MX2012009927A - Proceso para la preparacion de alfa-aciloxibeta-formamida amidas. - Google Patents

Proceso para la preparacion de alfa-aciloxibeta-formamida amidas.

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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula general (I), que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (II) con un compuesto de la Fórmula III R2COOH y un compuesto de la Fórmula general IV R3NC en condiciones tales que se forma el compuesto I, donde R1 representa una estructura alquílica, alquenílica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, y R2 representa una estructura alquílica, alquenílica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricícJica, o heterocíclica y R3 representa una estructura sustituida o no sustituida, alquílica, alquenílica, o alquinílica; un aspecto más de la invención se refiere al uso de los productos obtenidos como intermedios para distintos peptidomimético, y preferentemente como unidad estructural fundamental en una síntesis convergente de estructuras prolil dipeptídicas. (ver fórmulas).

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ALFA-ACILOXI BETA- FORMAMIDA AMIDAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a amidas a-aciloxi ß-formamida, métodos para su preparación, y su uso como un intermedio en la preparación de la unidad estructural isocianida para la preparación de inhibidores prolil peptídicos de objetivos asociados con enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Derivados de amida y ácido a-hidroxi- ß-aminocarboxílico se encuentran en una variedad de productos naturales y sustancias farmacéuticamente activas.
Las subunidades que incorporan el motivo de ácido a-hidroxi- ß-aminocarboxílico se denominan derivados "norstatina", y sirven como intermedios clave para la síntesis de la clase general de inhibidores de estado de transición Pl-a -quetocarboxílico de serina o cisteína proteasas. Tales inhibidores se emplean en cada vez más aplicaciones en medicina para el tratamiento de un conjunto de enfermedades que incluyen trombosis, cáncer, y osteoporosis.
Para lograr este fin, derivados de éster, amida y ácido-hidroxi-ß- aminocarboxílico, cumplen un rol importante como los precursores más comunes para la preparación de estos candidatos de drogas que incorporan ácido a-hidroxi- ß-aminocarboxílico.
Los compuestos a-dicarbonil electrofílicos se consideran colecciones funcionales interesantes y altamente reactivas que son capaces de sufrir un gran número de transformaciones.
Tales propiedades químicas se pueden explotar de maneras novedosas y terapéuticamente útiles al incorporar estratégicamente estas fracciones reactivas a -quetocarboxílicas en una matriz peptídica o peptidomimética.
Reacciones multicomponente (MCRs) tales como las reacciones de Passerini y Ugi permiten generar rápida y eficientemente colecciones de compuestos orgánicos estructural y funcionalmente diversos. La reacción de Passerini es una reacción química que involucra isocianidas, aldehidos o quetones, y ácidos carboxílicos para formar amidas a-aciloxi. Los compuestos que están disponibles a través de la reacción de Passerini pueden formar unidades estructurales sumamente valiosas en la síntesis convergente de compuestos con efectos medicinales, tales como por ejemplo los inhibidores prolil dipéptidos Telaprevir o Boceprevir.
W02007/0022450 revela por ejemplo la preparación de una ciclopropilamida a través del acoplamiento entre cb-norvalina con cilcopropil isocianida en presencia de ácido trifluoroacético. El compuesto obtenido resulta entonces desprotegido, y el aminoalcohol se emplea entonces en una síntesis de Telaprevir. Sin embargo, la síntesis revelada es difícil de manejar, y sólo admite un limitado rendimiento y variación de las unidades estructurales involucradas.
Por consiguiente, sería altamente deseable un acceso a tal compuesto a través de rutas más eficaces y selectivas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención que presenta este documento refiere a una síntesis de derivados de ácido a-hidroxi- -aminocarboxílico tales como amidas a-aciloxi |3-formamida que pueden emplearse ventajosamente en reacciones multicomponente (MCRs), como las reacciones de Passerini y Ugi, que permiten síntesis convergentes con una alta eficiencia atómica y de paso en un buen rendimiento.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general I que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general II: con un compuesto de la fórmula III: R2-COOH (III), y un compuesto de la fórmula general IV R3-NC (IV) donde R1 representa un átomo de hidrógeno, una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, policíclica o alquilcicloalquílica o heterocíclica; R2 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica o heterocíclica; y R3 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, o un grupo protector que puede ser eliminado reversiblemente.
En primer lugar, la presente invención provee métodos novedosos para la síntesis de derivados de amina y ácido a-hidroxi-P-amino de acuerdo a la fórmula I e intermedios a ella. Estos derivados pueden ser empleados ventajosamente como intermedios para la síntesis de derivados de ácido a-hidroxi- -amino carboxílico y peptidil a-ketoamidas, los cuales son útiles como inhibidores de ciertas proteasas, incluidas las proteasas cisteina y serina.
El proceso implica, preferentemente, hacer reaccionar un amino aldehido N-terminalmente protegido con un isonitrilo y un ácido carboxílico para obtener un amino a-acicloxi carboxamida. El grupo acilo luego se puede eliminar para obtener el derivado, o puede permanecer en su posición ventajosamente. O bien, el grupo protector se puede eliminar y puede darse, ventajosamente, un cambio acilo. La reacción se realiza baja condiciones tales que permiten la formación del compuesto I.
El proceso según la presente invención brinda una ruta sintética mejorada hacia intermedios para los compuestos meta, con una economía de síntesis, a saber menos pasos sintéticos, rendimientos mejorados, menor consumo de reactivos y menos subproductos que los que se obtienen siguiendo rutas sintéticas convencionales.
En el proceso según la invención, R1 representa preferentemente un hidrógeno, una cadena lineal alquílica, una cadena ramificada alquílica, un cícloalquilo, un alquileno-cicloalquilo, preferentemente -CH2 -ciclopropil o -CH2 -ciclobutil, un aril, alquileno-aril, S02-alquil, S02-aril, alquileno-S02-a l, -alquileno-S02-alquil, heterociclil o alquileno-heterociclil; CH2CO -X-H, -CH2CO-X-cadena lineal alquílica, -CH2CO-X-ramificada cadena alquilo, -CH2CO- X-cicloalquilo, -CH2CO-X-alquileno-cicloalquilo, -CH2CO-X-aril, -CH2CO-X-alquileno-aril, -CH2CO- X-heterociclil, -CH2CO- X-alquileno-heterociclil o -CH2CO-aril; donde X representa O, S o NH.
R2 preferentemente representa hidrógeno, una cadena lineal alquílica, una cadena ramificada alquílica, un cícloalquilo, un alquileno-cicloalquilo, un aril, y/o alquileno-aril.
R3 preferentemente representa una cadena lineal alquílica, una cadena ramificada alquílica, un cicloalquilo, un alquileno-cicloalquilo, un aril, y/o alquileno-aril.
En una materialización preferida de la invención en cuestión, R1 representa un grupo alquilo, tal como etil o preferentemente n-propil, o un grupo alquilcicloalquilo, como el ciclobutilmetil. Más preferentemente, R2 es un grupo carboxílico inferior, preferentemente un grupo acetato, y R3 es preferentemente un grupo ciclopropil.
El proceso según la presente invención también incluye, ventajosamente, un paso b) de aislación del compuesto obtenido I de la mezcla de reacción.
Esto se puede realizar mediante cualquier método adecuado conocido por una persona competente, como extracción, separación cromatográfica, destilación, cristalización o cualquier otro proceso adecuado o combinación de ellos.
O bien, el compuesto queda en la mezcla de reacción, y el compuesto isocianida se agrega a la mezcla.
Preferentemente, el compuesto aldehido según la fórmula II deriva de un 2-amino-1-etanol sustituido según la fórmula general V: Preferentemente, el alcohol es sustancial y enantioméricamente puro, ya que esto permite acceder a un gran número de distintos compuestos estereoisoméricos a partir de alcoholes sustituidos, o sea de unidades estructurales relativamente simples.
El compuesto II se puede preparar ventajosamente a partir de 2-amino-1-etanol según la fórmula general V por A) N-formilación, y B) por una oxidación selectiva del alcohol primario del alcohol amino N-formilado intermedio a un aldehido.
Los pasos (A) y (B) pueden realizarse mediante cualquier método adecuado conocido por una persona especializada en ese arte.
Preferentemente, el paso (B) incluye una oxidación Dess-Martin del alcohol a un aldehido, La oxidación se realiza ventajosamente al emplear una oxidación Dess-Martin. De esta forma, el centro estereogénico y distintos sustituyentes R1 se pueden introducir a partir de 2- aminoetanoles fácilmente disponibles de forma comercial o sintética. La oxidación llamada Dess-Martin emplea el Periodinano de Dess-Martin (DMP), un compuesto de yodo hipervalente para la oxidación selectiva y muy suave de alcoholes a-aldehídos o quetones, como se expone por ejemplo en Y. Yip, F. Víctor, J. Lámar, R. Johnson, Q. M. Wang, J. I. Glass, N. Yumibe, M. Wakulchik, J. Munroe, S.-H Chen, Bioorg. Med. Quím. Carta 2004,14, 5007-5011.
La oxidación, preferentemente, puede realizarse en diclorometano, cloroformo de THF a temperatura ambiente, y casi siempre está completa en 0.5 - 2 horas. Los productos se separan fácilmente del yodo que contiene subproductos luego del tratamiento final básico.
Preferentemente, la oxidación Dess-Martin según la invención se realiza en presencia del compuesto IV; de tal forma que el aldehido II que se forma durante la oxidación Dess-Martin inmediatamente reacciona en una reacción de Passerini con el ácido acético que se forma como un subproducto de la oxidación Dess-Martin como ácido carboxílico III e isocianida IV. Esto tiene el enorme beneficio de que la eficiencia atómica de la reacción se eleva, ya que el Periodinano de Dess-Martin (DMP) también proporciona un reactivo para la segunda etapa de la reacción, esto es, la reacción de tres componentes de Passerini. Además, la combinación de dos pasos de la reacción en un recipiente es ventajosa tanto en términos de tiempo como de recursos, ya que entre otros beneficios se requiere menos solvente y mano de obra debido a la única etapa de tratamiento final, y a que se necesitan menos pasos de separación por cromatografía. Por consiguiente, el compuesto II, ventajosamente, no se aisla luego del paso B), pero se agrega el componente isocianida IV a la mezcla de reacción luego de que la oxidación está completa. En este caso, el ácido carboxílico inferior, preferentemente el ácido acético liberado a partir del Periodinano de Dess-Martin (DMP) actúa como componente III, de ese modo resulta un proceso eficiente de carbono con problemas de aislamiento y manipulación mínimos. Además, los compuestos aldehido obtenidos se pueden convertir directamente con alta selectividad en el compuesto (I) como se definió anteriormente, que normalmente es más estable que el componente aldehido, incrementando así el rendimiento global. Por consiguiente, la presente invención también está relacionada con un proceso que incluye combinar la oxidación Dess-Martin en un recipiente con la reacción de Passerini para dar directamente a-aciloxi- -formamido amidas (I).
El proceso de acuerdo con la presente invención comprende además ventajosamente un paso c) de someter el compuesto I a condiciones de deshidratacion para obtener un compuesto isocianida de acuerdo con la fórmula general VI: donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente.
Esto, por ejemplo, se podría lograr ventajosamente por medio de un tratamiento del compuesto formamida (I) con fosgeno, difosgeno (t clorometilcloroformato), trifosgeno [bis(tricolometil) carbonato], y/o POCI3. El paso (c) de la reacción por lo general se realiza en presencia de una base, típicamente una base amina terciaria como la trietilamina o V-metilmorfolina.
Preferentemente, por este motivo, R2 es un ácido carboxílico inferior, más preferentemente acetato.
En una materialización preferida del proceso, R1 es preferentemente un grupo alquilo, como n-propil, o un grupo alquilcicloalquil, preferentemente -CH2 -ciclopropil o -CH2 -ciclobutil.
En otra materialización preferida del proceso, R3 es un cicloalquilo o hidrógeno, o un grupo protector como en general se emplea para proteger reversiblemente aminas primarias.
Aún en otra materialización preferida del proceso, R , R2 y R3, se eligen de tal forma que el compuesto según la fórmula VI tenga una estructura según la fórmula general VII: Aún en otra materialización preferida del proceso, R1, R2 y R3, se eligen de tal forma que el compuesto según la fórmula VI tenga una estructura según la fórmula general VIII: donde R1 representa un grupo carboxílico inferior, preferentemente acetato, y R2 representa un grupo protector reversiblemente anexo.
El compuesto isocianida VI puede emplearse ventajosamente en procesos de reacción como el de Ugi o reacciones multicomponente relacionadas que utilizan compuestos de isocianida en la síntesis convergente de estructuras complejas, como las estructuras propil bipéptidas.
Por consiguiente, el proceso además consta, ventajosamente, de una reacción del compuesto según la fórmula IV con un compuesto que tiene la fórmula general IX: o los respectivos diasterómeros, y un compuesto de la fórmula general X: R7-COOH (X), para obtener un compuesto según la fórmula general XI o sus respectivos diasterómeros donde R4 representa cada uno independientemente, o conjuntamente una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, y R5 representa cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, y R6 representa la estructura derivada del compuesto I donde R1, R2 y R3 fueron definidos más arriba, y R7 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, y R7 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, bajo las condiciones en las que se forma el compuesto XI.
En el caso en que R5 sea diferente de Hidrógeno, los diasterómeros del compuesto IX anteriormente mencionados incluyen los siguientes compuestos de la fórmula general IXa y IXb, respectivamente: obteniendo como resultado predominante los compuestos de la fórmula general Xla y Xlb, respectivamente: Los (3R, 7S)-diasterómeros, o sea los diasterómeros que tienen la configuración opuesta de los sustituyentes R4 también se pueden emplear, produciendo los derivados XI de la prolina configurados (3R, 7S).
Preferentemente, ambos sustituyentes R5 representan hidrógeno, y ambos sustituyentes R4 conjuntamente forman una estructura de anillo de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 miembros, sustituida o no sustituida. Más preferentemente, R4 se elige de tal forma que el compuesto según la fórmula I tiene la estructura según la fórmula XII: según la fórmula XIII: _ o según la fórmula XIV: Preferentemente, R7 representa una estructura según la fórmula general XV: donde Ra y R , cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo inferior compuesto por 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior sustituido por un halógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo aril, alcoxi inferior, un grupo tioalquilo inferior, un grupo cicloalquiloxi, un grupo aralquiloxi o un grupo alacanoil; un grupo hidroxil, un grupo nitro, un grupo formil, un grupo amino que puede ser protegido o sustituido, un grupo cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcanoil, ureído o monocíclico, bicíclico o tricíclico heterocíclico, de los cuales todos los grupos pueden ser opcionalmente sustituidos.
En una materialización preferida del proceso, el compuesto según la fórmula XII se hace reaccionar con un compuesto según la fórmula general y un compuesto según la fórmula general VII como se definió anteriormente para obtener un compuesto según la fórmula XVII: (XVII).
Después de la reacción, el compuesto XVII puede aislarse ventajosamente de la mezcla de reacción.
El proceso también comprende preferentemente someter el compuesto según la fórmula XVII a una reacción de saponificación para eliminar el acetato del alcohol secundario en la estructura ácida a-hidroxi-ß-amino.
La saponificación preferentemente se lleva a cabo poniendo en contacto el compuesto según la fórmula XVII con un carbonato metálico alcalino, preferentemente K2CO3 en un solvente adecuado, para obtener un producto de alcohol saponificado según la fórmula XVIIa (no descripta aquí). La invención también se refiere a los compuestos XVII y XVIIa.
El compuesto intermedio liberado XVIIa que consta del alcohol secundario luego se somete a una oxidación selectiva a un quetón para formar el compuesto XVIII, (XVIII).
Este compuesto, que también se conoce como Telaprevir, podría prepararse con un rendimiento mayor que cualquier otro proceso previamente expuesto según el proceso de la presente invención.
En otra materialización preferida del proceso, un compuesto según la fórmula general XVIII de más arriba se hace reaccionar con un compuesto ácido según la fórmula general XIX: y un compuesto isocianato según la presente invención de acuerdo a la fórmula XXI: Esta reacción dará como resultado el compuesto XXI, que se puede, ventajosamente, saponificar a un alcohol secundario y posteriormente oxidar a quetón, de este modo producir, después de eliminar, bajo condiciones adecuadas, del grupo R2, un compuesto según la fórmula XXIII: también conocida como Boceprevir.
El proceso según la presente invención permite ventajosamente producir de forma selectiva los dos diasterómeros según la fórmula general XXIIa: y según la fórmula general XXI Ib, respectivamente, La invención, entonces, también se refiere a un proceso donde Xlla o Xllb se preparan selectivamente, y a los compuestos así obtenidos XXIa o XXIb y también a los compuestos Xlla o Xllb.
Los solventes adecuados para la reacción son los solventes orgánicos próticos y apróticos, incluidos el metanol, etanol, 2-propanol y otros solventes al alcohol, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, y/o mezclas de estos solventes con agua o solventes orgánicos menos polares, como el diclorometano o cloroformo.
La saponificación o eliminación del grupo éster a través de la hidrólisis puede realizarse por medio de cualquier método adecuado conocido por una persona capacitada. Preferentemente, se lleva a cabo poniendo en contacto el producto de reacción obtenido según la fórmula I con un carbonato metálico alcalino, más preferentemente K2CO3 en un solvente adecuado, para obtener un producto de alcohol saponificado. El producto de alcohol saponificado luego se puede, ventajosamente, oxidar selectivamente en la función de alcohol secundario, preferentemente sin afectar las otras estructuras en el compuesto, para producir un compuesto de quetona.
La oxidación selectiva se lleva a cabo preferentemente poniendo en contacto el producto de alcohol saponificado con un oxidante adecuado en un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen el diclorometano, THF, etil acetato, DMSO. Los oxidantes adecuados incluyen los reagentes hipervalentes iodinos como el IBX, periodinano de Dess-Martin, etc., o una combinación de TEMPO y Phl(OAc)2 o reagentes relacionados.
La presente invención también se refiere ventajosamente a todos los intermedios novedosos que se obtienen por el proceso, más preferentemente a compuestos XIV y XIX antes de la saponificación, a los compuestos que tienen alcoholes secundarios saponificados, y a todos las unidades estructurales e intermedios novedosos.
Parte Experimental EJEMPLO 1 Síntesis de (S)-2-formamidopentanal (1) Compuesto (1 ) v su forma dimérica Se agregó el periodinano de Dess-Martin (5.514 g, 13 mmol) a una solución de (S)-2- formamido-l-pentanol (1.31 g, 10 mmol) en CH2CI2 (100 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión blanca durante 2 días y posteriormente se agregó 35 mi MeOH y se agitó durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía flash de sílica-gel (cHex:EtOAc = 1 :4) para generar el compuesto 1 (1.08 g, 8.29 mmol, 83%) como un sólido blanco. El análisis NMR indica que el compuesto 1 está en equilibrio con su dímero cíclico, el cual se encontró para formar una mezcla de diasterómeros. [a]20 D = +37.6 ( c= 0.745, CHC13); 1H NMR asignado al monómero (250.13 MHz, CDCI3): d = 8.22 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 1.52 (m, 4H), 0.95 (m, 3H); 13C NMR asignado al monómero (100.61 MHz, CDC13): d 198.8 (CH), 161.7 (CH), 57.4 (CH), 30.8 (CH2), 18.4 (CH2), 13.7 (CH3); ? NMR asignado al dímero (400.13 MHz, CDCI3) 8.22 (s, 2H), 5.26 (m, 2H), 3.72 (m, 2H) 1.52 (m, 8H), 0.95 (m, 6?;) 13C NMR (100.61 MHz, CDC13) asignado al dímero: 161.7 (CH), 89.8 (CH), 63.1 (CH), 30.8 (CH2), 18.4 (CH2), 13.7 (CH3); IR (pura): vmax (cm "1): 3325 (s), 2959 (s), 1649 (s), 1530 (s), 1381 (m), 1 123 (w); HRMS (ESI, 4500 V): m/z cale, para C6Hi2N02+ ([M + H]+) 130.0863, halló 130.0858.
EJEMPLO 2 Síntesis del compuesto 1 como se obtuvo en el ejemplo 1 (3S)-2-acetoxi-N-ciclopropil-3-formamidohexano¡l amida (3). Se agregó el compuesto aldehido 1 (0.892 g, 6.91 mmol) a una solución de ciclopropil isocianida (0.410 g, 6.12 mmol) en CH2CI2 (1 10 mi) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregó ácido acético (0.71 1 mi, 0.747 g, 12.44 mmol) y se agitó la mezcla de reacción amarilla durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó dos veces con 100 mi de Na2C03 saturado, seguido de un secado con Na2SO4 y concentración in vacuo. El crudo se purificó a través de cromatografía flash de sílica-gel (5% MeOH en CH2CI2, 1 % trietilamina). Se obtuvo (3S)-2-acetoxi-N-ciclopropil-3- formamidohexanoil amida (0.99 g, 3.87 mmol, 56%) como sólido blanco, como una mezcla de diasterómeros 78:22.
EJEMPLO 3 Preparación in situ de (3S)-2-acetoxi-N-ciclopropil-3-formamido- hexanoil amida (3) sin aislamiento del compuesto obtenido en el ejemplo 1 : Se agregó el periodinano de Dess-Martin (5.66 g, 12.3 mmol) a una solución de (S)-N- (1 hidroxipentanol-2-il)formamida (1.15 g, 8.8 mmol) en CH2CI2 (12 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión blanca durante 60 minutos y posteriormente se agregó ciclopropil isocianida (0.74 g, 10.0 mmol) y se agitó durante 48 horas. La suspensión resultante se filtró y lavó dos veces con 10 mi de Na2C03 saturado, seguido de un secado con Na2S04 y concentración ¡n vacuo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía flash de sílica-gel (5% MeOH en CH2C12, 1 % triethilamina) para producir el compuesto 3 (1.34 g, 5.22 mmol, 60%) como un sólido amarillo pálido como una mezcla de diasterómeros 78:22.
? NMR (130 °C, 400.13 MHz, DMSO-d6): d = 8.03 (s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 4.89 (d, J= 4.4, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.17(s, 3H), 1.27-1.47 (m, 4H), 0.89 (t, J= 7.2. 3H), 0.63 (m, 2H), 0.48 (m, 2H); 1JC NMR (125.78 MHz, DMSO-d6): d= 169.8 (C), 168.5 (C), 160.6 (CH), 74.4 (CH), 47.5 (CH), 22.2 (CH), 18.4 (CH3), 13.6 (CH3), 5.7 (CH2); IR (pura): vmax (cm'1) 3283 (s), 2961 (w), 1744 (m), 1661 (s), 1530 (s), 1238 (s); HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled, para C12H2oN204Na+ ([M + Na]+) 279.1315, halló 279.1325.
EJEMPLO 4 Preparación de (3S)-2-acetoxi-N-ciclopropil-3-isocianato-hexanoil amida 141 (3S)-2-acetoxi-N-ciclopropil-3-isocianato-hexanoil amida (4) Se agregó N-metilmorfolina (0.57 mi, 0.562 g, 5.56 mmol) a una solución de (S)-1- (ciclopropilamino)-3-formamido-1-oxohexano-2-il acetato (0.713 g, 2.78 mmol) en CH2CI2 (40 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó rápidamente trifosgeno (0.289 g, 0.97 mmol) y se agitó durante 5 minutos a esa temperatura. La solución amarilla resultante se calentó hasta los -30 °C y se agitó por otras 3 hrs. Posteriormente, la reacción se enfrió con agua y se extrajo dos veces con CH2CI2 (40 mi). Se recolectaron las capas orgánicas, se secaron con Na2S04 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía flash de sílica-gel (2% MeOH en CH2CI2) para producir 4 (0.578 g, 2.42 mmol, 87%) como un sólido blanco.
IH NMR (250.13 MHz, CDCI3): d = 6.28 (s, 1 H), 5.25 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H), 1.55 (m, 4H), 0.96 (m, 3H), 0.84 (m, 2H), 0.60 (m, 2H); 13C NMR (62.90 MHz, CDCI3): 5= 169.7 (C), 168.3 (C), 74.4 (CH), 47.5 (CH), 22.0 (CH), 20.6 (CH3), 18.5 (CH2), 13.5 (CH3), 5.5 (CH2); IR (pura): vmax (cnrT1): 3267 (s), 2959 (m), 1745 (m), 1643 (s), 1512 (m), 1221 (s); HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled, para C12Hi8 2O3Na+ ([M + Na]+) 261.1210, halló 261.1214.
EJEMPLO 5 Estructura general del compuesto obtenido en el Ejemplo 5.
Se agregó gota a gota la isocianida obtenida en el ejemplo 4 (0.549 g, 2.3 mmol) a una solución de ácido (3S, 2R) 3-azabiciclo-[3,3,0]oct-2-en ¡mina (0.252 g, 2.3 mmol) y (S)- 2-((S)-2-ciclohexil-2-(pirazina-2-carboxamida)acetamida)-3,3-dimetilbutanóico (0.602 g, 1.60 mmol) en CH2CI2 (5 mi) a temperatura ambiente. Esta solución amarilla se agitó durante 72 horas y después se diluyó con 5 mi de CH2CI2. La mezcla de reacción se lavó dos veces con una solución saturada de Na2C03 (10 mi) y dos veces con NH4CI saturado. Se recolectaron las capas orgánicas, se secaron con MgS04 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía flash de sílica-gel (5% MeOH en CH2CI2) para producir 5 (0.876 g, 1.21 mmol, 76%) como una mezcla de diasterómeros. 1 H NMR (500.23 MHz, CDCI3): d = 9.50 (s, 1 H), 8.75 (d, J= 2.5, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.35 (d, J= 9.0, 1 H), 6.84 (d, J= 9.0, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.20 (d, J= 3.0, 1 H), 4.74 (d, J= 9.5, 1 H), 4.58 (t, J= 7.5, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.37 (d, J= 6.0, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.11 (s, 3H), 1.26 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.86 (m, 3H), 0.84-2.00 (m, 21 H), 0.76 (m, 2H), 0.51 (m, 2H); 13C NMR (125.78 MHz, CDCI3): d = 170.5 (C), 169.3 (C), 162.9 (C), 147.4 (CH), 144.6 (CH), 144.2 (C), 142.8 (CH), 74.4 (CH), 66.6 (CH), 58.3 (CH), 56.6 (CH), 54.5 (CH2), 44.9 (CH), 43.0 (CH), 41.3 (CH), 35.5 (C), 26.4 (CH3), 20.8 (CH3), 19.1 (CH2), 13.8 (CH3), 6.6 (CH2); vmax (crn-1): 3306 (m), 2928 (m), 2931 (m), 1743 (w), 1655 (s), 1520 (m), 1219 (m)¡ HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled, para C38H57N7O7 a+ ([M + Na]+) 746.4212, halló 746.4107.
EJEMPLO 6 Telaprevir (Ejemplo 6) Se agregó 250 µ.1 de K2CO3 saturado a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5 (0.514 g, 0.75 mmol) en MeOH (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente dio como resultado una suspensión amarillo pálido. Luego de una conversión total (como se calculó a través del análisis TLC), la mezcla de reacción se lavó con 20 mi de brina, la capa acuosa se lavó nuevamente con 10 mi de CH2CI2 (2x). Se recolectaron capas orgánicas, se secaron con MgS04 y se concentraron in vacuo, para generar un sólido amarillo pálido. El sólido amarillo se disolvió en CH2CI2 (10 mi) y se agregó periodinano de Dess-Martin (0.650 g, 1.532 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche antes de agregarle una solución de NaHC03 saturada (10 mi) y una solución de Na2S203 saturada (10 mi). La mezcla se agitó por 10 minutos, se separó y las capas acuosas se lavaron con EtOAc (2x10 mi). Se recolectaron las capas orgánicas, se secaron con MgS04 y se concentraron in vacuo para producir el producto crudo como una mezcla de diasterómeros 83:13:4. Luego de la cromatografía flash de sílica-gel (1 % MeOH en CH2CI2), se obtuvo 5 (0.412 mg, 0.61 mmol, 80%) como un sólido blanco. 1H NMR (500.23 MHz, DMSO-d6): d = 9.19 (d, J= 1.4 Hz, 1 H), 8.91 (d, J= 24.5 Hz, 1 H), 8.76 (d, J= 1.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.71 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 8.49 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.68 (dd, J= 6.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.53 (d,J= 9.0 Hz, 1 H), 4.27 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J= 8.0, 10 Hz, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 3.64 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 0.92 (s, 9H), 0.87 (t, 3H), 0.84-1.40 (m, 23H), 0.65 (m, 2H), 0.56 (m, 2H); 13C NMR (125.78 MHz, CDCI3): d = 197.0 (C), 171 .8 (C), 170.4 (C), 169.0 (C), 162.1 (C), 161.9 (C), 147.9 (CH), 144.0 (C), 143.4 (CH), 56.4 (CH), 56.3 (CH), 54.2 (CH), 53.4 (CH), 42.3 (CH), 41.3 (CH), 32.1 (CH), 31.8 (CH), 31 .6 (CH), 29.1 (CH), 28.0 (CH), 26.4 (CH3); vmax (crn"1): 3302 (m), 2928 (m), 2858 (w), 1658 (s), 1620 (s), 1561 (s), 1442 (m); HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled, para C36H53N706Na+ ([M + Na]+) 702.3950, halló 702.3941.

Claims (22)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general I que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general II: compuesto I, donde R representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, y R2 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, y R3 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, o un grupo protector reversiblemente anexo. proceso de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque consta adicionalmente del b) compuesto I de aislamiento de la mezcla de reacción. 3.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque consta adicionalmente de un paso c) de someter el compuesto de la fórmula I obtenida en b) a condiciones de deshidratación para obtener un compuesto según la fórmula general IV: 4.- El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque consta adicionalmente de hacer reaccionar el compuesto según la fórmula IV con un compuesto que tiene la fórmula general IX o sus respectivos diasterómeros: y un compuesto de la fórmula general X: R7 - COOH (X) para obtener un compuesto según la fórmula general XI o sus respectivos diasterómeros donde R4 representa cada uno independientemente, o conjuntamente una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, y R5 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, R6 representa la estructura derivada del compuesto I, donde el átomo de carbono formil se une al anillo de prolina, mientras que el átomo de hidrógeno se eliminó y donde R1, R2 y R3se definen anteriormente, y R7 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, y R7 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica. 5. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, caracterizado además porque ambos sustituyentes R4 conjuntamente forman una estructura de anillo de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 miembros, sustituida o no sustituida. 6. - El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R4 se elige de tal forma que el compuesto según la fórmula I tiene la estructura según la fórmula XII: o la fórmula XIV: 7.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R7 representa una estructura según la fórmula general XV. donde Ra y R , cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo inferior compuesto por 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior sustituido por un halógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo aril, alcoxi inferior, un grupo tioalquilo inferior, un grupo cicloalquiloxi, un grupo aralquiloxi o un grupo alacanoil; un grupo hidroxil, un grupo nitro, un grupo formil, un grupo amino que puede ser protegido o sustituido, un grupo cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcanoil, ureído o monocíclico, bicíclico o tricíclico heterocíclico, de los cuales todos los grupos pueden ser opcionalmente sustituidos. 8. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 es un alquileno-cicloalquil, preferentemente -CH2 -ciclopropil o -CH2 -ciclobutil. 9. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 es un grupo de ácido carboxílico inferior, preferentemente acetato. 10. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es un cicloalquilo o hidrógeno. 1 1. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1, R2 y R3 se eligen de tal forma que el compuesto según la fórmula VI tenga una estructura según la fórmula general VII: 12.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el aldehido según la fórmula II se derivó de un 2-amino-1-etanol sustituido opcionalmente, sustancialmente, enantioméricamente puro según la fórmula general V por A) N-formilación y B) una posterior oxidación de Dess-Martin del intermedio N-formilado. 13. - El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la oxidación de Dess-Martin se lleva a cabo en presencia de una isocianida, preferentemente R3-NC, así el ácido acético liberado como subproducto de la oxidación de Dess-Martin reacciona como R2 -COOH. 14. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque consta de la formulación de los productos obtenidos para composiciones farmacéuticas. 15. - Un producto posible de obtener a través de las reivindicaciones anteriores. 16. - Un compuesto según la fórmula general VI: donde R1 representa un grupo de ácido carboxílico inferior, preferentemente acetato, y R2 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, o un grupo protector que ser reversiblemente eliminado. R2 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, aromática o no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica, o heterocíclica, y R3 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, o un grupo protector reversiblemente anexo. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque tiene una estructura según la fórmula general VII: 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque tiene una estructura según la fórmula general donde R representa un grupo de ácido carboxílico inferior, preferentemente acetato, y R2 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, o un grupo protector que ser reversiblemente eliminado. 19.- Un compuesto según la fórmula general XVII: 20.- Un compuesto según la fórmula general XXI: donde R1 representa un grupo de ácido carboxílico inferior, preferentemente acetato, y R2 representa una estructura alquílica, alquelínica, alquinílica sustituida o no sustituida, o un grupo protector que ser reversiblemente eliminado. 21.- Un compuesto según la fórmula general XXIIa: 22.- Un compuesto según la fórmula general XXIIb: ??
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