MX2008002322A - Procesos e intermediarios - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos y procesosútiles para la preparación de inhibidores de proteasa, particularmente inhibidores de serina proteasa. Los inhibidores de serina proteasa sonútiles para el tratamiento de infecciones del VHC.

Description

PROCESOS E INTERMEDIARIOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a procesos e intermediarios para la preparación. de inhibidores de proteasa, en particular, inhibidores de serina proteasa. Antecedentes de la Invención La infección por el virus de hepatitis C ("VHC") es un problema médico humano apremiante. El VHC se reconoce como el agente causante de la mayoría de casos de hepatitis no A, no B con una sero-prevalencia humana estimada de 3% a nivel mundial (A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C, " J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)). Casi cuatro millones de individuos pueden estar infectados en los Estados Unidos solamente. (MJ. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States," Gastroenterol . Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)). Durante una primera exposición al VHC, solamente alrededor del 20% de individuos infectados desarrollan hepatitis clínica aguda mientras otros parecen resolver la infección espontáneamente. En casi el 70% de casos, sin embargo, el virus establece una infección crónica que puede persistir por décadas. (S. Iwarson, "The Natural Course of REF. :190423 Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)). La infección crónica prolongada puede resultar en la inflamación del hígado progresivamente perjudicial y recurrente, la cual a menudo conduce a estados de enfermedad más severos tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular . (M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et . al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Nati Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990) ) . Desafortunadamente, no hay tratamientos ampliamente efectivos para la debilitar el progresión del VHC crónico . Los compuestos descritos como inhibidores de proteasa, y en particular inhibidores de serina proteasa, útiles en el tratamiento de infecciones de VHC se describen en WO 02/18369. También descritos en la presente en esta publicación están los procesos e intermediarios para la preparación de estos compuestos, los cuales dan lugar a la racemización de ciertos centros de carbono estérico. Ver, por ejemplo, las páginas 223-22. Se mantiene sin embargo, una necesidad para procesos económicos para la preparación de estos compuestos.

Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la invención proporciona procesos e intermediarios para producir un derivado de pirrolidina biciclico de la fórmula 1, el cual es útil para producir inhibidores de proteasa.

En la fórmula 1, R3 es un grupo protector ácido el cual puede removerse bajo condiciones ácidas, básicas o de hidrogenación . Bajo las condiciones ácidas, R3 es, por ejemplo, t-butilo; bajo condiciones básicas, R3 es, por ejemplo, metilo o etilo; bajo condiciones de hidrogenación, R3 es, por ejemplo, bencilo. Otro aspecto de la invención incluye procesos e intermediarios para la preparación de un compuesto de la fórmula 2, el cual también es útil en la producción de inhibidores de proteasa.

En la Fórmula 2, R es H, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; R'4 es H, un alifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; y R' 5 es un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; o R'4 y R' 5 junto con el átomo al cual se enlazan pueden formar un anillo cicloalifático opcionalmente substituido de 3 hasta 7 miembros. Los procesos e intermediarios descritos en la presente son también útiles para un proceso para preparara un compuesto inhibidor de proteasa de la fórmula 3 mostrada a continuación. on referencia a la Fórmula 3, Rx es RW-, P2-, P3-L2-P2-, ó P4-L3-P3-L2-P2-; P4-L3-P3-L2-P2 es W es un enlace, -C0-, -0-C0-, -NRX- , -NRx-C0- , -0-, u -S-; T es -C(0)-, -0-C(0)-, -NHC(O)-, -C(0)C(0)-, o -S02-; R es H, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; R5 es H, un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de los cuales, excepto para H, está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo J, en donde el grupo J incluye halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo, nitro, ciano, amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi , heterocicloalifaticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , e hidroxi; í¾6 es un alifático opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido; o R5 y R6, junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden formar un heterociclo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, o un heterociclo biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterociclico opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de - O-, -S-, o -NRX- ; Cada uno de R7 y R7' es independientemente H, un alifático opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, o un fenilo opcionalmente substituido; o R y R7' , junto con el átomo al cual se enlazan pueden formar un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros; o R7 y junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden formar un heterociclo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, un arilo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, un heterociclo biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, o un arilo biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterociclo o arilo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S-, o -NRX-; o Cuando R5 y R6 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo, R7 y el sistema del anillo formado por R5 y R6 pueden formar un sistema de anillo fusionado biciclico opcionalmente substituido de 8 hasta 14 miembros, en donde el sistema de anillo fusionado biciclico puede además fusionarse con un fenilo opcionalmente substituido para formar un sistema de anillo fusionado triciclico opcionalmente substituido de 10 hasta 16 miembros; R8 es H o un grupo protector; Rx es H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroaril ) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo; R2 es - (NH-CÍV R5' -C (0) -C (0) ) -NHR4 o - (NH-CR4' R5' -CH (OH) - C (0) ) -NHR4; R4 es H, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; y Cada uno de R'4 y R'5 es independientemente H, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; o R4' y R5' , junto con el átomo al cual se enlazan pueden formar un anillo cicloalifático opcionalmente substituido de 3 hasta 7 miembros . En algunas modalidades, los procesos para preparar los compuestos de la fórmula 3 incluyen la etapa de carboxilacion de un azabiciclooctano de la fórmula 6, 6 en donde R' es un alquilo C1-5 , para dar una mezcla racémica de ácidos cis y trans-octahidrociclopenta [c] pirrol-1-carboxilico de la fórmula 7. 7 En algunas modalidades, cada uno de P2, P3 y P4 es independientemente un enlace, H, un alifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un alcoxi opcionalmente substituido, un alquilsulfañilo opcionalmente substituido, un aralcoxi opcionalmente substituido, un aralquilsulfañilo opcionalmente substituido, un mono o dialquilamino opcionalmente substituido, un mono o diarilamino opcionalmente substituido, o un mono o diheteroarilamino opcionalmente substituido . En algunas modalidades, cada uno de L2 y L3 es independientemente un enlace, -C(O)-, o -S02-. En algunas modalidades, R5 es un alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 alquilo Ci-i2, arilo Cs-io, arilo-Ci-6 alquilo C6-io, heterociclilo C3-10, heterociclilo C6-10- alquilo Ci-6, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-10- alquilo C 1-6 ; cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo J; y hasta tres átomos de carbono alifáticos en R5 pueden ser independientemente reemplazados por un heteroátomo o grupo seleccionado de O, NH, S, SO, o S02, en una configuración químicamente estable. En algunas modalidades adicionales, R5 es En algunas modalidades, R7' es H; R7 es un alquilo C 1-6 , cicloalquilo C3- 10 , cicloalquilo C3-10 - alquilo C 1- 12 , arilo Celo, arilo C6-io~ alquilo C 1-6 , heterociclilo C3- 10 , heterociclilo C6-io_ alquilo Ci_6, heteroarilo C5- 10 , o heteroarilo C5- 10 -alquilo Ci-e; y Ri está opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo J; y hasta tres átomos de carbono alifáticos en Ri pueden reemplazarse por un heteroátomo o grupo seleccionado de 0, NH, S, SO, o S02 en una configuración químicamente estable. En algunas modalidades adicionales, R7 es En todavía algunas modalidades adicionales, R7 y R7' , junto con el átomo a los cuales se enlazan forman En algunas modalidades, R es un arilo ?ß-??, arilo C6-io- alif ático Ci-12, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquilo C3_i0-alifático C1-12, cicloalquenilo C3-i0-alifático C1-12, heterociclilo C3-i0, heterociclilo C3-10- alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-10- alif ático C1-12; cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo J.

En algunas modalidades adicionales, R es En todavía algunas modalidades adicionales, R es H En todavía aún algunas modalidades adicionales, R es y Rio es H, alifático Ci_i2, arilo C6-i0f arilo C6-io- alifático Ci-12, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3_io, cicloalquilo C3-10- alifático C1-12, cicloalquenilo C3-10- alifático C1-12, heterociclilo C3-10, heterociclilo C3-i0- alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-i0- alifático Ci_i2. En todavía algunas modalidades adicionales, R es En todavía aún algunas modalidades adicionales, R es En algunas modalidades adicionales, R es En algunas modalidades, la etapa de carboxilación en los procesos para preparar los compuestos de la fórmula 3 incluye formar un 2-anión del compuesto de la fórmula 6 6 en la presencia de un agente formador de complejo, y luego se trata el 2-anión con dióxido de carbono para producir una mezcla racémica de ácidos trans-/cis-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxí lieos de la fórmula 7 7 En algunas modalidades adicionales, el 2-anión del compuesto de la fórmula 6 se prepara al tratar el compuesto de la fórmula 6 con una base de litio fuerte en la presencia de un agente formador de complejo y un solvente aprótico. En todavía algunas modalidades adicionales, la base usada en la preparación del 2-anión es sec-butilo de litio . En todavía algunas modalidades adicionales, el agente formador de complejo usado en la preparación del 2-anión es tetrametiletilendiamina, tetraetiletilendiamina, tetrametil-1 , 2-ciclohexildiamina, asparteína, o un 3, 7-di (alquilo Ci-6) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano tal como, por ejemplo, 3,7-di (n-propil) -3,7-diazabiciclo[3.3.1] onano. En todavía algunas modalidades adicionales, el agente formador de complejo es tetrametiletilendiamina, tetraetiletilendiamina, tetrametil-1 , 2-ciclohexildiamina , o 3, 7-di (alquilo Ci-6) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano . En todavía algunas modalidades adicionales, el agente formador de complejo es D-asparteína . En algunas modalidades, la relación trans-/cis en la mezcla racémica de los compuestos de la fórmula 7 es 1 hasta 2. En algunas modalidades, la relación trans-/cis en la mezcla racémica de los compuestos de la fórmula 7 es 40 hasta 60. En todavía algunas modalidades adicionales, la relación trans-/cis en la mezcla racémica de los compuestos de la fórmula 7 es 1 hasta 1. En todavía algunas modalidades adicionales, la relación trans-/cis es 60 hasta 40. En todavía algunas modalidades adicionales, la relación trans-/cis es 80 hasta 20. En todavía algunas modalidades adicionales, la relación trans-/cis es 90 hasta 10. En todavía algunas modalidades adicionales, la relación trans-/cis- es mayor a 98 hasta 2. En algunas otras modalidades, los procesos para preparar los compuestos de la fórmula 3 además incluyen equilibrar la mezcla trans-/cis- de los compuestos de la fórmula 7 7 en la presencia de una base adecuada para producir un ácido racémico predominantemente trans-cis de la fórmula 8 8 (rac) en donde la relación trans-/cis es mayor a 80 hasta 20.

En algunas otras modalidades, los procesos para preparar los compuestos de la fórmula 3 además incluyen equilibrar una mezcla trans-/cis- de los compuestos de la fórmula 7 en la presencia de una base adecuada para producir un ácido racémico predominantemente trans-cis de la fórmula 8 en donde la relación trans-/cis es mayor a 90 hasta 10. En algunas otras modalidades, los procesos para preparar los compuestos de la fórmula 3 además incluyen equilibrar una mezcla trans-/cis de la fórmula 7 en la presencia de una base adecuada para producir un ácido racémico predominantemente trans-cis de la fórmula 8 en donde la relación trans-/cis es mayor que 98 hasta 2. En algunas modalidades adicionales, la base usada para equilibrar la mezcla trans-/cis de la fórmula 7 es hexametildisilazida de litio, di-isopropilamida de litio, o 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperiduro de litio. En algunas modalidades adicionales, la base es hexametildisilazida de litio. En algunas modalidades adicionales, la base es sec- butilo de litio y el agente formador de complejo es 3,7-dipropil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano para dar una mezcla de ácidos trans-/cis-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilico racémico de la fórmula 7, en el cual la relación trans-/cis es mayor a 90 hasta 10. En algunas modalidades adicionales, el ácido trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilico es ácido trans-N-t-butoxicarbonil-octahidrociclopenta [c]pirrol-1-carboxilico . En algunas otras modalidades, el proceso para preparar los compuestos de la fórmula 3 además incluye resolver el ácido trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilico racémico para producir un ácido (1S, 2S, 3R) trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilico .

En algunas modalidades adicionales, la resolución de una mezcla racémica de los compuestos incluye las etapas de i) formar una sal con una base ópticamente activa; y ii) cristalizar la sal formada por la etapa i) para proporcionar una sal ópticamente activa de la fórmula 9. 9 En algunas modalidades adicionales, la base ópticamente activa usada para resolver una mezcla racémica de los compuestos es (R) a-aminoetilbenceno . En algunas modalidades adicionales, la base ópticamente activa es (S) 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftilamina . En algunas modalidades adicionales, los procesos para preparar los compuestos de la fórmula 3 además incluyen las etapas de esterificar el ácido carboxilico de la fórmula 9 con un compuesto que contiene el grupo R3; y remover el grupo protector -COOR1 para producir un compuesto de la fórmula 1, 1 en donde R3 es un alquilo o aralquilo opcionalmente substituido . En todavía algunas modalidades adicionales, R3 es t-butilo . En algunas modalidades, los procesos para preparar los compuestos de la fórmula 3 además incluyen hacer reaccionar el amino-éster de la fórmula 1 con RiCOOH en la presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un compuesto de la fórmula la. la En algunas modalidades, la reacción entre el amino-éster de la fórmula 1 y RiCOOH puede llevarse a cabo además en la presencia de histamina, glicina, o lisina, además de un agente de acoplamiento. En algunas modalidades adicionales, Ri es P2-. En algunas modalidades adicionales, Ri es P3-L2-P2-- En algunas modalidades adicionales, Ri es P4-L3-P3-L2-p2-. En algunas modalidades adicionales, Ri es RW- . En algunas modalidades, los procesos para preparar los compuestos de la fórmula 3 además incluyen las etapas de hidrolizar el éster de un compuesto de la fórmula la; para proporcionar un ácido carboxilico y hacer reaccionar el ácido carboxilico asi obtenido con un compuesto que contiene el grupo R2, en donde R2 es - (NH-CIV R5' -CH (OH) C (O) ) -NHR4, en la presencia de un reactivo de acoplamiento para producir el compuesto de la fórmula 3. En algunas modalidades adicionales, R4 es H, un alifático opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; R ' es H, un alifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; y R5' es H, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; o R4' y R5' , junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo cicloalifático opcionalmente substituido de 3 hasta 7 miembros . En algunas modalidades adicionales, R2 es La invención además se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 4 En algunas modalidades, los procesos para preparar los compuestos de la fórmula 4 incluyen las etapas de: i) proporcionar un N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano; ii) formar un 2-anión del N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo [ 3.3.0 ] octano en la presencia de un agente sellador ; iü) tratar el anión de la etapa ii) con dióxido de carbono para producir una mezcla cis-/trans de los ácidos N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilicos; iv) tratar la mezcla de la etapa iii) con una base fuerte para producir una ácido trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxílico esencialmente puro; v) formar una sal del ácido carboxilico con una amina ópticamente activa; vi) cristalizar la sal; vii) esterificar la sal proporcionada en la etapa vi); 29 en la presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un tripéptido de la fórmula 30; xii) remover el grupo protector Z en el tripéptido de la fórmula 30 para producir un amino-tripéptido libre de la fórmula 31; 31 xiii) hacer reaccionar el amino-tripéptido de la fórmula 31 con ácido pirazin-2-carboxílico en la presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un éster de amida-tripéptido de la fórmula 33; 33 xiv) hidrolizar el éster del éster de amida-tripéptido de la fórmula 33 para producir un ácido de amida-tripéptido de la fórmula 34; 34 xv) hacer reaccionar el ácido de amida-tripéptido de la fórmula 34 con una aminohidroxi -amida de la fórmula 18 en la presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un hidroxi-tetrapéptido de la fórmula 35; y xvi) oxidar el grupo hidroxi de la fórmula 35 para producir el compuesto de la fórmula 4.

En algunas modalidades, el reactivo oxidado usado en la etapa xvi) descrito arriba es hipoclorito de sodio, y la oxidación se lleva a cabo en la presencia del radical 2 , 2 , 6, 6-tetrametilopiperidiniloxi libre (TEMPO) . En algunas otras modalidades, el reactivo oxidado usado en la etapa xvi) descrito arriba es 1 , 1-dihidro-l , 1 , 1-triacetoxi-1, 2-benzoyodooxol-3 ( 1H) -ona . En algunas modalidades adicionales, los procesos además incluyen disolver el compuesto de la fórmula 4 en un solvente orgánico para obtener su solución y luego agregar un ácido a la solución. Un solvente orgánico adecuado puede ser cualquier solvente en el cual el compuesto de la fórmula 4 se disuelve, por ejemplo, cloruro de metileno. El ácido puede ser cualquier ácido, inorgánicos u orgánico, por ejemplo, ácido acético o ácido propiónico. En todavía algunas modalidades adicionales, el proceso además incluye concentrar la solución del compuesto de la fórmula 4 para obtener el compuesto en una forma sólida. Tales procesos de concentración pueden ser, por ejemplo, destilación del solvente bajo presión reducida (por ejemplo, vacio) por evaporación natural del solvente. La forma sólida en la cual el compuesto de la fórmula 4 se obtiene puede ser, por ejemplo, cristalina o semicristalina y puede ser de pureza más alta que la de antes de disolver en un solvente orgánico y luego se concentra en una condición ácida. Como tal, la invención también se refiere a un proceso para la purificación del compuesto de la fórmula 4. 4 En algunas modalidades, el proceso incluye disolver primero el compuesto de la fórmula 4 en un solvente orgánico para obtener su solución, agregar un ácido a la solución del compuesto de la fórmula 4, y luego concentrar la solución del compuesto de la fórmula 4 hasta obtener el compuesto en una forma sólida. Los ejemplos de solventes orgánicos adecuados, ácidos y formas sólidas se proporcionan arriba. La invención presenta además compuestos de la fórmula la, la En donde Ri es P2-; R5 es H, un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de los cuales excepto para H, está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo J que consiste de halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo, nitro, ciano, amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi , heterocicloalifaticoxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , e hidroxi ; R6 es un alifático opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido; o R5 y R6, junto con JLos átomos a los cuales se enlazan pueden formar un heterociclo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, o un heterociclo bicíclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterocíclico opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de - 0-, -S-, o -NRX- ; Rx es H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroaril) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo; R8 es H o un grupo protector; y R3 es un alquilo opcionalmente substituido. En algunas modalidades, R3 es t-butilo. En algunas otras modalidades, P2- es En algunas modalidades adicionales, P2- es invención se refiere además a compuestos fórmula la mostrados arriba, en los cuales Ri es P3-L2-P2-; R5 es H, un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de los cuales excepto para H5 está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo J que consiste de halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo, nitro, ciano, amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi, heterocicloalifaticoxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , e hidroxi ; Px6 es un alifático opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido; o R5 y R6, junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden formar a heterociclo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, o un heterociclo biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterociclico opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de - 0-, -S-, o -NRX-; R7 es H, un alifático opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, o un fenilo opcionalmente substituido; o 7 y R6Í junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden formar un heterociclo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, un arilo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, un heterociclo biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, o un arilo biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterociclo o arilo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NRX-; o Cuando R5 y R6 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo, R7 y el sistema del anillo formado por R5 y R6 pueden formar un sistema de anillo fusionado biciclico opcionalmente substituido de 8 hasta 14 miembros, en donde el sistema de anillo fusionado biciclico puede además fusionarse con un fenilo opcionalmente substituido para formar un sistema de anillo fusionado triciclico opcionalmente substituido de 10 hasta 16 miembros; Rx es H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroaril) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo; R8 es H o un grupo protector; y R3 es un alquilo opcionalmente substituido. En algunas modalidades, R3 es t-butilo. En algunas modalidades, P3-L2-P2- es En algunas modalidades, P3-L2-P2_ es También dentro del alcance de la presente invención están los compuestos de 3 , 7-dipropil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano, y 3, 7-dipropil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-9-ona . Descripción Detallada de la Invención I . Definiciones Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de conformidad con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry y Physics, 75th Ed. Adicionalmente , los principios generales de la química orgánica se describen por Thomas Sorrell in Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito (1999) , y by .B. Smith y J. March in Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John Wiley & Sons, New Cork (2001), el contenido completo de los cuales se incorpora en la presente para referencia. Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes, tales como se ilustran generalmente arriba, o como se ejemplifica por clases particulares, subclases y especies de la invención. Como se usa en la presente el término "alifático" abarca los términos alquilo, alquenilo, y alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido como se establece a continuación.

Como se usa en la presente, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburos alifáticos substituidos que contienen 1-8 (por ejemplo, 1-6 o 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, substituidos (esto es, opcionalmente substituido) con uno o más substituyentes seleccionados del grupo J ("Grupo J") el cual consiste de halo, cicloalifático (por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo) , heterocicloalifático (por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo) , arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo (por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, o (heterocicloalifático) carbonilo) , nitro, ciano, amido (por ejemplo, ( cicloalquilalquil ) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil ) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquiloaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo) , amino (por ejemplo, alifáticoamino, cicloalifáticoamino, o heterocicloalifáticoamino) , sulfonilo (por ejemplo, alifático-S02~) , sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi , heterocicloalifaticoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , e hidroxi . Sin limitación, algunos ejemplos de los alquilos substituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilcarboniloxialquilo) , cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, ( alcoxiaril ) alquilo, ( sulfonilamino) alquilo (tal como (alquilo-S02-amino) alquilo) , aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático) alquilo, o haloalquilo. Como se usa en la presente, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y al menos un enlace doble. Similarmente un grupo alquilo, un alquenilo grupo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo J tal como halo, cicloalifático (por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo) , heterocicloalifático (por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo) , arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo (por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, o (heterocicloalifático) carbonilo) , nitro, ciano, amido (por ejemplo, (cicloalquilalquil ) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilami.no, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo) , amino (por ejemplo, alifáticoamino, cicloalifáticoamino, heterocicloalifáticoamino, o alifáticosulfonilamino) , sulfonilo (por ejemplo, alquilo-SC>2- , cicloalifático-S02- , o aril-S02-), sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi , heterocicloalifaticoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , o hidroxi. Sin limitación, algunos de los ejemplos de los alquenilo substituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril ) alquenilo, ( sulfonilamino) alquenilo (tal como ( alquilo-S02-amino) alquenilo) , aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicloalifático) alquenilo, o haloalquenilo . Como se usa en la presente, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un enlace triple. Un grupo alquinilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen pero no se limitan a, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo J tal como aroilo, heteroaroilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo (por ejemplo, alifáticosulfañilo o cicloalifáticosulfañilo) , sulfinilo (por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo) , sulfonilo (por ejemplo, alifático-S02-, alifáticoamino-S02- , o cicloalifático-S02-) , amido (por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cieloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (cicloalquilalquil ) carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo) , urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo) , amino (por ejemplo, alifáticoamino) , sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, o (heteroaril ) alcoxi .

Como se usa en la presente, un "amido" abarca tanto "aminocarbonilo" como "carbonilamino" . Estos términos, cuando se usan solos o en conjunto con otro grupo, se refieren a un grupo amido tal como -N (Rx) -C (0) -RY o -C (0) -N (Rx) 2, cuando se usan terminalmente ; y esto se refieren a un amida grupo tal como -C(0)-N(Rx)- o -N(Rx)-C(0)- cuando usan internamente, en donde R y R se define a continuación. Los ejemplos de amido grupos incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo ) , (heterocicloalifático) amido, (heteroaralquil) amido, (heteroaril ) amido, (heterocicloalquil ) alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil) alquilamido, o cicloalquilamido . Como se usa en la presente, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY, en donde cada uno de Rx y RY es independientemente hidrógeno, alifático, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroaril ) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo, cada uno de los cuales se define en la presente y está opcionalmente substituido. Los ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino, o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino) , este se representa por -NRX-. Rx tiene el mismo significado como se define arriba. Como se usa en la presente, un grupo "arilo" usado solo o como parte de una porción mayor como en el "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillo monociclico (por ejemplo, fenilo) ; biciclico (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo) ; y triciclico (por ejemplo, fluorenil tetrahidrofluorenilo, o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los cuales el sistema de anillo monociclico es aromático o al menos uno de los anillos es un sistema de anillo biciclico o triciclico es aromático. Los grupos biciclicos y tríclicos incluyen anillos carbociclicos benzofusionados de 2 hasta 3 miembros. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye fenilo fusionado con dos o más porciones carbociclicas C -8. Un arilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo) ; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi ; ariloxi; heteroariloxi ; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbociclico no aromático de un arilo biciclico o triciclico benzofusionado) ; nitro; carboxi; amido; acilo (por ejemplo, alifáticocarbonilo; ( cicloalifático ) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo; ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo) ; sulfonilo (por ejemplo, alifático-S02- o amino-S02-) ; sulfinilo (por ejemplo, alifático-S (O) - o cicloalifático-S (O) -) ; sulfanilo (por ejemplo, alifático-S-) ; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Alternativamente, un arilo puede estar no substituido. Los ejemplos no limitantes de los arilos substituidos incluyen haloarilo (por ejemplo, mono-, di- (tal como p,m-dihaloarilo) , o (trihalo) arilo) ; ( carboxi ) arilo (por ejemplo, (alcoxicarbonil) arilo, ( (aralquil) carboniloxi) arilo, o (alcoxicarbonil ) arilo) ; (amido) arilo (por ejemplo, (aminocarbonil) arilo, ( ( (alquilamino) alquil) aminocarbonil) arilo, ( alquilocarbonil ) aminoarilo, (arilaminocarbonil) arilo, o (( (heteroaril) amino) carbonil) arilo) ; aminoarilo (por ejemplo, ( (alquilsulfonilo) amino) arilo o ( (dialquil ) amino) arilo) ; (cianoalquil) arilo; (alcoxi) arilo; ( sulfamoil ) arilo (por ejemplo, (aminosulfonilo) aril) ; (alquilsulfonilo) arilo; (ciano) arilo; (hidroxialquil ) arilo; ( (alcoxi) alquil) arilo; (hidroxi ) arilo, ( (carboxi) alquil) arilo; ( ( (dialquil) amino) alquil) arilo; (nitroalquil ) arilo; ( ( (alquilsulfonilo) amino) alquil) arilo; ( (heterocicloaliphatic) carbonil) arilo; ( (alquilsulfonilo) alquil ) arilo; ( cianoalquil ) arilo ; (hidroxialquil) arilo; (alquilocarbonil ) arilo; alquilarilo; (trihaloalquil) arilo; p-amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m- (heterocicloalifático) -o- (alquil) ) arilo. Como se usa en la presente, un grupo "aralifático" , tal como "aralquilo," se refiere a un alifático grupo (por ejemplo, un grupo alquilo Ci_4 que es substituido con un arilo grupo. "Alifático," "alquilo," y "arilo" se definen en la presente. Un ejemplo del aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo. Como se usa en la presente, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo Ci-4) que es substituido con un grupo arilo. Ambos "alquilo" y "arilo" se definen arriba. Un ejemplo del un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como alifático (por ejemplo, alquilo substituido o no substituido, alquenilo, o alquinilo, incluyendo carboxialquilo, hidroxi alquilo, o haloalquilo tal como trifluorometilo) , cicloalifático (por ejemplo, cicloalquilo substituido o no substituido o cicloalquenilo) , (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido (por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil ) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino) , ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, un "sistema de anillo biciclico" incluye 8 hasta 12 (por ejemplo, 9, 10, ó 11) estructuras en los miembros que forman dos anillos, en donde los dos anillos tienen al menos uno átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) . Los sistemas de anillo biciclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo) , bicicloheteroalifáticos , arilos biciclicos, y heteroarilos biciclicos. Como se usa en la presente, un grupo "cicloalifático" abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo" , cada uno de los cuales está opcionalmente substituido como se estable a continuación.

Como se usa en la presente, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono o biciclico carbociclico saturado (fusionado o ponteado) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo [ 3.2.1 ] octilo, biciclo[2.2.2] octilo, biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, biciclo [ 3.3.2. ] decilo, biciclo [2.2.2] octilo, adamantilo, azacicloalquilo, o ( (aminocarbonil ) cicloalquil ) cicloalquilo . Un grupo "cicloalquenilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo carbociclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono tiene uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1 , -ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo [ 2.2.2 ] octenilo, o biciclo [ 3.3.1 ] nonenilo . Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo pueden ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo J tales como alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo) , cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático) oxi, (heteroaralifático) oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido (por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril ) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroaril ) carbonilamino, o ( (heteroaralifático) carbonilamino) , nitro, carboxi (por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi ) , acilo ((por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, (cicloalifático) alifático) carbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo) , ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo (por ejemplo, alquilo-S02- y arilo-S02-), sulfanilo ((por ejemplo, alquilo-S (O) - ) , sulfanilo (por ejemplo, alquilo-S-), sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, la "porción cíclica" incluye cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se define previamente. Como se usa en la presente, el término "heterocicloalifático" abarca un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo , cada uno de los cuales está opcionalmente substituido como se estable a continuación. Como se usa en la presente, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura del anillo saturado de 3-10 miembros mono o biciclico (fusionado o ponteado) (por ejemplo, mono o biciclico de 5 hasta 10 miembros, en la cual uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos). Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1 , 4-dioxolanilo, 1, 4-ditianilo, 1 , 3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromonilo, octahidrotiocromonilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo [ó] tiofeneilo, 2-oxa-biciclo [2.2.2 ] octilo, 1-aza-biciclo [2.2.2 ] octilo, 3-aza-biciclo [3.2.1] octilo, y 2,6-dioxa-triciclo [ 3.3.1. O3'7] nonilo . Un grupo heterocicloalquilo monociclico puede fusionarse con una porción fenilo tal como tetrahidroisoquinolina. Un grupo "heterocicloalquenilo" , como se usa en la presente, se refiere a una estructura del anillo no aromático mono o biciclico (por ejemplo, 5 hasta 10 miembros mono o biciclico) que tiene uno o más enlaces dobles, y en donde uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N5 O, u S) . Los monociclicos y bicicloheteroalifáticos se enumeran de conformidad a la nomenclatura química estándar. Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo J tal como alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo) , cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático) oxi, (heteroaralifático ) oxi , aroilo, heteroaroilo, amino, amido (por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroaril ) carbonilamino, o (heteroaralifático) carbonilamino) , nitro, carboxi (por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi ) , acilo ((por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo) , nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo (por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo) , sulfinilo (por ejemplo, alquilosulfinilo ) , sulfanilo (por ejemplo, alquilsulfañilo) , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo) ) . Un grupo "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo monociclico, biciclico o triciclico que tiene 4 hasta 15 átomos en el anillo en donde uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, 0, S, o combinaciones de los mismos) y en los cuales el sistema de anillo monociclico es aromático o al menos uno de los anillos en el sistema de anillo biciclico o triciclico es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillo benzofusionado que tiene 2 hasta 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye benzo fusionados con uno o dos porciones heterocicloalifáticas de 4 hasta 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [Z] furilo, benzo [b] tiofenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo) . Algunos de los ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, lH-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol , benzo [1, 3] dioxol, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purilo, cinnolilo, quinolilo, quinazolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1, 2 , 5-tiadiazolilo, o 1, 8-naftiridilo .

Sin limitación, los heteroarilos monociclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-pranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo, o 1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monociclicos se enumeran de conformidad a la nomenclatura química estándar. Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo, isoindolilo, indolilo, benzo [b] furilo, bexo [b] tiofenilo, indazolilo, benzimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1 , 8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se enumeran de conformidad a la nomenclatura química estándar. Un heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo) ; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi ; ariloxi; heteroariloxi ; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi ; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico) ; carboxi; amido; acilo (por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo; ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo) ; sulfonilo (por ejemplo, alifáticosulfonilo o aminosulfonilo) ; sulfinilo (por ejemplo, alifáticosulfinilo) ; sulfanilo (por ejemplo, alifáticosulfañilo) ; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Alternativamente, un heteroarilo puede estar no substituido.

Los ejemplos no limitantes de heteroarilos substituidos incluyen (halo) heteroarilo (por ejemplo, mono- y di- (halo) heteroarilo) ; ( carboxi ) heteroarilo (por ejemplo, (alcoxicarbonil ) heteroarilo) ; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo (por ejemplo, ( (alquilsulfonilo) amino) heteroarilo y ( (dialquil) amino) heteroarilo) ; (amido) heteroarilo (por ej emplo, aminocarbonilheteroarilo, ( (alquilcarbonilo) amino) heteroarilo, ( ( ( (alquil) amino) alquil) aminocarbonil) heteroarilo, ( ( (heteroaril) amino) carbonil) heteroarilo, ( (heterocicloalifático) carbonil ) heteroarilo, o ( (alquilocarbonil) amino) heteroaril) ; (cianoalquil) heteroarilo; (alcoxi) heteroarilo; (sulfamoil) heteroarilo (por ejemplo, (aminosulfonilo) heteroarilo) ; ( sulfonil ) heteroarilo ((por ejemplo, (alquilsulfonil) heteroarilo) ; (hidroxialquil ) heteroarilo; (alcoxialquil ) heteroarilo; (hidroxi ) heteroarilo ; ( (carboxi) alquil) heteroarilo; ( ( (dialquil ) amino) alquil ) heteroarilo; (heterocicloalifático) heteroarilo; (cicloalifático) heteroarilo; (nitroalquil ) heteroarilo; ( ( ( alquilsulfonil ) amino) alquil) heteroarilo; ( (alquilsulfonil ) alquil ) heteroarilo; (cianoalquil ) heteroarilo; (acil ) heteroarilo (por ejemplo, (alquilocarbonil ) heteroarilo) ; (alquil) heteroarilo; y (haloalquil) heteroarilo (por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo) . Un "heteroaralifático" (tal como un grupo heteroaralquilo) como se usa en la presente, se refiere a un alifático grupo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4 ) que es substituido con un grupo heteroarilo. "Alifático," "alquilo," y "heteroarilo" de definen como arriba. Un grupo "heteroaralquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4 ) que es substituido con un grupo heteroarilo. Ambos "alquilo" y "heteroarilo" se definen como arriba. Un heteroaralquilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tal como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil ) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralcoxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, ( cicloalquilalquil ) carbonilamino, arilearbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o Rx-C(0)- (tal como alquilo-C (O) -, también referido como "alquilcarbonilo") en donde Rx y "alquilo" se define previamente. El Acetilo y pivaloilo son los ejemplos de grupos acilo. Como se usa en la presente, un "aroilo" o "heteroaroilo" se refiere a un arilo-C(O)- o un heteroarilo-C (O) - . La porción arilo y heteroarilo del aroilo o heteroaroilo está opcionalmente substituido como se define previamente. Como se usa en la presente, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo-O- en donde "alquilo" se define previamente.

Como se usa en la presente, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -0-CO-NRxRY o -NRX-CO-O-R2 en donde Rx y RY se definen como arriba y Rz puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo, o heteroaralifático . Como se usa en la presente, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORx, -OC(0)H, -OC(0)Rx cuando se usa como un grupo terminal; o -0C(0)- u -C(0)0- cuando se usa como un grupo interno. Como se usa en la presente, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático substituido con 1-3 halógeno. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3. Como se usa en la presente, un grupo "mercapto" se refiere a -SH. Como se usa en la presente, un grupo "sulfo" se refiere a -SO3H o -S03Rx cuando se usan terminalmente o -S(0)3- cuando usan internamente. Como se usa en la presente, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S (O) 2-NRYRz cuando se usan terminalmente y -NRX-S (O) 2-NRY- cuando usan internamente, en donde Rx, RY, y Rz se definen como arriba. Como se usa en la presente, un grupo "sulfonamida" se refiere a la estructura -S(0)2-NRxRY o -NRX-S (O) 2-Rz cuando se usan terminalmente; o -S(0)2-NRx- o -NRX -S(0)2- cuando usan internamente, en donde Rx, RY, y Rz se definen como arriba.

Como se usa en la presente un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-Rx cuando se usan terminalmente y -S- cuando usan internamente, en donde Rx se define como arriba. Los ejemplos de sulfanilo incluyen alifático-S- , cicloalifático-S-, arilo-S-, o similares Como se usa en la presente un grupo "sulfinilo" se refiere a -S(0)-Rx cuando se usan terminalmente y -S(0)-cuando usan internamente, en donde Rx se define como arriba. Los grupos sulfinilo ejemplares incluyen alifático-S (0) -, arilo-S (0)-, (cicloalifático (alifático) ) -S(0)-, cicloalquilo-S (0) - , heterocicloalifático-S (0) - , heteroarilo-S(0)-, o similares. Como se usa en la presente, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(0)2-Rx cuando se usan terminalmente y -S(0)2- cuando usan internamente, en donde Rx se define como arriba. Los grupos sulfonilo ejemplares incluyen alifático-S (0) 2-, arilo-S (0) 2-, ( (cicloalifático (alifático) ) -S (0) 2-, cicloalifático-S (0) 2-, heterocicloalifático-S (0) 2-, heteroarilo-S (0) 2-, (cicloalifático (amido (alifático) )) -S (0) 2- o similares. Como se usa en la presente, un grupo "sulfoxi" se refiere a -0-S0-Rx o -S0-0-Rx, cuando se usan terminalmente y -0-S(0)- o -S(0)-0- cuando usan internamente, en donde Rx se define como arriba. Como se usa en la presente, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

Como se usa en la presente, un grupo "alcoxicarbonilo", el cual se abarca por "carboxi," usado solo o en combinación otro grupo, se refiere a un grupo tal como alquilo-O-C (0) - . Como se usa en la presente, un grupo "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquilo-0- alquilo-, en donde alquilo se define como arriba. Como se usa en la presente, un grupo "carbonilo" se refieren a -C(0)-. Como se usa en la presente, un grupo "oxo" se refiere a =0. Como se usa en la presente, un grupo "aminoalquilo" se refiere a la estructura (Rx) 2N-alquilo- . Como se usa en la presente, un grupo "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC) -alquilo- . Como se usa en la presente, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRx-C0-NRYRz y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se usan terminalmente y -NRx-C0-NRY- o -NRX-CS-NRY- cuando usan internamente, en donde Rx, RY, y Rz se definen como arriba. Como se usa en la presente, un grupo "guanidina" se refiere a la estructura -N=C (N (RXRY) ) N (RXRY) o -NRX-C (=NRX) NRXRY, en donde Rx y RY se definen como arriba. Como se usa en la presente, un grupo "amidino" se refiere a la estructura -C= (NRX) N (RXRY) , en donde Rx y RY se definen como arriba.

En general, el término "vecinal" se refiere a la colocación de substituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los substituyentes se enlazan a átomos de carbono adyacentes. En general, el término "geminal" se refiere a la colocación de los substituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los substituyentes se enlazan al mismo átomo de carbono. Los términos "terminalmente" e "internamente" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un substituyente . Un grupo es terminal cuando el grupo se presenta en el final del substituyente sin enlazarse además al resto de la estructura química. El carboxialquilo, esto es, R O (O) C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi usado terminalmente. Un grupo es interno cuando el grupo se presenta en la mitad de un substituyente al final del substituyente enlazado al resto de la estructura química. El alquilcarboxi (por ejemplo, alquilo-C (0) -O- o alquilo-O-C (O) -) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquilo-C (0) -0-arilo- o alquilo-O-C (0) -arilo- ) son los ejemplos de grupos carboxi usados internamente. Como se usa en la presente, un grupo "cíclico" incluye un sistema de anillo mono-, bi-, y tri-cíclico, tal como cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se define como arriba.

Como se usa en la presente, un "sistema de anillo biciclico ponteado" se refiere a un sistema de anillo heterociclicoaliftico biciclico o sistema de anillo cicloalifático biciclico en el cual los anillos se pontean. Los ejemplos del sistema de anillo biciclico ponteados incluyen, pero no se limitan a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo[2.2.2] octilo, biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, biciclo [3.2.3] nonilo, 2-oxabiciclo [2.2.2 ] octilo, 1-azabiciclo [2.2.2 ] octilo, 3-azabiciclo [3.2.1] octilo, y 2,6-dioxa-triciclo [ 3.3.1. O3'7] nonilo . Un sistema de anillo biciclico ponteado puede substituirse opcionalmente con uno o más substituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tales como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ( cicloalquil ) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, ari1carbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático recto o ramificado (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, o grupos alquinilo) . Una cadena alifática recta tiene la estructura -(CH2)V-, donde v es 1-6. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática recta que está substituida con uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -(CHQ)V- donde Q es hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q deberá ser un grupo alifático en al menos un caso. El término cadena alifática incluye cadenas alquilo, cadenas alquenilo, y cadenas alquinilo, donde alquilo, alquenilo, y alquinilo se definen arriba. La frase "opcionalmente substituido" se usa intercambiablemente con la frase "substituido o no substituido." Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes , tal como se ilustra generalmente arriba, o como se ejemplifica por clases, subclases, y especies particulares de la invención. Como se describe en la presente, las variables Ri, R2, y R3, asi como otras variables, abarcan grupos específicos, tales como alquilo y arilo. Salvo que se note de otra manera, cada uno de los grupos específicos para las variables Rx, R2, y R3, y otras variables contenidas en la presente puede substituirse opcionalmente con uno o más substituyentes descritos en la presente. Cada substituyente de un grupo especifico está opcionalmente substituido además con uno hasta tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroarilo, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede substituirse con alquilsulfañilo y el alquilsulfañilo puede substituirse opcionalmente con uno hasta tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Como un ejemplo adicional, la porción cicloalquilo de un ( cicloalquil ) carbonilamino puede substituirse opcionalmente con uno hasta tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi se enlazan al mismo átomo o átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con los átomos a los cuales se enlazan. En general, el término "substituido," si se precede por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un substituyente especificado. Los substituyentes específicos se describen arriba en las definiciones y abajo en la descripción de compuestos y ejemplos de los mismos. Salvo que se indique de otra manera, un grupo opcionalmente substituido puede tener un substituyente en cada posición substituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede substituirse con más de un substituyente seleccionado de un grupo especifico, el substituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Un substituyente del anillo, tal como un heterocicloalquilo, puede enlazarse a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillo espiro-biciclico, por ejemplo, ambos anillos portarán un átomo común. Las combinaciones de substituyentes divisadas por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente posibles. La frase "estable o químicamente posible," como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran substancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y preferiblemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, el compuesto estable o compuesto químicamente posible es uno que no se altera substancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana.

Como se usa en la presente, una cantidad efectiva se define como la cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico en el paciente tratado, y típicamente se determina con base en la edad, área de superficie, peso, y condición del paciente. La interrelación de dosis para animales y humanos (con base en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe por Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). El área de superficie corporal puede determinarse aproximadamente de la altura y peso del paciente. Ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals , Ardsley, New York, 537 (1970). Como se usa en la presente, "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un humano. Salvo que se establezca de otra manera, las estructuras descritas en la presente también son un medio para incluir todas las formas isométricas (por ejemplo, enantioméricas , diaestereoméricas , y geométricas (o de conformación) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) , e isómeros de conformación (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos así como mezclas enantioméricas, diaestereoméricas, y geométricas (o de conformación) de los compuestos actuales están dentro del alcance de la invención. Salvo que se establezca de otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, salvo que se establezca de otra manera, las estructuras descritas en la presente son también un medio para incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, están dentro del alcance de esta invención los compuestos que tienen las estructuras presentes excepto para el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 1C. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas, en ensayos biológicos. Como se usa en la presente, EDC es l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida, HOBt es 1-hidroxibenzotriazol, HO Suc es N-hidroxisuccinimida , THF es tetrahidrofurano, TFA es ácido trifluoroacético, DCM es diclorometano, DMAP es 4-dimetilaminopiridina, DIPEA es diisopropiletilamina, DMF es dimetilformamida, TFA es ácido trifluoroacético, y CBZ es benciloxicarbonilo, y TEMPO es 2,2,6, 6-tetrametilpiperidiniloxi . Como se usa en la presente, """H RMN se establece para resonancia magnética nuclear de protones, y CCD se establece para cromatografía de capa delgada. II . Procesos e Intermediarlos En una modalidad, la invención proporciona un proceso e intermediarios para preparar el compuesto de la fórmula 1 como se resume en el Esquema de Reacción I .

HCOOR' 7 8 (rae) Esquema de Reacción I Con referencia al Esquema de Reacción I, 3-azabiciclo [ 3.3.0 ] octano de la fórmula 5 (R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67, (1959) se convierte en un alquil carbamato apropiado de la fórmula 6 en donde R' es, por ejemplo, f-butilo o isobutilo, usando métodos conocidos. Ver, por ejemplo, T. W. Greene and P. G. . Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, John Wiley and Sons, Inc. (1999) . La carboxilacion del N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo [ 3.3.0 ] octano de la fórmula 6 se realiza al formar primero un 2-anión de la fórmula 6 en presencia de un agente sellador (para formación de aniones similares. Ver, por ejemplo, Daniel. J. Pippel, et. al., J. Org . Chem. , 1998, 63, 2; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995, 60(22), 7092-7093; Shawn T. Kerrick et al., J. Am. Chem. Soc, 1991, 113(25), 9708-9710; Donald J. Gallagher et al., J. Org . Chem., 1995, 60(25), 8148-8154; y Peter Beak et al., J. Am. Chem. Soc, 1994, 116(8), 3231-3239. El 2-anión del alquil carbamato de la fórmula 6 (no se muestra en el Esquema de Reacción I) se prepara por el tratamiento del compuesto de la fórmula 6 con una base de litio fuerte (por ejemplo, t-butil litio o sec-butil litio) en presencia de un agente de formación de complejo (por ejemplo, tetrametiletilendiamina , tetraetiletilendiamina, tetrametil-1 , 2-ciclohexildiamina , o 3, 7-dipropil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) en un solvente aprótico apropiado. Los solventes apróticos apropiados incluyen, por ejemplo, éter de t-butilmetilo, tetrahidrofurano, y dimetoxietano . Posteriormente, el 2-anión de la fórmula 6 puede tratarse con dióxido de carbono para dar una mezcla racémica de ácidos trans-/cis-2-carboxílieos de la fórmula 7 en donde la relación trans-/cis- es 30 hasta 70, 40 hasta 60, 50 hasta 50, 60 hasta 40, 80 hasta 20, 90 hasta 10, 95 hasta 5, o mayor a 98 hasta 2. En algunas modalidades, el agente formador de complejo puede ser ópticamente activo, tal como, por ejemplo, un isómero óptico de asparteina. Un agente formador de complejo ópticamente activo puede inducir la carboxilación asimétrica para dar un producto que tiene un exceso enantiomérico (e.e.) desde alrededor de 10% hasta alrededor de 95% (ver, por ejemplo, Beak et.al., J. Org. Chem., 1995, 60, 8148-8154). La mezcla trans-/cis- se equilibra para dar un ácido predominantemente trans de la fórmula 8 en donde la relación trans-/cis- es 80 hasta 20, 90 hasta 10, 95 hasta 5, o mayor a 98 hasta 2, en presencia de una base apropiada. Las bases apropiadas incluyen, por ejemplo, hexametildisilazida de litio, di-isopropilamida de litio, o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio. En otra modalidad, el uso de 3, 7-dipropil-3 , 7-diazabiciclo [ 3.3.1 ] nonano como la diamina formadora de complejo proporciona el ácido carboxilico de la fórmula 8 con una relación trans-/cis- de isómeros de 90 hasta 10, 95 hasta 5, o mayor a 98 hasta 2 que dirige y obvia la etapa de equilibrio . La mezcla racémica del compuesto de la fórmula 8 puede resolverse para proporcionar un enantiómero sencillo de la fórmula 9. Los métodos conocidos para resolver aminoácidos racémicos pueden usarse e incluyen, pero no se limitan a, cristalización de una sal de amina ópticamente activa, preparar un éster de 2-carboxilato con un alcohol ópticamente activo seguido por cristalización o separación cromatográfica, y preparar un derivado de N-alcoxicarbonilo ópticamente activo seguido por cristalización o cromatografía. En una modalidad, el (R) -aminoetilbenceno o sal de (S) 1-amino-l, 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno del compuesto de la fórmula 8 se cristaliza para producir la sal de amina de la fórmula 9. El ácido libre de la sal de la fórmula 9, obtenido por extracción de, por ejemplo, una solución de bisulfato de sodio acuosa se esterifica con, por ejemplo, di-t-butil- dicarbonato (BoC20) para dar el éster de la fórmula 10. La remoción del grupo protector -COOR'' bajo condiciones conocidas, por ejemplo, ácido metan sulfónico en un solvente orgánico tal como, por ejemplo, éter de t-butilmetilo o tetrahidrofurano, proporciona los compuestos de la fórmula 1. En otra modalidad, los compuestos de p i r r o 1 i din i 1 o biciclicos de la fórmula 3 (como se ejemplifica por los compuestos 17 mostrados abajo) pueden prepararse como se resume en el Esquema de Reacción 11. Esquema de Reacción II Con referencia al Esquema de Reacción II, la canfor imina de la fórmula 12 se prepara por la reacción de éster de glicina t-butilo de la fórmula 11 con ( 1S )-(-) canfor en presencia de un ácido Lewis tal como, por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro. La adición Michael de la amina de la fórmula 12 al metil ciclopentencarboxilato da un aducto de la fórmula 13. El isómero sencillo del compuesto 13 mostrado se obtiene por recristalización del producto crudo a partir de una mezcla de isopropanol y agua. La remoción de la canfor imina con hidroxilamina en presencia de acetato de sodio y posterior ciclización proporciona el éster de lactama de la fórmula 14. Opcionalmente, la mezcla de reacción puede tratarse con anhídrido succínico para facilitar la recuperación del producto deseado de la fórmula 14 y el derivado canfor de la fórmula 15. La lactama de la fórmula 14 se ' convierte en su derivado de benciloxicarbonilo de la fórmula 16 por tratamiento con una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, seguido por bencilcloroformiato . La reducción de la lactama de la fórmula 16 con un agente reductor de hidruro tal como, por ejemplo, borano-dimetilsulfuro-piperidina proporciona el éster de carbamato de la fórmula 17. La remoción del grupo protector benciloxicarbonilo puede realizarse bajo condiciones reductoras tales como, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, hidróxido de paladio, para dar el éster de pirrolidina biciclico deseado de la fórmula 17. El aislado del éster de la fórmula 17 se realiza opcionalmente a través de la formación de una sal tal como, por ejemplo, una sal de oxalato de la fórmula la. La invención proporciona además un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula 2. Un ejemplo especifico de un compuesto de la Fórmula 2, en donde R' 4 es H, R' 5 es n-propilo, y R es ciclopropilo, se muestra abajo en la fórmula 18. 18 En un aspecto, el compuesto 18 puede prepararse como se resume en el Esquema de Reacción III.

Esquema de Reacción C 18 24 En el Esquema de Reacción III, la metoximetilamida de Cbz-norvalina de la fórmula 20 se prepara por la reacción de Cbz-norvalina de la fórmula 19 con metoximetilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, EDC. La reducción del compuesto de la fórmula 20 con un reactivo de hidruro tal como, por ejemplo, hidruro de litio aluminio o hidruro de diisobutilaluminio a temperaturas entre -20°C y 10°C proporciona un compuesto de norvalina de la fórmula 21. La preparación de la correspondiente cianohidrina de la fórmula 22 se realiza al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 21 con un cianuro de metal alcalino tal como, por ejemplo, cianuro de potasio, en presencia de un tiosulfato de metal alcalino tal como, por ejemplo, tiosulfato de sodio. La hidrólisis del compuesto de la fórmula 22 en presencia de HC1 en un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dioxano, y a temperaturas elevadas desde alrededor de 50°C hasta 110°C lleva al correspondiente ácido 3-amino-2-hidroxihexanoico (no mostrado) que se convierte en el derivado Cbz de la fórmula 23 por reacción con Cbz-hidroxisuccinimda . La ciclopropil amida de la fórmula 24 se prepara a partir del compuesto 23 por reacción con ciclopropilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, EDC. La remoción del grupo Cbz para dar el compuesto de la fórmula 18 se realiza bajo condiciones de reducción conocidas tales como, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio. En otra modalidad, como se ilustra en el Esquema de Reacción IV abajo, una c i c lopropi lamida de la fórmula 18 se prepara usando la reacción Passerini (ver, por ejemplo, A. Doemling et al., Angew. Chem. , 2000 , 112 , 3300-3344) . Esquema de Reacción IV Con referencia al Esquema de Reacción IV, la reacción de Cbz-valinal 21 con isocianuro de ciclopropilo de la fórmula 25 (disponible de Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC 29172, USA) en presencia de ácido trifluoroacético, opcionalmente en presencia de un catalizador asimétrico proporciona la ciclopropilamida de la fórmula 24. Ver, por ejemplo, Schreiber, et . al., Org. Lett., 2004, 6, 4231. El trifluroacetato intermediario (no mostrado) se hidroliza durante el aislado para proporcionar el compuesto 24 directamente. La remoción del grupo protector Cbz para dar el compuesto de la fórmula 18 se realiza bajo condiciones reductoras como se describe previamente. En otra modalidad, los compuestos hidroxi-ácido de la fórmula 23 pueden prepararse de acuerdo a métodos descritos en las Patentes E.U.A. Nos. 6,020,518; 6,087,530 y 6,639,094, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. No obstante que los proceso mostrado en los Esquemas de Reacción III y IV de arriba ilustran la síntesis de un compuesto específico (de la fórmula 18), los procesos en los Esquemas de Reacción III y IV pueden usarse para producir otros compuestos de la Fórmula 2. En otra modalidad, como se ilustra en el Esquema de Reacción V, esta invención proporciona además un proceso e intermediarios para preparar el compuesto de la fórmula 4.

Esquema de Reacción V Con referencia al Esquema de Reacción V, un aminoéster biciclico de la Fórmula 1, en donde R3 es t-butilo, se hace reaccionar con un aminoácido protegido de la fórmula 26 (en donde Z es un grupo protector amina y puede removerse bajo condiciones ácidas, básicas o de hidrogenación diferentes de aquellas usadas para remover un grupo protector R3) en presencia de un reactivo de acoplamiento, para dar una amida-éster de la fórmula 27. El grupo protector Z se remueve del amida-éster de la fórmula 27 para dar el compuesto amina-éster de la fórmula 28. La reacción del compuesto que contiene amino de la fórmula 28 con el aminoácido protector 29 en presencia de un reactivo de acoplamiento da un tripéptido de la fórmula 30. La remoción del grupo protector Z en el tripéptido de la fórmula 30 proporciona un amino-tripéptido libre de la fórmula 31. La reacción del amino-tripéptido de la fórmula 31 con ácido pirazin-2-carboxílico, de la fórmula 32, en presencia de un reactivo de acoplamiento proporciona el éster de amida-tripéptido de la fórmula 33. La hidrólisis del éster del éster amida-tripéptido de la fórmula 33 proporciona el ácido amido-tripéptido de la fórmula 3 . Hacer reaccionar el ácido amido-tripéptido de la fórmula 34 con la amino-hidroxi amida de la fórmula 18 en presencia de un reactivo de acoplamiento da el hidroxi-péptido de la fórmula 35. En la etapa final, la oxidación del grupo hidroxi del compuesto de la fórmula 35 proporciona el compuesto de la fórmula 4.

La oxidación del compuesto 35 puede realizarse con una variedad de reactivos oxidantes conocidos, tales como, por ejemplo: ácido crómico en acetona; peryodinano Dess-Martin (1,1-dihidro-1, 1, 1-triacetoxi-l, 2-benzoyodooxol-3 (1H) -ona) ; hipoclorito de sodio en presencia de TEMPO y, opcionalmente, un haluro de metal alcalino tal como bromuro de sodio. En algunas modalidades, la configuración del grupo hidroxi de 35 es una mezcla de isómeros R y S en la relación desde alrededor de 90 hasta 10 hasta alrededor de 10 hasta 90, típicamente en una relación de alrededor de 60 hasta 40 hasta alrededor de 40 hasta 60. En otra modalidad, el grupo hidroxi del compuesto 35 tiene la configuración R con un exceso enantiomérico de alrededor de 90% ee. En una modalidad adicional, el grupo hidroxi del compuesto 35 tiene la configuración S con un exceso enantiomérico de alrededor de 90% ee. Cualesquiera de los intermediarios obtenidos como se describe en la presente, pueden usarse con o sin aislado de la mezcla de reacción. El inhibidor de proteasa deseado puede derivarse al enlazar la porción RW-, P2-, P3-L2-P2, o P4-L3-P3-L2-P2- apropiada. El acoplamiento de una amina con tal porción puede llevarse a cabo usando el ácido carboxilico correspondiente, o un equivalente reactivo del mismo, bajo condiciones formadoras de enlace o acoplamiento de amida estándar. Una reacción de acoplamiento típica incluye un solvente apropiado, la amina en una concentración en el rango desde alrededor de 0.01 hasta 10M, preferiblemente alrededor de 0.1 hasta alrededor de 4.0M, el ácido carboxilico requerido, una base y un reactivo de acoplamiento péptido. Si se usa una amina sin aislado, el acoplamiento puede llevarse a cabo in situ en el solvente de la mezcla de reacción en la preparación de la amina, o en un solvente diferente. A esta mezcla de reacción, el ácido carboxilico requerido puede agregarse y la reacción mantenerse a una temperatura en el rango de alrededor de 0°C hasta 100°C, preferiblemente entre alrededor de 20°C hasta alrededor de 40°C. La base y el reactivo de acoplamiento péptido se agregan entonces a la mezcla, que se mantiene a una temperatura en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 60 °C, preferiblemente entre alrededor de 20 °C hasta alrededor de 0°C. La base típicamente es una base de amina terciaria, tal como trietilamina, di-iso-propiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN, N-metilimidazol, preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina . La cantidad de base usada generalmente es de hasta alrededor de 20 equivalentes por equivalente de la amina, preferiblemente al menos alrededor de 3 equivalentes de base. Los ejemplos de reactivos acoplados al péptido incluyen DCC (diciclohexilcarbodiimida) , DIC (diisopropilcarbodiimida) , di-p-toluoilcarbodiimida, BDP (1-benzotriazol dietilfosfato-l-ciclohexil-3- (2-morfoliniletil) carbodiimida) , EDC (clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida) , fluoruro cianúrico, cloruro cianúrico, TFFH (hexafluorofosfosfato de tetrametil fluoroformamidinio) , DPPA (difenilfosforazidato) , BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio) , HBTU (hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N, , ' , N' -tetrametiluronio) , TBTU (tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio), TSTU (tetrafluoroborato de 0- (N-succinimidil) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio) , HATU (N-óxido de hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) -1-H-l, 2, 3-triazolo [4, 5, 6] -piridin-1-ilmetilen] -N-metilmetanaminio) , B0P-C1 (cloruro bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfónico) , PyBOP (tetrafluorofosfato de (1-H-l, 2,3-benzotriazol-l-iloxi) -tris (pirrolidino) fosfonio) , BrOP (hexafluorofosfato de bromotris (dimetilamino) fosfonio) , DEPBT (3- (dietoxifosforiloxi) -1, 2, 3-benzotriazin-4 (3H) -ona) , o PyBrOP (hexafluorofosfato de bromotris (pirrolidino) fosfonio) . El EDC, HOAT, B0P-C1 y PyBrOP son reactivos de acoplamiento péptido preferidos . La cantidad de reactivo de acoplamiento péptido está en el rango de alrededor de 1.0 hasta alrededor de 10.0 equivalentes. Los reactivos opcionales que pueden usarse en la reacción que forma enlace amida incluyen DMAP (4-dimetilaminopiridina) o reactivos del éster activos, tales como HOBT (1-hidroxibenzotriazol) , HOAT (hidroxiazabenzotriazol) , HOSu (hidroxisuccinimida) , HONB (endo-N-hidroxi-5-norbornen-2, 3-dicarboxamida) , en cantidades en el rango desde alrededor de 1.0 hasta alrededor de 10.0 equivalentes. Alternativamente, se puede _ tratar una amina con un equivalente reactivo del ácido carboxilico Ri, tales como RW- o P4-L3-P3-L2-P2-C (=0) X1, en donde C(=0)X1 es un grupo que es más reactivo que COOH en la reacción de acoplamiento. Los ejemplos de grupos -C{=0)X1 incluyen grupos donde X1 es Cl, F, OC(=0)R (R es, por ejemplo, alifático o arilo) , -SH, -SR, -SAr, o -SeAr. Los grupos protectores de amina y ácido como se usan en la presente se conocen en el arte (ver, por ejemplo, T. W. Greene & P.G.M utz, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3ra Edición, John Wiley & Sons, Inc. (1999) , y ediciones previas de este libreo. Los ejemplos de grupos protectores apropiados para ácidos incluyen t-butoxi, benciloxi, aliloxi y metoximetoxi . Los ejemplos de grupos protectores apropiados para aminas incluyen 9-fluorenilmetil carbamato, t-butil carbamato, bencil carbamato, trifluoroacetamida y p-toluensulfonamida . Un número de grupos químicos se conocen que pueden usarse como la porción RW-, P2-, P3-L2-P2/ o P4-L3-P3-L2-P2- del inhibidor de proteasa. Los ejemplos de tales grupos se reportan en las siguientes publicaciones: WO 97/43310, US 20020016294, WO 01/81325, WO 02/08198, WO 01/77113, WO 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74768, WO 99/50230, WO 98/17679, WO 02/48157, US 20020177725, WO 02/060926, US 20030008828, WO 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929, WO 99/07733, WO 00/09588, US 20020016442, WO 00/09543, WO 99/07734, US 6,018,020, US 6,265,380, US 6,608,027, US 20020032175, US 20050080017, WO 98/22496, US 5,866,684, WO 02/079234, WO 00/31129, WO 99/38888, WO 99/64442, WO 2004072243, y WO 02/18369, que se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. No obstante que en el Esquema de Reacción V sólo se ilustra un estereoisómero sencillo para el compuesto de la Fórmula 4, la presente invención, sin embargo, se pretende que incluya todos los estereoisómeros de la Fórmula 4 que se describen en la Tabla I. Todos estos estereoisómero pueden prepararse en el mismo método al usar reactivos que contienen átomos de carbono de una configuración estérica diferente, por ejemplo, III. Ejemplos Los siguientes ejemplos preparativos se establecen con objeto de que esta invención se entienda más completamente. Estos ejemplos son para el propósito de ilustración únicamente y nos e construyen como limitante del alcance de la invención de ninguna manera. Preparación 1: 3 , 7-dipropil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano Método 1 A un matraz de 5 L de tres cuellos equipado con un agitador mecánico, termoacoplador , condensador y embudo de adición, bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó 1-propil-4-piperidona (100 g, 0.71 mol), paraformaldehido (50 g, 1.67 mol), y alcohol etílico (2.0 L) con agitación. El ácido acético (90 mL, 1.56 mol) se cargó y la mezcla se entibió hasta 40°C. En un matraz separado se disolvió propilamina (64 mL, 0.78 mol) en alcohol etílico (500 mL) . Esta solución se agregó a la mezcla anterior durante 7-8 horas. La mezcla se agitó durante 1.5 hora adicional a 40°C, luego se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el Celite® se enjuagó con alcohol etílico (dos veces, 100 mL cada una) . La solución se concentró in vacuo y el dietilenglicol (1.0 L) se agregó. En un matraz separado, el hidróxido de potasio (160 g) se disolvió en agua (190 mL) . La solución se agregó a la mezcla de dietilenglicol, con agitación, luego la mezcla se entibió hasta 85°C. El monohidrato de hidrazina (96 mL) se agregó durante 2 horas, y la mezcla resultante se agitó a 85°C durante otra 1 hora. Con burbujeo de nitrógeno, la mezcla se entibió hasta una temperatura de baño de 160°C mientras se colecta el destilado en una trampa Dean-Stark. La fase acuosa inferior se regresó al matraz de reacción mientras la fase del producto superior se colecta. El proceso se repitió hasta que el producto no se destiló más como un azeótropo con agua. La temperatura del bote varía desde 135 hasta 160°C durante el proceso. Las fracciones de fase superior colectadas se combinaron y disolvieron en heptano (160 mL) . La solución se lavó con agua (dos veces, 120 mL cada una), y las fases acuosas combinadas se extrajeron con heptano (dos veces, 100 mL cada una) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar el compuesto del título (85.3 g, 57% de rendimiento) . 2H RMN (DMSO-de, 500 MHz) : d 2.60 (dd, J = 10.88, 2.04 Hz, 4H) , 2.23 (dd, J = 10.88, 4.58 Hz34H) , 2.12 (t, J = 7.74 Hz, 4H) , 1.91 - 1.84 (m, 2?) , 1.44 -1.35 (m, 6?) , 0.85 (t, J = 7.25 Hz, 6H) Método 2 Bajo atmósfera de nitrógeno, el ácido acético (260 mL, 4.67 mol) se agregó a la mezcla de l-propil-4-piperidona (300 g, 2.12 mol), paraformaldehido (150 g, 5.00 mol), y alcohol etílico (6.00 L) en un matraz de 12 L de cuatro cuellos equipado con un agitador mecánico, un termoacoplador , y un condensador. La mezcla heterogénea se entibió hasta 40°C y una solución de propilamina (192 mL, 2.34 mol) en alcohol etílico (1.50 L) se agregó durante un periodo de 7.5 horas. La mezcla se mantuvo a 40°C durante 1.5 hora después de que la adición se terminó. La mezcla se enfrió hasta 22 a 25°C y se filtra. Los sólidos colectados se lavaron con alcohol etílico (dos veces, 200 mL cada una) y los filtrados combinados se concentran hasta alrededor de 1.0 L bajo destilación al vacío (90 mmHg, 50 hasta 55°C) . el dietilenglicol (2.60 L) se agregó, seguido por una solución de hidróxido de potasio (477 g) en agua (570 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 85°C y el monohidrato de hidrazina (279 mL) se agregó durante 2 horas. El calentamiento a 85°C se continuó durante 1 hora después de que la adición se terminó, luego la mezcla se calentó hasta 155°C mientras se colecta el destilado que forma dos capas. La capa inferior se regresó periódicamente a la mezcla de reacción. El calentamiento a 155-165°C se continuó hasta que la destilación de la capa superior cesó. La capa de producto superior se diluyó con heptano (480 mL) y se lava con agua (dos veces, 240 mL cada una) . Las fases acuosas combinadas se extrajeron con heptano (dos veces, 300 mL cada una) . Los extractos de heptano combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo (233 g, 52% de rendimiento) como un liquido de color paja. Preparación 2 : (S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida (18) 18 Un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con un agitador de domo, embudo de adición, termoacoplador, y entrada de nitrógeno/hidrógeno se purgó con nitrógeno durante varios minutos. El ácido amino-hidroxi protector (10.0 g, 0.035 mol) y N-hidroxisuccinimida (9.0 g, 0.078 mol, 2.2 molar eq. ) se agregaron al matraz seguido por 105 mL de DMF. La mezcla se agitó a 20±5°C hasta que una solución transparente se obtuvo (aproximadamente 15 minutos). El matraz se enfrió hasta -9.8°C (baño de hielo/acetona). El EDC-HC1 (13.6 g, 0.071mol, 2.0 eq. molares) se agregó al matraz en una porción. Los contenidos del matraz se permitió agitar a -5±5°C durante 3 horas. Los contenidos del matraz de reacción se colectaron hasta -10±3°C y ciclopropil amina (4.89 g, 0.085 mol, 2.4 eq. molares) se agregó por medio de un embudo de adición mientras se mantiene un rango de temperatura de 5±3°C. La mezcla de reacción se permitió agitar a 5±5°C durante 60 minutos luego se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se transfirió a una matraz de fondo redondo más grande y se apaga con la adición de agua (270 mL) a temperatura ambiente. La capa DMF/agua se extrajo con tres porciones de EtOAc (150 mL) a 35-40°C, los extractos de EtOAc combinados se lavaron con agua (dos veces, 300 mL cada una) , seguido por solución NaHC03 al 10% (300 mL) , y finalmente agua (300 mL) . La capa de EtOAc se concentró a presión atmosférica y el heptano (100 mL) se agregó. La destilación a 80±5°C se continuó y heptano adicional (50 mL) se agregó para cristalizar el producto de la solución. La mezcla se mantuvo a 85°C durante 2 horas, enfriando lentamente hasta temperatura ambiente, y se mantiene durante 1 hora. El producto se filtró al vacio y se secó a 25 mmHg durante la noche a 30°C para dar el producto crudo (12.86 g) . Una porción de 11.44 g del producto crudo se colocó en un matraz de fondo redondo de 250 mL, 50 mL de MTBE se agregó, y la mezcla espesa pegajosa se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. El producto se filtró y la torta se lavó con MTBE (50 mL) . El producto seco (6.4 g) se colocó en muestra para ensayo de % en peso (92.2 wt%) y %A CLAR (100 A%). Un recipiente de hidrogenación Buchi de 1.0 L equipado con un agitador de domo, tanque de lastre, termoacoplador , y entrada de nitrógeno/hidrógeno se purgó con nitrógeno durante varios minutos. La amino-hidroxi amida protegida (49.9 g, 0.156 mol, preparada como se describe arriba), y Pd(OH)2 en carbono al 20% (2.85 g, 0.002 mol, 50% de agua en peso) se cargaron al matraz seguido por 700 mL de MeOH. La mezcla se agitó a 40°C hasta que el material de partida se disuelve (aproximadamente 15 minutos) . El recipiente y el tanque de lastre se purgaron 2 veces hasta 40 psig (2.81 kg/cm2) con nitrógeno, se ventila hasta presión atmosférica con nitrógeno, y se presuriza hasta 40 psig (2.81 kg/cm2) con hidrógeno 2 veces, ventilando hasta atmósfera cada vez. El tanque de lastre se presurizó finalmente hasta 400 psig (28.12 kg/cm2) y el recipiente se presurizó hasta 30 psig (2.10 kg/cm2) por medio del tanque de lastre. El recipiente de hidrogenación se mantuvo a 40°C y 30 psig (2.10 kg/cm2) de hidrógeno (por regulación por medio del tanque de lastre) por 2 horas. El recipiente se ventiló hasta presión atmosférica con nitrógeno y la mezcla espesa se colocó en muestra para análisis CLAR por material de partida residual (1.8%; limite = 0.5% ambos diaestereómeros ) . El recipiente se volvió a purgar y se volvió a presurizar hasta 30 psig (2.10 kg/cm2) con hidrógeno y se mantiene a 40 °C durante 30 minutos adicionales. El recipiente se ventiló hasta presión atmosférica con nitrógeno y una muestra de la mezcla espesa se presentó para análisis CLAR por amino-amida residual (1.1%; limite = 0.5% ambos diaestereómeros). El recipiente se volvió a purgar y se volvió a presurizar con hidrógeno y se mantiene a 40°C durante 40 min adicionales. El recipiente se ventiló hasta presión atmosférica y se mantiene durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Una muestra se presentó para análisis CLAR para amino-hidroxi amida protegido residual (ninguno detectado; limite < 0.5% ambos diaestereómeros) . Una porción del producto cristalizado de la solución durante la agitación durante la noche y 300mL adicionales de MeOH se agregó para disolver el producto. La mezcla espesa se entibió hasta 45°C para asegurar la disolución, luego se filtra sobre un lecho de Celite® a 45°C. La torta filtro húmeda se enjuagó con MeOH (250 mL) y el filtrado se destiló a presión atmosférica hasta un volumen de aproximadamente 150 mL. El acetato de etilo (300 mL) se agregó y la destilación se continuó a presión atmosférica, nuevamente hasta un volumen de 150 mL. Este procedimiento se repitió dos veces más. El heptano (150 mL) se agregó al matraz a 75°C y los contenidos se colectaron hasta temperatura ambiente y finalmente hasta 5°C en un baño de hielo/agua. El producto cristalizado se colectó, la torta húmeda se lavó con heptano (75 mL) y se secó a 40°C bajo presión reducida durante la noche. La amino-amida libre se aisló como un sólido blanco opaco (21.2 g, 0.114 mol, 73.1% de rendimiento) con una pureza CLAR de 98.5 A% y un ensayo p/p de 94.2 % en p. Ejemplo 1: N-t-butiloxicarbonil-3-azabiciclo [3.3.0] octano (6) 6 Método 1 A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 L bajo nitrógeno equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición de 500 mL, y un termómetro se cargó clorohidrato de 3-azabiciclo [ 3.3.0 ] nonano (100 g, 0.677 mol), carbonato de potasio (187 g, 1.35 mol), éter de t-butil metilo (220 mL) y agua (160 mL) , con agitación. La mezcla se enfrió hasta 14-16°C. En un matraz erlenmeyer de 500 mL separado se cargó B0C2O (bicarbonato de di-t-butilo) (145 g, 0.644 mol) y éter de t-butil metilo (190 mL) . La mezcla se agitó hasta que se obtiene una disolución completa. La solución se vació en the embudo de adición y se agrega a la mezcla de reacción anterior, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 25°C. El agua (290 mL) se agregó para disolver los sólidos, y la mezcla se agitó por 10-15 minutos. Después de separar la fase acuosa inferior, la fase orgánica se lavó con NaHS04 ac. al 5% (dos veces, 145 mL cada una), luego agua (145 mL) . La fase orgánica se concentró y el éter de metil t-butilo se agregó (1.3 L) para dar una solución del compuesto del titulo en éter de t-butil metilo. Ver, por ejemplo, R.Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67 (1959). Método 2 Una solución de carbonato de potasio (187 g, 1.35 mol) en agua (160 mL) se agregó a la mezcla de clorohidrato de 3-azabiciclo [3.3.0] octano (100 g, 0.677 mol) y éter de t-butil metilo (220 mL) , y la mezcla resultante se enfrió hasta 14-16°C. Una solución de Boc20 (145 g, 0.644 mol) en éter de t-butil metilo (190 mL) se agregó mientras se mantiene a una temperatura debajo de 35°C. Después de la adición, la mezcla se agitó por 1 hora luego se filtró. Los sólidos se lavaron con MTBE (50 mL) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lava con NaHS04 ac. al 5% (dos veces, 145 mL cada una) y agua (145 mL) y se concentra hasta 300 mL bajo vacio. MTBE (300 mL) se agregó y la mezcla se concentra para remover el agua hasta menos de 550 ppm. El concentrado se diluyó con MTBE (400 mL) para proporcionar una solución del compuesto del título en MTBE. Ejemplo 2: ácido rac-2-(t-butoxicarbonil) octahidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxilico (7) Método 1 La solución del Ejemplo 1, Método 1, se cargó a un matraz de 4 cuellos de 5L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición, una sonda ReactIR, y un termómetro. El 3 , 7-dipropil-3 , 7-diazabiciclo [ 3.3.1 ] nonano (183 g, 0.88 mol) se cargó al amtraz. La colección de datos se inició en el instrumento ReactIR, y la solución se enfrió hasta -72 hasta -75°C. El sec-butillitio (600 mL, 1.6 M en ciclohexano) se agregó lentamente a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura de reacción debajo de -69°C. The addition was monitored con el intrumento ReactIR, y la adición se detuvo después de que la absorbancia a 1698 crn-1 ha desaparecido y la absorbencia a 1654 crn-1 cesó apra incrementarse durante tres revisiones consecutivas (intevalos de 2 minutos). La solución se agitó durante 3 horas a -75 hasta -72 °C. Una mezcla al 10% de C02 en nitrógeno se burbujeó cuidadosamente en la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura de reacción debajo de -70 °C. El burbujeo se detuvo después de que la absorbancia para C02 aparece en el espectro ReactIR (2350 cm" 1) . La mezcla se entibió hasta 0-5°C, y una solución de NaHS04 al 30 % en peso (1.4 L) se agregó. La mezcla se entibió hasta 22-25°C y se agitó durante 30 minutos. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lava con agua (700 mL) . La fase acuosa se decantó y la fase orgánica se concentra para proporcionar el compuesto del titulo. Método 2 Una solución de 3, -dipropil-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (183 g, 0.87 mol) en MTBE (300 mL) se agregó a la solución de N-t-butiloxicarbonil-3-azabiciclo [ 3.3.0 ] octano del Ejemplo 1, Método 2 en un matraz equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición, una sonda ReactIR, y un termómetro y la mezcla se enfrió hasta -5 hasta -72°C. Una solución de sec-butillitio (510 mL, 1.6 M) se agregó, manteniendo la temperatura de reacción debajo de -70°C, hasta que la absorbancia a 1698 cm"1 ha desaparecido y la absorbancia a 1654 cm"1 paró de incrementarse. La solución se agitó por 3 horas a -75 hasta -72°C. La mezcla de reacción se burbujeó con C02 al 10% en N2 manteniendo la temperatura de reacción debajo de -70°C. El burbujeo se detuvo cuando la absorbancia para C02 aparece en el espectro ReactIR (2339 cm" 1) . La mezcla se entibió hasta 0-5°C y una solución de NaHS04 al 30 % en peso (1.4 L) se agregó y la mezcla se entibió hasta 22-25°C luego se agita 30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se revisó para asegurar que el pH fuera menor a 3. La fase orgánica se lavó con agua (700 mL) luego se concentró hasta 300 mL. El acetato de etilo (1.7 L) se agregó y la mezcla se concentra hasta 300 mL dos veces para dar una solución del compuesto del título en acetato de etilo . Ejemplo 3: (1S , 3aR, 6aS) -2- (t-butoxicarbonil) octahidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxilato de (S) -1,2,3, -tetrahidronaftalen-1-aminio (9a) 9a Método 1 El acetato de etilo (2.3 L) se agregó al residuo del Ejemplo 2, método 1, y la mezcla se filtra a través de un almohadilla de Celite®. ( S ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina (56.7 g, 0.385 mol) se agregó y la solución se agitó durante 3-4 horas a 22-25°C. La mezcla se filtró y los sólidos se enjuagaron con acetato de etilo (200 mL) . Los sólidos se secaron a 20-30°C bajo vacío durante 4 horas para dar 99.02 g del producto (73% de rendimiento, 90% ee por CLAR quiral) . A un RBF de 3 cuellos euqipado con un controlador de temperatura, un agitador mecánico, un condensador de reflujo, y un burbujeo de nitrógeno, se cargó la sal (S) -1,2, 3,4-tetrahidro-l-naftilamonio (88.98g, 0.22 mol), acetato de etilo (712 mL) , y 2-propanol (666 mL) . La mezcla se entibió hasta 70-75°C con agitación. La mezcla se agitó durante 15-30 minutos, luego se enfria a -5 hasta -10°C durante 1 hora. La mezcla espesa resultante se filtró y los sólidos se enjuagaron con acetato de etilo frió (180 mL) . Los sólidos se secaron in vacuo a 35-40°C para dar 7.37g de un sólido blanco (83% de rendimiento, 98% ee) . Método 2 La solución de acetato de etilo del ácido N-t-butiloxicarbonil-3-azabiciclo [3.3.0] octano-2-carboxilico racémico del Ejemplo 2, Método 2, se agregó a una solución de ( S ) - 1 , 2 , 3 , -t et rahidro- 1 -naftilamina (56.7g, 0.385 mol) en acetato de etilo (300 mL ) . La mezcla se agitó durante 3-4 horas a 22-25 °C, luego se filtró, y los sólidos se lavaron con acetato de etilo (200 mL ) . El producto se secó a 20-30°C bajo vacio durante 4 horas para dar el compuesto del titulo (99.02g, 36% de rendimiento) con un 95 hasta 5 de relación de diaesterómero . Una mezcla de la sal como se prepara anteriormente (89.0 g) , acetato de etilo, y 2-propanol se entibió hasta 70-75°C hasta completar la disolución. La mezcla se enfrió a -5 hasta -10°C durante dos horas y se agitó durante 3-4 horas. La mezcla se filtró y el producto se secó a 35-40°C para dar el compuesto del titulo (73.7g, 83% de rendimiento, >99.5% ee) . Ejemplo 4: (1S , 3aR, 6aS) -2- (t-butoxicarbonil) octahidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxilato (9b) de (R) -1-feniletanaminio A una solución del ácido N - 1 -but i 1 ox i ca rbon i 1 - 3 -azabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxilico racémico (4.66g) en acetato de etilo (100 mL) se agregó (R)-a-metilbencilamina (56.7g) y la solución se agitó durante 16 hr a 22-25°C. La mezcla se filtró y los sólidos se enjuagaron con acetato de etilo. Los sólidos se secaron a 20-30°C bajo vacio durante 4 horas para dar 1.47g del producto (43%, 82% ee, 92:8 de relación de exo : diaestereómeros endo) .

Ejemplo 5: octahidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxilato de (lS,3aR, 6aS) -t-butilo, t-butiléster , oxalato 9a Método 1 Una mezcla de la sal (S) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- naftilamonio preparada como en el Ejemplo 3, Método 1 (81.7g, 0.203 mol), N-butilo metilo éter (400 mL) y NaHS04-H20 al 5% (867 mL, 0.304 mol) se agitó durante 30 minutos hasta que todos los sólidos se disolvieron. La fase orgánica se lavó con agua (334 mL) luego se concentró hasta 259 mL. Se agregó t-Butilo metilo éter (334 mL) y la solución se concentró nuevamente hasta 259 mL. El proceso de adición de concentración se repitió dos veces más. Después de la concentración final, se agregaron t-BuOH (158 mL) y dimetilaminopiridina (5.04 g, 41.3 mmol). Una solución de BoC20 (67.6g, 0.31 mol) en éter de t-butilmetilo (52.0 mL) se agregó. Después de agitación durante 5 horas a temperatura ambiente, se agregaron éter de t-butil metilo (158 mL) y NaHS04-H20 acuoso al 5% (260 mL) y la mezcla resultante se agitó. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso al 5% (dos veces, 260 mL cada una) . La fase orgánica se concentró hasta 320 mL, y se agregó tetrahidrofurano (320 mL) . La fase orgánica se concentró nuevamente hasta 320 mL, y se agregó tetrahidrofurano (320 mL) . Después concentrar hasta 320 mL una vez más, se agrego ácido metansulfónico (80. lg, 0.62 mol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se agregó a una solución acuosa de K2C03 al 30% (571 mL) y se agitó. La fase acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (320 mL) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta 320 mL, y seagregó acetato de isopropilo (320 mL) . La solución orgánica se concentró nuevamente hasta 320 mL. La fase orgánica se lavó con agua (320 mL) . El acetato de isopropilo (320 mL) se agregó a la fase orgánica y la solución se concentró hasta 192 mL. El acetato de isopropilo (320 mL) se agregó una segunda vez, y la solución orgánica se concentró hasta 192 mL. Una solución del ácido oxálico (24. lg, 267 mmol) en acetato de isopropilo (448 mL) se agregó a la solución orgánica durante 2 horas. La mezcla se agitó durante 2-4 horas, y la mezcla espesa se filtró. Los sólidos blancos se enjuagaron con acetato de isopropilo (100 mL) y se secó a 35-40°C bajo vacio para proporcionar 52.6g del compuesto del titulo (85% de rendimiento) . Método 2 Una mezcla de sal (S) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftilamonio como se preparó por el método del Ejemplo 3, Método 2 (148g, 0.609 mol), éter de t-butil metilo (726 mL) y NaHS04-H20 al 5% (1.58L, 0.913 mol) se agitó hasta que todos los sólidos se han disuelto. Las fases se separaron y la fase orgánica se lava con agua (726 mL) . La fase orgánica se concentró hasta alrededor de 400 mL. Se agregó éter de t-butil metilo (726 mL) y la mezcla se concentra hasta 590 mL. La adición de éter de t-butil metilo y la concentración se repitió para dar un volumen final de 350 mL. El dimetilaminopiridina (8.42g, 68.9 mmol) y alcohol de t-butilo (260 mL) se agregaron, seguido por adición de una solución de BoC20 (112g, 0.52 mol) en MTBE (88 mL) durante 0.5 hora. La mezcla se agitó durante 5 horas a 22-25°C. Una solución de bisulfato de sodio al 5% en agua se agregó y la mezcla se agita durnate 0.5 hora. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio al 5% (dos veces, 440 mL cada una) y se concentra hasta 270 mL. Se agregó tetrahidrofurano (540 mL) y la mezcla se concentra hasta 270 mL; este procedimiento se repitió dos veces más para dar un volumen de 270 mL. El ácido sulfónico de metano (67 mL) se agregó durante 0.5 hora mientras se mantiene una temperatura de menos de 30°C y la mezcla se agita a 22-25°C durante 12 horas. La mezcla se agregó a una solución acuosa de carbonato de potasio al 30% (478 mL) mientras se mantiene una temperatura de 22-25°C. La mezcla se filtró, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de isopropilo (dos veces, 540 mL cada una) . La fase orgánica se concentró hasta 270 mL, luego se evapora dos veces con acetato de isopropilo (540 mi) para dar un volumen de 540 mL. La fase orgánica se lavó con agua (dos veces, 540 mL) , luego se evapora dos veces con acetato de isopropilo (320 mL) para dar un volumen de 320 mL. Se agregó acetato de isopropilo adicional (429 mL) seguido por adición de una solución de ácido oxálico (40.4g, 0.448 mol) en éter de t-butilmetilo (321 mL) durante 2 horas manteniendo' una temperatura de 22-25°C. La mezcla se agitó durante 3 horas a 22-25°C luego se filtró. La torta filtro se lavó con acetato de isopropilo (100 mL) y el producto se seca a 35-40°CC bajo vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (88.4g, 81%). Ejemplo 6: 2- ( (S) -2- (benciloxicarbonilamino) -3 , 3-dimetilbutanoil) octahidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxilato (!S,3aR,6aS) -t-butilo (27) Método 1 Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos 3-L equipado con un agitador de domo, condensador, termoacoplador , y nitrógeno de salida se purgó con nitrógeno durante varios minutos. En un matraz separado, el ácido sulfúrico (46.2 mL, 0.867 mol) se diluyó con 442 mL de agua. La solución se permitió a enfriar ligeramente. La sal diciclohexilamina de cbz-L-tert-Leucina (330. Og, 0.739 mol) se cargó al matraz de reacción. Se agregó t-Butilo metilo éter (1620 mL) al reactor, y la mezcla se agitó para suspender la sal. La solución ácida preparada anteriormente se agregó al reactor durante alrededor de 10 minutos, manteniendo la temperatura hasta 20±5°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, luego se diluye lentamente con agua (455 mL) . La agitación se detuvo, y las capas se permitieron resolver. La fase inferior (acuosa) se retiró para proporcionar 1100 mL de solución incolora de pH 1. A la fase orgánica restante en el matraz se cargó agua adicional (200 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La agitation se detuvo, y las capas se permitieron resolver. La fase inferior (acuosa) se retiró para proporcionar 500mL de solución incolora de pH 2. La fase orgánica se calentó hasta alrededor de 35°C, se diluye con DMF (300 mL) , y se concentra bajo presión reducida al punto en el cual la destilación se reduce significativamente, dejando un concentrado de alrededor de 500 mL. El concentrado se transfirió sin enjuagar en una botella Schott 1-L. El concentrado, una solución incolora transparente, pesó 511.6g. Con basado en solución de análisis de ensayo y el peso de la solución, la solución contiene 187.2g (0.706 mol) de Cbz-L-tert-Leucina .

A un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 5-L equipado con un agitador de domo, termoacoplador , embudo de adición y entrada de nitrógeno se cargaron ????·?20 (103.73g, 0.678 mol, 1.20 eq. molares), EDC-HC1 (129. 8g, 0.675 mol, 1.20 eq. molares) y DMF (480 mL) . La mezcla espesa se enfrió hasta 0-5°C. Una solución de 36.6 % de peso del ácido de Cbz-L-tert-Leucina en DMF (491.3 g, 0.745 mol, 1.32 eq. molares) se agregó durante 47 minutos a la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 27 minutos. Una solución del éster del ácido de t-butilo 3-azabiciclo ( 3.3.0 ) octano-2-carboxílico en acetato de isopropilo (28.8 % de peso, 414.3g, 0.564 mol) se agregó durante 53 minutos mientras se mantiene la temperatura de reacción a 0-5.1°C. La mezcla de reacción se entibió hasta 20±5°C durante alrededor de 1 hora. Se agregó 4-Metilmorfolina (34.29g, 0.339 mol, 0.60 eq. molares) durnate 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durnate 16 horas luego se agregó acetato de isopropilo (980 mL) a la solución de reacción. Una solución de histamina»2HCl (41.58g, 0.226 mol, 0.40 eq. molares) en agua (53.02g) se agregó a la mezcla de reacción dentro de 4 minutos, seguido por 4-metilmorfolina (45.69g, 0.45 mol, 0.80 eq. molares). La mezcla de reacción se mostró después de 3.5 horas. El agua (758 mL) se agregó, la mezcla se agita durante alrededor de 20 minutos, luego se permite a resolver durante 11 minutos. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (716 mL) y las fases orgánicas se combinaron. El HC1 1N acuoso se preparó al agregar 37 % de peso de ácido clorhídrico (128.3 mL) a agua (1435 mi). La fase orgánica se lavó durante alrededor de 20 minutos con con el ácido clorhídrico 1N. Un 10 % de peso de solución K2CO3 acuoso solution se preparó al disolver K2CO3 (171 g, 1.23 mol, 2.19 eq. molares) en agua (1540 mL) . La fase orgánica se lavó con the 10 % de peso de solución K2CO3 acuosa durante alrededor de 20 minutos. La solución orgánica trasparente, ligeramente muy amarilla, que pesa 1862. lg, se mostró y presentó por solución de ensayo. Con base en la solución de ensayo y el peso de la solución, la solución contiene 238.3g (0.520 mol) del producto del compuesto del título. XH R N (DMSO-d6, 500 MHz) : d 7.37 ppm (5 H, s), 7.25-7.33 ppm (1 H, m) , 5.03 ppm (2 H, s) , 4.17 ppm (1 H, d) , 3.98 ppm (1 H, d) , 3.67-3.75 ppm (2 H, m) , 2.62-2.74 ppm (1 H, m) , 2.48-2.56 ppm (1 H, m) , 1.72-1.89 ppm (2 H, m) , 1.60-1.69 ppm (1 H, m) , 1.45-1.58 ppm (2 H, m) , 1.38 ppm (9 H, s), 1.36-1.42 ppm (1 H, m) , 0.97 ppm (9 H, s). Método 2 Una solución de carbonato de potasio (73.3g) en agua (220 mL) se agregó a una suspensión de 3-azabiciclo [3.3.0] octano-2-carboxílico (1S,2S,5R), t-butilester, oxalato (80. Og, ) en acetato de isopropilo (400 mL) mientras se mantiene una temperatura de alrededor de 20 °C. La mezcla se agitó durante 0.5 hora, las fases se separan y la fase orgánica se lava con 25% p/p de carbonato de potasio acuoso (80 mL) para dar una solución de la base libre. En un matraz separado, el ácido sulfpurico acuoso (400 mL, 0.863 M) se agregó a una suspensión de sal diciclohexilamina de Cbz-t-leucina (118.4g) en éter de t-butilmetilo (640 mL) mientras se mantiene una temperatura de alrededor de 20 °C. La mezcla se agitó durnate 0.5 hora, las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua (200 mL) . La fases se separaron y N-metilmorfolina (80 mL) se agregó a la fase orgánica la cual se concentró bajo presión reducida a 40°C hasta 80 mL para dar el ácido libre como una solución en morfolina de N-metilo. Esta solución se agregó a la mezcla de EDOHC1 (50.8g) hidrato de HOBt (40, 6g) en N-metilmorfolina (280 mL) a 0-10°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a alrededor de 5°C. La solución de 3-azabiciclo [3.3.0] octano-2-carboxilico, t-butilester de arriba se agregó a 0-20 °C seguido por N-metilmorfolina (32 mL) . La mezcla se agitó durante 6 hora luego se diluye con acetato de isopropilo (600 mL) seguido por HC1 1N (400 mL) . Después de agitar 0.5 hora, las fases se separaron y la fase orgánica se lava con 25% de p/p de carbonato de potasio acuoso (400 mL) y agua (80 mL) . La mezcla se agitó durante alrededor de 1 hora y las fases se separan para dar una solución del compuesto del titulo en acetato de isopropilo.

Método 3 El (1S,2S,5R) 3-azabiciclo [ 3.3.0 ] octano-2-carboxílico, t-butiléster , oxalato (1.0 eq. ) se suspendió en acetato de isopropilo (6 vol.) y una solución de carbonato de potasio (3.0 eq.) en agua (3.5 vol.) se agregó a 20-25°C. La mezcla se agitó por 3 horas luego las fases se separan. La fase orgánica se lavó con agua (2 vol.) . La sal Cbz-t-leucina diciclohexilamina (1.05 eq.) se suspendió en acetato de isopropilo (6 vol.) y el ácido sulfúrico (1.3 eq.) en agua (5 vol.) se agregó a 20-25 °C. La mezcla se agitó por 30 minutos, las fases se separan, y la fase orgánica se lava dos veces con agua (2.5 vol cada una) . Las dos soluciones de arriba se combinaron y luego se enfriaron hasta 0-5°C. El hidrato de HOBt (1.1 eq.) y EDC (1.1 eq.) se suspendieron en la mezcla y la mezcla se agita por 6 horas. La mezcla se lavó con agua (5 vol.) y la fase orgánica resultante se trata con 1-lisina (1 eq.) y N-metilmorfolina (N M) (2 eq.) a 20-25°C para destruir el exceso de éster activado. La mezcla se lavó entonces con carbonato de potasio al 5% (5 vol.), ácido clorhídrico 1N (5 vol.), carbonato de potasio al 5% (5 vol.) y dos veces con agua (5 vol. cada una) para dar una solución del compuesto del título en acetato de isopropilo.

Ejemplo 7: 2- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetilbutanoil) -octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilato de (1S , 3aR, 6aS) -t-butilo (28) Método 1 Un hidrogenador de 1 L Buchi se purgó con nitrógeno tres veces. Una porción de 307.8 g de una solución al 12.8 % en peso de 2- ( (S) -2- (benciloxicarbonilamino) -3, 3-dimetilbutanoil ) octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilato de (1S, 3aR, 6aS) -t-butilo (como se preparó por el método del Ejemplo 6, Método 1) en acetato de isopropilo (39.39 g, 0.086 mol) se cargó al reactor. El acetato de isopropilo (100 mL) se agregó al reactor. Uan mezcla espesa de 50% de agua y 20% de Pd (OH) 2/carbono húmedo (3.97 g) en acetato de isopropilo (168 mL) se preparó y cargó al reactor y la agitación se inició. El reactor se presurizó hasta 30 psig (2.10 kg/cm2) con gas de nitrógeno y se ventila hasta presión atmosférica. Esto se repitió dos veces. El reactor se presurizó hasta 30 psig (2.10 kg/cm2) con hidrógeno y se ventila hasta presión atmosférica. Esto se repitió dos veces. El reactor se presurizó hasta 30 psig (2.10 kg/cm2) con hidrógeno y se agita a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se filtró using un embudo Buchner con un papel filtro Whatman # 1 para remover el catalizador. La torta filtro se lavó con acetato de isopropilo (80 mL) . El procedimiento se repitió dos veces más usando 617 g y 290.6 g de la solución al 12.8 % en peso del compuesto Cbz de partida. El material de las tres hidrogenaciones se combinó y destiló bajo presión reducida (28" Hg) . La solución resultante (468.68 g) se evaluó para el compuesto del titulo (23.2%, 98.9 % de pureza). XH RMN (DMSO-d6, 500 ???): d 3.96 ppm (1 H, d) , 3.67 ppm (1 H, dd) , 3.53 ppm (1 H, dd) , 3.19 ppm (1 H5 s), 2.66-2.75 ppm (1 H, m) , 2.49-2.53 ppm (1 H, m) , 1.75-1.92 ppm (2 H, m) , 1.66-1.74 ppm (1 H, m) , 1.48-1.60 ppm (4 H, m) , 1.38 ppm (9 H, s) , I.36-1.42 ppm (1 H5 m) , 0.91 ppm (9 H5 s) Método 2 La solución del derivado Cbz 27 del Ejemplo 6, Método 2, se agregó a 20% Pd(OH)2/agua (50%, 12.2 g) en un aparato de hidrogenación . El aparato se presurizó hasta 30 psi (2.10 kg/cm2) con hidrógeno luego se agita por 2 hr a alrededor de 20°C. La mezcla se filtró para remover el catalizador, la torta filtro se lava con acetato de isopropilo (160 mL) . Los filtrados combinados se evaporaron con alrededor de 4 volúmenes de heptano a 40°C 2 a 3 veces para remover el acetato de isopropilo. La mezcla espesa resultante se enfrió hasta 0°C, se filtró y el producto se seca bajo vacio para dar el compuesto del titulo (78.8 g, 98.3% de pureza). Método 3 Una solución de 2- ( ( S ) -2-amino-3 , 3-dimetilbutanoil ) - octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilato de (1S, 3aR, 6aS) -t-butilo en acetato de isopropilo del Ejemplo 6, Método 35 se agregó a 20% Pd(OH)2 (2 % en peso cargado, 50% húmedo) y la mezcla se hidrogenó a 2 bar y 20-25°C durante 2 horas. El catalziador se removió por filtración y se lava con acetato de isopropilo (2 vol.). El filtrado se concentró hasta 10 vol. bajo presión reducida a 40°C para dar una solución del compuesto del titulo en acetato de isopropilo. Ejemplo 8: 2- ( (S) -2- ( (S) -2- (benciloxicarbonilami.no) -2-ciclohexilacetamido) -3 , 3-dimetilbutanoil) octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilato (!S,3aR,6aS) -t-butilo (30) Método 1 A un matraz de 3 L de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un agitador de domo, termoacoplador, embudo de adición, salida de nitrógeno y baño de hielo/agua se cargó H0Bt-H20 (51.74 g; 0.338 mol, 1.05 eq. molares), EDC-HC1 (64.8 g; 0.338 mol, 1.05 eq. molares) seguido por DMF (197.1 g, 208.8 mL) y la agitación se inició. La mezcla espesa se enfrió hasta 0-5°C, luego una solución del ácido 29 (98.45 g; 0.338 mol, 1.05 eq. molares) en DMF (172.4 g; 182.9 mL) se preparó y cargó al embudo de adición. Esto se agregó durante alrededor de 30 minutos al lote, manteniendo la temperatura a 0-5°C. Una vez que la adición se completó la mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 2 horas. La solución de la amina 28 en acetato de isopropilo (450 g solución; que contiene 104.4 g del ácido 29, 0.322mol) se cargó a un embudo de adición y se agrega gota a gota durante 1 hora manteniendo la temperatura a 0-5°C. El análisis de muestra indica la reacción incompleta y se agregó clorohidrato de EDC adicional (3.89 g) . Después de 3 horas, el análisis de la muestra exhibe el 1.8% de amina 28 restante. Una mezcla espesa de HOBT-H20 (2.59 g; 0.0169 mol), y EDC-HC1 (3.24 g; 0.0169 mol) se preparó en DMF (10.44 mL) y enfrió hasta 0-5°C. Una solución del ácido 29 (4.92 g; 0.169 mol) en DMF (10.44 mL) se preparó y se agrega a la mezcla espesa de EDC-HC1 y HOBT en DMF durante 30 minutos, manteniendo la temepratura de reacción a 0-5°C. La mezcla se agitó por 1 hora a 0-5°C luego se agrega a la mezcla original manteniendo 0-5°C. La mezcla se agitó por 14 horas a alrededor de 25°C. Una solución de histamina-2HCl (11.84 g; 0.064 mol) en agua (8.9 mL) se preparó y se agrega a la mezcla de reacción durante 5-10 minutos. Una carga de 4-metilmorfolina (13.01 g; 0.129 mol) se agregó al lote durante alrededor de 10 minutos, manteniendo la temperatura del lote a 20±5°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de isopropilo (443 mL) , seguido por agua (585 mL) . Una solución de carbonato de potasio (57.8 g) en agua (585 mL) se agregó y la mezcla se agitó por 0.5 hora. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de isopropilo (dos veces, 235 mL cada una) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HC1 acuoso al 18 % en agua (585 mL) , luego NaHC03 (43.25 g) en agua (585 mL) . Las capas se separaron para dar una solución amarillo ligero del producto 30 en acetato de isopropilo que pesa 1159.3 g (1275 mL) que contiene 16.0 % en p/p de 30 en acetato de isopropilo. 1 R N (DMSO-d6, 500 MHz): d 7.74 (1H, d) , 7.36 (5H, m) , 7.34-7.26 (1H, m) , 5.01 (2H, s) , 4.51 (1H, d) , 4.02 (1H, t), 3.96 (1H, d) , 3.73 (1H, m) , 3.66 (1H, m) , 3.68 (1H, m) , 2.53 (1H, m) , 1.86-1.76 (2H, m) , 1.70-1.30 (10H, m) , 1.39 (9H, s), 1.15-0.85 (5H, m) , 0.96 (9H, s). Método 2 Una solución de ácido Cbz 29 (59.62 g) en N-metilpirrolidona (126 mL) se agregó a una suspensión de EDC.HCL (39.23 g) hidrato HOBt (31.34 g) en N-metilpirrolidona (221 mL) mientras mantiene una temperatura de alrededor de 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1.5 hora a alrededor de 0°C. Una solución de la amina 28 (63.24 g, como se preparó en el Ejemplo 7, Método 2) en acetato de isopropilo (632 mL) se agregó a la mezcla que mantiene una temperatura de alrededor de 0°C. Después de la adición la mezcla se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Una solución de carbonato de potasio (20.17g) en agua (316 mL) se agregó mientras se mantiene una temperatura de alrededor de 20°C. La mezcla se agitó vigorosamente durante 0.5 hora. Las fases se separaron y la fase orgánica se agitó vigorosamente con carbonato de potasio (105.3 g) en agua (316 mL) . La fase orgánica se separó y se lavó con HC1 1N (316 mL) , y luego agua (158 mL) para dar una solución 12.7% p/p del compuesto del titulo 30 en acetato de isopropilo. Método 3 A una solución de 2- ( ( S ) -2-amino-3 , 3-dimetilbutanoil ) -octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilato de ( 1S , 3aR, 6aS ) -t-butilo (1 eq) en acetato de isopropilo (10 vol) se agregó NMP (5 vol) seguido por EDC (1.15 eq) , hidrato HOBt (1.0 eq) y ácido (S) -2- (benciloxicarbonilamino) -2-ciclohexilacético (29, 1.05 eq) y la suspensión se agitó a 20-25°C durante 4 hr. La mezcla se lavó con carbonato de potasio 5% (5 vol) . Una mezcla de glicina (1 eq) , N M (2 eq) y agua (1 vol) se agregó y la mezcla se agitó durante 4 hr. La mezcla se lavó luego con carbonato de potasio 5% (5 vol), ácido clorhídrico 1N (5 vol), carbonato de potasio al 5% (5 vol) y dos veces con agua (5 vol cada uno) para dar una solución del compuesto del título en acetato de isopropilo.

Ejemplo 9: 2- ( (S) -2- ( (S) -2-amino-2-ciclohexilacetamido) -3 , 3-dimetilbutanoil) octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilato de (!S,3aR,6aS) -tert-butilo (31) Método 1 Un reactor de hidrogenación hasteloy de 60 galones (227.124 litros) se cargó con una solución de péptido Cbz 30 (15.1 kg) en acetato de isopropilo (109 kg) . Esta solución se redujo bajo vacio a 50°C a 68 L. La mezcla se enfrió luego a 25±5°C y MeOH (15.4 kg) se agregó. Esta mezcla se drenó en un contenedor y el reactor se secó. Al reactor seco se le cargó Pd(OH)2/C (20%, 1.51 kg) . La solución que contiene el péptido Cbz 30 se agregó al reactor y cubiertos con hidrógeno (30 psi 2.109 kg/cm2)). La reacción se agitó a 20±5°C y a 150-220 rpm durante 2 horas. Después de la terminación, una mezcla espesa de carbono activado (0.97 kg) en acetato de isopropilo (6.8 kg) se agregó al lote y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró sobre Celite® (2.0 kg) por medio de filtro Sparkler y a través de un filtro de cartucho 0.1-um. El reactor se enjuagó con acetato de isopropilo (33.0 kg) y el enjuague se combinó con la mezcla de reacción. El sistema se enjuagó adicionalmente con una mezcla de acetato de isopropilo (25.6 kg) y MeOH (5.73 kg) . Los orgánicos combinados se redujeron bajo vacio a 65°C hasta 30 L. La solución se enfrió a 20-30°C y heptano se agregó (30.8 kg) . La destilación se instituyó nuevamente y la mezcla se redujo a 30 L. Este procedimiento se repitió durante un total de 4 adiciones de heptano (como lo anterior) y las reducciones de solvente (como lo anterior) . La mezcla se enfrió a 0-5°C y el producto se filtró y se lavó con heptano (12.6 kg) . El sólido húmedo (14.0 kg) se secó bajo vacio a 15-20°C a un peso constante para dar el compuesto del titulo (10.17 kg) . 1H R N (DMSO-de, 500 MHz ) : d 7.97 (1H, d), 4.49 (1H, d) , 3.96 (1H, d) , 3.76 (1H, m) , 3.67 (1H, m) , 3.05 (1H, d) , 2.70 (1H, m) , 2.53 (1H, m) , 1.87-1.77 (2H, m) , 1.7-1.3 (10H, m) , 1.39 (9H, s), 1.2-0.85 (5H, m) , 0.96 (9H, s) . Método 2 La solución del compuesto 30 del Ejemplo 8, Método 1, se agregó a 50% humedad 20% en peso Pd(OH)2 sobre carbono (3.16 g) en un reactor de presión. El reactor se presurizó a 30 psi (2.109 kg/cm2) con hidrógeno y la mezcla se agitó durante alrededor de 1 hora. El catalizador se filtró, él filtro se lavó con acetato de isopropilo y los orgánicos combinados se destilaron hasta alrededor de 65 mL . La mezcla se evaporó con heptano (316 mL) varias veces hasta que el análisis indicó <0.5% acetato de isopropilo. La mezcla espesa resultante se diluye hasta alrededor de 320 raL luego se entibia a reflujo. La solución se enfrió lentamente hasta alrededor de 5°C, la suspensión se agitó durante 1 hora luego se filtró. La torta filtro se lavó con alrededor de 65 mL de heptano y el producto se secó bajo vacio a 30°C para dar el compuesto del titulo (80.16 g) como un sólido blanco. Método 3 La solución de 2- ( ( S ) -2- ( ( S ) -2- ( benc i loxicarboni lamino) -2-ciclohexilacetamido) -3, 3-dimet i lbutanoi 1 ) octahidrociclo penta [c]pirrol-l-carboxilato de ( 1S , 3aR, 6aS ) -t-but ilo en acetato de isopropilo del Ejemplo 9, Método 3, se agregó a 20% Pd(OH)2 (2% en peso de carga, 50% humedad) y la mezcla se hidrogenó en 2 bar y 20-25°C durante 2 hora. El catalizador se removió por filtración y se lavó con acetato de isopropilo (1 vol . ) . El solvente se intercambio por destilación dos veces con heptano (8.6 vol.) a reflujo. La mezcla se enfrió a 78°C durante 1 hora, luego a 22°C durante 2 horas. Después de 1 hora a 22°C la suspensión se filtró y la torta se lavó con heptano (3.2 vol.) y el producto se secó bajo vacio a 30°C con una purga de nitrógeno para dar el compuesto del titulo.

Ejemplo 10: 2- ( (S) -2- ( (S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil) octahidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxilato de (!S,3aR,6aS) -t-butilo (33) Método 1 A un matraz de fondo redondo 100 mL se le agregó ácido pirazin-2-carboxilico 32 (1.6070 g, 12.95 mmol) y DMF (4 mL) . La mezcla espesa se agitó a 20-25°C. Mientras tanto, una solución de CDI se preparó al combinar CDI (2.1012 g, 12.96 mmol, 1 molar eq.) y DMF (8.80 g, 9.3 mL) en un matraz 25 mL. El calentamiento suave (30°C) ayudó en la disolución. La solución CDI se enfrió a 20-25°C y se agregó a la mezcla espesa de ácido pirazin-2-carboxílico . La agitación se continuó durante 1.5 hora para asegurar la activación completa del ácido como dióxido de carbono se produjo como un subproducto. Mientras tanto, la amina 31 (5.0002 g, 10.78 mmol) se disolvió en DMF (14.15 g, 15 mL) con calentamiento suave a 30°C ayudando en la disolución del material. Esta solución se enfrió a 20-25°C. La solución de pirazina activada se enfrió también hasta alrededor de 15°C. La solución del compuesto 31 se agregó al ácido carboxílico de pirazina activada mientras mantiene la temperatura a 30°C durante alrededor de 1 hora. La solución se permitió enfriar hasta 20-25°C luego se agregó a una solución de carbonato de potasio (0.25 g) en agua (100 mL) a 0°C. La mezcla se filtró y se lavó con agua (cuatro veces, 50 mL cada uno) . La torta filtro se secó bajo vacio iniciando a 20-25°C y se entibió a 30°C después de 24 horas hasta que la torta fue peso constante para dar el compuesto del titulo (5.99 g) . 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) : d 9.19 ppm (1H, d, J =1.3 Hz), 8.90 ppm (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.76 ppm (1H, dd, J = 2.4 Hz, 1.5 Hz) , 8.50 ppm (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.22 ppm (1H, d, J = 9.0 Hz) , 4.68 ppm (1H, dd, J = 9.1 Hz, 6.6 Hz), 4.53 ppm (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.96 ppm (1H, d, J = 4.2 Hz) , 3.73 ppm (1 H, dd, J = 10.5 Hz, 7.5 Hz) , 3.68 ppm (1H, dd, J = 10.6 ppm, 3.4 ppm), 2.68-2.74 ppm (1H, m) , 2.52-2.58 ppm (1H, m) , 1.70-1.88 ppm (3 H, m) , 1.51-1.69 ppm (7 H, m) , 1.31-1.44 ppm (2H, m) , 1.39 ppm (9 H, s), 1.00-1.19 ppm (4 H, m) , 0.97 ppm (9 H, s), 0.91-0.97 ppm (1 H, m) . Método 2 Cloruro de oxalilo (11.29 mL) se agregó a una solución de ácido pirazin-2-carboxilico 32 y N-metilmorfolino (59.28 mL) en cloruro de metileno (150 mL) a alrededor de 30°C. La mezcla se agitó durante 0.5 hora, luego una solución de la amina 31 (50.0 g) en cloruro de metileno (150 mL) se agregó a alrededor de 30°C. Después de 0.5 hora, la mezcla se lavó con agua (250 mL) . La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 mL) para dar una solución del compuesto del titulo en cloruro de metileno el cual se usó directamente en la siguiente etapa (Ejemplo 11, Método 2) . Ejemplo 11: Ácido (1S) -2- ( (S) -2- ( (S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3 , 3-dimetilbutanoil) octahidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxilico (34) Método 1 El HC1 concentrado (150 g, 0.015 mol, 1.2 molar eq.) se agregó lentamente a 0°C a una solución agitada del péptido pirazinilo 33 (50.0 g) en ácido fórmico (100.0 g) . Después de 3.3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 166.5 g de agua con hielo. El cloruro de metileno (100 mL) se agregó y la reacción se agitó durante 10 minutos para disolver el producto. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (75 mL) luego se concentraron hasta alrededor de 1/3 volumen a 50°C, 1 atm. El tolueno (100 mL) se agregó a temperatura ambiente y la solución homogénea se evaporó bajo vacio a <56°C hasta alrededor de 1/3 volumen. La mezcla se enfrió a 20-25°C como un precipitado formado. El heptano (75 mL) se agregó lentamente y la mezcla espesa se agitó durante 10-15 minutos. La mezcla espesa se filtró y la torta filtro se lavó con heptano (50 mL) . Los sólidos se secaron bajo vacio a 20-25°C para dar el compuesto del titulo (15.19 g) . Método 2 La solución de cloruro de metileno del compuesto de partida 33 del Ejemplo 10, Método 2, se enfrió a 0-5°C luego HC1 concentrado (200 mL) se agregó mientras mantiene una temperatura de <10°C. La mezcla se agitó durante 3 horas, luego se diluyó con agua (200 mL) mientras mantiene una temperatura de <10°C. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) y la fase de lavado acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se pusieron a reflujo bajo una trampa Dean-Stark inversa a agua azeotrópica. La mezcla se concentró por destilación a un volumen mínimo luego se diluyó con tolueno (500 mL) luego se concentraron por destilación a presión atmosférica hasta 250 mL. La mezcla se enfrió lentamente a 20 °C durante alrededor de 6 horas. La mezcla espesa resultante se filtró, la torta filtro se lavó con tolueno (100 mL) luego se secó a alrededor de 45°C en un horno al vacío para proporcionar el compuesto del titulo (64.7 g) como un polvo amarillo pálido que contiene alrededor de 17 % tolueno. Ejemplo 12: (1S , 3aR, 6aS) -2- ( (S) -2- ( (S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3 , 3-dimetilbutanoil) -N-( (3S) -1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxohexan-3-il) octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxamida (35) Método 1 Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos 500 mL equipado con un agitador de domo, condensador, termoacoplador, y salida de nitrógeno se purgó con nitrógeno durante varios minutos. El ácido péptido 34 (25.0 g, 0.049 mol), EDC-HC1 (10.35 g, 0.054 mol, 1.1 molar eq. ) , y H0Bt-H20 (8.27 g, 0.054 mol, 1.1 molar eq. ) se cargaron al matraz seguido por 175 mL de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora luego se agregó durante 20 minutos a una suspensión de hidroxiamida-amina 18 (11.1 g, 0.054 mol, 1.1 molar eq. ) en cloruro de metileno (75 mL) mientras mantiene una temperatura debajo de 10 °C. Una vez que la adición se completó, N- metilmorfolino (5.94 mL, 0.054 mol, 1.1 molar eq. ) se agregó en 2 porciones. La mezcla se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se apagó por la adición de NaHC03 (8.0 g) en 200 mL de agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (175 mL) , HC1 acuoso 0.5 N (200 mL) , agua (tres veces, 200 mL cada uno) y NaCl saturado (200 mL) para dar un 16% en peso de solución de cloruro de metileno del compuesto del titulo 35 de 100 A% pureza (rendimiento molar 100%). Método 2 La N-metilmorfolina (38.19 mL, 347.3 mmol) se agregó a una mezcla del ácido péptido 34 (100.0 g, 89.2% en peso, 173.7 mmol), hidrato HOBt (26.79 g, 87.6% en peso, 173.7 mmol), EDCI (36.62 g, 191.04 mmol), y la hidroxiamida-amina 18 en cloruro de metileno durante 30 minutos mientras mantiene una temperatura de 0-5°C. Después de la adición, la mezcla se entibió a 20°C y se agitó durante 5 horas. La mezcla se diluyó luego con agua (500 mL) y se agitó durante alrededor de 0.5 hora. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HC1 1N (500 mL) , 5% en peso de bicarbonato de sodio acuoso (500 mL) para dar una solución del compuesto del titulo en cloruro de metileno, 98.5% AUC pureza, 95% de rendimiento de solución. Método 3 El ácido péptido 34 (1.00 eq. ) , EDCI (1.10 eq. ) , hidrato HOBt (1.00 eq.), y hidroxiamina 18»HC1 (1.05 eq. ) se suspendieron en CH2C12 (5 vol.) y la mezcla se enfrió a 0-5°C. El NMM (2.0 eq) se agregó durante 30-60 minutos mientras mantiene la temperatura de reacción debajo de 5°C. La mezcla de reacción se entibió a 20-25°C durante 30 minutos y se agitó durante 5 horas adicionales. La reacción se lavó con agua (5 vol.), HC1 1N (5 vol), y 5% en peso NaHC03 acuoso (5 vol.) para proporcionar una solución del compuesto del titulo en CH2C12. Ejemplo 13: (1S , 3aR, 6aS) -2- ( (S) -2- ( (S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3 , 3-dimetilbutanoil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilami.no) -1 , 2-dioxohexan-3-il) octahidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxamida (4) Método 1 Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mL equipado con un agitador de domo, condensador, termoacoplador, y salida de nitrógeno se purgó con nitrógeno durante varios minutos. Una solución de cloruro de metileno de la hidroxiamida péptido amida 35 (128.64 g, 16-17% en peso, 20.6 g y 30 mmol de 35) en cloruro de metileno se agregó al matraz de reacción, seguido por la adición de 15% p/p NaBr acuoso (13 mL) y 7.5% p/p NaHC03 acuoso (52 mL) . La solución se enfrió a 5±3°C en un baño de hielo. El TEMPO (0.7 g) se disolvió en cloruro de metileno (3 mL) se agregó a la mezcla de reacción. En un matraz Erlenmeyer separado, 10-13% solución NaOCl (23.25 mL, titulo = 108 mg/mL, 2.51 g, 33.7 mmol, 1.12 molar eq.) se diluyó con agua (70 mL) . La solución NaOCl se cargó a la mezcla de reacción por medio de un embudo de adición a una relación que mantiene la temperatura bajo 8°C. La mezcla de reacción se permitió agitar a 5±3°C durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa orgánica se apagó con 10% (p/p) Na2S03 acuoso (100 mL) y se lavó con agua (100 mL) . La fase orgánica se redujo hasta secarse a presión reducida y el sólido se trituró con acetato de etilo (100 mL) y se filtró en un embudo Buchner. El sólido se sometió por análisis A% (> 99 A%). La torta húmeda aislada pesó 16.6 g y el rendimiento molar fue 80% (húmedo) . La torta húmeda no se secó ya que esto no se consideró necesario para propósitos de prueba usados. Método 2 El TEMPO (1.09 g, 6.95 mmol) se agregó a la solución de cloruro de metileno de 35 del Ejemplo 12, Método 2, seguido por una solución de bicarbonato de sodio (21.89 g, 260.5 mmol) en agua (400 ttiL) y la mezcla se enfrió a 0-5°C. Una solución de hipoclorito de sodio (122.17 g, 11.64% en peso, 191.04 mmol) se agregó durante 2 horas mientras mantiene una temperatura de 0-5°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0-5°C, luego las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (500 raL) , 1% en peso de bisulfito de sodio acuoso (500 mL ) y agua (500 mL), luego se filtro con pulidor. La mezcla se destiló a 38-42°C, 710 mm Hg, a un volumen de alrededor de 320 mL . El acetato de etilo (44 mL) se agregó seguido inmediatamente por 1.5 g de cristales de semillas de 4 y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 38-42°C. El acetato de etilo (800 mL ) se agregó durante 3 horas mientras mantiene una temperatura de 38-42°C. La mezcla se destiló luego a 38-42°C, 200-250 mm Hg, a un volumen de alrededor de 400 mL . El acetato de etilo adicional (200 mL) se agregó durante 0.5 hora. La mezcla espesa resultante se enfrió durante 1 hora a 20-25°C y se agitó una hora adicional a la misma temperatura. La mezcla se filtró y la torta filtro se lavó con acetato de etilo (dos veces, 300 mL cada uno) y se secó bajo vacio con una purga de nitrógeno a 45-55°C para dar el compuesto del titulo 4 como un sólido blanco (102.4 g, 99.7% AUC pureza, 85% rendimiento) de la hidroxiamida péptido amida 35.

Método 3 El TEMPO (0.06 eq) se agregó a la solución CH2C12 de 35 del Ejemplo 12, método 3, y la solución se agitó a 20-25°C hasta que todo el TEMPO se disolvió. A esta solución se le agregó una solución de NaHC03 (1.5 eq.) en agua (4 vol . ) . La mezcla bifásica resultante se enfrió a 0-5°C. Mientras mantiene la temperatura de reacción a 0-5°C, un solución 10-13% en peso de NaOCl (1.10 eq.) se agregó durante 2-3 horas y la mezcla se agitó durante una hora adicional. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó a 0-5°C con H20 (5 vol.), 1% en peso Na2S03 (5 vol.), y H20 (5 vol.) . El ácido acético glacial (0.12 eq.) se agregó a la solución de compuesto 4 en CH2C12 para estabilizar el compuesto 4. Ejemplo 14: Recristalización de Compuesto de la Fórmula 4. La solución del Compuesto 4 del Ejemplo 13, Método 3, se filtró a través de Celite, y la solución filtrada se redujo a 3.1-3.3 volúmenes por destilación al vacio menor que 20°C. Después de la destilación, la solución se llevó a 38-42°C antes de que EtOAc (0.80 vol.) se agregó, seguido por la adición de la semilla del Compuesto 4 (1.5% en peso relativo a 34, Ejemplo 12) . La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a 38- 42°C. El EtOAc (8 vol.) se agregó durante 3 horas a esta mezcla mientras mantiene una temperatura de 38-42°C. El volumen total de la mezcla espesa se redujo luego a 3.9-4.1 volúmenes por destilación al vacio a 38-42 °C. A esta mezcla se le agregó EtOAc (2 vol.) durante 30 minutos mientras mantiene la temperatura del lote a 38-42°C. La mezcla espesa resultante se enfrió luego a 20-25°C durante 1 hora y se agitó a 20-25°C durante 1 hora adicional. La mezcla espesa se filtró. La torta filtro se lavó con EtOAc (dos veces, 3 vol. cada uno) y se secó bajo vacio con una purga de nitrógeno a 45-55°C durante 6 horas. A la torta filtro seca se le agregó 2.2-2.4 volúmenes de CH2CI2 a un volumen total de 3.1-3.3 volúmenes. La mezcla se llevó a 38-42 °C para dar una solución homogénea. El EtOAc (0.80 vol) se agregó, seguido por la adición de la semilla del Compuesto 4 (1.5% en peso relativo a 34, Ejemplo 12) . La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a 38-42°C. EtOAc (8 vol.) se agregó durante 3 horas a esta mezcla mientras mantiene una temperatura de 38-42°C. El volumen total de la mezcla espesa se redujo luego a 3.9-4.1 volúmenes por destilación al vacio a 38-42°C. El EtOAc (2 vol.) se agregó durante 30 minutos a esta mezcla mientras mantiene la temperatura del lote a 38- 42°C. La mezcla espesa resultante se enfrió luego a 20-25°C durante 1 hora y se agitó a 20-25°C durante una hora adicional. La mezcla espesa se filtró y la torta filtro se lavó con EtOAc (dos veces, 3 vol . cada uno) y se secó bajo vacio con una purga de nitrógeno a 45-55°C durante 12 horas para dar Compuesto 4 purificado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (64)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula 3 3 caracterizado porque Ri es RW-, P2-, P3-L2-P2-, o P4-L3-P3-L2-P2- ; P2- es L2-P2 es P4-L3-P3-L2-P2 es W es un enlace, -CO-, -0-C0-, -NRX-, -NRx-CO-, -0-, o -S-; T es -C(0)-, -0-C(0)-, -NHC(O)-, -C(0)C(0)-, o -S02-; R es H, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; R5 es H, un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de los cuales, excepto para H, está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes cada uno independientemente seleccionado del Grupo J, en donde el Grupo J incluye halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo, nitro, ciano, amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifáticooxi , heterocicloalifáticooxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, e hidroxi ; R6 es un alifático opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido; o R5 y Re, junto con los átomos a los cuales se enlazan, pueden formar un heterociclo monociclico opcionalmente substituido, de 5 hasta 7 miembros, o un heterociclo biciclico opcionalmente substituido, de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterociclico contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NRX- ; cada uno de R7 y R7' es independientemente H, un alifático opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, o un fenilo opcionalmente substituido; o R7 y R7' , junto con el átomo a los cuales se enlazan, pueden formar un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros; o R7 y R6 junto con los átomos a los cuales se enlazan, pueden formar un heterociclo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, un arilo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, un heterociclo biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, o un arilo biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterociclo o arilo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NRX-; o cuando R5 y R6 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo, R7 y el sistema de anillo formado por R5 y R6 pueden formar un sistema de anillo fusionado biciclico opcionalmente substituido de 8 hasta 14 miembros, en donde el sistema de anillo fusionado biciclico puede además fusionarse con un fenilo opcionalmente substituido para formar un sistema de anillo fusionado triciclico de 10 hasta 16 miembros opcionalmente substituido; Re es H o un grupo protector; y RX es H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, ( cicloalifático ) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroaril ) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo; R2 es - (NH-CR4' R5' -C (0) -C (O) ) -NHR4 o - (NH-CR4'R5' -CH (OH) -C(0))-NHR4; R4 es H, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; y cada uno de R'4 y R' 5 es independientemente H, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, un heteroaralquilo opcionalmente substituido, o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; o R4' y R5' , ' junto con el átomo al cual se enlazan, pueden formar un anillo cicloalifático opcionalmente substituido de 3 hasta 7 miembros; que comprende la etapa de carboxilación de un azabiciclooctano de la Fórmula 6, en donde R' es alquilo C1-5 , para dar una mezcla racémica de ácidos cis y trans octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxílico de la Fórmula 7 7 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es alquilo C1- 6 , cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3_io-alquilo C1-12, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo Ci heterociclilo C3-10, heterociclilo C6-io-alquilo i heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-i0-alquilo Ci- 6 ; cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del Grupo J; y hasta tres átomos de carbono alifático en R5 se puede reemplazar independientemente por un heteroátomo o grupo seleccionado de 0, NH, S, SO, o S02 en una configuración químicamente estable. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 es 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 ' es H ; R7 es alquilo C1 cicloalquilo C3-10 cicloalquilo C3-10 - alquilo C1-12 , arilo C6-10/ arilo C6-io-alquilo C1 heterociclilo C3-10 , heterociclilo C6-io_alquilo Ci-6 , heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-i0-alquilo C1 y Ri está opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado de Grupo J ; y hasta tres átomos de carbono alifático en Ri se pueden reemplazar por un heteroátomo seleccionado de 0, NH, S, SO, o S02 en una configuración químicamente estable. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R7 es 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 y R7 ' , junto con el átomo al cual se enlazan, forman 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es arilo s-10, arilo C6-io-alifático Ci- 12 , cicloalquilo C3-i0 , cicloalquenilo C3_i0 , cicloalquilo C3-i0- alifático C1-12 , cicloalquenilo C3-io_alifático C1-12 , heterociclilo C3-10 , heterociclilo C3-i0-alifático C1-12 , heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-i0-alifático Ci_i2 ; cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del Grupo J. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es y Rio es H, alifático C1-12 , arilo C6-10 / arilo C6-io~alifático C1-12 , cicloalquilo C3-10 , cicloalquenilo C3-10 , cicloalquilo C3_ 10-alifático C1-12 , cicloalquenilo C3-i0-alifático C1-12 , heterociclilo C3_i0, heterociclilo C3-io-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-i0-alifático Ci-i2. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es 13. El proceso de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R es 14. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, caracterizado porque la etapa de carboxilación incluye formar un 2-anión- del compuesto de la Fórmula 6 yCOOR1 6 en la presencia de un agente de complejo, y tratar el 2-anión con dióxido de carbono para producir una mezcla racémica de ácidos trans-/cis-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilico de la Fórmula 7. 7 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el 2-anión se prepara al tratar el compuesto de la Fórmula 6 con una base de litio fuerte en la presencia de un agente formador de complejo y un solvente aprótico. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la base es litio de sec-butilo. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente formador de complejo es tetrametiletilendiamina, tetraetiletilendiamina, tetrametil-1, 2-ciclohexildiamina, asparteina, o 3, 7-dipropil-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano . 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente formador de complejo es tetrametiletilendiamina, tetraetiletilendiamina, tetrametil-1 , 2-ciclohexildiamina, o 3, 7-dipropil-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonana . 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la relación trans-/cis- es 1 hasta 1. 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la relación trans-/cis- es 60 hasta 40. 21. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la relación trans-/cis- es 80 hasta 20. 22. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la relación trans-/cis- es 90 hasta 10. 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la relación trans-/cis- es mayor a 98 hasta 2. 24. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente formador de complejo es D-asparteina . 25. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende equilibrar una mezcla trans-/cis- de los compuestos de la Fórmula 7 en la presencia de una base adecuada para producir un ácido racémico predominantemente trans-cis de la Fórmula 8 8 (rae) en donde la relación trans-/cis- es mayor a 80 hasta 20. 26. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende equilibrar mezcla trans-/cis- de los compuestos de la Fórmula 7 en la presencia de una base adecuada para producir un ácido racémico predominantemente trans-cis de la Fórmula 8 en donde la relación trans-/cis- es mayor a 90 hasta 10. 27. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende equilibrar mezcla trans-/cis- de la Fórmula 7 en la presencia de una base adecuada para producir un ácido racémico predominantemente trans-cis de la Fórmula 8 en donde la relación trans-/cis- es mayor a 98 hasta 2. 28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la base es hexametildisilazida de litio, di-isopropilamida de litio, o 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidida de litio . 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la base es hexametildisilazida de litio. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la base de litio es litio de sec-butilo y el agente formador de complejo es 3, 7-dipropil-3, 7-diazabiciclo [ 3.3.1 ] nonano para dar una mezcla de ácidos trans-/cis-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilico racémico de la Fórmula 7, en los cuales la relación trans-/cis- es mayor a 90 hasta 10. 31. El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxí lico es ácido trans-N-t-butoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilico . 32. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende resolver ácido transís!-alcoxicarbonil-octahidrocielopenta [c] pirrol-l-carboxilico racémico para producir un ácido ( 1S , 2S , 3R) trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilico . 33. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la resolución comprende las etapas de: i) formar una sal con una base ópticamente activa; y ii) cristalizar la sal formada por la etapa i) para proporcionar una sal ópticamente activa de la fórmula 9. 9 34. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la base ópticamente activa es (R) a-aminoetilbenceno . 35. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la base ópticamente activa es (S) 1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina . 36. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque además comprende las etapas de: i) esterificar el ácido carboxilico de la Fórmula 9 con un compuesto que contiene el grupo R3; y ii) remover el grupo protector -COOR' para producir un compuesto de la Fórmula 1 1 en donde R3 es un alquilo o aralquilo opcionalmente substituido. 37. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R3 es t-butilo. 38. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque además comprende reaccionar el amino-éster de la Fórmula 1 con RiCOOH en la presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un compuesto de la Fórmula la. 39. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la reacción entre el amino éster de la Fórmula 1 con RiCOOH se lleva a cabo además en la presencia de histamina, glicina, o lisina. 40. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Ri es ?2-· 41. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Ri es P3-L2-P2-- 42. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Ri es P4-L3-P3-L2-P2- · 43. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Ri es RW- . 44. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque además comprende las etapas de iii) hidrolizar el éster de un compuesto de la Fórmula la; y iv) reaccionar el ácido carboxilico de la etapa iii) con un compuesto que contiene el grupo R2, en donde R2 es - (NH-CR4' R5' -CH (OH) C (0) ) -NHR , en la presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir el compuesto de la Fórmula 3. 45. El proceso de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R4 es H, un alifático opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; R4' es H, un alifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; y R5' es H, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido; un arilo opcionalmente substituido, un aralquilo opcionalmente substituido, o un heteroaralquilo opcionalmente substituido; o R4' y R5' , junto con el átomo a los cuales se enlazan, forman un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3 hasta 7 miembros. 46. El proceso de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R2 es 47. Un compuesto para preparar un compuesto de la Fórmula 4 4 caracterizado porque comprende las etapas de: i) proporcionar un N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0] octano; ii) formar un 2-anión del N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo [3.3.0] octano en la presencia de un agente sellador ; iii) tratar el anión de la etapa ii) con dióxido de carbono para producir una mezcla cis-/trans- de ácidos N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilico; iv) tratar la mezcla de la etapa iii) con una base fuerte para producir un ácido trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxilico esencialmente puro; v) formar una sal con una amina ópticamente activa; vi) cristalizar la sal; vii) esterificar el ácido proporcionado en la etapa vi); viii) remover el grupo N-alcoxicarbonilo para producir (1S, 3aR, 6aS) -t-buti1-octahidrociclopenta [c] pirrol-1-carboxilato, éster de t-butilo; ix) reaccionar el aminoéster biciclico de la etapa viii) con un aminoácido protegido de la Fórmula 26, 26 en donde Z es un grupo protector amina, en la presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir un amida-éster de la Fórmula 27; 27 x) remover el grupo protector Z de la amida-éster de la etapa ix) para producir el compuesto amino de la Fórmula 28; 28 xi) reaccionar el compuesto amino de la Fórmula 28 con un aminoácido protegido de la Fórmula 29 Z-H O,H 29 en la presencia de un reactivo de acoplamiento para produc un tripéptido de la Fórmula 30; 30 xii) remover el grupo protector Z en el tripéptido de la Fórmula 30 para producir un amino-tripéptido libre de la Fórmula 31; 31 xiii) reaccionar el amino-tripéptido de la Fórmula 31 con ácido pirazin-2-carboxílico en la presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un amida-tripéptido éster de la Fórmula 33; 33 xiv) hidrolizar el éster del amida-tripéptido éster de la Fórmula 33 para producir un ácido amida-tripéptido de la Fórmula 34; 34 xv) hacer reaccionar el ácido amida-tripéptido de la Fórmula 34 con una aminohidroxi-amida de la Fórmula 18 en la presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un hidroxi-tetrapéptido de la Fórmula 35; y xvi) oxidar el grupo hidroxi de la Fórmula 35 para producir el compuesto de la Fórmula 4. 4 48. El proceso de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el reactivo oxidado usado en la etapa xvi) es hipoclorito de sodio y la oxidación se lleva a cabo en la presencia de radical libre 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi (TEMPO) . 49. El proceso de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el reactivo oxidado usado en la etapa xvi) es 1 , 1-dihidro-l , 1 , 1-triacetoxi-l , 2-benzoiodooxol-3 ( 1H) -ona . 50. El proceso de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque además comprende disolver el compuesto de la Fórmula 4 en un solvente orgánico hasta obtener una solución del compuesto de la Fórmula 4, y luego agregar un ácido a la solución. 51. El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el solvente orgánico es cloruro de metileno, y el ácido es ácido acético. 52. El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque además comprende concentrar la solución del compuesto de la Fórmula 4 hasta obtener el compuesto en una forma sólida. 53. Un proceso para purificar el compuesto de la Fórmula 4, caracterizado porque comprende: 4 xvii) disolver el compuesto de la Fórmula 4 en un solvente orgánico hasta obtener una solución del compuesto de la Fórmula 4, xviii) agregar un ácido a la solución del compuesto de la Fórmula 4, y xix) concentrar la solución del compuesto de la Fórmula 4 hasta obtener el compuesto en una forma sólida. 54. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el solvente orgánico es cloruro de metileno, y el ácido es ácido acético. 55. Un compuesto de la Fórmula la caracterizado porque Ri es P2-; P2 es R5 es H, un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de los cuales, excepto para H, está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes cada uno independientemente seleccionado del Grupo J que consiste de halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo, nitro, ciano, amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifáticooxi , heterocicloalifáticooxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , y hidroxi; R6 es un alifático opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido; o R5 y Re, junto con los átomos a los cuales se enlazan, pueden formar un heterociclo monociclico opcionalmente substituido, de 5 hasta 7 miembros, o un heterociclo biciclico opcionalmente substituido, de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterociclico contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S-, o -NRX- ; Rx es H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroaril ) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo; R8 es H o un grupo protector; y R3 es un alquilo opcionalmente substituido. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque R3 es t-butilo. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque P2- es 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque P2- es 59. Un compuesto de la Fórmula la la caracterizado porque Ri es P3-L2-P2-; P3-L2-P2- es R5 es H, un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de los cuales, excepto para H, está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes cada uno independientemente seleccionado del Grupo J que consiste de halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo, nitro, ciano, amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifáticooxi , heterocicloalifáticooxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , y hidroxi ; R6 es un alifático opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido; o R5 y R6, junto con los átomos a los cuales se enlazan, pueden formar un heterociclo monociclico opcionalmente substituido, de 5 hasta 7 miembros, o un heterociclo biciclico opcionalmente substituido, de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterociclico contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NRX- ; R7 es H, un alifático opcionalmente substituido, un heteroalquilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, o un fenilo opcionalmente substituido; o R7 y 1*6/ junto con los átomos a los cuales se enlazan, pueden formar un heterociclo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, un arilo monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, un heterociclo biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, o un arilo biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterociclo o arilo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NR - ; o cuando R5 y R6 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo, R7 y el sistema de anillo formado por R5 y R6 pueden formar un sistema de anillo fusionado biciclico opcionalmente substituido de 8 hasta 14 miembros, en donde el sistema de anillo fusionado biciclico puede además fusionarse con un fenilo opcionalmente substituido para formar un sistema de anillo fusionado triciclico de 10 hasta 16 miembros opcionalment e substituido; Rx es H, alifático, c i c 1 oa 1 i f á t i co , ( c i c 1 oa 1 i f á t i co ) a 1 i f á t i co , arilo, aralifático, heterocicloalifático, ( he t e roc i c 1 oa 1 i f á t i co ) a 1 i f á t i co , heteroarilo, carboxi, sulfañilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, a r i 1 ca rbon i 1 o , (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, ( he t e roa r i 1 ) ca rbon i 1 o , o (heteroaralifático) carbonilo; R8 es H o un grupo protector; y R3 es un alquilo opcionalment e substituido. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R3 es t-butilo. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque P3-L2-P2~ es 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque P3-L2-P2- es 63. Un compuesto caracterizado porque es 3 , 7-dipropil-,7-diazabiciclo[3.3.1] nonana . 64. Un compuesto caracterizado porque es 3, 7-dipropil-, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-9-ona .