CN1204332A - 苯并咪唑化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种从吡啶甲醇通过吡啶甲基氯和吡啶甲硫基苯并咪唑制备奥美拉唑的方法,其特征在于整个反应是在没有任何分离或纯化中间体的情况下进行的。而且反应是在常用于整个反应序列且对反应过程中生成和所用的反应物呈惰性的主要溶剂系统中进行的。本发明的方法也可以包括另外的纯化步骤。
Description
发明领域
本发明涉及新的合成已知通用名为奥美拉唑的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑的方法。此外，本发明也涉及其药物制剂的制备和医药用途。
发明背景及已知技术
奥美拉唑是胃酸分泌的抑制剂，用作抗溃疡剂。US 4 255 431(相应于EP 0005129)公开了这类取代的苯并咪唑的制备方法。所述方法包括几个反应步骤。该方法的最后三步使用一种以上的溶剂且需分离中间体，方生成终产物奥美拉唑。终产物被原料和副产物污染。
WO 91／18895描述了一种改进的合成奥美拉唑的方法。该方法描述了氧化步骤和奥美拉唑的后处理过程。氧化步骤是在约为8．0-8．6的基本恒定的pH值下使用间-氯过苯甲酸在二氯甲烷／水系统中进行。而后处理过程包括加入甲酸烷基酯将奥美拉唑结晶。
US 5 391 752描述了奥美拉唑的另一种制备方法。该方法也仅描述了氧化步骤。所述氧化步骤用单过氧邻苯二甲酸镁作氧化剂。所得产物被原料和副产物污染。
而US 4 619 997公开了另一种结构类似于奥美拉唑的化合物的制备方法。分离中间体但不纯化，且在整个过程的化学步骤中使用不同的溶剂系统。
鉴于以上情况，仍需寻找一种新的便捷和更有效的制备奥美拉唑的方法。
发明概要
下面描述了一种改进方法。下面的反应式Ⅰ描述制备奥美拉唑过程中的三个主要反应步骤。反应式中给出原料和不同中间体的完整的化学名称和缩写名称。所用原料和反应物易于用文献所述方法得到。步骤1：
(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲醇(吡啶甲醇)+SOCl2(或其它合适的氯化剂)
(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯(吡啶甲基氯)步骤2：
(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯+2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(巯基苯并咪唑)(吡啶甲基氯)
5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(吡啶甲硫基苯并咪唑)步骤3：
5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)间氯过苯甲酸甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(吡啶甲硫基苯并咪唑)
5-甲氧基2(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰)-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)
反应式Ⅰ
以下将公开本发明的改进方法的优点。
本发明的一个目的是提供一种如上所述的、在不分离或纯化中间体的情况下，且全过程是在一种主要溶剂系统中进行的制备奥美拉唑的三步反应方法。该方法除去了费时的分离和纯化中间体的步骤或反应过程中更换溶剂的操作，因而使该方法更加高效高产。该方法的另一重要益处是由于没有分离或纯化，不用操作有毒的或可能产生诱变的中间体如吡啶甲基氯。
本发明的另一优选目的是提供一种使用避免排出有害溶剂的对环境有利的溶剂系统的方法。考虑到环境问题，制药界和非制药界人士均希望开发和使用对环境无害的方法。在某些国家，政府也限制将有害的氯化溶剂排入空气中。
令人惊奇的是，本发明的新方法不经分离或纯化中间体而生成高纯度的奥美拉唑。所得奥美拉唑可任选地进一步纯化和／或任选地制成可药用的盐。
本发明的另一目的是提供一种任选的纯化奥美拉唑的方法。
另外，本发明的自吡啶甲醇通过吡啶甲基氯和吡啶甲硫基苯并咪唑生成奥美拉唑的反应可在能够用于整个反应过程的主要溶剂系统中进行。该溶剂系统最好是对所有反应物均为惰性且对三个反应步骤均适用。
发明详述
步骤1中，吡啶甲醇与过量的亚硫酰氯或其他适宜的氯化剂反应生成烷基氯，即吡啶甲基氯。反应最好是在环境温度下进行大约30分钟。反应也可在-5℃-25℃进行。
反应是在一种溶剂系统中进行，该系统用于反应式Ⅰ中的整个反应过程，即，自吡啶甲醇至奥美拉唑。适于本发明方法的这样的溶剂系统包括一种主要溶剂和，任选地，一种或多种助溶剂。主要溶剂最好是与水不混溶的，如四氯化碳，1，1，2-三氯乙烷，氯仿，二氯甲烷或甲苯。从环境的角度出发，特别优选的是甲苯。
另外，该溶剂系统可任选地含有助溶剂，以进一步改善／增加反应物或整个反应过程中生成产物的溶解度。溶剂系统可以不加入助溶剂，但加入助溶剂会增加反应容量，即每一体积的产量。优选的助溶剂是醇，特别是含有1-4个碳原子的直链或支链低级醇。
溶剂系统的例子包括但不限于70-80％(体积)的二氯甲烷或甲苯和20-30％(体积)低级醇，如乙醇。
步骤2中，步骤1生成的吡啶甲基氯与巯基苯并咪唑在碱性条件下反应，例如制备巯基苯并咪唑的碱性水溶液，在相转移催化剂存在下与吡啶甲基氯混合。反应最好是在30-60℃下较长时间内进行。
装入与吡啶甲基氯大约化学计量量的巯基苯并咪唑。可以使用相转移催化剂，例如叔胺，优选的是四丁基溴化铵。
分离生成的两相，水相可用已用过的与水不混溶的有机溶剂如二氯甲烷或甲苯萃取。而且，可将醇加到吡啶甲硫基苯并咪唑溶液中，以增加生成的中间体吡啶甲硫基苯并咪唑的溶解度。
步骤3中，将间-氯过苯甲酸溶于与水不混溶的有机溶剂如二氯甲烷或甲苯中。在两相缓冲系统中将间-氯过苯甲酸倒入所得的吡啶甲硫基苯并咪唑中，两相缓冲系统由与水不混溶的溶剂如二氯甲烷或甲苯，和碱水如碳酸氢钠或碳酸氢钾组成。可选择性地用醇稀释有机溶剂以增加间-氯过苯甲酸的溶解度。用间-氯过苯甲酸的氧化反应最好是在0-25℃进行。将所得产物提取到碱性的水相中，在环境温度下，通过将溶液pH降至约为9，使生成的产物自水相沉淀出来。分离奥美拉唑并洗涤。本方法的总产量通常在75％以上。
也可从一种或多种有机溶剂中结晶来进一步纯化，或通过加入酸或甲酸烷基酯降低pH使之自碱水中沉淀析出进一步纯化。
适宜的酸的例子包括但不限于羧酸，如甲酸，乙酸，或柠檬酸，和矿物酸，如盐酸，氢溴酸，氢氟酸，氢碘酸，硫酸，硝酸或磷酸。优选的是羧酸。适宜的甲酸烷基酯包括但不限于甲酸甲酯和甲酸乙酯。优选的甲酸烷基酯是甲酸甲酯。
下列非限制性实施例更详细地描述了本发明。
奥美拉唑的制备
实施例1
在环境温度下，将17．8g(0．l5mol)亚硫酰氯溶于13ml二氯甲烷的溶液加到16．8g(0．10mol)吡啶甲醇的二氯甲烷溶液中。将溶液搅拌约30分钟。
在环境温度下，将18．0g(0．10mol)巯基苯并咪唑，47．3g(0．58mol)氢氧化钠水溶液(50％w／w)和四丁基溴化铵(0．9g)进行混合。在25-40℃下加入吡啶甲基氯溶液，将反应混合物回流反应1-2小时。将两相分离，水相用二氯甲烷洗。合并有机相。
10．4g(0．10mol)碳酸氢钾溶于水，将其加到吡啶甲硫基苯并咪唑溶液中。
22．3g(0．099mol)间-氯过苯甲酸(76．5％w／w)溶于42ml二氯甲烷和10ml乙醇，将其加到制成的吡啶甲硫基苯并咪唑溶于二氯甲烷和碳酸氢钾水溶液的混合物中。在0-15℃进行氧化。将产物提取到通过加入氢氧化钠使pH呈碱性的水相中。将两相分离，有机相用碱性水溶液洗，合并水相。
通过加入12ml甲酸甲酯使奥美拉唑从水相中沉淀，过滤，用水／甲醇洗并干燥。得到奥美拉唑，收率76％。
实施例2
在环境温度下，将13．1g(0．11mol)亚硫酰氯加到16．7g(0．10mol)吡啶甲醇的甲苯溶液中。继续反应约30分钟。
生成的吡啶甲基氯的甲苯溶液与18．0g(0．10mol)巯基苯并咪唑的碱性水溶液混合。反应在40℃时在0．9g四丁基溴化铵存在下进行几个小时。将两相进行分离，水层用甲苯提取。在溶液降至环境温度前加入乙醇以增加所得产物的溶解度。
将24．4g(0．10mol)间-氯过苯甲酸在42ml甲苯和10ml乙醇中的溶液加到从吡啶甲硫基苯并咪唑的甲苯溶液和碳酸氢钾(13．8g)溶于水(120ml)的溶液制成的两相系统中。在0℃-室温下进行氧化。通过加入氢氧化钠将产物提取到碱性的水层中。将两相分离，有机层用水洗。在环境温度下，通过将溶液pH降至约为9使奥美拉唑沉淀。将奥美拉唑分离，洗涤，干燥。总收率约为77％。
奥美拉唑的进一步纯化
实施例3
在环境温度下，将按照实施例1制成的奥美拉唑20．0g(0．0579moles)与125ml甲醇和54ml水混合。
通过加入氢氧化钠，将产物在碱性pH下溶解。将溶液过滤并冷至约0℃。
通过加入稀醋酸使产物沉淀，过滤，用水／甲醇洗，然后干燥。得到奥美拉唑，收率90％。
实施例4
在环境温度下，将11．2g(0．0324moles)按照实施例1制备的奥美拉唑与69ml甲醇，34ml二氯甲烷和0．3ml氨进行混合，将所得溶液过滤。
减压蒸除二氯甲烷，使产物沉淀。
加入0．3ml氨，将浆状物冷至0℃。
将产物过滤，用含有约1％v／v氨的甲醇洗，干燥。得到奥美拉唑，收率90％。
从环境的观点出发，实施本发明一个方面的最好方式是实施例2所述的方法。
Claims (14)
1．一种从(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲醇制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑的方法，包括下列反应步骤：
步骤1：
(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲醇(吡啶甲醇)+SOCl2(或其它合适的氯化剂)
(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯(吡啶甲基氯)步骤2：
(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯+2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(巯基苯并咪唑)(吡啶甲基氯)
5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(吡啶甲硫基苯并咪唑)步骤3：
5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)间氯过苯甲酸甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(吡啶甲硫基苯并咪唑)
5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰)-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)其特征在于反应步骤是在不分离反应中生成的中间体、用一种适于整个反应过程的主要溶剂系统连续进行。
2．根据权利要求1的方法，其特征在于溶剂系统含有一种主要溶剂和，任选地，一种或多种助溶剂。
3．根据权利要求2的方法，其特征在于主要溶剂是二氯甲烷。
4．根据权利要求2的方法，其特征在于主要溶剂为甲苯。
5．根据权利要求2的方法，其特征在于助溶剂为醇。
6．根据权利要求1的方法，其特征在于步骤1是在-5至25℃进行。
7．根据权利要求1的方法，其特征在于步骤2是用相转移催化剂进行。
8．根据权利要求7的方法，其特征在于相转移催化剂是四丁基溴化铵。
9．根据权利要求1的方法，其特征在于步骤2是在30-60℃温度下进行。
10．根据前述任一权利要求的方法，其中所得5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑进一步经纯化步骤进行纯化。
11．根据权利要求10的方法，其特征在于纯化步骤包括从一种或几种有机溶剂中结晶。
12．根据权利要求10的方法，其特征在于纯化步骤包括通过加入酸或甲酸烷基酯降低pH使产物从碱性水溶液中沉淀。
13．一种药物组合物，含有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑和一种可药用的载体或稀释剂，其特征在于5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑是按照权利要求1-12之一的方法制备的。
14．由权利要求1-12之一的方法制备的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑。
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