 8 nævnte reaktive derivater af forbindelser med formlen (III), til dannelse af de i tabel 8 nævnte forbindelser. Strukturen af hvert af de dannede slutprodukter blev bekræftet ved IR og NMR.
62 151338
Γ S S
S. O (C
o o o so 00 c- y_y ^
cS ^ ra L in ^ -P
a t* '-fe £ * E
fCN fOiO 4? I oo a T
M K O !>i —1 KN KNO £?> o o o ,α > ω awo.· fl v_y o +1 000¾.
r-[ 3 W -p y_/ 3 eq I * a >> Jn • Y? §> O _ g \a o° "i o S-(o) * _1 o <D O CM BO/ cm κι m a ,.-°.
_i a i op g I
tu o o o a i« O ,_„ KN I CM O K' I f® ~ °φ ! |^> ! n O · I · a £ o a o ft o ft ^ i a o a o · a
-Jj Ov a O CM Q I O
-¾ T Ί X Η X o^a λ ^ l J ω o ω T 1 5 ^ ^a a ft l J ft j i —' '—' —' !si '— co .TJ ° cm i h g · § p. < S ft Λ ° έ O 2 I ra I jg' m i /JjS to i ft
•H
?hH _i OH o ' WH § "S Vi
G! V
> ?h O I co
•H O o O O
Ih CH [ O O
® - Ov a 'CM I
10 s T ) . s Vi ta *? ^ laj •H S O cm. 1
4J φ O K O
5 co a o o 3.3 I I é 63 151338
κί ώ S
S25 S - ίΛ ΚΛΟ > ΚΛtfvO m Μ tu Ο ., WMO S' ο ο ο © ο ο ο £ cd * y~f £ VV b ja O ral ·!>» ra I 5 CT\ cc\o CO \jg jb \_j2j ^ tt w o 1 13 I p 0 o o © —k S —k.
V/ 40 ^ / 1 -p o o ra I >, M o W o tf I 8 I- 8 £ J |-<°K g-®"
O '"CTi OH O CD
o CF* O C~- O ir\
ffi /7Λ H IH I H
SA°) ~ V3-, ~ °ΤΒ] - g ά W g. y & o a i a ii
10 CV1 O CM Q
O^B 1¾ M tM W % V ί ω o © o © 1 J ^ H" ^ CM Tj 5 > * 3 g cm » tU » M · “ I o ft I O ft I O g, -P^ra g ^ g
P I jo, ·$ I ff\ tø 1 M
u — j£ — m — pr;
JH P O P U P O
00
rH
© ©
Eh i
Η H
O O
O O
8 2 h °r^ °r } 8 y y o I 1
I CM CM
γΊ 8 8 w ^ ^
I CM CM
cm tu ffi ° O o .
tc\ tf*
ftj· W W
O O O
64 1 5 1 3 3 8 ώ Η $ ^ [§ am am to too
to too ra totoo ^ a a O
ggg · gg§ $ °v2,° y-f I y-r I iri * “J, I1 mJ= i Tf § 4, 3 -i 3 -A s x> v q 43 O O a 4s a o a o a · >> a c> a o o ft o o oh- o 'd o __ crv o __„ to a f7\ d %<§> 1 i·® , o a a o o o oo o cvj o oo
O to 00 o to I H
i a h i h o. ,a^ cm rr ΐ o 2 v - a ft a s* i ft i a i a oj a CVJ · Q cvi o M o a « a o O ω O Φ O <1>
-P cvj a vo ri o H
ra cvi cvi o +5 a · a * to · T. i ο ft i o ft i — ft q ^ a — to a er! i to ω i to ra i a ra w ^ w tt a ^ o ο o a o « ^ 00
H
0) ft «
EH
H H o
O O O
o O o
O to O I
r a i o> a
°tT Ύ) V
^a & i I I cvj OJ CM a a a o 0.0 o CM VO o ,-v o CM CM o a a to o o ^.
^ w to to to a a a o o o ^ J--- 65 1 5 1 3 3 8 EKSEMPEL 2 (1) I en opløsning af 1,74 g natriumsalt af D(-)-a-aminophenyl-eddikesyre i 30 ml tetrahydrofuran indeholdende 20 rumfangsprocent vand, som er afkølet til 0°C, dryppedes en opløsning af 2,5 g 4-acetyl-2~oxo-l-piperazinocarbonyl i 5 ml tetrahydrofuran ved den nævnte temperatur i løbet af 30 minutter. I dette tidsrum blev pH-værdi en af reaktionsopløsningen holdt mellem 11,0 og 12.0 ved gradvis tilsætning af en 10% vandig natriumhydroxidopløsning. Derefter blev temperaturen af den dannede blandede opløsning hævet til 5 - 10°C, og opløsningen blev omsat ved stuetemperatur i 2 timer, medens pH-værdi en blev holdt mellem 10,0 og 11.0 ved tilsætning af 10% vandig natriumhydroxidopløsning. Efter reaktionen blev tetrahydrofuranet afdestilleret ved reduceret tryk. Remanensen blev opløst i et blandet opløsningsmiddel indeholdende 20 ml vand og 50 ml ethylacetat, og den dannede opløsning blev ind·?· stillet på en pH-værdi af 1,0 til 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under isafkøling. Derefter blev det organiske lag fraskilt, vasket med vand og derefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Til dette organiske lag sattes en opløsning af 1,66 g natriumsalt af 2-ethyl-hexansyre i 20 ml ethylacetat til udfældning af hvide krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket grundigt med ethylacetat og derefter tørret til dannelse af 1,89 g af et natriumsalt af D(-)-a-(4-acetyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre, smp.: 115°C (dekomp.), udbytte 52%.
IR (KBr) cm”1: 1690, 1650 - 1600 (2) Til en suspension i 15 ml vandfri acetone af 833 mg af ovennævnte natrimsalt af D(-)-a-(4-acetyl-2-oxo-l-piperazinocarbonyl-amino) phenyl-eddike syre sattes 10 mg N-methylmorpholin. Den dannede blanding opsamledes ved -20°C til -15°C, og en opløsning af 286 mg ethylchlorcarbonat i 5 ml vandfri acetone tildryppedes blandingen i løbet af 5 minutter. Derefter omrørtes blandingen ved den nævnte temperatur i 60 minutter. I den således behandlede blanding dryppedes en opløsning af 646 mg triethylaminsalt af 6-aminopeni-cillansyre i 30 ml vandfrit methylenchlorid ved -40°C til -30°C i løbet af 10 minutter. Derefter omsattes blandingen under omrøring ved -30° C til -20° C i 60 minutter og ved -20° C til -1.0° C i 30 minutter og ved -10°C til 0°C i 30 minutter. Efter reaktionen blev det ,ί 66 1513.38 organiske opløsningsmiddel afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 50 ml ethylacetat og 20 ml vand, og den dannede opløsning indstilledes på en pH-værdi på 1,5 til 2,0 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under isafkøling. Derefter fraskiltes det organiske lag, der vaskedes grundigt med vand og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat, og ethylacetatet afdestilieredes ved reduceret tryk. Remanensen blev opløst i 50 ml acetone, og den dannede opløsning blev blandet med en opløsning af 340 mg natriumsalt af 2-ethylhexansyre i 20 ml acetone under isafkøling til udfældning af hvide krystaller. De udfældede krystaller opsamlede.· ved filtrering, vaskedes grundigt med acetone og tørredes derefter til dannelse af 1,16 g natriumsalt af 6-[D(-)-a-(4-acetyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansyre, smp.: 205°C (dekomp.), udbytte 94%.
i EKSEMPEL 5
Cl) Til en blanding af 1,0 g l-palmitoyl-3-oxo-piperazin, 0,6 g triethylamin og 20 ml vandfrit dioxan sattes en opløsning af 0,65 g trimethylchlorsilan i 10 ml vandfrit dioxan. Den dannede blanding kogtes under tilbagesvaling i 16 timer og afkøledes til udfældning af triethylaminhydrochlorid, som derefter frafiltreredes. Filtratet dryppedes ved -40°C til -30°C i en opløsning af 0,6 g phosgen i 30 ml vandfrit methylenchlorid. Efter tildrypningen blev temperaturen af den dannede blanding hævet, og blandingen omsattes til stuetemperatur i 30 minutter. Derefter blev overskud af phosgen og opløsningsmiddel afdestilleret ved reduceret tryk til dannelse af 1,1 g lysegul olieagtig 4-palmitoyl-2-ox0-l-piperazinocarbonyl-chlorid.
IR (film) cm“^: Y^c=0 -*-740, 1660, 1640 (2) En suspension af 1,0 g 6-[D(-)-a-aminophenylacetamido]peni-cillansyre i 20 ml tetrahydrofuran indeholdende 20 rumfangsprocent vand indstilledes på en pH-værdi af 8,0 til 8,5 ved gradvis tilsætning af triethylamin under omrøring og afkøledes derefter til 0°C.
I den således behandlede suspension dryppedes en opløsning af 1,27 g af det ovennævnte palmitoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylchlorid i 5 ml tetrahydrofuran ved den nævnte temperatur i løbet af 30 minut- 67 1 5 1 3 3 8 ter. I dette tidsrum opretholdtes pH-værdien af suspensionen på 7,5 til 8,0 ved gradvis tilsætning af triethylamin. Derefter hævedes temperaturen af den dannede blanding til 5°C til 10°C, og blandingen omsattes ved den nævnte temperatur i 1 time, medens pH-værdien opretholdtes på 7,5 til 8,0 ved tilsætning af triethylamin. Efter reaktionen afdestilleredes tetrahydrofuranen ved reduceret tryk, og remanensen opløstes i et blandet opløsningsmiddel indeholdende 30 ml ethylacetat og 10 ml vand. Den dannede opløsning indstilledes til en pH-værdi på 1,0 til 2,0 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under isafkøling, og derefter fraskiltes det organiske lag. Det vandige lag blev genekstraheret med 20 ml ethy-acetat, og det dannede organiske lag forenedes med det ovennævnte organiske lag. Det forenede organiske lag blev vasket med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Dette organiske lag koncentreredes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, og koncentratet blev indført i 10 ml diisopropylether til udfældning af krystaller. Derefter opsamledes krystallerne ved filtrering til dannelse af 1,65 g hvide krystaller af 6-[D(-)-a-(4-palmitoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansyre, smp.: 121 - 123°C (dekomp.), udbytte 80%.
IR (KBr) cm"1: ^ C=Q 1770 (lactam), 1730 (-C00H), 1660 - 1630 (-CON O-
Ovennævnte operation gentoges med den ændring at 4-palmitoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylchloridet erstattedes med de reaktive derivater af forbindelser med formlen (III), som er vist i tabel 9, til dannelse af de ligeledes i tabel 9 viste slutprodukter. Strukturen af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
ee 151358
M M KS
(TV DAO o| to too · * O
g g 8 « goo - g ®
π 5 y-[ i s I
CQ I ι_> GQ 1 .p ηηλ i3 I ' Vf · £ $ js I s 1 KMO «) 1¾¾
N^. Ώ M fi Ο Ο O tft ΚΛΟ H
m o 3 O ^ V/ ω mmo p ® td M 3 rn +- ο ο o “ B - b - - ra I if γ- 3 ' § o° 8 o° Ml’ «Π' o° 1 gÆ> K gÆ> £ -A 3 ti « 3 g^ H g^7 -1 B ° - K, -1 8 I ' 8 ' § g »H I h i . C- O If} 0.0
Ο Ϊ3 LTv O S LTv ffi /7\ Η O OJ
i t ] H X) H §λ°>w g-/o> H
a V -.. V ~ § " g ^ ~ W O ft O ft O ft O ft +j o a o a ia o a ca (Μ o CM o o. a, S i-o ε m m .* ο^ΐ5κ # 0) ο ω ο ω I__J ® Y l ω M in m Ό ^sr Ό . L J Ό --- — --- I ^ B —
<M CM ο I
Μ Μ * ο · o I O * 'O .gc lft & o en ft 9---Μ S i g1 i m S I ra i ο ra MYi § H '— M cq — {xj χ- H LO J 1 ω ο o ft P ft o 33 & ca eh_;__.___
r"N
I H
g a h 8 8 <s o ^ o 2 H <Yj °f )
Φ’Η ^B7 B^ Ο H
• -p Ο T i Ο o 1 ecu o o-Ο o > . o o _ i o
H-ti CM CM o B^ I
j·« ® w Ή Y Ί o.b.
:s a ο o LJ Ύ Ί
φ in tn B I J
--- --- I B
Φ φ CM CM Ο I
i> to · B M O, O
•hh 3 3 B ?
P φ K
vj >τ) en m o f/nl
cad M M H OJ
φ Η ο Ο o Μ,Ω 69 15133a ----Η-—--
JR
VO
3 ® « σ\ co . σ\
HjH
ffi (D too (¾ ixj Φ tOitOO -P WWO -P ; tfVtfO +? ωωο -p ooo -P' WKo -p OOO >> \V_/ κ*ν OOO >5 γ-γ g m\ s v-f <§ “U = y*i 3 °\i 3 _J o —^ o -1 o ο ο ο o Ο W 00 _ O tOv goj SO Μ ΚΛ
Η Ο H 13 H
O O __ O
O I &} I O _ I
|-<2>8 S 1^2) R-
g i—i O H g H
ΐ ΐ °ΰ 1 °Å f « . 3 t λ Sr 44 p I Φ O <D I d) k Ο O τί Ο 5 λΦ i λΦ 1 /φ ί σ> i y 1 1 μ ‘ L a
w H ' Μ φΗ H
H f=) O O O Q O
<D rQ
(ΰ EH---"--
rH
Η Ο Η Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο I ο
I Ο ν g I
Τ) υ °Φ 1 ° Λ ο ο ο
ο A HO
φ φ > Η ώ ρτ* Ο Ο Ο 70 151338 EKSEMPEL 4 .
(1) Til en opløsning af 6,4 g l-formyl-3-oxo-piperazin i 10 ml vandfrit dimethylformamid sattes 2,7 g natriumhydrid (renhed 53%) under isafkøling, og den dannede blanding omsattes ved stuetemperatur i 1 time. Derefter indførtes blandingen i 7,1 g methyl-iodid, og der omsattes i 10 timer. Efter reaktionen afdestilleredes dimethylformamidet under reduceret tryk til dannelse af l-formyl-4-methyl-3-oxo-piperazin. Denne piperazin-forbindelse opløses i 70 ml af en 50% vandig acetoneopløsning indeholdende 2,2 g natriumhydroxid, og den dannede opløsning omsattes ved stuetemperatur i 3 timer. Derefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen blev indført i acetone til udfældning af uopløselige stoffer. De uopløselige stoffer frafil-treredes, og acetonen afdestilleredes fra filtratet under reduceret tryk. Derefter underkastedes remanensen en destillation ved reduceret tryk til dannelse af 5,2 g l-methyl-2-oxo-piperazin, kp. 104°C/4 mmHg, udbytte 91%.
(2) I en opløsning af 1,9 g phosgen i 20 ml vandfrit dioxan dryp-· pedes ved 10°C 20 ml af en vandfri dioxanopløsning indeholdende 2,0 g l-methyl-2-oxo-piperazin og 1,95 g triethylamin, hvorefter reaktionen forløb til udfældning af hvide krystaller af triethyl-amin-hydrochlorid. De udfældede krystaller frafiltreredes, og filtratet inddampedes til tørhed til dannelse af 3,0 g lysegult olie-agtigt 4-methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylchlorid.
IR (film) cm”^: 1710, 1630 (3) En suspension af 4,0 g 6-[D(-)-a-aminophenylacetamido]peni-cillansyre i 40 ml tetrahydrofuran, indeholdende 20 rumfangsprocent vand, indstilledes på en pH-værdi på 8,0 til 8,5 ved gradvis tilsætning af triethylamin under omrøring, og derefter afkøledes til 0°C. Til den således behandlede suspension dryppedes 10 ml af en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 2,2 g af ovennævnte 4-methyl- 3-oxo-l-piperazinocarbonylchlorid. I dette tidsrum opretholdtes pH-værdien af suspensionen på 7,5 til 8,5 ved gradvis tilsætning af triethylamin. Derefter omsattes den dannede blanding ved den nævnte temperatur i 30 minutter, og temperaturen hævedes til 10°C til 15°C, hvorefter blandingen yderligere omsattes ved den nævnte temperatur i 90 minutter, medens pH værdien holdtes på 7,5 til 8,0 7i 151338 ved tilsætning af triethylamin. Efter reaktionen afdestilleredes tetrahydrof uranet under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 30 ml vand. Den dannede opløsning vaskedes med ethylacetat, hvorefter det vandige lag fraskiltes. Dette vandige lag isafkøledes og indstilledes derefter til en pH værdi på 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre til udfældning af hvide krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes flere gange med små mængder vand, tørredes og opløstes derefter i 100 ml acetone. Til den dannede opløsning sattes 1,9 g af et natriumsalt af 2- ethylhexansyre under isafkøling til udfældning af krystaller, som derefter opsamles ved filtrering til opnåelse af 5,4 g af et natriumsalt af 6-[D(-)-a-(4-methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]penicillansyre, smp.: 195°C (dekomp.), udbytte 92%.
IR (KBr) cm"1: C=Q 1760 (lactam), 1600 - 1660 (-CON , -C00 " ), NMR [(CD^^SO + D2O] værdier: 2.62 (5H), 4,48 (IH), 4,56 (2H), 5,97 (3H), 6.63 - 6,39 (4H), 7,13 (3H), 8,46 (3H), 8,55 (3H).
Ovennævnte operation blev gentaget med den ændring, at 4-methyl- 3- oxo-l-piperazinocarbonylchlorid blev erstattet med hver af de i efterfølgende tabel 10 nævnte reaktive derivater af forbindelser med formlen (III) til dannelse af de ligeledes i tabel 10 nævnte respektive slutprodukter. Strukturen af hver af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
72 151338 i S å
tA tAO m hiT'iT'S
ooofi vs 0v„ OOO
>f g a S KV^S I n 1 ral a ^ a a o 00 colg^
Ro tA tAO ., o o o ., ya ! m I >r I. -λ g
. : a o 02 I £ i £ S'^D
a tr— V-a _L 'd S - £j $ g „ 8. -i 3 Ho =: 8 _ 1 a) ο-/<5\ 1 ο a § o §”^P) " Ό ϊΰ\—/ Mo o o W '—< o G a co a o- o ,_.oo Mo rl O O O O B /7\ o o o -g 8 S/ΤΛ ~ 8Λ°> ™ 2 8 fi ΓΒΊ ~ IA°> 7 8 2 : r*Ί ~ 4J o^&r a* o a 7 . a o^a ft m i ο o o .a^ q i a rt w js i ™ °
γη K a) .a^ ω 1 J ω B
-h o -o’ f a o^a -d Ο Φ 0 +> cm ^ 1. J ^ I ^ J? 3 o (q '—^ o a a -o, h g <m · i · ο · i cm § a ft cm a cm ft ; , a .
ngio s i a si— s io © £ ^ w to ^~v o to ^ iA co ·· - 5* ,Q I tA I tA I a I a § co ^ a . —a —o χ a
EH ftO P ϋ P — PO
/—s
H H I H
in'-' ,-1 'η a § d «5 ? 8
ώ S £ Η I
/,¾ f ] η o .a.
Po 1 J ο o f Ί
cdSH o^a o . O _JLJ
!> _ i o . I ° a •h a cm i .a. i u ω a a. f Ί «μ <us o r 1 i, J a 3 cm J J o^a' o a — o^a i a +5 Φ CM I a i> w a cm o ^
•hh o a ™ H
4j Φ v-- O -~1 O
id a ia a ja w a a a a a a S a ο ο o a bp ° 73 151338 cd
KN KNO cd ^ ’ Cd cR
K K O >25 ro s ffl o O O KN KNO ON KN KNO 00 V7 B B O B B O '
ΓΊ O O O ©' O O O CD
CQ I v_y -P V-/ -P
y? i <1 & «Π fe -4 ,σι Y-S £ Y-B £ κ ° ®’ p4 0 —k 3 S ij 1 o o S t? B O B o
o K5 B O S O
Κ /ΖΛ jS o cnj o 'd-
ο-(Ω> ^ o _ o O ___ ON
s i^°>7 mi _ o o 3 3
O I LfN O ON OH
-p [sl 00 O ΟΝ O KN ON
cd ^ .—1 I H I B' H
t °Ύ x XV χ X 7° χ O Cd ft oXsXo ft 0*^3^ ft «Η - ixj a · S I a
- o o (M O CM O
c\i Μ B Λ KM
O K o O CD O CD
H OH cnj H CNJ H
H O CNJ · ,_£^ · CD OJ . K ø| . . hh 0, p 1 "" ft'3 & JL S sr PH T k" É I KN ^ .IKN ®
H X δ ra — B ^ K
p W P O P o
rH
O H H
7 8 8 Λ ,2, Xe
°t 0yf oJX
K I 1
o CNJ CNJ
cnj K S
K o o o CNJ Cd
o Xl X
CNJ K B
^ o o KN ^ 'ti
K KN KN
o B B
o o 151338 74 || Il I ...... ...... *T I ............ ' ------- O !> t"- <3\ VO 00 <D cd Q> ω oi -P έι +3 +3
. K p to ro +3 ^ P
kokoo h KWO j>, O is KW op o o o p is- p
o o o p y / p P
y-f 3 ran s 5 3 . cq I - ·" cd P cd
y-K o i O K >, KO
i O 1 O ΝΛ p ko koo o _i uo ^ uo WMO 5 WKooq
V- O O O OOO p O O O H
O H g H y_y ^ γ_/ CM
§ I O I CQ 1 O CQ I I
O _ O W _n\ O - V? °K0 Y^ να
§-^θ) h g v?) η "i w |4o W
Hj ' ^ O ^ K ° K ^
O O · K · K
0 o ft i 91 o ft o Pi +3 i a κ. a o a og 1 Xs) i «λ? i mi ih®«
P O^K P I P K P KP
O I w C\1 ^ o '—* O'—
«Η coj . K O O
^ K ’ q, , O · I · I · I O g* I ™ ft .K. Pi i /K. Pi ° id) ra2is oU g §
Η P V P K W P K
Φ 3 EH--
H
h S
o o
o O
X ) °Η H
° »? kl - 8 8 ki W o o
K O.I I
O OO K
d i °v 75 151338 EKSEMPEL 5 (1) I en opløsning af 0,5 g phosgen i 10 ml vandfrit dioxan dryppedes ved 10°C 10 ml vandfrit dioxan indeholdende 0,56 g 1-allyl- 2-oxo-piperazin og 0,5 g triethylamin, hvorved der indledtes en reaktion til udfældning af hvide krystaller af triethylamin-hydro-chlorid. Derefter opsamledes de hvide krystaller ved filtrering, og filtratet inddampedes til tørhed til dannelse af 800 mg lysegult olieagtigt 4-allyl-3-oxo-l-piperazino-carbonylchlorid.
IR (film) cm"1: VC=Q 1720,.1640 (2) En suspension af 1,4 g 6-[D(-)-a-amino-phenylacetamido]penicil-lansyre i tetrahydrofuran indeholdende 20 rumfangsprocent vand, indstilledes til en pH-værdi af. 8,0 til 8,5 ved gradvis tilsætning af triethylamin under omrøring, og derefter afkøledes til 0°C. I den således behandlede dryppedes 10 ml tetrahydrofuranopløsning indeholdende 800 mg af ovennævnte 4-allyl-3-oxo-l-piperazinocarbonyl-chlorid. I dette tidsrum opretholdtes pH-værdien af suspensionen ved 7,5 til 8,5 ved gradvis tilsætning af triethylamin. Derefter omsattes den dannede blanding ved den nævnte temperatur i 30 minutter, og temperaturen hævedes til 10° til 15°C, hvorefter blandingen yderligere omsattes ved den nævnte temperatur i 90 minutter, medens pH-værdien indstilledes på 7,5 til 8,0 ved tilsætning af triethylamin. Efter reaktionen afdestilieredes tetrahydrofuranet under reduceret tryk, og remanensen opsamledes i 20 ml vand. Den dannede opløsning vaskedes med ethylacetat, og det vandige lag fraskiltes. Dette vandige lag isafkøledes og indstilledes på en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre til udfældning af hvide krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes grundigt med vand og tørredes derefter til opnåelse af 1,8 g 6-[p(-)-(K-(4-allyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino) phenylac etami do] penicillansyre, smp. 92°C (dekomp.), udbytte 90%.
IR (KBr) cm-1; V^c=0 1760 (lactam), 1720- 1620 (-C00H, -CONC )
- ------J
76 151338
Ovennævnte operation blev gentaget med den ændring, at 4-allyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylchloridet blev erstattet af hver af de i tabel 11 angivne reaktive derivater af forbindelserne med formlen (III) til dannelse af de respektive slutprodukter, der ligeledes er vist i tabel 11 <> Strukturen af hver forbindelse blev bekræftet . ved IR og NMR.
77 151338
Κ'ΚΛ Ο k\co§ 'SR W
66 8 § S68 S i«g 3 „ Y-f φ Yi o φ “ rav^i i ravs £ <1 £ 3 Hg Hg _i g S og.· o g 3 !q M p kp ,-,°
-p fe ·. fe W
P O O O g ~
O O O O O O O
m ω /T\ cm ffi /~\ o o o
Ϊ i^>3 |^>S g-© S
rH O O }Si '—'
rH O · O O
p fe i* s a J a
§ X) s x) 5 AS
S °isf K. 5 ° T 5 cAe1 5
Eli hri tti — C\1 — I ' ' '
0—0 Μ (Λ CM I
W . O fe . , _ W 2 · X “ & X “-° & A g=o § § η j, ^ S i »" § λ “ £ ® H po O O O O'—' H /~v
Φ H
O H-----
03 H
Eh β
<D
H
a &
Ή O
Η H
p-ri o o
+1^0 O H
ξ 2 o o o
> S I I O
Ή . så fe O
fe § i) i) a
*3 ° 7 1Λ °Ύ JJ
-P Φ W W cm o fe >·ϋ o — o jxj to i ^
H S3 W O M CM I
+5 ·η o O — o wra
,y O il il W_ o S
riSU CM CM 0 = 0 03
So W W ^ w £
EEJCH o o g -P
78 1 5 1 3 3 8 w £:. w w
ΚΛ fT\Q (Τ' [Ov fOO tf> tfO
W W O _ W W O M WO
ooo $ ooo ooo
Yi S y-f I yy fe 02 I ,>> cq I cr\ ca I (Ti
VS 4 VS VS
4. ? 4 ! 4 ! O ** O !>> i_rW ^ w o S θ S £ a o S t) S ti Ο Ο O p o p o o __O _ ^ . mi i-©» i-®» g g o S o o 00 o o o o
U CM O c\j Ο H
I Η I Η I H
-P „S. 4¾. ^ “ O^V ft o^ ft o^w ft
Li i a i a i s 0 CM O CM O CM o £ W Λ W -¾ Μ Λ
JT ο ω ο a) o <D
<3- -ri m 'ti co 'ϋ
V cm CM CM
H W · W « W * h i o ; 1 o ft o p, 1 2 I ϊί §5« § cd no no no
i—I rH rH
OOO OOO OOO
Λ ή Λ 0*Sr O^ÉT o*Ss i i i
CM CM CM
W W W
OOO ^ LTV CO
CM CM CM
WWW
OOO tA to ΚΛ
WWW
ooo 79 1 5 1 3 3 8 Μ ΚΛ ΚΛΟ ΜΚο ο ο ο Y-f ^ £ CQ I '«Ο £~ y Μ 00 Κω μ ω +5 to too -ρ ο -μ Μ Μ ο -Ρ Μ >, ο ο ο >> og γγ g ο g ο I ο μ /7λ Vs |Λ2) - Λ - g ο " ο ο ο _ ο ο Ο Ό Μ ^ i ο a to
/-s s H OH
Ϊ XJ ~ ~ 5 ° T i S<2/ i
U O) S S S
O tti · O O Q
cS o ,y o ο O ω i ω
Η H H
d w X J ~ H Mi cy'tt ft , i o o i . a i 2 # § 2 ώ ra ® P O P '-
H ' O
o o ό cT-ts
C\J H
M O.
O O
O O
Η I
g oV
i ώ O - 80 151338 EKSEMPEL· 6 (1) Til en blanding af 8 g diethylester af oxalsyre og 8 ml ethanol dryppedes ved stuetemperatur 4,4 g N-ethyl-ethylendiamin. Den dannede blanding henstilledes til reaktion i 3 timer, og derefter opvarmedes til fjernelse af ethanolet. Derpå omkrystalliseredes remanensen af 10 ml dioxan til dannelse af 5,4 g l-ethyl-2,3-dioxo-piperazin, smp. 124°C, udbytte 76,0%.
(2) Til en suspension af 0,71 g af ovennævnte l-ethyl-2,3-dioxo-piperazin i 15 ml vandfrit dioxan sattes under omrøring 0,70 g trimethylsilylchlorid og 0,83 ml triethylamin. Den dannede blanding omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer til udfældning af tri-ethylamin-hydrochlorid. Dette hydrochlorid blev frafiltreret, og filtratet dryppedes.ved 5° til 10°C i en opløsning af 0,70 g phosgen i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran. Derpå omsattes den dannede blanding ved 5° til 10°C i 30 minutter og ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdestilléredes under reduceret tryk til dannelse af 1,0 g lysegule krystaller af 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid.
(3) En suspension af 1,75 g 6-[d(-)-a-aminophenylacetamidcTjpeni-cillansyre i 50 ml tetrahydrofuran indeholdende 20% efter volumen vand indstilledes på pH 8,0 til 8,5 ved tilsætning af triethylamin under omrøring til dannelse af en opløsning. Denne opløsning afkøledes til 0° til 5°C, hvorefter 7 ml vandfrit tetrahydrofuranopløsning indeholdende 1,0 g af ovennævnte 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piper-azinocarbonylchlorid dryppedes i opløsningen. I denne periode opretholdtes pH-værdien af reaktionsopløsningen ved 7,5 til 8,0 ved gradvis tilsætning af'triethylamin. Den dannede blandede opløsning omsattes ved den nævnte temperatur i 30 minutter og derefter ved 5° til 10°C i en time, medens pH-værdien holdtes ved 7,5 til 8,0. Efter reaktionen fjernedes tetrahydrofuranen ved destillation under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 20 ml vand og vaskedes derefter to gange med 20 ml ethylacetat. Til det vandige 81 151358 lag sattes igen 50 ml ethylacetat, og den dannede blanding indstilledes på en pH-værdi på 1,5 ved gradvis tilsætning af fortyndet saltsyre under isafkøling. Derefter fraskiltes ethylacetatlaget, som Vaskedes grundigt med vand og derpå tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Til det således behandlede lag dryppedes 10 ml af en ethylacetatopløsning indeholdende 0,85 g natrium-2-ethyl-hexanoat til udfældning af hvide krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes grundigt med ethylacetat, vaskedes derefter med diethylether og tørredes til dannelse af 2,4 g natriumsalt af 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocar-bonylamino)phenylacetamido]penicillansyre, smp. 183-185°C (dekomp.), udbytte 89%.
IR (KBr) cm”1: V^c=0 (lactam), 1720 - 1670 (-C0N<), 1600 (-C00®) NMR ((01)3)280 + D20) Έ værdier: 2.62 (5H), 4.31 (IH), 4.50 (IH), 4.70 (1E), ' 6.05 (IH), 6.35 - 6.65 (6H), 8.49 (3H), 8.60 (3H), 8.91 (3H)
Ovennævnte operation gentoges med den ændring, at 4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid erstattedes med hvert af de i tabel 12 angivne reaktive derivater af forbindelser med formlen (III) til dannelse af de ligeledes i tabel 12 nævnte slutprodukter. Strukturen af hver fremstillet forbinuelse blev bekræftet ved IR og NMR.
82 1 5713 33 d Μ pa pao
d M M O
g O o o § pa tao cS. y_/ oo oo o oo ra I co d © Y~f © ω © S P ca I p · _l +3 to ta tao -p VS ‘ P> +3 J ggg έ -J £ 8 5 c 4 3 r° 1 I 3 s = s o g© o 'S E 5 g^-7 H 2 s ® O o °y!2L ^ 3 I-©1 § Vs § °S i m g — o ] J o cm o
g OX o^isT X MX
© o © T © o © M I rtf CM Tj cm -¾ h o. S. ^ M 4, ^ T ) 4 ai . M i .
Λ°Τ θ Λ B & Λ E §· ^ ”Em^ w MO MO MO·
rH
CD ______
E-* P
P
? H
i- H
wo , S
• erf c Η O
ro. £ O O
; ©.·£ S °*A
:jhj Η °γ^Ί •5.1 g oV k ® φ 8 k g
ό tt Ον Μ M CM
r- V Ί O —
© © J J CM CM
>rti O^B Μ M
•Η 'β I Ο O
P ή ta ta XM Μ M ta
d ο ο M
© o o
M *H
83 1 5 1 3 38 SR.
m a ^ d ® <s3 Ο Ο O . „ a +?
Jzj \/ j to tOO -P
to too m 7~i cn a a o >>
Kao co ral t>- uooig ο ο o v-^ „ V-/ 's y-f i _i ί ®i 3 W I +3 V -P y-a Λ f I ! K0 <g o 3 o p a o Θ - 8-(3) - .8 -7 ο o a V—/ o q i ο o a o a at\ _ a AT\ Ο LO o-(0) 00 g<°> a s i^-7 s § „ γΊ .-. 8 ~ +3 ^ a o^a a g< d o^.aN a i a T Ί a
to Y 1 O CM o J J Q
-P 1 J ^ a At o^ar λ T on? CD ο ω I ω o . I ^ cvi - * ™ ch a — a ^ a — w o o u CM é O · hh ,· ., 1--- ft I o ft I o ft ™ -—to g — u 3-7-11 a ^ 1 a m 1 jn ra · ™ ra w· 0 a 'r' a ^ O v_- fl 0 00 £> cd
Eh---
H
O
O
O H
Η I O
8 °γΒΊ 8 ° o<Sc °^b-,
°Λ A·· oV
°v % k, 8 8 8 cm o a — 0 0
to Ο II
K to CM
0 a a w 0 0 ..
i! 84 15133¾
ω $ )R
oo c- σ\ ω φ +3 μ -Ρ φ t å ^ t £ ►?> ο £) · cd !>> Υ β ΜΜ ο 00 Ε3 Ρ Κ* ^ ο ο ο κν tno tJ . ·9 cd 3 V / ω W Κ ο ø °3 ^ 1¾ /—ί -Ρ ο ο ο § ρ ΚΛ ΚΛΟ CQ I -μ V/ ggg ο V? £ «Π ο @68 ο y-f <*. A y* °*- v-f % cq 1 ω o 3 _i^7 o? I c- l i ο ο W I _J ·
n o lt\ W /ΤΛ Ο O ir\ ° [T
8 * l^71 |Ao) A g A
ξ 6-(o) έ 2 & I & |Ao) έ
s g^71 vs § “ « I I I
-Ρ o -¾ 11,¾ 0,¾ ,o /2} 0/¾
Ih ο ω oA^Y ω YT ® O φ O I ·ϋ I "d 1 -d ^ T 1¾ -S- ΰ, °r^ w m ^ °^? a °γ^γ° ~ Λ°^τ ft Λ ^ ft' Ag a A °*V é
A @ A o AS AS
S
EH__.______
H
O
Ο H
O O
e3 °yS Ί $ g 8 °V °γγϋ o $ o i y °V ο B o
°iBJ 8o g °V
fAil o r, £*
@ o 6 S
I ..... I — — I b ----- ------
Eksempel 7 85 151338
En suspension af 1,4 g 6-jp(-)-oc-aminophenylacetamidoj[penicillansyre i 30 ml tetrahydrofuran indeholdende 20% efter volumen vand indstilledes til pH = 8,0 til 8,5 ved tilsætning af triethylamin under omrøring til dannelse af en opløsning. Denne opløsning afkøledes til 0° til 5°C, og 10 ml af en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 1,2 g af 4-n-pentyl-2,3-d.ioxo-l-piperazinocarbonylchlorid til-dryppedes til opløsningen. I denne periode opretholdtes pH-værdien af reaktionsblandingen på 7,5 til 8,5 ved gradvis tilsætning af triethylamin. Derefter omsattes den dannede blanding ved den nævnte temperatur i 30 minutter og derpå ved 10° til 15°C i 90 minutter, medens pH-værdien holdtes på 7,5 til 8,5» Efter reaktionen afdestilléredes tetrahydrofuranet under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 20 ml vand og vaskedes derefter to gange med 20 ml ethylacetat. Til det vandige lag sattes yderligere 30 ml ethylacetat, og den dannede blanding indstilledes på en pH-vær-•di på 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under isafkøling. Derefter fraskiltes ethylacetatlaget, som vaskedes grundigt med vand, tørredes over magnesiumsulfat og derefter befriedes for opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes ved tilsætning af diisopropylether til opnåelse af 1,8 g krystaller af 6- 0>( -)-a-(4-pentyl-2,3-dioxo-l-piper-azinocarbonylamino)phenylacetamidoJ penicillansyre, smp. 96°C (dekomp.), udbytte 80,5%.
IR (KBr) cm-1; ^C=Q i770 (lactam), 1720 - 1660 (-CrøC, -C00H) MR ((CD^SO + D20) T værdier: 2.62 (5H), 4.31 (IH), 4.51 - 4.69 (2H), 6.04 (IH), 6.20 - 6.90 (6H), 8.50 (3H), 8.60 (3H), 8.75 (6H), 8.90 (3H) 86 151338
Ovennævnte operation gentoges med den ændring, at 4-n-pentyl- 2,3-dioxo-l- piperazinocarbonylchlorid erstattedes med enhver af de i efterfølgende tabel 13 nævnte reaktive derivater af forbindelser med formlen (III) til dannelse af de ligeledes i tabel 13 nævnte slutprodukter. Strukturen af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
c 87 15133¾ I j-j HjH jrj kn JT^JTS Vo
Sgg ggg * ggg fc w * xV “i h ;
02 I CO 03 I 00 03 i IN
\_!s; V-fc 00 V-S
A I -Λ ® £ 3 § 3 1^1 I ^ 5 •I !-®o S-© - ·|·©ο jh !zi o SO So O Sc- O o O LT; IW ο Ο O c\l O CTi i Η i σ> . i S °fl - °r*) ~ YS - 3 °V & oiS & ° t t
+) C\J O CM O CM O
7n ffi id WX a ,¾ g Ο ^ ο Ώ ο ω
Φ ^ a LT\ 70 CO
£ ST'S1"" S ^ 10 p, 1 0 ft Λ 3 a 2 s §15" ® ~ n a o O 0 p 0
pH
H ^__________
2 H
3 tj H 3
. H
«Η <0 . H
¢0 S Ο Η Ή
"go O O
p Ο Ο Ο O
Φ<Η Ω fe 7 7 1¾ X) °f) Y) •H S 7 O^S^ O^S^
M CM I I
© © a CM CM
d« 0 a w
Η τ^· O O
ω ω ^ lo. co > >d cm ^ ^
H <3 a CM CM
-P -H 0 a w
w O O
cd P to ^ -< φ ° a r\ JT1 a'H 0 0 0 « 151338’
Eksempel $
Med 1,7 g triethylaminsalt af 6-[p(-)-a-amino-p-hydroxyphenyl-acetamidojpenicillansyre og 0,7 g 4-methyl-2,3--dioxo-l-piperazino-carbonylchlorid gentoges fremgangsmåden ifølge eksempel 7 til” dannelse af 1,2 g natriumsalt af 6-jD(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido] penicillansyre, smp. 170-172°C (dekomp.), udbytte 75%.
IR (KBr) cm-1: vfø.Q 1760 (lactam), 1710 - 1660 (-COirO, 1600 (-000Θ) fflR ((CD^)2SO) 'X værdier: 2*8 - 3.3 (4H), 4.45 (IH), 4.65 (2H), 6.05 (IH), 6.2 (4H), 6.97 (3H), 8.48 (3H), 8.60 (3Ξ) På samme måde som angivet ovenfor dannedes natriumsaltet af 6-[d(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamidojpenicillansyre, smp0 175°C (dekomp.), udbytte 72%, ud fra 4-ethyl-2,3-'dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid og et triethylaminsalt af 6-[p(-)-α-amino-p-hydroxyphenylacetamidoj penicillansyre.
Eksempel 9
Til en opløsning af 0,8 g phthalidester af 6-[p(-)-a-aminophenyl-acetamidoj penicillansyre i 10 ml tetrahydrofuran sattes 0,25 ml triethylamin. I den dannede blanding dryppedes 0,32 g 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid med isafkøling, og blandingen omsattes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter reaktionen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 20 ml ethylace-tat og 20 ml vand, og den dannede opløsning indstilledes på pH-værdi af 2 ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Derefter fra- 89 151338 skiltes det organiske lag, som vaskedes med vand, vaskedes med en 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, vaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og derefter inddampedes til en væske på 2 ml. Til koncentratet sattes 20 ml diisopropylether til udfældning af krystaller, som derefter opsamledes til dannelse af 0,95 g krystaller af phthalidester af 6-[jD (-) -oc- (4-methy 1-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido] penicillansyre, smp. 157-l60°C (dekomp.), udbytte 90,0^.
IR (KBr) cm -'-i V^,_q 1780 (lactam), 1715 (ester), 1680 (-COnC) MR ((01)3)200 + D2O) 71 værdier: 2.12 (4H), 2.40 (IH), 2.58 (5H), 4.25 - 4.60 (3H), 5.45 (IH), 5.85 - 6.42 (4H), 6.90 (3H), 8.50 (6H)
Ovennævnte operation gentoges med den ændring, at :4-methy 1-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid erstattedes med hver af de reaktive derivater af forbindelser med formlen (III), som er angivet i tabel 14, til dannelse af de ligeledes i tabel 14 nævnte slutprodukter. Strukturen af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
90 151338 @> ·>§. r-\ Ο νο 6 (Ο) w ο4 /—\ σ> yd/ ω νγ ω 0=\ $ η no α, °< S °- I Η°° £ \ β WWO fi docoo ’d o o o 'o \Jsi fi go 8 3 Yi 3 -13 v / 02 I ^ /I ~ vs - o O) 02 I O I O W o tn VS o —λ o S o
rH I O \ O O
0) -4 H O DO o h
>d \ί Η S H W _/r\ H
a . o s , 2λΟ> .
Ml o I W \—( I
jQ S O S
g g S SÆ) S 8 S
" SÆ) H S^-7 H °,A H
V M \_/ O ^ Τ Ί “ & å “g. oV ft
s ?ι vs I ™ I
3 °γ·ΒΊ % oU I s I
I <A4 S si S ™ 3
u I o CM
£ CM · CM · . ffi · 1 W P. 1 ^ ft I O ft
_ I DO g I M CO I DO CQ
^ ν_^ωυ··ν_^ο wM
1-1 SO ft w P O
Γ—1
<D
5 —-----
® H
Η H
H·
H
<Η Φ , ag s P o g
©«M J I
i« H § °Y^
,J d O O X J
f1 W O I O^S
g« 'f vs i,
'ft tQ o. M J I M
• <U CD J J I CM
>ft O^S M —
•H fl I O CM
-P ·Η CM CM M
a p m . — o cå P o do χ-i
φ o CO M DO
«Ή g 3 g I_l_l_i 91 151338. !
Eksempel 10
En opløsning af 0,86 g hydrochloric! af methoxymethylester af 6-[d (-)-a-aminophenylac etamido] -penicillansyre i 15 ml tetrahydro-furan indeholdende 20 rumfangsprocent vand, indstilledes på en pH-værdi på 8,0 til 8,5 ved tilsætning af triethylamin ved 0° til 5°C. Til denne opløsning dryppedes en opløsning af 0,38 g 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid i 10 ml tetrahydro-furan i løbet af 10 minutter. I denne periode opretholdtes reaktionsblandingens pH-værdi på 7,5 til 8,0 ved gradvis tilsætning af triethylamin. Den dannede blandede opløsning omsattes i 30 minutter, medens pH-værdien opretholdtes til 7,5 til 8,0. Efter reaktionens afslutning fjernedes tétrahydrofuranet ved destillation under reduceret tryk. Remanensen opløstes i et blandet opløsningsmiddel indeholdende 50 ml vand og 50 ml ethylacetat, og den dannede opløsning indstilledes på en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under isafkøling. Derefter fraskiltes det organiske lag, som vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og derefter befriedes for opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk til dannelse af krystaller.
De således dannede krystaller vaskedes med diethylether til dannelse af 0,9 g methoxymethylester af 6-{p(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]penicillansyre, smp.
111-115°C (dekomp.), udbytte 82,5%.
IR (KBr) cm-1; vfø_Q 1780 (lactam), 1740 (ester), 1700 - 1660 ’(-CONCC) NMR ((CDj )200) 'Z værdi: 0.15 (IH), 2.0 (IH), 2.67 (5H), 4.3 - 4.5 (3H), 4.75 (2H), 5.7 (IH), 6.55 (4H), 6.97 (3H), 7.25 (3H), 8.84 (3H), 8.60 (3H) 92 1 5 1 3 3 8
Ovennævnte operation gentoges med den ændring, at 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid erstattedes med hver af de i tabel 15 viste reaktive derivater af forbindelserne med formlen (III) til dannelse af de ligeledes.i tabel 15 viste slutproduk ter. Strukturen af hver af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
93 1 5 1 3 3 8 to
tU
ο Ο νρ VP CNJ CO, ^ trj ώ ^ ΚΛ Ο νρ Ο * W rT to, too Ο ° γλ og W Ko g ™ ω o ω o o o w Μ t^1 © y~( s to, too
o -jf ra I if tU tU o -P
to\ too f \_a if o o o >, tu iu o i o1 y-{ s m o o o β —k B ,/ ¾ S; v / <& \> 'd co i 3 5 ^ 3 g ° s ri S H O So [Λ o 5 _I O o O I ° ° •H -^ lp, M /—\ O tU LO, •8 a ° ω |λ2) 00 I m S g g 1 S λ=ν 1 , O _ to, O 00 0-(0) to P tU /TTv oo i o tu \—/ cn
5 |Λ2> ~ °ν^ - I
.—i g · J I o H O PM O^SsT ft I g< +> od i a ovs a 1 °ν^ι I øl oXzP # H 1 J -d <aj -d l d · fe ^ ^ -w tu ^
I CM O
CM tu · CM
i tu ØH i o Øi i ft . ^ o a ^ ^ S'-'to g i to, . μ i- to, cq i tu ta
—- i±J —- jxj -— O
in p o p o P ^
H
φ----
S H
S H
H H
l
Η H
H CD O
cd a o u . o
U O _ I
H °tB1 O
gi 8 oKs g
.Jj ej O I I
u - 0 > £ °V^
® ® °vsi g I J
p* i ^ i 5¾ CM tu o S3 g s ™ tc\ tov CO, • S te tu tu tu © o o o o (U 'H — 0, 151338 94 ΚΛ Μ Ο O vp CM ^ w 7 ο * ία WKO »- ο ο ο Υ-Υ · s ca I -Ρ V125 s° ί ο ο ο ο |-{θ) ? ο ο ο I C- Τ> ~ cYlzT ft * ι ύ Ο* cm ο ώ ο <ø
νχ \0 tJ
£η CM ο Ο Η ft 3 '3 s 7 Υι Μ
in — W
r-) p o i-l ω ,ω -- a)
Bi Η
O
O
C\1 w o in c\i
W
o K\
W
O
Eksempel li « 151338
Med 1,5 g hydrochlorid af pivaloyloxymetiiylester af 6-[l)(-)-a-aminophenylacetamido] -penicillansyre og 0,6 g 4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid gentoges fremgangsmåden ifølge eksempel 10 til dannelse af en pivaloyloxymetiiylester af 6-[d(-)-oc-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ penicillansyre, smp. 108-111°C (dekomp.), udbytte 75%.
t IR (KBr) cm"!-: Vc-0 ^780 (lactam), 1750 (ester),
1710 - 1660 (-CORO
Ovennævnte fremgangsmåde gentoges med den ændring, at 4-methyl- 2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchloridet erstattedes med hver af de reaktive derivater af forbindelser med formlen (III) vist i tabel 16, til dannelse af de respektive forbindelser, som er vist i tabel 16. Strukturen af hver forbindelse blev bekræftet ved IR og NMR.
96 151338 to to
W
o to o o to o w o
o CM
o N· to too cm
o IN · W W O IN
O o o o cm © \/ / ώ +1 /1 ' +3 o -P ml f
to too N, V-SZ5 N
S 888 € J É Ϊ Nf 3 Γ\> 3 1 °vi - 8 -
•S I O O O
2 __i o o o £ —\ 00 W /4Λ j£> O o O-(0) ^
*» g I i I
Jj O o ® ®_/nS ^ o i ™ 3 |^>~ °fi - +? Oft ft “ o a i a s I o cm o © Ov g Js! ixj ^ U T Ί © o © 1¾ J J MD >d o^fer — — — 1 ^ ΙΛ C\J O W · 2 IK ft I O ft ^ ^ o g1 ^ ^ g Η Λ ^ B S & © no n o cd
EH
-7—Τ'------ ---------
H
H
H
's-τ' • H ^ 'H © 3 os S o
Μ O
Ο I
©<Η Ον ia lefl g T )
•31 8 ° V
k 1 CM
© CD ο ν S W
% ) %
gS °T S
S3 å1 8 as # © o w w ffj <H ° ° __J_I-
Eksempel 12 97 15.1338
Med 0,81 g hydrochlorid af β-piperidinoethylester af 6-[ρ(-)-α-aminophenylacetamidojpenicillansyre og 0,3 g 4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid, gentoges fremgangsmåden ifølge eksempel 10 til dannelse af 0,75 g β-piperidinoethylester af 6-[p(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidojpeni-cillansyre, smp. l66-l69°C (dekomp.), udbytte 78%.
IR (KBr) cm"l; Vq_q· 1780 (lactam), 1740 (ester),
1710 - 1670 (-C0nO
HMR (CDCl·^) X værdier: 2.7 (5H), 4.5 - 4.6 (3H), 5-7 (IH), 5.75 (2H), 6.0 (2H), 6.4 (2H), 6.9 (3H), 7.45 (2H), 7.6 (4H), 8.5 (12H)
Ovennævnte fremgangsmåde gentoges med den ændring, at 4-methyl- 2.3- dioxo-l-piperazinocarbonylchloridet erstattedes med 4-n-octyl- 2.3- dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid til dannelse af β-piperidino-ethylester af 6-[b(-)-a-(4-n-octyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-amino)phenylacetamido]penicillansyre, smp. 110-115°C (dekomp.), udbytte 73,58%.
Eksempel 13
Med 0,93 g hydrochlorid af β-morpholinoethylester af 6-[p(-)~a-amino-phenylacetamido]-penicillansyre og 0,39 g 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid gentoges samme fremgangsmåde som i eksempel 10 til dannelse af 0,8 g β-morpholinoethylester af 6-{p(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-penicillansyre, smp. 150-153°C (dekomp.), udbytte 73%.
98 151338“- IR (KBr) cm-1: ^q~q 1780 (lactam), 1740 (ester),
1710 - 1680 (-COtfO
MMR (CDCI3) X værdier; 2.55 (5H), 4.5 - 4.55 (3H), 5.6 (IH), 5.7 (3H), 6.0 (2H), 6.3 (2H), 7.4 (2H), 7.5 (4Ξ), 8.5 (6H)
Ovennævnte fremgangsmåde gentoges med den ændring, at 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchloridet erstattedes med 4-n-octyl- 2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid til dannelse af β-morpholino-ethylester af 6- [D(-)-a -(4-n-octyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-amino)phenylacetamidojpenicillansyre, smp. 103-105°C (dekomp.), udbytte 70%.
Eksempel 14 <D - - # λ
Til en opløsning af 8,7 g natriumsalt af D(-)-a-phenylglycin i 50 ml vand sattes 50 ml ethylacetat og 5,05 g triethylamin. Til den dannede blanding sattes gradvis 9,5 g 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid ved 0° til 5°C i løbet af 15 minutter, hvorefter blandingen omsattes ved 5° til 15°C i 30 minutter. Efter reaktionen fraskiltes det vandige lag, som vaskedes med diethylether, og derefter indstilledes pH-værdien på 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre til udfældning af krystaller. De udfældede kry-- staller opsamledes ved filtrering,', vaskedes med vand og tørredes til dannelse af 14,1 g D(-)-oc-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenyleddikesyre, smp. 138-14l°C (dekomp.), udbytte 87%. Omkrystallisationen af vandigt butanol gav hvide krystaller, smp. 14o-142°C (dekomp.).
99' 151338
Elementær analyse - (for :
Beregnet - : {<?») C: 52.01 H: 5.30 Ή: 13.00 Fundet- (<fo) C: 52.24 H: 5-32 N: 12.87 IR (KBr) cm-1: Vq=q 1710, 1700, 1660 .
(2) I en opløsning af 10 g af ovennævnte D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre i 200 ml acetone dryppedes en opløsning af 5,2 g natriumsalt af 2-ethylhexansyre i 50 ml acetone med omrøring til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes derefter med acetone til dannelse af 9,6 g natriumsalt af D(-)-a-(4-methyl- 2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre, smp. 165°C (dekomp.), udbytte 95%· (3) Til en suspension af 8,8 g af ovennævnte natriumsalt af D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre i 80 ml methylenchlorid sattes 20 mg N-methylmorpholin. Til den dannede blanding dryppedes en opløsning af 3,1 g ethylchlorcarbo-nat i 20 ml methylenchlorid ved -r20° til -HL5°C i løbet af 5 minutter, og blandingen omsattes ved den nævnte temperatur i en time.
Til denne reaktionsvæske dryppedes en opløsning af 9,4 g af et triethylaminsalt af 6-aminopenicillansyre i 40 ml methylenchlorid ved -r40° til -i-30oC i løbet af 10 minutter, og den dannede blanding omsattes ved -f40° til -r20°C i løbet af en time. Efter reaktionen blev temperaturen af reaktionsvæsken gradvis hævet til 0°C i løbet af en time, og blandingen underkastedes ekstraktion med 100 ml vand. Derefter fraskiltes det vandige lag, og methylen-chloridlaget underkastedes yderligere ekstraktion med 50 ml vand, og det dannede vandige lag forenedes med det ovennævnte vandige lag. De forenede vandige lag indstilledes på en pH-værdi på 2 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under isafkøling til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller opsameldes ved filtrering, vaskedes grundigt med vand, tørredes og opløstes derefter i 200 ml acetone. Til den dannede opløsning dryppedes en opløsning af 4 g natriumsalt af 2-ethylhexansyre i 40 ml acetone i løbet af 10 minutter til udfældning af krystaller. De udfældede loo 151338 krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetone og tørredes derefter til dannelse af 11,4 g natriumsalt af 6—Qd(—)— (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj peni-cillansyre, smp. 170°C (dekomp.), udbytte 80,8%.
Ovennævnte operation blev gentaget med den ændring, at (4-methy1-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyren erstattedes med de i tabel 17 angivne forbindelser med formlen (V) til dannelse af de ligeledes i tabel 17 viste slutprodukter. Strukturen af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
ιοί 151338 cd
S
ΝΛ ΙΛΟ cd W W o 1¾ o o o t<-\ t<AO V-/ cd K W o is? o o o cq ! ΚΛ KXD V / Vs
Μ Μ O Π I
o o o m i —A
g 21 R |T0 I ti i ° § i r° s„ m g 1 §l2> 8
Ή K /“λ g I
« r® ? T) 3 § °ϊβ3 ° t ϊ γΊ °V g S 1 ) c\i c\l 0) onaf W ~
Ml O CM
fe CM CM M
i ill I td i o ^ O '-"O v_^ I JO I tfv i — p —-- W ·χ· w £ O O o O fi o
H
Q) -----
P
cd
EH
[> W
o
O
_I hrt O
1 „ § m s i -mi 1 , t® s °v^
Ξ I °YS °V
ra i 11 cm H O- !3 O^tsr w φ V ^ r o
d 1 J cm CM
Hl O CM
XI CM CM w
fe Λ g Ag AS
* A ff A tT A ff ' p o p o p o
Eksempel 15 102 151338 (1) Til en opløsning af 2,28 g D(-)-a-amino-l,4-cyclohexadienyl-eddikesyre i 15 ml N NaOH sattes 20 ml ethylacetat og 2,1 ml tri-ethylamin, og den dannede blanding afkøledes til 0°C. Til denne blanding sattes gradvis 1,69 g 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazino~ carbonylchlorid i løbet af 10 minutter. Derefter omsattes blandingen i 30 minutter under isafkøling, og det vandige lag fraskiltes. Til det vandige lag sattes yderligere 20 ml ethylacetat. Den dannede blanding indstilledes på en pH-værdi på 2 ved tilsætning af 2N saltsyre under isafkøling, og ethylacetatlaget fraskiltes. Det organiske lag vaskedes grundigt med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, befriedes for opløsningsmiddel ved destillation under reduceret tryk og indførtes derefter i isopropanol til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering til dannelse af 2,5 g hvide krystaller af D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-l,4-cyclohexadienyl-eddikesyre, smp. 140-145°C (dekomp.), udbytte lk%.
IR (KBr) cm”1: 3300, ^Q=0 1715, 1660 MR (dg-DMSO) Z værdiers 0.57 (IH, d), 4.26 (IH, s), 4.36 (2H, s), 5.29 (IH, d), 6.07 - 6.18 (2H, m), 6.38 - 6.49 (2H, m), 7.05 (3H, s), 7.35 (4H, s) (2) Til en suspension af 0,45 g af ovennævnte D(-)-cc-(4-methyl- 2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -1,4-cyclohexadienyleddikesyre i 15 ml vandfrit methylenchlorid sattes 0,24 ml N-methyl-morpho-lin under omrøring til dannelse af en opløsning. Efter afkøling af opløsningen til -HL0°C tildryppedes 3 ml af en vandfri methylen-chloridopløsning indeholdende 0,4 g ethylchlorcarbonat, og den dannede blanding omsattes ved den nævnte temperatur i 90 minutter. Derefter afkøledes reaktionsvæsken til t20°C, og 5 ml af en methy- 103 1 5 1 3 38 lenchloridopløsning indeholdende 0,70 g triethylaminsalt af 6-aminopenicillansyre og 0,31 ml triethylamin dryppedes gradvis i reaktionsvæsken. Den dannede blanding omsattes ved +20°C i en time, ved -^20° til 0°C i en time og ved 0° til 5°C i en time. Derefter befriedes reaktionsvæsken for opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 10 ml vand og vaskedes derefter med 10 ml ethylacetat. Det vandige lag indførtes atter i 15 ml ethylacetat, og blandingen indstilledes på en pH-værdi på 2,0 ved tilsætning af 2N HC1 under isafkøling. Derefter fraskiltes ethylacetatlaget, som vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og befriedes for opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk til dannelse af 0,74 g hvide krystaller af 6- [d (-) -oc- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-amino)-1,4-cyclohexadienylacetamidcTjpenicillansyre, smp. 84-87°C (dekomp.), udbytte 87%.
UMR (dg-DMSO) X værdier: 0.55 (IH, d), 0.95 (IH, d), 4.22 (IH, s), 4.35 (2H, s), 4.'41 - 4.61 (2H, s), 4.92 (IH, d), 5.75 (IH, s), 6.05 (2H, bs), 6.40 (2H, bs), 7.03 (3H, s), 7.35 (4H, s), 8.40 (3H, s), 8.52 (3H, s)
Det således dannede produkt indstilledes på en pH-værdi på 7,0 ved neutralisation med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og underkastedes derefter en filtrering og frysetørring til dannelse af natriumsaltet deraf.
Den ovennævnte operation blev gentaget med den ændring, at D(-)-oc- (4-me thyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -1,4-cyclohexa-dienyleddikesyre blev erstattet med hver af de i tabel 18 viste forbindelser med formlen (V) til dannelse af de ligeledes i tabel 18 viste slutprodukter. Strukturen af hver af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
104 151338·
o3 K
to coo
cd K K O
S o o o CO ΚΌ V_/ cd K K o 1¾ o O O CQ 1 CO [ΛΟ V / Y-E3 S S S il -4, H t5 r°
i G Γ" S
1 o 1 so dg κ /ΓΛ g ^ o κ \_y 9
0 jxj λ—v g I
: rO e γγ 2 g 0ΥΒ-, ° ΐ
r-l I i J CM
•H O K 0^*f g m J 1 cm cm § ° *? @ 3 ® ϋ , i« . § >-< - o ^ o ^ ' i to i co 1 co
H ^ M — {Xi K
CD fi U fi O o O
s EH____ >
W M
si o ω k o H oK /T\ S o o-(/ /) k K o _ K \_jy 5 § IO g 1 1^0 1 °r^ Φ o os
Η ^ Y ) CM
•S Ϊ 3 CM ° •3 oiV § 'S.
P CM CM K
fe I K I K l o 0^0 ^ o "" ^
&4 | CO I CO I CO
^ K — K K
fi o O O P O
Eksempel 16 105 151338 (1) Til en opløsning af 2,2 g DL-oc-amino-2-thieny 1 eddikesyre i 14 ml N natriumhydroxidopløsning sattes ved 0°C 2,2 g triethylamin.
Til den dannede blanding sattes yderligere 3,6 g 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid lidt efter lidt ved nævnte temperatur. Derefter omsattes blandingen ved 0°C i 30 minutter og derpå ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter reaktionen indstilledes reaktionsvæsken på en pH-værdi på 1,0 ved tilsætning af fortyndet saltsyre til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes derefter til dannelse af 3,5 g DL-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l~piperazino-carbonylamino)-2-thienyleddikesyre, smp. 2l4-215°C (dekomp.), udbytte 80,5#!· IR (KBr) cm"1: \^c=0 ^10^ ^80 " (2) I en opløsning af 3,5 g af ovennævnte DL-oc-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-2-thienyleddikesyre i 100 ml acetone dryppedes en opløsning af 1,86 g natriumsalt af 2-ethylhexansyre i 50 ml acetone, hvorefter krystallerne udfældedes. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes derefter med a-cetone til dannelse af 3,5 g natriumsalt af DL-oc-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-2-thienyleddikesyre, smp. 175-176°C (dekomp.) (3) Til en suspension af 3,3 g af. ovennævnte natriumsalt af DL-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-2-thienyleddike-syre i 50 ml methylenchlorid sattes 30 mg N-methylmorpholin, og den dannede blanding afkøledes til -ί-20ο til -HL5°C. Til den dannede blanding dryppedes en opløsning af 1,3 g ethylchlorcarbonat i 20 ml methylenchlorid i løbet af 5 minutter, og blandingen om-rørtes ved den nævnte temperatur i 90 minutter. Derefter dryppedes en opløsning af 3,3 g triethylaminsalt af 6-aminopenicillansyre i 50 ml methylenchlorid i blandingen ved -r50° til -r40°C i løbet af 20 minutter, og den dannede blanding omsattes under omrøring ved -f40° til -r30°C i 30 minutter, ved -^30° til -r-20°C i 30 minutter 106 1 5 1 3 3 8 og derefter ved τ·20° til 0°C i 30 minutter. Efter reaktionen af-destilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen opløstes i vand. Den dannede vandige opløsning indstilledes på en pH-værdi på 2,0 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under isafkøling til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes grundigt med vand og tørredes derefter til opnåelse af 4,1 g 6-jj)L-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-pi-perazinocarbonylamino)-2-thienylacetamidoj penicillansyre, smp.
185°C (dekomp.), udbytte 80,5%.
IR (nujol) cm-1: Vc=0 1780 (lactam), 1715 (-C00H), 1685 - 1675 (-C0NO MR ((CD3) 2CO) T værdier: 0.5 (IH), 1.8 (IH), 2.6 (IH), 2.85 - 3.05 (2H), 4.0 (IH), 4.2 - 4.5 (2H), 5.7 (IH), 5.8 - 6.0 (2H), 6.2 - 6.4 (2H), 6.95 (3H), 8.4 (3H), 8.45 (3H)
Det således dannede produkt indstilledes på en pH-værdi på 7,0 ved neutralisation med en vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og filtreredes derefter og frysetørredes til opnåelse af natriumsaltet deraf.
Ovennævnte operation gentoges med den ændring, at natriumsaltet af DL-oc- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -2-thienyleddi-kesyre erstattedes med hver af de i tabel 19 nævnte forbindelser med formlen (V) til dannelse af de ligeledes i tabel 19 viste slutprodukter. Strukturen af hver af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
iG7 151338 cd a [Λ too ffi W o cd o o o S3 \ / j cd to too /f a a a o ra l fo, too o o o ya
W«o V-/ I
(ϋ RP® oH H
Ϊ ^ ti ' s ° h y~^ f\v °
λ I ° §JO
-p o o o ra s g sjrn g *n o p-Njt o 41 g n b 2
^ gV 8 °fS
•ri O
£ 8 I J k i °yS g
}_, JL J cm CM
* °V § w
CM CM W
W W o ev o o — S L to I to I to
^ P M P a ^ M
Η P O P O P O
CD
3 ________ ÉH-- - ·ο> cd
> S
v_^ O
cd o S § sxi H & 9 8 ra ® o aj Π a £ S i—n a =° o «ri § i 1:. I ^ § °Y*) s o o.a_ ® 8 ϊ 1 Jm H °V^ °"Y g -d o^a' a —
fl i o CM
•ri CM CM a p a a o u o o — O I to I to I to a p a p a p a p o · p o p o
Eksempel 17 108 151338
Til en suspension af 0,9 g 6- [d(-)-ct-aminophenylacetamidoj peni-cillansyre i 30 ml vandfrit ethylacetat sattes ved 5° til 10°C 0,55 g triethylamin og 0,6 g trimethylsilylchlorid. Den dannede blanding omsattes ved 15° til 20°C i 3 timer til dannelse af tri-methylsilyleret 6-|jD( - )-a-aminophenylacet amidojpenicillansyre.
Til denne syre sattes derpå 1 g 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylchlorid, og den dannede blanding omsattes ved 15° til 20°C i 2 timer. Efter reaktionen udskiltes et bundfald af triethyl-amin-hydrochlorid ved filtrering, og filtratet indførtes i 0,4 g n-butanol til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering til dannelse af 1,25 g hvide krystaller r* af 6-|D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl-acetamidojpenicillansyre. I en opløsning af de nævnte krystaller i 30 ml tetrahydrofuran dryppedes en opløsning af 0,38 g af natriumsaltet af 2-ethylhexansyre i 10 ml tetrahydrofuran, hvorefter hvide krystaller blev udfældet. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes grundigt med tetrahydrofuran og tørredes derefter til opnåelse af 1,25 g natriumsalt af 6-[p(-)-oc- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamidoJ penicillansyre, smp. 183-185°C (dekomp·), udbytte 90%.
Eksempel 18
Til en suspension af 4 g trihydrat af 6-[i)(-)-a-aminophenylaceta-midoj penicillansyre i 40 ml vand sattes 20 ml ethylacetat, og den dannede blanding afkøles til 2°C. Derefter forenedes blandingen ned 1,37 g kaliumcarbonat, og der omrørtes ved 2° til 3°C i 2 minutter. Derefter sattes 1,89 g 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocar-bonylchlorid til blandingen ved den nævnte temperatur i løbet af 10 minutter, og den dannede blanding omsattes ved den nævnte temperatur i 15 minutter. Efter reaktionen udskiltet små mængder uopløseligt stof ved filtrering, og filtratet indførtes i 80 ml ethylacetat. I den dannede blanding dryppedes 5 ml 2N saltsyre ved 20° til 22°C i løbet af 5 minutter, og blandingen omrørtes ved den nævnte temperatur i 5 timer til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes to gange 109 151338 med 4 ml vand, vaskedes yderligere to gange med 4 ml isopropanol og tørredes derefter til opnåelse af 4,0 g dihydrat af 6-{jD(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj penicillansyre, smp. 156-157°C (dekomp.), udbytte 75,4%· IR (KBr) cm-lj JQ=Q 1775, 1740, 1695, 1670 MR (ds-DMSO) T værdier: 0.18 (IH, d), 0.77 (IH, d), 2.66 (5H, s), 4.30 (IH, d), 4.40 (3H, br), 4-48 (IH, g), 4.65 (IH, d), 5.80 (IH, s), 6.12 (2H, bs), 6.45 (2H, bs), 7.06 (3H, s), 8.48 (3H, s), 8.60 (3H, s)
Ovennævnte fremgamgsmåde gentoges idet 4-methyl-2,3-dioxo-l-pi-perazinocarbonylchloridet erstattedes med 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid til dannelse af et monohydrat af 6-{d(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidoj penicillansyre, smp· 154-156°C (dekomp.), udbytte 84,8%· IR (KBr) cm-1: JQ=Q 1775, 1735, 1705, 1680, 1665 NMR (dg-DMSO) Z værdier: 0.20 (IH, d), *0.76 (IH, d), 2.69 (5H, s), 4.32 (IH, d), 4.53 (IH, q), 4.64 (IH, d), 5.00 (3H, br), 5.83 (IH, s), 6.13 (2H, bs), 6.49 (2H, bs), 6.62 (2H, q), 8.44 (3H, s), 8.58 (3H, s), 8.91 (3H, t)
Det således dannede monohydrat neutraliseredes med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og derefter filtreredes blandingen, og filtratet frysetørredes til dannelse af natriumsaltet af 6-[p(-)-<x-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj -penicillansyre· 110 151338
Yderligere henstilledes en opløsning af 2 g af det ovennævnte dihydrat af 6-[p(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenylacetamidojpenicillansyre i 18 timer til udfældning af krystaller, som frafiltreredes til dannelse af 2 g monohydrat af et nitromethan-additionsprodukt af 6-[p (-) -a- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamidoj| penicillansyre, smp. 128-130°C (dekomp.), udbytte 92,2%.
Elementær analyse (for 022^25^5^7^0^1^02 ‘^O):
Beregnet^ (%) C: 47.42 Η: 5·19 H: 14.43 Fundet - (%) C: 47-94 H: 5.13 N: 14.53 IR (KBr) cm"1: ^0=0 1770 ’ 1755’ 1700 ’ 1680 NMR (d6-DMS0) X værdier: 0.22 (IH, d), 0.80 (IH, d), 2.69 (5H, s), 3.3Ο (3H, hr), 4.30 {IH, d), 4.46 - 4.70 (2H), 5.67 (3H, s), 5.81 (IH, s), 6.13 (2H, bs), 6.46 (2H, bs), 7.07 (3H, s), 8.45 (3H, s), 8.58 (3H, s)
Eksempel 19
Til en suspension af 1,6 g trihydrat af D(-)-a-aminobenzyl-peni-cillin i 20 ml vand sattes ved 2° til 3°C 0,54 g kaliumcarbonat, og den dannede blanding omrørtes i 3 minutter. Til blandingen sattes gradvis 0,81 g 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid ved den nævnte temperatur i løbet af 10 minutter, og blandingen omsattes i 15 minutter. Efter reaktionen blev små mængder uopløselige stoffer frafiltreret, og filtratet indførtes i 10 ml methyl-n-propyl-keton. Til den dannede blanding dryppedes 1,98 ml 2N saltsyre ved 15° til 20°C i løbet af 2 minutter, og blandin- 111 151338 gen omrørtes ved den nævnte temperatur i to timer til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes to gange med 2 ml vand, vaskedes yderligere to gange med 2 ml methyl-n-propyl-keton, og tørredes derefter til dannelse af 1,7 g monohydrat af D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocar-bonylamino)benzylpenicillin, smp. 152-154°C (dekomp.), udbytte 80,2%.
Det således dannede produkt neutraliseredes med en vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og underkastedes derefter en filtrering og frysetørredes til dannelse af et natriumsalt af det nævnte produkt.
Eksempel 20
En suspension af 4,0 g monohydrat af 7-(D(-)-a-aminophenylaceta-midoj-3-methyl- A^-cephem-4-carboxylsyre i 60 ml tetrahydrofuran indeholdende 20 rumfangsprocent vand, indstilledes på en pH-vær-di på 8,0 til 8,5 ved gradvis tilsætning af triethylamin under omrøring til dannelse af en opløsning, som derefter afkøledes til 0°C. Til denne opløsning sattes gradvis 2,5 g krystaller af 4-methyl-2,3-dioxo-l-p.iperazLino-cår.bOnylchlorid i løbet af 10 minut ter. Under denne periode opretholdtes reaktionsblandingens pH-værdi på 7,5 til 8,0 ved gradvis tilsætning af triethylamin. Derefter omsattes den dannede blanding ved 0° til 5°C i 15 minutter, medens pH-værdien opretholdtes ved 7,5 til 8,0. Efter reaktionen omrørtes reaktionsblandingen sammen med 60 ml diethylether og 70 ml vand, og derefter fraskiltes det vandige lag. Det således dannede vandige lag vaskedes med 30 ml ethylacetat, afkøledes til 0° til 5°C og indstilledes derefter på en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre til udfældning af hvide krystaller.
De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes grundigt med vand og tørredes derefter til dannelse af 4,7 g hvide krystaller af 7- (p(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacet amido] -3-methyl- A^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 185-186°C (dekomp.), udbytte 86%.
r 112 151338 IR (KBr) cm-1: v\j=0 1770 - 1760 (lactam), 1720 - 1660 (-COUCT» -C00H) MR (dg-DMSO) T værdier: 0.1 (IH, d), 0.56 (1H, d), 2.62 (5H, s), 4.26 - 4.37 (2H, dd.), 5.05 (1H, d), 6.1 (2H, bs), 6.47 (2H, bs), 6.63 (2H, s), 7.05 (3H, s), 8.02 (3H, s)
Ovennævnte operation blev gentaget med den ændring, at 4-methyl- 2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchloridet erstattedes med hver af de i tabel .20 viste reaktive derivater af forbindelser med formlen (III) til dannelse af de ligeledes i tabel 20 viste slutprodukter. Strukturen af hver af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
113 151338 tOl « m ^ in ο M vo S' MO ΓΛ o V£> CO O M CO CQ Vo D- k\ __i o y-iz; Μ Φ ® I ®
ο K -p co Vo -p _i -P
i ° V> V-izi -P -P
ri ° >> i >» ^ ° b
co Vo h4 _i p g P
ω 13 μ ° 3 g 3 " . § gYo> - ω ω ο ο ο ω \y/ ο Ό g ο fcri Γ~\ ο § ο β g οο ο-(0) ° ° ο ρ ο ό frj \_/ νο ο m 2 gVo) Η § Η oJ, ο g'η-/ ~ ο 'Τ X ) " , ο ft ft ft +· ο a τ i a i s <u i o 1 J o cm o
rH o ώ M CVS ,¾ K .M
,h t i 'S I ω o ω
•H I I T3 CM 'Ti CM P
+1 crSg — K " -
IQ 7 O . CM
S CM . CM 0. W i φ i g ρ^,Λο s 3 &
° έ! 7 § i ^ ra m I
M vSk ω — K W
p o p o o
rH <D
P
ø---- EH ^
H
H
H
s__' £ ω
CH P P
Cd a o
fH O
ίπ O H o
®<H O I
tP O
ctCd p o T Ί
S s g oV
s« g l) ™ «5 o a ° >f g ω $ „XJ & y £*g ° ^ S cm
Sp i i § lå if i i __I-- • 114 151338
Eksempel 21 (1) Til en opløsning af 0,92 g l-n-pentyl-2,3-dioxo-piperazin i 15 ml vandfrit dioxan sattes 1,1 ml triethylamin og 1,08 g trimethyl-silylchlorid. Den dannede blanding omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer til dannelse af triethylamin-hydrochlorid. Dette hydro-chlorid frafiltreredes, og filtratet dryppedes ved 0° til 5°C i en opløsning af 0,6 g phosgen i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran. Derefter omsattes den dannede blanding ved 5° til 10°C i 30 minutter og derpå ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter afdestille-redes opløsningsmidlet under reduceret tryk til dannelse af 1,21 g lysegult olieagtigt 4-n-pentyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlo-rid.
IR (film) cm-1: Vc=o 1790’ 1720 ~ 1665 (2) En suspension af 1,70 g monohydrat af 7-{p(-)-a-aminophenyl-acetamido] -3-methyl-A?-cephem-4-carboxylsyre i 50 ml tetrahydro-furan indeholdende 20 rumfangsprocent vand, indstilledes til en pH-vær di på 8,0 til 8,5 ved tilsætning af triethylamin vinder omrøring til dannelse af en opløsning. Denne opløsning afkøledes til 0° til 5°C, og 7 ml af en vandfri tetradydrofuranopløsning indeholdende 1,21 g 4-n-pentyl-2,3-dioxo-piperazinocarbonylchlorid fra trin (l) dryppedes i opløsningen. Under denne periode indstilledes pH-værdien af opløsningen på 7,5 til 8,0 ved tilsætning af triethylamin.Derefter omsattes den dannede blanding ved 0° til 5°C i 1 time og derefter ved 5° til 10°C i 2 timer, medens pH-værdien holdtes på 7,5 til 8,0. Efter reaktionen afdestilleredes tetrahydro-furanet under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 20 ml vand og vaskedes derpå to gange med 20 ml ethylacetat. Det vandige lag blandedes derpå igen med 40 ml ethylacetat og indstilledes på en pH-værdi på 1,5 ved gradvis tilsætning af fortyndet saltsyre vinder isafkøling. Derefter fraskiltes ethylacetatlaget, som vaskedes med vand og derpå tørredes over vandfrit magnesiumsvuLfat. Derefter dryppedes 10 ml af en ethylacetatopløsning indeholdende 0,75 g 115 151338 natrium-2-ethylhexanoat i laget ved 0° til 5°C til udfældning af hvide krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes med ethylacetat og derpå med diethylether til dannelse af 1,95 g natriumsalt af 7- [p (-)-a-(4-n-pentyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-methyl- Λ^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 164-166°C (dekomp.), udbytte 75%.
IR (KBr) cm-1: VC=Q 1750 (lactam), 1720 - • 1660 (-C0RO, 1-590 (-C009) NMR (dg-DMSO + D20) T værdier: 2.58 (5H,· s), 4.33 (IH, s), 4.49 (IH, d), 5.17 (IH, d), 6.10 (2H, bs), 6.42 - 6.87 (6H, m), 8.09 (3H, s), 8.60 - 8.90 (6H, bs), 9.12 (3H, t) 1
Ovennævnte operation blev gentaget med den ændring, at 4-n-pen-tyl-2,3”dioxo-l-piperazinocarbonylchloridet blev erstattet med hver af de i tabel 21 viste reaktive derivater af forbindelser med formlen (III) til dannelse af de ligeledes i tabel 21 angivne slutprodukter. Strukturen af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
n« 151338 ΚΛ . ΚΝ ΚΝ ώ CO Μ ^ ώ C0
ο S Ν 0¾ ο S
,_ι Ο ’ « __I Ο cS i Ο cR
/\ ο is- 1 \\ ο ω /—i. ο 00 CQ 7-0 ι>- m VO 1ST CQ'VolS- •VB y-3 V® i CD I 0) I ω ® Ά £ ^ £ -Λ. £ m W $ ω ,Ω M £> « 1¾ id g -d g S3 'o o w o 3 ο η 3 l<2> |Xo> 0- |xo) p o o o oo o -tr o vo o m o lo
4-> I Η I Η I H
^ °f) ~ TD ~ °I) O
•rt o‘ST a Ciw a o^s ft 4J ι a ι a ι a
ra CM o CM O CM O
S W Λ Μ A! w Λ ο ϋ ο ο ω ο ο >4- r^j m <d co Ό
^ ^"c\J CM CM
K · W * frj · I o p, I o ft Λ S ft 3 § Λ §
Η P Ο P Ο P O
Φ & 05____
EH
V—>
H
H
H
V>
S
<D
*H Η Η Η H
CO S ο ο o p o o o
POO o O
(Dpi I I
P O OvB
il 0y oV oU
'58 g S $ <d$ * j? ^
!>'d CM CM CM
3 w w w -P -H o o o (0 p fPv fcs na
(DO B M W
Dip ο ο o __I--!- 117 151338 __
CVJ
»V
σ\ fc-
tA
W ti ® o a f J ° f
ra Vo P
y a ·ϋ Λ 3 ο W ο a o o r- o ΝΛ 1<2) 7
O LA
O LA
I H
°fj ~ ka p.
^ 1 S
77 oj o
+1 ώ X
S o ω •P ^ 0 ώ * - Λ 3 g· I LA 03 ι-l w jxj
OJ Q O
I—I
(1) Λ-- (d
Eh
H
O
O
O
Ύ) 'oj
M
o c\j
K
O
LA
K
O
118 151338
Eksempel 22
Med 1,5 g hydrochlorid af methoxymethylester af 7-[D(-)-a-amino-phenylacetamido3-3-methyl-A?-cephem-4-carboxylsyre og 0,65 g 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid gentoges fremgangsmåden ifølge eksempel 20 til dannelse af 1,6 g methoxymethylester af 7* [b(-) -a- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenyl-acetamidoJ-3-methvl- /\^-cephem-4-carboxylsvre. smp. 146-148°C (dekomp.), udbytte 86%.
IR (KBr) cm"l: V^q_q· 1770 (lactam), 1710 (ester),
1680 - 1600 (-C0HO
Eksempel 23
Til en suspension af 0,20 g 7-[p(-)-a-aminophenylacetamidoj-3-acetoxymethyl-A^-cephem-4-carboxylsyre i 15 ml vandfrit chloroform sattes 0,17 ml triethylamin under omrøring til dannelse af en opløsning, som derefter afkøledes til 0°C. Til denne opløsning sattes 0,11 g 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid, og den dannede blanding omsattes ved stuetemperatur i 2 timer. Ef-. ter reaktionen inddampedes den flydende reaktionsblanding under reduceret tryk, og remanensen blev opløst i 15 ml vand. Den dannede opløsning vaskedes med 10 ml ethylacetat. Det vandige lag forenedes igen med 20 ml ethylacetat, og derefter indstilledes på en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af 2N saltsyre under isafkøling. Derefter fraskiltes ethylacetatlaget, som vaskedes i rækkefølge med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og derefter tørredes over magnesiumsulfat. Derpå fradestilieredes opløsningsmidlet under reduceret tryk til dannelse af 0,22 g hvide krystaller af 7-^D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl-acetamido3-3-acetoxymethyl-A^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 175°C (dekomp.), udbytte 76%.
115 151338 IR (XBr) cm-ΐϊ y^=0 177O (lactam), 1720 - 1650 (-00Ν<, -COOH) MR (dg-DMSO) T værdier: 0.25 (IH, d), 0.65 (IH, d), 2.66 (5H, s), 4.32 (IH, q), 4.43 (IH, d), 5.05 (IH, d), 5.21 (2H, q), 6.15 (2H, bs), 6.40 (2Ξ, bs), 6.57 (2H, bs), 7.0 (3H, s), 8.0 (3H, s)
Ovennævnte operation blev gentaget med den ændring, at 4-methyl- 2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid blev erstattet med hver af de i tabel 22 viste reaktive derivater af forbindelser med formlen (III) til dannelse af de i tabel 22 viste slutprodukter. Strukturen af hver af de fremstillede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
120 151338 to»
M
o W
ο ίο ο Ο =§· W Ο Ο -ί ϋ so Ο -νΟ (Μ » Ο Ο Κ ΙΛ Ο m Ο Μ 00 OCO Μ 00 _(Ο CM Ο Μ .. / Λ ο Φ Μ Φ _I Ο Φ Φ Μ y-—U +3 Ο jxj -Ρ * Υι Ο -Ρ Μ VS Ρ I Ο -ρ C0 }-ϋ -ρ m 1 >> /Vv ° >> b 3 ^ g v_g s .4¾ •η ω ° 3 1 3 Γ^ο 3 f S "Λ Μ U ο ο g ο ο ο ω ο ο ο Ή Μ /7Λ ο g ο ο __ ο Ρ g<2> s 8 £ § Λ I ο-/θ) Η Η η 8 ~ Ι^-7 'Τ 8 ~
I °r*i ^ g & ο α I
φ o^-g^ Μ og, Μ X ) & U ι Φ Τ 1 φ Og φ &ι CM Η 1 J 'ΰ · 5* g w dnsr — Μα · I ο CM ft (Μ · CM · I hrt S’ I ώ ft I ^ Pi — o w— O B ^ & s tv] 1 KV I ί<Λ tø I K 02
cm ^ Μ ^ K "X O
Ρ O ρ o p —
rH Φ P
cd----
B
✓—·.
H
H
H
P
Φ
PH
cdS
P H
uo 3 h
Φ<Η ο O
-Ρ ο Η O
cdTj ι ο o >Φ og ο ι η a T j g °Υ^Ί ΦΦ θ4ι O^g, ,-,44 dia ι Ti o^g H om td
ΦΦ W O g P
ί>Η O I o HP ™ ™ J?
Sp § § ^ S 4 ^ g SS § g ~ 121 151338
Ovennævnte 7-[ρ(-)-α-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-Δ^-cephem-A—carboxylsyre, smp. 175°C (dekomp.) omkrystalliseredes af vandig acetone til dannelse af hvide krystaller som udviste et smeltepunkt på 198 - 200 °C (dekomp.).
Eksempel 24 (1)
Til en opløsning af 28,2 g natriumsalt af D(-)-phenylglyc in i 150 ml vand sattes 200 ml ethylacetat og 18,2 g triethylamin, og den dannede blanding afkøledes til 0°C. Til denne blanding sattes 34,3 g 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid i løbet af 15 minutter, og blandingen omsattes ved 5° til 10°C i 15 minutter. Derefter fraskiltes det vandige lag, som indstilledes på en pH-værid på 0,5 ved tilsætning af 2N saltsyre under isafkøling til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og tørredes derefter til dannelse af 42 g hvide krystaller af D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenyleddikesyre, smp. 195°C (dekomp.).
IR (KBr) cm-1; y)c=0 1700, 1660 NMR (dg-DMSO) T værdier: 0.1 (IH, d), 2.65 (5H, s), 4.60 (IH, d), 6.10 (2H, bs), 6.50 (2H, bs), 7.0 (3H, s) (2)
Til en suspension i 15 ml vandfrit methylenchlorid af 0,31 g D (-) -oc- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenyleddike-syre dannet i ovennævnte trin (l) sattes 0,11 g N-methylmorpholin mider omrøring til dannelse af en opløsning, som derefter afkøledes til 20°C. Til denne opløsning sattes 3 ml af en vandfri methyl enchloridopløsning indeholdende 0,13 g ethylchlorcarbonat, og den dannede blanding omsattes ved fra -10 til 20°C i 60 minutter til dannelse af et blandet syreanhydrid. I det således dannede syreanhydrid dryppedes en opløsning, dannet ved tilsætning af 0,50 ml triethylamin til en suspension i 5 ml methanol af 0,41 g 122 151338 7-amino-3- [2- ( 5-methyl-l, 3,4-thiadiazolyl)-thiomethylj - A^-cephem- 4-carboxylsyre. Efter tildrypningen omsattes den dannede blanding ved -ί-500 til -r30°C i 30 minutter, ved ^30° til 4-20°C i 30 minutter, ved -r20° til 0°C i 60 minutter og derefter ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter inddampedes reaktionsvæsken under reduceret tryk, og koncentratet opløstes i 10 ml vand, vaskedes med 5 ml ethylacetat, forenedes atter med 15 ml ethylacetat og blandingen indstilledes på en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af 2N saltsyre under isafkøling. Derefter frafiltreredes uopløselige stoffer, og ethylacetatet fraskiltes, vaskedes i rækkefølge med vand og en mættet natriumchloridopløsning, tørredes over magnesiumsulfat og blev derefter befriet for opløsningsmidlet under reduceret tryk til dannelse af 0,58 g lysegule krystaller af 7-|p(-)-a-(4-methyl- 2.3- dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido3 -3-[2-(5-me-thyl-1,3,4-thiadiazolyl) -thiomethyl] - A^-cePhem-4-carboxylsyre, smp. 160°C (dekomp.), udbytte 91%.
IR (KBr) cm-1: i780 (lactam), 1650 - 1720 (-C0N< , -C00H) RMR (d6-DMS0) T værdier: 0.2 (IH, d), 0.6 (IH, d), 2.60 (5H, s), 4.35 (IH, q), 4.40 (IH, d), 5.0 (IH, d), 5.70 (2H, q), 6.10 (2H, bs), 6.25 - 6.55 (2H, 2H, bs), 7.0 (3H, s), 7.30 (3H, s)
Ovennævnte operation gentoges med den ændring, at D(-)-a-(4-methyl-
2.3- dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyren blev erstattet med de i tabel 23 viste forbindelser med formlen (V) til dannelse af de ligeledes i tabel 23 viste slutprodukter. Strukturen af hver af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR
og NMR.
123 151338 i i i l ^ o K* to=^ g I ra V *=< o ra ra *T to ra S to to ^ H^8 & 03 o to > KI Vo » CM _J o LT\ Vs m W H O 00 I 00 o to m to y-o —λ φ J Ο ί V-to ω Φ ω Γ\ ο ω i -P ., ° +> ,-i cq Vto +3 -Λ. -P g if
1 4. j? g l 1 /->, I
s „ o s I I-® 9 ° § £ - I® o“ f of • m S 8 3 γ~] 3 3 g " °A ~ ° i " P I Qj J J CL CM ft I cx, to a o^to^ a to a a -y > o i o c o Φ T J CM ,¾ CM iis1 P CD to CD Φ
Qrd CM to C\J '—' CM '— to "— η I W I to I to .
fM '-'O . ' O é — ft i r°i ft i fpc ft 1 jp a
, '-'to ff'-'to S4"W CQ
H P O gpo gRO
P
cd
Eh---- to
ϊ * I
I § -s-® § •g |^°) 8 °rB) S o o^to.
® 8 I ) k, Ά vs °V g
CD. J J CM CM
P o^to w ^
ri I O CM
•H CM CM to P I to I to I to P — O O w ο i eft I eft I eft [x, ^ to — to '-'to P O P C P o 124 151338 m o V.
*W s
CQ
CM CD
W μ. "P
o W 43 _J 0 i>, ra~Vo !§ V-S 3 -l .
0 0 w 0 a c- 0 vo tQ 5¾ Pi -p o a δ å S °A 5
CO Λ W
H ^ (¾ & a) *-> «5 fi EH _
W
°A
1 o^a 5 §
Eksempel 25 125 151338
Med 0,3 g D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenyleddikesyre og 0,33 g 7-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)-thiomethy:Q-A^-cephem-4-carboxylsyre gentoges fremgangsmåden ifølge eksempel 24 til dannelse af 0,5 g 7- -(4-methyl- 2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido3-3- Jjp-(l“me-thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] -^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 161-163°C (dekomp.), udbytte 76%.
IR (nujol) cm-1: . y)c=Q 1775 (lactam), 1720 - 1660 (~CQN\ , -C00H) NMR (dg-DMSO) T værdier: 0.02 (IH, d), 0.34 (IH, d), 2.48 (5H, s), 4.17 (IH, q), 4.26 (IH, d), 4.92 (IH, d), 5.66 (2H, s), 6.01 (5H, s), 6.35 (4H, s), 7.0 (3H, s)
Ovennævnte operation blev gentaget med den ændring, at D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre blev erstattet med hver af de i tabel 24 viste forbindelser med formlen (V) til dannelse af de ligeledes i tabel 24 viste slutprodukter. Strukturen af hver af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
126 151338 r\£ a=f S ^ pT ^ wf GQ » K-0>R S-Ov *
iS1' 5 '»H $ =W S
OK CQ CQ
f Ο Φ CM <D CM φ
-. / Vi O-P K .. *P * W -P
v CQ Vo +> OK-P OK-p ffl V« >, I O V _l o S>» Ή I n2 Ο η2 ΓΛ O £* φ _I ft cq Vo ft cq Λ)-ο ft
•ο “Λ Ώ yj* 3 - 3 I
c: o p I p i - g
-η k —1 _L «J
Q ^ * vv ·* v ^ M O O O O _ 0 O g 0 oo K° Ko o lu K /—V Ο K t°v K to oYo) ^ o C- o ^
V K \__/ H OH Ο H
5 JL ^ >®~ m~ « Η I K ft g& o jj o, j2L .o a o a . o a c p V^Y o o 9 o o s
g °V I °AS 1 Vs 5 I
I Κ* W I · I O^isr 5
— o i"~'l p, ^ I * U
«φ i κλ ft i cq* g i /V η, n " ft § * § ft o ra ft (g) g ^ 3 $ Λ__;__^ <ΰ — ---tu
Eh 4J
ra
H
> -H
γ u · I 0-¾1
Φ M d M
fj O u rH
So M W g g <2 K /—\ O O Q) ft ^ ο-/π) o o r-ι g π-i K\Y/ Ο o >i a) 1 1 , r<°> . m 11 iK s s a
® o K_0 ο Ο H
cq yV ο ιλ o +j Η I J IK- i -H cn I ° r °rY° . Vs a s •H I K^ I CT'^t I Cr'&T β β ,ω-'-'Ο 'T'L ΎΛ. to tu δ ^ pT ^ w ^ fol > > ft ft O ft O ft 'V/ _ «
Eksempel 26 127 f 51338
Med 0,30 g D(-)-α-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenyleddikesyre og 0,34 g 7-amino->(5- (1»3,4-thiadiazolyl) -thiomethvlJ-/\^-cephem-4-carboxvlsvre gentoges fremgangsmåden i-følge eksempel 24 til dannelse af 0,47 g 7-* jjD(-)-oc-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)piienylacetamidoj-3-[~5-(1,3» 4-thiadiazolyl ) -thiomethyl Ι-Λ3 -cephem-4-carboxylsyre, smp. 158-159°C (dekomp.), udbytte 71,5%.
IR (nujol) cm"l: Vc=0 -^75 (lsctam), 1720 - 1660 (-C0N<, -C00H)
Ovennævnte fremgangsmåde gentoges, idet D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre erstattedes af D(-)-et-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre til dannelse af 7-[p(“)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenylacetamidq]-3-j5-(1,3,4-thiadiazolyl)-thio-methvlj-A^-cephem-4-carboxylsyre« smp. 123°C (dekomp.), udbytte 64,5%.
Eksempel 27
Med 0,31 g D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenyleddikesyre og 0,39 g 7-amino-3-{2-(l-methyl-l,3,4-triazolyl)-thiomethylj-AP-cephem-4-carboxylsyre gentoges fremgangsmåden i-følge eksempel 24, idet dog methanolet erstattedes med vandfrit methylenchlorid til dannelse af 0,43 g 7-jp(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-3{2-(l-methyl-1,3»4—triazolyl)—thiomethyll -A^-cephem-4-carboxylsyre, udbytte 70%.
IR (nujol) cm-1; 'J q=q ^80 (1ειο1:ειιη) > 1720 “ 1650 (-C0I<, -C00H) 128 151338
Ovennævnte operation blev gentaget med den ændring, at D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenyleddike syre blev erstattet med hver af de i tabel 25 viste forbindelser med formlen (V) til dannelse af de ligeledes i tabel 25 nævnte slut-' produkter. Strukturen af hver af de nævnte forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
129 151338 T\ * I ψ—υ ly. ν to cR.
1 * Τ=\ a ^
02 1Γ> I a-O
W οο IS
ο tu νο μ _I S CM φ / ν. Ο φ a -Ρ Λ1 02 Vo +5 Ο W +5 ® ya 5 ν R ^ “ ι >5 γλ ο ρ 'Η I ο1 02 Vo Ed <σ ο S. ι ^ ΰ a 3 _4 Η |Ζ! Χν 22 Ο Ο Ο Ο Μ Ο Ο Μ Ο ο a /—\ c- g oo «Η «-(Ο/ ^ Ο U} a \r7 Η ο Η +» a a /7Λ 3 8 7 |Λ°> 7 η ο 4 a ο +3 Υ 1 ο ο ο η 1 J Λ ι Λ I °τ å Vi s S ι a i o*ar ID ^ ° '· ^ l i - vi a" g1 ~ fol i
h n- o an Ay S
φ a> CO___ > V*/ h a Φ o ^ o a 5 IRo) § i § i^® w i a s °ra] § Φ ° 7 s i a™ i cAa' n 7 A 7 Av, o "p o n v/ P4 EKSEMPEL 28 . X30 151338
Proceduren ifølge eksempel 24 blev gentaget med den ændring, at D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddike-syren blev erstattet med hver af de i tabel 26 viste forbindelser med formlen (V) til dannelse af de ligeledes i tabel 26 angivne slutprodukter. Strukturen af hver af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
131 151338 ΚΛ κ\ a trj ο Ο fe / ^ I ο \r *w
&2 CQ
CQ CM iW
CM W t
tri ο a CQ
Ο Μ I ο CM
_I Ο /O W
0) /-Λ. o CQ V-o o a
tn gq y-u ya /-4 S
3 α Λ ”ør8
c HH ° I
H 'o W —k p a s V, o o o ___ a ^ a /—\ o-/o) o P g-fo) μΛ^/ o « gw g @45) d 8 ?
P ' ο<ν^- R
ω o. a 7 1 7 j V i T) ω fø i o i o i a
CM * i o --- CQ — I
I [Οι I IJCN I IP
_i w η --- a — a ^ P o p o p o
P
(0 EH______
N
> .,Ν^ ' φ a na o •so o ?h o o a 0 o _ a /7\ o S I-® f® i® a o o a w o i a <D _ · °<νΐ2ίχ £? 1 χί °ή s i o io i ^a
H --— O -"- CQ I
P I ro, I CP I IP
-¾ —' a w a ^ a Ορο P o p o pt) 132 151338 Ν"\ Γ<Λ κ κ ο ο a4 κ i ra Ο ra οα o w CM . S=/ CM .
K I κ
OK ra OK
_I o ™ i o /^λ ° ' W M ^\_o ra v>—o OK gq y-o
Vs /^4. £ V*3 4 °0hg 4 k __L k K ^ Κ s i-® L I®
ω a id /ΤΛ K
p o S-(0) o
M O W \—I O
0 1 Κ I
- T) 7 f)
VD Sar 42^ o^SjT
01 CM , 1J CM
ι-t i k i o^a i k (1) ^ o ^ I ^-n o
8 I ΚΛ 1 I
^ p ο « o p o
K K
I® 1 I® i i® 1 1 § 1 o a o , V Λ
CM , CM
i k i o^a i k ο 'Τ' 1 "" o I ΚΛ I Jf\ I Κλ
^ K ^ K ---- K
P O · « o p o _J--1 133 151338 EKSEMPEL 29
Proceduren ifølge eksempel 25 "blev gentaget med den ændring, at D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddike-syren blev erstattet med hver af de i tabel 27 viste forbindelser med formlen (V) til dannelse af de ligeledes i tabel 27 angivne slutprodukter. Strukturen af hver af de dannede forbindelser blev bekræftet ved IR og NMR.
134 151338'" 125=¾ to
125=13 tp» I. \ M
I \ W £5-0 „p.
I B-o S=f S'
!^i=f GO I jZI-O
CO CM 13=! a O K m
o W o CM
/~i § afV-O o a « mvS"° V? 48 « ‘7 I 03 Vo i-l K0 y? β n ° g Λ ΐ § 8 _ w ° S- 8/3Λ SÆ\ 8 ·“ §Λ°> g^ g/-, φ o 8 §\9/ ho i a r-t i Oj2L o 3 vs t J ^ a V V vs
u I o I I W
1¾ — o —- go — i r- i κλ i tn I ΚΛ cm ' ^ a a yy a p o p o p o H Φ fi---—--
H
> N*>*
! ^ L
S g^ s @45) a ο o a \ry o i a * =<A T) ? s W t ‘Y's h i o i o i a S — o — ro — i
7* I fr\ I ΚΛ I
δ ^ a - ~ a — a £ P o p o p o 135 151338 ψΗ & ' : ψ% a a-o I a-o w : B=^ ra I a-o j cq
a · W
o a ra o a _i o cm ,_i o
€^§ ? o \RS
i R i !-<§> 1 g® i ° S-{o) ° <ti o a \—/ o cq i a i p o a o IV Λ ° t
CM i J CM
- Λ g JL °V Λ g . w &Γ aT - a^ ^ p o P o p o 3 b_____ a a o o O ° o a o m i |^> § p g
vS s A
R jL cAa i a i oRJ i a1 ^ O i —- I ^ o I I ΡΛ I [<Λ a w a ^ a p o · p o p o EKSEMPEL 30 136 151338 På samme måde som angivet i eksempel 27 dannedes 7-[D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenyl-acetamido]-3-[-5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- Δ?-cephem-4-carboxylsyre ud fra 7-amino-3-[-5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl ]-A^-cephem-4-carboxylsyre og D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -p-hydroxyphenyleddike-syre.
Smp.: (dekomp.), 147 - 9°C; udbytte 62,0$.
IR (KBr) cm”1: 1765 (lactam), 1720 - 1660 (-CON—, -C00H) På samme måde som ovenfor fremstilledes 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxø-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Z^-cephem-4-carbo-xylsyre, smp. 188-190°C (decomp.), udbytte 80,7%, ud fra 7-amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-/^-cephem-4-carboxylsyre og D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-amino) -p-hydroxyphenyleddikesyre.
EKSEMPEL 31 På samme måde som angivet i eksempel 24 dannedes 7~[D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-azidomethyl- -cephem-4-carboxylsyre ud fra D(-)-a-(4-methyl-2,3- dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre og 7-amino-3- "*5 azidomethyl- Δ -cephem-4-carboxylsyre.
Smp.: (dekomp.), 185 - 8°C; udbytte 68,0% IR (KBr) cm"1: jc=Q 1775 (lactam), 1720 - 1660 (-C0N—, -C00H) 2090 EKSEMPEL 32 I 10 ml phosphorsyre-puffer med pH = 6,3 suspenderedes 0,57 g 7-[D(—)—a—(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacet- 137 151358 amido]-3-acetoxymethyl-Z^?-cephem-4-carboxylsyre, og 0,07 g na-triumhydrogenc arbonat opløstes heri. Til opløsningen sattes derpå 0,12 g l-methyl-5~mercapto-l,2,3,4-tetrazol til opløsning af sidstnævnte i den førstnævnte, og opløsningen underkastedes en reaktion i 24 timer, medens pH-værdien af opløsningen opretholdtes ved 6,5- 6,7 under anvendelse af fortyndet saltsyre og natriumhydrogencar-bonat. Efter reaktionen opsamledes reaktionsvæsken, som derefter indstilledes på en pH-værdi på 5,0 ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Reaktionsblandingen vaskedes med tilstrækkeligt ethyl-acetat, hvorefter det vandige lag blev fraskilt og derpå indstillet på en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre.
De udfældede krystaller opsamledesved filtrering og tørredes, hvorefter de tørrede krystaller blev vasket med ethylacetat til dannelse af 0,40 g 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbo-nylamino)phenylacetamido]-3-[5-(l-niethyl-l,2,3,4-tetrazolyl) thiome-thyl-A^-cephem—4—carboxylsyre, smp.: 163-165°C (dekomp.), udbytte 74,5%.
IR (KBr) cm"1: gc=Q 1775 (lactam), 1720 - 1660 (-CON^T, -C00H) NMR (dg-DMSO) værdier: 0,18 (IH, d), 0,55 (IH, d), 2,64 (5H, s), 4,3 (IH, q), 4,4 (IH, d), 5,0 (IH, d), 5,75 (2H, s), 6,05 (5H, s), 6,3 - 6,8 (6H), 8,92 (3H, t).
På samme måde som ovenfor angivet fremstilledes de i tabel 28 viste forbindelser ud fra 7-[D(-)-o—(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocar-bonyl)phenylacetamido]-3-acetoxymethyl- Δ?-cephem-4-carboxylsyre eller 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-^5_Cephem-4-carboxylsyre og de i tabel 28 viste forbindelser med formel (VII). Alle de fremstillede forbindelser var D(-)-isomere, og strukturen af forbindelserne blev bekræftet ved IR og HMR.
138 1 5 1 33 8
tO VO
M R
vo o ;
£*=< CO
CO | h ^ ψη tT ® ^~ϊ § f=\ ® I jj m I ψ £ Q) I ^—i' j>s fr* to >i ω GQ,Q ο Μ N ra ,0 S' «3 H8 . « „. 1
'O O W CO \—O -P O K
c! _i 5 vs P’ ,_I o •ri o o 1^, r\ o o Λ ra Vo ο 1 p ra V-o o g VI ° Γο 1 V! s
·* -\ H @ . -A H
-P O I O O ., ° 1 <u o o W _ ih s oo W /T\ o a oo -< o vo 0-(0) ^ ° 10
•Η , Ο H W V—/ Η o — H
s· i i-® - i - m ~ - g ft I ft S & | * ? IT) Λ *? fl- S °rsV 5 °V 5 vs % oAr "' a w cAb·"1 “ I . O « I · : tov ft JO ft ft M a M S w a o m Ora o ra x) φ tu a w m n m CO ra Μ H ft=V ^ jj-3. I as-8 ra “
Ih *=*' =<„ ^ Ή © ίχΐ se g o o __I__L- 139 151538
JR
<1· ^ ^
ΚΛ (Μ -VO
IS j £ K Ώ K=\ <D '^z^\ © ^ ;:=:ί,, © i fem s Ι3Μ s ®N f *1 s=f u u & m S ra jg o K 5 (ΛΙ K C\1 K , i o κ · K 3 W 3 / Vi o 3 0 K OK CQ Vo
1 o , [θ'· V-K
ΓΛ o o 4 o O o
GQ 7—O O 02 JT-O O -i O
§ Vt 2 jp s 5 4 H Λ H g cd o i o i o i cq K K S , , -p K LTv K ^ K fZ\
O 8 Η O Η KV?) H
ϋ m ~ m ~ § ~ oo S P< K ft I Pi S o a o a os. a
% γ-) I °ή I ° ^ I
IH i ·| · O * ft cfN ft p & k a k a k s o ra o © o vi g g g b4 p p
KK j KK SK
k=/ K=K s=^ 140 151338 ' £ cT ' £ cR o » .
O- U2 I_ 00, g ω g VO* O ^ s=V 5 SvAb ^ V 5 *=( I I £ & tf U I riB s ο Μ ο M ^ CO Vo _i O ~ _J O 3 \_^ .-Γ /-4. o 02 Π\ Ο I o
02 VO O 02 Vo - _L O
\\z <3\ V-js; O n> o V I CM I o o oo
I H _I GO M H
^ ^ X· <Ti s
-p O I o O I
n . S oo S ' Μ /ΊΛ Ln +3 o cm o £ o4 O)
fj ο H O 02 W X—/ H
i m ~ m 2 s ^
» 8 i· g & cxA I
5 ? 5 Ί a 1} a » Ϊ) s Ϊ J s k. s 3 °V °V g E*< KN * ΚΛ rt Q.
w g< m & m S'
° g ° § - ° I
K2 W
M M W 02 02 02 O _ / V B=< Ο I I ° •B=Cv <n g g g 141 151338 1§ * *
^ K\ IN
η Λ tr* Ό /—\ Ο 00 g φ ^
t=l £ éi £ ΓΛ I
έκ jn >1 CM -P s CQ -P
V ,Q η >» V >-> 03 >CJ DWfl CQ ,Ο
cm h I ο τ3 cm tJ
ixj H r\ oh K 2
oK m Vo ^ oK
_i o - V-K - I o r~\ o o i o /^¾. ο o ra Vo o I o ra Vo o V“ ϊ; Λ 8 Vi 8 4 H g H 4 •P o I Ο I O 1 m K CD K f7\ 0- K o
So Ln a-(0) ° ® £ m ~ i ~ i<°> ^ ν' K ft I ft K Pi _ o a q^k a o a c° o O Yl o o o CM I M i J Λ I 3d , c> κ φ oVsf φ ovs Φ s XJ s !, s I 3 3
P o^Sv K OK
aj i » ο » I · eh 4 ft 4 pi ft k a k a k s o IQ o ra o ra
K K K
ra CQ 03 K=^ / ( ra (Qa->° ο
K
o 142 151338
VP VQ
hi os [C\ Ho 00., /\ CM Κλ * Jpk ίφ a F\ ® ϊ I X j}
ο-s .¾ -p cm if p -P
^ ixj >ΐ M >» 02 ,α ΟΜΛ ϋ K 5 cm tJ ,_ι o tJ _/0¾ W 3 /\. o 3, ' Λ O 3 0 K 02 v—o 02 'V-o 1 S - \j& ·> ya
/Ά Ο Ο I O IP
02 7— O _L O _L O
v a J- ^ ^ co I I oo o cn O [>·
^ K H B H
« n ° ' 8 1 8 1 1¾ cm a rr\ cm k /r\ lπ £ g S i<2) 3 |λ2) 5 <M oYo') ^-O^O ^ ^ w V-V ο · o co Si1 i1 °VS i*
" 8 5 Ϊ ) 3 Ϊ J I
H O S » °V 5 ° *?
-0 JO W ™ W
Π5 O s W W
Eh I * O ‘ O * ft S1 sT ' & W S 0 pi s O KJ 03 O 03 « 02
Sfl ffl .
m m glsS . s-£s Jo) W "r ΝΛ
W
O
143 1 5 1 3 3 8 to io frj to « ^ o a to ? a r_ e 3 . S' . =! S . i · $ Ί <f V° oC B t to o=cq vjo 0=0 o=cq >>
a F? cq cq O iS
oi >d oi <d ,^03
Mo M aj a +j M P
0 M 3 ο M £ ο M £ ο M
1 O ~ | O TL , I O X. _I o ·> r~i ο o r\ ο £ Γ\ o jy /—\ ο o OQ Vo 0 CQ Vo a CQ Vo M CQ Vo o ya co y_a a V-!? g v-a ^ 2 H s -Λ : Λ . Λ s cd loi o o o o ^ o i
cq ώ ώ o Μ o M
+3gLOgCriatO|2jH
ShOOOOOOOOOOOO
OOHOHOHOH
* m o m ~ iv> o m - co a a a a § a a ft
So a o a o a o a w - o o o o O o o o jjj V, I °rV I V I °<A 1 o^a^ o^a^ o^a"1 o^-a^ tn i I " I * I · CO rt CO i, CO si CO ft Μ&Μ&Μ&Μδ o § o § o g u co ._;___,i- cd a cq cd i cd a
o = CQ a CQ
I CQ I
0 1 o = CQ
0=0 o
I OJ
^ a co i r ° o
a CO to I CO
cd MM J=& ffl a o o o
____I
144 151338 EKSEMPEL 33 I 10 ml vand suspenderedes 1,15 g 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-A^-cephem-4-carboxylsyre og 0,17 g natriumhydrogencarbonat blev derefter opløst heri, hvorefter 0,48 g pyridin og 4,1 g kaliumthio-cyanat blev tilsat. Den dannede blanding omsattes ved 60°C i 5 ' timer, medens pH-værdien af blandingen holdtes på 6,0 til 6,3 ved tilsætning af fortyndet saltsyre eller natriumhydrogencarbonat. Efter reaktionen tilsattes 20 ml vand til fortynding af reaktionsblandingen, som derefter blev vasket med chloroform. Det vandige lag fraskiltes derefter og indstilledes på en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, tørret og derpå vasket med acetone til dannelse af 1,04 g (udbytte 79,6%) thiocyansyresalt af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3- •z pyridinpmethyl-.A-cephem-4-carboxylsyre-betain med et smeltepunkt (dekomp.) på 155-160°C, hvilket produkt har formlen: OG.
\V - ^
ΟΗτΟΗη-Ν ST-CONHCHCONH—i—Τ'"S
^ é) 0^Vch2-O
u cooh scar® IR (KBr) cm-1: JC_Q 1780 (lactam), 1720 - 1660 (-C0i<J ^SCN 2040 På samme måde som angivet ovenfor dannedes et thiocyansyresalt af 7-[D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido ]-3-pyridinomethyl- A^-cephem-4-carboxylsyre-betain af 7- [D (- ) - a- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenyl-acetamido]-3-acetoxymethyl- A^-cephem-4-carboxylsyre og pyridin, hvilket produkt har formlen: 151338 145
O O
)>—‘ζ σ CH^-N N-COKHCHCONH—ι—f ] ©ΓΛ w A 1-νΑοη2-νΑ 0 COOH SCAT®
Smp.: (dekomp.) 180 - 185°C; udbytte 82,0%.
På konventionel måde behandledes ovennævnte to produkter med en ionbytterharpiks til dannelse af det ønskede 7-[D(-)-a-(4-ethyl- 2.3- dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-pyridino-methyl-ZsAcephem-4-carboxylsyrebetain og 7-[D(-)-a-(4-methyl- 2.3- dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-pyridino-me thyl-Δ^- c ephem-4-carb oxyl syr eb e tain.
EKSEMPEL 34 I 85 ml vandfrit methanol opløstes 1,5 g natriumsalt af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]- 3-[2-pyridyl-l-oxid)thiomethyl|-2V’-cephem-4-carboxylsyre. Til den dannede opløsning sattes 0,65 g vandfrit kuprichlorid, og den dannede blanding omrørtes ved stuetemperatur i 15 minutter og omsattes ved 50°C i 14 timer. Efter reaktionen førtes gasformigt hydrogensulfid gennem reaktionsopløsningen under isafkøling i 20 minutter. Det dannede uopløselige stof frafiltreredes, og filtratet inddampedes under reduceret tryk. Til remanensen sattes 20 ml af en 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og det uopløselige stof frafiltreredes, hvorefter fortyndet saltsyre sattes til filtratet til indstilling af pH-værdien på 6,5. Filtratet blev derefter vasket med 10 ml portioner ethylacetat tre gange, hvorefter det vandige lag blev fraskilt og derefter indstillet på en pH-værdi på 1,8 ved tilsætning af fortyndet saltsyre. De således udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og tørredes derefter under reduceret tryk og vaskedes med 20 ml af en ethylacetatchloroform-blanding (1:1 efter rumfang) til dannelse af 0,40 g 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-methoxymethyl-£^-c ephem-4-carboxylsyre, smp.: 16 2-6 ° C (dekomp.), udbytte 30,5%.
146 151338 IR (KBr) cm"1: \jQ=Q 1770 (lactam), 1700 (-C00H), 1666 (-COiO MR (dg-DMSO) H værdier: 0.13 (IH, d), 0.53 (IH, d), 2.61 (5H, s), 4.31 (IH, q), 4.41 (IH, d), 4.96 (IH, d), 5.82 (2H, s), 6.10 (2H, bs), 6.33 (2H, 2H, 2H. bs), 6.79 (3H, s), 8.89 (3H, t).
EKSEMPEL 35
Til en opløsning af 3,2 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenyleddikesyre i 20 ml vandfrit methylenchlorid og 5 ml dimethylformamid sattes 1,33 g Ν,Ν-dimethylanilin. Den resulterende blanding blev afkølet til mellem -15 og -10°C, og en opløsning af 1,14 g ethylchlorcarbonat i 5 ml vandfrit methylenchlorid blev tildryppet denne blanding i løbet af 5 minutter. Blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 60 minutter.
Til en suspension af 3,28 g 7-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl) thiomethyl ] -^-cephem-4-carboxylsyre i 65 ml vandfrit aceto-nitril sattes på den anden side 3,04 g N,O-bis(trimethylsilyl)-acetamid til opnåelse af en opløsning. Opløsningen blev afkølet til -20°C og hældt ud i den førnævnte reaktionsblanding. Derefter fik blandingen lov at reagere ved mellem -10 og -5°C i 60 minutter og ved 5-10°C i 60 minutter. Efter fuldførelse af reaktionen sattes 5 ml methanol til reaktionsblandingen, og blandingen blev befriet for uopløseligt materiale ved filtrering. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk. Remanensen opløstes i et blandet opløsningsmiddel bestående af 100 ml vand og 50 ml ethylacetat, og den resulterende opløsning blev indstillet til en pH-værdi på 7,5-8,0 ved tilsætning af na-triumhydrogencarbonat, hvorefter der tilsattes 80 ml ethylacetat og 20 ml acetone, og den resulterende opløsning blev indstillet til en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre.
Derpå blev det organiske lag skilt fra, vasket tilstrækkeligt med vand, og opløsningsmidlet blev fjernet fra ethylacetatlaget 1« 151338 ved destillation under formindsket tryk. Remanensen opløstes i 15 ml acetone, og til denne opløsning sattes 60 ml 2-propanol under omrøring til udfældning af hvide krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket tilstrækkeligt med 2-propanol og tørret, hvorved der blev opnået 5,26 g 7-[D-(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacet-amido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-4^-cephem- 4-carboxylsyre, smp. 163-165°C (decomp.), udbytte 83,6%. Strukturen af denne forbindelse blev bekræftet ved IR og MR.
Den ovennævnte procedure blev gentaget, undtagen at D(-)-0(.-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyleddikesyre blev erstattet med hver af de i tabel 29 anførte forbindelser med formlen (V) til opnåelse af de respektive ønskede forbindelser som vist i tabel 29. Strukturen af hver fremstillet forbindelse blev bekræftet ved ir og NMR.
·> 1 !-^-115 !-!—IS1.31Å ry hk T*\ bP f=a\ bP $ Ύ P~5 w~ * κχ ί .
c\iin cj in \ / okI
s : s : Vs p f>i s
-4 I! yÅJg I ir\ s ^ I
vr°i V- 1 1 i K t i - æ ^ i 3 « Y k —Y O S o g /-Λ o i i ^ ;? r ? o i i s-®?. HH D Y i
3 VN i VY '1 »" |JY I
3 J e L J 9 % §o I §
8 T° (Γ i 7° i £ Λ 8 . K
fa « * S sP “ - *" I , g I
o po w Λ 3 m i m
σ\ '—'H
cm P O
AI 1 w m ri: i--------- E-<
M M
O § ! h§> |jg> (D ht-1 Pi O r~\ «-i δ o o o g S O o Λ O i ‘: |Ao> ih®-» H) n .1 \A ys $ ..i xyy yy # l y $ A° g AS Ag
£ Q A sP A bP SbP
p o p o p o 149 151338 EKSEMPEL 36
Proceduren fra eksempel 35 blev gentaget under anvendelse af 3,1 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl eddike syre og 3,0 g 7-amino-3-[5-(l,2,3-triazolyl)thio-methyl]-å^-cephem-4-carboxylsyre, hvorved der blev opnået 4,5 g 7_[D(_)_a-(4_ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl-acetamido]-3-[5-(1,2,3-triazolyl)thiomethyl]-Z^-cephem-4-carbo-xylsyre, smp. 177-180°C (decomp.)» udbytte 76,7%· IR (KBr) cm-1: 1>C=0 1770 (lactam), 1703 (-C00H), 1680,
1667 (-CONO
EKSEMPEL 37
Proceduren fra eksempel 35 blev gentaget under anvendelse af 1,9 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyleddikesyre og 2,2 g 7-amino-3-[5-(1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl ]-^-cephem-4-carboxylsyre, hvorved der blev opnået 3,1 g 7-[D(-)-oc-( 4- ethyl- 2,3- di oxo -1 -p ip e r a zino carbony lamino) phenyl-acetamido 3-3-[5-(1,3,4-thiadiazolyl) -thiomethyl ] -/^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 165-170°C (decomp.), udbytte 82%.
IR (KBr) cm-1: j7c=0 1775 (lactam), I705 (-C00H), 1685,
1675 (-CON O
EKSEMPEL 38
Proceduren fra eksempel 35 blev gentaget under anvendelse af 1,5 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenyleddikesyre og 1,5 g 7-amino-3-[5-(2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-^-cephem-4-carboxylsyre, hvorved der blev opnået 2,3 g 7-[D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 172-177°C (decomp.), udbytte 77,7%.
150 151338 IR (KBr) cm”1: \) C=0 1780 (lactam)» 1710 (-COOH) 1685, 1672 (-CONC) På samme måde som ovenfor fremstilledes de i tabel 30 anførte forbindelser ud fra D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-amino)phenyleddikesyre eller D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zinocarbonylamino)-p-hydroxyphenyleddikesyre og de i tabel 30 viste forbindelser med formlen (IV). Strukturen af hver fremstillet forbindelse blev bekræftet ved IR og NMR.
151 151338
KN
ιτΐ Ο
OJ
;
! OJ
i ro E
i E
Krrs °ft ^
I \ . os I . \ ►—i <£S
s~o ¥* s-o ^ I . e\ * y ** b' " 7 Oii £^4 * i-i ^—i in- i is.
2» I "w I
o +f o if ω /“A 8' *§ /r“i 8 § « &o y-8 3 w y-o s H Vs3 '’· V"s • s I <P I ° > '$ Jrte £ é § t tøjtes Π E rH ^ ^ d O £ -p o ύ S c. s ft c s ft I T Ί § T ) §
£ tes Φ cte O
> 5 > 3 ο ✓Λ o o : 00 i - ‘ JT· a J E CL ^ — g H E Ο & E ^ m m cq C _ '____.
Eh -——---- ?r\
E
_ o > w H ^
rc\ E
CJ E O
H 5“2 8\J EetS
g I V-g Wg ο I / J._/ «Η ZC=/ E-( I 1 - Ό CO K , (D CM ft a e ^ O °
φ I E I hC
3 «ryl «fys •h « te
^ i —L
O j E Ϊ3 o &4 ' CV ft
X E
* i
Isa 151338 Κλ w ο ft ro νλ η! S 3 s —= "ru ' s-s ro - -=r\ ^ .
Ϊ )=-§ f | p~° ^ i M P
«=Y· ^ S 85 =Y * , “tv, WCV) Φ ' 5 ft -P g Ή o >» _I k i>, ;_I ft +i .—f c · ^ o a . § g /y8 · 3 C2 y— o ^ CQ y-O . 3 07 y-o Ϊ2; ' \—s * \—2 » i o° \ <p i ,.A> s Jr\> d +Λ . s 2ΰ H i i ^ ^ i-Ø-s -s 1-0§ s l^g s r—I J3 ϊ I a 1 i c c c o ^ O o ^ I · i · I ·
Cft X ft O. ft ft C . ft ft
~ p: I i 3 I X) I
Id eft a ¢5 cr ft ω cr ft ω W I Ό I "ft I Ό +5 CO ^ (\! ' ft! ^ Έ j e i ft i a 0-^0 ^ o . ^ o <j_j I rC\ · I ΓΌ, Ql I *ft · w ^ o, w e g ^ s ft ft o. s ft O CQ ft c S .
o , 03 03 m I ___J_ i-1 rft
H K
' ffl o 5; ro B Qo
ΝΛ H
E O
O ^ a—ft co ft-x a co ft-=\
i \ e i \ W I
I »-o I +-° l ,M
ft.—/ E=/ i i i 03 02 W , cj ro ft' ft ft ^ ^ ft ' *f ft I ft /“i c o f~i o
10 y—O rQ y—O 02 y—O
U tt Uo
Cj ro ft
X E
___;--——*—.—-* 153 151338 » 1 i ΝΡ KN g· tM Λ ho. o tn 8 §
jk o -P
_J o ffl f-i O g /Vs $ Ar8 3
Y-f % W
A i U °* £ c g ° 5 i© i I©* ϊ d '-I £?
O O
ϋ O
§ X ) S CXJ
-p cr s P c "t ii JL. I Ό * w O cm — ,-^ ~ <h i re * tt w o '-v * JK', · i S1 o ^ s a 5 ,1 -n o S .-i O oj
CQ
H ____ pq -- : c
EH
1Ό.
ffi
*\ O
K o
I I
As A§ \—s \— ^
[A U
zr. C » o CM ^ ________:--i 154 1 5 1 3 3 8 EKSEMPEL 39 I et blandet opløsningsmiddel bestående af 80 ml vand og 40 ml ethylacetat suspenderedes 4,0 g 7-[D-(-)-a-aminophenylacetami-do]-3-acetoxymethyl-^-cephem-4-carboxylsyre, og derpå opløstes 1,65 g vandfrit kaliumcarbonat deri under isafkøling.
Til denne opløsning sattes 7,3 g 4-(a-hydroxyethyl)-2,3-dioxo- 1-piperazinocarbonylchlorid ved 0-5°C i løbet af 15 minutter, og den resulterende blanding fik lov at reagere ved 10-15°C i 30 minutter. Efter fuldførelse af reaktionen blev det vandige lag skilt fra, det tilsattes 100 ml acetonitril, og den resulterende opløsning blev indstillet til en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre, og blev mættet med natriumchlorid. Derefter blev acetonitrillaget skilt fra, vasket to gange med 30 ml af en mættet opløsning af natriumchlorid og derpå tørret ved formindsket tryk. Remanensen opløstes i et blandet opløsningsmiddel bestående af 50 ml acetone og 10 ml ethanol, og uopløseligt materiale blev skilt fra. Derpå sattes 100 ml isopropyl-alkohol til den resulterende opløsning, og denne blev koncentreret til 2/3 volumen ved formindsket tryk. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med isopropylalkohol og tørret, hvorved der blev opnået 4,5 g 7-[D{-)-a-(4—fp-hydro-xyethyl^ -2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-A^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 142-144°C (decomp.) udbytte 76,3%· η ·. 1770 (lactam), 1708 (-C0GH) IR (KBr) cm“J' : S) C=0 1680, 1665 (-C0N<)
Den ovenstående procedure blev gentaget, undtagen at 7-[D{-)-a-aminophenylacetamido]-3-acetoxymethyl-fc?-cephem-4-carboxy1syren blev erstattet med hver af de i tabel 31 angivne forbindelser med formlen (II) til fremstilling af de respektive ønskede forbindelser som anført i tabel 31. Strukturen af hver fremstillet forbindelse blev bekræftet ved IR og NMR.
155 151338 fe i S = K to,
N"N I \ W
K K-O
o o ^ —1 · O I · O c\] CO <] · *
<u . $ JVI S
κ w O φ o ω !«.+> £ -p
r-Å c +» /—d g -P
ω / V\ o f»> / o >, m CQ \V- o _£? ra y-o s ti V« ? W § ti ίΛ o° cHb p
,¾ S IN S lA
0 C LI'» C ΊΓ ,«Η O ,_, ^ o -. r-i % 1 ιΌ Η ϋ '— hog: t—1 H O cf\ O •et* •H · O Ή O _ r-t -p r i ra os ^ ov s ^ 1 l) s J i ft o s O o s o I O I o CM Φ CM G) K Ό S X) o ^ o w
I CM I CM
^ S * s I O ft I O * ^ - o S w o ft
Ψ) SK CO s S · S
s ft pq <! „______—......—-- Έή : s—S ro
ΓΓ to, I \ K
£j K s-o ~ O S=/ ι-H O « 'S o co
^ CM CM
d κ s p o o £ Λ^Λ, B ^“4-° 1 V"° Y" § 1—1 1—l H K O g ° 1 I©
s (MN-' CM
£ ® w 151338
*» I
... 156
ϋ ~ = ΚΝ i \ K
i=/ A
rl CO
*· * i r\ cv u' 9-—\ er φ
U 4J
I » 5 / NX 8 § V-s/ • 1
JrS> £2 PC\ k»8 ;
O IN
O Ή 1 ϊ 1 ir
.p O 53 O
t, I O
O CV 0) <H · K Ό O ^ I cv rH ^ K · rO l O ft ^ o a ηϊ « = w • S .
• 9 ·
EH
is zS
• ^ a j £2-0 co _jv- a
Ai
A
a o V^“° 157 151338 EKSEMPEL 40 . (l) Til en opløsning af 0,63 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3“åioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre i 10 ml vandfrit methylenchlorid sattes 0,5 g oxalylchlorid og en dråbe N,N-dimethylformamid, og den resulterende blanding fik lov at rea- 1 gere ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk. Remanensen blev vasket med vandfrit benzen, hvorved der blev opnået 0,6 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetylchlorid, smp. 112-116°C (decomp.) udbytte 88,8$.
IR (KBr) cm"1: >)NH 3280 ~)ο=0 179°- 1695 (2) Til en suspension af 0,27 g 7-aminocephalosporansyre i 6 ml vandfrit methanol sattes 0,24 g triethylamin. Den resulterende opløsning blev afkølet til -40°C, og til opløsningen sattes en opløsning af 5 ml vandfrit methylenchlorid indeholdende 0,34 g D(—)-oc- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylace-tylchlorid, og derpå blev reaktionsvæskens temperatur gradvist hævet til stuetemperatur i løbet af 1 time. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk. Remanensen blev fyldt i 20 ml vand, og den resulterende opløsning blev vasket to gange med 5 ml ethyl-acetat. Til det vandige lag sattes 20 ml ethylacetat, og opløsningen blev indstillet til en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af 2N saltsyre under omrøring. Derefter blev det organiske lag skilt fra, vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 453 mg 7-[D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-^-cephem-4-carboxylsyre, smp.
165-166°C (decomp.), udbytte 79,0$.
På samme måde som ovenfor fremstilledes 7-[D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-acetoxy-A^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 168-174°C (decomp.), udbytte 72,3$, ud fra D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino- 158 1 5 1 3 3 8 carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetylchlorid og 7-aminocephalo-sporansyre.
EKSEMPEL 41
Til en suspension af 2,16 g 6-aminopenicillansyre i 20 ml methylen-chlorid sattes 2,02 g triethylamin. Til den resulterende opløsning sattes 3,4 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetylchlorid ved 10-15°C, og den resulterende blanding fik lov at reagere ved 10-15°C i 2 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk. Remanensen blev fyldt i 20 ml vand, og til den resulterende opløsning sattes 30 ml ethylacetat. Opløsningen blev indstillet til en pH-værdi på 2,5 ved tilsætning af 2N saltsyre og blev omrørt i 4 timer til udfældning af krystaller.
De udfældede krystaller blev omsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 4,4 g 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenylacetamido]penicillansyre, smp. 154-156°C (decomp.), udbytte 82,2%.
På samme måde som ovenfor fremstilledes 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre, smp. 160-161°C (decomp.), udbytte 70,5%, ud fra 6-amino-penicillansyre og D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetylchlorid.
EKSEMPEL 42
Proceduren fra eksempel 35. blev gentaget under anvendelse af D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl-eddikesyre og 7-amino-3-carbamoyloxymethyl-A.^-cephem-4-carboxyl-syre, hvorved der blev opnået 7-[D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-/^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 175-180°C (decomp.), udbytte 68,0%.
IR (KBr) cm"1: 0 NH? 3430’ 3350 0 coSh 3300 ^ c=0 1778, 1710, 1670 159 151338 På samme måde som ovenfor fremstilledes 7-(D(-)-a-(4-ethyl-2,3-di oxo-1-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl-Æ?-cephem-4-carboxylsyre, smp. 178-182° C (decomp.), udbytte 65,090, ud fra D(-)-a-(4-ethyl—2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenyleddikesyre og 7-amino - 3 - c arbamoy 1 oxyme thy 1 -ip-c ephem-4- c arb oxy 1 syre.
EKSEMPEL 43 (1) Til en opløsning af 0,32 g D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre i 15 ml methylen-chlorid sattes 0,1 g N-methylmorpholin. Den resulterende opløsning blev afkølet til -20°C og til opløsningen sattes en opløsning af 0,11 g ethylchlorcarbonat i 2 ml methylenchlorid, hvorefter den resulterende opløsning fik lov at reagere ved mellem -10 og -20°C i 1 time. Derpå blev reaktionsvæsken tildryppet en opløsning af 0,44 g af en benzhydrylester af 7-amino-3-carbamoyloxymethyl-/^-cephem-4-carboxylsyre i 5 ml methylenchlorid ved -20°C. Efter tildrypningen fik den resulterende opløsning lov at reagere ved mellem -lb og -20°C i 1,5 timer, hvorefter temperaturen blev hævet til stuetemperatur. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk, og remanensen opløstes i 15 ml ethylacetat. Derefter blev den resulterende opløsning successivt vasket med 10 ml vand, 5 vægt-% natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet vandig na-triumchloridopløsning og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under formindsket tryk. Derpå blev remanensen renset ved søjlechro-matografi (silicagel/chloroform), hvorved der blev opnået 0,53 g benzhydrylester af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocar-bonylamino)phenylacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-Δ^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 120-125°C (decomp.), udbytte 71,6%.
160 1 5 1 3 3 8 IR (KSr) cm"1 : ^ ^ 34-80, $$S0,
Dconh 5500» £)C=0 1780» 1-718, 1680 KKR (CDCl^) <~ζ ‘.Værdier -0,1 (IH, d), 2;05 ClH, d), 2,64 (15H, bs), 3;19 (IH, s), 4;20 (2H, m), 4,86 (IH, d), 5,20 (2H, s), 5,25 (2H, bs), 6,1 (2H, o), 6,3 - 6,9 (6H, m), 8,9 (3H, t) (2) Til en opløsning af 0,2 g af benzhydrylesteren af 7-[D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]- 3-carbamoyloxymethyl-A^-eephem-4-carboxylsyre i 5 ml anisol sattes 5 ml trifluoreddikesyre,Under isafkøling, og den resulterende blandede opløsning fik lov at reagere i 30 minutter under isafkøling. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk. Derefter opløstes remanensen i 15 ml ethylacetat, og til den resulterende opløsning sattes 10 ml vand, hvorefter opløsningens pH-værdi blev indstillet til 7,5 ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat under omrøring. Derefter blev det vandige lag skilt fra, sat til 20 ml ethylacetat og derpå indstillet til en pH-værdi på 2,0 ved tilsætning af 2N saltsyre. Det organiske lag blev skilt fra, vasket successivt med vand og mættet vandig natriumchlorid-opløsning og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under formindsket tryk til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 0,13 g 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamido ] -3-carbamoyloxymethyl-2^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 175-180°C (decomp.), udbytte 83,8%.
IR (KBr) cm"1 : pIiH 3450, 3350, ])C0NH2 3500, pCm0 177S, 1710, 1670 161 151338 KKH (d^-DMSO) •ητ Værdier 0,15 (IH, d), 0,55 (IH, c), 2,60 (5H, b), 5-,47 (2H, s), 4,28 (2H, c), 4;95 (Hi, d), 5,25 (2H, q), 6,10 (2H, n>, 6;25 - 6,90 (6H, m), 8,9 (3H, t) EKSEMPEL 44 (1) Til en opløsning af 0,32 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-<iioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre i 15 ml vandfrit methylenchlorid sattes Q,1 g N-methylmorpholin. Den resulterende opløsning blev afkølet til -20°C, og til opløsningen sattes en opløsning af 0,11 g ethylchlorcarbonat i 1 ml ethylenchlorid, hvorpå den resulterende blandede opløsning fik lov at reagere ved mellem -10 og -20°C i 1 time. Derefter blev reaktionsopløsningen tildryppet en opløsning af 0,46 g β,β,β-trichlorethylester af 7-amino-3-cephem-3-carboxylsyre i 5 ml methylenchlorid ved -20°C. Efter til-drypningen fik den resulterende blandede opløsning lov at reagere ved mellem -10 og -20°C i 1 time og ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk, remanensen blev successivt vasket med 5 vægt-% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet vandig natrium-chloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat.
Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk, remanensen blev renset ved søjlechromatografi (silicagel/benzen-ethylacetat), hvorved der blev opnået 0,53 g β,β,β-trichlorethylester af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dloxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3>4-tetrazolyl)thiomethyl]-A^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 125-135°C (decomp.), udbytte 69,6%.
IR (KBr) cm"1: } C=0 1780’ 1715 ’ 1680 162 151338 (2) Til én opløsning-af 0,5 g β,β,β-trichlorethylester af 7-[D-(-) - oc- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamido ] - 3- [ 5- (1-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl-A^-cephem-4-carboxyl-syre sattes 0,5 g zinkstøv og 0,5 ml eddikesyre, og den resulterende opløsning fik lov at reagere i 1,5 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsvæsken filtreret, og filtratet blev befriet for opløsningsmidlet ved destillation under formindsket tryk. Derefter opløstes remanensen i 15 ml vand, og den resulterende opløsning blev indstillet til en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af 2N saltsyre til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, tørret og derpå vasket med ethylacetat, hvorved der blev opnået 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-^-cephem-4-carboxylsyre , smp. I63-I650C (decomp.), udbytte 82,1%.
TCK.qRMPKT . 45 10,0 g D (- )-oc- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino ) -p-hydro-xyphenyleddikesyre blev suspenderet i 60 ml vandfrit methylenchlo-rid, og der sattes 6,31 g af trimethylsilylchlorid til denne suspension. Blandingen blev afkølet til 5° C efterfulgt af dråbevis tilsætning ag 6,04 g triethylamin ved samme temperatur i løbet af 15 minutter og omrøring ved 10 - 15° C i 90 minutter, indtil reaktionen var fuldført. Derpå blev reaktionsblandingen afkølet til -20° C, der tilsattes 2,18 g dimethylformamid, og derpå tilsattes dråbevis 3,25 g trichlormethylchlorformiat i løbet af 15 minutter. Den resulterende blanding fik lov at reagere ved samme temperatur i 120 minutter.
På den anden side blev 10,0 g af 7-amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Z\ ^-cephem-4-carboxylsyre suspenderet i 90 ml vandfrit methylenchlorid, og der sattes trimethylsilylchlorid til denne suspension under isafkøling. Til blandingen sattes dråbevis 7,40 gtriethylamin i løbet af 20 minutter, hvorpå den fik lov at reagere ved samme temperatur i 60 minutter. Derefter sattes denne blanding dråbevis til den ovenstående reaktionsblanding ved mellem -15 og 10° C i løbet af 30 minutter, og blandingen fik lov at reagere ved samme temperatur i omkring 90 minutter. Efter at reaktionstemperaturen var hævet til 0° C, tilsattes 6,69 g metha- 163 151338 nol. Blandingen fik lov at reagere yderligere ved 0° C i 30 minutter og hældtes derpå ud i 280 ml vandig opløsning af 10,0 g natriumhydrogencarbonat. Den resulterende opløsning blev adskilt i et vandigt lag og et organisk lag. Det organiske lag blev extra-heret med 20 ml 3% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og ekstrakten sattes til det ovennævnte vandige lag. Til den kombinerede vandige opløsning sattes 130 ml acetonnitril. Efter at blandingen var indstillet til pH 5,0 ved tilsætning af 6N saltsyre, tilsattes 4 g aktiv kul, og blandingen blev filtreret. Filtratet blev opvarmet til 40° C, indstillet til pH 2,0 ved tilsætning af 6N saltsyre, omrørt ved 35° C i 120 minutter og ved 25° C i 60 minutter og derpå afkølet med is til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 20 ml 20% vandig aceonitrilopløsning og tørret, hvorved der blev opnået 15,9 g krystaller af 7-[D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pi-perazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenyl-acetamido]-3-[5-(1-me-thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl] -Δ ^-cephem-4-carboxylsyre, smp.(dokomp.) 170 - 171° C, udbytte 78,3%.
NMR (dg-acetone τ D20) værdier 8,9 (3H, t), 6,8 - 6,3 (4H, m), 6,2 - 5,9 (7H, m), 5,78 (2H, ABq), 5,04 (IH, d), 4,58 (IH, s), 4,31 (IH, d), 3,08 (4H, A2B2q) EKSEMPEL 46 i 70 ml methylenchlorid suspenderedes 3,5 g 6-[D(-)-a-aminophenyl-acetamido]penicillansyre, og derpå tilsattes 2,2 g triethylamin for at omdanne suspensionen til opløsning. Til den resulterende opløsning tilsattes dråbevis en opløsning af 2,28 g 4-ethyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylchlorid i 10 ml methylenchlorid ved 5 -10° C. Efter at blandingen havde fået lov at reagere i yderligere en time, blev opløsningsmidlet afdestilleret, og remanensen opløst i 30 ml vandig natriumchlorid opløsning. Til den resulterende opløsning tilsattes 50 ml acetonitril, og pH-værdien indstilledes til 3,0 med 2N saltsyre. Acetonitrillaget blev vasket med en vandig na-triumchloridopløsning, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret 164 151338 til opnåelse af 2,61 g (udbytte 50%) rå krystaller. Krystallerne blev opløst i tetrahydroforan og derpå renset ved hjælp af "Sepha-dex (S)LH-20" (fremstillet af Fine Chemical Company, udviklingsopløsningsmiddel; tetrahydroforan), hvorved der blev opnået 6-[D (-)-a-(4-ethyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-penicillansyre, smp. 169 - 170° C (dekomp.).
IR (KBr) cm"1;'^=0 1765, 1700 - 1665 NMR (dg-DMSO) ppm værdier : 1.01 ( 3H, t, CH3CH2), 1,40 (3H, s, C2-CH3), 1,55 ( 3H, s, C2-CH3), 2,50 (2H, m, CH3CH2), 2,70 ( 2H, m, piperazinring C3-CH2), 3,28 (2H, s, piperazinring C3-CH2J, 3,60 (2H, m, piperazinring ^ Cg-CH2), 4,18 (IH, s, C3-H), 5,30 - 5,76 (3H, m, C5>6_Ca a-H) 7,35 (5H, s, C6H5), 9,20 (IH, d, NH), 10.1 (IH, d, NH),
De følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde som ovenfor ved passende udvælgelse af udgangsforbindelser med formlen (II) og reaktive derivater af forbindelser med formlen (III): 6-[D(-)-a-(4-methyl-2-0X0-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido ]penicillansyre,
Smp.: 160 - 164° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: γ C=0 1765, 1700 -1665; 6-[D(-)-cl-(4-n-propyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido ]penicillansyre,
Smp.: 164 - 165° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: γ C=Q 1765, 1700 -1665; 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido jpenicillansyre,
Smp.: 167 - 169°C (dekomp.) IR (KBr) cm : γ c=0 17?0> 1?00 _ l665 6- [d( -) -cl- (4-ethyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino) - 2-thienylacetamido)penicillansyre, K5 151338
Smp.: 164 - 167° C (dekomp.) IR (KBr) cm 1: ^ c=0 1770, 1700 - 1665 EKSEMPEL 47 I 15 ml 80% vandigt tetrahydrofuran suspenderedes 1,0 g 6-[D (-) -oc-aminophenylacetamido Jpenicillansyre-trihydrat, og der tilsattes dråbevis triethylamin under omrøring til indstilling af pH-værdien til 8,0 - 8,5. Den resulterende opløsning blev afkølet til 10° C, og der tilsattes 530 mg 4-ethyl-3-oxo-l- piperazinocarbonyl chlorid under tildrypning af triethylamin for at holde pH-værdien ved 7,5 - 8,0. Ved den samme temperatur fik reaktionen lov at forløbe i en time, hvorefter tetra-hydrofuranet blev afdestilleret, og der tilsattes 10 ml vand og 15 ml ethyl acetat til remanensen, hvorved denne opløstes i vandet. Den resulterende opløsning tilsattes fortyndet saltsyre for at indstille pH-værdien til 2,0. Derefter blev ethyl acetatlaget skilt fra, vasket grundigt med vand og koncentreret til 2/3 af begyndelsesvolumenet, hvorefter de udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 1,0 g (udbytte 80%) 6-[D(-)-oc-(4-ethyl-3-oxo-l-piperazi-nocarbonylamino)-phenylacetamido]penicillansyre smp. 190 -191° C.
IR (KBr) cm"1: / C=0 1770 (^tam), 1735 (-C00H), 1680 - 1620 (-C0NH-).
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes de følgende forbindelser ved passende udvælgelse af udgangsforbindelser med formlen (II) og reaktive derivater- af forbindelser med formlen (III): 6-[D(-)-a-(3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl-acetamido ]penicillansyr e,
Smp.: 172 - 173° C (dekomp.); 6- [Di -)—ex— (4-methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylami-no) -phenylacetamido ]penicillansyre,
Smp.: 196 - 197° C (dekomp.); 6-[D(-)-a-(4-n-propyl-3-oxo-l-piperazinocarbonyl-amino )phenylacetamido ]penicillansyre, 166 151338
Smp.: I65 - 166° C (dekomp.); 6-[D(-)-a-(4-benzyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylami-no )phenylacetamido )penicillansyr e,
Smp.: 148 - 149° C (dekomp.); 6-[D(-)-a-(4-n-butyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylami-no )phenylacetamido ]penicillansyre,
Smp.: 144 - 146° C (dekomp.); 6-[D(- )-a- (4-ethyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido ]penicillansyre,
Smp.: 189 - 191° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: / C=Q 1775 (lactam), 1735 (-COGH), 1680 - 1620 (-C0NH-); 6- [D (-) - a- (4-ethyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)- 2-thienylaeetamido]penicillansyre,
Smp.: 183 - 187° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: γ C=01775 (laatam)> 1735 (-C0QH), 1680 - 1620 (-CCMH).
EKSEMPEL 48 I en blanding af 25 ml vandfrit methylenchlorid og 6 ml dimethyl-formamid opløses 3>44 g natriumsalt af D(-)-α-(4-ethyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino ) -p-hydroxyphenyleddikesyre, og der til-sattes en dråbe N-methylmorpholin. Den resulterende opløsning blev afkølet til mellem -15 og - 10° C. Til opløsningen sattes dråbevis 1,14 g ethylchlorcarbonat i løbet af 5 minutter, og reaktionen fik lov at foregå i en time ved samme temperatur. Derefter tilsattes 1,22 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, og den resulterende blanding blev afkølet til -20°C.
På den anden side blev 3,28 g 7- amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3, 4-tetrazolyl)thiomethyl]--cephem-4-carboxylsyre suspenderet i 50 ml methylenchlorid, og der tilsattes 3»66 ml N,O-bis(tri-methylsilyl)acetamid til opnåelse af en opløsning, som derefter blev afkølet til -20° C. Denne opløsning sattes til den ovennævnte blanding afkølet til -20°C, og den resulterende blanding fik lov at reagere ved mellel 15 og -10° C i to timer og derpå ved mellem -5 og 0° C i to timer timer.
167 1 5 1 3 38
Derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret, og remanensen tilsattes 30 ml mættet vandig natriumchloridopløsning og 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev omrørt i en time, hvorefter der tilsattes natriumhydrogencarbonat for at indstille pH-værdien til 3,0. Acetonitrillaget blev vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning, opløsningsmidlet blev af destilleret. Der sattes ether til remanensen, og blandingen blev filtreret, hvorved der blev opnået 3,3 g (udbytte 52,1%) 7- [D(- )-a- (4-ethyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino) -p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-^^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 120° - 123° C (dekomp.).
IR (KBr) cm-1: y'' C=0 1770, 1715 - 1660.
EKSEMPEL· 49 (1) I 20 ml vandfrit methylenchlorid suspenderedes 1,72 g 2,3-di-oxo-l-piperazinoeddikesyre, og der tilsattes dråbesvis 2,38 g trimethylsilylchlorid og 2,22 g triethylamin i. denne rækkefølge ved stuetemperatur, hvorefter den resulterende blanding fik lov at reagere i 1,5 timer ved samme temperatur. Derefter blev reaktionsopløsningen afkølet til -50° C, og der tilsattes dråbevis 1,0 g trichlormethylchloroformiat, hvorefter opløsningen fik lov at reagere ved samme temperatur i 30 minutter og ved -30° C i en time. Derefter blev opløsningens temperatur hævet til stuetemperatur i løbet af en time for at fuldføre reaktionen. Opløsningsmidlet blev derefter afdestilleret under formindsket tryk til opnåelse af krystaller.
På den anden side blev 1,5 g D8-)-a-aminophenyleddikesyre suspenderet i 30 ml vandfrit methylenchlorid, og der blev tildryppet 2,4 g trimethylsilylchlorid og 2,1 g triethylamin i denne rækkefølge ved stuetemperatur. Den resulterende blanding fik lov at reagere ved denne temperatur i en time til fuldførelse af sily-leringen. Derefter blev reaktionsopløsningen afkølet til -40° C, og der tilsattes dråbevis en opløsning af de ovenfor opnåede krystaller i 40 ml vandfrit methylenchlorid. Den resulterende blanding fik lov at reagere ved denne temperatur i 30 minutter og ved 0° C i en time, hvorefter blandingens temperatur blev hævet til stuetemperatur i løbet af 30 minutter for at fuldføre reaktionen.
168 1 5 1 3 38
Derefter indførtes reaktionsopløsningen i 30 ml vand, og den resulterende blandings pH-værdi blev indstillet til 1,0 med 2N-saltsyre. Det organiske lag blev skilt fra og tilsat 30 ml vand, hvorefter blandingens pH-værdi blev indstillet til 8,0 med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den resulterende blanding fik lov at stå, og det vandige lag blev skilt fra og tilsat 30 ml ethylacetat, og derpå tilsattes 2Nsaltsyre til indstilling pH-værdien til 1,0. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med 20 ml mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev af destilleret under formindsket tryk, og remanensen blev behandlet med diethylether, hvorved der blev opnået 3,0 g (udbytte 85%) hvide krystaller D(-)-a-(4-carboxymethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenyleddikesy-re, smp. 70 - 75° C.
IR (KBr) cm"1: / ^3300 Y c=01270 (“C00H)> 1710 -1685 (-CON C) NMR (dg-DMSO) ppm værdier: 3,45 - 4,30 (4H, m >CEZ x 2) 4,17 (2H, s, 3CH2), 5,38 (IH, d, ^CH), 7,40 (5H, s, aromatisk proton), 9,80 (IH, d,^NH).
169 151338
Den resulterende blandings pH-værdi blev indstillet til 8,0 med natriumhydrogencarbonat. Det vandige lag blev skilt fra, der tilsattes 30 ml methylenchlorid, og blandingens pH-værdi blev indstillet til 1,0 med 2Nsaltsyre. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med 20 ml mættet vandige natriumchloridopløsning, og tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved søjlechromatografi (elueret med benzen/ethylacetat), hvorved der blev opnået 2,1 g (udbytte 34,8%) hvide krystaller af 7-[D(-)-oc-(4-carboxymethyl-2,3-dioxo-l-pipe-razinocarbonylamino)-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-A ^-cephem- 4-carboxylsyre, smp. 185 - 190° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: \f NH 3300 V c=o 1775, 1720 - 1665
Forbindelser med formlen (IV) og reaktive derivater af forbindelser med formlen (V) blev udvalgt og omsat på samme måde som beskrevet ovenfor til opnåelse af de følgende forbindelser: 7- [D(- )-oc- [4-(2-carboxyethyl)-2,3-dioxo-l-piperazi-nocarbonylamino]phenylacetamido]-3-acetoxymethyl- Δ cephem-4-earboxylsyre.
Smp.: 150 - 155° C (dekomp.) IR (KBr) cm-1: ^/^^1773 (lactam), ’ 1720 - 1685 (-CONO; 7-[D(-)-a-(4-carboxymethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino )phenylacetamido ]-3- [5- (l-methyl-1,2,3, 4-tetrazolyl)thiomethyl]- A^-cephem-4-carboxylsyre,
Smp.: 170 - 175° C (dekomp.) IR (KBr) cm-1: \/ ¢=01^0 (lac'tam)> ^ 1720 - 1680 (-CON -); 7-{D(-)-a-[4-(2-carboxyethyl)-2,3-dioxo-l-piperazi-nocarbonylamino]phenylacetamido}3-[5-(l-methyl-1, 2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxyl-syre,
Smp.: 162 - 165° C (dekomp.) IR (KBr) cm-1: n n1770 (lactam) 1 υ=υ1710 - 1680 (-C0N<); 170 151338 7-(d(-)-a-[4-(3-carboxypropyl)-2,3-dioxo-l-pipera-zinocarbonylamino ]phenylacetamido}-3- [5-(l-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-^ -cephem-4-carb°xyl-syre,
Smp.: 145° C (dekomp.) IR (KBr) cm-1: v / c=01775 (lactam)> A ~ 1720 - 1680 (-C0NC).
EKSEMPEL 50 (1) I 70 ml vandfrit methylenchlorid suspenderedes 3,4 g D-(-)-phenylglycin, og der tilsattes 6 ml trimethylsilylchlorid, hvorefter der blev tildryppet 6,26 ml triethylamin. Den resulterende blanding fik lov at reagere ved stuetemperatur i en time. Derefter tilsattes 4-éthyl-6S-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-chlorid under isafkøling, og den resulterende fik lov at reagere ved stuetemperatur i 1,5 timer. Til reaktionsproduktet sattes 50 ml vand, og blandingen blev omrørt i en time. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret, hvorefter de blev underkastet azeotrop dehydratisering med 150 ml toluen, hvorved der blev opnået 6,2 g (udbytte 90,78%) D(-)-a- (4-ethyl-6S-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenyl-eddikesyre, IR (KBr) cm”1: >/μϊι3300 ^J®01710. 1660 (2) i 10 ml methylenchlorid suspenderedes 0,6 g D(-)-a-(4-ethyl-6S-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre og der tilsattes 0,189 ml N-methyl-morpholin til dannelse af en opløsning. En blanding af 0,18 ml ethylchlorcarbonat og 1 ml methylenchlorid blev dryppet til blandingen ved -15° C. Opløsningen fik lov at reagere ved samme temperatur i 90 minutter og derpå afkølet til -30° C. Til opløsningen sattes dråbevis en opløsning af 0,7 g af triethylaminsaltet af 6-aminopenicillansyre i 10 ml methylenchlorid ved mellem -25 og -30° C i løbet af 10 minutter, Den resulterende opløsning fik lov at reagere ved mellem -25 og -15° C i 60 minutter og derpå ved mellem -15 og 0° C i 30 minutter, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk, og remanensen blev opløst i 20 ml 1% vandig na- 151338 171 triumhydrogencarbonat opløsning og vasket med ethylacetat. Der tilsattes yderligere 30 ml ethylacetat og den resulterende blandings pH-værdi blev indstillet til 2,0 med 2Nsaltsyre under isafkøling. Det organiske lag blev skilt fra, vasket grundigt med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet derefter afdestilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 0,7 g (udbytte 72,4%) 6-[D(-)-a-(4-ethyl-6S-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-penicillansyre.
IR (KBr) cm-1: VC=0 1770 ’ 1710’ 1680 NMR (dg-DMSO) værdier: 8,88 (3H, t, CH3), 8,75 (3H, d, CH3), 8,58 (3H, s, CH3), 8,44 (3H, s, CH3), 5,85 - 6,85 (4H, m, CH2 x 2), 5,84 (IH, s, CH), 4,60 (IH, m, CH), 4,48 - 5,85 (2H, m, CH x 2), 4,32 (IH, d, CH), 2,67 (5H, s, C6H5), 0,79 (IH, d, NH), 0,15 (IH, d, NH)
Den samme procedure som beskrevet ovenfor blev gentaget, undtagen at der anvendtes andre reaktive derivater af forbindelser med formlen (V) i stedet for D(-)-a-(4-ethyl-6S-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyleddikesyre til opnåelse af de følgende forbindelser: 6-[D(-)-a-(4-ethyl-6S-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino )phenylacetamido ]-penicillansyre,
Smp.: 156° C (dekomp.) IR (KBr) vnf1: Yc=0 1780, 1710» l67°’* 6-[D(-)-a-(4-ethyl-6S-n-propyl-2,3-dioxo-l-pipera-zinocarbonylamino)phenylacetamido]-penicillansyre,
Smp.: 150° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: γQ=Q 1775, 1705, 1670; 6- [d(- )-oc- (4-ethyl-6S-n-butyl-2,3-dioxo-l-piperazi-nocarbonylamino)phenylacetamido]-penicillansyre,
Smp.: 125° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: ^0=01775, 1710» 1680; 6-[D(-)-a-(4-ethyl-6S-n-hexyl-2,3-dioxo-l-piperazi-
. I
172 151338 nocarbonylamino )phenylacetamido ]-penicillansyre,
Smp.: 125° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: γο=0 1780, 1720 - 1680; 6- [D(-)-cc- (4-eth.yl-5S-meth.yl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamido)phenylacetamido]-penicillansyre,
Smp.: 156 - 157° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: \f c=0 1770 ’ 1705’ 16705 6- [D(-)-oc- (4-ethyl-6R-methyl-2,3-dioxo-l-piperazi-nocarbonylamino )phenylacetamido ]-penicillansyr e,
Smp.: 155° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: ^c=0 1780, 17°5, l680; 6- [D (-)-a- (4-ethyl-6R-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino )phenylacetamido ]-penicillansyr e,
Smp.: 154° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: yc=Q 1775, 1705, 1675; 6- [D(- )-a- (4-ethyl-6R-n-propyl-2,3-dioxo-l-piperazi-nocarbonylamino )phenylacetamido ]-penicillansyre,
Smp.: 155° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: YC=Q 1780, 1705, 1670; 6-[D(-)-a-(4-ethyl-6R-n-butyl-2,3-dioxo-l-piperazi-nocarbonylamino )phenylacetamido ]-penicillansyre,
Smp.: 125° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: YC=Q 1780, 1705, 1680, 1675; 6-[D(- )-oc- (4-ethyl-6R-n-hexyl-2,3-dioxo-l-piperazi-nocarbonylamino)phenylacetamido]-penicillansyre,
Smp.: 121° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: y"c=0 1785» 1710’ 1685; 6-[D(-)-a-(4-ethyl-5R-methyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino )phenylacetamido ]-penicillansyr e,
Smp.: 150 - 152° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: γ C=Q 1780, 1710, 1670.
EKSEMPEL 51
Forbindelser med formlen (II) eller (IV) og reaktive derivater af forbindelser med formlen (III) eller (V) blev udvalgt og omsat på samme måde som beskrevet under (1) eller (2) i de ovenstående eksempler til opnåelse af de følgende forbindelser: 173 151338 6-[D(-)-a-(4-benzyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido jpenicillansyre,
Smp.: 146 - 147° C (dekomp.); pivaloyloxymethyl-6-[D(-)-a-(4-acetyl-2-oxo-l-pipe-razinocarbonylamino )phenylacetamido ]-peniclllanat,
Smp.: 159 - 162° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: '(CaQ 1775 - 1740, 1710 - 1650; 6-[D(-)-a-(4-cyclohexyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbo-nylamino)phenylacetamido]penicillansyre,
Smp.: 166 - 167° C (dekomp.) IR (KBr) cm”1: ^C=0 1780’ 1730’ 1710 ’ 16705 6-[D(-)-a-(4-benzyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-amino)phenylacetamido]penicillansyre,
Smp.: 154 - 155° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: \/Q=0 1775, 1705, 1685, 1670; 6- [D(-)-a- (2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido jpenicillansyre,
Smp.: 154 - 156° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: ^c==0 1770, 1710, 1670; 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-amino)-2-thienylacetamido jpenicillansyre,
Smp.: 152 - 153° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: '(Q=Q 1775, 1720 - 1660 NMR (dgDMSO)Tvserdier: 8,91 (3H, t, CH3), 8,56 (3H, s, CHj), 8,42 (3H, s, CH3), 6,35 - 6,80 (4H, m, (¾ x 2), 5,95 - 6,20 (2H, m, CH2), 5,80 (IH, s, CH), 4,45 - 4,55 (2H, m, CH x 2), 4,05 (1H, d, CH), 2,89 - 3,13 (2H, m, CH x 2), 2,57 - 2,58 (1H, m, CH), 0,75 (IH, d, NH), 0,25 (IH, d, NH); 1” 151338 IR (KBr) om-1: y c=01765, 1710 - 1630; 6- [d(- )-a- (4-n-dodecyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbo-nylamino )phenylacetamido Jpenicillansyre,
Smp.: 114 - 116° C (dekomp.); indanyl-6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenylacetamido]penicillanat,
Smp.: 95 - 100° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: 3300 ^c=0 1780, 1710, 1690 - 1670; 6-[D(- )-oc-(4-benz oyloxyethyl-2,3-dioxo-1-pip eraz ino-carbonylamino )phenylacetamido ]penicillansyre,
Smp.: 175 - 180° C (dekomp.) IR (KBr) om’1; yc=0 ^73,.1730, 1720 -1660; 6—[D(—)-a-(4-p-hydroxyethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino )phenylacetamido jpenicillansyre,
Smp.: 183 - 184° C (dekomp.); 6- [D( -) -a- (4-isovaleryloxyethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zinocarbonylamino )phenylacetamido ]penicillansyre,
Smp.: 105 - 110° C (dekomp.) IR (KBr) cm"*1: γσ=0 1775, 1730, 1720 - 1640.
EKSEMPEL 52
Forbindelser med formlen (V), (IV) eller (VI) og reaktive derivater af forbindelser med formlen (III) eller (V) eller forbindelser med formlen (VII) blev udvalgt og omsat på samme måde som beskrevet under (1), (2) eller (3) i de ovenstående eksempler til opnåelse af de følgende forbindelser: 7- [D(-)-a-(4-n-butylaminocarbonyl-2,3-dioxo-l-pipe-razinocarbonylamino )phenylacetamido ]-3- [5- (l-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylsyre,
Smp.: 144° C (dekomp.); 7_[d(-)(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyla-mino )phenylacetamido ]-3-n-propylthiomethyl- Δ^-cephem- 4-carboxylsyre,
Smp.: 155 - 157° C (dekomp.); 151338 175 7-[D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-amino)phenylacetamido]-3-carboxymethylthiomethyl-Δ3 -cephem-4-carboxylsyre,
Smp.: 135 - 137° C (dekomp.); phthalidyl-7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazi-nocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^-cephem- 4-carboxylat,
Smp.: 152 - 155° C (dekomp.) IR (KBr) cm-1: 3300 yc=0 1780, 1715, 1670; 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylami-no)-2-thionylacetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl )thiomethyl]-å ^-cephem-4-carboxylsyre,
Smp.: I60 - 162° C (dekomp.) IR (KBr) cm-1: 1770, 1710 - 1660; 7-[D(-)-a-(4-p-chlorethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocar-bonylami.no) -p-hydroxyphenylacetamido ]-3- [5- (1-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ^-cephem-4-carboxyl-syre,
Smp.: 193 - 195° C (dekomp.); 7-[D-)-a-(4-allyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylami-no)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3, 4-tetrazolyl)thiomethyl]- zs3 -cephem-4-carboxylsyre,
Smp.: 183 - 185° C (dekomp.); 7-[D(-)-a-(2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -phe-nylacetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- A ^-cephem-4-carboxylsyre,
Smp.: I53 - 157° C (dekomp.); valeryloxymethyl-7- [D(-)-oc- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-pi-perazinocarbonylamino) -p-hydroxyphenylacetamido ] - 3-[5-(1-methyl-l,2,3»4-tetrazolyl)thiomethyl]-A ^-cephem-4-carboxylat,
Smp.: 105 - 110° C (dekomp.); pivaloyloxymethyl-7- [D(- )-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-i-pi-perazinocarbonylamino) -p-hydroxyphenylacetamido ]- 3- [5- (1-methyl-l ,2,3» 4-tetrazolyl)thiomethyl]-/\ ^-cephem-4-carboxylat,
Smp.: 110 - 115° C (dekomp.); 151338 176 isopropoxymethyl-7-[D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pi-perazinocarbonylamino)-p-hydr oxyphenylacetamido]- 3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-cephem-4-carboxylat,
Smp.: 115 - 120° C (dekomp.) EKSEMPEL 53 I 20 ml vandfrit methylenchlorid suspenderedes 1,72 g 2,3-dioxo-1-piperazinoeddikesyre, og der tilsattes 3,25 g trimethylsilyl-chlorid og derpå 2,93 g triethylamin ved 5° C, hvorefter blandingen fik lov at reagere ved stuetemperatur i en time. Reaktionsopløsningen blev derefter afkølet til -50° C, der tilsattes 1,1 g trichlormethylchlorformiat, og temperaturen af den resulterende blanding blev hævet til stuetemperatur i løbet af en time, hvorefter blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i en time. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved destillation under formindsket tryk til opnåelse af hvide krystaller.
På den anden side blev 3,49 g 6-[D(-)-a-aminophenylacetamido]-penicillansyre suspenderedes i 40 ml 50% vandfrit tetrahydro-furan, og der tilsattes 1,85 g natriumhydrogencarbonat til dannelse af en opløsning, som derpå blev afkølet til -5° C. Til denne opløsning sattes, langsomt en opløsning af de ovenfor opnåede krystaller i 15 ml tetrahydrofuran, og reaktionen fik lov at foregå i en time ved 5 - 7° C. Derefter blev det organiske opløsningsmiddel fjernet ved destillation under formindsket tryk, og der sattes 15 ml ethylacetat til remanensen. Efter henstand blev det vandige lag skilt fra, tilsat 50 ml ethylacetat, og blandingens pH-værdi blev indstillet til 2 ved 2Nsaltsyre, hvorefter det organiske lag blev skilt fra. Dette blev vasket med 10 ml mættet natriumchloridopløsning, og tørret over vandfrit magnesiumsulfat og opløsningsmidlet derpå fjernet ved destillation under formindsket tryk. Remanensen blev behandlet med diethyl-ether, hvorved der blev opnået 2,74 (udbytte 50,1%) 6-[D(-)-a-(4-carboxymethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacet-amido jpenicillansyre, IR (KBr) cm"1: 1780, 1720, 1690 - 1670 177 151538 MR (dg-DMSO) ppm værdier: 1,4 (3H, s, CH3), 1,55 (3H, s, CH,,), 3,4- 4,0 (4H, m, CH2 x 2), 4,15 (IH, s, CH), 4,18 (2H, s, CH2), 5,3- 5,75 (3H, m, CH x 3), 7,32 (5H, bs, aromatisk proton), 9,22 (IH, d, NH), 9,75 (IH, d, NH).
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes følgende forbindelser : 6-[D(-)-a-(4-carboxymethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]penicillan-syre,
Smp.: 191 - 195° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: ^c=0 1770, 1715, 1700 - 1670; 6-[D(-)-a-(4-V- carboxy-n-propyl-2,3-dioxo-l-pipe-razinocarbonylamino )phenylac et amido ]penicillansyre,
Smp.: 170° C (dekomp.) IR (KBr) cm"1: ^C=Q 1775, 1715, 1710 - 1670.
KKftttMPEL 54
Forbindelserne med formlen (II) eller (IV) og reaktive derivater af forbindelser med formlen (III) eller (V) blev udvalgt og omsat på samme måde som beskrevet under (1) eller (2) i de ovenstående eksempler til opnåelse af 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-amino)phenylacetamido]penicillansyre med de følgende substituenter som R1 i formlen (I) 151338 178 2 Smeltepunkt
R (Dekomp.) 0 C
-CH20C2H5 125 - 136 -ch2oc-^o> m. uo o -CH20(CH2)2CH3 135 - 137 -CH20(CH2)5CH5 90 - 95 -CH2OCH2CH<™3 95 - 97
Ull-7
D
7°¾ -CH20CH2C^ CH3 108 - 112
\cEL
5 126 . 130 nch3 -CH20CH<^3ch 80 - 83 I-U- 179 151338 -CE^CR^2^ 81 - 84 _<¥*5__ /¾ ~CH2OC <-CH3 129 - 133 \ch3 -CH 0(CH2)3CH3 65 - 67 ch3 /CH3 -ch-o-ch2ch< 3 104,5 CH3 CH3 /CH, -CH-0-CH2CH 70 - 75 c2h5 3 -CH-0CH2CH3 gg
CH
ch3ch3 -CH-0(CH2)3CH3 CH 175 - 180 rv.
ch3ch3 /CH3 -CH-0CH—CH^ 175 _ 1?7
CH
/\ CH,CH, 5 3 /CH, -CH9OCCH< 5 185 - 189 2 0 -ch2oc(ch2)3ch3 176 _ 1?9 0 -CHOC(CH«),CB, I j 233 105 - 110 ΓΗ

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive penicilliner eller cephalosporiner med den almene formel: (0)n z™ir™\ A-N N-C-NH-CH-CONH—j—f /-m u· JXj . rZ r3 R 0 COOR1 hvori R1 betyder hydrogen, en kation, som danner et ikke-toxisk salt, eller en phthalidyl-, indanyl, (C1_4)alkoxy-(C1_4)alkyl-, (C2_4) acyloXy- (ci_4)alkyl·-, piperidino-(C]L_4)alkyl- eller morpho- lino-(C1-4)alkylgruppe, n er 1 eller 2, idet oxygruppen eller -grupperne kan være vilkårligt tilknyttet 2- og 3-positionerne i 2 3 piperazinnngen, R og R kan være ens eller forskellige og hver for sig betyder hydrogen eller en (C1_g)alkylgruppe, A betyder hydrogen, en (C2_4)alkenyl-, (C5_7)cycloalkyl-, phenyl-, benzyl-, (C1_4)alkylaminocarbonyl-, (C-L_7)acyloxy-(C1_4)alkyl- eller (Ci_4)alkylsulfonylgruppe, en (C^_^g)acylgruppe, som kan være substitueret med chlor, eller en (C^^) alkyl gruppe, som kan være substitueret med chlor, hydroxy eller carboxyl,betyder ch3 V eller | ch3 5=c-ch2r^ hvor R4 betyder hydrogen, en azidogruppe, en pyridinium-gruppe, en (C-L_Zf)alkoxy-, (C-L_Zf)acyloxy- eller carbamoyloxy-gruppe, en (C-L_^) alkoxythiocarbonylthiogruppe, en (C-L_^)al-kylthiogruppe, som kan være substitueret med carboxyl, eller 151338 1S1 en oxazolylthio-, thiazolylthio-, thiazolinylthio-, imidazolyl-thio-, pyridazinylthio-, pyrimidinylthio-, oxadiazolylthid-, thiadiazolylthio-, triazolylthio-, tetrazolylthio-, piperazi-nylthiocarbonylthio-, isoxazolylcarbonylthio-, (pyridyl-1-oxid)thio- eller (5-oxo-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyl)thiogrup-pe, som kan være substitueret med (C^_^>alkyl, og R° betyder en (C5_(g)cycloalkadienyl-, thienyl-, phenyl- eller hydroxy-phenylgruppe, kendetegnet ved, (a) at en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med den alalmene formel: R7-NH-CH-CONE-r-f S ^ (χχ) i 5 R5 0 i C00Rla 5 la hvori R og Z har den ovenstående betydning, R betyder hydrogen , en saltdannende kation eller en beskyttende gruppe, som er kendt inden for penicillin- eller cephalosporin-området, og R betyder hydrogen eller en konventionel beskyttende silylgruppe eller phosphorholdig gruppe, som let kan fjernes ved behandling med vand eller en alkohol, omsættes med et reaktivt derivat i carboxylgruppen af en forbindelse med den almene formel: <$>n A-H H-C-OH (ΠΙ) w II R^R3° 2 3 hvori A, R , R og n har den ovenstående betydning, eller (b) at en forbindelse med den almene formel: (it) . C00Rla 182 151338 la 7 v, hvori R , R og ✓ Z har den ovenstående betydning, omsættes med en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formlens „„ . 0„ (V) A-H S-C-SH-CH-ξ-ΟΗ Jrfs0 *5° R .R p x 5 hvori A, R , r, r og n har den ovenstående betydning·, eller med et reaktivt derivat deraf i carboxyl-gruppen, eller (c) at en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med den almene formel: v£\n δ A-NIJ-C-HHtCH-CONH-γ—( Λ · (VI) w* *5 ° “ K · COOR13 hvori A, Rla, R2, R3, R5 og n har den ovenstående betydning, og B betyder en substituent, som let kan erstattes med et nucleo-filt reagens, omsættes med en forbindelse med den almene formel: R8M (VII) hvori M betyder et hydrogenatom eller et alkalimetal- eller Q jordalkalimetalatom, og R betyder en azidogruppe, en (C^_^)al-koxygruppe, en (C1_^)alkoxythiocarbonylthiogruppe, en al kyl thiogruppe , som kan være substitueret med carboxyl, eller en oxazolylthio-, thiazolylthio-, thiazolinylthio-, imidazolylthio-, pyridazinylthio-, pyrimidinylthio, oxadiazolylthio-, thiadiazo-lylthio-, triazolylthib-, tetrazolylthio-, piperazinylthiocarbo-nylthio-, isoxazolylcarbonylthio-, (pyridyl-l-oxid)thio- eller (5-oxo-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyl)thiogruppe, som eventuelt kan være substitueret med (C^^)alkyl, eller omsættes med pyridin, 183 1 5 1 3 3 8 hvorpå om nødvendigt den beskyttende gruppe fjernes fra en under (a), (b) eller (c) dannet forbindelse, hvori R·1"3 er en beskyttende gruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at piperazinoringen har oxygenatomer i positionerne 2 og 3·
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at A er hydrogen, en (C2_^)alkenyl-, phenyl- eller benzylgruppe eller en (C-, Ί 5)alkylgruppe, som eventuelt er substitueret med -L-Xd 2 * chlor, hydroxy eller carboxyl, og R og hver for sig er hydrogen eller (C^g)alkyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse med formlen (i) er 6— ØD(—)— a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj penicillansyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse med formlen (I) er 7-{D(-)-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -p-hydroxyphenyl-acetamido] -3- [5- (l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl3 cephem-4-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK201975A 1974-05-09 1975-05-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive penicilliner eller cephalosporiner DK151338C (da)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK104979A DK149950C (da) 1974-05-09 1979-03-14 2,3-dioxopiperazinocarboxylsyrederivater til anvendelse som mellemprodukter
DK95880A DK151958C (da) 1974-05-09 1980-03-06 2,3-dioxopiperazinderivater til anvendelse som mellemprodukter

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5066374A JPS539238B2 (da) 1974-05-09 1974-05-09
JP5066374 1974-05-09
JP5225474 1974-05-13
JP5225474A JPS539239B2 (da) 1974-05-13 1974-05-13
JP6078774A JPS539240B2 (da) 1974-05-31 1974-05-31
JP6078774 1974-05-31
JP9199674A JPS5123284A (en) 1974-08-13 1974-08-13 Shinkina penishirinruino seizoho
JP9199674 1974-08-13
JP10995474 1974-09-26
JP10995474A JPS5139687A (ja) 1974-09-26 1974-09-26 Shinkinapenishirinruinoseizoho
JP14249974 1974-12-13
JP14249974A JPS5170788A (en) 1974-12-13 1974-12-13 Shinkina sefuarosuhorinruino seizoho
JP3720775 1975-03-27
JP50037207A JPS51113890A (en) 1975-03-27 1975-03-27 Method for preparing novel cephalosporins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK201975A DK201975A (da) 1975-11-10
DK151338B true DK151338B (da) 1987-11-23
DK151338C DK151338C (da) 1988-07-18

Family

ID=27564446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK201975A DK151338C (da) 1974-05-09 1975-05-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive penicilliner eller cephalosporiner

Country Status (18)

Country Link
AR (1) AR209607A1 (da)
AT (1) AT344906B (da)
BE (1) BE828692A (da)
CH (1) CH605995A5 (da)
CY (1) CY1026A (da)
DD (1) DD117882A5 (da)
DE (2) DE2519400C3 (da)
DK (1) DK151338C (da)
FI (1) FI63760C (da)
FR (2) FR2269937B1 (da)
GB (2) GB1508064A (da)
HK (1) HK26279A (da)
HU (1) HU169633B (da)
IL (2) IL47168A (da)
KE (1) KE2923A (da)
NL (1) NL162386C (da)
PH (5) PH21545A (da)
SE (2) SE431457B (da)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH624958A5 (en) * 1975-06-24 1981-08-31 Bayer Ag Process for the preparation of beta-lactam compounds
DE2528079A1 (de) * 1975-06-24 1977-01-20 Bayer Ag Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
FR2338046A2 (fr) * 1976-01-19 1977-08-12 Toyama Chemical Co Ltd Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6026800B2 (ja) * 1976-01-22 1985-06-25 富山化学工業株式会社 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法
JPS52106883A (en) * 1976-02-13 1977-09-07 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillins and cephalosporins
JPS5331690A (en) * 1976-09-01 1978-03-25 Shionogi & Co Ltd Oxadithiacephalosporins
DE2831568C2 (de) * 1977-07-23 1985-01-10 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo 7&alpha;-Methoxycephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2810083A1 (de) * 1978-03-08 1979-09-20 Bayer Ag Beta-lactam-verbindungen
DE2813771A1 (de) * 1978-03-30 1979-10-11 Bayer Ag Beta-lactam-verbindungen
DE2817228A1 (de) * 1978-04-20 1979-10-31 Bayer Ag Verfahren zur herstellung halbsynthetischer beta-lactamantibiotika
EP0015240A1 (de) * 1979-02-16 1980-09-03 Ciba-Geigy Ag Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1209477A (en) * 1981-03-26 1986-08-12 Bruce E. Haeger Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative
CA1200239A (en) * 1981-03-30 1986-02-04 Donald C. Boop Process for preparing 6-¬d-(-)-alpha-(4-c1-c4 alkyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl-amino)- phenylacetamido|penicillanic acid
JPS57118587A (en) * 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
BG46664A1 (en) * 1985-08-16 1990-02-15 Druzhestven N Izsledovatelski Method for preparing of 6- /d (-)- alpha- (4- ethyl- 2, 3- dioxo- 1- piperazine carbonylamino)- phenylacetamido/- penicillanic acid
DE3619562A1 (de) * 1986-06-11 1987-12-17 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,3-dioxo-4-oxicarbonylpiperazinderivaten, neue 2,3-dioxo-4-oxicarbonylpiperazinderivate und deren verwendung
US5859012A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002332640B2 (en) 2001-08-24 2007-11-08 University Of South Florida Piperazinone compounds as anti-tumor and anti-cancer agents and methods of treatment
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20100063273A1 (en) * 2007-01-31 2010-03-11 Toyama Chemical Co., Ltd Novel crystal of piperacillin sodium
AU2009310959B2 (en) 2008-10-31 2015-05-07 Shionogi & Co., Ltd. Cephalosporin having catechol group
MX2012011521A (es) 2010-04-05 2013-03-08 Shionogi & Co Compuestos cefem que tienen un grupo catecol.
US8883773B2 (en) 2010-04-05 2014-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pseudo-catechol group
WO2011136268A1 (ja) 2010-04-28 2011-11-03 塩野義製薬株式会社 新規なセフェム誘導体
CA2833121A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Shionogi & Co., Ltd. Novel cephem compound having catechol or pseudo-catechol structure
WO2013002215A1 (ja) 2011-06-27 2013-01-03 塩野義製薬株式会社 ピリジニウム基を有するセフェム化合物
CN110746445B (zh) * 2019-10-16 2021-03-16 深圳海关食品检验检疫技术中心 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK139754B (da) * 1972-05-08 1979-04-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af heterocyclisk acyl-substituered ampicillin-derivater.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770620A1 (de) * 1968-06-12 1971-11-11 Bayer Ag Neue Penicilline
DE2104580C3 (de) * 1971-02-01 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Acylureidopenicilline
DE2025415C3 (de) * 1970-05-25 1981-01-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen
US3741962A (en) 1971-05-21 1973-06-26 Squibb & Sons Inc Alpha-thioureidocephalosporanic acid compounds
BE790440A (da) * 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
BE794886A (fr) * 1972-02-22 1973-08-02 Pfizer Acides 6-(alpha-(omega-guanidinoalcanoylamino)acylamino)-penicillaniques
CH570407A5 (da) * 1972-03-29 1975-12-15 Ciba Geigy Ag
AR208171A1 (es) 1972-09-29 1976-12-09 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK139754B (da) * 1972-05-08 1979-04-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af heterocyclisk acyl-substituered ampicillin-derivater.

Also Published As

Publication number Publication date
CH605995A5 (da) 1978-10-13
DE2519400B2 (de) 1981-05-21
DE2560239C2 (de) 1984-10-11
FI63760B (fi) 1983-04-29
GB1508062A (en) 1978-04-19
KE2923A (en) 1979-04-06
AT344906B (de) 1978-08-25
FR2269937A1 (da) 1975-12-05
AR209607A1 (es) 1977-05-13
PH22336A (en) 1988-08-12
PH21545A (en) 1987-12-11
BE828692A (fr) 1975-11-03
DD117882A5 (da) 1976-02-05
FI751340A (da) 1975-11-10
DE2519400C3 (de) 1982-02-11
NL7505375A (nl) 1975-11-11
DE2519400A1 (de) 1976-03-04
FR2269937B1 (da) 1979-06-15
CY1026A (en) 1980-08-01
SE7505392L (sv) 1975-12-23
PH22346A (en) 1988-08-12
NL162386B (nl) 1979-12-17
SE435062B (sv) 1984-09-03
GB1508064A (en) 1978-04-19
PH20534A (en) 1987-02-09
FR2320295A1 (fr) 1977-03-04
HK26279A (en) 1979-05-04
SE431457B (sv) 1984-02-06
IL47168A0 (en) 1975-06-25
DK151338C (da) 1988-07-18
IL47168A (en) 1979-07-25
SE7808204L (sv) 1978-07-27
FR2320295B1 (da) 1980-11-07
AU8043175A (en) 1976-10-28
PH21987A (en) 1988-05-02
DK201975A (da) 1975-11-10
FI63760C (fi) 1983-08-10
IL53485A0 (en) 1978-01-31
NL162386C (nl) 1980-05-16
ATA828976A (de) 1977-12-15
HU169633B (da) 1976-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK151338B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive penicilliner eller cephalosporiner
US4297488A (en) 7-α-Methoxy cephalosporins
LU83650A1 (fr) Nouvelles cephalosporines,leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CZ6493A3 (en) Process for preparing cephalosporin derivatives and pharmaceutical preparations in which they are comprised
EP0009008A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
IE76147B1 (en) Beta-Lactames
CH617703A5 (en) Process for the preparation of the syn-isomer or of a mixture of syn- and anti-isomers of novel antibiotically active 7 beta -acylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acids
NO780074L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre
DK145262B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater og estere og salte deraf
NO903112L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-substituerte vinylcefalosporinderivater.
DK160313B (da) 7-aminocephalosporinderivater til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalosporinderivater
DE2945248A1 (de) Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
US4061748A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US4374134A (en) Cephalosporin compounds with terminal aminocarboxylic acid groupings and anti-bacterial use thereof
US4247548A (en) 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity
KR870002181B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
GB2300856A (en) Beta-lactam preparation
DK164169B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alfa-methoxycephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt et mellemprodukt til anvendelse herved
NL193660C (nl) Nieuwe penamderivaten en zouten daarvan en antibacteriëel middel dat een dergelijke verbinding bevat.
NO162470B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktiv ester av 7beta-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido)-3-(((1-(2-dimetylamino-etyl)-1h-tetrazol-5-yl)tio)metyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre.
EP0043205B1 (en) Penicillin derivatives
US4338437A (en) Cephalosporin antibiotics
US4160829A (en) Antibacterial 1,2,4-oxadiazolylacetamido cephalosporins
GB2105329A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives their preparation and their use as antimicrobial agents
HUT55789A (en) Process for producing new penicillin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired