CN106866464B - 一种益母草碱的合成方法 - Google Patents

一种益母草碱的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106866464B
CN106866464B CN201710167075.2A CN201710167075A CN106866464B CN 106866464 B CN106866464 B CN 106866464B CN 201710167075 A CN201710167075 A CN 201710167075A CN 106866464 B CN106866464 B CN 106866464B
Authority
CN
China
Prior art keywords
leonurine
formula
obtains
organic solvent
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201710167075.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106866464A (zh
Inventor
张永
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mianyang City Run Agricultural Science And Technology Development Co Ltd
Original Assignee
Mianyang City Run Agricultural Science And Technology Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mianyang City Run Agricultural Science And Technology Development Co Ltd filed Critical Mianyang City Run Agricultural Science And Technology Development Co Ltd
Priority to CN201710167075.2A priority Critical patent/CN106866464B/zh
Publication of CN106866464A publication Critical patent/CN106866464A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106866464B publication Critical patent/CN106866464B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/20—Preparation of carboxylic acid nitriles by dehydration of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及一种益母草碱的合成方法，采用γ‑丁内酯为起始原料，经氨解得到γ‑羟基丁酸酰胺，γ‑羟基丁酸酰胺与乙酰基丁香酸发生缩合反应，经过脱水、还原反应得到益母草胺，益母草胺与S‑甲基异硫脲硫酸合成得到益母草碱。以便宜的工业化原料γ‑丁内酯和丁香酸为起始原料，经氨解，酯化，脱水，还原等反应而得目标产物益母草碱，反应条件温和，更易控制，收率可达65％，产品纯度98％以上，为生产提供了优良的合成路线，适于大规模生产。

Description

一种益母草碱的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，涉及一种化合物的合成方法，尤其涉及一种益母草碱的合成方法。
背景技术
益母草为唇形科植物LeunornsheterophyLLus Sweet干燥地上部分，为中国药典收载的中药品种，具有调经活血止痛等作用，是临床上常用的妇科中药，其发挥作用的主要成份为水苏碱和益母草碱，近年来有关临床实验还证明了其对心血管疾病的治疗有显著功效。
通过研究发现关于益母草碱几种合成方法的报道都存在不同程度的工艺扩大的缺陷，比如：朱仁发，王效山等的工艺，用盖布瑞尔法及水合联胺还原制得益母草胺，实验过程中由于大量的副产物及中间体的溶解性差等问题，给益母草碱的纯化带来极大的困难，经济性很差，造成大量试剂的浪费，不利于社会的可持续发展，不利于益母草碱的大量制备。
《Tetrahedron》(25：5155，1969)公开了益母草碱的三种合成方法：
(1)以4-氯-1-丁醇为原料得到4-邻苯二甲酰亚胺基-1-丁醇，再与4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酸反应制成益母草胺，最后接上胍基生成益母草碱；
(2)以4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氯为起始原料经脂化，再接胍基生成益母草碱；
(3)古险峰，朱依婷等以4氨基-丁醇为起始原料合成益母草碱。
以上的三种制备方法起始原料不容易得到，反应条件要求高。
除此之外，曾有报道通过廉价的4-氨基丁酸经过氨基保护还原制得，也只能是少量，很难实现大规模生产。
发明内容
本范明旨在提供一种合成益母草碱的新方法。为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：本发明提供的益母草碱的合成方法，采用γ-丁内酯为起始原料，经氨解得到γ-羟基丁酸酰胺，γ-羟基丁酸酰胺与式(I)结构的乙酰基丁香酸发生缩合反应，经过脱水、还原反应得到益母草胺，益母草胺与S-甲基异硫脲硫酸合成得到益母草碱。
进一步地，所述的式(I)结构的乙酰基丁香酸通过丁香酸与乙酸酐发生酰基化反应制得。
具体地，本发明合成益母草碱的方法包括以下步骤：
步骤1，γ-丁内酯的氨解反应：将γ-丁内酯分散于氨水中，发生氨解反应，过滤，得到γ-羟基丁酸酰胺。
反应式如下所示：
步骤2，丁香酸的酰基化反应：将丁香酸分散于第一有机溶剂中，通过4-二甲基氨基吡啶的催化作用与乙酸酐发生酰基化反应，得到式(I)结构的乙酰基丁香酸。
反应式如下所示：
步骤3，缩合反应：将步骤1得到的γ-羟基丁酸酰胺与步骤2得到的式(I)结构的乙酰基丁香酸溶解在第二有机溶剂中，在缩合剂的作用下发生缩合反应，得式(II)结构的化合物。
反应式如下所示：
步骤4，脱水反应：将步骤3得到的式(II)结构的化合物溶解在第三有机溶剂中，在三乙胺的作用下与三氟甲磺酸酐发生反应，得到式(III)结构的化合物。
反应式如下所示：
步骤5，还原反应：将步骤4得到式(III)结构的化合物溶解于第四有机溶剂中，与锌粉发生还原反应，得到益母草胺。
反应式如下所示：
步骤6，将步骤5得到的益母草胺溶于第五有机溶剂中，与S-甲基异硫脲硫酸盐反应，得到益母草碱。
反应式如下所示：
进一步地，第一有机溶剂、第二有机溶剂和第三有机溶剂均为二氯甲烷，第四有机溶剂为冰乙酸，第五有机溶剂为DMF。
进一步地，步骤3中的缩合剂包括EDCI、HOBt和DIPEA。
本发明的上述方法还可以包括从每个步骤中反应所得产物中分离出下一步的反应物的过程。所述分离的过程可以按照本领域常规的提纯方法实施，例如可以为柱层析法、蒸馏法、萃取法、重结晶法等。
进一步地，步骤2中将丁香酸分散于二氯甲烷中，加入4-二甲基氨基吡啶搅拌均匀，室温下缓缓滴加乙酸酐后搅拌，旋干二氯甲烷后，加入无水乙醇热溶解，再加入水搅拌均匀静止结晶，抽滤，滤饼用水清洗，烘干后得到式(I)结构的乙酰基丁香酸。
进一步地，在步骤3中，取步骤2得到的式(I)结构的乙酰基丁香酸，加入二氯甲烷中，先后加入EDCI、HOBT和DIPEA室温搅拌，缓慢加入γ-羟基丁酸酰胺，室温搅拌，然后加入水淬灭反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得式(II)结构的化合物。
进一步地，在步骤4中，将步骤3得到的式(II)结构的化合物溶解在二氯甲烷中，在二氯甲烷中滴加入三氟甲磺酸酐，同时滴加三乙胺，加毕室温搅拌，然后加饱和食盐水洗涤二氯甲烷，收集二氯甲烷，用硫酸钠搅拌干燥，蒸干二氯甲烷即得式(III)结构的化合物。
进一步地，步骤5中，取式(III)结构的化合物加入冰乙酸中，加入锌粉，搅拌，反应后过滤除去过量锌粉，减压浓缩得淡黄色油状固体，通入氯化氢气体，得益母草胺。
进一步地，在步骤6中，取益母草胺溶于DMF中，加入S-甲基异硫脲硫酸盐，搅拌加热至140℃，反应后经过回收溶剂、盐析、碱化后析出晶体，放入冰箱冷藏，然后抽滤得到紫灰色结晶，用甲醇重结晶，得到益母草碱。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：以便宜的工业化原料γ-丁内酯和丁香酸为起始原料，经氨解，酯化，脱水，还原等反应而得目标产物益母草碱，反应条件温和，更易控制，收率可达65％，产品纯度98％以上，为生产提供了优良的合成路线，适于大规模生产。
附图说明
图1是本发明一种益母草碱的合成方法实施例的流程图；
图2为本发明实施例1中产物的核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例1中产物的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例6中产物的核磁共振碳谱图；
图5为本发明实施例6中产物的核磁共振氢谱图；
具体实施方式
本发明提供了益母草碱的一种新的合成方法，其合成的工艺流程如图1所示，采用γ-丁内酯为起始原料，经氨解得到γ-羟基丁酸酰胺，γ-羟基丁酸酰胺与式(I)结构的乙酰基丁香酸发生缩合反应，经过脱水、还原反应得到益母草胺，益母草胺与S-甲基异硫脲硫酸合成得到益母草碱。其中，所述的式(I)结构的乙酰基丁香酸通过丁香酸与乙酸酐发生酰基化反应制得。
更为具体地，上述的合成益母草碱的方法可以包括以下步骤：
步骤1，γ-丁内酯的氨解反应：将γ-丁内酯分散于氨水中，发生氨解反应，过滤，得到γ-羟基丁酸酰胺。
步骤2，丁香酸的酰基化反应：将丁香酸分散于第一有机溶剂中，通过4-二甲基氨基吡啶的催化作用与乙酸酐发生酰基化反应，得到式(I)结构的乙酰基丁香酸。其中第一有机溶剂可以选用二氯甲烷。
步骤3，缩合反应：将步骤1得到的γ-羟基丁酸酰胺与步骤2得到的式(I)结构的乙酰基丁香酸溶解在第二有机溶剂中，在缩合剂的作用下发生缩合反应，得式(II)结构的化合物。其中第二有机溶剂可以选用二氯甲烷，缩合剂可以包括EDCI、HOBt和DIPEA。
步骤4，脱水反应：将步骤3得到的式(II)结构的化合物溶解在第三有机溶剂中，在三乙胺的作用下与三氟甲磺酸酐发生反应，得到式(III)结构的化合物。其中第三有机溶剂可以选择为二氯甲烷。
步骤5，还原反应：将步骤4得到式(III)结构的化合物溶解于第四有机溶剂中，与锌粉发生还原反应，得到益母草胺。其中第四有机溶剂可以选用冰醋酸。
步骤6，将步骤5得到的益母草胺溶于第五有机溶剂中，与S-甲基异硫脲硫酸盐反应，得到益母草碱。其中第五有机溶剂可以选用DMF。
需要说明的是，上述步骤仅仅用于说明本发明所提供的益母草碱的新的合成方法的工艺线路和制备原理，并不是对各步反应时间、温度、溶剂、催化剂种类等合成条件的唯一限制，此外本发明的上述合成方法还可以包括从每个步骤中反应所得产物中分离出下一步的反应物的过程，所述分离的过程可以按照本领域常规的提纯方法实施，例如可以为柱层析法、蒸馏法、萃取法、重结晶法等，凡是按照上述的原料和合成线路得出益母草碱，无论其反应条件如何控制，中间产物以及终产物如何分离与提纯，均应包含在本发明的保护范围之内。
当然，为了更好的帮助理解本发明提供的益母草碱的新的合成工艺，将会结合具体的实施例来阐述一种较为优选的制备方法，作为说明，但不应理解为对本发明保护范围的限制，除了下述的实施方式之外，本领域技术人员还可以有其他在本发明工艺线路的精神原则之内的具体实施方式。
实施例1：γ-羟基丁酸酰胺的合成
将γ-丁内酯250g(3.0mol)分散于1000mL氨水(28％)中，搅拌过夜，TLC监控反应，过滤，得纯白色固体，图2和图3分别为所得到的纯白色固体的核磁共振碳谱图和核磁共振氢谱图，通过图2和图3确定纯白色固体产物为γ-羟基丁酸酰胺。理论应得产量为250g，实际得到230g，收率为92％。
实施例2：乙酰基丁香酸(I)的合成
将198g(1.0mol)丁香酸分散于1000mL二氯甲烷中，加入97.6g(0.8mol)4-二甲基氨基吡啶搅拌均匀，室温缓缓滴加122.5g(1.2mol)乙酸酐后搅拌20h，旋干二氯甲烷后，加入900ml无水乙醇热溶解后，再加入600ml水搅拌均匀静止结晶，抽滤，滤饼用200ml水清洗一次，烘干共得208g淡褐色结晶的化合物(I)，理论应得产量为240g，收率为86.6％。
实施例3：乙酰化丁香酯(II)的合成
取乙酰基丁香酸(I)0.2mol(48g)，加入500ml二氯甲烷，先后加入0.25mol(47.75g)EDCI、0.25mol(34g)HOBT和0.25mol(34g)DIPEA室温搅拌1h，缓慢加入γ-羟基丁酸酰胺0.25mol(26g)，室温搅拌6h，加入200ml水淬灭反应，萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩得淡黄色固体的化合物(II)57g。
实施例4：乙酰化丁香酸γ-氰基丁醇酯(III)的合成
将0.1mol乙酰化丁香酯(II)溶解在250ml二氯甲烷中，在二氯甲烷中滴加入三氟甲磺酸酐42g(0.12mol)，同时滴加24g(0.2mol)的三乙胺，加毕室温搅拌6h，加饱和食盐水200ml洗涤二氯甲烷，收集二氯甲烷，用硫酸钠搅拌干燥4h，蒸干二氯甲烷即得棕色油状液体化合物(III)24g。
实施例5：益母草胺的合成
取乙酰化丁香酸γ-氰基丁醇酯(III)0.06mol 18g加入200ml冰乙酸，溶解该化合物，加入26克锌粉，反应搅拌2h，过滤除去过量锌粉，减压浓缩得淡黄色油状固体。通入氯化氢气体，得白色固体的益母草胺12g，理论产量应为14.3g，产率为84％。
实施例6：益母草碱的合成
取益母草胺(11g)溶于150mL的DMF中，加入S一甲基异硫脲硫酸(50g)，搅拌加热至140℃，反应5h，TLC跟踪。回收溶剂，加人氯化钠水溶液进行盐析，再用碳酸氢钠碱化，立即有大量晶体析出，放人冰箱冷藏，抽滤得到紫灰色结晶。用甲醇重结晶，得到白色结晶17g，其熔点为214～215℃。图4和图5分别为所得到的白色结晶的核磁共振碳谱图和核磁共振氢谱图，通过图4和图5确定白色结晶产物为益母草碱的盐酸盐，结构式如下所示：
上述的产物经过脱除氯化氢后便可得益母草碱。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种益母草碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，γ-丁内酯的氨解反应：将γ-丁内酯分散于氨水中，发生氨解反应，过滤，得到γ-羟基丁酸酰胺；
步骤2，丁香酸的酰基化反应：将丁香酸分散于第一有机溶剂中，通过4-二甲基氨基吡啶的催化作用与乙酸酐发生酰基化反应，得到式(I)结构的乙酰基丁香酸；
步骤3，缩合反应：将步骤1得到的γ-羟基丁酸酰胺与步骤2得到的式(I)结构的乙酰基丁香酸溶解在第二有机溶剂中，在缩合剂的作用下发生缩合反应，得式(II)结构的化合物。
步骤4，脱水反应：将步骤3得到的式(II)结构的化合物溶解在第三有机溶剂中，在三乙胺的作用下与三氟甲磺酸酐发生反应，得到式(III)结构的化合物；
步骤5，还原反应：将步骤4得到式(III)结构的化合物溶解于第四有机溶剂中，与锌粉发生还原反应，得到益母草胺；
步骤6，将步骤5得到的益母草胺溶于第五有机溶剂中，与S-甲基异硫脲硫酸盐反应，得到益母草碱。
2.根据权利要求1所述的益母草碱的合成方法，其特征在于，第一有机溶剂、第二有机溶剂和第三有机溶剂均为二氯甲烷，第四有机溶剂为冰乙酸，第五有机溶剂为DMF。
3.根据权利要求1所述的益母草碱的合成方法，其特征在于，步骤3中的缩合剂包括EDCI、HOBt和DIPEA。
4.根据权利要求3所述的益母草碱的合成方法，其特征在于，步骤2中将丁香酸分散于二氯甲烷中，加入4-二甲基氨基吡啶搅拌均匀，室温下缓缓滴加乙酸酐后搅拌，旋干二氯甲烷后，加入无水乙醇热溶解，再加入水搅拌均匀静止结晶，抽滤，滤饼用水清洗，烘干后得到式(I)结构的乙酰基丁香酸。
5.根据权利要求3所述的益母草碱的合成方法，其特征在于，在步骤3中，取步骤2得到的式(I)结构的乙酰基丁香酸，加入二氯甲烷中，先后加入EDCI、HOBT和DIPEA室温搅拌，缓慢加入γ-羟基丁酸酰胺，室温搅拌，然后加入水淬灭反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得式(II)结构的化合物。
6.根据权利要求3所述的益母草碱的合成方法，其特征在于，在步骤4中，将步骤3得到的式(II)结构的化合物溶解在二氯甲烷中，在二氯甲烷中滴加入三氟甲磺酸酐，同时滴加三乙胺，加毕室温搅拌，然后加饱和食盐水洗涤二氯甲烷，收集二氯甲烷，用硫酸钠搅拌干燥，蒸干二氯甲烷即得式(III)结构的化合物。
7.根据权利要求3所述的益母草碱的合成方法，其特征在于，步骤5中，取式(III)结构的化合物加入冰乙酸中，加入锌粉，搅拌，反应后过滤除去过量锌粉，减压浓缩得淡黄色油状固体，通入氯化氢气体，得益母草胺。
8.根据权利要求3所述的益母草碱的合成方法，其特征在于，在步骤6中，取益母草胺溶于DMF中，加入S-甲基异硫脲硫酸盐，搅拌加热至140℃，反应后经过回收溶剂、盐析、碱化后析出晶体，放入冰箱冷藏，然后抽滤得到紫灰色结晶，用甲醇重结晶，得到益母草碱。
CN201710167075.2A 2017-03-20 2017-03-20 一种益母草碱的合成方法 Expired - Fee Related CN106866464B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710167075.2A CN106866464B (zh) 2017-03-20 2017-03-20 一种益母草碱的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710167075.2A CN106866464B (zh) 2017-03-20 2017-03-20 一种益母草碱的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106866464A CN106866464A (zh) 2017-06-20
CN106866464B true CN106866464B (zh) 2018-08-10

Family

ID=59172730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710167075.2A Expired - Fee Related CN106866464B (zh) 2017-03-20 2017-03-20 一种益母草碱的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106866464B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107573240B (zh) * 2017-08-23 2020-08-14 安庆师范大学 一种乙酰基丁香酸-2-氯乙醇酯的合成方法
CN108129355B (zh) * 2018-01-18 2020-12-15 旌德新星生物科技有限公司 一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用
CN115043753A (zh) * 2022-08-04 2022-09-13 东莞理工学院 一种以γ-戊内酯合成4-羟基戊酸酰胺的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102260198A (zh) * 2010-05-28 2011-11-30 复旦大学 一种制备益母草碱的方法
CN102659638A (zh) * 2012-04-11 2012-09-12 董小平 一种益母草碱的合成方法
CN103086926A (zh) * 2011-10-27 2013-05-08 复旦大学 一种益母草碱及其衍生物的制备方法
CN105481724A (zh) * 2015-12-11 2016-04-13 安徽省科学技术研究院 一种合成益母草碱的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102260198A (zh) * 2010-05-28 2011-11-30 复旦大学 一种制备益母草碱的方法
CN103086926A (zh) * 2011-10-27 2013-05-08 复旦大学 一种益母草碱及其衍生物的制备方法
CN102659638A (zh) * 2012-04-11 2012-09-12 董小平 一种益母草碱的合成方法
CN105481724A (zh) * 2015-12-11 2016-04-13 安徽省科学技术研究院 一种合成益母草碱的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106866464A (zh) 2017-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106866464B (zh) 一种益母草碱的合成方法
CN101279997B (zh) 布地奈德的一种制备方法
CN106966947B (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN104926790B (zh) 一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法
CN108586389B (zh) 一种合成卡利拉嗪的方法
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN108794351A (zh) 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法
CN106256825A (zh) 达卡他韦的合成方法
CN105669651B (zh) 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN105712919B (zh) 酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用
CN102417534B (zh) 一种度他雄胺合成工艺
CN113788766A (zh) 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
KR101595747B1 (ko) 나파모스탯 메실레이트의 제조방법
CN106699604B (zh) 一种沙库比曲及其中间体的制备方法
CN106543144A (zh) 一种达比加群酯的工业化制备方法
CN115197150B (zh) 一种l-肌肽的制备方法
CN106946724B (zh) 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法
CN104910068B (zh) 一种2‑氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法
CN104817482B (zh) 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
CN103923135B (zh) 一种氘代5-羟基色氨糖苷衍生物及其制备方法
CN108211987B (zh) 一种由草酰胺基团联接的葡萄糖基双子表面活性剂及其制备方法
CN101768140A (zh) 马来酸桂哌齐特的制备方法
DE69822222T2 (de) Verfahren zur herstellung von beta-hydroxy-gamma-butyrolacton-derivaten und beta-(meth)acryloxy-gamma-butyrolacton-derivaten
CN112062761B (zh) 一种小檗红碱酯类物质的合成方法
CN109867656A (zh) 一种伊来西胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180810

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee