FI62833C - Som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penicillin- och cefalosporinderivat anvaendbara 2,3-dioxopiperazinderivat och foerfarande foer framstaellning av dem - Google Patents
Som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penicillin- och cefalosporinderivat anvaendbara 2,3-dioxopiperazinderivat och foerfarande foer framstaellning av dem Download PDFInfo
- Publication number
- FI62833C FI62833C FI780330A FI780330A FI62833C FI 62833 C FI62833 C FI 62833C FI 780330 A FI780330 A FI 780330A FI 780330 A FI780330 A FI 780330A FI 62833 C FI62833 C FI 62833C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- formula
- reactive derivative
- Prior art date
Links
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 title claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 title claims 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical class O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 C 1 -C 6 cycloalkyl Chemical group 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- ZBEKOEYCWKIMGU-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine-2,3-dione Chemical compound CCN1CCNC(=O)C1=O ZBEKOEYCWKIMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SXVBQOZRZIUHKU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CCN1CCN(C(Cl)=O)C(=O)C1=O SXVBQOZRZIUHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGXRJBDXHJDUBZ-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CCN1CCN(C(=O)OC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C1=O RGXRJBDXHJDUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 1-(cycloundecen-1-yl)-3-diazocycloundecene Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCC(C=2CCCCCCCCCC=2)=C1 AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYYYXOLRVPVNU-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;4-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CCCCN(CCCC)CCCC HIYYYXOLRVPVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
μ 'kuulutusjulkaisu ^9 83 3
JgSg lBJ OV UTLAGGNINGSSKRIFT OZöOJ
C Patentti oyInnotly 3 0 03 1923 ^ (51) Kannua} C 07 D 241/08 SUOMI—FINLAND (il) f—Mtämm —Htm*n6Mnt 7Ö0330 (22) HakambpUvft — Amekf»l«t|«4af 01.02.78 (Fl) (23) AlkupUvt—GlMgtocstfag 07.05-75 (41) Tulkit julklMfcjl — Bltvfc ottundlg 01.02.78
Pttanttl· ja raklrtarihamtu* HmMk+mm* kuuLJuNuliun pvm. — 30.11.82 Pätene· odt rafiatarrtyralMn ' AmMu uttagd och «UkrtftM puMiemd ¢32)(33)(31) ^«tty oeuotkout—Boc*rtl prtorttot 09-05-7^ 13.05.7^, 31.05.7^, 13.O8.7J+, 26.09.7^, 13.12.7^, 27.03.75 Japani-Japan(JP) 50663/71*, 5225UM, 60787M, 91996/7^, 10995^/7^) li+21+99/74, 37207/75 (71) Toyama Chemical Co., Ltd., 1-18 Kayabacho Nihonbashi, Chuo-ku, Tokyo,
Jap ani-Japan (JP) (72) Isamu Saikava, Toyama-shi, Shuntaro Takano, Toyama-shi,
Chosaku Yoshida, Takaoka-shi, Okuta Takashima, Toyama-shi,
Kaishu Momonoi, Shinminato-shi, Seietsu Kuroda, Toyama-shi,
Miwako Komatsu, Toyama-ken, Takashi Yasuda, Toyama-ken,
Yutaka Kodama, Toyama-shi, Japani-Japan(JP) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Välituotteina antibakteeristen penisilliini- ja kefalosporiinijohdannaisten valmistuksessa käytettävät 2,3-dioksopiperatsiinijohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Som mellanprodukter vid fram-ställning av antibakteriella penicillin- och cefalosporinderivat an-vändbara 2,3-dioxopiperazinderivat och förfarande för framställning av dem (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 7513^0 - Avdelad fran ansökan 7513^+0 Tämän keksinnön kohteena ovat uudet 2f3r-dioksopiperatsiinit ja menetelmä niiden valmistamiseksi,
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niitä voidaan esittää yleisesti kaavalla (I): O O
6
A- N N - B
^ 2 XR
jossa R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä; A on C1-12-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kloorilla tai asetoksilla, tai allyyli, Cc c- D-b sykloalkyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmä; ja B on karboksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen 62 8 3 3
Keksinnön kohteena olevat uudet kaavan I raukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita sellaisten penisilliinien ja kefa-losporiinien valmistuksessa, joilla on laaja ja tehokas antibaktee-rinen aktiivisuus gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, varsinkin mikro-organismeja Pseudomonas aeruginosa,Klebsiella pneumoniae ja Proteus-lajeja vastaan, jotka mikro-organismit kliiniseltä kannalta ovat erittäin merkitseviä, Näillä penisilliineillä ja kefalosporiineilla on hyvä resistenssi bakteerien tuottaman J^-lak-tamaasin suhteen,
Keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet eivät ole ennestään tunnettuja, Saman hakijan aikaisemmassa patenttihakemuksessa (suomalainen patenttihakemus n;o 751 340) esitetyillä uusilla kaavan IV mukaisilla yhdisteillä ja niiden myrkyttömillä suoloilla havaittiin olevan edellä mainitut ominaisuudet ja erittäin arvokkaat terapeuttiset vaikutukset: 00
C0NH1-S \ IV
^2° R5 oJ— ^ \ CH I z 4 4 jossa >2 on 3 tai C-CH2R ' 3°ssa R on vetyatomi, \ch3 ' kvaternäärinen ammoniumryhmä tai orgaaninen, 0:n, N:n tai S:n välityk-
C
sellä liittynyt ryhmä, R on metyyli-, fenyyli-, hydroksifenyyli-, 2 sykloheksadienyyli- tai tienyyliryhmä, ja R ja A merkitsevät edellä määriteltyä,
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden ja niiden myrkyttömien suolojen erityisen hyvät ominaisuudet johtuvat molekyylissä olevasta osas-ta: _ _ »Vfj;- '-‘v 2 jossa R ja A merkitseyät edellä esitettyä, Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten sangen hyödyllisiä välituotteita kaavan IV mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistuksessa, Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on etyleeniryhmä, Kaavan 1¾ mukaisten yhdisteiden valmistus kaavan I mukaisista yhdisteistä on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 751 340, 3 62833
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan seuraavasti :
O O
Yhdiste, jolla on yleinen kaava II; χ_ A-N N-R1 (II) N-^R2 1 2 jossa R on vetyatomi tai suojaryhmä, ja R ja A ovat edellä määritellyn mukaiset, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III, joka yhdiste on fosgeeni, kloorimuurahaishapon tri-kloorimetyyliesteri tai näistä johdettu yhdiste: X'i;-R3 (m) 0 jossa X on halogeeni, ja R3 on halogeeni tai esteriryhmä, ja halut- 3
taessa -C-R
0 muutetaan tavanomaisin menetelmin toiseksi karboksyyliryhmän sisältäväksi reaktiiviseksi johdannaiseksi.
Edellä olevissa kaavoissa A on kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyy-li, oktyyli, dodekyyli; allyyli, sykloheksyyli; fenyyli tai bentsyy-li.
A:n ollessa se voi olla substituoitu kloo rilla tai asetoksiryhmällä.
Yleisessä kaavassa I karboksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen B on happohalogenidi, happoanhydridi, seka-anhydridi orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, aktiivinen esteri, aktiivinen hap-poamidi tai happosyanidi jne. Varsinkin B on happokloridi, seka-anhydridi tai aktiivinen happoesteri. Esimerkkejä seka-anhydrideistä ovat seka-^anhydridit substituoitujen etikkahappojen, alkyylikarbok-syylihappojen, aryylikarboksyylihappojen ja aralkyylikarboksyyli-happojen kanssa; esimerkkejä aktiivisista estereistä ovat syaanime-tyyliesteri, trikloorimetyyliesteri,, trikloorietyyliesteri, substituoitu fenyyliesterif substituoitu bentsyyliesteri, substituoitu i · 4 62833 tienyyliesteri jne, ja esimerkkejä aktiivisista happoamideista ovat happoamidit sakkariinien, imidatsolien, bentsoyyliamidien, Ν,Ν'-di-sykloheksyylikarbamidien, sulfonamidien jne. kanssa.
Reillä merkitty suojaryhmä yleisessä kaavassa II on ryhmä, joka poistuu helposti, kun yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan Illmu-kaisen yhdisteen kanssa. Esimerkkejä suojaryhmistä ovat silyyli-ryhmät, kuten kaavojen (CH3)3Si-, (CH3)2Si^ , (CH30)Si-mukaiset ryhmät jne., ja orgaaniset fosforiryhmät, kuten kaavojen ~°\ /“°\ P”> ( p-s (C2H50)2p-, jne. mukaiset ryhmät.
— cr \ cr • 3
Yleisessä kaavassa III esteriryhmä R on sellainen, joka pystyy reagoimaan 6-aminoasyyliaminopenisillaanihapon tai 7-aminoasyyliami-nokefalosporaanihapon asyyliryhmän aminoryhmän kanssa. Esimerkkejä edullisista ryhmistä ovat substituoidut alkoksiryhmät, kuten tri-kloorimetoksi tai syaanimetoksi jne.
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, so. kaavan II mukainen yhdiste ,voidaan helposti valmistaa saattamalla N-subs-tituoitu etyleenidiamiini reagoimaan oksaalihapon diesterin kanssa seuraavassa kirjallisuusviitteessä kuvatulla tavalla: J.L. Riebsomer, J.Org.Chem. 15, 68-73 (1950).
Esimerkkejä yhdisteestä II on seuraavassa taulukossa 1:
Taulukko 1 0 0 \ // /-\ (II) a-n' nh 2
R
Yhdiste 6.p. (kiteytys- I.R. (cm"1) liuotin) _9 158°C (IPA) \) C=0 1695 » 1660 ....../ V ,) nh 3220
CH3-N
·' ' i ' f * t 5 62833
Taulukko 1 (jatkoa) 0. 0 / \ CH3COOCH2CH2-N NH öljymäinen Ό C=0 1730'1550 \_/ ς)ΝΗ 330°-3200 0. 0 y—f CH3CH2>N/ NH 124°C ( j Ί )^C0 1580 *1650 \-f ^ 0^ 'JNH 3250 0. 0 \\ # /-< CH3CH2CH2-N NH 98-100°C (f ) l?C = 0 1680>1650 \_/ ^ o ^ i)NH 3200,3100 0 0 / \ CHo(CH2)2CH2-N NH 111-113° (CC1U) l^C = 0 169551670 \_/ 1>NH 3240’3150 O o \\ / /-\ CCH3)2CH-N NH 166-167°C C I J ) 0 C=0 1650 J ^ w j)nh 3300-3200 O 0 ^ // /-\ CH (CH2)3CH -N NH 104-106°C (IPE) i)c = 0 1700,1660 \------/ l) NH 3200,3100 °\ /° /-\ CH3(CH2)4CH2-N NH 111-115°C (IPE) l) C=0 1700>1880 \ / 3200,3100 o o 6 62833 3 _/ΚΗ 112-115° (IPs) v> c_0 1700,1660 l)NH 3200,3100
0 / O
V/ CH3(CV6CVN^ /NH 116-120°C (IPE) J C = O 1700,1660 ])m 3225,3100
O O
W / /—v CH,=CHCH.-N mu 2 W 136-137°C Casetoni) y) c = 0 1680»1655 y) NH 3200,3100 O 0 W / /ΥΛ-Ν^ΝΗ
Vry \_/ 202-204°C (IPA) i)c = 0 1690,1645
Onh 3260 O 0 yj C1CH9CH„-N ^ ' mu \_/ 128-129°C (EtOH) \) c = 0 17°0"165θ y) NH 3200-3100
o O
\ / /—\ ch9ch9-n n nh „ .
2 \ / 127-128 c CAcOEt) Joo 1660 J NH 3200,3080 CH3
O O
\~f / \ CHq~N ' nh V_y 1·*6-1«°0 ( O ) ^0=0 «60 'CH ° JNH 6706,3100 7
Huomj IPA = (CH3)2CHOH 62 83 3 IPE = (CH_)-CHOCH(CH_) 3 2 3 2
AcOET = CH3COOCH2CH3
EtOH = CH3CH2OH
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^- on suojaryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan silylointi- tai fosforylointlaineen kanssa, mahdollisesti happoa sitovan aineen, esimerkiksi typpipitoisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, tributyyliaroiinin,N-metyylipiperidiinin, N-metyylimorfoliinin, pyridiinin, diatsobisykloundekeenin jne, läsnäollessa,
Seuraavassa kuvataan lähemmin menetelmän suoritusta,
Menetelmässä kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa tai liu-otinseoksessa mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi metyleenikloridi, kloroformi,tetra-hydrofuraani, dioksaani, asetonitriili, metyyliasetaatti, asetoni, metyylietyyliketoni, 1,2-dimetoksietaani, bentseeni jne, Esimerkkejä happoa sitovista aineista ovat typpipitoiset orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, N-metyylipiperidiini, n-metyylimorfoliini, pyridiini, diatsabisykloundekeeni, jne, Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilavälillä ^60°C -+50°C, ja reaktioaika on tavallisesti 30. minuutista 4 tuntiin. Reaktion jälkeen haluttu tuote saadaan helposti eristettyä reaktioliuoksesta tavallisilla menetelmillä, Saatu tuote voidaan puhtaan tuotteen saamiseksi tarvittaessa kiteyttää uudelleen liuottimesta tai pestä liuottimena, Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi asetoni, isopropyylial-koholi, metyleenikloridi, etyylieetteri jne,
Muut karboksyylihapon reaktiiviset johdannaiset voidaan helposti valmistaa edellä saadusta yhdisteestä tavallisilla menetelmillä,
Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa B on karbok-syyliryhmän reaktiivinen johdannainen, voidaan valmistaa tavallisin menetelmin kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa B on karboksyy-liryhmä tai sen suola,
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi seuraavat (taulukossa 2) esitetyt tuotteet; 62833
Taulukko 2 8..
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet I.R. (cm-1)
0 0 sp. 94-95°C
% f (CH2C12-Et20) CH,"N/ N-COC1 (hajoaa) \) C=0 1790 /1680 \_/ O y°
\ S
/-\ CH-,COOCH-CH,-N N-COC1 0 C=0 1790' 1720 \_/ öljymäinen 1670
O O
/ \ CH3CH2“N' N-COCl sp. 95-96°C (AcOBu) ^ OO 1780' 1660 '-' (hajoaa)
O O
Va ch,.ch9ch9-n ' , N-COCl v)c=0 1780' \_/ öljymäinen 1710-1640
O O
\\ / CH3 (CH2) 2CH2-N N-COCl \)c=0 1780' 1660 ^-f öljymäinen
O O
(CH3),CH-N N-COCl v) C=0 1780' 1660 \_/ sp. 130-131°C 0 0 (hajoaa) CH,CH,-n' N-COOCC1, sp. 115-117°C \) C-0 1810' 1710 ^ (hajoaa) 1675 9 62833 O o y_// CH-. (CH9) -CH,-N N-C0C1 öljyraäinen l) C=0 1790' J z J ^ \_/ 1720-1665
O O
CH-5 (CH,) „CH,-N N-COC1 öljymäinen 0 C=0 1780' 3 2 4 2 \_/ 1720-1640
O O
V-( CH·,(CH,)cCH9-N N-COC1 öljymäinen 0 C=0 1780' N_/ 1720-1640
O O
\ / CHo (CH0) ,CH0-N N-COC1 öljymäinen l) C=0 1780 7 3 2 6 2 \_/ 1720-1640
O O
y_s CH2=CHCH2-N N-COC1 sp. 70-74°C JC=0 1775' N_/ · . 1660-1620 (najoaa)
O O
\ / /()S-N N-COC1 kiteinen \) C=0 1785' \W/ \_/ 1720-1650
O O
^^ C1CH2CH2-N N-COC1 sp. 85-90°C J C=0 1790' 1730 W (hajoaa) 1680 10 oo 62833 y_/ CH3CH2-N N-C0C1 sp. 65-70°C l) C=0 1785' 1680 ^\ (hajoaa) CH3 (Γγ\- CHo-N N-C0C1 kiteinen C=0 1790 ' Y^J \_/ 1720-1650 0 0 w/ CH„CH0-N N-CON, sp. 191-193°C l) N_ 2150 -3 z ^ J 3 (hajoaa) j 1750> 1655
Huom: Et20 = CH3CH2OCH2CH3
AcOBu = CH3COO(CH2)3CH3
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta:
Esimerkki 1 1) Seokseen, jossa oli 8 g oksaalihapon dietyyliesteriä ja 8 ml etanolia, tiputettiin huoneen lämpötilassa 4,4 g N-etyylietyleenidi-amiinia. Seoksen annettiin reagoida 3 tuntia, sitten sitä kuumennettiin etanolin poistamiseksi. Jäännös kiteytettiin 10 ml:sta dioksaa-nia, jolloin saatiin 5,4 g l-etyyli-2,3-dioksopiperatsiinia, sp. 124°C, saanto 76,0 %, 2) 0,71 g l-etyyli-2,3-dioksopiperatsiinia suspendoitiin 15 ml:aan vedetöntä dioksaania, ja suspensioon lisättiin sekoittaen 0,70 g trimetyylisilyylikloridia ja 0,83 ml trietyyliamiinia. Sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, jolloin trietyvliamiinihydro-kloridi saostui. Se poistettiin suodattamalla, suodos tiputettiin 5-10°C:ssa fosgeenin liuokseen 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seoksen annettiin reagoida 5-10°C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,0 g vaaleankeltaisina kiteinä 4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyylikloridia.
I1 62833 IR (KBr) cm-1: l) C=0 1780, 1660 Käyttämällä taulukossa 3 esitettyä kaavan II mukaista yhdistettä ja toistamalla edellä esitetty menetelmä saatiin seuraa-vassa taulukossa 3 esitetyt yhdisteet:
Taulukko 3
Kaavan II mukainen yhdiste Valmistettu yhdiste I.R. (cm”*) 0 0 0 „0 J_❖ ♦_* CH-jN NH CH^-N N-C0C1 l) C=0 1790' 1680 3 \_/ 3 v_y
sp. (hajoaa) 94-95°C
0 0 0 0 W // \' '/ /“\ / \ . 1780 CH3CH2CH2-N NH CH3CH2CH2-N N-C0C1 \) C=0 ,L/ou ^ / 'v / 1710-1640 Ö1jymäinen 0 0 0 0 \ // \ // CH3 (CH2) 2CH2-N^_^NH CH3 (CH2) 2CH2-N^_^N-C0C1 i) C=0 1780, 1660 öljymäinen 0 0 0 0 \ 1 \ t (CH-J0CH-N NH (CH-)0CH-N N-C0C1 J C=0 178°' 1660 3 2 \_/ 3 2 \_f sp. (hajoaa) 130-131°C 0 0 0 0 \ // \ // / \ / \ 1 17Q0 1720 CH3COOCH2CH2-N NH CH3COOCH2CH2-N N-C0C1 C=0
Ns-^ ^^ 1670 öljymäinen
Taulukko 3 (jatkoa) 12 62833 0 0 0 0 \ // \ // CH2=CHCH2- n NH CH2=CHCH2-N N-C0C1 \) c=0 1775' ^ ^' 1660-1620
sp. (hajoaa) 70-74°C
0 0 0 0 W // W // NH ^N-C0C1 ) c=0 1785' N ^ ^ '-/ 1720-1650
Kiteinen 0 0 0 0 \\ // W // / \ / \ C1CH2CH2-N NH C1CH2CH2-N N-C0C1 \) C=0 1790' 1720
^ n 1680 sp. (hajoaa) 85-90°C
0 0 0 0 \ // CH3CH2-N NH CH3CH2-N N-C0C1 \) C=0 1785' 1680 \ ^ ( CH3 CH3 sp. (hajoaa) 65-70°C, 0 0 0 0 W // W // CH3(CH2)3CH2-N NH CH3(CH2) 3CH2-N_^N-C0C1 v) C-0 1790 1720-1665 öljymäinen 62833
Taulukko 3 (jatkoa) 13 0 0 0 0-Q» ®-.Κ-ο=ο .
sp, (hajoaa) I30^i33°c
Esimerkki' 2 «... , . n ... x n v ^ ,L ,v
Liuokseen, jossa oli 3,56 g lr«tyyli^2,3-^dioksopiperatsii-nia 25 ml;ssa metyleenikloridia,j tiputettiin t5°C <- **10°C:ssa 3,27 g trimetyylisilyylikloridia ja 3 g trietyyliamiinia. Seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 30 minuuttia, sitten seos jäähdytettiin ^2Q°C ^ ^30°C;seen, Reaktioseokseen lisättiin sit ten 15 ml fosgeenin (3g) metyleenikloridiliuosta, ja seos sai seistä huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin 30 ml tetrahydrofuraania trietyyliamiinihydrokloridin saos-tamiseksi, joka poistettiin suodattamalla, Tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4,6 g 4-etyyli-2,S-rKiiokso-^lrvpiperatsiinikarbonyylikloridia, sp. 90-05°C (hajoaa) , saanto 90 %, Uudelleenkiteyttäroällä butyyliasetaatista saatiin tuote, jonka sp, oli 95^96°C (hajoaa).
XR (KBr) cm^1 ; ^ C0178Q, 1660 Käyttämällä kaavan II mukaista yhdistettä ja toistamalla 14 62833 edellä esitetty menetelmä saatiin seuraavassa taulukossa 4 esitetyt yhdisteet:
Taulukko 4
Kaavan III mukainen yhdiste Valmistettu yhdiste I.R. (cm-1) 0 0 0 0 \\ // ^ // CH3(CH2)4CH2-N NH CH3(CH2)4CH2-N N-C0C1 Jc=o 1780' ^ ^^ 1720-1640 öljymäinen 0 0 0 0 \_^ W // CH3(CH2)5CH2-N^_^NH CH3(CH2)5CH2-N^_^N-C0C1 () C=0 1780 1720-1640 öljymäinen 0 0 0 0 \s \ // CH3 (CH2) 6CH2-N^_^NH CH3 (CH2) 6CH2-N N-COC1 \)c=0 1780 ' 1720-1640 öljymäinen 0 0 0 0 \w/ w /Q\-CH2-N NH \0/“CH2-N N-COC1 0 C=0 1790' '-' ^^ ^f 1720-1650 kiteinen is 62 83 3
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa oli 3,56 g l-etyyli-2,3-dioksopiperatsii-nia 34 ml:ssa metyleenikloridia, tiputettiin -5 - -10°C:ssa 3,27 g trimetyylisilyylikloridia ja 3 g trietyyliamiinia. Seos sai seistä samassa lämpötilassa 30 minuuttia, sitten se jäähdytettiin -20 --30°C:seen. Reaktioseokseen lisättiin sitten 2,98 g kloorimuura-haishapon trikloorimetyyliesteriä, ja sen annettiin reagoida samassa lämpötilassa tunnin ajan. Sitten reaktioseoksen lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan tunnin ajaksi. Jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 4,6 g 4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyylikloridia, sp. 90-95°C (hajoaa), saanto 90 %.
IR (KBr) cm-1:^c=0 1780, 1660.
Esimerkki 4 5 g l-etyyli-2,3-dioksopiperatsiinia liuotettiin liuotin-seokseen, jossa oli 0,2 ml metanolia ja 50 ml metyleenikloridia. Seokseen tiputettiin > -10°C:ssa 4,6 g trimetyylisilyylikloridia, ja -25 - -30°C:ssa 4,3 g trietyyliamiinia 15 minuutin kuluessa.
Seos sai reagoida samassa lämpötilassa 30 minuuttia, sitten siihen tiputettiin 4,2 g kloorimuurahaishapon trikloorimetyyliesteriä, ja reaktio suoritettiin -40 - -50°C:ssa 30 minuutin aikana. Reaktioseoksen lämpötila kohotettiin 0°C:seen tunnin ajaksi, ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyylikloridin, 4-etyyli- t l-trikloorimetoksikarbonyyli-2,3-dioksopiperatsiinin ja trietyyli-amiinihydrokloridin seosta. Seos kaadettiin jääveteen, saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,7 g 4-etyyli-l-trikloorimetoksikarbonyyli-2,3-dioksopiperat-siinia, sp. 113-114°C (hajoaa), saanto 53,5 %. Uudelleenkiteyttä-mällä asetonista saatiin hiutalemaisia kiteitä, sp. 115-117°C (hajoaa) .
IR (KBr) cm”1: ^ c=0 1810, 1710, 1675.
Esimerkki 5 20 mliaan vettä liuotettiin 1,63 g natriumnitridiä, saatu liuos laimennettiin 20 ml:11a asetonia ja jäähdytettiin 0°C:een. Liuokseen lisättiin 9,3 g (puhtausaste 55 p/p-%) 4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyylikloridia 10 minuutin kuluessa pi- 16 62333 täen liuoksen lämpötilan 0^5°C:ssa, Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Erottuneet kiteet suodatettiin, pestiin 5 ml:11a jääkylmää vettä ja sitten 10 mlrlla asetonia, kuivattiin, jolloin saatiin 4,2 g (79,5 %) 4-etyyli-2,3->sliokso-l-piperatsiinikarbonyyliatsidia, sp. 191-193°C (hajoaa) .
IR (KBr) cm-1! Y N, 2150 V c=0 1750' 1655
Claims (2)
1. Välituotteina antibakteeristen penisilliini- ja kefalos-poriini johdannaisten valmistuksessa käytettävät 2,3-dioksopiperat-siinijohdannaiset, joilla on yleinen kaava; r° A_ N 'N _ B I 2 jossa Rz on vetyatomi tai metyyliryhroä; A on C^^2r-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kloorilla tai asetoksilla, tai allyyli-, Ct-^g-sykloalkyylirv, fenyyli- tai bentsyyliryhmä; ja B on karbok-syyliryhmän reaktiivinen johdannainen,
2, Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava; 0 0 X A — N N — B I ^ R2 2 jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä; A on C-j^^alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kloorilla tai asetoksilla, tai allyyli-, Cj-^g-sykloalkyyli—, fenyyli- tai bentsyyliryhmä; ja B on kar-boksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen, tunnettu siitä, että yhdiste, joilla on yleinen kaava; '“S—i A_ N N _ RX 1. jossa R on vetyatomi tai suojaryhmä, ja R ja A ovat edellä määritellyn mukaiset, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai kloorimuurahais-hapon trikloorimetyyliesterin tai näistä johdetun yhdisteen kanssa, jolla yhdisteellä on yleinen kaava (III); X-C-R3 ,f III 0 jossa X on halogeeniatorni, ja B3 on halogeeniatomi tai esteriryh-mä, inertissä liuottimessa mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötilavälillä -^60 r» +50oC, ja sen jälkeen haluttaessa karboksyyliyhmän reaktiivinen johdannainen muutetaan toiseksi reaktiiviseksi johdannaiseksi sinänsä tunnetulla tavalla.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI810468A FI62834C (fi) | 1974-05-09 | 1981-02-16 | Som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penicillin- och cefalosporinderivat anvaendbara 2,3-dioxopiperazinderivat och foerfarande foer deras framstaellning |
Applications Claiming Priority (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5066374A JPS539238B2 (fi) | 1974-05-09 | 1974-05-09 | |
| JP5066374 | 1974-05-09 | ||
| JP5225474A JPS539239B2 (fi) | 1974-05-13 | 1974-05-13 | |
| JP5225474 | 1974-05-13 | ||
| JP6078774A JPS539240B2 (fi) | 1974-05-31 | 1974-05-31 | |
| JP6078774 | 1974-05-31 | ||
| JP9199674 | 1974-08-13 | ||
| JP9199674A JPS5123284A (en) | 1974-08-13 | 1974-08-13 | Shinkina penishirinruino seizoho |
| JP10995474 | 1974-09-26 | ||
| JP10995474A JPS5139687A (ja) | 1974-09-26 | 1974-09-26 | Shinkinapenishirinruinoseizoho |
| JP14249974 | 1974-12-13 | ||
| JP14249974A JPS5170788A (en) | 1974-12-13 | 1974-12-13 | Shinkina sefuarosuhorinruino seizoho |
| JP50037207A JPS51113890A (en) | 1975-03-27 | 1975-03-27 | Method for preparing novel cephalosporins |
| JP3720775 | 1975-03-27 | ||
| FI751340A FI63760C (fi) | 1974-05-09 | 1975-05-07 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara penicilliner |
| FI751340 | 1975-05-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780330A7 FI780330A7 (fi) | 1978-02-01 |
| FI62833B FI62833B (fi) | 1982-11-30 |
| FI62833C true FI62833C (fi) | 1983-03-10 |
Family
ID=27570999
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780330A FI62833C (fi) | 1974-05-09 | 1978-02-01 | Som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penicillin- och cefalosporinderivat anvaendbara 2,3-dioxopiperazinderivat och foerfarande foer framstaellning av dem |
| FI810165A FI65780C (fi) | 1974-05-09 | 1981-01-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810165A FI65780C (fi) | 1974-05-09 | 1981-01-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI62833C (fi) |
-
1978
- 1978-02-01 FI FI780330A patent/FI62833C/fi not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-21 FI FI810165A patent/FI65780C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI810165L (fi) | 1981-01-21 |
| FI780330A7 (fi) | 1978-02-01 |
| FI65780C (fi) | 1984-07-10 |
| FI62833B (fi) | 1982-11-30 |
| FI65780B (fi) | 1984-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2519400C3 (de) | Penicillinverbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben | |
| IE49881B1 (en) | B-lactam intermediates | |
| US4402955A (en) | Dioximino cephalosporin antibiotics | |
| FR2512449A1 (fr) | Quinoleinium-betaines de cephalosporine et leur application pharmacolique | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| EP0138552A2 (en) | Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4450270A (en) | Dioximino cephalosporin antibiotics | |
| FI62833C (fi) | Som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penicillin- och cefalosporinderivat anvaendbara 2,3-dioxopiperazinderivat och foerfarande foer framstaellning av dem | |
| US3981865A (en) | Bis-type penicillins and process for producing the same | |
| RU2098420C1 (ru) | Соединения цефалоспорина, их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, изомеры, имеющие е-конфигурацию двойной связи в пропенильной группе, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения | |
| US4584132A (en) | 1-(N-phosphinylcarbamoyl) β-lactam antibacterial agents | |
| EP0001715A2 (en) | Azetidinone antibiotics and their pharmaceutical formulations and use | |
| US4189482A (en) | Penicillins having an imino substituted piperazindioncarbonylamino acyl sidechain | |
| CA2117679C (en) | Novel cephalosporin antibiotics and processes for the preparation thereof | |
| EP0099297B1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
| US5288860A (en) | Process for preparing thiazolino azetidinone and 2-exo-methylenepenam derivative | |
| FI66617B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-aminopenicillansyra 7-aminocefalosporansyra och dess derivat i 3-staellningen | |
| FI66186C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| EP0973780B1 (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino -3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
| US4171303A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US4665166A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| US4831130A (en) | β-lactam antibacterial agents | |
| US3928331A (en) | Process for the manufacture of 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives | |
| US3868364A (en) | Improved process for producing penicillin compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD. |