JPS63208591A - 新規なβ−ラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なβ−ラクタム化合物、特に、抗菌作用
を有するか、または抗菌作用を有する化合物の中間体及
び抗菌作用を有する化合物より導かれる誘導体である、
新規なペネム化合物に関する。

チェナマイシンをはじめとするカルバペネム化合物ある
いはペネム化合物がすぐれた抗菌作用を示すことから多
くの研究グループでその研究がなされ、数多くのカルバ
ペネム誘導体あるいはペネム誘導体が報告されている。

しかし、多くの誘導体が報告されてきてはいるものの、
経口吸収性が優れた誘導体についての報告は非常に少な
い。

本発明者は優れたカルバペネムあるいはペネム誘導体の
合成を目標に鋭意研究を重ねた結果、優れた抗菌力を有
するペネム化合物を見出すと共に、それから誘導される
ペネム誘導体に優れた経口吸収性があ゛ることを見出し
、本発明を完成した。

本発明は一般式〔工〕 〔式中、Ｒ１は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を示し、Ｒ２は水素原子または水酸基の保護基を示し、
Ｒ３及びルは同一でも異なっていてもよく、水素原子ま
たは低級アルキル基を示すか、またはＲ３と指が一緒に
なってフルキレン鎖を示す。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物及びその塩に関
するものである。

前記一般式〔工〕中、Ｒ１におけるカルボキシル基の保
護基としては接触還元、化学的還元またはその他の緩和
な条件で処理すれば脱離する性質を有するエステル形成
基および生体内において容易に脱離するエステル形成基
等が挙げられる。

この種の保護基のうち好適な保護基としては例えば置換
または無置換のアルキル基、置換または無置換亦チルキ
ル基、アルケニル基、置換または無置換のアリール基、
脂環式基等が挙げられる。

置換または無置換のアルキル基とは、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、　　１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル及びペンチル等の直鎖もしくは分校状の
Ｃｔ　−Ｃ５のアルキル基、例えばトリクロルエチル等
のハロゲン置換のＣ１〜Ｃ５低級アルキル基、あるいは
一般式（１）、（２）、（３）及び（４） −ＣＨ（ＣＢ　２　）ｎ−０−Ｒｓ　　　　（２１■ 一０Ｈ−０−Ｃ−０−ｎｓ　　　　　（３）７−０Ｈ（
ＣｔＩ２）　−（３−０−Ｒｓ　　　（４）〔式中、　
Ｒｓ及びＲ７は、同一でも異なっていでもよく水素原子
またはＯｘ　−０５の低級アルキル基を示し、ｍは０、
！または２を意味する。〕 で表わされる置換アルキル基、例えば５−メチル−２−
オキソ−１，８−ジオキソレン−４−イル）メチル基、
（２−メトキシエトキシ）メチル基　アセトアミドメチ
ル基を挙げることがえばベンジル、ｐ−ニトロベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロルベンジル等のニト
ロ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換され
ていてもよいベンジル基、例えばジフェニルメチル基、
ジー（ｐ−アニリル）メチル等の低級アルコキシ基また
はハロゲン原子で置換されていてもよいジアリールメチ
ル“基、例えばトリチル等のトリアリールメチル基を挙
げることができる。

置換または無置換のアリール基としては、例エバフェニ
ル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロルフェニル等のニト
ロ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル基が挙げられる。

アルケニル基としては例えばアリル基、８−メチルアリ
ル基等のＣ３〜Ｃ５の直鎖または分校状のアルケニル基
を挙げることができる。

脂環式基としては例えばインダニル基、フタリジル基等
を挙げることができる。

前記一般式（１）、（２）、（３）、（４）のＲ６及び
Ｒ７におけるＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基としては例え
ばメチル、エチル、１５０−プロピル、ｔ−ブチル等が
挙げられる。

一般式（１）で表わされる置換アルキル基としては例え
ばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−ア
セトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル等の置換
アルキル基が挙げられる。

一般式（２）で表わされる置換アルキル基としては、例
えば、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メト
キシエチル等の置換アルキル基が挙げられる。

一般式（３）で表わされる置換アルキル基としては、例
えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシエ
チル、１−二ト番ジカルボニルエチル等の置換アルキル
基が挙げられる。

一般式（４）で表わされる置換アルキル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニ
ルエチル、１−メトキシカルボニルエチル、エトキシカ
ルボニルメチル、２−＝７トキシカルボニルエチル、！
−エトキシカルボニルエチル等の置換アルキル基が挙げ
られる。

Ｒ２における水酸基の保護基としては、好適には、ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような炭素数１〜４の
低級アルコキシカルボニル基、２−ヨウ化エチルオキシ
カルボニル、、２．２゜２−トリクロロエチルオキシカ
ルボニルのような炭素数１〜４のハロゲノアルコキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、０
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−二トロペンジ
ルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシ
リルのようなトリ（０１〜Ｃ４）アルキルシリル基、ｔ
−ブチル基等三級の０４〜Ｃ１０のアルキル基、ベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、
ジ（ｐ−アニリル）メチル基、トリチル基などのモノ、
ジ又はトリーアリールメチル基を挙げることができる。

Ｒ３及びルは同一であっても、あるいは異なっていても
よく、水素原子、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基等のＣ１−Ｃ４低級アルキル基を表わすか、またはＲ
３と−が一緒になってアルキレン基を示す。後者の場合
アルキレン基は窒素原子と結合して、例えばアジリジン
、アゼチジン、ピロリ１ジン、ピペラジン等の８〜７員
環を形成する。

前記一般式〔工〕において、Ｒ１が水素原子であるカル
ボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許容される塩の
形にすることができる。そのような塩としてはリチウム
、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの
ような無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキ
シルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリ
エチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩
である。

以下、本発明化合物の製造法について詳細に述べる。

〔式中、Ｒ３及びルは前述と同じ意味を有し、　Ｉｊｓ
＋　　は水酸基の保護基を示し、勤はフェニル基または
Ｃｔ〜Ｃ３の低級アルコキシ基を示し、Ｒ′１はカルボ
キシル基の保護基を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱することにより
、一般式ＣＩ＆） 〔式中、Ｒｔ、Ｒ′２、Ｒ３およびル　は前述と同じ意
味を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

本反応で用いられる不活性溶媒としてはベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適であるが、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、シク
ロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用いること
も可能である。反応温度としては適宜冷却または加熱す
ることにより、反応を抑制または促進することが可能で
あり、好適反応温度は４０〜２００℃である。

なお、反応終了後は通常の有機化学釣手′法によって成
績体を取り出すことができる。

次に、このようにして得られた一般式 ＣＩ＆）で表わされる化合物からは、Ｒ′２における水
酸基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基Ｒ′
１の除去反応を適宜組合せて行うことにより、一般式Ｃ
Ｉ−ｂ）〔式中、Ｒ３及びＲ４は前述と同じ意味を示す
。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

これらの基の除去は酸、塩基、還元剤等で処理するそれ
自体公知の方法で行なうことができる。

酸としては、好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三フッ化
硼素、塩化アルミニウム等またはその混合したものをあ
げることができる。

塩基としては、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいは硫化
カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テト
ラブチルアンモニウムがあげることができる。

還元による方法としては、好ましくは亜鉛および酢酸、
水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による接触
還元等があげられる。

使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸およびこれらと水の混
合溶媒を用いることができる。

反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能であり、好適温度と
してはｏ℃〜４０℃であるということができる。

なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法により成
績体をとり出すことができる。

（ＩＩ）上記一般式ＣＩ−ｂ）で表わされる化合物と一
般式（ＩＩＩ） Ｒ′ｔ　−Ｘ　　　　（Ｂ） 〔式中、Ｒ′１　は前述と同じ意味を示し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。〕 で表わされる化合物とを塩基の存在下に不活性溶媒中で
反応させるか又は一般式〔ニーｂ）で表わされる化合物
の塩七一般式〔遊〕で表わされる化合物とを不活性溶媒
中反応させることにより一般式ＣＩ−ｂ） で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

本反応で用いられる不活性溶媒としては、各種溶媒の使
用が可能であるが、好適にはジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ヘキサメチルホスホラミド、ア
セトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トン等を挙げることができる。

塩基としては、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、１．５−ジアザビシクロ（５，４，
０）ランデシ−を一エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ルチジ
ン、４−ジメチルア疋ノビリジン等の有機塩基または炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げら
れる。

塩としては、好適にはナトリウム、カリラム塩である。

反応に用いられる一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物
は、反応が充分進行するだけの量が必要であり、大過剰
量を用いることができるが、一般式ＣＩ−ｂ）で表わさ
れる化合物に対して通常１〜１．５当景を用いて行なう
ことができる。

反応温度は一７８℃〜１００℃の範囲で行なわれるが、
−２０℃〜６０℃の範囲が好適である。

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によりて成績
体をとり出すξとができる。

前記一般式（１）で示される本発明化合物は次式 に示されるように、ペネム骨格の５位、６位および８位
の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性体と、２
位側鎖フェニル基上の置換基に関する、オルト、メタ、
パラの置換位置異性体が存在する。

これらの異性体が便宜上、すべて単一の式で示されてい
るが、これによって本発明の記載の範囲は限定されるも
のではなく、本発明は、各不斉炭素原子およびフェニル
基上の置換位置に基づく、すべての異性体および異性１
体混合物を含むものである。しかしながら、好適には、
５位の炭素原子が凡配位を有する化合物を選択すること
ができる。

さらに好適な立体配位としては、以下に示す配位、 （５Ｒ，６８，８，Ｒ）　　　　（５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）
（５１１６８，８８）　　　　（５Ｒ，６Ｒ，８８）を
有する化合物を挙げることができる。

特に好適な立体配位としては（５Ｒ，６Ｒ。

８Ｒ）配位および（５Ｒ，６８，８Ｒ）配位の化合物を
挙げることができる。

また、２位側鎖のフェニル基の置換基位置については、
好適なものとしてパラ位及びメタ位置換体を挙げること
ができる。特に好適なものとしては、メタ位置換体を挙
げることができる。

前記一般式〔■〕、特に下記一般式Ｃｌ１ａ　）で表わ
される原料化合物は例えば以下に示［ＩＶ］　　　　　
　　　　　　　υ　　　　　　　　ＬＶＪ（ＶＴ） （Ｉｔ−１１） 〔式中、Ｒ′ｌ、Ｒ′２、Ｒ３およびルは前述と同じ意
味を有する。〕 （ａ）　　化合物〔■〕の製造方法 上記−・般式（Ｖ）で表わされる化合物は、上記の一般
式ＣＩＶ）で表わされる化合物を一般式〔■〕 〔式中、Ｒ３及びＲ４は前述と同じ意味を有し、Ｍは、
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子
を示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適には、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツー
ル等のアルコール類、アセトニトリルジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類等あ
るいはそれらの混合溶媒をあげることができる。

（ｂ）　　化合物（ＶＩ）の製造方法 上記化合物［ＶＩ）は、一般式〔ｖ〕で表わされる化合
物と一般式〔■〕 ０ＢＣ−ＧＯＯＲｌ　　　　（■〕 〔式中・Ｒ′ｌは前述と同じ意味を有する。〕で表わさ
れるグリオキシル酸エステル誘導体を不活性溶媒中、酸
あるいは塩基の存在下処理することにより製造すること
ができる。また化合物（Ｖ）と化合物〔■〕を無水条件
下、不活性溶媒中、加熱することによっても目的を達す
ることが可能である。

酸としては各種の酸を用いることができるが、好適には
三フッ化？１ＩＩＰＩ素、塩化アルミニウム等があげら
れる。

塩基としては各種の塩、好適にはトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン、１．８−ジアザ
ビシクロ（５，４゜０）ウンデシー７−エン（ＤＢＵ　
）等の有機塩基をあげることができる。

不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類があげられる。

（０）　　化合物［１１−８］の製造方法一般式（Ｖｒ
）で表わされる化合物の水酸基をハロゲン化剤とそのま
まあるいは塩基の存在下反応させ、ハライドに誘導後、
トリフェニルホスフィンと塩基で処理することにより一
般式（ＩＩ−６）で表わされる化合物を得ることができ
る。

ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等の
ハロゲン化チオニ！し、オキシ塩化リン等のオキシハロ
ゲン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンまたはオキ
ザリルクロリド等のオキザリルハライドが好適である。

また塩基としては好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基をあ
げるξとができる。

また、使用される不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエータ・ル類があげられる
。

また、前記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物中、一般
式（ＩＩ−ｂＪ 〔式中、Ｒ′ｌおよびＲ’２は前述と同じ意味を有する
〕 で表わされる原料化合物は、例えば以下に示すルートに
よっても製造することがモきる。′（ＩＶ）　　　　　
　　　　　　　　　　　　（Ｖ−ａ）Ｃ００Ｒ′１ （Ｖｌ−８） （ＩＩ−Ｃ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｆ−ｄ
）（ＩＩ−ｂ） 〔式中、Ｒ′１および積は前述と同じ意味をＲ９は窒素
原子の保護基を示す、−〕 上記一般式（Ｖ−ＩＬ）　（ＶＩ−８）　（ＩＦ−ｅＪ
におけるＲ９トしては、好適にはｐ−メトキシフェニル
基、８．４−ジメトキシベンジル基、ジ−ｐ−アユシル
メチル基、トリチル基等のモノ、ジ、トリアリールメチ
ル基が挙げられる。

（ｄ）　　化合物（Ｖ−ａ）の製造法 上記一般式［Ｖ−４］で表わされる化合物は、一般式〔
■−ａ」 〔式中、Ｒ９およびＭは前述と同じ意味を示す。〕 で表わされる化合物を用いて前述の一般式（Ｖ）の製造
法に準じて合成することができる、さらに一般式（ＶＩ
−８）および（１１−ｅ）で表わされる化合物も前述の
一般式（Ｖｌ）および〔トａ〕の製造法に準じて、合成
することができる。

（ｇ）　　化合物ｃｎ−ｃ）の製造方法上記化合物（Ｉ
Ｉ−ｄ）は、一般式ＬＩＩ−ＣＪで表わされる化合物に
公知の水酸基及びアミノ基め脱保護反応を用いることに
より製造することができる。

例えば、一般式（Ｉｔ−ｃ）で表わされる化合物と酸と
を直接、または不活性溶媒中処理することにより製造す
ることができる。

酸としては各種の酸を用いることができるが、好適には
トリフルオロ酢酸、三フッ化硼素、塩化アルミニウム等
が挙げられる。

反応補助剤としては、アニソール、２．６−シメトキシ
ベンゼン等が好適である。

また、上記化合物（ＩＩ−ｄ〕は、一般式［：Ｉ［−０
３で表わされる化合物を不活性溶媒中、過硫酸カリウム
あるいはセリツクアンモニウムナイトライド等の酸化剤
と処理することによっても製造することができる。

（ｈ）　　化合物（ＩＩ−Ｂ）の製造方法上記化合物（
Ｉｆ−ｂ）は、一般式（ＩＩ−ｄ）で表わされる化合物
を公知の水酸基の保護反応を用いる仁とにより製造する
ことができる。

例えば、一般式（ＩＩ−ｄ）で表わされる化合物を不活
性溶媒中、例えばビストリメチルシリルアセトアミド（
Ｂ、９ム）等のシリル化剤と処理するかまたは例えばト
リメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド等のシリル化剤と不活性溶媒中塩基の存在下
処理することによって製造することができる。

不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル等の各覆溶゛媒が
挙げられる。

塩としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、１．８−ジアザビシクロ（５，４，
０）ウンデシー７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基が挙げ
られる。

また、前記一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物中、例え
ば一般式（ＩＩ−ｅＪ 〔式中、Ｒ′１％積、Ｒ３およびルは前述と同じ意味を
示し、Ｒ′５は０１〜ｃ３　　の低級アルコキシ基を示
す。〕 で表わされる化合物は、以下に示すルートによって製造
することができる。

（Ｖ）　　　　　　　　　　（ＩＫ） （１１７１１り 〔式中、積、積、Ｒ３、Ｒ４及び虱は前述と同じ意味を
示す。〕 （ｉ）　　化合物（ＩＸ）の製造方法 上記化合物（ＩＫ）は、一般式（Ｖ）で表わされる化合
物と一般式（Ｘ） 〔式中、鯖、又は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中塩基の存在下に反応
させることにより製造することができる。

塩基としては各種の塩、好適にはトリエチルアミン、ジ
イソブロピルエチルア疋ン、ピリジン、１．８−ジアザ
ビシクロ（５，４゜０）ウンデシー７−エン（ＤＢＵ）
等の有機塩基をあげることができる。

（ｊ）　　化合物（ＩＩ−１の製造方法上記化合物（Ｔ
ｌ−ｅ）は、一般式ＣＩＫ）で表わされる化合物と亜リ
ン酸トリアルキルとを、不活性溶媒中加熱することによ
り製造することができ、さら′に一般式（ＩＩ−８）で
表わされる化合物を単離することなく一般式ＣＩ）で表
わされる化合物に誘導することもできる。

不活性溶媒としては、各種溶媒を用いることが可能であ
るが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類が挙げられる。

亜リン酸トリアルキルとしては、例えば亜リン酸トリメ
チル、亜リン酸トリエチル等の亜リン酸トリ低級アルキ
ルが挙げられる。

また、一般式〔■〕、〔■−ａ〕で表わされる原料化合
物は、以下に示した化合物を を用い、公知の方法に準じ製造することができる。

本発明の前記一般式ＣＩ〕で表わされる新規なβ−ラク
タム化合物は、スタフィロコッカス・オウレウス、スタ
フィロコッカス・エピデルミゾイス、ストレプトコッカ
ス・パイロジェンス、ストレプトコッカス・フエカーリ
スなどのダラム陽性菌、エシェリキア・コリ、プロテウ
スーミラビリス、セラシア・マルセッセンスなどのダラ
ム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗
菌活性を有し、抗菌剤として有用な化合物であるか、あ
るいは、それらの抗菌作用を表わす化合物の重要合成中
間体およびそれらの抗菌作用を表わす化合物より誘導さ
れる誘導体である。

本発明化合物はβ−ラクタメース産生菌にもすぐれた抗
菌活性を有することもその特徴としてあげることができ
る。

また、本発明化合物の特徴として経口吸収性が優れてい
ることを挙げることができるが、一般式ＣＩ−ｄ） 〔式中、Ｒ′１はカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされる化合物が経口吸収性に優れており特に一般
式ＣＩ−ｄ〕においてＲ１が一般式（］）−ＣＨ−ＯＣ
−Ｒｅ　　　　　（１） ■ 〔式中、Ｒ６及びＲ７は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる置換アルキル基である化合物ＣＩ−ｄ）を
好適なものとして挙げることができる。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば、静脈内注射、筋肉
内注射、直腸投与などによる非経口投与あるいは、錠剤
、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与が挙
げられる。

好適な投与形態としては、経口投与が望ましいものとし
て挙げられる。

投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回数等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日約１００〜８００
０ｗｑを１回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

なお以下の実施例および参考例で用いる略号の意味は次
のとおりである。

ＰＮＺ：Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基ＰＮＢ
：ｐ−二トロベンジル基 ムＣ：　アセチル基 Ｐｈ　　　：　フェニル基 ＴＢＤＭ８：　　ｃ−ブチルジメチルシリル基ＴＭ８：
）リメチルシリル基 ＢＺ　　　　、　　ベンジル基 ＤＡＭ　　　：　　ジー（ｐ−アニリル）メチル基Ｍｅ
　　　　＝　メチル基 実施例１−１ （８８，４Ｒ）−４−ＣＢ−アミノカルボニルフェニル
）カルボニルチオ−８−（（ＩＲ）−ヒドロキシエチル
）−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスフォラリデンメチル）−２−７ゼチジノン（
８，７６Ｆ）の乾燥テトラヒドロフラン（８８−）の溶
液に、ビストリメチルシリルアセトアシド（６，２８ｓ
ｄ）を加え、窒素気流中室温で１．５時間攪拌した後、
溶媒を留去し、残渣を乾燥トルエン（１８８−）に溶か
し、２゜６−ジーｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（１１８
−Ｖ）を加え、窒素気流中８．５時間還流した後、溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水洗し硫酸
マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、（５Ｒ，６８，８Ｒ
）−２−（８−７ミノカルボニルフエニル）−６−（１
−トリメチルシリルオキシエチル）−ペネム−８−カル
ボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。

ＩＲ副：”　ａｍ−’　：１７８０．１７１８．１６６
７．１６０５、ＮＭＲ（ＣＤ（１／　３　）δ：０．１
Ｂ（９■、Ｓ）、１．８０　＜　８亀ｄ１Ｊ−６，８［
ＩＩＺ）、８．８８（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ＝５．□Ｈｚ
Ｊ−１．７Ｈｚ）、５．１４（ＩＨ％ｄ、　Ｊ−１８，
９Ｈｚ）、５．２８（ＩＨ，ｄ、　、Ｔ−ｔａ、９ａｚ
　）、５．７１　（ＩＨ％ｄ％Ｊ−１，７Ｈｚ　）実施
例１−２ （５Ｂ、６８、ｇＲ）−２−（８−アミノカルボニルフ
ェニル）−６−（１−トリメチルシリルオキシエチル）
−ペネム−８−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（２，０Ｆ−）をテトラヒドロフラン（１００ｍｇ）
に溶かし、水（１１０＋＋ｄ）を加え、次いで１０％−
パラジウム−カーボン（２？）及び０．ＩＮ−重曹水（
８０ｍ）を加え、常温常圧の水素圧下４．５時間水素添
加した後、触媒を沖過した後、枦液を減圧下テトラヒド
ロフランを留去し、痕 残ｔに０．１Ｎ−重曹水（１０ｍ）を加え、ジクロルメ
タン洗浄し、水層を減圧下５０−まで濃縮し、残液をポ
リマークロマトグラフィー（ＣＥＩＦ−２０Ｆ）に付し
、水で溶出してくる部分を凍結乾燥し、（５Ｒ，６８，
８Ｂ）−２−（８−アミノカルボニルフェニル）−６−
（１−とドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸−
ナトリウム塩を得た。

ＵＶ　Ｅ１２０ｎｍ　：　８２６ ａｘ Ｉ蟻！；　（Ｉｌｌ−”　：　１７５８．１６６５．１
５９５．１８７２．１８０ＯＮＭＲ（Ｄ２０）δ　：　
　１．８４（８ＥＬ、ｄ、Ｊ−６，６Ｈｚ）４．０２　
（ＩＥＬｄｄ、　Ｊ−１，８Ｈ２，Ｊ−５，９ｔｈ）５
．８２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，８１１ｚ　）実施例２ （５Ｂ、６８、ｇＲ）−２−（８−アミノカルボニルフ
ェニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−８
−カルボン酸−ナトリウム塩（２０８岬）の乾燥ジメチ
ルホルムアミド（２，８ｓｄ）の溶液にピバロイルオキ
シメチルクロ・ライド（２７５ｑ）及び４−ジメチルア
ミノピリジン（１２ｗ）を加え、４０℃で２．５時間攪
拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、食塩水、リン酸
−カリウム水溶液、食塩水、重曹水、食塩水の順に洗浄
し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、（５Ｂ、６８
．８Ｂ）−２−（８−アミノカルボニルフェニル）−６
−（１−とドロキシエチル）−ペネム−８−カルボン酸
−ピバロイルオキシメチルエステルを得た。

ＵＶ”ＯＨｎｍ　：　８８６ ａｘ ＩＢｎｅａｔ−ｔ　。

ｍａエ　国　、　１７８５．１７８５．１６６０．１６
０ＯＮＭＲ（ＣＤＣ／　３）δ：　１．１５（９Ｈ，８
）１．８６（８ＥＬ％ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）８．８２
（１１（ｄｄ、　Ｊ−１，８１１ｚ、　Ｊ−６，６Ｈｚ
） ５．６６（１ｔＩ、　ｄ、　Ｊ−５，５Ｈｚ　）５．７
４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　）５．７５（ｌａ％
ａ、　Ｊ−１，８Ｈｚ　）実施例８ （５Ｂ、６８１８Ｒ）、−２−（８−アミノカルボニル
フェニル’ｔ−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム
−８−カルボン酸−ナトリウム塩（８４８岬）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（８，５ｔｄ）の溶液にアセトキシ
メチルブロマイド（２２１岬）の乾燥ジメチルホルムア
ミド（２，８ｍ）の溶液を加え、室温で１４６５時間攪
拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、食塩水洗し、硫
酸マグネシウム乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、（５Ｒ，６８，８Ｒ
）−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−６−（１
−とドロキシエチル）−ペネム−カルボン酸−アセトキ
シメチルエステルを得た。

ＵＶ　”ＯＨｎｍ　：　８８６ ａｘ ＩＨ温：”　”−”　：　１７７０％　１７１８．１６
６２．１６００゜ＱＣＤ（Ｊ　３　）δ：　１．８８（
８Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，８ＥＩ７．　）２．０６　（８艮
Ｓ） ８．８４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　−１，７Ｈｚ、　Ｊ−
６，６Ｈｚ）８．６８Ｃｌａ、　ｄ、Ｊ−５，６ＥＩＺ
）５．７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５，６ｔｌＩＺ　）５．
７５　（ｌ　Ｅ［、ｄ、　Ｊ−１，７Ｆｉｔ、　）実施
例４ （５Ｒ，６８、ＢＲ）−２−（８−アミツカ。

ルボニルフェニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペネム−８−カルボン酸ナトリウム塩（２２２ｊｌＰ）
の乾燥ジメチルホルムアミド（２，８ｍ　）の溶液に、
水冷下で（５−メチル−２−オキソ−１，８−ジオキソ
レン−４−イル）メチルブロマイド（１８８岬）の乾燥
ジメチルホルムアミド（１，５ｔ／）の溶液を加え、室
温で１２時間攪拌した後、反応液に食塩水を加え、酢酸
エチル抽出し食塩水洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、
溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（８−アミノカ
ルボニルフェニル）−６−（１−とドロキシエチル）−
ペネム−８−カルボン酸−（５−メチル−２−オキソ−
１，８−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルを得
た。

ｔｏＨ 口　・　ｎｍ：８８８ ｍ＆ｘ ＩＲＫＢ−−’　　：　１８１８．１７９８．１７７０
．１７４０、ｍ＆Ｘ ６８Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ／　ａ　）δ：　１．４０（８Ｈ，ｄ、
　Ｊ−６，５Ｈｚ　）２．０９　（８民Ｓ） ８．８５　（１１，ｄｄ、　Ｊ−１，７Ｈｙ、、　Ｊ−
６，５Ｈｚ）４．７７（ＩＥＬ、　ｄ％Ｊ−１４，５ｔ
ｌｚ　）４．８２（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ’−１４，５Ｈｚ
）５．７７（ＩＨ，ｄｌＪ−１，７Ｅｌｚ　）実施例５
−１ （８８１４Ｒ）−４−（４−アミノカルボニルフェニル
）カルボニルチオ−ｆｌｌ−（（ＩＲ）−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル）−１−（Ｐ
−ニトロペンジルオキシカルボニルトリフェニルホスホ
ラリデンメチル）−２−アゼチジノン（２，８５Ｐ）の
キシレン（１９５ｍ）の溶液にビストリメチルシリルア
セトアミド（１，５２ｍ）及び２．６−ジーｔ−ブチル
Ｐ−クレゾール（６８■）を加え、窒素気流中６．５時
間還流した後溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−メタ
ノール（４：１）の溶媒に溶かし室温で１時間放置後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、（５Ｒ，６８，８Ｂ）−２−（４−アミノ
カルボニルフェニル）−６−（１−Ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−ペネム−８−カルボ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。

ｅａｔ ＩＲ−１：　　１７８５．１７６０１１７１２．１６７
０、ａｉｍ ＮＭＲ（ＣＤＣ／　３）δ：　１．５８（８Ｅ［、ｄ、
　Ｊ−６，８Ｅ［７，）４．０４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　
Ｊ−１，７Ｈｚ、　Ｊ−７，５Ｈｚ　）５．７７　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ　−１，７Ｈｚ　）実施例５−２ （５Ｒ，６８、ｇＢ）−２−（４−アミノカルボニルフ
ェニル）−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−ペネム−８−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（８５０ｖ）のテトラヒドロフラン
（１０，５ｍ）の溶液に０．１Ｍ−リン酸緩衝液ＰＨ７
，０（１０，５ｍ）及び１０％−パラジウム−カーボン
（５２５岬）を加え、常温常圧の水素圧下６．５時間水
素添加した後、触媒を濾過した後、沖液を減圧下テトラ
ヒドロフランを留去し、残液をジクロルメタン洗浄し、
水層を減圧上残存する有機溶媒を留去し、残液をポリマ
ークロマトグラフィー（ｃａｐ−２０Ｐ）に付し、２％
テトラヒドロフラン水溶液により溶出してくる部分を集
め、凍結乾燥し、（５Ｒ１６８，８Ｂ）−２−（４−ア
ミノカルボニルフェニル’）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペネム−カルボン酸を得た。

ｔｒｖ口２０ｎｍ　　：　　８８８ ａｘ Ｋ１３ｒ　−ｓ。

ＩＲ５１１１、１７６０，１６６２，１６１０，１８６
８ｎａｘ ＮＭＲ（珈０）δ：　　１．８４（８Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝
６．６ＥＩＺ　）４．０８　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ−１，
６Ｈ２，Ｊ−５，９Ｈｚ　）５．８８（１Ｂ−、ｄ、　
Ｊ−１，６１Ｚ　）実施例６ す （５Ｒ，＄８．８Ｒ）−２−（４−アミノカルボニルフ
ェニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３
−カルボン酸（２０６Ｎ）の乾燥ジメチルホルムアミド
（２，３ｍ）の溶液に、水冷下でジイソプロピルエチル
アミン（１１９μｌ）及び（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルブロマイド（
１８２ｑ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１，５ｍ）の
溶液を加え、室−温で１２時間攪拌した後、反応液に食
塩水を加え、酢酸エチル抽出し食塩水洗浄し、硫酸マグ
ネシウム乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、（５Ｂ、６８，８Ｒ）−２
−（４−アミノカルボニルフェニル’）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸−（５−メ
チル−２−オキソ−１，８−ジオキソレン−４−イル）
メチルエステルを得た。

ＥｔｏＥ［ ｔｒｖ　　　ｎｍ　：　３４１ ｍａｗ ＫＢｒ　　−１ １Ｒａｍ　　：　　１８１２．１７８０．１７０６．１
６６０、ｍａｗ ６１Ｏ ＮＭＲ（ｙセトニ／−ｄｓ）δ：１．８１（８Ｈ，ｄ、
Ｊ−６，２Ｈｚ）２．９５　（８１１％５） （８８，４Ｒ）−４−（８−ジメチルアミノカルボニル
フェニル）カルボニルチオ−８−（（ＩＢ）−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（ｐ−二ト
ロベンジルオキシオキサリル）−２−アゼチジノン（１
，８６Ｐ）の乾燥トルエン（８１ｍ）の溶液に２．６−
ジーｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（４４岬）及び亜リン
酸トリエチル（２，０６ｗｔ）を加え、窒素気流中２４
，５時間還流し、反応液の溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製し、（５Ｂ、６８、
ｇ　Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニ
ル）−６−（１−ｔ−ブチル今メチルシリルオキシエチ
ル）−ペネム−８−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエ
ステルを得た。

ｅａｔ ＩＲ−１：　　１７８８．１７２０．１６８８．１５２
０、ｍａｗ　　ｃ＊ 実施例７−２ （５１１６８，８Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノカル
ボニルフェニル）−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸−ｐ−ニト
ロベンジルエステル（９８０ＷＩｇ）の乾燥テトラヒド
ロフラン（２１，８ｍ）の溶液に水冷上酢酸（０，８８
６−）を加え、次いでＩＭ−テトラｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオライドテトラヒドロフラン溶液（６，８ｔｄ
）を加え、室温で１４時間攪拌した後、反応液に酢酸エ
チルを加え、食塩水、重曹水、食塩水の順に洗浄し、硫
酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、（５Ｒ，６Ｂ、８
Ｒ）　−２−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル
）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。

ｅａｔ ＩＲ−１：　　１７８５．１７１８．１６２８．１５２
０、ｍａｚｃ！ｍ ４０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３）δ：１．４１（８ＦＬ、ｄ、Ｊ
−６，８Ｈ７，）２．９７（８Ｂ％ｇ） ８．１２（８ＦＬ％Ｓ） ８．８Ｊ　（Ｉ　ＥＬ　ｄｄ、　Ｊ−１，７Ｈｚ、　Ｊ
−６Ｆｌｙ、　）５．１４（ＩＢ−、ｄ、Ｊ−１８，５
■２）５．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１８，５ｔＩ７）５．
７５　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ　−１，７ＥＩｚ　）実施例
７−８ （５Ｂ、６８．８Ｂ）−２−（４−ジメチルアミノカル
ボニルフェニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペ
ネム−３−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル（
８８４岬）のテトラヒドロフラン（１９，２＋ｄ）の溶
液に水（１１，５ｍ）及び０．ＩＮ−重曹水（７，７８
−）を加え、次いで１０％パラジウム−カーボン（３８
４岬）を加え、常温、常圧の水素圧下で５時間水素添加
した後、触媒を濾過し、濾過を減圧下テトラヒドロフラ
ンを留去し、残液をジクロルメタン洗浄し、水層を減圧
下残存する有機溶媒を留去し、残液を４リマークロマト
グラフイー（Ｃ■Ｐ−２０Ｐ）に付し、２％テトラヒド
ロフラン水溶液により溶出してくる部分を集め、凍結乾
燥しく５Ｒ１６８，８Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノ
カルボニルフェニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−８−カルボン酸ナトリウム塩を得た。

ＵＶ”Ｏｎｍ　：　８２８ ｍａＸ Ｂｒ　−１ １Ｒｃｓ　　：　１７６２．１６０８．１８７０．１２
９８ａｘ ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．８８（８Ｈ，ｄ、　Ｊ−６
，６Ｈｚ）８．００　（８戊Ｓ） ８．１０　（８ミＳ） ４．０１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１，８Ｈｚ、　Ｊ−５
，９Ｈｚ）５．８１　（１［ｉ、　ｄｌＪ−１，：３Ｈ
ｚ　＞参考例１−１ イソフタル酸（１６，６Ｐ）のジメチルホルムアミド（
８８ｍ）の溶液にトリエチルアミン（２０，７ｍ／）及
びベンジルブロマイド（１７，９−）を加え、室温で１
２時間攪拌した後、トリエチルアミン（１１，９＋ｄ）
を加え、次いで水を加えエーテル洗浄し、水層を希塩酸
によりｐＨ−１とし、酢酸エチル抽出し食塩水洗し、硫
酸マグネシウム乾燥°後、溶媒を留去し、残渣をベンゼ
ンに溶かし、不溶物を濾過し、沖液を溶媒留去し、ｍ−
ベンジルオキシカルボニル安息香酸を得た。

工ＲｎｕｊｏＪ　−１゜ ｍａＸ　”　　−１７２０，１７００（ｌｌｂ）、１６
０８．１８７２参考例１−２ ＣＯＯＥｔ　　　　　　　　　ＣＯＮＥＩ）ＡＭｍ−ベ
ンジルオキシカルボニル安息香酸（５，８６Ｐ）の乾燥
ジクロルメタン（５４ｍ）の溶液にオキザリルクロライ
ド（２，５／）及び乾燥ジメチルホルムアミド（０，１
＋ａｇ　）を加え、室温で２．５時間攪拌した後、溶媒
を留去し、残渣を乾燥ジクロルメタン（６０ｍ）に溶か
し再度溶媒を留去し、残渣を乾燥ジクロルメタン（８８
ｍｇ）に溶かし、窒素気流中、水冷下ジ−ｐ−アユシル
メチルアミン（４，８７Ｐ）及びトリエチルアミン（１
，８４ｍ）の乾燥ジクロルメタン（４８ｍ）に加え、水
冷下８０分間攪拌した後、反応液を希塩酸水、食塩水、
重曹水、食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後
、溶媒を留去し、ｍ−（ジ−ｐ−アユシルメチルアミノ
カルボニル）−安息香酸ベンジルエステルを得た。

ＩＲｎｕｊＯｌ−′ｌ。

ｍ＆工側　、８２７０．１７１８．１６８０．１６０５
、参考例１−３ ｍ−（ジ−ｐ−アユシルメチルアミノカルボニル）安息
香酸ベンジルエステル（９，０９％）のテトラヒドロフ
ラン（４０，５ｍ）及びメタノール（４０，５ｍ）の溶
液に室温でＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（２０，２８
ｍ）を加え２２分間攪拌した後、溶媒を留去し残渣を水
で希釈し、エーテル洗浄し、水層を濃塩酸でＰＥｌ−１
とし、酢酸エチル抽出し、食塩水洗し、硫酸マグネシウ
ム乾燥後、溶媒を留去し、ｍ−（ジ−ｐ−７ニシルメチ
ルアミノカルボニル）安息香酸を得た。

ＩＲｎｕ”’　　−１：８８１０．１６９２．１６８６
．１６１４、ｍａｌ　　　Ｑｌ 参考例１−４ ｍ　−（ジ−ｐ−７ニシルメチルアミノカルボニル）安
息香酸（５，５９Ｐ）の乾燥ジクロルメタン（７２ｍ）
の溶液にトリエチルアミン（８，２９ｍ）を加え、次い
で窒素気流中−１５℃〜−２０℃でクロルギ酸エチル（
２，２５ｍ＋／）を加え、同温度で８０分間攪拌した後
、トリエチルアミン（８，２９ｄ）を加え、−５℃〜−
１５℃で２０分間硫化水素ガスを祷入した後、２Ｎ−硫
酸（１８ｍ）を加え、反応液を分液し、ジクロルメタン
層を食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後溶媒を留去し
た。残渣゛をアセトニトリル（５２ｙｄ）に溶かし、水
冷下、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（１４，５７−）
を加え、この溶液を水冷下、（８Ｒ，４Ｒ）−４−アセ
トキシ−８−（（ＩＲ）−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチルツー２−アゼチジノン（８，７６Ｆ）の
アセトニトリル（２６−）の溶液に加え、次いでＩＮ−
水酸化ナトリウム水溶液（２−）を加え、水冷下５分間
攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、食塩水洗し、
硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、（８８，４Ｒ）−
４−（８−（ジ−ｐ−アユシルメチルアミノカルボニル
）フェニル〕カルボニルチオ−’　　８−（（ＩＲ）　
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルツー２−
アゼチジノンを得た。

ｎｅａｔ　　　−１ １Ｒｎ１．、　ｆｆｉ　　：　１７６０．１６５０．１
６０５．１５０７、参考例１−５ ＯＯＰＮＢ ｐ−ニトロベンジルグリオキサレー）　（８，７４１）
の乾燥ベンゼン（４０ｍ）の溶液に、（３８，４Ｒ）　
−４−（（ジ−ｐ−アユシルメチルアミノカルボニル）
フェニル〕カルボニルチオ−８−（（Ｉ　Ｒ）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−７ゼチジ
ノン（５，９７Ｐ）の乾燥ベンゼン（１０〇−）の溶液
を′加え、ベンゼンを６０−留去し、１０時間還流した
後、反応液を一過し、湯液を溶媒留去し、残液を乾燥テ
トラヒドロフラン（６０ｍｇ）に溶かし、２．６−ルチ
ジン（２，４１＋ｗＺ）を加え、次いで一１５℃〜−２
０℃で塩化チオニル（１，５２ｍ）を加え同温度で１５
分間攪拌した後、反応液を一過し、湯液を溶媒留去し残
渣を乾燥ジオキサン（２８８−）に溶かし、２，６−ル
チジン（２，４１ｍ）及びトリフェニルホスフィン（１
０，８６５１−）を加え、５０〜５５℃で１５時間攪拌
した後反応液の溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンに
溶かし、希塩酸水洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、（８８，４Ｒ）−４−ＣＢ−（ジ−
ｐ−アユシルメチルアミノカルボニル）フェニル〕カル
ボニルチオ−８−（（Ｉ　Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル）−１−（ｐ−ニトロペンジルオ
キシカルボニルトリフェニルホスフォラリデンメチル）
−２−アゼチジノンを得た。

ｎｅａｔ　　　−ｔ ＩＲｃｍ　　：１７５０．１６６５．１６０５．１５０
８、ａｘ 実施例１−６ （８Ｂ、４Ｒ）−４−（１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
アミノカルボニル）フェニル〕カルボニルチオ−８−（
（Ｉ　Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリ
フェニルホスフォラリデンメチル）−２−アゼチジノン
（６，３６Ｐ）にｍ−ジメトキシベンゼン（１，０５Ｐ
）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１８ｄ）を加え、
室温で１２時間攪拌した後、反応液に酢酸エチル（６０
＋ｄ）及び水（２１ｍ）を加え、室温で２時間攪拌した
後反応液を重曹水洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾
燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製しく　（８８，４Ｒ）−４−（８−アミノ
カルボニルフェニル）カルボニルチオ−８−（（ＩＲ）
−ヒドロキシエチル）−１−（Ｐ−ニトロペンジルオキ
シカルボニルトリフェニルホスフォラリデンメチル）−
２−アゼチジノンを得・た。

ｎｅａｔ　　　−１ １Ｒｅｌｍ　　　：１７４０．１６６５、’１６００．
１４５４、ａｘ 参考例２−１ ４−カルボキシベンズアルデヒド（８２，７９？）の乾
燥トルエン（１６５ｔＲｔ）の溶液にピリジン（０，１
７６＋＋ｄ）及び塩化チオニル（２３，９ｍ）を加え、
１０時間還流した後、溶媒を留去し、残渣を乾燥ジクロ
ルメタン（２１８ｍ）に溶かし、窒素気流中氷冷下でジ
−ｐ−アユシルメチルアミン（５８Ｆ）及びトリエチル
アミン（８８，４＋ｄ）の乾燥ジクロルメタン（４８ｅ
−）の溶液に加え、同温度で２時間攪拌した後、反応液
を希塩酸、食塩水、重曹水、食塩水の順に洗浄し、硫酸
マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し残渣をエーテルより
結晶化し、４−（ジ−ｐ−７ニシルメチルアミノカルボ
ニル）−ベンズアルデヒドを得た。

ＩＲｎｕ”’−１：　８２９０．１６８８．１６２０．
１６００、ｍａ！　　６目 参考例２−２ ４−（ジ−ｐ−アユシルメチルアミノカルボニル）−ベ
ンズアルデヒド（９，８８５１−）のアセトン（９４ｍ
）の溶液に水冷下でジョーンズ試薬（７，２１１ｔ）を
加え、室温で１時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルを
加え、食塩水洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留
去し残渣を酢酸エチル−エーテルにより結晶化し、４−
（ジ−ｐ−７ニシルメチルアミノカルボニル）−安息香
酸を得た。

ＩＲ””’　ｃｓ　’　：　８８９０．１６９０．１６
８８．１６１０、ａｘ ｐ−（ジ−ｐ−アユシルメチルアミノカルボニル）安息
香酸（８，９９５４）の乾燥ジクロルメタン（１０１ｄ
）の溶液にトリエチルアミン（２，１８ｍ）を加え、次
いで窒素気流中、−１５℃〜−２０℃でクロルギ酸エチ
ル（１，４６ｍ）を加え、同温度で８０分間攪拌した後
、トリエチルアミン（２，１８ｄ）を加え、−５℃〜−
１５℃で２０分間硫化水素ガスを導入した後、２Ｎ−硫
酸（９−）を加え反応液を分液し、ジクロルメタン層を
食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後溶媒を留去した。

残渣をジオキサン（８８，８−）及び水（３゜４−）に
溶かし、水冷下ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（１０，
２ｍ）を加え、この溶液を水冷下、（８Ｒ，４Ｒ）−４
−７セトキシー８−Ｃ（Ｉ　Ｒ）−（Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチルツー２−アゼチジノ
ン（８，５９Ｆ）のジオキサン（１８，８−）の溶液化
加え、次いでＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（１，５ｄ
）を加え、水冷下５分間攪拌した後、反応液にジクロル
メタンを加え、食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、（８８，４Ｒ）−４−（４−（ジ−ｐ−ア
ユシルメチルアミノカルボニル）フェニル〕カルボニル
チオ−８−（（ＩＲ）−（１）−二トロペンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル−２−アゼチジノンを得た。

１凡０ＥＩＣ／３　−１ ｍ、ｘ　ａＩＩ　：　１７７Ｂ、１７６０．１６５５．
１６０６、。

参考例２−４ ｐ−ニトロベンジルグリオキサレート（１，７２Ｆ）の
乾燥ベンゼン（２０ｍ）の溶液に、（３８，４Ｒ）　−
４−（４−（ジ−ｐ−アユシルメチルアミノカルボニル
）フェニル〕カルボニルチオ−８−（（ＩＲ）−Ｐ−二
トロペンジルオキシカルボニルオキシ）エチルツー２−
アゼチジノン（４，４８５Ｆ−）の乾燥ベンゼン（１０
０ｍ）の溶液を加え、ベンゼンを６０＋ｄ留去し、１０
時間還流した後、反応液を一過し、炉液を溶媒留去し、
残渣を乾燥テトラヒドロフラン（４０，７ｍ）に溶かし
、２゜６−ルチジン（１，１１ｍ）を加え、次いで−１
５℃〜−２０℃で塩化チオニル（０，７ｖ）を加え同温
度で１５分間攪拌した後、反応液を一過し、炉液を溶媒
留去し残渣を乾燥ジオキサン（１９８ｍ）に溶かし、２
．６−ルチジン（１，６２−）及びトリフェニルホスフ
ィン（７，３１Ｐ）を加え、５０〜５５℃で１５時間攪
拌した後、反応液の溶媒を留去し、残渣をジクロルメタ
ンに溶かし、希塩酸水洗、置場水洗し、硫酸マグネシウ
ム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、（３８，４Ｒ）−４−（４−（
ジ−ｐ−７ニシルメチルアミノカルボニル）フェニル〕
カルボニルチオ−８−Ｃ（ＩＲ）−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ）エチル）−１−（ｐ−ニトロ
ペンジルオキシカルボニルトリフェニルホスフォラリデ
ンメチル）−２−アゼチジノンを得た。

ｎｅａｔ　　−１ １Ｒｃｓ　　：　　１７５０．１６６５．１６ｏ８．１
５１０゜ｍＢ！ 参考例２−５ （８８，４Ｒ）　−４−Ｃ８−（ジ−ｐ−アユシルメチ
ルアミノカルボニル）フェニル〕カルボニルチオ−８−
Ｃ（Ｉ　Ｂ）　−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル〕−１−（ｐ−二トロペンジルオキシ
カルボニルトリフェニルホスホラリデンメチル）−２攪
拌した後、トルフルオロ酢酸を留去し、残渣に酢酸エチ
ルを加え炭酸カリウム水溶液洗、食塩水洗を行ない、硫
酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、（８８，４Ｒ）−
４−（３−アミノカルボニルフェニル）カルボニルチオ
−８−（（ＩＲ）−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル−（ｐ−ニトロペンジルオキシカルボ
ニルトリフェニルホスホラリデンメチル）−２−アゼチ
ジノンを得た。

ｎｅａｔ　　−ｔ ＩＲ傭　：　　１７５０．１６６５．１６０８．１６２
２、ａｘ 参考例３−１ ＣＩＯＯＨＯＣ００Ｈ （ａ）４−カルボキシベンズアルデヒド（６，０Ｐ）を
用い参考例２−１と同様の方法により、４−ジメチルア
ミノカルボニルベンズアルデヒドを得た。

ＩＲｎｕ”’−１：１６９８．１６１０．１５６８．１
５１２、ｍＢｚ　　　（！Ｉ１ （ｂ）４−ジメチルアミノカルボニルベンズアルデヒド
（１，７７？）を用い、参考例２−２と同様の方法によ
り、４−ジメチルアミノカルボニル安息香酸を得た。

■Ｒｎｕｊ０１−１：１７１０．１５９０．１５６５．
１４５９．１４００ｎｌａＸ　　　ａｓ 参考例８−２ ４−ジメチルアミノカルボニル安息香Ｍ　（ｔ、。

Ｐ）の乾燥ジクロルメタン（５２ｄ）の溶液にトリエチ
ルアミン（１，０８ＷＩｌ）を加え次いで窒素気流中、
−１５℃〜−２０℃でクロルギ酸エチル（０，８４８ｖ
）を加え、同濡変で８０分間攪拌した後、トリエチルア
ミン（１，０８艷）を加え、−５℃〜−２０℃で２０分
間、硫化水素ガスを導入した後、２Ｎ−硫酸（５−）を
加え反応液を分液し、ジクロルメタン層を食塩水洗し、
硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去した。

残渣をジオキサン（９−）に溶かし、氷冷コＩＮ−水酸
化ナトリウム水溶液（５，１８／：を加え、この溶液を
水冷下（８Ｒ，４Ｂ）−４−アセトキシ−８−（（Ｉ　
Ｒ）　−（ｔ−：チルジメチルシリルオキシ）エチルツ
ー２−アゼチジノン（１，８４Ｐ）のジオキサンにｇＩ
ｔ）の溶液に加え、次いでＩＮ−水酸化ナリウム水溶液
（０，５−）を加え、水冷下５づ間攪拌した後、反応液
にジクロルメタンを１え、食塩水洗し、硫酸マグネシウ
ム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトと
ラフイーにより精製し、（８８，４Ｒ）−一−１：（４
−ジメチルアミノカルボニルフェニル）カルボニルチオ
−８−Ｃ（Ｉ　Ｂ）−（＋−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチルツー２−アゼチジノンを得た。

ｅａｔ ＩＲ−１：　１７６０．１６６２．１６２５．１４５５
．１８９８ｍａｘｔ＊ （８８，４Ｒ）−４−（８−ジメチルアミノｆ　　　カ
ルボニルフェニル）カルボニルチオ−８−（（ＩＲ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオシ　　　キシ）エチルツ
ー２−アゼチジノン（８２７Ｗ）の乾燥ジクロルメタン
（１２ｄ）の溶液ｙ　　　にトリエチルアミン（０，５
５７ｍ）を加え、口　　　次いで窒素気流中氷冷下でｐ
−ニトロベンジルオキシオキサリルクロライド（９７１
ｓｐ）ｆ　　　を加え、水冷下で１５分間攪拌した後反
応液１　　　を０．１Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＥ（７，０
’）　テ洗浄し、さらに食塩水洗浄し、硫酸マグネシウ
ム乾燥後溶媒を留去し、（８８，４Ｂ−）−４−（３−
ジメチルアミノカルボニルフェニル）カルボニルチオ−
８−（（１）Ｌ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）工、チル］−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシオキサ
リル）−２−アゼチジノンを得た。

ｅａｔ ■ＲｗＴｌａＸ、−１：１８１９．１７６０．１７１０
．１６９０（ｓｈ）１６４０、１５２０

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＿１は水素原子またはカルボキシル基の保護
   基を示し、Ｒ＿２は水素原子または水酸基の保護基を示
   し、Ｒ＿３及びＲ＿４は同一でも、異なっていてもよく
   、水素原子または 低級アルキル基を示すか、またはＲ＿３とＲ＿４が一緒
   になってアルキレン基を示す。〕 で表わされる化合物またはその塩。