NO336663B1 - Fremgangsmåte for oppløsning av en enantiomer blanding av 1-amino-2-vinylcyclopropyl karboksylsyrederivater - Google Patents

Fremgangsmåte for oppløsning av en enantiomer blanding av 1-amino-2-vinylcyclopropyl karboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO336663B1
NO336663B1 NO20100004A NO20100004A NO336663B1 NO 336663 B1 NO336663 B1 NO 336663B1 NO 20100004 A NO20100004 A NO 20100004A NO 20100004 A NO20100004 A NO 20100004A NO 336663 B1 NO336663 B1 NO 336663B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
mixture
amino
het
alkyl
Prior art date
Application number
NO20100004A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20100004L (no
Inventor
Montse Llinas-Brunet
Murray D Bailey
Dale Cameron
Anne-Marie Faucher
Elise Ghiro
Nathalie Goudreau
Teddy Halmos
Marc-André Poupart
Jean Rancourt
Youla S Tsantrizos
Dominik M Wernic
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20100004L publication Critical patent/NO20100004L/no
Application filed by Boehringer Ingelheim Ca Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ca Ltd
Publication of NO336663B1 publication Critical patent/NO336663B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Racemater, diastereoisomerer og optiske isomerer av en forbindelse av formel (I) hvor B er H, en C6 eller C10 aryl, C7-16 aralkyl; Het eller (lavere alkyl)-Het, hvorav alle eventuelt er substituert med C1-6alkyl; C1-C6alkoksy; C1-C6alkanoyl; hydroksy; hydroksy alkyl; halogen; halogenalkyl; nitro; cyano; cyanoalkyl; amino eventuelt substituert med C1-C6alkyl; amido; eller (lavere alkyljamid; eller B er et acylderivat av formel R4-C(O)-; en karboksyl av formel R4-O-C(O)-; et amid av formel R4-N(R5)-C(O)-; et tioamid av formel R4-N(R5)-C(S)-; eller et sulfonyl av formel R4 SO2; R5 er H eller C1-C6alkyl; og Y er H eller C1-C6alkyl; R3 er C1-C8 alkyl, C3-7cykloalkyl eller C4-ioalkylcykloalkyl, alle eventuelt substituert med hydroksy, C6alkoksy, C1-etioalkyl, amido, (lavere alkyl)amido, C6 eller C10 aryl, eller C7-16aralkyl; R2 er CH2-R20, NH-R20, O-R20 eller S- R20, hvori R20 er en mettet eller umettet C3-7 cykloalkyl eller C4-10 (alkylcykloalkyl), hvorav alle er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med R21, eller R20 er en C6 eller C10aryl eller C7-14 aralkyl, eventuelt substituert, eller R20 er Het eller (lavere alkyl)-Het, begge eventuelt substituert, Het eller (lavere alkyl)-Het; karboksyl; karboksy(lavere alkyl); C6 eller 10aryl, C7- 4aralkyl eller Het, idet nevnte aryl, aralkyl eller Het er eventuelt substituert; og R1 er H; d-ealkyl, C3-7cykloalkyl, C2-6 alkenyl, eller C2-6alkynyl, alle eventuelt substituert med halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.

Description

Oppfinnere:
Montse Llinas-Brunet, c/o Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd, 2100 Cunard Street, CA-QCH7S2G5 LAVAL, Canada
Murray D Bailey, c/o Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd, 2100 Cunard Street, CA-QCH7S2G5 LAVAL, Canada
Dale Cameron, 493, de 1'Erabliére, CA-QCJ7A4M4 ROSEMERE, Canada
Anne-Marie Faucher, c/o Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd, 2100 Cunard Street, CA-QCH7S2G5 LAVAL, Canada
Elise Ghiro, c/o Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd, 2100 Cunard Street, CA-QCH7S2G5 LAVAL, Canada
Nathalie Goudreau, c/o Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd, 2100 Cunard Street, CA-QCH7S2G5 LAVAL, Canada Teddy Halmos, c/o Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd, 2100 Cunard Street, CA-QCH7S2G5 LAVAL, Canada
Marc-André Poupart, c/o Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd, 2100 Cunard Street, CA-QCH7S2G5 LAVAL, Canada
Jean Rancourt, c/o Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd, 2100 Cunard Street, CA-QCH7S2G5 LAVAL, Canada Youla S Tsantrizos, c/o Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd, 2100 Cunard Street, CA-QCH7S2G5 LAVAL, Canada
Dominik M Wernic, 900, des Giroflées, CA-QCH7X3G5 LAVAL, Canada
Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for oppløsning av en enantiomer blanding av 1-amino-2-vinylcyklopropyl karboksylsyrederivater som definert i kravene.
Følgende tripeptider er inhibitoriske overfor NS3 proteasen av hepatitt C-viruset.
hvori B er H, en C6eller C10aryl, C7-16aralkyl; Het eller (lavere alkyl)-Het, hvorav alle eventuelt er substituert med Ci-6alkyl; Ci-6alkoksy; Ci-6alkanoyl; hydroksy; hydroksy-alkyl; halogen; halogenalkyl; nitro; cyano; cyanoalkyl; amino eventuelt substituert med Ci-6alkyl; amido; eller (lavere alkyl)amid; eller B er et acylderivat av formel R.4-C(0)-; en karboksyl av formel R4-0-C(0)-; et amid av formel R4-N(Rs)-C(0)-; ettioamid av formel R4-N(Rs)-C(S)-; eller et sulfonyl av formel R4-SO2hvori R4er (i) Ci-ioalkyl eventuelt substituert med karboksyl, Ci-6alkanoyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, amino eventuelt mono- eller di-substituert med Ci-6alkyl, amido eller (lavere alkyl)amid; (ii) C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkoksy eller C4-ioalkylcykloalkyl, alle eventuelt substituert med hydroksy, karboksyl, (Ci-6alkoksy)karbonyl, amino eventuelt mono-eller di-substituert med Ci-6alkyl, amido eller (lavere alkyl)amid; (iii) amino eventuelt mono- eller di-substituert med Ci-6alkyl; amido; eller (lavere alkyl)amid; (iv) C6eller C10aryl eller C7-i6aralkyl, alle eventuelt substituert med Ci-6alkyl, hydroksy, amido, (lavere alkyl)amid, eller amino eventuelt mono- eller di-substituert med Ci-6alkyl; eller (v) Het eller (lavere alkyl)-Het, begge eventuelt substituert med Ci-6alkyl, hydroksy, amido, (lavere alkyl)amid, eller amino eventuelt mono- eller di-substituert med Ci-6alkyl;
R.5 er H eller Ci-ealkyl;
med den forutsetning at når R4er et amid eller et tioamid er R4ikke (ii) en cyklo-alkoksy; og
Y er H eller Ci-ealkyl;
R3 er Ci-8alkyl, C3-7cykloalkyl eller C4-ioalkylcykloalkyl, alle eventuelt substituert med hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6tioalkyl, amido, (lavere alkyl)amido, C6eller Cioaryl, eller C7-i6aralkyl;
R2er CH2-R20, NH-R20, O-R20eller S-R20, hvori R20er en mettet eller umettet C3-7-cykloalkyl eller C4-io(alkylcykloalkyl), hvorav alle er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med R21,
eller R20er en C6eller Cioaryl eller C7-i4aralkyl, alle eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med R21,
eller R20er Het eller (lavere alkyl)-Het, begge eventuelt mono- di- eller tri-substituert med R21,
hvor hver R21uavhengig er Ci-6alkyl; Ci-6alkoksy; lavere tioalkyl; sulfonyl; NO2; OH; SH; halogen, halogenalkyl, amino eventuelt mono- eller di-substituert med Ci-ealkyl, C6eller Cioaryl, C7-i4aralkyl, Het eller (lavere alkyl)-Het;
amido eventuelt mono-substituert med Ci-6alkyl, C6eller Cioaryl, C7-i4aralkyl, Het eller (lavere alkyl)-Het;
karboksyl; karboksy(lavere alkyl); C6eller Cioaryl, C7-i4aralkyl eller Het, hvor nevnte aryl, aralkyl eller Het eventuelt er substituert med R22;
hvor R22er Ci-6alkyl, C3-7cykloalkyl; Ci-6alkoksy; amino eventuelt mono-eller di-substituert med Ci-6alkyl; sulfonyl; (lavere alkyl)sulfonyl; NO2;
OH; SH; halogen, halogenalkyl; karboksyl; amid; (lavere alkyl)amid;
eller Het eventuelt substituert med Ci-6alkyl
R<1>er H, Ci-6alkyl, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl eller C2-6alkynyl, alle eventuelt substituert med halogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
Definisjoner
Som anvendt her gjelder følgende definisjoner om ikke definert på annen måte: Betegnelsen "P1, P2 og P3" som angitt her refererer til stillingen av amino-syrerestene med start fra den C-terminale enden av peptidene og med utstrekning mot N-terminalen [dvs P1 refererer til stilling 1 fra C-terminalen, P2: andre stilling fra C-terminalen osv) (se Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264].
Forkortelsene for a-aminosyrene anvendt i foreliggende søknad er angitt i tabell A.
Fremgangsmåte
Forbindelsene syntetiseres ifølge en generell prosess som vist i skjema I (hvor CPG er en karboksylbeskyttende gruppe og APG er en aminobeskyttende gruppe):
Skjema I
Syntese av de 4 mulige isomerene av 2-substituert 1-aminocyklopropylkarboksylsyrederivater kan utføres i henhold til skjema VI.
a) Kort sammenfattet omsettes di-beskyttet malonat Via og 1,2-dihalogenalkan Vlb eller cyklisk sulfat VIc (syntetisert ifølge K. Burgess og Chun-Yen KE (Synthesis,
(1996), 1463-1467) under basiske betingelser for å gi diesteren Vid.
b) En regioselektiv hydrolyse av den mindre hindrede esteren utføres for å gi syren
Vie.
c) Denne syren Vie underkastes en Curtius omordning for å gi en racemisk blanding av 1-aminocyklopropylkarboksylsyrederivater Vlf med R<1>syn til
karboksylgruppen. En spesifikk utførelsesform for denne syntesen er presentert i
eksempel 9.
d, e) Alternativt danner den selektive esterdannelsen fra syren Vie med et egnet halogenid (P<*>CI) eller alkohol (P<*>OH) diester Vig hvori P<*>esteren er kompatibel med den selektive hydrolysen av P esteren. Hydrolyse av P ester tilveiebringer
syre Vlh.
f) En Curtius omordning på Vlh gir en racemisk blanding av 1-aminocyklopropylkarboksylsyrederivater Vli med R<1>gruppe anti til karboksylgruppen. En spesifikk
utførelsesform for denne syntesen er presentert i eksempel 14.
En alternativ syntese for fremstillingen av derivater VI lf (når R<1>er vinyl og syn til karboksylgruppen) beskrevet nedenfor.
Behandling av kommersielt tilgjengelig eller lett oppnåelige iminer Vila med 1,4-dihalogenbuten VI Ib i nærvær av en base gir, etter hydrolyse av det resulterende iminet VIle, VIId som har allylsubstituenten syn til karboksylgruppen. Spesifikke ut-førelsesformer av denne fremgangsmåten er presentert i eksempler 15 og 19.
Oppløsning av alle de ovenfor angitte enantiomere blandingene ved karbon 1 (Vie og VI Id) kan utføres via enzymatisk separasjon (eksempler 13, 17 og 20) med esteraser.
Etter oppløsning kan bestemmelse av den absolutte stereokjemien utføres som angitt i eksempel 11.
Enantiomerisk oppløsning og stereokjemi bestemmelse kan utføres på den samme måten for de enantiomere blandingene ved karbon 1 hvor substituenten ved C2 er anti til karboksylgruppen (Vli).
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse illustreres i større detalj ved de følgende eksempler.
Temperaturer er angitt i grader Celsius. Oppløsnings prosentdeler uttrykker en vekt til volum relasjon, og oppløsningsforhold uttrykker en volum til volum relasjon, med mindre annet er angitt. Kjernemagnetiske resonans (NMR) spektra ble registrert på et Bruker 400 MHz spektrometer; de kjemiske skiftene (8) er rapportert i deler pr million. Flash kromatografi blir utført på silikagel (SiCte) i henhold til Stills flash kromatografiteknikk (W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923).
Forkortelser anvendt i eksemplene omfatter: Bn: benzyl; Boe: tert-butyloksy-karbonyl {Me3COC(0)}; BSA: bovint serum albumin; CHAPS: 3-[(3-kolamidopropyl)-dimetylammonio]-1 -propansulfonat; DBU: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en; CH2Cl2=DCM: metylenklorid; DEAD: dietylazodikarboksylat: DIAD: diisopropylazo-dikarboksylat; DIEA: diisopropyletylamin; DIPEA: diisopropyletylamin; DMAP: dimetylaminopyridin; DCC: 1,3-dicykloheksylkarbodiimid; DME: 1,2-dimetoksyetan; DMF: dimetylformamid; DMSO: dimetylsulfoksid; DTT: ditiotreitol ellertreo-1,4-dimerkapto-2,3-butandiol; DPPA: difenylfosforylazid; EDTA: etylendiamintetraeddik-syre; Et: etyl; EtOH: etanol; EtOAc: etylacetat; Et20: dietyleter; HATU: [0-7-aza-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat]; HPLC: høy ytelses væskekromatografi; MS: massespektrometri (MALDI-TOF: matriks assistert laser desorpsjons ionisasjons -Time of Flight, FAB: hurtig atom bombardement); LAH: litiumaluminiumhydrid; Me: metyl; MeOH: metanol; MES: (2-{N-morfolino}etan-sulfonsyre); NaHMDS: natrium bis(trimetylsilyl)amid; NMM: N-metylmorfolin; NMP: N-metylpyrrolidin; Pr: propyl; Succ: 3-karboksypropanoyl; PNS: 4-nitrofenylamino eller p-nitroanilid; TBAF: tetran-n-butylammoniumfluorid; TBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium tetrafluorborat; TCEP: tris(2-karboksyetyl)fosfinhydroklorid; TFA: trifluoreddiksyre; THF: tetrahydrofuran; TIS: triisopropylsilan; TLC: tynnsjikt kromatografi; TMSE: trimetylsilyletyl; Tris/HCI: tris(hydroksymetyl)amino-metanhydroklorid.
Eksempel 9
A) Syntese av blanding av (1R,2R)/(1S,2R) 1-amino-2-etylcyklopropyl karboksylsyre
a) Til en suspensjon av benzyltrietylammoniumklorid (21,0 g, 92,19 mmol) i en 50% vandig NaOH oppløsning (92,4 g i 185 ml H2O) ble det trinnvis tilsatt di-tert-butyl-malonat (20,0 g, 92,47 mmol) og 1,2-dibrombutan (30,0 g, 138,93 mmol). Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt over natten ved RT, en blanding av is og vann ble deretter tilsatt. Råproduktet ble ekstrahert med CH2CI2(3x) og trinnvis vasket med vann (3x) og saltvannsoppløsning. Det organiske laget ble tørket (MgSCM), filtrert og konsentrert. Resten ble flash kromatografert (7 cm, 2 til 4% Et20 i heksan) for å gi det ønskede cyklopropanderivatet 9c (19,1 g, 70,7 mmol, 76% utbytte).<1>H NMR (CDCI3) 6 1,78-1,70 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,46 (s, 9H),
1,44-1,39 (m, 1H), 1,26-1,64 (m, 3H), 1,02 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
b) Til en suspensjon av kalium tert-butoksid (6,71 g, 59,79 mmol, 4,4 ekv.) i tørr eter (100 ml) ved 0°C ble det tilsatt H2O (270 jd, 15,00 mmol, 1,1 ekv.). Etter 5 min
ble diester 9c (3,675 g, 13,59 mmol) i eter (10 ml) tilsatt til suspensjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved RT, deretter helt i en blanding av is og vann og vasket med eter (3x). Det vandige laget ble surgjort med en 10% vandig sitronsyreoppløsning ved 0°C og ekstrahert med AcOET (3x). Det kombinerte organiske laget ble trinnsvis vasket med vann (2x) og saltvannsopp-løsning. Etter den vanlige behandlingen (Na2SCM, filtrering, konsentrasjon) ble
den ønskede syren 9d isolert som en blek, gul olje (1,86 g, 8,68 mmol, 64% utbytte).<1>H NMR (CDCb) 6 2,09-2,01 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 3,8, 9,2 Hz, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,66 (dd, J = 3,0, J = 8,2 Hz, 1H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,51 (s,
9H), 1,0 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
c) Til syren 9d (2,017 g, 9,414 mmol) i tørr benzen (32 ml) ble det trinnvis tilsatt Et3N (1,50 ml, 10,76 mmol, 1,14 ekv.) og DPPA (2,20 ml, 10,21 mmol, 1,08 ekv.).
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,51, deretter ble 2-trimetyl-silyletanol (2,70 ml, 18,84 mmol, 2,0 ekv.) tilsatt. Tilbakeløpet ble opprettholdt over natten, deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med Et20 og trinnvis vasket med en 10% vandig sitronsyreoppløsning, vann, mettet vandig NaHCCb, vann (2x) og saltvannsoppløsning. Etter den vanlige behandlingen (MgSCM, filtrering, konsentrasjon) ble resten renset ved flash kromatografi (5 cm, 10% AcOEt-heksan) for å gi det ønskede karbamatet 9e (2,60 g, 7,88 mmol, 84% utbytte) som en blek, gul olje. MS (FAB) 330 (MH<+>);<1>H NMR (CDCIa) 6 5,1 (bs, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 1,68-1,38 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,24-1,18 (m, 1H), 1,00-0,96 (m, 5H), 0,03 (s, 9H).
d) Til karbamat 9e (258 mg, 0,783 mmol) ble det tilsatt en 1,0 M TBAF oppløsning i TH F (940 ul, 0,94 mmol, 1,2 ekv.). Etter 4,5 t ble det tilsatt en ytterligere mengde
av 1,0 M TBAF (626 ul, 0,63 mmol, 0,8 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved RT, oppvarmet til tilbakeløp i 30 min og deretter fortynnet med AcOEt. Oppløsningen ble trinnsvis vasket med vann (2x) og saltvannsopp-løsning. Etter den vanlige behandlingen (MgS04, filtrering og konsentrasjon) ble det ønskede aminet 9f isolert (84 mg, 0,453 mmol, 58% utbytte) som en blek, gul væske.<1>H NMR (CDCb) 8 1,96 (bs, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,31-1,20 (m, 1H), 1,14 (dd, J = 4,1, 7,3 Hz, 1H), 1,02 (dd, J =4,1, 9,2 Hz, 1H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempel 10
Kjemisk oppløsning av t-butyl-(1R,2R)/(1S,2R)1-amino-2-etylcyklopropyl karboksylat (fra eksempel 9):
Forbindelse 9e fra eksempel 9 (8,50 g, 25,86 mmol) ble behandlet med 1M TBAF/THF (26 ml) ved tilbakeløp i 45 min. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med vann (3x) og saltvannsoppløsning (1x), deretter tørket (MgSCU), filtrert og inndampet for å gi det frie aminet som en lys, gul olje. Det frie aminet ble oppløst i vannfri CH2CI2(120 ml), NMM (8,5 ml, 77,57 mmol), forbindelse 4 (eksempel 4) (10,08 g, 27,15 mmol) og HATU (11,79 g, 31,03 mmol) ble tilsatt trinnsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten, deretter opparbeidet som beskrevet tidligere. Den rå diastereomere blandingen ble separert ved flash kromatografi (elueringsmiddel-heksan : Et20; 25:75) for å gi dipeptidet 10a (det mindre polare elueringspunktet) som et hvitt skum (4,42 g; 64% av det teoretiske utbyttet). Ved dette tidspunktet var begge isomerer separert, men den absolutte stereokjemien var fremdeles ikke kjent.
Eksempel 11
Bestemmelse av den absolutte stereokjemien for forbindelser 10a og 10b ved korrelasjon med kjent t-butyl (1R-amino-2R-etylcyklopropyl karboksylat
Prof. A. Charette fra University of Montreal, tilveiebragte forbindelse 11a med den absolutte stereokjemien som vist, som ble bestemt ved røntgen krystallografi (J. Am. Chem. Soc, 1995, 117, 12721). Forbindelse 11a (13,2 mg, 0,046 mmol) ble oppløst i 1M HCI/EtOAc (240ul) og ble omrørt ca 48 t. Blandingen ble inndampet til tørrhet for å tilveiebringe forbindelse 11 b som en lys, gul pasta og ble koplet til forbindelse 4 (18 mg, 0,049 mmol) som beskrevet i eksempel 10 ved anvendelse av NMM (20,3 ul, 0,185 mmol) og HATU (21,1 mg, 0,056 mmol) i CH2CI2. Råmaterialet ble renset ved flash kromatografi (elueringsmiddel - heksan : Et20; 50:50) for å tilveiebringe dipeptidet 11c som en olje (7,7 mg; 31%). Ved TLC, HPLC og NMR sammenligning ble dipeptidet 11c funnet å være identisk med den mindre polare forbindelsen 10a oppnådd i eksempel 10, for derved å identifisere den absolutte stereokjemien av 10a som (1R,2R).
Eksempel 12
Fremstilling av (1R,2R)/(1S,2R)1-Boc-amino-2-etylcyklopropylkarboksylsyre:
(12a)
Karbamatet 9e fra eksempel 9 (2,6 g, 7,88 mmol) ble omrørt i 40 min i TFA ved 0°C. Blandingen ble deretter konsentrert og fortynnet med THF (10 ml). En vandig NaOH oppløsning (700 mg, 17,5 mmol i 8,8 ml H2O) ble tilsatt etterfulgt av en THF (13 ml) oppløsning av (Boc)20 (2,06 g, 9,44 mmol, 1,2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved RT (pH ble holdt ved 8 ved tilsetning av en 10% vandig NaOH oppløsning ved behov), deretter fortynnet med H2O, vasket med Et20 (3X) og surgjort ved 0°C med en 10% vandig sitronsyreoppløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3X) og suksessivt vasket med H2O (2X) og saltvannsoppløsning. Etter den vanlige behandling (MgS04, filtrering og konsentrasjon) ble den ønskede Boc-beskyttede aminosyren (12a) (788 mg, 3,44 mmol, 44% utbytte) isolert.<1>H NMR (CDCI3)8 5,18 (bs, 1H), 1,64-1,58 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,32-1,25 (m, 1H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Fremstilling av (1R,2R)/(1S,2R)1-Boc-amino-2-etylcyklopropylkarboksylsyre: metylester (12b)
Boc-derivatet 12a (0,30 g, 1,31 mmol) ble oppløst i Et20 (10 ml) og behandlet med nyfremstilt diazometan i Et20 ved 0°C inntil den gule fargen av et svakt over- skudd av diazometan forble. Etter omrøring i 20 min ved RT ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet for å gi 12b som en klar, fargeløs olje (0,32 g, 100%).<1>H NMR (CDCb) 6 5,1 (bs, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempel 13
Enzymatisk oppløsning av metyl (1R,2R)/(1S,2R)1-Boc-1-amino-2-etylcyklopropylkarboksylat:
a) Den enantiomere blandingen av (1S,2R)/(1R,2R)1-Boc-amino-2-etylkarboksylsyre metylester fra eksempel 10 (0,31 g, 1,27 mmol) ble oppløst i aceton (3 ml) og deretter fortynnet med vann (7 ml) mens den raskt ble omrørt. pH av opp-løsningen ble justert til 7,5 med 0,05 M vandig NaOH før Alcalase® [2,4 I ekstrakt fra Novo Nordisk Industrials] (300 mg) ble tilsatt. Under inkubering ble pH stabilisert med NaOH og en pH stat ble satt opp for å overvåke tilsetningen av NaOH oppløsningen. Etter 40 t ble blandingen fortynnet med EtOAc og H2O (med 5 ml mettet NaHC03) og fasene separert. Den vandige fasen ble surgjort med 10% vandig HCI og ekstrahert med EtOAc, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi syre 13a (48,5 mg). Den absolutte stereokjemien ble bestemt ved anvendelse av korrelasjonen beskrevet i eksempler 10 og 11. b) Behandling av en alikvot av syre 13a med diazometan i Et20 for å gi metylesteren fulgt av analyse ved HPLC ved anvendelse av en kiral kolonne [Chiralcel® OD-H,
2,5% isopropanol/heksan, isokratisk] viste et 51:1 forhold av (S,R) isomeren.
Eksempel 14
Syntese av (1R,2S)/(1S,2S)1-amino-2-etylcyklopropylkarboksylsyre:
Med utgangspunkt fra syre 9d beskrevet i eksempel 9:
c) Til 9d (1,023 g, 4,77 mmol) i CHsCN (25 ml) ble det suksessivt tilsatt DBU (860 jil, 5,75 mmol, 1,2 ekv.) og allylbromid (620 7,16 mmol, 1,5 ekv.).
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 41 ved RT og deretter konsentrert. Resten ble fortynnet med Et20 og suksessivt vasket med en 10% vandig sitronsyreopp-løsning (2x), H2O, mettet vandig NaHCC-3, H2O (2x) og saltvannsoppløsning. Etter den vanlige behandlingen (MgSCM, filtrering og konsentrasjon) ble den ønskede esteren 14a isolert (1,106 g, 3,35 mmol, 91% utbytte) som en farveløs olje. MS (FAB) 255 (MH<+>);<1>H NMR (CDCb) 6 5,96-5,86 (m, 1H), 5,37-5,22 (m, 2H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,57-4,52 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 3H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
d) Til ester 14a (1,106 g, 4,349 mmol) i tørr CH2CI2(5 ml) ved RT ble det tilsatt TFA (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,51 og deretter konsentrert for å gi
14b (854 mg, 4,308 mmol, 99% utbytte). MS (FAB) 199 (MH<+>);<1>H NMR (CDCb)
6 5,99-5,79 (m, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 4,71-4,62 (m, 2H), 2,22-2,00 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,84-1,57 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). e) Til syre 14b (853 mg, 4,30 mmol) i tørr benzen (14,8 ml) ble det trinnvis tilsatt Et3N (684 ul, 4,91 mmol, 1,14 ekv.) og DPPA (992 jil, 4,60 mmol, 1,07 ekv.).
Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 4,51, deretter ble 2-trimetylsilyl-etanol (1,23 ml, 8,58 mmol, 2,0 ekv.) tilsatt. Tilbakeløpet ble opprettholdt over natten, deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med Et20 og trinnvis vasket med en 10% vandig sitronsyreoppløsning, vann, mettet vandig NaHC03, vann (2x) og saltvannsoppløsning. Etter den vanlige behandlingen (MgS04, filtrering, konsentrasjon) ble resten flash kromatografert (5 cm, 10 til 15% AcOEt-heksan) for å gi karbamat 14c (1,212 g, 3,866 mmol, 90% utbytte) som en blek, gul olje. MS (FAB) 314 (MH<+>);<1>H NMR (CDCb) 8 5,93-5,84 (m, 1H), 5,32-5,20 (m, 2H), 5,05 (bs, 1H), 4,60-4,56 (m, 2H), 4,20-4,11 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 3H), 1,39-1,22
(m, 1H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96-0,86 (m, 1H), 0,04 (s, 9H).
f) Til karbamat 14c (267 mg, 0,810 mmol) ble det tilsatt en 1,0 M TBAF oppløsning i THF (1,62 ml, 1,62 mmol, 2,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten
ved RT, tilbakeløpsbehandlet i 30 min og deretter fortynnet med AcOEt. Opp-løsningen ble trinnvis vasket med vann (2x) og saltvannsoppløsning. Etter den vanlige behandlingen (MgS04, filtrering og konsentrasjon) ble det ønskede aminet 14d isolert (122 mg, 0,721 mmol, 89% utbytte som en blek, gul væske.<1>H NMR (CDCb) 6 5,94-5,86 (m, 1H9, 5,31-5,22 (m, 2H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,75 (bs, 2H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,70-0,62 (m, 1H).
Eksempel 15
Syntese av etyl-(1 R,2S)/(1 S,2S)-1 -amino-2-vinylcyklopropylkarboksylat:
a) Til en THF oppløsning (180 ml) av kalium tert-butoksid (4,62 g, 41,17 mmol, 1,1 ekv.) ved -78°C ble det tilsatt kommersielt tilgjengelig imin 15a (10,0 g, 37,41
mmol) i THF (45 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C og omrørt ved denne temperaturen i 40 min. Blandingen ble deretter avkjølt tilbake til -78°C for tilsetningen av 1,4-dibrombuten 15b (8,0 g, 37,40 mmol) og deretter omrørt ved 0°C i 1 t og avkjølt tilbake til -78°C for tilsetning av kalium tert-butoksid (4,62 g, 41,17 mmol, 1,1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble endelig omrørt ytterligere én
time ved 0°C og konsentrert for å gi forbindelse 15c.
b, c, d) 15c ble opptatt i Et20 (265 ml) og behandlet med 1N vandig HCI oppløsning (106 ml). Etter 3,5 t ved RT ble lagene separert og det vandige laget ble vasket med Et20 (2x) og gjort basisk med en mettet vandig NaHC03opp-løsning. Det ønskede aminet ble ekstrahert med Et20 (3x) og det kombinerte organiske ekstraktet ble vasket med saltvannsoppløsning. Etter den vanlige behandlingen (MgSCM, filtrering og konsentrering) ble resten behandlet med en 4N HCI oppløsning i dioksan (187 ml, 748 mmol). Etter konsentrasjon ble hydrokloridsalt 15d isolert som et brunt, faststoff (2,467 g, 12,87 mmol, 34% utbytte).<1>H NMR (CDCb) 5 9,17 (bs, 3H), 5,75-5,66 (m, 1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,35-4,21 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,05 (dd, J = 6,4, 10,2 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 6,4, 8,3 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 16
Fremstilling av (1R,2S)/(1S,2S)1-Boc-amino-2-vinylcyklopropylkarboksylsyre etylester:
Hydrokloridsaltet 15d (1,0 g, 5,2 mmol) og (Boc)20 (1,2 g, 5,7 mmol) ble oppløst i THF (30 ml) og behandlet med DMAP (0,13 g, 1,04 mmol, 0,2 ekv.) og diisopropyletylamin (2,8 ml, 15,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 241 før den ble fortynnet med EtOAc (40 ml) og vasket trinnvis med mettet NaHC03(vandig), 5% vandig HCI og mettet saltvannsoppløsning. Den organiske fasen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for etter-rensning ved flash kromatografi (15% EtOAc/heksan), 16a (0,29 g, 23%).<1>H NMR (CDCb) 6 5,80-5,72 (m, 1H), 5,29-5,25 (dd, J = 17,2, 17,2 Hz, 1H), 5,24-5,1 (bs, 1H), 5,10 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 2H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,85-1,73 (bs, 1H), 1,55-1,5 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempel 17
Enzymatisk oppløsning av etyl (1R,2S)/(1S,2S)-1-amino-2-vinylcyklopropyl-karboksylat
a) Racemisk derivat 17a (0,29 g, 1,14 mmol) ble oppløst i aceton (5 ml) og fortynnet med H2O (10 ml). pH ble regulert med 0,2 N vandig NaOH til 7,2 før Alcalase® ble
tilsatt (300 mg). For å holde pH konstant under inkubering ble en NaOH oppløsning tilsatt ved hjelp av en pH stat titrator i løpet av 9 dager inntil den teoretiske mengden base var tilsatt. Etter syre/base ekstraksjon som beskrevet i eksempel 13 ble den uhydrolyserte esteren (0,15 g, 100%) og det hydrolyserte materialet (0,139 g, 95%)
isolert. Analyse av den uhydrolyserte esteren ved HPLC ved anvendelse av en kiral kolonne viste et forhold på 43:1 av den ønskede forbindelsen 17c som ble tilskrevet (R,S) stereokjemien basert på kjemisk korrelasjon som beskrevet i eksempler 10 og 11.
Betingelser for HPLC analyse: Chiracel® OD-H (4,6 mm x 25 cm), isokratiske betingelser ved anvendelse av en mobil fase av 2,5% isopropanol/heksan.
Eksempel 18
Oppløsning av (1R,2S)/(1S,2S)1- amino-2-vinylcyklopropylkarboksylat ved krystallisasjon med dibenzoyl-D-vinsyre
Til en oppløsning av rått racemisk (1S,2S og 1R,2S) etyl 1-amino-2-vinyl-cyklopropylkarboksylat [oppnådd fra N-(difenylmetylen)glysinetylester (25,0 g, 93,5 mol) som beskrevet i eksempel 15] i EtOAc (800 ml) ble det tilsatt dibenzoyl-D-vinsyre (33,5 g, 93,5 mol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp, etterlatt ved RT i 15 min, deretter avkjølt til 0°C. Et hvitt, faststoff ble oppnådd etter 30 min. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med EtOAc (100 ml) og lufttørket. Det faste stoffet ble suspendert i aceton (70 ml), ultralydbehandlet og filtrert (3x). Det faste stoffet ble deretter krystallisert to ganger i varm aceton (porsjon A). Moderlutene ble
konsentrert, og resten ble rekrystallisert tre ganger i varm aceton (porsjon B). De to porsjonene av amorfe hvite faststoffer av dibenzoyl-D-vinsyresalt ble kombinert (5,53
g) og suspendert i en blanding av Et20 (250 ml) og mettet NaHC03oppløsning (150 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket (MgS04) og
filtrert. Filtratet ble fortynnet med 1 N HCI/Et20 (100 ml) og konsentrert under
redusert trykk. Den oljeformige resten ble evaporert med CCU for å gi etyl 1 (R)-amino-2(S)-vinyl cyklopropankarboksylat hydroklorid (940 mg, 11% utbytte) som et hvitt, hygroskopisk faststoff: [a]<25>D+ 39,5°C (c 1,14 MeOH); [apas + 88,5°C (c 1,14 MeOH);<1>H NMR (DMSO-de) 8 9,07 (bred s, 2H), 5,64 (ddd, J = 17,2, 10,4, 8,7 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, topper hindret ved DMSO, 1H), 1,84 (dd, J = 10,0, 6,0 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), MS (ESI) m/z 156 (MH)<+>; den enantiomeriske renheten ble bestemt å være 91% ee ved HPLC analyse (CHIRALPAK AS<®>kolonne, Heks:i-PrOH) av Boc-derivatet.
Eksempel 19
Fremstilling av (1 R,2S)/(1 S,2S)-1 -amino-2-vinylcyklopropankarboksylsyre metyl-ester hydroklorid (19f)
Fremstilling av imin 19b
Glysinetylester hydroklorid 19a (1519,2 g, 10,88 mol, 1,0 ekv.) ble suspendert
i tert-butylmetyleter (8 I). Benzaldehyd (1155 g, 10,88 mol, 1 ekv.) og vannfritt natriumsulfat (773 g, 5,44 mol, 05 ekv.) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til 5°C i et is-vannbad. Trietylamin (2275 ml, 16,32 mol, 1,5 ekv.) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 min (anvend 0,5 I tert-butylmetyleter for rensning) og blandingen ble omrørt i 40 t ved romtemperatur. Reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetning av iskaldt vann (5 I) og det organiske laget ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med tert-butylmetyleter (1 I) og de kombinerte organiske fasene vasket med en blanding av mettet NaHCCb (400 ml) og vann (1,6 I) og deretter saltvannsoppløsning.
Oppløsningen ble tørket over MgS04, konsentrert under redusert trykk og den gjenværende gule oljen ble tørket til konstant vekt under vakuum. Imin 19b ble oppnådd som en tykk, gul olje som størknet ved -20°C (2001 g, 96% utbytte):<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 8,30 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 3H), 4,40 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H).
Fremstilling av racemisk N-Boc-(1R,2S)/(1S,2S)-1-amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre etylester hydroklorid 19e: Litium tert-butoksid (4,203 g, 52,5 mmol, 2,1 ekv.) ble suspendert i tørrtoluen (60 ml). Imin 19b (5,020 g, 26,3 mmol, 1,05 ekv.) og dibromid 19c (5,348 g, 25 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i tørr toluen (30 ml) og denne oppløsningen ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min til den omrørte oppløsning av LiOtBu ved romtemperatur. Etter fullførelse ble den dypt røde blandingen omrørt i ytterligere 10 min og stoppet ved tilsetning av vann (50 ml) og tert-butylmetyleter (TBME, 50 ml). Den vandige fasen ble separert og ekstrahert en andre gang med TBME (50 ml). De organiske fasene ble kombinert, 1 N HCI (60 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Den organiske fasen ble separert og ekstrahert med vann (40 ml). De vandige fasene ble deretter kombinert, mettet med salt (35 g) og TBME (50 ml) ble tilsatt. Den omrørte blandingen ble deretter gjort basisk til pH 13-14 ved forsiktig tilsetning av 10 N NaOH. Det organiske laget ble separert og den vandige fasen ekstrahert med TBME (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene inneholdende fritt amin 19d ble kombinert og ditertbutyldikarbonat (5,46 g, 25 mmol, 1 ekv.) ble tilsatt. Etter omrøring over natten ved romtemperatur viste TLC noe uomsatt fritt amin. Ytterligere ditertbutyldikarbonat (1,09 g, 5 mmol, 0,2 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 t, ved hvilket punkt TLC analyse indikerte fullstendig omdanning av 19d til karbamat 19e. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flash kromatografi ved anvendelse av 10%, deretter 20% EtOAc/heksan som elueringsmiddel. Renset 19e ble oppnådd som en klar, gul olje som langsomt størknet under vakuum (4,014 g, 63% utbytte).
<1>H NMR (CDCb, 400 MHz), 8 5,77 (ddd, J = 17, 10,9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 17, 1,5 Hz, 1H), 5,18 (bred s, 1H), 5,11 (dd J = 10, 1,5 Hz, 1H), 4,24-4,09 (m, 2H), 2,13 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 1,79 (bred m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H).
Fremstilling av tittelforbindelse 19f via trans-forestring av 19e:
Etylester 19e (10,807 g, 42,35 mmol) ble oppløst i tørr metanol (50 ml) og en oppløsning av natriummetoksid i MeOH (25% v/v, 9,7 ml, 42 mmol, 1 ekvivalent) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 2 t, ved hvilket punkt TLC analyse indikerte fullstendig trans-forestring (19e, Rf 0,38, 19f Rf 0,34 i 20% EtOAc/heksan). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort til pH ved anvendelse av 4 N HCI i dioksan. Utfelt NaCI ble fjernet ved filtrering (anvendt tert-butylmetyleter for vasking) og flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk. Tert-butylmetyleter (100 ml) ble tilsatt til resten og faste stoffer ble fjernet ved filtrering. Inn-dampning av filtratet under redusert trykk og tørking under vakuum ga ren metylester 19f (10,11 g, 99% utbytte).
1H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 5,75 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 17, 1 Hz, 1H), 5,18 (bred s, 1H), 5,11 (ddd, J = 10, 1,5, 0,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,14 (q, J = 9 Hz, 1H), 1,79 (bred m, 1H), 1,50 (bred m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Eksempel 20
Enzymatisk oppløsning av (1R,2R)-1-amino-2-vinylcyklopropankarboksylsyre metylester hydroklorid
Fremstilling av N-Boc-(1R,2S)-1-amino-2-vinylcyklopropankarboksylsyre metylester 20a: Racemisk ester 19f (0,200 g, 0,83 mmol) ble oppløst i aceton (3 ml) og vann (7 ml) ble tilsatt. 0,05 M NaOH (1 dråpe) ble tilsatt for å bringe pH av oppløsningen til~8 og deretter ble Alcalase® 2,4 I (Novo Nordisk Biochem, 0,3 g i én ml vann) tilsatt. Blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur, idet pH av oppløsningen ble holdt ved 8 ved anvendelse av en automatisk titrator. Ved begynnelsen av dag 4 og dag 5 av omrøringen ved pH 8 ble ytterligere enzymoppløsning tilsatt (2 x 0,3 g). Etter en samlet tid på 5 dager ble totalt 8,3 ml 0,05 M NaOH forbrukt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vann, og den organiske fasen ble separert. Etter vasking med saltvannsoppløsning ble det organiske ekstraktet tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Forbindelse 20a (0,059 g, 30% utbytte) ble oppnådd som en klar olje: 1H NMR identisk med det av forbindelse 19f. HPLC (Chiralcel ODH, 4,6 x 250 mm, isokratisk 1% EtOH i heksan, 0,8 ml/min strømningshastighet):
(1R,2S)-2 Rf 19,3 min (97%); (1S,2R)-2 Rf 17,0 min (3%).
Fremstilling av (1R,2S)-1-amino-2-vinylcyklopropankarboksylsyre metylester hydroklorid 20b: Forbindelse 20a (39,96 g, 165,7 mmol) ble oppløst i dioksan (25 ml) og opp-løsningen tilsatt dråpevis under omrøring til 4 N HCI i dioksan (Aldrich, 250 ml). Etter 45 min indikerte TLC analyse fullstendig avbeskyttelse. Flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk og resten ble to ganger samfordampet med MeOH (2 x 100 ml). Eter (300 ml) og MeOH (10 ml) ble tilsatt til den brune, oljeformige resten og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, hvilket resulterte i utfelling av et halvfast stoff. Ytterligere MeOH (10 ml) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 61 ved hvilket punkt et gulaktig faststoff ble samlet ved filtrering. Produktet ble vasket med 5% MeOH i eter (50 ml) og eter (2 x 50 ml), og tørket i vakuum for å gi forbindelse 20b som et gulaktig faststoff (22,60 g, 76% utbytte). Filtrater (innbefattende vaskeoppløsninger) ble inndampet i vakuum for å gi ytterligere 20b som en brun olje (7,82 g, 26% utbytte). Begge fraksjoner var rene nok for anvendelse i syntesen av HCV proteaseinhibitorer: [a]D<25>+ 38,2° (c 1,0, MeOH).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9,15 (bred s, 3H), 5,65 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 17, 1,5 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10, 1,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,50 (q, overlapp med DMSO signal, J = 9 Hz, 1H), 1,86 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H).

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for oppløsning av en enantiomer blanding av 1 -amino-2-vinylcyklopropyl karboksylsyre-metylester eller en N-beskyttet blanding derav, omfattende trinnet med behandling av nevnte blanding med en esterase for å oppnå en ønsket enantiomer av 1-amino-2-vinylcyklopropyl karboksylsyre-metylester eller den N-beskyttede form derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor nevnte esterase er Alcalase®.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for oppløsning av en enantiomer blanding av metyl ( 1R, 2R) I( 1S, 2S) Boc-1-amino-2-etylcyklopropyl karboksylat som har formelen:
omfattende å behandle av blandingen med en esterase for å tilveiebringe produkter med formlene:
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 hvor blandingen behandles med Alcalase® under betingelser der pH blir kontrolleres.
5. En fremgangsmåte for oppløsning av en enantiomer blanding av etyl ( 1R, 2S)/( 1S, 2R) Boc-1-amino-2-vinylcyklopropyl karboksylat som har formelen:
omfattende å behandle blandingen med Alcalase® for å tilveiebringe produkter med formlene:
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 hvor blandingen behandles med Alcalase® under betingelser hvor pH kontrolleres.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for oppløsning av en enantiomer blanding av metyl ( 1R, 2S)/( 1S, 2R) Boc-1-amino-2-vinylcyklopropyl karboksylat som har formelen:
omfattende å behandle blandingen med Alcalase® for å tilveiebringe et produkt med formelen:
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 hvor blandingen behandles med Alcalase® under betingelser hvor pH kontrolleres.
NO20100004A 1998-08-10 2010-01-05 Fremgangsmåte for oppløsning av en enantiomer blanding av 1-amino-2-vinylcyclopropyl karboksylsyrederivater NO336663B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9593198P 1998-08-10 1998-08-10
US13238699P 1999-05-04 1999-05-04
PCT/CA1999/000736 WO2000009543A2 (en) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis c inhibitor tri-peptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20100004L NO20100004L (no) 2001-04-02
NO336663B1 true NO336663B1 (no) 2015-10-12

Family

ID=26790767

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010683A NO328952B1 (no) 1998-08-10 2001-02-09 Tripeptidforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytisk preparat, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling av sykdom.
NO20100004A NO336663B1 (no) 1998-08-10 2010-01-05 Fremgangsmåte for oppløsning av en enantiomer blanding av 1-amino-2-vinylcyclopropyl karboksylsyrederivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010683A NO328952B1 (no) 1998-08-10 2001-02-09 Tripeptidforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytisk preparat, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling av sykdom.

Country Status (43)

Country Link
US (11) US6323180B1 (no)
EP (2) EP1105413B1 (no)
JP (2) JP4485685B2 (no)
KR (2) KR100631439B1 (no)
CN (2) CN101143892B (no)
AR (3) AR020880A1 (no)
AT (1) ATE430158T1 (no)
AU (1) AU769738B2 (no)
BG (1) BG65738B1 (no)
BR (2) BRPI9913646B8 (no)
CA (2) CA2445938C (no)
CO (1) CO5261542A1 (no)
CY (2) CY1109291T1 (no)
CZ (2) CZ302766B6 (no)
DE (1) DE69940817D1 (no)
DK (2) DK1105413T3 (no)
EA (1) EA003906B1 (no)
EE (1) EE05517B1 (no)
ES (2) ES2326707T3 (no)
HK (2) HK1040085B (no)
HR (1) HRP20010102B1 (no)
HU (2) HU230701B1 (no)
ID (1) ID27839A (no)
IL (3) IL141012A0 (no)
IN (3) IN211493B (no)
ME (1) ME00381B (no)
MX (2) MX257413B (no)
MY (1) MY127538A (no)
NO (2) NO328952B1 (no)
NZ (1) NZ510396A (no)
PE (1) PE20000949A1 (no)
PH (1) PH11999002002B1 (no)
PL (1) PL204850B1 (no)
PT (2) PT1105413E (no)
RS (3) RS50798B (no)
SA (1) SA99200617B1 (no)
SI (2) SI2028186T1 (no)
SK (2) SK286994B6 (no)
TR (2) TR200100432T2 (no)
TW (1) TWI250165B (no)
UA (1) UA75026C2 (no)
WO (1) WO2000009543A2 (no)
ZA (1) ZA200100971B (no)

Families Citing this family (423)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
KR100878334B1 (ko) * 1999-06-25 2009-01-14 백광산업 주식회사 대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰유전자
KR20030036152A (ko) 2000-04-05 2003-05-09 쉐링 코포레이션 Ｎ-사이클릭 ｐ2 잔기를 포함하는 ｃ형 간염 바이러스의매크로사이클릭 ｎｓ3-세린 프로테아제 억제제
NZ521456A (en) 2000-04-19 2004-07-30 Schering Corp Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
JP2003532726A (ja) 2000-05-05 2003-11-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規抗感染症薬
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
HUP0303358A3 (en) 2000-07-21 2005-10-28 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
EP1337550B1 (en) * 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
CN1301994C (zh) 2000-12-12 2007-02-28 先灵公司 作为c型肝炎病毒ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2003006490A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
CA2455683C (en) 2001-09-14 2010-06-08 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Front grill impact-absorbing structure for a vehicle
EP1441720B8 (en) 2001-10-24 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system
JP2005511572A (ja) * 2001-11-02 2005-04-28 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖ阻害剤としてのアシルジヒドロピロール誘導体
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
WO2003062228A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
PL373399A1 (en) 2002-04-11 2005-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2003299519A1 (en) * 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2003099316A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003301959A1 (en) * 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
KR100457857B1 (ko) * 2002-05-23 2004-11-18 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
AU2003261434A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
EP1408031A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
ATE418554T1 (de) 2002-10-24 2009-01-15 Glaxo Group Ltd 1-acyl-pyrrolidin-derivate für die behandlung von viralen infektionen
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ATE486889T1 (de) * 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
KR100960802B1 (ko) * 2003-03-08 2010-06-01 주식회사유한양행 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제
US7148347B2 (en) * 2003-04-10 2006-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
US7173004B2 (en) * 2003-04-16 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus
CA2522561C (en) 2003-04-18 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
UY28323A1 (es) * 2003-05-21 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2004113365A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7273851B2 (en) 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2005009418A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
CN1867579A (zh) 2003-08-26 2006-11-22 先灵公司 丙肝病毒的新的肽模拟物ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
PE20050431A1 (es) * 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
BRPI0414814A (pt) * 2003-09-26 2006-11-14 Schering Corp inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c
KR20060130027A (ko) 2003-10-10 2006-12-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의억제제
NZ546347A (en) 2003-10-14 2009-11-27 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
KR20060120166A (ko) 2003-10-27 2006-11-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３－ｎｓ４ａ 단백질분해효소 저항성 돌연변이
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2546290A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007513200A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 超臨界流体処理によるルテニウム副生物の除去
CA2549660A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ES2358333T3 (es) * 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
WO2005073195A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
AU2005212257A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
SI1719773T1 (sl) 2004-02-24 2009-08-31 Japan Tobacco Inc Kondenzirane heterotetraciklične spojine in njihova uporaba kot inhibitorji polimeraze HCV
CA2557247A1 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
ES2349328T3 (es) 2004-02-27 2010-12-30 Schering Corporation Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
CA2557301A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
DE602005015834D1 (de) 2004-02-27 2009-09-17 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
EP1730165A1 (en) 2004-02-27 2006-12-13 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CA2557495C (en) 2004-02-27 2014-04-15 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2005090334A2 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors
CA2556917C (en) * 2004-03-15 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
CA2560897C (en) * 2004-03-30 2012-06-12 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CN1980657A (zh) 2004-05-05 2007-06-13 耶鲁大学 新颖的抗病毒赛菊宁黄质类似物
EP1773868B1 (en) 2004-05-20 2009-07-15 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
JP5156374B2 (ja) * 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
WO2006000085A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
NZ552405A (en) 2004-07-16 2011-04-29 Gilead Sciences Inc Pyrrolidine containing antiviral compounds
WO2006007708A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
AU2005273968A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
JP2008511633A (ja) 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルスｎｓ３セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
SI3109244T1 (sl) * 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
WO2006030892A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 複素環化合物の製造方法
CN101072575A (zh) 2004-10-01 2007-11-14 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3－ns4a蛋白酶抑制
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) * 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PL1863833T3 (pl) 2005-03-08 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Int Sposób otrzymywania związków makrocyklicznych
CA2606195C (en) * 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20080016597A (ko) 2005-05-13 2008-02-21 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료용 화합물 및 그의예방 또는 치료 방법
US20060276404A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
JP5160415B2 (ja) * 2005-06-02 2013-03-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 医薬処方物およびそれを用いる治療方法
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
AU2006259348B2 (en) 2005-06-17 2010-07-22 Novartis Ag Use of sanglifehrin in HCV
TWI449711B (zh) * 2005-06-30 2014-08-21 Virobay Inc Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）抑制劑
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR057456A1 (es) * 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
EP1910378B1 (en) * 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US20090148407A1 (en) * 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
MY141245A (en) 2005-07-29 2010-03-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
CN101273042B (zh) * 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
BRPI0614242A2 (pt) 2005-07-29 2011-03-15 Medivir Ab inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores
PL1913015T3 (pl) 2005-07-29 2014-04-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
MY139988A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
BRPI0614205A2 (pt) * 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
CN101277950B (zh) * 2005-08-02 2013-03-27 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
WO2007021610A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
ES2449268T3 (es) * 2005-08-19 2014-03-19 Vertex Pharmaceuticals Inc. Procesos
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
ES2364426T3 (es) 2005-09-09 2011-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Proceso de metátesis con cerrado del anillo para la preparación de péptidos macrocíclicos.
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2008123606A (ru) 2005-11-11 2009-12-20 Вертекс Фармасьютикалз, Инк (Us) Варианты вируса гепатита с
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7910595B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
CN102702194A (zh) 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CN102614490A (zh) 2006-02-27 2012-08-01 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
JP2009529059A (ja) 2006-03-08 2009-08-13 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗ｃ型肝炎ウイルス活性を有する置換アミノチアゾール誘導体
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
RU2448976C2 (ru) 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
KR101069051B1 (ko) 2006-05-23 2011-09-29 아이알엠 엘엘씨 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) * 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
RU2008152171A (ru) * 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7718612B2 (en) * 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) * 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
WO2008022006A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CA2660555A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
CA2667165A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) * 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) * 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
CA2667032A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
TW200827364A (en) * 2006-11-02 2008-07-01 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20090086081A (ko) 2006-11-15 2009-08-10 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA200970493A1 (ru) 2006-11-17 2009-10-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
MX2009006056A (es) * 2006-12-07 2009-06-16 Schering Corp Formulacion de matriz sensible al ph.
WO2008133753A2 (en) * 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513450A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
WO2008074035A1 (en) * 2006-12-27 2008-06-19 Abbott Laboratories Hcv protease inhibitors and uses thereof
WO2008095058A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
ATE542815T1 (de) 2007-02-27 2012-02-15 Vertex Pharma Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit
CA2679426A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Luc Farmer Inhibitors of serine proteases
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
MX2009010205A (es) * 2007-03-23 2009-10-19 Schering Corp Inhibidores de cetoamida p1-no epimerizables de proteasa ns3 de virus de hepatitis c.
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US20080292587A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-27 Ying Sun Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
MX2009011930A (es) 2007-05-04 2009-11-18 Vertex Pharma Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c.
MX2009012117A (es) * 2007-05-09 2009-11-23 Pfizer Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos.
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2009005677A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
KR101596524B1 (ko) * 2007-06-29 2016-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
AU2008277442A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
JP5433573B2 (ja) * 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
CA2693997C (en) 2007-08-03 2013-01-15 Pierre L. Beaulieu Viral polymerase inhibitors
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
JP2011503201A (ja) 2007-11-14 2011-01-27 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状テトラゾリルｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
US8030307B2 (en) * 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
US8263549B2 (en) * 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP2224942A4 (en) * 2007-12-05 2012-01-25 Enanta Pharm Inc FLUORATED TRIPEPTIDE HCV SERINE PROTEASE INHIBITORS
WO2009076166A2 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl hcv serine protease inhibitors
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
MX2010008109A (es) * 2008-01-24 2010-09-22 Enanta Pharm Inc Tripéptidos difluorizados como inhibidores de proteasa de serina de virus de hepatitis c (hcv).
US8101567B2 (en) * 2008-01-24 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-containing tripeptide HCV serine protease inhibitors
AU2009210789B2 (en) 2008-02-04 2014-01-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
MX2010008371A (es) * 2008-02-07 2010-10-04 Virobay Inc Inhibidores de catepsina b.
US8591878B2 (en) 2008-02-25 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
US8372802B2 (en) * 2008-03-20 2013-02-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8163921B2 (en) * 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009241445A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8211891B2 (en) * 2008-04-30 2012-07-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044023B2 (en) 2008-05-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2476690A1 (en) 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
ES2383273T3 (es) 2008-07-23 2012-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos heterocíclicos antivíricos
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
EP2687526A1 (en) * 2008-09-16 2014-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor
MY152824A (en) * 2008-09-17 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin.
WO2010034671A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
AU2009303483A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
MX2011004133A (es) 2008-10-30 2011-05-24 Hoffmann La Roche Derivados de arilpiridona antiviral heterociclica.
CA2738732A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration
PT2373172E (pt) 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20110114582A (ko) 2008-12-19 2011-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제
AU2009330333A1 (en) 2008-12-22 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
KR20110094352A (ko) 2008-12-22 2011-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
MX2011007195A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih).
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
WO2010100178A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 ｃ형 간염 억제제
US8927576B2 (en) 2009-04-06 2015-01-06 PTC Therpeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
MX2011011112A (es) 2009-04-25 2011-11-18 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales heterociclicos.
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
TWI428332B (zh) 2009-06-09 2014-03-01 Hoffmann La Roche 雜環抗病毒化合物
CA2762675A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compound
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2448912A4 (en) * 2009-07-02 2014-05-28 Reddys Lab Ltd Dr ENZYMES AND METHODS FOR DEDOLDING AMINOVINYL-CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
ME01718B (me) 2009-07-07 2014-09-20 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kompozicija za inhibitor proteaze virusnog Hepatitis C
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
CN102471239A (zh) 2009-08-10 2012-05-23 住友化学株式会社 光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
SI2477980T1 (sl) * 2009-09-15 2017-01-31 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibitorji HCV proteaze
CN102741270B (zh) * 2009-09-28 2015-07-22 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
WO2011049908A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
CA2781614A1 (en) 2009-11-25 2011-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
US20130072523A1 (en) 2009-12-24 2013-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
CN102140100B (zh) 2010-01-27 2014-06-11 爱博新药研发(上海)有限公司 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010919A (es) 2010-03-24 2013-02-01 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AR081691A1 (es) 2010-06-28 2012-10-10 Vertex Pharma Derivados de tiofeno, metodos para su preparacion y su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
NZ608720A (en) 2010-09-21 2015-03-27 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
MX2013003060A (es) * 2010-09-30 2013-05-30 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para tratar infeccion por hcv.
EA201390532A1 (ru) 2010-10-08 2013-09-30 Новартис Аг Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
MX2013006951A (es) * 2010-12-16 2013-10-03 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
CN103380132B (zh) 2010-12-30 2016-08-31 益安药业 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
JPWO2012176715A1 (ja) 2011-06-21 2015-02-23 三菱瓦斯化学株式会社 １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
TW201317223A (zh) 2011-07-26 2013-05-01 Vertex Pharma 噻吩化合物
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
DE202012012998U1 (de) 2011-08-31 2014-06-13 Daniel Elias Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2527544T1 (es) 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
AR088463A1 (es) 2011-10-21 2014-06-11 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AU2012347785B2 (en) 2011-12-06 2017-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
CN103987723B (zh) 2011-12-16 2017-03-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Hcv ns5a 的抑制剂
AU2012357986B2 (en) 2011-12-20 2017-02-02 Riboscience Llc 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
AU2012357940B2 (en) 2011-12-20 2017-02-16 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
CN104244926A (zh) 2012-01-12 2014-12-24 勃林格殷格翰国际有限公司 作为强效的hcv 抑制剂的稳定的药物制剂
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
EP2817291A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
WO2013137869A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
WO2013143581A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20150109451A (ko) 2013-01-23 2015-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 트라이아졸 유도체
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
RU2015136256A (ru) 2013-03-05 2017-04-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
EP2970195B1 (en) * 2013-03-14 2017-08-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Processes for producing sovaprevir
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
MA46490A1 (fr) 2013-05-16 2021-04-30 Riboscience Llc Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués
EA201592185A1 (ru) 2013-05-16 2016-05-31 Рибосайенс Ллк 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US9717797B2 (en) 2013-12-05 2017-08-01 International Business Machines Corporation Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
AR112702A1 (es) 2017-09-21 2019-11-27 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos sustituidos con 4’-fluoro-2’-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn
US20220099637A1 (en) 2018-12-04 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
JPH05155827A (ja) * 1991-12-09 1993-06-22 Banyu Pharmaceut Co Ltd ｃｉｓ−２−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
CN1141591A (zh) * 1994-02-23 1997-01-29 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
IT1277914B1 (it) * 1995-08-22 1997-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e
CA2165996C (en) * 1995-12-22 2002-01-29 Murray Douglas Bailey Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives
DE19600034C2 (de) 1996-01-02 2003-12-24 Degussa 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
ES2241157T3 (es) * 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
DE19835120C1 (de) * 1998-08-04 1999-10-21 Westfalia Separator Ag Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
ATE486889T1 (de) * 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
US20020037998A1 (en) 2002-03-28
WO2000009543A3 (en) 2000-05-25
BR9913646B1 (pt) 2014-12-02
MEP58508A (en) 2011-05-10
BG65738B1 (bg) 2009-09-30
USRE40525E1 (en) 2008-09-30
PH11999002002B1 (en) 2007-10-19
ME00381B (me) 2011-10-10
IN2001MU00127A (no) 2005-03-04
DK1105413T3 (da) 2009-08-17
BR9913646A (pt) 2001-06-05
RS53562B1 (sr) 2015-02-27
ID27839A (id) 2001-04-26
AU5273199A (en) 2000-03-06
SK286994B6 (sk) 2009-09-07
EP2028186A2 (en) 2009-02-25
IL141012A (en) 2009-09-01
DE69940817D1 (en) 2009-06-10
SK2062001A3 (en) 2001-10-08
BR9917805B1 (pt) 2014-06-17
IL196545A (en) 2012-06-28
TWI250165B (en) 2006-03-01
YU9401A (sh) 2003-02-28
HK1113164A1 (en) 2008-09-26
EE200100081A (et) 2002-08-15
IL196545A0 (en) 2011-07-31
USRE42164E1 (en) 2011-02-22
NO20010683L (no) 2001-04-02
US20020016442A1 (en) 2002-02-07
NO20100004L (no) 2001-04-02
NO20010683D0 (no) 2001-02-09
ES2405930T3 (es) 2013-06-04
CA2445938A1 (en) 2000-02-24
US6329417B1 (en) 2001-12-11
MXPA01001423A (es) 2001-08-01
PL346626A1 (en) 2002-02-25
DK2028186T3 (da) 2013-03-25
TR200100432T2 (tr) 2001-09-21
EE05517B1 (et) 2012-02-15
HK1040085A1 (en) 2002-05-24
PT1105413E (pt) 2009-06-30
SK288068B6 (sk) 2013-05-03
CA2338946C (en) 2010-10-12
NZ510396A (en) 2004-02-27
US6420380B2 (en) 2002-07-16
JP4485685B2 (ja) 2010-06-23
ATE430158T1 (de) 2009-05-15
JP2010043124A (ja) 2010-02-25
HU229262B1 (en) 2013-10-28
USRE41356E1 (en) 2010-05-25
CA2338946A1 (en) 2000-02-24
BRPI9913646B8 (pt) 2021-05-25
CZ301268B6 (cs) 2009-12-30
MY127538A (en) 2006-12-29
EP2028186B1 (en) 2013-01-23
CN101143892B (zh) 2010-12-08
BG105232A (en) 2001-11-30
CN101143892A (zh) 2008-03-19
KR100631439B1 (ko) 2006-10-09
EP1105413A2 (en) 2001-06-13
CN1323316A (zh) 2001-11-21
SA99200617A (ar) 2005-12-03
ZA200100971B (en) 2002-06-26
EP2028186A3 (en) 2009-04-01
RS20090459A (en) 2010-06-30
CY1109291T1 (el) 2014-07-02
KR100672229B1 (ko) 2007-02-28
HRP20010102A2 (en) 2002-02-28
IL141012A0 (en) 2002-02-10
CY1113935T1 (el) 2016-07-27
UA75026C2 (en) 2006-03-15
HRP20010102B1 (en) 2010-07-31
EA003906B1 (ru) 2003-10-30
EP1105413B1 (en) 2009-04-29
KR20060083992A (ko) 2006-07-21
CA2445938C (en) 2012-10-30
HU230701B1 (hu) 2017-10-30
US6534523B1 (en) 2003-03-18
CN100339389C (zh) 2007-09-26
US6268207B1 (en) 2001-07-31
RS50798B (sr) 2010-08-31
JP5021711B2 (ja) 2012-09-12
AR073428A2 (es) 2010-11-03
PL204850B1 (pl) 2010-02-26
CZ2001516A3 (cs) 2001-08-15
US6323180B1 (en) 2001-11-27
CO5261542A1 (es) 2003-03-31
IN211493B (no) 2008-01-25
PE20000949A1 (es) 2000-09-26
US6329379B1 (en) 2001-12-11
IN2007MU00706A (no) 2007-07-20
AR020880A1 (es) 2002-06-05
HUP0105144A3 (en) 2002-11-28
MX261584B (es) 2008-10-22
US6410531B1 (en) 2002-06-25
EA200100228A1 (ru) 2001-10-22
HUP1300080A2 (no) 2002-04-29
PT2028186E (pt) 2013-03-27
SA99200617B1 (ar) 2006-06-24
AU769738B2 (en) 2004-02-05
AR069583A2 (es) 2010-02-03
USRE41894E1 (en) 2010-10-26
SI1105413T1 (sl) 2009-10-31
TR200200129T2 (tr) 2002-06-21
SI2028186T1 (sl) 2013-06-28
CZ302766B6 (cs) 2011-10-26
JP2002522554A (ja) 2002-07-23
NO328952B1 (no) 2010-06-28
HK1040085B (zh) 2008-05-30
WO2000009543A2 (en) 2000-02-24
KR20010085363A (ko) 2001-09-07
MX257413B (es) 2008-05-27
HUP0105144A2 (hu) 2002-04-29
ES2326707T3 (es) 2009-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO336663B1 (no) Fremgangsmåte for oppløsning av en enantiomer blanding av 1-amino-2-vinylcyclopropyl karboksylsyrederivater
DE69929887T2 (de) Hepatitis c inhibitor peptide
DE60119968T2 (de) Hepatitis c tripeptid inhibitoren
US8686145B2 (en) Process for the preparation of α-acyloxy β-formamido amides
JPH0381256A (ja) レニン阻害剤
PL207041B1 (pl) Pochodna cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny jako inhibitor dipeptydylopeptydazy IV i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
Hwang et al. Total synthesis of (+)-sparsomycin. Approaches using cysteine and serine inversion
BG65356B1 (bg) Макроциклени пептиди, активни срещу вируса на хепатит с, фармацевтични състави, които ги съдържат, методи за получаване и използването им
CA2770338A1 (en) Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis c virus
CN101111493A (zh) 作为合成肾素抑制剂的中间体的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮衍生物
TW201446807A (zh) 三肽環氧酮蛋白酶體抑制劑
US5767316A (en) Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
RU2152953C1 (ru) Производные дипептидных п-амидино-бензиламидов с n-концевыми сульфонильными остатками и их соли с физиологически приемлемыми кислотами
HU201961B (en) Process for producing 2,3-disubstituted isoxazolidines and pharmaceutical compositions comprising same
NO177677B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
US11149067B2 (en) Tailored cyclodepsipeptides as potent non-covalent serine protease inhibitors
Gerig et al. Attempted synthesis of 2-methylalanyl-L-prolyl-L-tryptophan. An unexpected result
DE60131733T2 (de) Verfahren zur herstellung von (2s,3r,4s)-4-hydroxyisoleucin und analoga
JP2017043615A (ja) 環状ペプチドの膜透過性および／または代謝安定性を改善するシクロプロパンアミノ酸ユニット
JPH075630B2 (ja) ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体
JP2017522383A (ja) 酵素阻害に用いられるエポキシケトン化合物
Katsuki et al. The stereoselective synthesis of threo-3-hydroxy-4-amino acids.
DE69913996T2 (de) Depsipeptide, die nicht-natürliche Aminosäuren enthalten
WO2008000651A1 (en) Novel enzymatic process for boc-dap-oh
NO166409B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazol-forbindelser.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired