JPH013196A

JPH013196A - ２’，３’―ジデオキシシチジンの製造方法

Info

Publication number: JPH013196A
Application number: JP62-154540A
Authority: JP
Inventors: 辻野　泰子; 松下　肇; 良広渡部; 肇金子; 斗士海滝口; 嘉威直井
Original assignee: 日本たばこ産業株式会社; 有機合成薬品工業株式会社
Filing date: 1987-06-23
Publication date: 1989-01-06
Anticipated expiration: 2009-11-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は２　’、３　’〜ジデオキシシチジンの製造方
法、更に詳細には、エイズ（後天性免疫不全症候群）の
治療薬として有用な２’、３’−ジデオキシシチジンの
製造方法に関する。

（従来の技術）従来、２’、３’−ジデオキシシチジン（以下、ＤＤＣ
と略称することがある）は、次のいずれかの方法により
製造されていた。

■　２′−デオキシシチジンを原料として用い、３′位
の水酸基をひきぬいて２　’、３　’−ジデオキシ体と
する方法。

■　糖部分がリボース（２’−０Ｈ１３′−〇旧の構造
を有するヌクレオシドを原料として用い、その２′位と
３′位の水酸基をひきぬいて２′。

３′−ジデオキシ体とする方法。具体的には、例えば酸
クロライドで０２′−アシル−３′−ハロゲン化物（又
は０３′−アシル−２′−ハロゲン化物）とし、金属亜
鉛等による還元的脱離で２′位、３′位間に二重結合を
わたした後、水素添加して２　’、３　’−ジデオキシ
体とする方法が挙げられる。

（発明が解決しようとする問題点）しかしながら、■の方法は、原料となる２′−デオキシ
シチジンが極めて高価なものであるため、得られるＤＤ
Ｃも高価になり経済的でないという欠点を有する。

また、■の方法は、アデノシン等のプリンヌクレオシド
の２　’、３　’−ジデオキシ体を製造する場合には、
非常に収率が良いが（Ｔｅ　ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ、２５，３６７（１９８４））　、一方シチジ
ン等のピリミジンヌクレオシドの場合には、収率が低く
　（約２〜３％）　　（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ
ｌ、、２２，１２８（１９７４））、しかも反応に使用
される薬品が高価であるという欠点を有する。

ところで、現在、エイズ撲滅に向け、我国をはじめ諸外
国において研究が進められていることは周知のとおりで
ある。このエイズの治療薬として最も重要なものの１つ
が、本発明に係るＤＤＣである。

しかし、現在のところ、上記の如＜　ＤＤＣの経済的で
大量生産に適した合成法が知られていないため、ＤＤＣ
は極めて高価であり、また量的にも不足しているのが実
情である。従って、安価で高純度のＤＤＣの大量合成法
を確立し、供給を行うことの意義は大きい。

（問題点を解決するための手段）本発明者は、かかる実情にあって、２　’、３　’−ジ
デオキシシチジンの製造方法につき鋭意研究の結果、安
価にかつ大量に入手可能なシチジンを原料として安価に
かつ収率良＜　２　’、３　’−ジデオキシシチジンを
製造できる方法を見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、次式（１１）、で表わされる２′−ブロモ−２’、３　’−ジデヒドロ
ー２’、３’−ジデオキシシチジンを脱臭素、水素添加
処理することを特徴とする次式（１）、で表わされる２
’、３’−ジデオキシシチジンの製造方法を提供するも
のである。

本発明化合物（１）は、例えば古川らの方法（Ｃｈｅｍ
、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　１８．５６１（１９７０
）　）に従って、パラジウム−硫酸バリウムあるいはパ
ラジウム−炭素の存在下反応せしめ、化合物（ＩＩ）の
２′位の脱臭素及び２′位、３′位の二重結合への水素
添加を行うことにより製造される。

なお、化合物（ＩＩ）は新規化合物である。化合物（Ｉ
Ｉ＞は、例えば次に示される反応式に従って、シチジン
をアシル化して得られるＮ、０５′−ジアシルシチジン
（Ｉｌｌ）をメシル化し、得られたＮ。

Ｑ５’−ジアシル−０２′ＩＯ３１−ジアシルシチジン
（ＩＶ）を非水溶媒中で臭化リチウムと反応させ、得ら
れたＮ、０５′−ジアシル−０３１−メシル−２′−プ
ロモル２′−デオキシシチジン（Ｖ）をアルカリ金属ア
ルコラードと反応させることにより製造される。なお、
化合物（ＩＩＩ）及び（ＴＶ）はいずれも公知化合物で
ある。

（■）　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）（Ｖ）（式中、Ｒはアシル基、Ｍｓはメシル基を示す）化合物
（Ｉ［［）の２′位、３′位をメシル化して化合物（Ｔ
Ｖ）を得るには、例えば合弁らの方法［Ｃｈｅｍ、Ｐｈ
ａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、耳、　１８４８（１９６８））に
従って、化合物（ＩＩ［）をメシルクロライド等のメシ
ル化剤と反応せしめる。この反応は、定量的である。

化合物（ＴＶ）の２′位のメシルオキシ基−０Ｍ５をＢ
ｒに変換して化合物（Ｖ）を得るには、常法に従って、
非水溶媒中で化合物（ＩＶ）と臭化リチウムとを反応せ
しめる。非水溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、ジエチルケトン等を挙げることができ
、就中、ＴＨＦが好ましい。当該反応の収率を高めるう
えで反応系中の水は少ない程よく、溶媒及び潮解性の臭
化リウチムは十分脱水したものを用いると良い結果を与
える。この反応は、通常７０〜８０％以上の収率で行う
ことができる。

化合物（Ｖ）の３′位のメシルオキシ基を除き化合物（
ＩＩ）を得るには、例えば古川らの方法（Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、■、　５６１（１９７０）　）
に従って、メタノール等の溶媒中でナトリウムメトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコラードと反応せしめる。

かくするとき、３′位のメシルオキシ基が脱離すると共
に、Ｎ、Ｏ”位のアシル基も脱離する。当該反応の収率
は、通常７０％以上である。

また、化合物（Ｉ［Ｉ）は、シチジンのＮ、０５′位に
ベンゾイル基、トリチルオキシアセチル基、アセチル基
、ピバロイル基等のアシル基を導入した化合物であるが
、このアシル基の導入は、例えば次の反応式（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ、２３．２３１５（１９６７）　）に従
って行うことができる。

（■）　　　　　　　　　　　　（■）（■）（Ｉ［１ａ）（式中、Ｍｅはメチル基、Ｔｓはトルエンスルホン酸残
基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す）この方法による
化合物（Ｉ［［ａ）のシチジンに対する収率は少なくと
も７５％程度に達する。

（発明の効果）本発明のＤＤＣの製造方法は、叙上の如き工程よりなる
ものであるため、収率（化合物（ＩＩ）からの収率が３
５〜４０％、シチジンから２５〜３０％）が高く、かつ
、反応に際し危険な薬品、高価な薬品を使用しないので
、安価にＤＤＣを製造でき、しかもＤＤＣの大量合成に
達したものである。

（実施例）次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例ＩＮ、　０５′−ジベンゾイルシチジン（Ｉ［Ｉａ）の合
成：（ｉ）　２　’、３　’−〇−イソプロピリデンシチジ
ン（■）の合成シチジン９．７４　ｇ　（４０ｍｍｏ＋）とｐ−トルエ
ンスルホン酸８．２７　ｇ　（４３，５ｍｍｏ＋）を１
０Ｏｎ＋４！の２，２−ジメトキシプロパン中で室温下
、５時間攪拌する。反応終了後、ナトリウムメトキシド
の２モルメタノール溶液を滴下して中和し、攪拌を続け
る。沈澱物の色がうす紫色から白色に変わったところで
４０ｍｎのメタノールと５ｍｌの水を加え、減圧上溶媒
を除いて残渣を熱アセトン１００ｍｊ！で４回抽出した
。抽出部を乾固すると５．２０ｇの２’、３”Ｏ−イソ
プロピリデンシチジンが得られた。さらに残渣を熱エタ
ノールで１回抽出し、抽出部を乾固してさらに６．０ｇ
の２’、３’−０−イソプロピリデンシチジンを得た（
合計収率９８．８％）。

アセトン抽出部とエタノール抽出部はともに薄層クロマ
トグラム（ＴＬＣ）上でひとつのスポットを与えた。

５００　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルのδ１．４１．　　
δ１．６２の２本のシングレット（３Ｉ］分）によって
この物質が目的とする２’、３’−０−イソプロピリデ
ンシチジンであることを確認した。

（ｉｉ）　　Ｎ、Ｏ”−ジベンゾイル−２’、３’−０
−イソプロピリデンシチジン（■）の合成（ｉ）で調製
した２’、３”Ｏ−イソプロビリデンジ、チジン（■）
　１．４２　ｇ　（５ｍｍｏ７りを５ｍｌの無水ピリジ
ン溶液とし、これにベンゾイルクロライド２．１０　ｇ
　（１５ｍｍｏ＋）を０℃でゆっくり滴下した。白濁し
、スラリー状になったところで反応液を室温に戻し、−
晩装置して反応を完結させた後、少量のエタノールを加
えて濃縮乾固した。濃縮物に２０ｍｊ！の水を加え、１
５ｍβのクロロホルムで２度抽出して硫酸ナトリウムで
脱水後、濃縮乾固することにより、３．ＯＯｇの粗のＮ
。

０５′−ジベンゾイル−２’、３”Ｏ−イソプロピリデ
ンシチジンを得た。

粗生成物のＴＬＣ，並びに５００ＭＨｚ　ＮＭＲ測定に
おいて原料の５位のプロトンのδ６．０１がｔ　ｐｐｍ
以上低磁場シフトし、５′位のプロトンもδ３．８付近
から６４．５７付近ヘシフトしたこと、およびδ７．４
〜８．０付近のベンゾイル基由来のシグナルが存在する
ことより、粗生成物は目的とするＮ。

０５′−ジベンゾイル−２’、３　’−０−イソプ０ビ
リデンシチジンであることを確認した。

（ｉｉｉ）Ｎ、０５′−ジベンゾイルシチジン（Ｉｌｌ
ａ）の合成（ｉｉ　）で得られた粗のＮ、Ｏｓ′−ジベンゾイル−
２’、３　’　−０−イソプロピリデンシチジン（■）
３゜ＯＯｇに８８％蟻酸１０ｍ７１を加え、室温で２日
間放置した後、４０℃で減圧濃縮して蟻酸を除いた。残
った油状物質に２０ｍｌ１のエーテルを加えて激しく攪
拌すると白濁し、すぐに結晶が析出した。これを濾取し
てエーテル少量で洗浄した後乾燥することにより１．７
０ｇの結晶を得た。

このもののＴＬＣｌおよびＮＭＲ（５００Ｍｌｌｚ）測
定において原料の２′位のプロトンのδ５．１５がδ４
．３０へ、３′位のプロトンのδ４．９７がδ４．３６
へそれぞれ高磁場シフトし、イソプロピリデンの２本の
メチル基（δ１．４０．　　δ１．６１）が消えたこと
より、このものはほぼ純粋なＮ、Ｏ”−ジベンゾイルシ
チジンであることを確認した（収率：シチジンから７５
％）。

参考例２２′−ブロモー２　’、３　’−ジデヒドロー２′。

３′〜ジデオキシシチジン（Ｕ）の合成：（＋　）Ｎ＋
Ｏ”−ジヘンヅイルー０２′、０３′−ジメシルシチジ
ン〔（■）式中Ｒがベンゾイル基のもの〕の合成参考例１で得たＮ、Ｏ”−ジベンゾイルシチジン（ＴＩ
［ａ　）　２．３１　ｇ　（５，１ｍｍｏ＋）に４０ｍ
Ａの無水ピリジンを加え、加熱して完全に溶かした後、
−１８℃に冷却した。メシルクロライド２．０ｇ（約１
５　ｍｍｏ＋　）を−１８゛Ｃ攪拌下ゆっくりと滴下し
、滴下終了後、−１８℃で一晩放置して反応を完結させ
た。これを４００ｍ＃の氷水中に一気に注ぎ、攪拌した
後、２時間静置すると、白色沈澱が底に沈んでくる。デ
カンテーションによって上澄を除き、沈澱を蒸留水で洗
浄後、濾取して乾燥することにより、３．００　ｇの白
色結晶のＮ、Ｏ”−ジベンゾイル−０２′、０３′−ジ
メシルシチジンを得た（収率９７％）。

ＮＭＲデーター（ＣＤＣｎ　、）３．１７（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３５Ｏ２）、３．３０（３Ｈ
，ｓ、ＣＨ３５（ｈ）、　４．６５（ＩＨ＋ｍ＋Ｈ＜′
）＋　４．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ　＆　
４．２Ｈｚ。

Ｈ６’　、　）、　４．８３（ｌ）ｌ、ｄｄ、Ｊ＝１２
．５Ｈｚ　＆　２．６Ｈｚ、Ｈｓ　’　ｂ　）＋５．５
０（１）１．ｄｄ、Ｊ＝８．２　＆　６．１Ｈｚ＋Ｈ：
＋　’　）、５．６０（１１（、ｄ（ｂｒｏａｄ）、Ｊ
＝６．０Ｈｚ、Ｈｚ　’　）、　５．９１（１）１，５
（ｂｒｏａｄ）、Ｈ＋　’　）。

７．３５〜８．１０　（１２８，ｍ、Ｐｈ、Ｈｓ、Ｈ６
）ｍ、ｐ　　　１１６．５〜１１８．５℃（ｕ）Ｎ＋０
５　′−ジヘンゾイ７Ｌ／−Ｑ”−メシル−２′−プロ
モー２′−デオキシシチジンＣ（Ｖ）式中Ｒがベンゾイ
ル基のもの〕の合成：（１）で得たＮ、０５′−ジベン
ゾイル−〇”＋０３′−ジメシルシチジン〔（■）式中
Ｒがベンソイル基ノもの）０．６３ｇと臭化リチウム（
無水）０．１１ｇに４０ｍｊ！のＴＨＦを加え７時間還
流した。

反応液を濃縮乾固し、水より再結晶して０．４７ｇのＮ
、Ｏ”−ジベンゾイル−ｏ”−メシル−２′−ブロモ−
２′−デオキシシチジンを得た（収率７５％）。

ＮＭＲデーター（ＣＤＣＩ２．３）３．１７（３）ｌ、ｓ、Ｃ）１：＋５Ｏｚ）、４．７２
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．５　＆　３．０Ｈｚ、Ｈ５’
　−）、　　４．７６（ＩＨ，ｍ、Ｈａ　’　＞、　　
４．８１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２！、５Ｈｚ　　＆３．
０Ｈｚ、　　Ｈｓ　’　ｂ　）、　　５．０１（１Ｎ、
ｍ、）ｌｘ　’　）。

５．２０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ’、Ｉｓ　’　）
、６．２３（ＩＨｌｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ。

Ｈ＋　’　）、７．４０　〜８．１０　　（１２Ｈ，ｍ
、Ｐｈ、Ｈｓ、ｌ１６）Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎテスト（炎
色反応）　陽性ｍ、ｐ　　　１４８〜１４９．５℃ （ｉｉｉ）２’−ブロモ−２’、３’−ジデヒドロ−２
’、３’−ジデオキシシチジンＣＩ＋）の合成（ｉｉ）
で得たＮ、０５　′−ジヘンゾイルー０３′−メシル−
２′−ブロモ−２′−デオキシシチジン〔（■）式中Ｒ
がベンゾイル基のもの〕　４００ｍｇと２．８％ナトリ
ウムメトキシド２０ｍβを１時間加熱還流し、反応終了
後２０％硫酸アンモニウム水溶液５ｍ７！を加えて濃縮
乾固した。残留物を熱メタノールで４回抽出し、抽出部
を濃縮乾固すると淡褐色の粉末２２８ｍｇが得られた。

これを分取用高速液体クロマトグラフィーに付し、目的
物の分取を行い１３２ｍｇの２′−ブロモ−２’、３　
’−ジデヒドロー２’、３’−ジデオキシシチジンを得
た（収率６９．８％）。

ＮＭＩ？データー（０２０）３．８４（２Ｈ，ｍ、Ｈｓ　’　）、　５．０１（ＩＨ
，ｍ、Ｈ４’　）、　６．１０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８．４ｆｌｚ、Ｈ５）＋　６．６７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、　Ｈ３’　）、　６．９６（ＩＨ，
５（ｂｒｏａｄ）、！（＋　’　）、　７．７８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ６）Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎテス
ト　　陽性ｍ、ｐ　　　２０５〜２０７℃ 実施例１２’、３’−ジデオキシシチジン（１）の合成：参考例
２で得た２′−ブロモ−２’、３’−ジデヒドロ−２’
、３’−ジデオキシシチジン（ｎ）１００ｍｇ　（０，
３４７ｍｍｏｌ）　、５％パラジウム−硫酸バリウム１
００ｎ＋ｇ、酢酸ナトリウム３水塩１００ｍｇに４０ｍ
１のメタノールを加え、水素気流下で室温、３時間攪拌
を行った。

反応液を濾過してパラジウムを除いた後、濃縮して分取
用液体クロマトグラフィー（メタノール：水−２０：８
０）によって精製し、エタノールより再結晶して５１ｍ
ｇの２’、３’−ジデオキシシチジンを得た（収率７ｏ
％）。

ＮＭＲデーター（ＣＤＣ１３）７．８８（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ６）、６．
０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　　。

３．１Ｈｚ、Ｈ＋　’　）、６．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ、Ｈｓ）、４．２４（１８３ｍ、Ｈｎ′）、
　　３．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、３．３
Ｈｚ、　　Ｈｓ−’　）。

３．７３（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．４１１ｚ、５．５）
１ｚ、Ｈｓ　’　ｂ　　）、２．４５（１）１．ｍ。

８ｇ’　−）、２．０７（２１＋、ｍ、Ｈｚ’　ｂ　　
、Ｈ３’　−）　　、１．７９（ＩＬ　　ｍ＋Ｌ　’　
ｂ　　）即ち、δ６．０７の１′位のプロトンはダブルダブレッ
トに分裂し、２′位にプロトンが２つ存在することを示
している。δ１．７５〜δ２．５０の４Ｈ分のプロトン
はデカップリングによって２′位と３′位のプロトンで
あることが確認された。ＤＤＣのＮＭＲの報告値（Ｃｈ
ｅ＋ｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、＋２２，１２８（１９
７４）　）と比較したところ、ケミカルシフＩ・は完全
に一致し、また融点も２１４．５〜２１５．５℃〔文献
値２１５〜２１７°Ｃ（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３
２，８１７（１９６７）））とほとんど一致した。さら
に他の方法（２′−デオキシシチジンから誘導）によっ
て合成したＤＤＣのＮ−ヘンゾイル化物を脱ヘンゾイル
化したもののＮＭＲも今回得たものと全く同一であった
。以上の結果から生成物をＤＤＣと同定した。

Claims

【特許請求の範囲】１　次式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる２′−ブロモ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′，３′−ジデオキシシチジンを脱臭素、水素添加処
理することを特徴とする次式（ I ）、▲数式、化学式
、表等があります▼（ I ）で表わされる２′，３′−ジデオキシシチジンの製造方
法。