CZ168598A3 - Metoda syntézy benzimidazolové sloučeniny - Google Patents
Metoda syntézy benzimidazolové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ168598A3 CZ168598A3 CZ981685A CZ168598A CZ168598A3 CZ 168598 A3 CZ168598 A3 CZ 168598A3 CZ 981685 A CZ981685 A CZ 981685A CZ 168598 A CZ168598 A CZ 168598A CZ 168598 A3 CZ168598 A3 CZ 168598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxy
- methyl
- dimethyl
- pyridinyl
- benzimidazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Současný vynález se týká nového postupu syntézy 5-methoxy-2-[[(4methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridynyl)-methyl]sulfínylj- 1Hbenzimidazolu, který je známý pod generickým názvem omeprazol. Navíc se tento vynález týká výroby farmaceutického složení, které ho obsahuje a jeho použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Omeprazol je inhibitor sekrece žaludeční kyseliny, čímž je užitečný jako protivředové činidlo. US 4 255 431 (odpovídající EP 0 005 129) zveřejňuje postup přípravy této třídy substituovaných benzimidazolů. Tento postup se skládá z několika reakčních kroků. Tři poslední kroky postupu používají více než jedno rozpouštědlo a vyžadují izolaci itermediátů, aby se získal konečný produkt omeprazol. Výsledný produkt j e znečištěn výchozími látkami a vedlej šími produkty.
WO 91/18895 popisuje zlepšený postup syntézy omeprazolu. Tento postup popisuje oxidační krok a zpracování omeprazolu. Oxidační krok používá kyselinu m-chlorperoxybenzoovou v systému methylenchlorid/voda při celkem konstantním pH okolo 8,0 až 8,6. Postup zpracování zahrnuje krystalizaci omeprazolu přidáním alkylmrevenčanu.
Další postup výroby omeprazolu je popsán vUS5391 752. Tento postup popisuje pouze oxidační krok. Daná oxidace používá jako • · · · · · • · · · · • · · • ·· · ·· · · · · · · • · · · · oxidační činidlo monoperoxyftalát hořečnatý. Výsledný produkt je znečištěn výchozím materiálem a vedlejšími produkty.
Další postup výroby sloučenin majících strukturní podobnosti s omeprazolem je zveřejněn v US 4 619 997. Jsou izolovány intermediáty, ale nejsou přečištěny a během postupu jsou použity rozdílné rozpouštědlové systémy.
Ve světle výše uvedených faktů existovala potřeba nového, výhodnějšího a efektivnějšího postupu výroby omeprazotu.
Podstata vynálezu
Zlepšená syntéza je popsána v následujícím. Níže uvedené schéma 1 popisuje tři hlavní reakční sekvence ve výrobě omeprazolu. V tomto schématu jsou uvedeny jak úplné chemické názvy výchzích látek tak i rozdílných intermediátů. Výchozí látky a použité reaktanty jsou snadno dostupné postupy popsanými v literatuře.
Krok 1
(4-Methoxy-3,5-címethyl2-pyricfinyl)methylalkohol (Pynnethylalkohol) +
SOCI2 (nebo jiné vhodné chlorační činidlo) • · · · · · • ·
(4-Methoxy-3,5-dimethyl2-pyrÍdínyl) methylchlorid (Pyrmethylchlorid)
Krok 2:
(4-Methoxy-3,5>dimethyl2-pyridÍnyl) methylchlorid
2-Mercapto-5-methoxybenzimidazol (Pyrmethylchlorid) + (Metmerkazol)
5-Methoxy-2(((4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridinyl)-methyl)thio)-1h-benzimidazol (Pyrmetazol) • * • ·
• · ··· · • · • · ··
Krok 3:
OH
O
Cl
5-Methoxy-2(((4-methoxy-3,5di methyl-2-py řídi ny l)-methy I)thio)-l£l-benzimidazol (Pyrmetazol) kyselina m-Chlorperoxybenzoová
5-Methoxy-2(((4-methoxy3,5-di methyl-2-pyridi ny I )methyl)sulfinyl)-1Jtlbenzimidazol (Omeprazol)
Schéma I
Výhody zlepšeného postupu současného vynálezu jsou zveřejněny v následujících odstavcích.
Jedním předmětem současného vynálezu je poskytnutí postupu výroby omeprazolu se všemi třemi reakčními kroky výše popsanými, které jsou prováděny bez jakékoliv izolace nebo čištění intermediátů a jsou • · • ·
• · • · · · • · • · · « • · ·« ·· · · · též prováděny v jednom společném rozpouštědle užitém pro celý postup.Takovýto postup eliminuje časově náročné kroky izolace nebo čištění intermediátů nebo změnu rozpouštědla, čímž se celý postup stává efektivnější s velkou produkční kapacitou. Další důležitý zisk takového procesu spočívá v tom, zeje odstraněno zacházení s toxickými a podezřelými mutagenními intermediáty jakým je pyrmethylchlorid.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí postupu, který používá rozpouštědlový systém, který není škodlivý životnímu prostředí, předchází se vypouštění škodlivých rozpouštědel. Existuje obecný zájem průmyslových seskupení jak z farmaceutického průmyslu, tak i mimo něj, a sice, že průmysl by měl vyvíjet postupy, které nejsou škodlivé životnímu prostředí. V některých zemích též existují omezení na vypouštění škodlivých chlorovaných rozpouštědel do ovzduší.
Překvapující je, že tento nový postup poskytuje omeprazol o vysoké čistotě, aniž by bylo nutné izolovat intermediáty. Získaný omeprazol lze dále zpracovat dalšími čistícími procesy a/nebo lze též převést na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Dalším předmětem současného vynálezu je poskytnutí postupu pro volitelný čistící krok omeprazolu.
Za další, daná reakční sekvence začínající z pyrmethylalkoholu přes pyrmethylchlorid a pyrmetazol a poskytující omeprazol lze realizovat v jednom hlavním systému rozpouštědel v celé reakční sekvenci.
| ·· ···· | ·· | ·· | • 9 | 9 9 | |||
| • · · | • | 9 | • | 9 9 | • | 9 | |
| • ··· | • | • | ··· | 9 9 | • 4 | ||
| • 9 9 | 9 | • | • · | 9 99 9 | • | 9 | |
| • · | 9 | • | • · | 9 | • | 9 | |
| 99 | • · | 9 9 | • 9 |
Tento systém je inertní vůči všem reaktantům a je vhodný pro všechny tři reakční postupy.
Detailní popis vynálezu
V kroce 1 se nechá reagovat pyrmethylalkohol s přebytkem thionylchloridu nebo dalším vhodným chlorinačním činidlem poskytujícím alkylchloridy; tj. pyrmethylchloridem. Reakce se přednostně nechá probíhat při obyčejné teplotě po dobu 30 minut. Reakci lze provést při teplotě -5 °C až 25 °C.
Reakci se provádí v systému rozpouštědel, který je používán v celé reakění sekvenci popsané ve schématu I, tj. z pyrmethylalkoholu na omeprazol. Takovýto systém vhodný pro tento postup se skládá z hlavního rozpouštědla a též z možných dalších rozpouštědel. Přednost je dávána takovému hlavnímu rozpouštědlu, které není mísitelné z vodou, např. tetrachlormethan, 1,1,2-trichlorethan, chloroform, methylenchlorid nebo toluen. Z ekologického hlediska je přednost dávána toluenu.
Lze též použít další rozpouštědla - spolurozpouštědla, aby se dále zlepšila/zvýšila rozpustnost reaktantů nebo produktů během reakční sekvence. Systém rozpouštědel bude funkční bez jakéhokoliv spolurozpouštědla, ale přidání takového spolurozpouštědla zvyšuje kapacitu procesu, t.j. výtěžek na jednotku objemu. Jako spolurozpouštědla se používají alkoholy a speciálně nižší alkoholy, které obsahují 1-4 atomy uhlíku, uhlíkatý řetězec může být jak rozvětvený nebo přímý.
| • · | 9999 | 99 | 99 | 99 | 9 9 | ||
| • | 9 | 9 | • | 9 | * 9 | • | 9 |
| • | 999 | 9 | • | 999 | 9 9 | 9 9 | |
| 9 | 9 9 | 9 | • | 9 9 | 9 999 | ♦ | 9 |
| 9 | 9 | 9 | • | 9 9 | • | • | 9 |
| 9 9 | 9 9 | ♦ » | 9 9 |
Příklady rozpouštědel zahrnují, ale nejsou nijak na ně omezeny, 70-80 % (obj.) methylenchloridu nebo toluenu a 20 - 30 % (obj.) nižšího alkoholu, např. ethanolu.
V kroce 2 se nechá pyrmethylchlorid vytvořený v kroce 1 reagovat za bazických podmínek s metmerkazolem, např. je připraven alkalický vodní roztok metmerkazolu a tento je smíchán v přítomnosti přenosového katalyzátoru s pyrmethylchloridem. Reakce přednostně probíhá při v teplotním rozmezí 30 - 60 °C během prodlouženého časového úseku.
Metmerkazol je přibližně smíchán se stechiometrickým množstvím pyrmethylchloridu. Lze použít přenosový katalyzátor, např. terciární amin, přednost je dávána tetrabutylamoniumbromidu.
Obě vytvořené fáze jsou odděleny a lze je extrahovat s použitým s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jakým je např. methylenchlorid nebo toluen. K pyrmetazolovému roztoku lze přidat alkohol, aby se zvýšila rozpustnost vytvořeného intermediátu, pyrmetazolu.
V kroce 3 je rozpuštěna kyselina m-chlorperoxybenzoová ve rozpouštědle, které je nemísitelné z vodou, jako např. methylenchlorid nebo toluen. Kyselina m-chlorperoxybenzoová je přidána k získanému pyrmetazolu v dvoufázovém pufrovém systému, který se skládá z rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako např. methylenchlorid nebo toluen a alkalického vodního roztoku, jako např. hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Organické rozpouštědlo lze zředit s alkoholem, aby se zvýšila rozpustnost kyseliny mchloroperoxybenzoové. Oxidaci kyselinou m-chloroperoxybenzoovou ···· »· ·· ·«· ·«· · · « « • ·♦· · · ·><« · · ·· • 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9999 999 99 99 9999 lze přednostně provést v teplotním rozmezí 0° až 25 °. Získaný produkt je extrahován do alkalické vodní fáze a vytvořený produkt je vy srážen při obyčejné teplotě z vodní fáze snížením pH roztoku asi na 9. Omeprazol je promyt a vysušen. Celkový výtěžek je obvykle větší než 75 %.
Další čištění lze provést krystalizací z jednoho nebo několika organických rozpouštědel nebo srážením ze zalkalizované vody snížením pH během přidávání kyseliny nebo alkylformátu.
Příklady vhodných kyselin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, karboxylové kyseliny jakými jsou kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina citrónová a minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná nebo fosforečná. Přednostně jsou používány karboxylové kyseliny. Vhodné mravenčany zahrnují methylmravenčan a ethylmravenčan. Přednost je dávána methylmravenčanu.
Předkládaný vynález je podrobněji popsán v následujících příkladech, které nejsou limitující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
17,8 g (0,15 mol) thionylchloridu v 13 ml methylchloridu bylo smícháno s methylenchloridovým roztokem 16,8 g (0,10 mol) pyrmethylalkoholu při obyčejné teplotě. Roztok byl míchán asi po dobu 30 minut.
·· ···· ·· ·· • · · · · · • ··· · · ··· • · « · · · · · • · · * · · ·· ·· * · · · •· ·· ··· ·* • ·· • · · ·
18,0 g (0,10 mol) metmerkazolu, 47,3 g (0,58 mol) vodního hydroxidu sodného (50 obj. %) a tetrabutylamoniumbromid (0,9 g) byly smíchány při obyčejné teplotě. Roztok pyrmethylchloridu byl přidán při teplotě 25° - 40°C a směs byla refluxována po dobu 1-2 hodiny. Obě fáze byly odděleny a vodní fáze byla promyta methylenchloridem. Organické fáze byly spojeny.
10.4 g (0,10 mol) uhličitanu sodného rozpuštěného ve vodě bylo přidáno k pyrmetazolovému roztoku.
22,3 g (0,099) kyseliny meta-chlorperoxybenzoové (76,5 obj. %) rozpuštěných ve 42 ml methylenchloridu a 10 ml ethanolu bylo přidáno k připravené směsi pyrmetazolu v methylenchloridu a uhličitanu draselného ve vodě. Oxidace byla prováděna při 0 - 15°C. Produkt byl extrahován do vodní fáze při alkalickém pH přidáním hydroxidu sodného. Obě fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta s vodním alkalickým roztokem.Vodní fáze byly spojeny.
Omeprazol byl vysrážen z vodní fáze přidáním 12 ml methylmravenčanu, zfiltrován a promyt vodou/methanolem a vysušen. Omeprazol byl získán ve výtěžku 76%.
Příklad 2
13,1 g (0,11 mol) thionylchloridu bylo přidáno k toluenovému roztoku 16,7 g (0,10 mol) pyrmethylalkoholu při obyčejné teplotě. Reakce probíhala při 30 minutách.
Vytvořený pyrmethylchlorid v toluenu byl smíchán s alkalickým vodním roztokem 18,0 g (0,10 mol) metmerkazolu. Reakce byla ·· ···♦ • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ··· · · ·· *·· · · · · *· · · · • · · · · · · « ·· ♦· ·· ·· provedena v přítomnosti 0,9 g tetrabutylamoniumbromidu při 40 °C během několika hodin. Obě fáze byly odděleny a a vodní fáze byla extrahována toluenem. Ke zvýšení rozpustnosti výsledného produktu byl přidán ethanol, poté se roztok nechal ochladit na obyčejnou teplotu.
24,4 g (0,10 mol) kyseliny meta-chlorperoxybenzoo rozpuštěných ve 42 ml methylenchloridu a 10 ml ethanolu bylo přidáno k dvoufázovému systému připraveného ze směsi pyrmetazolového tolueonového roztoku a uhličitanu draselného (13,8 g) ve vodě (120 ml). Oxidace byla prováděna mezi 0°C a obyčejnou teplotou. Produkt byl extrahován do alkalické vodní fáze přidáním hydroxidu sodného. Obě fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta vodou. Omeprazol byl vy srážen při obyčejné teplotě snížením pH roztoku na asi 9. Omeprazol byl izolován, promyt a vysušen. Celkový výtěžek činil asi 77 %.
Další čištění omeprazolu
Příklad 3
20,0 g (0,0579 mol) omeprazolu, připraveného podle příkladu 1,125 ml methanolu a 54 ml vody bylo při obyčejné teplotě smícháno.
Produkt byl rozpuštěn při alkalickém pH přidáním hydroxidu sodného. Roztok byl zfiltrován a ochlazen asi na 0°C.
·« ··♦· *· ·· ·· ·· • · · · · · ♦ · · · • 999 · 9 999 9 999
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9· • · 9 9 9 9'999
9999999 99 99 9999
Produkt byl vysrážen přidáním zředěné kyseliny octové, zfiltrován a promyt vodou/methanolem a potom vysušen. Omeprazol byl získán ve výtěžku 90 %.
Příklad 4
11,2 g (0,0324 mol) omeprazolu, připraveného podle příkladu 1, 69 ml methanolu, 34 ml methylenchloridu a 0,3 ml čpavku bylo při obyčejné teplotě smícháno a získaný roztok byl zfiltrován.
Produkt byl vysrážen odpařením methylenchloridu za sníženého tlaku.
Bylo přidáno 0,3 ml čpavku a řídká suspenze byla ochlazena na 0°C.
Produkt byl zfiltrován, promyt methanolem obsahujícím přibližně 1 obj.% čpavku a vysušen. Byl získán omeprazol s výtěžkem 90 %.
S ohledem na ekologické záležitosti je nej lepší způsob provedení vynalezu ten, který je popsán v příkladě 2.
Claims (14)
- Patentové nároky1. Postup výroby 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu z (4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyriddinyl)methylalkoholu skládajícího se z následujících reakčních kroků:Krok 1:(4-Methoxy-3,5-di nrethyl2-pyrÍd nyl) methylalkohol (Pyrmethylalkohol)SOCI2 (nebo jiné vhodné chlorační činidlo) xHCICl (4-Methoxy-3,5-dimethyl2-pyridÍ Π y I) methylchlorid (Pyrmethylchlorid) ·· ··»· • · • ··· ·· ·· ·· ·» • · · · · · · • · ··· · · ·· • ·♦♦···· ··« φ * • ····· «·· ···· ··· ·· ·· ·· ··Krok 2:(4-Methoxy-3,5-di methy I2-py fidi nyl) methylchlorid
- 2-Mercapto-5-methoxybenzimidazol (Pyrmethylchlorid) (Metmerkazol)5-Methoxy-2(((4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridinyl)-methyl)t hi o) -1 H-be nzi midazol (Pyrmetazol)5-Methoxy-2(((4-methoxy-3,5dimethyk2-pyridinyl)-rnethyl)thio)-ljl-benzinnidazol kyselina m-Chlorperoxybenzoová (Pyrmetazol) ·· ····5-Methoxy-2(((4-methoxy3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl)sulfinyl)-1jtlbenzimidazol (Omeprazol)Schéma I charakterizovaný tím, že reakční kroky jsou provedeny v následném pořadí bez izolace intermediátů vytvořených během postupu používajícího jeden hlavní systém rozpouštědel společný pro celou reakční sekvenci.2. Postup podle nároku 1, charakterizovaný tím, že systém rozpouštědel se skládá z hlavního rozpouštědla a jednoho nebo více spolurozpouštědel.
- 3. Postup podle nároku 2 charakterizovaný tím, že hlavní rozpouštědlo je methylenchlorid.
- 4. Postup podle nároku 2 charakterizovaný tím, že hlavní rozpouštědlo je toluen.
- 5. Postup podle nároku 2 charakterizovaný tím, že splurozpouštědlo je toluen.44 4444 ·· 44 44444 4 · · · · 4 4 44 • ··· · 4 444 · ·44 • · · 4 44 44 44 4 444 4 4 4 4 44444444 4·· 44 44 4444
- 6. Postup podle nároku 1, charakterizovaný tím, že krok 1 je proveden v teplotním rozmezí -5°C až 25°C.
- 7. Postup podle nároku 1, charakterizovaný tím, že krok 2 je proveden s přenosovým katalyzátorem.
- 8. Postup podle nároku 7, charakterizovaný tím, že přenosový katalyzátor je tetrabutylamoniumbromid.
- 9. Postup podle nároku 1, charakterizovaný tím, že krok 2 je proveden v teplotním rozmezí 30°C až 60°C.
- 10. Postup podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, ve kterém je výsledný 5 -methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5 -dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol dále čištěn v čistícím procesu.
- 11. Postup podle nároku 10, charakterizovaný tím, že čistící krok zahrnuje krystalizaci z jednoho nebo několika organických rozpouštědel.
- 12. Postup podle nároku 10, charakterizovaný tím, že čistící krok zahrnuje srážení ze zalkalizované vody snížením pH během přidávání kyseliny nebo alkylmravenčanu.
- 13. Farmaceutické složení skládající se z 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5 -dimethy 1-2-pyridiny l)-methyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolu a farmaceuticky přijatelného nosiče nebo diluentu charakterizované tím, že 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)- • · · · • · ·· ··♦ · 4 ♦ · · ·· ·» methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol je připraven podle postupu podle jednoho z nároků 1-12.
- 14. 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol připravený podle jednoho z nároků 1-12.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9504503A SE521100C2 (sv) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ168598A3 true CZ168598A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ288661B6 CZ288661B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=20400614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981685A CZ288661B6 (cs) | 1995-12-15 | 1996-12-05 | Způsob výroby 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958955A (cs) |
| EP (1) | EP0868423B1 (cs) |
| JP (1) | JP3523267B2 (cs) |
| KR (1) | KR100433436B1 (cs) |
| CN (1) | CN1113879C (cs) |
| AR (1) | AR004834A1 (cs) |
| AT (1) | ATE205201T1 (cs) |
| AU (1) | AU704422B2 (cs) |
| CA (1) | CA2238864C (cs) |
| CO (1) | CO4750654A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288661B6 (cs) |
| DE (2) | DE868423T1 (cs) |
| DK (1) | DK0868423T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2137A1 (cs) |
| EE (1) | EE03768B1 (cs) |
| EG (1) | EG23859A (cs) |
| ES (1) | ES2125210T3 (cs) |
| HK (1) | HK1010539A1 (cs) |
| HR (1) | HRP960581B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900110A3 (cs) |
| IL (1) | IL124856A (cs) |
| IS (1) | IS1891B (cs) |
| MA (1) | MA24026A1 (cs) |
| MX (1) | MX9804603A (cs) |
| MY (1) | MY115661A (cs) |
| NO (1) | NO314306B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ324482A (cs) |
| PL (1) | PL186132B1 (cs) |
| PT (1) | PT868423E (cs) |
| RU (1) | RU2166502C2 (cs) |
| SE (1) | SE521100C2 (cs) |
| SI (1) | SI0868423T1 (cs) |
| SK (1) | SK282347B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN96148A1 (cs) |
| TR (1) | TR199801070T2 (cs) |
| TW (1) | TW460474B (cs) |
| UA (1) | UA62921C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997022603A1 (cs) |
| YU (1) | YU49420B (cs) |
| ZA (1) | ZA9610067B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SK283805B6 (sk) | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| US6303787B1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-10-16 | Natco Pharma Limited | Intermediates and an improved process for the preparation of Omeprazole employing the said intermediates |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| DE19951960C2 (de) * | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| SE0203092D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AU2005315390B2 (en) * | 2004-12-16 | 2011-10-27 | Cipla Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium |
| CN100393712C (zh) * | 2006-01-23 | 2008-06-11 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 苯并咪唑型质子泵抑止剂及其前体的改进制备和分离纯化方法 |
| WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
| CA2678702A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
| CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
| CN103664885A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-03-26 | 武汉工程大学 | 苯并咪唑型质子泵抑制剂中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US461997A (en) * | 1891-10-27 | Sand-pump or other pipes | ||
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
-
1995
- 1995-12-15 SE SE9504503A patent/SE521100C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-12 UA UA98052782A patent/UA62921C2/uk unknown
- 1996-11-29 ZA ZA9610067A patent/ZA9610067B/xx unknown
- 1996-12-02 AR ARP960105459A patent/AR004834A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-02 TN TNTNSN96148A patent/TNSN96148A1/fr unknown
- 1996-12-03 TW TW085114881A patent/TW460474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 YU YU64296A patent/YU49420B/sh unknown
- 1996-12-04 DZ DZ960182A patent/DZ2137A1/fr active
- 1996-12-04 MA MA24415A patent/MA24026A1/fr unknown
- 1996-12-05 JP JP52269797A patent/JP3523267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 CZ CZ19981685A patent/CZ288661B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 IL IL12485696A patent/IL124856A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 RU RU98110659/04A patent/RU2166502C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 SK SK768-98A patent/SK282347B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 AU AU11550/97A patent/AU704422B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 SI SI9630367T patent/SI0868423T1/xx unknown
- 1996-12-05 ES ES96942702T patent/ES2125210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 HU HU9900110A patent/HUP9900110A3/hu unknown
- 1996-12-05 WO PCT/SE1996/001603 patent/WO1997022603A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-05 EP EP96942702A patent/EP0868423B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 CA CA002238864A patent/CA2238864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 DK DK96942702T patent/DK0868423T3/da active
- 1996-12-05 CN CN96199057A patent/CN1113879C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 PL PL96327334A patent/PL186132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 DE DE0868423T patent/DE868423T1/de active Pending
- 1996-12-05 PT PT96942702T patent/PT868423E/pt unknown
- 1996-12-05 NZ NZ324482A patent/NZ324482A/xx unknown
- 1996-12-05 EE EE9800183A patent/EE03768B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 TR TR1998/01070T patent/TR199801070T2/xx unknown
- 1996-12-05 AT AT96942702T patent/ATE205201T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 US US08/776,222 patent/US5958955A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 DE DE69615052T patent/DE69615052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 KR KR10-1998-0704454A patent/KR100433436B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 HR HR960581A patent/HRP960581B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CO CO96065025A patent/CO4750654A1/es unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005252A patent/MY115661A/en unknown
- 1996-12-14 EG EG112296A patent/EG23859A/xx active
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4750A patent/IS1891B/is unknown
- 1998-06-08 NO NO19982624A patent/NO314306B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 MX MX9804603A patent/MX9804603A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 HK HK98111601A patent/HK1010539A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ168598A3 (cs) | Metoda syntézy benzimidazolové sloučeniny | |
| JP2993122B2 (ja) | オメプラゾールの合成法 | |
| US8394963B2 (en) | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate | |
| SA05260296B1 (ar) | عملية جديدة لتحضير تراي هيدرات ملح الماغنسيوم trihydrate of the magnesium salt من أوميبرازول S-omeprazole | |
| RU98110659A (ru) | Способ синтеза соединений бензимидазола | |
| CA2405304C (en) | Method for obtaining derivatives of [[(pyridil substituted)methyl]thio]benzimidazole | |
| EP1575935B1 (en) | Process for the preparation of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding sulfides | |
| CZ2001123A3 (en) | Enhanced synthesis process of 5-methoxy-2-/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl/sulfinyl-1H-benzimidazole | |
| WO2006049486A1 (en) | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES | |
| SA96170440B1 (ar) | benzimidazoleعملية لتخلق مركب بنزيميدازول | |
| EP1085019A1 (en) | Omeprazole synthesis | |
| WO2008087665A2 (en) | Process for preparation of lansoprazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091205 |