KR20130082137A - 방법 및 중간체 - Google Patents

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KR20130082137A
KR20130082137A KR1020137000028A KR20137000028A KR20130082137A KR 20130082137 A KR20130082137 A KR 20130082137A KR 1020137000028 A KR1020137000028 A KR 1020137000028A KR 20137000028 A KR20137000028 A KR 20137000028A KR 20130082137 A KR20130082137 A KR 20130082137A
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제랄드 제이. 타누리
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I-2 내지 I-7의 화합물에 비하여 하기 화학식 I-1a 또는 I-1b의 화합물을 거울상이성질체선택적으로 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

방법 및 중간체 {PROCESSES AND INTERMEDIATES}
우선권 주장
본 출원은 2010년 6월 3일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/351,054 및 2011년 5월 13일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/486,130을 우선권 주장한다. 우선 출원 둘 다의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 ("HCV")에 의한 감염은 주목하지 않을 수 없는 인간 의료 문제이다. HCV는, 대부분의 비-A형 및 비-B형 간염 사례에 대한 병원체로서 인식되며, 전세계적으로 인간 혈청학적 유병률이 3%인 것으로 추정된다 (문헌 [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]). 미국에서만 거의 4백만의 개체가 감염될 수 있다. (문헌 [M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States," Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31 (Suppl.1), pp. 88-91 (1999)]).
HCV에 대한 첫 번째 노출에서, 감염된 개체 중 단지 약 20%가 급성 임상 간염으로 발병하는 반면, 나머지는 자발적으로 감염이 해결된 것처럼 보인다. 그러나, 사례 중 거의 70%에서, 바이러스는 수십년간 지속할 수 있는 만성 감염을 정착시킨다. (문헌 [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]). 장기간의 만성 감염은, 종종 보다 심각한 질환 상태, 예컨대 간경변증 및 간세포 암종을 유발하는, 재발되고 진행적으로 악화되는 간 염증을 일으킬 수 있다. (문헌 [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci., 87, pp. 6547-6549 (1990)]). 불행하게도, 만성 HCV의 진행을 약화시키기 위한 광범위하게 유효한 치료는 전혀 없다.
WO 02/18369에 개시된 바와 같이, 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제는 HCV 감염의 치료에 유용하다. WO 02/18369는 또한 이들 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체를 개시한다. 이들 방법은 특정 입체 탄소 중심의 라세미화를 유발한다. 예를 들어, 페이지 223-22를 참조한다. 그 결과, 이들 화합물의 제조를 위한 거울상이성질체선택적 방법에 대한 필요가 남아 있다.
한 측면에서, 본 발명은 프로테아제 억제제를 제조함에 있어 유용한 하기 화학식 I-1a 또는 I-1b의 비시클릭 유도체를 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
<화학식 I-1a>
Figure pct00001
<화학식 I-1b>
Figure pct00002
화학식 I-1a 및 I-1b에서,
고리 A는 C3 -12 시클로지방족 고리이고;
고리 B는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 추가의 0 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -12 헤테로시클로지방족 고리이며, 여기서 고리 B는 알킬, 할로, 알콕시, 아릴 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R1은 H 또는 보호기이고;
R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족이다.
한 실시양태는 하기 화학식 I-2 내지 I-7의 화합물에 비하여 화학식 I-1a 또는 I-1b의 화합물을 거울상이성질체선택적으로 제조하기 위한 방법이다.
<화학식 I-2>
Figure pct00003
<화학식 I-3>
Figure pct00004
<화학식 I-4>
Figure pct00005
<화학식 I-5>
Figure pct00006
<화학식 I-6>
Figure pct00007
<화학식 I-7>
Figure pct00008
상기 방법은 하기 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 카르복실화하는 단계를 포함한다.
<화학식 II-a>
Figure pct00009
<화학식 II-b>
Figure pct00010
(상기 식에서, R1a는 보호기임)
<화학식 III>
Figure pct00011
(상기 식에서, R3은 C1 -12 지방족임)
한 실시양태에서, 고리 A는 C3 -6 시클로지방족 고리이다.
한 실시양태에서, 고리 A는 시클로프로필이다.
한 실시양태에서, 고리 A는 시클로펜틸이다.
한 실시양태에서, 고리 A는 1,1-디메틸시클로프로필이다.
한 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00012
이다.
한 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00013
이다.
한 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00014
이다.
한 실시양태에서, 고리 B는 5-원 헤테로시클릭 고리이다.
한 실시양태에서, 고리 B는 하기 화학식
Figure pct00015
의 임의로 치환된 고리이다.
한 실시양태에서, 고리 B는 알킬, 할로, 알콕시 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 아릴 고리로 치환된다.
한 실시양태에서, 고리 B는 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 고리는 페닐이다. 추가로, 또 다른 실시양태에서, 아릴 고리는
Figure pct00016
이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00017
이다.
한 실시양태에서, R2는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 C1 -12 지방족이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 카르복실화하는 단계는 하기 화학식 III-a의 화합물의 존재 하에 이루어진다.
<화학식 III-a>
Figure pct00018
한 실시양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 카르복실화하는 단계는 하기 화학식 III-b의 화합물의 존재 하에 이루어진다.
<화학식 III-b>
Figure pct00019
한 실시양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 카르복실화하는 단계는 하기 화학식 III-c의 화합물의 존재 하에 이루어진다.
<화학식 III-c>
Figure pct00020
한 실시양태에서, R3은 C1 -12 지방족이다.
보다 특히, R3은 C1 -6 알킬이다.
한 실시양태에서, R3은 C1 -6 시클로알킬이다.
추가로, 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸, tert-부틸, n-부틸, n-펜틸 및 이소-펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 특히, R3은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 이소-부틸이다.
한 실시양태에서, R1a는 tert-부틸 카르바메이트 (Boc)이다.
한 실시양태에서, 카르복실화 단계는 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 비양성자성 용매의 존재 하에 이산화탄소 및 리튬 염기로 처리하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 비양성자성 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 벤젠 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 비양성자성 용매는 MTBE이다.
한 실시양태에서, 리튬 염기는 sec-부틸 리튬이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 I-1a (엑소), I-3 (엑소), I-2 (엔도) 및 I-4 (엔도)를 포함하는 생성물의 혼합물을 생성한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I-1a 및 I-3의 화합물 (엑소-이성질체) 및 화학식 I-2 및 I-4의 화합물 (엔도-이성질체)을 포함하는 혼합물에서의 합한 중량%가 100 중량%인 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, I-1a 및 I-3 (엑소-이성질체)의 합한 중량% 대 I-2 및 I-4 (엔도-이성질체)의 합한 중량%의 비는 적어도 60 대 40이다.
한 실시양태에서, 엑소/엔도 비는 적어도 60 대 40이다.
한 실시양태에서, 엑소/엔도 비는 적어도 80 대 20이다.
한 실시양태에서, 엑소/엔도 비는 적어도 90 대 10이다.
한 실시양태에서, 엑소/엔도 비는 적어도 95 대 5이다.
한 실시양태에서, 엑소/엔도 비는 적어도 97 대 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 생성물 혼합물로부터 화학식 I-2 및/또는 I-4의 화합물의 적어도 일부를 제거하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, I-2 및/또는 I-4를 제거하는 것은 화학식 I-1a 또는 I-1b의 화합물을 결정화하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, I-2 및/또는 I-4를 제거하는 것은 화학식 I-1a 또는 I-1b의 화합물을 재결정화하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비는 적어도 60 대 40이다. 한 실시양태에서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비는 적어도 80 대 20이다. 한 실시양태에서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비는 적어도 90 대 10이다. 한 실시양태에서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비는 적어도 95 대 5이다. 한 실시양태에서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비는 적어도 99 대 1이다. 한 실시양태에서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비는 적어도 99.6 대 0.4이다. 한 실시양태에서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비는 적어도 100 대 0이다.
본 발명의 또 다른 측면은,
i) 하기 화학식 II-a의 화합물을 제공하는 단계;
ii) 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 화학식 II-a의 화합물의 2-음이온을 형성하는 단계;
iii) 단계 ii)의 음이온을 이산화탄소로 처리하여 화학식 I-1a의 화합물을 거울상이성질체선택적으로 제조하는 단계;
iv) R1이 H인 화학식 I-1a의 화합물을 하기 화학식 26의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 10의 화합물을 제조하기 위한 방법이다.
<화학식 10>
Figure pct00021
(상기 식에서, Z2는 H 또는 보호기이고, R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족임)
<화학식 II-a>
Figure pct00022
(상기 식에서, R1a는 보호기이고, 고리 A는 C3 -12 시클로지방족임)
<화학식 III>
Figure pct00023
(상기 식에서, R3은 C1 -12 지방족 또는 보호기임)
<화학식 26>
Figure pct00024
(상기 식에서, Z3은 보호기임)
본 발명의 또 다른 측면은,
i) 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 II-a의 화합물의 2-음이온을 형성하는 단계;
ii) 단계 i)의 음이온을 이산화탄소로 처리하여 화학식 I-1a의 화합물을 거울상이성질체선택적으로 제조하는 단계;
iii) R1이 H인 화학식 I-1a의 화합물을 하기 화학식 26의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 10의 화합물을 제조하기 위한 방법이다.
<화학식 10>
Figure pct00025
(상기 식에서, Z2는 H 또는 보호기이고, R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족임)
<화학식 II-a>
Figure pct00026
(상기 식에서, R1a는 보호기이고, 고리 A는 C3 -12 시클로지방족임)
<화학식 III>
Figure pct00027
(상기 식에서, R3은 C1 -12 지방족 또는 보호기임)
<화학식 26>
Figure pct00028
(상기 식에서, Z3은 보호기임)
한 실시양태에서, R3은 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 카르복실화하는 단계는 하기 화학식 III-a의 화합물의 존재 하에 이루어진다.
<화학식 III-a>
Figure pct00029
한 실시양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 카르복실화하는 단계는 하기 화학식 III-b의 화합물의 존재 하에 이루어진다.
<화학식 III-b>
Figure pct00030
한 실시양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 카르복실화하는 단계는 하기 화학식 III-c의 화합물의 존재 하에 이루어진다.
<화학식 III-c>
Figure pct00031
한 실시양태에서, R3은 C3 -12 지방족이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 시클로지방족이다. 추가로, 또 다른 실시양태에서, R3은 C1 -6 지방족이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 C1 -6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸, n-부틸, n-펜틸 또는 이소-펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 이소-부틸이다.
한 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00032
이다.
한 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00033
이다.
한 실시양태에서, 화학식 26의 화합물은 하기 화학식 26-a의 화합물이다.
<화학식 26-a>
Figure pct00034
한 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00035
이다.
한 실시양태에서, 화학식 26의 화합물은 하기 화학식 26-b의 화합물이다.
<화학식 26-b>
Figure pct00036
한 실시양태에서, 화학식 10의 화합물은 하기 화학식 10-a의 화합물이다.
<화학식 10-a>
Figure pct00037
한 실시양태에서, 화학식 10의 화합물은 Z2가 H이고, R2가 tert-부틸인 화학식 10-a의 화합물이다.
한 실시양태에서, 화학식 10의 화합물은 하기 화학식 10-b의 화합물이다.
<화학식 10-c>
Figure pct00038
한 실시양태에서, 화학식 10의 화합물은 Z2가 H이고, R2가 tert-부틸인 화학식 10-b의 화합물이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 하기 화학식 I-1a(1)의 화합물이다.
<화학식 I-1a(1)>
Figure pct00039
상기 식에서, R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 하기 화학식 I-1a(2)의 화합물이다.
<화학식 I-1a(2)>
Figure pct00040
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 하기 화학식 I-1a(3)의 화합물이다.
<화학식 I-1a(3)>
Figure pct00041
상기 식에서, R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 하기 화학식 I-1a(4)의 화합물이다.
<화학식 I-1a(4)>
Figure pct00042
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 하기 화학식 10-a의 화합물이다.
<화학식 10-a>
Figure pct00043
상기 식에서, Z2는 H 또는 보호기이고, R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 하기 화학식 10-b의 화합물이다.
<화학식 10-b>
Figure pct00044
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 하기 화학식 10-c의 화합물이다.
<화학식 10-c>
Figure pct00045
상기 식에서, Z2는 H 또는 보호기이고, R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 하기 화학식 10-d의 화합물이다.
<화학식 10-d>
Figure pct00046
정의
본 발명의 목적을 위해, 화학적 성분은 원소 주기율표 (CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito (1999), 및 M.B. Smith and J. March, Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John Wiley & Sons, New York (2001)]에 의해 기재되어 있으며, 이들 문헌은 둘 다 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 예컨대 일반적으로 상기 예시되어 있거나 본 발명의 특정한 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시된 바와 같다.
본원 및 특허청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 명확히 달리 명시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어 "결합제"에 대한 언급은 2종 이상의 결합제를 포함하고, "제약 작용제"에 대한 언급은 2종 이상의 제약 작용제를 포함하며, 기타 등등이다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 본원에 각각 도시된 구조 화학식에 의해 정의되는 화합물(들)을 지칭한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "화합물"은 화합물(들)의 염을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지방족"은 용어 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로지방족 (이들 각각은 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환됨)을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬" 기는 1-8개 (예를 들어, 1-6개 또는 1-4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형, 시클릭 또는 분지형일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬 기는 할로, 시클로지방족 (예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐), 헤테로시클로지방족 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐), 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 (예를 들어, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐), 니트로, 시아노, 아미도 (예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐), 아미노 (예를 들어, 지방족아미노, 시클로지방족아미노 또는 헤테로시클로지방족아미노), 술포닐 (예를 들어, 지방족-SO2-), 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 시클로지방족옥시, 헤테로시클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다 (즉, 임의로 치환됨). 비제한적으로, 치환된 알킬의 일부 예는 카르복시알킬 (예컨대, HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (술포닐아미노)알킬 (예컨대, (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (시클로지방족)알킬 및 할로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 "알케닐" 기는 2-8개 (예를 들어, 2-6개 또는 2-4개)의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소 기를 지칭한다. 알킬 기와 같이, 알케닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐 기의 예는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알케닐 기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 할로, 시클로지방족 (예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐), 헤테로시클로지방족 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐), 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 (예를 들어, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐), 니트로, 시아노, 아미도 (예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐), 아미노 (예를 들어, 지방족아미노, 시클로지방족아미노, 헤테로시클로지방족아미노 또는 지방족술포닐아미노), 술포닐 (예를 들어, 알킬-SO2-, 시클로지방족-SO2- 또는 아릴-SO2-), 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 시클로지방족옥시, 헤테로시클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 및 히드록시로 임의로 치환될 수 있다. 비제한적으로, 치환된 알케닐의 일부 예는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (술포닐아미노)알케닐 (예컨대, (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (시클로지방족)알케닐 및 할로알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 "알키닐" 기는 2-8개 (예를 들어, 2-6개 또는 2-4개)의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 지방족 탄소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐 기의 예는 프로파르길 및 부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알키닐 기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 술포, 메르캅토, 술파닐 (예를 들어, 지방족술파닐 또는 시클로지방족술파닐), 술피닐 (예를 들어, 지방족술피닐 또는 시클로지방족술피닐), 술포닐 (예를 들어, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2- 또는 시클로지방족-SO2-), 아미도 (예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐), 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실 (예를 들어, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐), 아미노 (예를 들어, 지방족아미노), 술폭시, 옥소, 카르복시, 카르바모일, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시 및 (헤테로아릴)알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아미도"는 "아미노카르보닐" 및 "카르보닐아미노"를 둘 다 포함한다. 단독으로 사용되거나 또 다른 기와 연결되어 사용되는 경우에, 이들 용어는 아미도 기, 예컨대 -N(RX)-C(O)-RY 또는 -C(O)-N(RX)2 (말단에서 사용되는 경우)를 지칭하고, 이들은 아미드 기, 예컨대 -C(O)-N(RX)- 또는 -N(RX)-C(O)- (내부에서 사용되는 경우)를 지칭한다 (여기서, RX 및 RY는 하기 정의되어 있음). 아미도 기의 예는 알킬아미도 (예컨대, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로시클로지방족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로시클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (시클로알킬)알킬아미도 및 시클로알킬아미도를 포함한다.
본원에 사용된 "아미노" 기는 -NRXRY (여기서, RX 및 RY 각각은 독립적으로 수소, 지방족, 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 헤테로아릴, 카르복시, 술파닐, 술피닐, 술포닐, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, 아릴카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, (헤테로아릴)카르보닐 및 (헤테로아르지방족)카르보닐이고, 이들 각각은 본원에 정의되어 있으며 임의로 치환됨)를 지칭한다. 아미노 기의 예는 알킬아미노, 디알킬아미노 및 아릴아미노를 포함한다. 용어 "아미노"가 말단 기가 아닌 경우에 (예를 들어, 알킬카르보닐아미노), 이것은 -NRX-로 나타내어진다. RX는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용된 "아릴" 기는 모노시클릭 (예를 들어, 페닐), 비시클릭 (예를 들어, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐) 및 트리시클릭 (예를 들어, 플루오레닐 테트라히드로플루오레닐, 또는 테트라히드로안트라세닐, 안트라세닐) 고리계를 지칭하며, 여기서 모노시클릭 고리계는 방향족이거나 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계 내의 고리 중 적어도 1개는 방향족이다. 비시클릭 및 트리시클릭 기는 벤조-융합된 2- 내지 3-원 카르보시클릭 고리를 포함한다. 예를 들어, 벤조-융합된 기는 2개 이상의 C4 -8 카르보시클릭 모이어티와 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 1개 이상의 치환기, 예컨대 지방족 (예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐), 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, (벤조-융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴의 비-방향족 카르보시클릭 고리 상의) 옥소, 니트로, 카르복시, 아미도, 아실 (예를 들어, 지방족카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐), 술포닐 (예를 들어, 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-), 술피닐 (예를 들어, 지방족-S(O)- 또는 시클로지방족-S(O)-), 술파닐 (예를 들어, 지방족-S-), 시아노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드 및 카르바모일로 임의로 치환된다. 대안적으로, 아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 아릴의 비제한적 예는 할로아릴 (예를 들어, 모노-, 디- (예컨대, p,m-디할로아릴) 또는 (트리할로)아릴), (카르복시)아릴 (예를 들어, (알콕시카르보닐)아릴, ((아르알킬)카르보닐옥시)아릴 또는 (알콕시카르보닐)아릴), (아미도)아릴 (예를 들어, (아미노카르보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카르보닐)아릴, (알킬카르보닐)아미노아릴, (아릴아미노카르보닐)아릴 또는 (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)아릴), 아미노아릴 (예를 들어, ((알킬술포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴), (시아노알킬)아릴, (알콕시)아릴, (술파모일)아릴 (예를 들어, (아미노술포닐)아릴), (알킬술포닐)아릴, (시아노)아릴, (히드록시알킬)아릴, ((알콕시)알킬)아릴, (히드록시)아릴, ((카르복시)알킬)아릴, (((디알킬)아미노)알킬)아릴, (니트로알킬)아릴, (((알킬술포닐)아미노)알킬)아릴, ((헤테로시클로지방족)카르보닐)아릴, ((알킬술포닐)알킬)아릴, (시아노알킬)아릴, (히드록시알킬)아릴, (알킬카르보닐)아릴, 알킬아릴, (트리할로알킬)아릴, p-아미노-m-알콕시카르보닐아릴, p-아미노-m-시아노아릴, p-할로-m-아미노아릴 및 (m-(헤테로시클로지방족)-o-(알킬))아릴을 포함한다.
본원에 사용된 "아르지방족" 기, 예컨대 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 지방족 기 (예를 들어, C1 -4 알킬 기)를 지칭한다. 지방족, 알킬 및 아릴은 본원에 정의되어 있다. 아르지방족, 예컨대 아르알킬 기의 예는 벤질이다.
본원에 사용된 "아르알킬" 기는 아릴 기로 치환된 알킬 기 (예를 들어, C1 -4 알킬 기)를 지칭한다. 알킬 및 아릴은 둘 다 상기 정의되어 있다. 아르알킬 기의 예는 벤질이다. 아르알킬은 1개 이상의 치환기, 예컨대 지방족 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 예컨대 카르복시알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸), 시클로지방족 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐), (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미도 (예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아르알킬카르보닐아미노), 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 및 카르바모일로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "비시클릭 고리계"는 2개의 고리를 형성하는 8- 내지 12-원 (예를 들어, 9, 10 또는 11원) 구조를 포함하며, 여기서 상기 2개의 고리는 1개 이상의 원자를 공유한다 (예를 들어, 2개의 원자를 공유함). 비시클릭 고리계는 비시클로지방족 (예를 들어, 비시클로알킬 또는 비시클로알케닐), 비시클로헤테로지방족, 비시클릭 아릴 및 비시클릭 헤테로아릴을 포함한다.
본원에 사용된 "시클로지방족" 기는 "시클로알킬" 기 및 "시클로알케닐" 기 (이들 각각은 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환됨)를 포함한다.
본원에 사용된 "시클로알킬" 기는 3-10개 (예를 들어, 5-10개) 탄소 원자의 포화 카르보시클릭 모노- 또는 비시클릭 (융합 또는 가교됨) 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2.]데실, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 아자시클로알킬 및 ((아미노카르보닐)시클로알킬)시클로알킬을 포함한다. 본원에 사용된 "시클로알케닐" 기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 3-10개 (예를 들어, 4-8개) 탄소 원자의 비-방향족 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사-디-에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐 및 비시클로[3.3.1]노네닐을 포함한다. 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 지방족 (예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐), 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 (예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노 또는 ((헤테로아르지방족)카르보닐아미노), 니트로, 카르복시 (예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐옥시), 아실 (예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, (시클로지방족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐), 시아노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 술포닐 (예를 들어, 알킬-SO2- 또는 아릴-SO2-), 술피닐 (예를 들어, 알킬-S(O)-), 술파닐 (예를 들어, 알킬-S-), 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 및 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "시클릭 모이어티"는 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 상기 정의되어 있음)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로지방족"은 헤테로시클로알킬 기 및 헤테로시클로알케닐 기 (이들 각각은 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환됨)를 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬" 기는 3-10원 모노- 또는 비시클릭 (융합 또는 가교됨) (예를 들어, 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭) 포화 고리 구조를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S, 또는 이들의 조합)이다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타히드로벤조푸릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로티오크로메닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로피린디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로벤조[b]티오페닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 페닐 모이어티, 예컨대 테트라히드로이소퀴놀린과 융합될 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로시클로알케닐" 기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 모노- 또는 비시클릭 (예를 들어, 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭) 비-방향족 고리 구조를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)이다. 모노시클릭 및 비시클로헤테로지방족은 표준 화학 명명법에 따라 넘버링된다.
헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 지방족 (예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐), 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 (예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노), 니트로, 카르복시 (예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐옥시), 아실 (예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐), 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 술포닐 (예를 들어, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐), 술피닐 (예를 들어, 알킬술피닐), 술파닐 (예를 들어, 알킬술파닐), 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 및 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴" 기는 4 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S, 또는 이들의 조합)이고, 모노시클릭 고리계는 방향족이거나 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계 내의 고리 중 적어도 1개는 방향족이다. 헤테로아릴 기는 2 내지 3개의 고리를 갖는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 예를 들어, 벤조-융합된 기는 1 또는 2개의 4 내지 8원 헤테로시클로지방족 모이어티와 융합된 벤조 (예를 들어, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐)를 포함한다. 헤테로아릴의 일부 예는 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴 및 1,8-나프티리딜이다.
비제한적으로, 모노시클릭 헤테로아릴은 푸릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질 및 1,3,5-트리아질을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 넘버링된다.
비제한적으로, 비시클릭 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜 및 프테리딜을 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 넘버링된다.
헤테로아릴은 1개 이상의 치환기, 예컨대 지방족 (예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐), 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, (비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 상의) 옥소, 카르복시, 아미도, 아실 (예를 들어, 지방족카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐), 술포닐 (예를 들어, 지방족술포닐 또는 아미노술포닐), 술피닐 (예를 들어, 지방족술피닐), 술파닐 (예를 들어, 지방족술파닐), 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드 및 카르바모일로 임의로 치환된다. 대안적으로, 헤테로아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비제한적 예는 (할로)헤테로아릴 (예를 들어, 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴), (카르복시)헤테로아릴 (예를 들어, (알콕시카르보닐)헤테로아릴), 시아노헤테로아릴, 아미노헤테로아릴 (예를 들어, ((알킬술포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴), (아미도)헤테로아릴 (예를 들어, 아미노카르보닐헤테로아릴, ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카르보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)헤테로아릴, ((헤테로시클로지방족)카르보닐)헤테로아릴 또는 ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴), (시아노알킬)헤테로아릴, (알콕시)헤테로아릴, (술파모일)헤테로아릴 (예를 들어, (아미노술포닐)헤테로아릴), (술포닐)헤테로아릴 ((예를 들어, (알킬술포닐)헤테로아릴), (히드록시알킬)헤테로아릴, (알콕시알킬)헤테로아릴, (히드록시)헤테로아릴, ((카르복시)알킬)헤테로아릴, (((디알킬)아미노)알킬)헤테로아릴, (헤테로시클로지방족)헤테로아릴, (시클로지방족)헤테로아릴, (니트로알킬)헤테로아릴, (((알킬술포닐)아미노)알킬)헤테로아릴, ((알킬술포닐)알킬)헤테로아릴, (시아노알킬)헤테로아릴, (아실)헤테로아릴 (예를 들어, (알킬카르보닐)헤테로아릴), (알킬)헤테로아릴 및 (할로알킬)헤테로아릴 (예를 들어, 트리할로알킬헤테로아릴)을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로아르지방족" (예컨대, 헤테로아르알킬 기)은 헤테로아릴 기로 치환된 지방족 기 (예를 들어, C1 -4 알킬 기)를 지칭한다. 지방족, 알킬 및 헤테로아릴은 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "헤테로아르알킬" 기는 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기 (예를 들어, C1 -4 알킬 기)를 지칭한다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 둘 다 상기 정의되어 있다. 헤테로아르알킬은 1개 이상의 치환기, 예컨대 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 및 카르바모일로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "아실" 기는 포르밀 기 또는 RX-C(O)- (예컨대, 알킬-C(O)-, 또한 "알킬카르보닐"로도 지칭됨) (여기서, RX 및 알킬은 상기 정의되어 있음)를 지칭한다. 아세틸 및 피발로일은 아실 기의 예이다.
본원에 사용된 "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-를 지칭한다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "알콕시" 기는 알킬-O- 기 (여기서, 알킬은 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 "카르바모일" 기는 구조 -O-CO-NRXRY 또는 -NRX-CO-O-RZ를 갖는 기 (여기서, RX 및 RY는 상기 정의되어 있고, RZ는 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 "카르복시" 기는 -COOH, -COORX, -OC(O)H 또는 -OC(O)RX (말단에서 사용되는 경우) 및 -OC(O)- 또는 -C(O)O- (내부에서 사용되는 경우)를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로지방족" 기는 1-3개의 할로겐으로 치환된 지방족 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 할로알킬은 기 -CF3을 포함한다.
본원에 사용된 "메르캅토" 기는 -SH를 지칭한다.
본원에 사용된 "술포" 기는 -SO3H 또는 -SO3RX (말단에서 사용되는 경우) 및 -S(O)3- (내부에서 사용되는 경우)을 지칭한다.
본원에 사용된 "술파미드" 기는 구조 -NRX-S(O)2-NRYRZ (말단에서 사용되는 경우) 및 -NRX-S(O)2-NRY- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 "술폰아미드" 기는 구조 -S(O)2-NRXRY 또는 -NRX-S(O)2-RZ (말단에서 사용되는 경우) 및 -S(O)2-NRX- 또는 -NRX-S(O)2- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 "술파닐" 기는 -S-RX (말단에서 사용되는 경우) 및 -S- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다. 술파닐의 예는 지방족-S-, 시클로지방족-S- 및 아릴-S- 등을 포함한다.
본원에 사용된 "술피닐" 기는 -S(O)-RX (말단에서 사용되는 경우) 및 -S(O)-(내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다. 술피닐 기의 예는 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (시클로지방족(지방족))-S(O)-, 시클로알킬-S(O)-, 헤테로시클로지방족-S(O)- 및 헤테로아릴-S(O)- 등을 포함한다.
본원에 사용된 "술포닐" 기는 -S(O)2-RX (말단에서 사용되는 경우) 및 -S(O)2- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다. 예시적인 술포닐 기는 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, ((시클로지방족(지방족))-S(O)2-, 시클로지방족-S(O)2-, 헤테로시클로지방족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2- 및 (시클로지방족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등을 포함한다.
본원에 사용된 "술폭시" 기는 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX (말단에서 사용되는 경우) 및 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로" 기는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 또 다른 기와 조합되어 사용된 "카르복시"에 포함되는 "알콕시카르보닐" 기는 알킬-O-C(O)-와 같은 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "알콕시알킬" 기는 알킬-O-알킬-과 같은 알킬 기 (여기서, 알킬은 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 "카르보닐" 기는 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 "옥소" 기는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 "아미노알킬" 기는 구조 (RX)2N-알킬-을 지칭한다.
본원에 사용된 "시아노알킬" 기는 구조 (NC)-알킬-을 지칭한다.
본원에 사용된 "우레아" 기는 구조 -NRX-CO-NRYRZ를 지칭하고, "티오우레아" 기는 구조 -NRX-CS-NRYRZ (말단에서 사용되는 경우) 및 -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY- (내부에서 사용되는 경우) (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 "구아니딘" 기는 구조 N=C(N(RXRY))N(RXRY) 또는 -NRX-C(=NRX)NRXRY (여기서, RX 및 RY는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 "아미디노" 기는 구조 -C=(NRX)N(RXRY) (여기서, RX 및 RY는 상기 정의되어 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이웃자리"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상의, 인접한 탄소 원자에 부착된 치환기의 배치를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "같은자리"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상의, 동일 탄소 원자에 부착된 치환기의 배치를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "말단에서" 및 "내부에서"는 치환기 내의 기의 위치를 지칭한다. 기가 치환기의 말단에 존재하고 화학 구조의 나머지에 추가로 결합되지 않는 경우에 상기 기는 말단에 있다. 카르복시알킬, 즉 RXO(O)C-알킬은 말단에서 사용된 카르복시 기의 예이다. 말단이 아닌 경우에 기는 내부에 있다. 알킬카르복시 (예를 들어, 알킬-C(O)-O- 또는 알킬-O-C(O)-) 및 알킬카르복시아릴 (예를 들어, 알킬-C(O)-O-아릴- 또는 알킬-O-C(O)-아릴-)은 내부에서 사용된 카르복시 기의 예이다.
본원에 사용된 "시클릭" 기는 모노-, 비- 및 트리-시클릭 고리계, 예컨대 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴 및 헤테로아릴 (이들 각각은 상기 정의되어 있음)을 포함한다.
본원에 사용된 "가교된 비시클릭 고리계"는 고리가 가교된 비시클릭 헤테로시클릭지방족 고리계 또는 비시클릭 시클로지방족 고리계를 지칭한다. 가교된 비시클릭 고리계의 예는 아다만타닐, 노르보르나닐, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.2.3]노닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자비시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교된 비시클릭 고리계는 1개 이상의 치환기, 예컨대 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 및 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "지방족 쇄"는 분지형 또는 선형 지방족 기 (예를 들어, 알킬 기, 알케닐 기 또는 알키닐 기)를 지칭한다. 선형 지방족 쇄는 구조 -(CH2)v- (여기서, v는 1-6임)를 갖는다. 분지형 지방족 쇄는 1개 이상의 지방족 기로 치환된 선형 지방족 쇄이다. 분지형 지방족 쇄는 구조 -(CHQ)v- (여기서, v는 1-6이고, Q는 수소 또는 지방족 기이고; 그러나, Q는 적어도 하나의 경우에서 지방족 기일 것임)를 갖는다. 용어 지방족 쇄는 알킬 쇄, 알케닐 쇄 및 알키닐 쇄 (여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의되어 있음)를 포함한다.
본원에 사용된 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 상호호환적으로 사용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 예컨대 일반적으로 상기 예시되어 있거나 본 발명의 특정한 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시된 바와 같다. 본원에 기재된 바와 같이, 가변기 R1, R2 및 R3, 뿐만 아니라 다른 가변기는 구체적 기, 예컨대 알킬 및 아릴을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 가변기 R1, R2 및 R3 및 그에 함유된 다른 가변기에 대한 구체적 기 각각은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 구체적 기의 각각의 치환기는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴, 할로알킬 및 알킬로 추가로 임의로 치환된다. 예를 들어, 알킬 기는 알킬술파닐로 치환될 수 있고, 상기 알킬술파닐은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 예로서, (시클로알킬)카르보닐아미노의 시클로알킬 부분은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 2개의 알콕시 기가 동일 원자 또는 인접한 원자에 결합된 경우에, 상기 2개의 알콕시 기는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 용어 임의로가 앞에 있든 없든 간에 주어진 구조에서의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 구체적 치환기는 정의에서 상기 기재되어 있고, 화합물 및 그의 실시예에 관한 설명에서 하기 기재되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 그 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 고리 치환기, 예컨대 헤테로시클로알킬은 또 다른 고리, 예컨대 시클로알킬에 결합되어 스피로-비시클릭 고리계를 형성할 수 있다 (즉, 양쪽 고리가 1개의 공통 원자를 공유함). 본 발명에 의해 계획된 치환기의 조합은 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 일으키는 조합이다.
본원에 사용된 어구 "안정하거나 화학적으로 가능한"은 해당 화합물의 생성, 검출, 및 바람직하게는 그의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용될 경우에 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 습기 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재 하에 적어도 1주일 동안 유지될 경우에 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 어구 "거울상이성질체선택적으로 제조하는"은 거울상이성질체적으로-풍부한 화합물의 비대칭 합성 제조를 지칭한다. 이는 높은 거울상이성질체 과잉률 (즉, 60% 이상)로 목적 화합물을 제조하기 위한 하나 이상의 기술의 사용으로 추가로 정의된다. 포함된 기술은 키랄 출발 물질의 사용 (예를 들어, 키랄 풀 합성), 키랄 보조제 및 키랄 촉매의 사용, 및 비대칭 유도의 응용을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "거울상이성질체 과잉률" 또는 "e.e."는 화합물의 광학 순도를 지칭한다.
본원에 사용된 "엔도:엑소"는 엔도-이성질체 대 엑소-이성질체의 비를 지칭한다.
본원에 사용된 "거울상이성질체 비" 또는 "e.r."은 혼합물 중의 한 거울상이성질체의 백분율 대 다른 거울상이성질체의 백분율의 비이다.
본원에 사용된 "보호기"는 분자 내로 도입되어 분자 내에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 이것이 후속 화학 반응에서 반응하는 것을 방지하고 이에 따라 화학선택성을 얻는 기로 정의된다. 이것은 합성에서의 보다 나중 단계에서 분자로부터 제거된다. 예를 들어, 카르보벤질옥시 (Cbz) 기는 아민 상의 수소를 대체하여 이것이 친전자체와 반응하는 것을 방지할 수 있고, 이어서 Cbz 기는 보다 나중 단계에서 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
본원에 사용된 산 및 아민 보호기는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)] 참조). 산을 위한 적합한 보호기의 예는 tert-부톡시, 벤질옥시, 알릴옥시 및 메톡시메톡시를 포함한다. 아민을 위한 적합한 보호기의 예는 9-플루오레닐메틸 카르바메이트, tert-부틸 카르바메이트, 벤질 카르바메이트, 트리플루오로아세트아미드 및 p-톨루엔술폰아미드를 포함한다.
본원에 사용된 "유효량"은 치료되는 환자에게 치료 효과를 제공하는데 필요한 양으로 정의되고, 전형적으로는 환자의 연령, 표면적, 체중 및 상태를 기초로 하여 결정된다. 동물 및 인간에 대한 투여량의 상관관계 (체표면 1 제곱미터당 밀리그램을 기초로 함)가 문헌 [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)]에 의해 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 결정할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]을 참조한다. 본원에 사용된 "환자"는 인간을 비롯한 포유동물을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 그 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체)) 형태, 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태 이성질체) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 1개 이상의 동위원소 풍부 원자가 존재한다는 것만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본원에 사용된 "EDC"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드이고, "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸이고, "THF"는 테트라히드로푸란이고, "Cbz"는 벤질옥시카르보닐이고, "DCM"은 디클로로메탄이며, "Boc"는 tert-부톡시카르보닐이다.
본원에 사용된 "1H NMR"은 양성자 핵 자기 공명을 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
방법 및 중간체
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식 I (상기 식에서, R1, R1a, R2, R3 및 고리 A는 상기 정의되어 있음)에 요약된 바와 같이 화학식 I-1a의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
<반응식 I>
Figure pct00047
화학식 II-a의 화합물의 카르복실화는 먼저 리간드, 즉 화학식 III의 화합물의 존재 하에 화학식 II-a의 2-음이온을 형성함으로써 달성한다. 유사한 음이온의 형성을 위해서는, 예를 들어 문헌 [Daniel. J. Pippel, et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 2; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995, 60(22), 7092-7093; Shawn T. Kerrick et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113(25), 9708-9710; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995, 60(25), 8148-8154; 및 Peter Beak et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116(8), 3231-3239]을 참조한다. 화학식 II-a의 2-음이온 (반응식 I에 나타내지 않음)은 화학식 II-a의 화합물을 적합한 비양성자성 용매 (예를 들어, tert-부틸메틸 에테르, 디에틸에테르 또는 톨루엔) 중에서 착화제 (예를 들어, 테트라메틸에틸렌디아민, 테트라에틸에틸렌디아민, 테트라메틸-1,2-시클로헥실디아민 또는 3,7-디프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난)의 존재 하에 강한 리튬 염기 (예를 들어, sec-부틸리튬 또는 이소프로필리튬)로 처리하여 제조한다.
화학식 III의 광학 활성 착화제는 거울상이성질체선택적 카르복실화를 유도하여 약 10% 내지 약 95%의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)을 갖는 생성물을 제공할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Beak et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 8148-8154] 참조). 화학식 III의 존재 하에, 화학식 II-a의 화합물을 이산화탄소로 처리하여, 엑소/엔도 비가 60 대 40, 80 대 20, 90 대 10, 95 대 5, 또는 98 대 2 초과인 화학식 I-1a의 엑소/엔도 화합물의 혼합물을 제공할 수 있다.
반응식 I을 참조하여, R1a가 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc)인 화학식 II-a의 화합물을 공지된 방법을 이용하여 제조한다. 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. (1999)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식 II-A, II-B 및 II-C에 나타낸 바와 같이 화학식 III의 리간드를 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다. 반응식 II-A에서, R은 C1 -4 비분지형 지방족이다. 반응식 II-B에서, R은 H이다. 반응식 II-C에서, R은 알파-분지형 지방족 (예를 들어, 이소-프로필)이다.
<반응식 II-A>
Figure pct00048
<반응식 II-B>
Figure pct00049
<반응식 II-C>
Figure pct00050
하기 열거된 리간드를 반응식 II-A-II-C에 따라 합성하였다.
n-프로필 유사체
Figure pct00051
Figure pct00052
메틸 유사체
Figure pct00053
Figure pct00054
n-펜틸 유사체
Figure pct00055
Figure pct00056
이소-프로필 유사체
Figure pct00057
Figure pct00058
화학식 III의 리간드를 사용하여 화학식 I-1a의 화합물을 제조하였다. 결과를 하기 표 1에 요약하였다.
<표 1>
Figure pct00059
하기 반응식 3은 화학식 26의 화합물을 화학식 I-1a의 화합물과 반응시켜 화학식 28의 화합물을 형성하는 것을 도시한다.
<반응식 III>
Figure pct00060
반응식 III (상기 식에서, R1, R2, Z2, Z3 및 고리 A는 상기 정의된 바와 같음)을 참조하여, 화학식 I-1a의 비시클릭 아미노에스테르 (상기 식에서, R2는 tert-부틸임)를 커플링 시약의 존재 하에 화학식 26의 보호된 아미노산 (상기 식에서, Z3은 아민 보호기이고, 이것은 R2 보호기를 제거하기 위해 이용된 조건과 상이한 산성, 염기성 또는 수소화 조건 하에 제거될 수 있음)과 반응시켜 화학식 II의 아미드-에스테르를 제공한다. 보호기 Z2를 화학식 10의 아미드-에스테르로부터 제거하여 화학식 28의 아민-에스테르 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 화학식 10의 화합물은 하기 반응식 IV에 따른 프로테아제 억제제의 합성에서의 중간체이다.
<반응식 IV>
Figure pct00061
반응식 IV는 미국 특허 번호 7,776,887에 개시되어 있으며, 그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
반응식 IV에서, 본원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있는 화학식 I-1a의 비시클릭 아미노에스테르 (상기 식에서, R2는 tert-부틸임)를 커플링 시약의 존재 하에 화학식 26의 보호된 아미노산 (상기 식에서, Z3은 아민 보호기이고, 이것은 R2 보호기를 제거하기 위해 사용된 조건과 상이한 산성, 염기성 또는 수소화 조건 하에 제거될 수 있음)과 반응시켜 화학식 10의 아미드-에스테르를 제공한다. 보호기 Z2를 화학식 10의 화합물로부터 제거하여 화학식 28의 아민-에스테르 화합물을 제공한다. 화학식 28의 아미노-함유 화합물을 커플링 시약의 존재 하에, 보호된 아미노산 29와 반응시켜 화학식 30의 트리펩티드를 제공한다. 화학식 30의 트리펩티드 내의 보호기 Z를 제거하여 화학식 31의 유리 아미노-트리펩티드를 제공한다. 화학식 31의 아미노-트리펩티드를 커플링 시약의 존재 하에 화학식 32의 피라진-2-카르복실산과 반응시켜 화학식 33의 아미드-트리펩티드 에스테르를 수득한다. 화학식 33의 아미드-트리펩티드 에스테르의 에스테르를 가수분해하여 화학식 34의 아미도-트리펩티드 산을 제공한다. 화학식 34의 아미도-트리펩티드 산을 커플링 시약의 존재 하에 화학식 18의 아미노-히드록시 아미드와 반응시켜 화학식 35의 히드록시-펩티드를 제공한다. 최종 단계에서, 화학식 35의 화합물의 히드록시 기를 산화시켜 화학식 4의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 반응식 III의 방법은, 예를 들어 제조 플랜트에서의 대규모 제조를 위한 규모일 수 있다. 대규모 제조는, 예를 들어 1000 킬로 초과의 규모일 수 있다.
반응식 I 내지 IV의 일부에서 몇몇 화합물에 대해 단지 단일 이성질체만이 예시되어 있을지라도, 본 발명은 상기 화합물의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 하기 위해 기재되어 있다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: N-tert-부틸옥시카르보닐-3-아자비시클로[3.3.0]옥탄 (6).
Figure pct00062
방법 1
기계적 교반기, 500 mL 첨가 깔때기 및 온도계가 구비된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 질소 하에 3-아자비시클로[3.3.0]노난 히드로클로라이드 (100 g, 0.677 mol), 탄산칼륨 (187 g, 1.35 mol), MTBE (220 mL) 및 물 (160 mL)을 교반하면서 충전하였다. 혼합물을 14 내지 16℃로 냉각시켰다. Boc2O (디-tert-부틸 디카르보네이트) (145 g, 0.644 mol) 및 MTBE (190 mL)를 500 mL 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 용해가 완결될 때까지 교반하였다. 용액을 첨가 깔때기에 붓고, 25℃ 미만의 반응 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 물 (290 mL)을 첨가하여 고체를 용해시키고, 혼합물을 10 내지 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 제거한 후, 유기 상을 5% 수성 NaHSO4 (2회, 각각 145 mL), 이어서 물 (145 mL)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, MTBE를 첨가하여 (1.3 L) MTBE 중 표제 화합물의 용액을 수득하였다. 예를 들어, 문헌 [R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67 (1959)]을 참조한다.
방법 2
물 (160 mL) 중 탄산칼륨 (187 g, 1.35 mol)의 용액을 3-아자비시클로[3.3.0]옥탄 히드로클로라이드 (100 g, 0.677 mol) 및 MTBE (220 mL)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 14 내지 16℃로 냉각시켰다. MTBE (190 mL) 중 Boc2O (145 g, 0.644 mol)의 용액을 35℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 MTBE (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 상을 분리하고, 유기 상을 5% 수성 NaHSO4 (2회, 각각 145 mL) 및 물 (145 mL)로 세척하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 300 mL로 농축시켰다. MTBE (300 mL)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 물 농도를 550 ppm 미만으로 감소시켰다. 농축물을 MTBE (400 mL)로 희석하여 MTBE 중 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
실시예 2: 리간드 합성 (화합물 III).
Figure pct00063
출발 물질인 화합물 29 (13.68 g, 52.55 mmol)에 MeOH (273.6 mL)에 이어서 PtO2 (596.8 mg, 2.628 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고 H2로 통기시켰다 (3회). 혼합물을 16시간 동안 20 내지 22℃에서 교반하였고, 이때 GC 분석은 반응이 90% 완결되었음을 나타내었다. H2를 재충전하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였고, 이때 GC 분석은 반응이 99% 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트®를 MeOH로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 11.00 g을 농후한 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물인 화합물 30을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
출발 물질인 화합물 30 (11.00 g, 41.61 mmol)에 THF (198.0 mL)에 이어서 LiAlH4 (9.477 g, 10.33 mL, 249.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 21시간 동안 가온 환류시켰고, 이때 GC 분석은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, MTBE (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 포화 Na2SO4 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 온도는 켄칭 동안 44 내지 45℃로 상승했다. 슬러리를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, DCM 대 MeOH의 9 대 1 혼합물 (1 L)로 헹구었다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켰다. 혼합물을 다시 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 쿠겔로(Kugelrohr) 증류 (140 내지 180℃)에 의해 여과하여 생성물인 화합물 III-d 7.56 g (77% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 3: (S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아미늄 (1S,3aR,6aS)-2-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-1-카르복실산 (9a).
Figure pct00067
방법 1
리간드 (예를 들어, 화합물 III-d (5.68 g, 24.03 mmol))에 MTBE (39.05 mL) 및 화합물 8 (3.905 g, 18.48 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -75 내지 -70℃로 냉각시켰다. sec-BuLi (15.25 g, 1.0 M 20.33 mL, 20.33 mmol)를 첨가하고, 반응 온도를 -65℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 5.5시간 동안 -75 내지 -70℃에서 교반하였다. CO2 기체를 -65℃ 미만의 반응 온도를 유지하면서 반응 혼합물 내로 버블링시켰다. 용액을 22 내지 25℃로 가온하고, 포화 NaHSO4로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHSO4로 세척하였다. 수성 상을 MTBE (1회, 40 mL)로 추출하였다.
유기 상을 2N 수산화나트륨 용액 (2회, 40 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 상의 pH를 약 2 내지 3으로 조정하고, 수성 상을 MTBE (2회, 40 mL)로 추출하였다. MTBE 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 남아 있는 오일 (3.63 g)을 MTBE 11 mL (3 부피) 중에 용해시키고, 헵탄 11 mL를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하여 백색 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 헵탄 (11 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 헵탄으로 헹구었다. 백색 고체를 건조시켜 정제된 생성물인 화합물 9a 1.19 g (25% 수율)을 수득하였다.
HPLC 결과: 엑소 이성질체의 e.r.: 100:0; 엑소:엔도의 d.r.: 97.6:2.4.
실시예 4: (1S,3aR,6aS)-tert-부틸 2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부타노일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-1-카르복실레이트 (27).
Figure pct00068
방법 1
오버헤드 교반기, 응축기, 열전대 및 질소 유출구가 구비된 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 수분 동안 질소로 퍼징하였다. 별도의 플라스크에서, 황산 (46.2 mL, 0.867 mol)을 물 442 mL로 희석하였다. 용액을 약간 냉각되도록 하였다. Cbz-L-tert-류신 디시클로헥실아민 염 (330.0 g, 0.739 mol)을 반응 플라스크에 충전하였다. MTBE (1620 mL)를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 염을 현탁시켰다. 상기 제조한 황산 용액을 온도를 20±5℃로 유지하면서 약 10분에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대략 1시간 동안 교반한 다음, 물 (455 mL)로 천천히 희석하였다. 교반을 중지하고, 층이 안정화되도록 하였다. 수성 상을 빼내어 pH 1의 무색 용액 1100 mL를 수득하였다. 플라스크에 남아 있는 유기 상에 추가의 물 (200 mL)을 충전하였다. 혼합물을 실온에서 대략 1시간 동안 교반하였다. 교반을 중지하고, 층이 안정화되도록 하였다. 수성 상을 빼내어 pH 2의 무색 용액 500mL를 수득하였다. 유기 상을 약 35℃로 가열하고, DMF (300 mL)로 희석하고, 증류가 유의하게 느려지는 지점까지 감압 하에 농축시켜 농축물 약 500 mL를 남겼다. 농축물을 1 L 쇼트(Schott) 병에 헹굼 없이 옮겼다. 농축물인 투명한 무색 용액 511.6 g이 칭량되었다. 용액 검정 분석 및 용액 중량을 기초로 하여, 용액은 카르복시벤질-L-tert-류신 (Cbz-L-tert-류신) 187.2 g (0.706 mol)을 함유하였다.
오버헤드 교반기, 열전대, 첨가 깔때기 및 질소 유입구가 구비된 5 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 HOBT·H2O (103.73 g, 0.678 mol, 1.20 몰 당량), EDC·HCl (129.48 g, 0.675 mol, 1.20 몰 당량) 및 DMF (480 mL)를 충전하였다. 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시켰다. DMF 중 Cbz-L-tert-류신의 산의 36.6 중량% 용액 (491.3 g, 0.745 mol, 1.32 몰 당량)을 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 반응 혼합물에 47분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 27분 동안 교반하였다. 이소프로필 아세테이트 중 3-아자비시클로(3.3.0)옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액 (28.8 중량%, 414.3 g, 0.564 mol)을 반응 온도를 0 내지 5.1℃로 유지하면서 53분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 20±5℃로 가온하였다. 4-메틸모르폴린 (34.29 g, 0.339 mol, 0.60 몰 당량)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 이소프로필 아세테이트 (980 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 물 (53.02 g) 중 히스타민·2HCl (41.58 g, 0.226 mol, 0.40 몰 당량)의 용액을 4분 내에 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 4-메틸모르폴린 (45.69 g, 0.45 mol, 0.80 몰 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 후에 샘플링하였다. 물 (758 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 20분 동안 교반한 다음, 11분 동안 안정화되도록 하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 이소프로필 아세테이트 (716 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하였다. 1 N 수성 염산을, 물 (1435 ml)에 37 중량% 염산 (128.3 mL)을 첨가함으로써 제조하였다. 유기 상을 1 N 염산으로 약 20분 동안 세척하였다. 10 중량% 수성 탄산칼륨 용액을, 물 (1540 mL) 중에 탄산칼륨 (171 g, 1.23 mol, 2.19 몰 당량)을 용해시킴으로써 제조하였다. 유기 상을 10 중량% 수성 탄산칼륨 용액으로 약 20분 동안 세척하였다. 투명한 연황색 최종 유기 용액 (1862.1 g)을 샘플링하고, 용액 검정에 적용시켰다. 용액 검정 및 용액의 중량을 기초로 하여, 용액은 표제 화합물의 생성물 238.3 g (0.520 mol)을 함유하였다.
Figure pct00069
방법 2
물 (220 mL) 중 탄산칼륨 (73.3 g)의 용액을 약 20℃의 온도를 유지하면서 이소프로필 아세테이트 (400 mL) 중 (1S,2S,5R) 3-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산-tert-부틸에스테르-옥살레이트 (80.0 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 상을 분리하고, 유기 상을 25 중량% 수성 탄산칼륨 (80 mL)으로 세척하여 유리 염기의 용액을 수득하였다. 별도의 플라스크에서, 수성 황산 (400 mL, 0.863 M)을 약 20℃의 온도를 유지하면서 tert-부틸메틸 에테르 (640 mL) 중 Cbz-tert-류신 디시클로헥실아민 염 (118.4g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 상을 분리하고, 유기 상을 물 (200 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, N-메틸모르폴린 (80 mL)을 유기 상에 첨가하고, 이를 감압 하에 40℃에서 80 mL로 농축시켜 유리 산을 N-메틸모르폴린 중 용액으로서 수득하였다. 상기 용액을 0 내지 10℃에서 N-메틸모르폴린 (280 mL) 중 EDC·HCl (50.8 g) 및 HOBt 수화물 (40.6 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 약 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기로부터의 3-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산, tert-부틸에스테르의 용액을 0 내지 20℃에서 첨가하고, 이어서 N-메틸모르폴린 (32 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음, 이소프로필 아세테이트 (600 mL)에 이어서 1 N 염산 (400 mL)으로 희석하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 유기 상을 25 중량% 수성 탄산칼륨 (400 mL) 및 물 (80 mL)로 세척하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고, 상을 분리하여 이소프로필 아세테이트 중 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
방법 3
(1S,2S,5R) 3-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산-tert-부틸에스테르-옥살레이트 (1.0 당량)를 이소프로필 아세테이트 (6 부피) 중에 현탁시키고, 물 (3.5 부피) 중 탄산칼륨 (3.0 당량)의 용액을 20 내지 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (2 부피)로 세척하였다.
Cbz-tert-류신 디시클로헥실아민 염 (1.05 당량)을 이소프로필 아세테이트 (6 부피) 중에 현탁시키고, 물 (5 부피) 중 황산 (1.3 당량)을 20 내지 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 유기 상을 물 (2회, 2.5 부피)로 세척하였다.
상기로부터의 두 용액을 합한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. HOBt 수화물 (1.1 당량) 및 EDC (1.1 당량)를 혼합물 중에 현탁시키고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 부피)로 세척하고, 생성된 유기 상을 20 내지 25℃에서 L-리신 (1 당량) 및 N-메틸모르폴린 (2 당량)으로 처리하여 과량의 활성화된 에스테르를 파괴시켰다. 이어서, 혼합물을 5% 탄산칼륨 (5 부피), 1 N 염산 (5 부피), 5% 탄산칼륨 (5 부피) 및 물 (2회, 5 부피)로 세척하여 이소프로필 아세테이트 중 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
실시예 5: (1S,3aR,6aS)-tert-부틸 2-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-1-카르복실레이트 (28).
Figure pct00070
방법 1
1 L 뷔히(Buchi) 수소화기를 질소로 3회 퍼징하였다. 이소프로필 아세테이트 (39.39 g, 0.086 mol) 중 (1S,3aR,6aS)-tert-부틸 2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부타노일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-1-카르복실레이트 (실시예 6, 방법 1의 방법에 의해 제조된 바와 같음)의 12.8 중량% 용액의 일부 307.8 g을 반응기에 충전하였다. 이소프로필 아세테이트 (100 mL)를 반응기에 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트 (168 mL) 중 50% 물 및 20% 습윤 Pd(OH)2/탄소 (3.97 g)의 슬러리를 제조하고, 반응기에 충전하고, 교반을 시작하였다. 반응기를 질소 기체로 30 psig로 가압하고, 대기압으로 배기시켰다. 이를 2회 반복하였다. 이어서, 반응기를 수소로 30 psig로 가압하고, 대기압으로 배기시켰다. 이를 2회 반복하였다. 반응기를 수소로 30 psig로 가압하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 와트만(Whatman) #1 여과지로 부흐너(Buchner) 깔때기를 사용하여 여과함으로써 촉매를 제거하였다. 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트 (80 mL)로 세척하였다. 절차를 출발 화합물의 12.8 중량% 용액 617 g 및 290.6 g을 사용하여 2회 더 반복하였다. 3회의 수소화로부터의 물질을 합하고, 감압 하에 (28 토르) 증류하였다. 생성된 용액 (468.68 g)을 표제 화합물에 대해 검정하였다.
Figure pct00071
방법 2
실시예 6, 방법 2로부터의 Cbz 유도체 27의 용액을 수소화 장치에서 20% Pd(OH)2/물 (50%, 12.2 g)에 첨가하였다. 장치를 수소로 30 psi로 가압한 다음, 약 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트 (160 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 40℃에서 2 내지 3회 헵탄 약 4 부피와 증발시켜 이소프로필 아세테이트를 제거하였다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 생성물을 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 3
실시예 6, 방법 3으로부터의 이소프로필 아세테이트 중 (1S,3aR,6aS)-tert-부틸 2-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-1-카르복실레이트의 용액을 20% Pd(OH)2 (2 중량% 로딩, 50% 습윤)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 2 bar 및 20 내지 25℃에서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (2 부피)로 세척하였다. 여과물을 40℃에서 감압 하에 10 부피로 농축시켜 이소프로필 아세테이트 중 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
본 발명자들은 본 발명의 다수의 실시양태를 제공하지만, 본 발명자들의 기본 구축물이 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 제공하기 위해 변경될 수 있다는 것이 분명하다. 따라서, 본 발명의 범주는 실시예로 나타내어진 구체적 실시양태에 의해서보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 규정될 것임을 알 것이다.

Claims (77)

  1. 하기 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 카르복실화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I-2 내지 I-7의 화합물에 비하여 하기 화학식 I-1a 또는 I-1b의 화합물을 거울상이성질체선택적으로 제조하기 위한 방법.
    <화학식 I-1a>
    Figure pct00072

    <화학식 I-1b>
    Figure pct00073

    <화학식 I-2>
    Figure pct00074

    <화학식 I-3>
    Figure pct00075

    <화학식 I-4>
    Figure pct00076

    <화학식 I-5>
    Figure pct00077

    <화학식 I-6>
    Figure pct00078

    <화학식 I-7>
    Figure pct00079

    <화학식 II-a>
    Figure pct00080

    <화학식 II-b>
    Figure pct00081

    <화학식 III>
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    고리 A는 C3 -12 시클로지방족 고리이고;
    고리 B는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 추가의 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3 -12 헤테로시클로지방족 고리이며, 여기서 고리 B는 알킬, 할로, 알콕시, 아릴 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    R1은 H 또는 보호기이고;
    R1a는 보호기이고;
    R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족이고;
    R3은 C1 -12 지방족 또는 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 C3 -6 시클로지방족인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 시클로프로필인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 시클로펜틸인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 1,1-디메틸시클로프로필인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00083
    인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00084
    인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00085
    인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 고리 B가 5-원 헤테로시클릭 고리인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 고리 B가 하기 화학식
    Figure pct00086
    의 임의로 치환된 고리인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 고리 B가 알킬, 할로, 알콕시 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기로 임의로 치환된 아릴 고리로 치환된 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 아릴 고리가 페닐인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 아릴 고리가
    Figure pct00087
    인 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 하기
    Figure pct00088
    인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1 -12 지방족인 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 tert-부틸인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 카르복실화하는 단계가 하기 화학식 III-a의 화합물의 존재 하에 이루어지는 것인 방법.
    <화학식 III-a>
    Figure pct00089
  19. 제18항에 있어서, 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 카르복실화하는 단계가 하기 화학식 III-b의 화합물의 존재 하에 이루어지는 것인 방법.
    <화학식 III-b>
    Figure pct00090
  20. 제18항에 있어서, 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물을 카르복실화하는 단계가 하기 화학식 III-c의 화합물의 존재 하에 이루어지는 것인 방법.
    <화학식 III-c>
    Figure pct00091
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C3 -12 지방족인 방법.
  22. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 시클로지방족인 방법.
  23. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1 -6 지방족인 방법.
  24. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1 -6 알킬인 방법.
  25. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸, n-부틸, n-펜틸 및 이소-펜틸로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 이소-부틸인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 tert-부틸 카르바메이트 (Boc)인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 카르복실화 단계가 화학식 II의 화합물을 비양성자성 용매의 존재 하에 이산화탄소 및 리튬 염기로 처리하는 것을 포함하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 비양성자성 용매가 톨루엔, 에틸 아세테이트, 벤젠 및 메틸 tert-부틸 에테르인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 비양성자성 용매가 메틸 tert-부틸 에테르인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 리튬 염기가 sec-부틸 리튬인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-1a 및 I-3의 화합물 (엑소-이성질체) 및 화학식 I-2 및 I-4의 화합물 (엔도-이성질체)을 포함하는 혼합물에서의 합한 중량%가 100 중량%인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 엑소/엔도 비가 적어도 60 대 40인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 엑소/엔도 비가 적어도 80 대 20인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 엑소/엔도 비가 적어도 90 대 10인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 엑소/엔도 비가 적어도 95 대 5인 방법.
  37. 제32항에 있어서, 엑소/엔도 비가 적어도 97 대 3인 방법.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물 혼합물로부터 화학식 I-2 및/또는 I-4의 화합물의 일부를 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 화학식 I-1a 또는 I-1b의 화합물을 결정화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  40. 제38항에 있어서, 화학식 I-1a 또는 I-1b의 화합물을 재결정화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비가 적어도 60 대 40인 방법.
  42. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비가 적어도 80 대 20인 방법.
  43. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비가 적어도 90 대 10인 방법.
  44. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비가 적어도 95 대 5인 방법.
  45. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비가 적어도 99 대 1인 방법.
  46. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비가 적어도 99.6 대 0.4인 방법.
  47. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, I-1a 대 I-3의 중량%의 비가 100 대 0인 방법.
  48. i) 하기 화학식 II-a의 화합물을 제공하는 단계;
    ii) 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 화학식 II-a의 화합물의 2-음이온을 형성하는 단계;
    iii) 단계 ii)의 음이온을 이산화탄소로 처리하여 화학식 I-1a의 화합물을 거울상이성질체선택적으로 제조하는 단계; 및
    iv) 화학식 I-1a의 화합물을 커플링 시약의 존재 하에 하기 화학식 26의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 10의 화합물을 제조하기 위한 방법.
    <화학식 10>
    Figure pct00092

    (상기 식에서, Z2는 H 또는 보호기이고, R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족임)
    <화학식 II-a>
    Figure pct00093

    (상기 식에서, R1a는 보호기이고, 고리 A는 C3 -12 시클로지방족임)
    <화학식 III>
    Figure pct00094

    (상기 식에서, R3은 C1 -12 지방족 또는 보호기임)
    <화학식 26>
    Figure pct00095

    (상기 식에서, Z3은 보호기임)
  49. 제48항에 있어서, R3이 tert-부틸인 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 III-a인 방법.
    <화학식 III-a>
    Figure pct00096
  51. 제48항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 III-b인 방법.
    <화학식 III-b>
    Figure pct00097
  52. 제48항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 III-c인 방법.
    <화학식 III-c>
    Figure pct00098
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C3 -12 지방족인 방법.
  54. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 시클로지방족인 방법.
  55. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1 -6 지방족인 방법.
  56. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1 -6 알킬인 방법.
  57. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸, n-부틸, n-펜틸 또는 이소-펜틸인 방법.
  58. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 이소-부틸인 방법.
  59. 제48항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00099
    인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00100
    인 방법.
  61. 제48항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 26의 화합물이 하기 화학식 26-b인 방법.
    <화학식 26-b>
    Figure pct00101
  62. 제48항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 10의 화합물이 하기 화학식 10-a인 방법.
    <화학식 10-a>
    Figure pct00102
  63. 제48항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 10의 화합물이 하기 화학식 10-b인 방법.
    <화학식 10-b>
    Figure pct00103
  64. 제59항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00104
    인 방법.
  65. 제48항 내지 제59항 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 26의 화합물이 하기 화학식 26-b인 방법.
    <화학식 26-b>
    Figure pct00105
  66. 제48항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 10의 화합물이 하기 화학식 10-c인 방법.
    <화학식 10-c>
    Figure pct00106
  67. 제48항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 H이고, R2가 tert-부틸인 방법.
  68. i) 화학식 II-a의 화합물을 화학식 III의 화합물의 존재 하에 염기 및 CO2와 반응시켜 화학식 I-1a의 화합물을 제조하는 단계;
    ii) 화학식 I-1a의 화합물을 커플링 시약의 존재 하에 화학식 26의 화합물과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 형성하는 단계;
    iii) 화학식 10의 화합물로부터 Z2를 제거하여 하기 화학식 28의 화합물을 제공하는 단계;
    iv) 화학식 28의 화합물을 커플링 시약의 존재 하에 하기 화학식 29의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 30의 화합물을 제공하는 단계;
    v) 화학식 30의 화합물 내의 보호기 Z를 제거하여 하기 화학식 31의 화합물을 제공하는 단계;
    vi) 화학식 31의 화합물을 커플링 시약의 존재 하에 하기 화학식 32의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 33의 화합물을 제공하는 단계;
    vii) 화학식 33의 화합물의 에스테르를 가수분해하여 하기 화학식 34의 화합물을 제공하는 단계;
    viii) 화학식 34의 화합물을 커플링 시약의 존재 하에 하기 화학식 18의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 35의 화합물을 제공하는 단계;
    ix) 화학식 35의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 화학식 4의 화합물을 제조하기 위한 방법.
    <화학식 4>
    Figure pct00107

    <화학식 28>
    Figure pct00108

    <화학식 29>
    Figure pct00109

    <화학식 30>
    Figure pct00110

    (상기 식에서, Z는 아민 보호기임)
    <화학식 31>
    Figure pct00111

    <화학식 32>
    Figure pct00112

    <화학식 33>
    Figure pct00113

    <화학식 34>
    Figure pct00114

    <화학식 18>
    Figure pct00115

    <화학식 35>
    Figure pct00116
  69. 제68항에 있어서, 대규모 제조를 위한 규모인 방법.
  70. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 I-1a(1)의 화합물.
    <화학식 I-1a(1)>
    Figure pct00117

    상기 식에서, R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족이다.
  71. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 1-1a(2)의 화합물.
    <화학식 I-1a(2)>
    Figure pct00118
  72. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 I-1a(3)의 화합물.
    <화학식 I-1a(3)>
    Figure pct00119

    상기 식에서, R2는 H, 보호기 또는 C1 -12 지방족이다.
  73. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 I-1a(4)의 화합물.
    <화학식 I-1a(4)>
    Figure pct00120
  74. 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 10-a의 화합물.
    <화학식 10-a>
    Figure pct00121
  75. 제73항에 있어서, Z2가 H이고, R2가 tert-부틸인 화합물.
  76. 제48항 내지 제59항 및 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 하기 화학식 10-c의 화합물.
    <화학식 10-c>
    Figure pct00122
  77. 제76항에 있어서, Z2가 H이고, R2가 tert-부틸인 화합물.
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