CN116283574A - 一种合成含手性二氟甲基的1,5- 二羰基化合物的方法 - Google Patents

一种合成含手性二氟甲基的1,5- 二羰基化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了有机合成技术领域的一种合成含手性二氟甲基的1,5‑二羰基化合物的方法，包括在氮气保护下，依次加入原料逐步合成半缩醛底物，多氟乙亚基丙二酸酯底物，基于多氟乙亚基丙二酸酯底物和硅基烯基醚底物，在催化剂催化下合成含手性二氟甲基的1,5‑二羰基化合物。本方法底物合成方法简单、原料成本低，产物官能团兼容性更好，具备较高的产率和选择性。

Description

一种合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是一种合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法。
背景技术
由于二氟甲基(CF2H)具有独特的物理化学性质，既可以作为羟基、巯基、氨基等的生物电子等排体，提高生物分子的脂溶性、稳定性和生物利用度，又可以作为氢键供体，加强了药物分子与靶点的相互作用。二氟甲基化合物常被应用于医药品和农药品中，如杀菌药吡唑萘菌胺(Isopyrazam)、非甾体类抗炎药地拉考昔(Deracoxib)、抗肿瘤药吉西他滨(Gemcitabine)以及治疗昏睡症的依氟鸟氨酸(Eflornithine)等，同时也是药物设计的一大发展方向。然而自然界中二氟甲基化合物较为罕见，因此发展合成二氟甲基化合物的新方法对新药的开发具有重要意义。
合成二氟甲基化合物主要采用两种方法，分别是直接法和间接法。直接法是采用活性二氟甲基试剂(如TMSCF2Br、PDFA、BrCF2H等)直接在反应底物上构筑二氟甲基，这种方法往往存在试剂稳定性差、使用不便、成本高、选择性较难控制、反应类型受限、环境污染严重等问题。而间接法则是采用二氟甲基砌块法，采用简单的含二氟甲基原料(即二氟甲基砌块)经多步的合成得到目标产物，该方法具有产率和选择性高，官能团兼容性好，可行性较高等优势，是非常有发展潜力的制备二氟甲基化合物的合成策略。目前，报道的二氟甲基砌块种类比较有限，如二氟甲基重氮甲烷、2-CF2H-N-Ts氮杂环丙烷等。因此，开发其它类型的二氟甲基砌块用于二氟甲基化合物的快速合成显得十分必要。1,5-二羰基化合物是一类重要的合成子，将含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物作为二氟甲基合成砌块显然可以为复杂结构的手性二氟甲基化合物的构建提供一种新的途径。遗憾的是该类化合物的合成方法却并未见诸报道。因此，我们提出了一种合成手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法。
发明内容
为了解决现有技术尚无合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物方法的问题，本发明的目的是提供一种合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，包括如下步骤：
S1、合成半缩醛底物：在干燥的Schlenk瓶中加入LiAlH4，真空换氮三次，加入40mL的无水乙醚溶剂，低温下加入20mL的多氟乙酸乙酯1；低温反应后加入40mL的浓度为1mol/mL的硫酸水溶液进行淬灭，经后处理，再常压蒸馏得到半缩醛底物2，其反应式为：
Figure BDA0004082970720000021
其中Rf选自CF2H,CF2Cl,CF2Br。
S2、合成多氟乙亚基丙二酸酯：在圆底烧瓶中依次加入甲苯、丙二酸二乙酯3、半缩醛底物2、醋酸和哌啶，圆底烧瓶口接分水器和冷凝管加热回流，尾部接无水CaCl2干燥管，反应24h后再萃取干燥得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析法纯化制得多氟乙亚基丙二酸酯底物4，其反应式为：
Figure BDA0004082970720000022
其中，HOAc为醋酸，
Figure BDA0004082970720000023
为哌啶。
S3、合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物：氮气保护下，在干燥的Schlenk中加入7.1mg Ni(OTf)2、7.1mg双噁唑啉配体和2mL干燥甲苯，常温下络合反应1h，再依次加入多氟乙亚基丙二酸酯底物4、硅基烯基醚底物5和六氟异丙醇，搅拌均匀后在室温下反应，反应完成后以洗脱剂对其进行硅胶柱色谱分离，洗脱后经减压蒸馏浓缩制得含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物6，其反应式为：
Figure BDA0004082970720000031
其中，L4为双噁唑啉配体，HFIP为六氟异丙醇。
进一步，所述S1中LiAlH4和多氟乙酸乙酯的摩尔比为6～8:18～22。
进一步，所述S1中低温温度为-76℃～-80℃，低温反应时长为2～4h。
进一步，所述S1中后处理包括乙醚萃取、合并有机相、干燥和过滤，其中干燥采用无水硫酸镁。
进一步，所述S2中丙二酸二乙酯3、半缩醛底物2、醋酸和哌啶的摩尔比为8～12:8～12:1～5:1～5。
进一步，所述S2中加热回流温度为130～150℃。
进一步，所述S2中萃取采用稀HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液依次萃取。
进一步，所述S3中Ni(OTf)2、双噁唑啉配体、多氟乙亚基丙二酸酯底物4、硅基烯基醚底物5和六氟异丙醇的摩尔比为0.02:0.024:0.2:0.3:0.3。
进一步，所述S3中室温反应的温度为20～30℃。
进一步，所述S3中洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯按18～22:1～1.2的体积比混合所制。
采用上述方案后实现了以下有益效果：
1.本方案采用三步法，通过合成半缩醛底物，基于半缩醛底物合成多氟乙亚基丙二酸酯底物，以多氟乙亚基丙二酸酯底物和硅基烯基醚底物为原料，在Ni(OTf)2、双噁唑啉配体、六氟异丙醇的催化下反应得到一系列含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物，底物合成方法简单、原料成本低，产物官能团兼容性更好，具备较高的产率和选择性；
2.本方案提出的合成方法反应条件温和，且适用面较广，可替换原料合成多种含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物以适应不同种类二氟甲基化合物的需求，且催化剂无需额外合成，工艺条件简单合理。
附图说明
图1为本发明实施例的流程示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
实施例基本如附图1所示：
一种合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，包括如下步骤：
S1、合成半缩醛底物：在干燥的Schlenk瓶中加入摩尔量为14 mmol的LiAlH4，真空换氮三次，加入40 ml的无水乙醚溶剂，-78℃下加入20 mL的摩尔量为40 mmol多氟乙酸乙酯1；-78℃下反应3h后加入40 mL的浓度为1 mol/mL的硫酸水溶液进行淬灭，经乙醚萃取、合并有机相、干燥和过滤，其中干燥采用无水硫酸镁，再常压蒸馏得到半缩醛底物2，其反应式为：
Figure BDA0004082970720000041
其中Rf选自CF2H,CF2Cl,CF2Br。
S2、合成多氟乙亚基丙二酸酯：在圆底烧瓶中依次加入甲苯、摩尔量为20 mmol的丙二酸二乙酯3、摩尔量为20 mmol的半缩醛底物2、摩尔量为6 mmol的醋酸和摩尔量为6mmol的哌啶，圆底烧瓶口接分水器和冷凝管在145℃加热回流，尾部接装有无水CaCl2的干燥管，反应24 h后，再采用稀HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液依次萃取，干燥得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析法纯化制得多氟乙亚基丙二酸酯底物4，其反应式为：
Figure BDA0004082970720000042
其中，HOAc为醋酸，
Figure BDA0004082970720000043
为哌啶。
S3、合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物：氮气保护下，在干燥的Schlenk管中加入7.1 mg Ni(OTf)2、7.1 mg双噁唑啉配体和2 mL干燥甲苯，常温下络合反应1h，再依次加入多氟乙亚基丙二酸酯底物4、硅基烯基醚底物5和六氟异丙醇，搅拌均匀后在室温下反应，反应完成后以石油醚与乙酸乙酯按20:1的体积比混合所制的洗脱剂对其进行硅胶柱色谱分离，洗脱后经减压蒸馏浓缩制得含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物6，其反应式为：
Figure BDA0004082970720000051
其中，L4为双噁唑啉配体，HFIP为六氟异丙醇。
以下是不同原料下生成的含手性三氟甲基的1,5-二羰基化合物及其特征、产率和对映选择性(ee)：
3af：(S)-2-(1-氯-1,1-二氟-4-氧亚基-4-苯基丁-2-基)丙二酸二乙酯，无色油状液体，产率为88％，ee为88％，其表达式为：
Figure BDA0004082970720000052
3ag：(S)-2-(1-溴-1,1-二氟-4-氧亚基-4-苯基丁-2-基)丙二酸二乙酯，无色油状液体，产率为77％，ee为93％，其表达式为：
Figure BDA0004082970720000053
3ah：(S)-2-(1,1-二氟-4-氧亚基-4-苯基丁-2-基)丙二酸二乙酯，无色油状液体，产率为89％，ee为42％，其表达式为：
Figure BDA0004082970720000054
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述，所属领域普通技术人员知晓申请日或者优先权日之前发明所属技术领域所有的普通技术知识，能够获知该领域中所有的现有技术，并且具有应用该日期之前常规实验手段的能力，所属领域普通技术人员可以在本申请给出的启示下，结合自身能力完善并实施本方案，一些典型的公知结构或者公知方法不应当成为所属领域普通技术人员实施本申请的障碍。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、合成半缩醛底物：在干燥的Schlenk瓶中加入LiAlH4，真空换氮三次，加入40mL的无水乙醚溶剂，低温下加入20mL的多氟乙酸乙酯1；低温反应后加入40mL的浓度为1mol/mL的硫酸水溶液进行淬灭，经后处理，再常压蒸馏得到半缩醛底物2，其反应式为：
Figure FDA0004082970710000011
S2、合成多氟乙亚基丙二酸酯：在圆底烧瓶中依次加入甲苯、丙二酸二乙酯3、半缩醛底物2、醋酸和哌啶，圆底烧瓶口接分水器和冷凝管加热回流，冷凝管尾部接无水CaCl2干燥管，反应24h后再萃取干燥得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析法纯化制得多氟乙亚基丙二酸酯底物4，其反应式为：
Figure FDA0004082970710000012
其中，HOAc为醋酸，
Figure FDA0004082970710000013
为哌啶。
S3、合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物：氮气保护下，在干燥的Schlenk管中加入7.1mgNi(OTf)2、7.1mg双噁唑啉配体和2mL干燥甲苯，常温下络合反应1h，再依次加入多氟乙亚基丙二酸酯底物4、硅基烯基醚底物5和六氟异丙醇，搅拌均匀后在室温下反应，反应完成后以洗脱剂对其进行硅胶柱色谱分离，洗脱后经减压蒸馏浓缩制得含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物6，其反应式为：
Figure FDA0004082970710000014
其中，L4为双噁唑啉配体，HFIP为六氟异丙醇。
2.根据权利要求1所述的合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S1中LiAlH4和多氟乙酸乙酯的摩尔比为6～8:18～22。
3.根据权利要求1所述的合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S1中低温温度为-76℃～-80℃，低温反应时长为2～4h。
4.根据权利要求1所述的合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S1中后处理包括乙醚萃取、合并有机相、干燥和过滤，其中干燥采用无水硫酸镁。
5.根据权利要求1所述的合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S2中丙二酸二乙酯3、半缩醛底物2、醋酸和哌啶的摩尔比为8～12:8～12:1～5:1～5。
6.根据权利要求1所述的合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S2中加热回流温度为130～150℃。
7.根据权利要求1所述的合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S2中萃取采用稀HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液依次萃取。
8.根据权利要求1所述的合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S3中Ni(OTf)2、双噁唑啉配体、多氟乙亚基丙二酸酯底物4、硅基烯基醚底物5和六氟异丙醇的摩尔比为0.02:0.024:0.2:0.3:0.3。
9.根据权利要求1所述的合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S3中室温反应的温度为20～30℃。
10.根据权利要求1所述的合成含手性二氟甲基的1,5-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S3中洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯按18～22:1～1.2的体积比混合所制。
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