CN106565658A - 3‑硫酸基儿茶素的制备方法 - Google Patents

3‑硫酸基儿茶素的制备方法 Download PDF

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刘松柏
林春芳
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins

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Abstract

本发明公开了一种3‑硫酸基儿茶素的制备方法，包括：(1)儿茶素与酸酐在三乙胺作碱和甲基叔丁基醚为溶剂的条件下进行酚羟基选择性酯化反应，反应结束后处理得到3’,4’,5,7‑四酯基儿茶素；(2)3’,4’,5,7‑四酯基儿茶素与硫酸化试剂在二甲基甲酰胺为溶剂的条件下进行选择性硫酸化反应，生成3‑硫酸基‑3’,4’,5,7‑四酯基儿茶素；(3)3‑硫酸‑3’,4’,5,7‑四酯基儿茶素用选择性脱保护试剂处理，得到3‑硫酸基儿茶素。本发明的制备方法有较好的选择性，中间产物和目标产物的选择性和产率均较高；本发明的制备方法操作简单，避免采用毒性和腐蚀性试剂，常温下反应，反应条件温和，可用于工业化生产。

Description

3-硫酸基儿茶素的制备方法
技术领域
本发明属于功能食品药品领域，具体涉及一种儿茶素-3-硫酸酯的制备方法。
背景技术
多酚是植物体中具有多元酚结构的代谢产物的总称。它们在植物体的叶、木、皮、壳和果肉中均有一定含量，水果、谷物表皮中具含有较高植物多酚。多酚具有优良的抗氧化作用，这是其所有生理活性的基础。大量的体内和体外实验和流行病学资料表明，食用一定量的植物多酚对疾病有预防及抑制作用。多酚具有抗动脉硬化、防止冠心病与中风等心血管疾病及消炎、抗过敏作用和抗病毒作用。
随着多酚化学和药理学的发展，人们逐渐认识到多酚是一类具有独特生理活性和药理活性的天然产物。随着当前“追求自然”消费观念的兴起，多酚在制药、生化、日化、食品以及精细化工等高科技领域具有广阔的应用前景。儿茶素为一种重要的天然植物多酚在茶叶等中有着丰富的分布，其活性作用显著，近来引人瞩目。研究表明儿茶素具有显著地抗氧化、抗突变、抗辐射、抗菌消毒作用；能够增强免疫系统功能，抑制脂肪和胆固醇的增长。儿茶素又称儿茶精，茶单宁，为黄烷醇的衍生物，分子式为C15H14O6。儿茶素最初由儿茶中提取出。为无色结晶形固体；能溶于水。儿茶素的结构如下式所示：
另一方面硫酸化多糖是抗病毒多糖中研究最多的一类天然或化学修饰多糖，因其具有广泛的生物学性质，包括抗病毒、抗肿瘤、抗艾滋病、对免疫系统作用和抗凝活性而受到极大关注，而硫酸化多酚研究的却不多。由于这些问题，对儿茶素分子结构进行硫酸化修饰以探究其理化性质和生物活性已成为研究热点。一方面通过分子修饰可以提高儿茶素的已有活性，还通过引入其他活性基团而引入新的生理活性，另一方面可以进一步探究人体和动物中代谢产物的结构特性和生物活性，为深入研究人体和动物体内儿茶素代谢机理提供数据支持。因此为了进一步优化儿茶素的性质，探究儿茶素代谢机理，开发其特异性的硫酸化方法必不可少。
在人体和动物的儿茶素代谢研究中，发现血浆和尿液中均能检测到硫酸化儿茶素。文献(Chronic ingestion of flavan-3-ols and isoflavones improves insulinsensitivity and lipoprotein status and attenuates estimated 10-year CVD riskin medicated postmenopausal women with type 2diabetes:A 1-year,double-blind,randomized,controlled trial,Curtis,Peter J.；Sampson,Mike；Potter,John；Dhatariya,Ketan；Kroon,Paul A.；Cassidy,Aedin；DiabetesCare(2012),35(2),226-232.)报道了硫酸化儿茶素具有降低心血管疾病和糖尿病风险的作用。目前虽然已有通过酶合成生成该物质，但是酶合成选择性和收率均不理想。
发明内容
本发明提供了一种选择性强、收率高、反应条件温和，适用于工业化生产的3-硫酸基儿茶素的制备方法。
一种3-硫酸基儿茶素的制备方法，包括如下步骤：
(1)儿茶素与酸酐在三乙胺作碱和甲基叔丁基醚为溶剂的条件下进行酚羟基选择性酯化反应，反应结束后处理得到3’,4’,5,7-四酯基儿茶素；所述的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素的结构如下式(III)所示：
(2)3’,4’，,5,7-四酯基儿茶素与硫酸化试剂反应，生成3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素，所述的3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素结构如下式(II)所示：
(3)3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(II)用选择性脱保护试剂处理，得到3-硫酸基儿茶素，所述的3-硫酸基儿茶素的结构如下式(I)所示：
R为C2～C4的烷基。
当酸酐选用丙酸酐时，其具体的实施方案如下：
一种3-硫酸基儿茶素的制备方法，包括如下步骤：
(1)儿茶素与丙酸酐在三级胺作碱和甲基叔丁基醚为溶剂的条件下进行酚羟基选择性酯化反应，反应结束后处理得到3’,4’,5,7-四酯基儿茶素；所述的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素的结构如下式(III)所示：
(2)3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与硫酸化试剂反应，生成3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素，所述的3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素结构如下式(II)所示：
(3)3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(II)用选择性脱保护试剂处理，得到3-硫酸基儿茶素，所述的3-硫酸基儿茶素的结构如下式(I)所示：
步骤(1)中，作为优选，所述的三级胺为三乙胺，价格便宜，易于操作，且式(III)所示的化合物选择性和收率均较高。
步骤(1)中，作为优选，所述的儿茶素、丙酸酐与三乙胺的摩尔比为1：(4～5)：(4～10)，作为进一步优选，所述的儿茶素、丙酸酐与三乙胺的摩尔比为1:4.5:8。该摩尔比范围有利于原料的充分转化和高选择性。
步骤(1)后处理过程优选为：
(1)将有机溶剂加入到反应完成后的反应体系中，萃取产物到有机相中。
(2)将萃取后的有机相浓缩，经色谱分离得到纯品。
作为进一步的优选，所述的有机溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯对产品的溶解性能较好，并易于挥发除去。
步骤(2)中，作为优选，所述的缚酸剂为吡啶，硫酸化试剂为三氧化硫-吡啶复合物，以保证反应快速彻底进行。
步骤(2)中，作为优选，所述的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素、硫酸化试剂、缚酸剂摩尔比为1：(2～5)：(2～5)；作为进一步优选，所述的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素、硫酸化试剂、缚酸剂摩尔比为1:3:3，当不采用缚酸剂时进一步优选的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素、硫酸化试剂摩尔比为1:3。选用该摩尔比时，选择性和收率均较高。
步骤(2)后处理过程优选为：
(1)将有机溶剂和饱和氯化钠溶液加入到反应完成后的反应体系中，萃取产物到有机相中，有机溶剂萃取3次，将有机溶剂集中。
(2)用饱和氯化钠溶液清洗有机溶剂，除去其中的反应溶剂，清洗3次。
作为进一步的优选，所述的有机溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯对产品的溶解性能较好，并易于挥发除去。
步骤(3)中，作为优选，所述的选择性脱保护试剂为肼和对甲基苯甲胺。所述的3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与选择性脱保护试剂摩尔比为1:(6-8)；当对甲基苯甲胺作为脱保护试剂时，作为优选，所述3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与对甲基苯甲胺摩尔比为1：(7-8)，进一步优选为1:8；当肼作为脱保护试剂时，作为优选，所述3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与肼摩尔比优选为1：(6-7)，进一步优选为1:6。肼一般选用市售的水合肼，脱保护一般在甲醇溶液中进行。当对甲基苯甲胺作为脱保护试剂时，脱保护反应中采用的溶剂一般为甲醇和水的混合溶剂。作为进一步优选，所述的选择性脱保护试剂为肼。
步骤(3)后处理过程优选为将反应液浓缩，经色谱分离得到纯品。
本发明提供的制备方法在常温下就可以反应，适用于工业化生产。
本发明具有如下优点及效果：
(1)本发明的制备方法有较好的选择性，中间体和目标产品的选择性和收率均较高。
(2)本发明的制备方法操作简单，避免采用毒性和腐蚀性试剂，且反应条件温和，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
儿茶素(145mg)、丙酸酐(290mg)、三乙胺(400mg)和溶剂甲基叔丁基醚5ml，在室温下搅拌反应15小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱(洗脱剂乙酸乙酯和石油醚混合溶剂)纯化后得到3’,4’,5,7-四丙酸酯基儿茶素(收率为78％)。3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(200mg)与吡啶(92.5mg)，三氧化硫-吡啶(186mg)在DMF为溶剂条件下反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取，色谱纯化后得到3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(收率为92％)。然后溶解于甲醇，与水合肼(108mg)反应2小时，待反应结束后用色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯和石油醚混合溶剂)后得到3-硫酸基儿茶素(收率为67％)。
实施例2
儿茶素(145mg)、丙酸酐(290mg)、三乙胺(400mg)和溶剂甲基叔丁基醚5ml，在室温下搅拌反应15小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱(洗脱剂乙酸乙酯和石油醚混合溶剂)纯化后得到3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(收率为78％)。然后与吡啶(92.5mg)，三氧化硫-吡啶(186mg)，在DMF为溶剂条件下进行反应2小时，反应结束后用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取，得到3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(收率为92％)。然后溶解于甲醇比水4:1的混合溶剂中，与对甲基苯甲胺(334.3mg)反应15小时，待反应结束后用色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯和石油醚混合溶剂)后得到3-硫酸基儿茶素(收率为50％)。
实施例3
儿茶素(145mg)、丙酸酐(290mg)、三乙胺(400mg)和溶剂甲基叔丁基醚5ml，在室温下搅拌反应15小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱(洗脱剂乙酸乙酯和石油醚混合溶剂)纯化后得到3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(收率为78％)。然后与三氧化硫-吡啶(186mg)，在DMF为溶剂条件下进行反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取，得到3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(收率为92％)。然后溶解于甲醇，与水合肼(108mg)反应2小时，待反应结束后用色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯和石油醚混合溶剂)后得到3-硫酸基儿茶素(收率为70％)。
结构测定数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(dd,J＝4.5,2.2Hz,1H),9.17(dd,J＝4.5,2.2Hz,1H),9.11(d,J＝1.8Hz,1H),9.04(dd,J＝5.9,2.9Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.04(s,1H),5.90(d,J＝2.2Hz,1H),5.30(d,J＝3.3Hz,1H),4.69(q,J＝3.8Hz,1H),2.72(ddd,J＝16.6,3.7,1.6Hz,1H),2.41–2.31(m,1H)。质谱显示其中主成分的去氢分子离子峰369.06。这些数据证明了合成物质结构的正确性。

Claims (10)

1.一种3-硫酸基儿茶素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)儿茶素与酸酐在三乙胺作碱和甲基叔丁基醚为溶剂的条件下进行酚羟基选择性酯化反应，反应结束后处理得到3’,4’,5,7-四酯基儿茶素；所述的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素的结构如下式(III)所示：
(2)3’，4’，5,7-四酯基儿茶素与硫酸化试剂反应，生成3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素，所述的3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素结构如下式(II)所示：
(3)3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(II)用选择性脱保护试剂处理，得到3-硫酸基儿茶素，所述的3-硫酸基儿茶素的结构如下式(I)所示：
R为C2～C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的3-硫酸基儿茶素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的酸酐为丙酸酐。
3.根据权利要求1所述的3-硫酸基儿茶素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的儿茶素、丙酸酐与三乙胺的摩尔比1：(4～5)：(4～10)。
4.根据权利要求1所述的3-硫酸基儿茶素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的硫酸化试剂为三氧化硫-吡啶复合物。
5.根据权利要求1所述的3-硫酸基儿茶素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，加入缚酸剂。
6.根据权利要求5所述的3-硫酸基儿茶素的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为吡啶，所述的3’，4’,5,7-四酯基儿茶素、硫酸化试剂、缚酸剂摩尔比为1：(2～5)：(2～5)。
7.根据权利要求1所述的3-硫酸基儿茶素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素、硫酸化试剂的摩尔比为1：(2～5)。
8.据权利要求1所述的3-硫酸基儿茶素的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的选择性脱保护试剂为肼和对甲基苯甲胺中的至少一种。
9.据权利要求8所述的3-硫酸基儿茶素的制备方法，其特征在于，所述的3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与选择性脱保护试剂摩尔比为1:(6-8)。
10.据权利要求8所述的3-硫酸基儿茶素的制备方法，其特征在于，选择性脱保护试剂选择肼时，3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与肼摩尔比为1：(6-7)；选择性脱保护试剂选择对甲基苯甲胺时，3-硫酸基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与对甲基苯甲胺的摩尔比为1：(7-8)。
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