HU229262B1 - Hepatitis c inhibitor tri-peptides, process for production thereof, pharmaceutical compositions copmprising thereof, intermediates and their use - Google Patents

Hepatitis c inhibitor tri-peptides, process for production thereof, pharmaceutical compositions copmprising thereof, intermediates and their use Download PDF

Info

Publication number
HU229262B1
HU229262B1 HU0105144A HUP0105144A HU229262B1 HU 229262 B1 HU229262 B1 HU 229262B1 HU 0105144 A HU0105144 A HU 0105144A HU P0105144 A HUP0105144 A HU P0105144A HU 229262 B1 HU229262 B1 HU 229262B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
carbamoyl
optionally
formula
group
Prior art date
Application number
HU0105144A
Other languages
English (en)
Inventor
Montse Llinas-Brunet
Murray D Bailey
Dale Cameron
Anne-Marie Faucher
Elise Ghiro
Nathalie Goudreau
Teddy Halmos
Marc-Andre Poupart
Jean Rancourt
Youla S Tsantrizos
Dominik M Wernic
Bruno Simoneau
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Ca Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ca Ltd
Publication of HUP0105144A2 publication Critical patent/HUP0105144A2/hu
Publication of HUP0105144A3 publication Critical patent/HUP0105144A3/hu
Publication of HU229262B1 publication Critical patent/HU229262B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát vegyületek, eljárás ezek szintézisére, készítmények és hepatitis C vírus (HCV) által okozott fertőzések kezelésére szolgáló eljárások képezik. A találmány tárgyát különösen űj peptid. analógok, az ezeket az analógokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezeknek az analógoknak a HCV által okozott fertőzések kezelésére való alkalmazása képezi. Ezeknek a peptid analógoknak a szintézisére szolgáló eljárások és köztitermékek ugyancsak a találmány tárgyát képezik.
A hepatitis C vírus a transzfúziót követően jelentkező és a közösségben szerzett nem-A nem-B hepatitis fő kóroktani tényezője. Úgy becsülik, hogy világszerte több mint ISO millió ember fertőzött ezzel a vírussal. A (vírus)hordozók nagy százaléka krónikusan fertőzötté válik, és sokuknál krónikus májbetegség, úgynevezett krónikus hepatitis C fejlődik ki. Ezenkívül ennél a csoportnál igen nagy az olyan súlyos májbetegségek kialakulásának kockázata, mint a máj zsugorodás, a hepatocelluláris karcinóma és a végső (terminális) májbetegség, amely halálhoz vezet.
Mindeddig nem sikerült teljesen tisztázni azt a mechanizmust, amelynek révén a HCV lehetővé teszi a vírus fennmaradását és nagy arányban okoz krónikus májbetegségeket. Az sem ismert, hogyan lép kölcsönhatásba a HCV a gazdaszervezet immunrendszerével, és hogyan kerüli ki azt. Továbbá tisztázásra vár az is, hogy a celluláris és humorális immunválaszok milyen szerepet játszanak a HCV fertőzésben és az általa okozott betegségben. A transziüziöval kapcsolatos vírusos hepatitis megelőzésére immunglohuXinok alkalmazásáról tudósítanak. Azonban a Center fór Dlsease Centről jelenleg erre a célra az immunglobulinok alkalmazását nem ajánlja, A hatékony védekező immunválasz hiánya nehezíti a megfelelő vakcina kifejlesztését vagy a fertőzés utáni megelőző intézkedéseket, ezért a közeli jövőben a vírusellenes beavatkozásokhoz komoly reményeket fűznek,
Különböző klinikai vizsgalatokat végeztek azzal a céllal# hogy olyan gyógyszereket azonosítsanak# amelyekkel hatékonyan lőhetne kezelni a HCV fertőzést a krónikus hepatitis C-ben szenvedő páciensekben. Ezekbe a vizsgálatokba bevonták az interferon-alfát Önmagában vagy más vírusellenes szerekkel való kombinációban. A vizsgálatok azt mutatták# begy a résztvevők jelentős része nem reagált erre a terápiára# és azoknál# akik a kezelésre kedvezően reagáltak# a kezelés befejezése után jelentős részben visszaesést tapasztaltak.
lapjainkig csupán az interferon (IFd) volt az egyetlen terápiás szer# amely a krónikus hepatitis C-ben szenvedő páciensek™ néi a klinikai kezelés során előnyös hatást mutatott. Azonban a tartós válaszok aránya alacsony# és az interferonnal végzett kezelés komoly mellékhatásokkal jár (például retinopathia# pajzsmirigy-gyulladás# akut hasnyálmirigy-gyulladás# depresszió) # amelyek rontják a kezelt páciensok életminőségét, ás interferonnal önmagával végzett kezelésre nem reagáló pácienseket újabban interferon és ribavirin kombinációjával kezelik, áronban az interferon által okozott mellékhatások ebben a kombinációs terápiában is megmaradnák.
Űrért szükségesnek látszik a HCV fertőzés ellen olyan hatévi .35X/S8 kony vírusellenes ágens kifejlesztése, amely képes a jelenlegi g y ó g y s z e r e s t e r ap i á k h á t r á n y a i n a k 1 e kü z dé s é re.
A HCV burokkal rendelkező pozitív szálú RNS vírus, a Fiaviviridae család tagja. Az egyszálú HCV RNS genom mintegy 9500 nukleotid hosszúságú, ás egyetlen nyitott leolvasási kerete van, amely egy megközelítően 3000 aminosavból álló nagy poliproteint kódol. Ezt a poliproteint a fertőzött sejtekben a sejten belüli és a vírus eredetű proteázok több helyen hasítják, és ennek során szerkezeti és nem-szerkezeti (NS) proteinek keletkeznek. A HCV esetében két vírus proteáz működésének eredményeként érett nem-szerkezeti proteinek generációja (NS2, NS3, NS4A,
NS4B, NS5A és NS5B) keletkezik, A vírus proteázok közül az első, eddig még csak részlegesen jellemzett proteáz az NS2-NS3 kapcsolódási pontnál hasit, míg a második egy szerin proteáz, amely az NS3 N-terminális régiójában helyezkedik el (ezért NS3 proteáznak is nevezik) , és ez az NS3 mentén a menetiránynak megfelelően (downstream) az összes megfelelő hasítást közvetíti (médiaija), mind a cisz térállású, az NS3-NS4A hasítási helyen, mind pedig a transz térállású többi helyen, az NS4A-NS4B, NS4B-NS5A és az
NS5A-NS5B hasítási helyeken. Az NS4A protein, úgy tűnik, többféle funkciót is teljesít, például az NS3 proteáz kofaktora, és feltehetőleg elősegíti az NS3 és az egyéb virális repiikáz komponenseknek a membránon való lokalizálását. Az NS3 protein és az NS4A komplexének képeződése a termelődés! események szempontjából szükségesnek tűnik, mivel ez valamennyi hasítási helyen fokozza a proteolitikus hatékonyságot. Az NS3 proteinnek ezen kívül nukieozíd trifoszfatáz és RNS helikáz aktivitása is van. Az 'U . U;
«φ
RS5B egy RNS függő RNS polimeráz# amely a HCV szaporodásában (replikád ójában) játszik szerepet.
A vírusellenes hatóanyagok kifejlesztésénél általános as a stratégia# amely a vírus szaporodásához nélkülözhetetlen enzimek inaktiválását célozza meg, Ebben a tekintetben a wo 9?/öOBöé számú szabadalmi irat a citozin-X# 3-oxatiolán nukleozid analóg -enantiomerét ismerteti <3TC~ként is ismert)# amely a HCV-vel szemben hatékony. Ez a vegyűiet se előzetes klinikai vizsgálatokban a HÍV és a HBV ellen ugyan biztonságosnak bizonyult# azonban a HCV elleni hatékonyságát klinikailag bizonyítani# és a vírus elleni hatás mechanizmusát is még közölni szükséges.
Intenzív erőfeszítések történtek olyas vegyületek felfedezésére# amelyek sz NS3 proteázt vagy a HCV RNS helikázt gátolják. Ezeket a következő szabadalmi iratok és közlemények ismertetik.
Azt Ü.S.R. 5#633,388 számó szabadalmi irat a HCV ellen hatékony# heterocíklussal szubsztituált káröozamidokat és analógokat ismertet. Esek a vegyületek a vírus NS3 proteinjének helikáz aktivitása ellen Irányulnak# azonban klinikai vizsgálatokról eddig még nem közöltek adatokat.
Chu et al. { Tetrahedron lett,# 7229-7232 (1996)1 egy fenantrén-kiooat írnak le# amely a HCV HS3 proteáz ellen in vitro hatékony. A vegyöíet további fejlesztéséről azonban nincsenek adatok.
A vírusellenes Kutatás 8. Nemzetközi Konferenciáján (Ninth
International Conference on Antiviral Research)# ürabandai#
Fukyshima# dapan# (1993) ( Antivirsl Research# 30# 1 (1990) ; A23# a 19. kivonat] a HCV proteázt gátló tiazolidín-származékokröX
7VS5.1ZSÍ5 .* φ ρ*
tartottak előadást.,
Néhány tanulmányban közöltek olyan vegyületeket? amelyek a humán leukocita elasztáztől különböző eás szerint proteérokat gátolnak. Ezeknek a vegyületeknek egyik csoportját ismerteti a WO 95/33764 számú szabadalmi Irat. Az ebben leirt peptídek morfoliníX-karbonil-foénzoil-peptid-analógok? és ezek a találmány szerinti peptidektöl szerkezetüket tekintve különböznek, á 540 98/17679 számú szabadalmi iratban szerin proteáz inhibitorokat? különösen hepatitis C vírus ESŐ proteáz inhibitorokat
Írnak le. Ezek ez inhibitorok ez B85A/58 természetes szubsztráton alapuld peptid-anaidgok. Bár néhány tripeptidet ismertetnek megállapítható? hogy .ezen peptídek mindegyikének lényeges? jellemző vonása? hogy a C-terminálison aktivált karbonil funkciót tartalmaznak. Ezekről a péptIdőkről is leírták? hogy más szerin proteázok ellen is aktivek? ezért a HCV Ü83 proteázzai szemben nem specifikusak, á Hoffman .EaRoche cég ugyancsak közölt olyan hexapeptideket? amelyek proteinár inhibitorok? és a HCV fertőzés kezelésében vírusellenes hatóanyagként alkalmazhatók. Ezek a peptídek a C-terminőHson egy aldehid és egy boronssv funkciót tartalmaznak.
Steinkühier et al, és Xnyallinella et ai, ( Mochemistry? .37? 8899-8915 és 3916-8914 (1998)) közleményeikben az NS-4A-48 termék általi gátlásról számolnak be. Azonban az ott Ismertetett pepiidet és peptid-analögok nem tartoznak a találmány oltalmi körébe? és ezek a találmány oltalmi körébe tartozó peptídek tervezéséhez sem jelentenek útmutatást,
A találmány előnyön vonása? hogy a hepatitis C vírus NS3 proros-n/ss
V
teáz enzime ellen inhibitor tulajdonságú trípeptideket ismertet.
A találmány további előnyön vonása abban a tényben rejlik, hogy esek a peptidek as HS3 proteázt specifikusan gátolják, és egészen 300 pM koncentrációig más szerin proteázokat, például a humán Ieukoclta elaaztázt (1ILE), a sertés pankreász elasstázt (angol nyelvű rövidítése; PPL) vagy a szarvasmarha pankreász kimotripszint vagy a cisztein proteázokat, például a humán máj katepszin B~t (Cat B}, nem gátolnak.
A találmány további előnye, hogy a tárgyát alacsony moleku™ iatömegű kis peptidek képezik, amelyek képesek átjutni a sejtmembránon, sejtkultűrákban : aktívak lehetnek, és ín vivő jő farmakokinetikai profiljuk van.
A találmány tárgyát az
általános képletö vegyületek racemátjai, diaaztereoizomerei és optikai izomerei - amely képletben jelentése hidrogénatom, 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7--11 szénatomos aralkílcooport. Hot- vagy Het-alkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoii-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoporttal, halogénétornai, halogénezett alkil-, nitro-, cíano- vagy oiano-alkil-osoporttal, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztltuált aminoe κ <
soporttal, karbamoil- vagy (rövid széniáncű alkil)-karbaοί1-cs oportta1 szvb s ztita á11a k; vagy elentése R4-C (0) ·· általános képietö acil-, R4~Ö~C (O) - áltaános képletü karboxi-, R4-N ÍRS) -C {0) általános képietö arbamoil--·? P'!-P (R?) -C (S) - általános képletü tiokarbamoí 1agy R4~Sö2- általános képletü szuifonilcsoport, amelyekben jelentése
1) 1-10 szénatomos alkilcsoport? amely adott esetben karboxi-? 1-6 szénatomos alkanoii-, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, adott esetben 1-6 szénatomos alkílcsoporttal mono- vagy diszubsstituált aminocsoporttal? karbamoil- vagy {rövid széniáncű alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált.;
ii) 3-7 szénatomos eikloaikil-? 3-7 szénatomos cikloalkoxivagy 4-10 szénatomos cikioalkil-al.kil-csoport ? amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal., adott esetben 1-6 szénatomos alkílcsoporttal mono- vagy diszubsztítuált aminocsoporttai? karbamoil- vagy (rövid széniáncű alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált; d.il) adott esetben 1-6 szénatomos alkílcsoporttal monovagy diszubsztítuált aminocsoport, karbamoil- vagy (rövid szénláncú alkil) -karbamoil-csoport?*
b.v) 6 vagy 10 szénatomos am- vagy araikílesoport, amelyek mindegyike adott atomos alkil-? hidroxi-, karbamoil-?
axui) -xaroamoi
V cl Ο* V ο ί η 01. k.
/-u szénatomos
alkilcsoporttal mono- vagy disrnbsztitnált aminocaoportot hordoz/ vagy (v) Hét- vagy Hét-(rövid szénláneű alkil) -csoport# amely mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, kanbamoii-, (rövid aaénlánon alkil) -kerbamoilvagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcaoportfcai kíokovagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz;
ks jelentése hidrogénatom vagy 1-é szénatomos alkilcsoport; azzal a fenntartással hogy ha kJ jelentése tiokarbamoil-csoport; .akkor 5Ú (ii) jelentése csak cikloalkoxi-osopox'ttél eltérő lehet; és i jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
H3 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy 4-10 szénatomos cikloalkii-aXkii-csopox't, amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-# 1-6 szénatomos alkoxi-# 1-6 szénatomos alkil-tio-# karfeamoil-, (rövid szénláneű alkil)-karbamoil-# 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos araikiIcsoporttal szubsztifnáXt;
it jelentése R3í-Ch;-, F!8-M1-# RÍS~Ö- vagy R20-S- általános képletű csoport# amelyekben
RSö jelentése adott esetben telítetlen 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkiX-alkiX-csöpört# amelyek mindegyike adott esetben HÁ csoporttal mono-# dl- vagy triszubsztitnált; vagy li jelentése 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-14 szénatomos araXkilcsoport# amelyek mindegyike adott esetben
HÁ csoporttal mono-# di- vagy triszubsztitnált; vagy jelentése Hét- vagy Hét-(rövid szénláncü alkíl)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben Ri-5 csoporttal mono--, di- vagy trí szubsztituált; ahol mindegyik R'; jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, szulfonil-, nitro-, hidroxi- vagy merkaptocsoport, halogénatom, halogénezett alki1 vagy adott esetben l-δ szénatomos alkil-, 6 vagy 10 szénatomos aril-, 7-14 szénatomos aralkil-,
Hét- vagy Hét-(rövid szénláncü alkil)-csoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport; adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 6 vagy lö szénatomos aril- vagy 7-14 szénatomos aralkil-, Hét- vagy Hét-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal monosznbszt ítuá1t karbamo i1-csoport; továbbá karboxi-, karboxi-(rövid szénláncü alkil.)-, 6 vagy 10 szénatomos aril-, 7-14 szénatomos aralkil-, vagy Het-csoport, és as illető aril-, aralkiivagy Hét-csoportok adott esetben Rt2 csoporttal szubsztituáltak; ahol
Rí,£ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6' szénatomos alkoxi-, adott esetben 1-6 szénatomos alkilesoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, szulfonil-, szulfonil-(rövid szénláncú alkil)-, nitro-, hidroxi- vagy merkaptocsoport, halogénatom, halogénezett, alkil-, karboxikarbamo.il-, (rövid szénláncü alkil;φφφ » κ <
♦ * β Φ «
JÍ > „ φφφ Λ χ » Φ φφ φ ν’φ *
-karbamoi1-csoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkílcsoporttal szubsztituált Het-csoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil·-,
2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, valamennyi csoport adott esetben haiogénatommal szubsztituált — vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei képezik.
Szintén a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is,, amelyek az (I) általános képletü vegyü le teknek vagy ezek terápiásán elfogadható sóinak vagy észtereinek hepatitis C ellen vírusellenesen hatékony mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható vivőközeggel vagy segédanyagokkal együtt tartalmazzák.
A találmány lényeges tárgyát, képezi eljárás emlősben hepatitis C vírusos fertőzés kezelésére, amelyben az emlősnek az (1) általános képletü vegyületeknek vagy ezek terápiásán elfogadható sóinak vagy észtereinek vagy a fentebb leírt készítményeknek hepatitis C ellen vírusellenesen hatékony mennyiségét adjuk be.
Egy másik fontos szempontból, a találmány tárgyát képezi eljárás a hepatitis C vírus reputációjának gátlására azáltal, hogy a vírust az (1) általános képletü vegyületeknek vagy ezek terápiásán elfogadható sóinak vagy észtereinek vagy a fentebb leírt készítményeknek a hepatitis C virális NS3 proteázt gátló hatású mennyiségének tesszük ki.
Még egy másik szempontból a találmány tárgyát képezi eljárás emlősben hepatitis C vírusos fertőzés kezelésére, amelyben az emlősnek az (I) általános képletü vegyűletekből vagy ezek terápiásán elfogadható sóiból vagy észtereiből és interferonból álló kombinációját hepatitis C ellen vírusellenesen hatékony mennyiségben ed juk te.. A találmány egyik megvalósítása szerint a találmány szerinti gyógyszerkészítmények további immunmodalator hatású anyagot is tartalmaznak. Ilyen további imunmodulátor ágensek például# de etekre nem korlátozódva, az α-, h- és y-interferonok.
Amíg másként nem határozzuk meg# a leírásban a kővetkező meghatározásokat alkalmazzuk?
Hivatkozva azokra az esetekre# amikor egy gyök# például az (X) általános képletü vegyületek íó gyökét fáj vagy fáj jelöléssel illetjük# ezt nem csak a gyökkel# hanem a vegyülettel összefüggésben is tesszük.
A, természetes aminosavak# a glícin kivételével# klrális szénatomot tartalmaznak. Amíg másként nam specifikáljuk# az L-konf ignráoiójú természetes aminosavakat tartalmazó vegyül eteket tekintjük előnyősnek. Azonban a bejelentők szándéka szerint# ha ezt specifikálják, egyes amiaosavak D- vagy t-konfiguráciőjóak vagy a D- és az L-izomerek keverékei is lehetnek# ideértve a racém keverékeket is.
Az itt alkalmazott „Pl# P2, 23 és igy tovább jelölések az eminosav-maradékok helyzetét mutatják, a peptid analógokban a C-terminálletől kiindulva és az d-terminállá felé haladva; például a Pl a C-terminálistól számított első helyet jelöli# a P2 a C-terminálistól kiindulva a második helyet jelöli, és igy tovább (lásd: A. Berger és X. Schechter# Transactíons of the Boyal Society London# serien B257, 249-267 (197Ü}] .
Az α-aminoaavak jelöléseit az A táblázat tartalmazza
n.m/ms
P* Ρ’ χ Λ**
4, *«**
Aminosav SzissbóXmz
1-amino-ciklopropánkarbonsav Aoca
alanin Ala
aszparaginsav Aap
cisztáin Cys
ciklohexil-glicin <2-amino-2~ ~ci k lohexi ,1-ecet sav) Chg
glntaminaav Glu
izoleucin Xle
lencin Leu
fenilalanin Phe
prolin Pro
valin Val
fcerc-butii-giicin Tbg
Az itt alka imazott meghatározás szerint az „X-arnino-eiklopropán-karfeonsav** (Accal meghatározás az alábbi képletű vegyületet j ©lenti;
Az
-gliein itt alkalmazott meghatározás szerint a „ terc-botilmeghatározáa az alábbi képletű vegyületet jelenti:
A leírásban alkalmazott „maradék** meghatározás az aminosavak vagy az eminoeav-ezáreazékok vonatkozásában olyan gyököt jelent, eeaiy akkor keletkezik, he a megfelelő «-aminosav karhoricsoportjából ©gy hidroxicsoportot# aminocsoportjából periig egy hidrogénatomot eltávolítunk. Például a Gin# Ala, Gly, Xle, Arg, kap, Phe, Ser, Lee, Cys, Asn# Ser és Tyr jelölések az L-gletamin, L-alanin, glicin, L-izoleucin, L-gzginia, L-aszparaginsav, L~fenilalanin, L-szerin, L-ieu.cin# L-cisztein# L-aszparagis, szarkáéin és az L-tirozin „maradékait* jelölik,
Sgy aminosav vagy egy aminosav-maradék viszonylatában as „oldalláno* kifejezés as α-aminosav «-hely se hé szénatomjához kapcsolódó csoportot jelenti. Példáéi az R-oldallánc-csoport a glicic esetében hidrogénatomot, az alaninnál metilosoporfcot, a vallónál pedig izopropilcsoportot jelent. Az «-aminosavak specifikus R-oldalláne-csoportjaira nézve hivatkozások találhatók az &..L. Lehninger* s tett on Bíoohemistry című szakkönyvben (lásd a
4. fejezetet!.
A „halogén* magba tár ozás az itt alkalmazott értelemben a brom-# klór-, .fluor- vagy j óda tóm közöl kiválasztott halogén-gyököt jelenti.
áz itt alkalmazott értelemben az „1-6 szénatomos alkil* vagy a „rövid szénláncű alkil* kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb hat szénatomot tartalmazó alkilgyóköt jelent. Például ilyenek a metil-, etil-, propil-# butil-, terc-öutil-# hexil-# izopropil-# szekfcntii-, izobutil- vagy a terc-butil-csoport.
áz itt alkalmazott értelemben az „3-7 szénatomos cikloalkil* kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban háromtól bé•n-ss.-z&s tig terjedő számú szénatomot tartalmazó clkloalkiXgyököt jelent.
Például ilyenek a cikloptopii-, ei.klobut.il~> clkiopentil·-, ciklohee.il·' és a ciklsheptii-onoport. Ide tartoznak még a „spíro**-ciklusos csoportok is# például a spiro-ciklopropil- vagy a spiro-ciklobutil-csopori:
φφ* φ
A ^telítetlen eikloalkil** meghatározás körébe tartozik például a ciklohexenil-csoport;
Az Itt alkalmazott értelemben az ,,4-10 szénatomos aikil-eikloalkil'* kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban egy legfeljebb tíz szénatomos alkilgyőkkel összekapcsolt háromtól hétig terjedő számú szénatomot tartaimazö cikloalkilgyököt jelent, ilyenek például a cik.iöpropil-meti.i-> ciklopenfcil-etil-, ciklohexil-metil-, eikiohexii-~et.il- vagy a cikloheptil-ati.1-csoporf,
Az itt alkalmazott értelemben a ,,2-10 szénatomos alkenil** kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban kettőtől tízig terjedő számú szénatomot tartalmazó olyan, fentebb meghatározott alkilgyököt jelent, amely még legalább egy kettős kötést is tartalmaz, ilyenek például az allil- és a vinilcsoport,
Ar itt alkalmazott értelemben az ,, 1-ü szénatomos alkanoil** kifejezés egyedül, vagy másik gyökkel kombinációban egyenes vagy elágazó láncú# egytől hatig terjedő számú szénatomot tartalmazó
1-oxo-alk.iX-gyökdt jelent, Például ilyenek a forrni!-# acetii-.
XX •’S ******* * fc Φ fc fc ****** *fcfc* fc * * * * * fc X* fc* X X* *** prcplonil-, izobutiril- vagy a hexanoílcsoport és hasonlók.
Az itt alkalmazott értelemben az „1-6 szénatomos alkoxi kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban -0-(1-6 szénatomos alkil) gyököt jelent# amelyben a fenti meghatározás szerinti alkil-rész legfeljebb tat szénatomot tartalmaz. Példán! ilyen alkon lesöpörtök a matox;1-# etoxi-# propoxi-# izopropoxi-# hűteni- és a tere-butoxí-csoport.
Az itt alkalmazott értelemben a „3-7 szénatomos cikloalkoxi kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban egy oxigénatommal összekapcsolt háromtól hétig terjedő számú szénatomot tartalmazó oikloalkilgyököt jelent. Ilyen például az alábbi képlett! csoport;
A »6 vagy 10 szénatomos aril kifejezés az itteni értelemben egyedül vagy másik gyökkel kombinációban vagy egy 6 szénatomot tartalmazó monociklusos aromáé csoportot, vagy egy 10 szénatomot tartalmazó biclklusos aromás csoportot jelent. Ilyenek például a fenil-# 1-naftii™ vagy a 2-naftil-csoport<
A »7-16 szénatomos aralkil kifejezés az itt alkalmazott értelemben agyődül vagy másik gyökkel kombinációban a fent! meghatározás szerinti 6 szénatomos vagy 10 szénatomos olyan árucsoportot jelent, amely egy alkilesepertkor kapcsolódik# amely alkilcsoport a fentebb meghatározottak szerint egytől hatig terjedő számú szénatomot tartalmaz. A 7-16 szénatomon araikilesöpör tok közé tartozik például a benzil-# a butil-feni!- és a na £ ti .1 -me t i I - c söpör t.
n .enne:
** s * * * *
X V * * * **Χ X * 4
Χ*** 4 X * φ * >- χ·« >Χ·.« ** >**
Az „amino-aralkil* kifejezés as itt alkalmazott értelemben egyedül vagy másik gyökkel kombinációban egy aminoosoporttal szubsztítuált 7-16 szénatomos srelkilesopertot jelent, amilyen például az alábbi képleté amino-aralkil-osoportí <é //
A „ (rövid szénláncú alkil) -karbamoil** kifejezés az itt alkalmazott értelemben egyedül vagy másik gyökkel kombinációban a nitrogánatomon egy i-6 szénatomon alkiiosoporttal szubsztítuált karbamoilcsoportot jelent? ilyen példáéi az alábbi képlete csőport;
A «,karboxi-(rövid szénláncú alkil)* kifejezés az itt alkalmazott értelemben egyedül vagy másik gyökkel kombinációban olyan karboxicsoportot (COOH) jelent, amely egy fentebbi meghatározás szerinti rövid szénláncú alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, és ide tartozik például a vajsav,
A „heterociklusos vagy „Bet* kifejezés az itt alkalmazott értelemben egyedül vagy másik gyökkel kombinációban egy vegyértékű gyököt jelent, amely egy öt-, hat- vagy héttagú telített vagy te 11 tat lan (az aromásokat is ideértve), egytől négyig terjedő számú, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott heteroetomot tartalmazó heteröcifclnsböl egy hidrogénatom elvonásával keletkezik. Továbbá a „Bet* kifejezés az itteni értelemben
n. om/se £, φ * φ· * * φ
,:
·* φ ** ηχ> as előzőek szerint méghatárózott olyan heterociklust ís jelent, amely egy vagy több másik gyűrűvel, heterociklusos vagy más gyűrűvel kendenzálódott. A megfelelő heterociklusos közé tartozik a pírrolidin, tetrahidrofurán, tiazolídin, pirrol, tiofén, diazepin, IH-lmidazol, izoxazoi, tiasol, tetrazol, piperidin, 1,4-dioxán, á-morfolin, piridin, pirimídin, tiazolo( 4, ö-b] piridin, kinoiin vagy az indoi vagy az alábbi képletö heterooiklusokí ö ö íV^OH
A „Hét-(rövid sréniánon alkll)* meghatározás ar itteni értelemben egy fentebb meghatározott heterociklusos gyököt jelent, amely egy egyenes vagy elágazd láncú., a fentiekben meghatározott 1-ű szénatomos alkileseperten keresztül kapcsolódik. A Hét-(rövid, szénláncú alkii) csoportok köré tartoznak például ar alábbi képletünk:
A „gyögysstréseatilag elfogadható észter*** kifejezés ar itt alkalmazott értelemben egyedül vagy másik gyökkel kombinációban olyan <x> általános képletű vegyüiet észtereit jelenti, amelyekben a molekula bármelyik karboxi-funkcióját, de előnyösen a C-terminális karboxi-funkcióját aXkoxí-karboniX-funkció helyettesíti ar alábbi általános képlet szerinti
OR
i.ssi/as amely képletben az á észter-maradék jelentését ar alkilcsoport (például metil-,
Λ Ο etil-, propil.-, fcerc~but.il- vagy buti lesöpört) , alkoxí-alkil-esoport (például metoxi-met il-csoport) , alkoxi-ac.il -csoport (például· acetoxí-metál-csoport.), aralkilcsoport (például benzílesöpört), aril-oxi-alkil-esoport (például fenoxi-metil-csoport) vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztítuáit arilcsoport (például fenilcsoport) közül választjuk 'ki.
Egyéb megfelelő prodrog-észtereket lehet találni a Design of prodrugs, szerkesztő: H, Bundgaard, Elsevier (1985) című szakkönyvben. Ezek a gyógyszerészetileg elfogadható észterek, ha ezeket emlősnek injekcióban beadjuk, ín vívó rendszerint hidrolizálnak, és az (1) általános képletű vegyületek sav-formájává alakulnak át.
A fentebb leírt észterekre tekintettel, amíg másként meg nem határozzuk, a bennük jelen lévő alkílcsoportok előnyösen 1-16 szénatomosak, különösen 1-6 szénatomosak. Az ilyen észterekben jelen lévő bármelyik arilcsoport előnyösen egy fenilcsoportob tartalmaz,
Ezek az észterek különösen 1-16 szénatomos alkil-észterek, szubsztituálatlan benzil-észterek vagy legalább egy halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxl-, nitrovagy trifluor-metil-csoporttal szubsztítuáit benzil-észterek lehetnek.
A „gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés az itteni értelemben a gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal képződő sőt jelenti. A megfelelő bázisok közé tartoznak a kolin, etanolΌ.. í -u/'V:
ΐίφ
X »ΧΦ X φφφ ΦΦΧ
-amin és az etilén-diamin. A nátrium-, kálium- és a kalcium-sók ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak (lásd; S.M. Birge st ai., J. Bharm. Sci., 66, 1-19 (197?)] ,
A találmány oltalmi körébe tartoznak azok as (1) általános képlstű vegyületek, amelyekben
B jelentése előnyösen 9 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos araXkílcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxi- vagy hidroxí-alkil-cscportot, halogénatomot, halogénezett alkil-, nitro-, ciano-, ciano-alkil-, karbamoi1-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomot alkílcsoporttal szubsztituált aminocsoportot hordoz? vagy
B jelentése előnyösen Hét- vagy Bet-(rövid szénláncü alkil)Csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxi- vagy hidroxi-aikil-csoportot, halogénatomot# halogénezett alkil-, nitro-, ciano-, ciano-alkil-, karbamoil-, (rövid szénláncü alkil)-karhamoil- vegy adott esetben 1-6 szénatomos alkílcsoporttal szubsztituált aminocsoportot hordoz ,
Alternatívaként
B jelentése előnyösen általános képleté csoport, amelyben
Β· jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkil-, karbamo.il-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-, 6 vagy lö szénatomos ·?· ,?5Í./SS arii-, 7-14 szénatomos aralkll- vagy Bet-csoport, amelyek mindegyike adott esetben szénatomos alkilosoporttal szubsztítuált.
Alternatívaként
B jelentése előnyösen R4-C(O)- általános képletö acil-származék, amelyben R* jelentése előnyösen íi) 1-10 szénatomos alkílcsoport, amely adott esetben karboxi-, hidroxi- vagy 1-S szénatomos alkoxicsoportot, karbamoil-, (rövid szénláncú aikil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkileseperttel mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz;
(ii) 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkll-alkil-osoport, és mindkét csoport adott esetben hidroxi-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonii-, karbamoil-, (rövid szénláncú alkii)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz;
(iv) 6 vagy 10 szénatomos arii- vagy 7-16 szénatomos aralkiicsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-S szénatomos alkii-, hidroxi-, karbamoil-, (rövid szénláncú aikil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-S szénatomos alkilosoporttal szubsztítuált aminocsoportot hordoz;
(v) Hét- vagy Hét-(rövid szénláncú alkii)-csoport# és mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alk.il-, hidroxi-, adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal szubsztítuált amino-, karbamoil-, (rövid szénláncú alkii)-karbamolln .ín s./ss vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilesoporttal szubsztituált amínocsoportot hordoz.
A1.1 e r n a t. í va ké n t jelentése előnyösen PÜ-O-C(O)- általános képletű .karboxijelentése előnyösen íi) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxi···, 1-6 szénatomos alkoxí-, adott esetben 1-6 szénatomos alkilesoporttal mono- vagy dí szubsztituált amínocsoportot, karbamoil- vagy (rövid szénláncü alkil)-karbamoi1-csoportot hordoz;
(íi) 3-7 szénatomos eikioalkil·- vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-alki1-csoport, és mindkét, csoport adott esetben karboxi-, (Ί-6 szénatomos alkoxi)-karbon!!-, adott esetben
1-6 szénatomos alkilesoporttal mono- vagy díszubsztituált amínocsoportot, karbamoil- vagy (rövid szénláncü alkil)-karbamoi1-csoportot hordoz;
(iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkiicsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, karbamoi!-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoi!.- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilesoporttal mono- vagy diszubsztítuált amínocsoportot hordoz;
(v) Hét- vagy Hét-(rövid szénláncú alkil)-csoport, és mindkét csoport adott esetben .1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, adott esetben 1-6 szénatomos alkilesoporttal mono- vagy diszubsztítuált amino-, karbamoil- vaav (r alkil)-kartoamoil-osoportot hordoz.
Alternatívaként .8 jelentése előnyösen R*-H <R^>-€<0)- általános képletű karbamoilcsoport# amelyben
R* jelentése előnyösen (1) l-lö szénatomos alkilcsoport# amely adott esetben karboxi-# 1-6 szénatomos alkanoíl-# hidroxi-# 1-6 szénatomos alkoxi-# karbamoil- vagy (rövid szénláncn alkil)-karbamoíl-csoportot vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztltuált aminocsoportot hordoz;
(ii) 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkíl-alkil-csoport# és mindkét csoport adott esetben karboxi-# <1-6 szénatomos alkoxi)-.karbon! I-# karbamoil-# (rövid szénláneó alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubeztituált sminoesoportot hordoz;
(Ili) adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal monovagy diszubsztltuált amínocsoport;
(iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos araik!lesöpört# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-# karbamoil-# (rövid szénláneó alkil)-karbamoíl-csoportot vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubaztítuált amínocsoportot hordoz;
vagy <vj Bet- vagy Bet-(rövid szénláneó alkil)-csoport# és mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# hidroxi-#
R‘Φ Φ *·* <
adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot, karbamoil- vagy (rövid szénláncű alkil)-karbamoi1-csoportot hordoz; és jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.
Alternatívaként jelentése előnyösen R*~NH~C{S)~ t i o k a r b a m o i 1 c s ο ρ o r t, a m e 1 y b e n á 1t a 1 á η o s k é ρ 1 e t ű jelentése előnyösen {1} 1-10 szénatomé a k r jl o s ορ o r u..· karboxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, vagy 1-6 szénatomos alkonlesöpörttál szubsztituált;
(ii) 3-7 szénatomos eikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cíkloalkii-alkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi-? (1-6 szénatomos a.I.közi) -karbonil·-,, amino- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált.
Előnyösebben jelentése 6 vagy 10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-6 .szénatomos alkil-·, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxi- vagy hidroxi-alkii-csoportot, amely adott esetben ciano-, cianohalogénatomot, halogénezett alkil-, nitro-alkil-, karbamoil-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot hordoz; és ilyen S csoportok például a következő képletű csoportok:
,róy; róró róró írói
ró-K; H°róróró
χ XX * *** *
Β jelentése előnyösebben Het-csoport# amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# l-δ szénatomos alkoxi-# l-δ szénatomos alkanoil- vagy hidroxicsoportot# halogénatomot# karbamoil-# (rövid széniének alkil)-karbemoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy disxubsztituélt amínocsoportot hordoz; és ilyet csoportok példáéi a következe képletű csoportok:
Alternatívaként
B jelentése előnyösebben R*-SOg- általános képletű csoport# amelyben
R* jelentése előnyösen 6 vagy 10 szénatomos aril-# 7-14 szénatomos aralkil- vagy Het-csoport# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-<· karbamoil- vagy (rövid szénláncé alkil)-karbamoil-csoporttal szuhsztitnált; ilyen 8 csoportok példáéi a következő képletü csoportok:
φ·» Φ *
X
ΧΦ » X ν Φ Φ β
Φ Φ ΐ «η» * Φ»
Ρχ
Alternatívaként jelentése előnyösebben R^-CCO)- aj. taianus xepxenu scu ~ s z á r in a z é k, áss 1 yb e n jelentése előnyösen (i) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott. esetben karboxi-, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos aikoxicsoporttal s z ub s z t i tu á 1t; vagy (ii) 3-7 szénatomos cikloalkil·- vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, és mindkét csoport adott esetben hidroxi-, karboxi-- vagy (1—6 szénatomos alkoxi.)-·-karbon! 1-csoporttal szubsztituált; ilyen csoportok például a kö-
e i.e ζ ο φφ (iv; 6 vaov 10 szénafcomoí ?^gy szenatomos
V * *
Φ « Λ * φ»X
Φ Φ araik!lesöpört, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxicsoporttal szubsztítuált; ilyen
R
•agy (v) adott esetben 1-6 szénatomos alkil”, hidroxi--·, karbamoil.” vagy aminocsoporttal szubsztituált Het-csoport;
ilyen B csoport például az alábbi, képletű csoport;
//
\.Z
Alternatívaként jelentése előnyösebben R4-0-C(O)- általánoí karboxicsoport, amelyben jelentése előnyösen (i) 1-10 szenatomos alkiiesoport, amely adott ecsetben karboxi-, 1-6 szénatomos alkanoil”, 1 (rövid képletű iroxi-, 1-6 szénato· szénláncú alkil}·· <*λ i. KG
Karnamoií.
-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz;
(ii) 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkii-aikil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karboníi-·, karbamoil·-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott e .·' · . 9ljX/3E
szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituáit arnínocsoportot hordoz; és ilyen S csoportok például a következő képletnek:
’ vagy
M jelentése előnyösen (iv) 6 vagy 10 szénatomos aríl- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport., amelyek mindegyike adott esetben 1.-6 szénatomos alkil-# hldroxi- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot hordoz; vagy (v) Hét vagy Rét-(rövid szénláncú alkil)-csoport, és mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált arnínocsoportot hordoz; ilyen B csoportok például az alábbi képletnek;
Alternatívaként.
B jelentése előnyösebben P?~N (R5) -C (ö) - általános képletű karbamoilesöpört, áss1yben
R jelentése előnyösen (i) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-# karbamoil-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil* * ¢. Sí.' vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-esoporttál monovagy diszubsztituált amínocsoportot hordoz;
(ií) 3-7 szénatomos eikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cíkloalkil-alkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi-# (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonii-# karbamoil-# (rövid szénláncú aikil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amínocsoportot hordoz; és jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és ilyen B csoport például a következő képletü csoport:
; vagy
R'! j e 1 e n t é s e e 1 ő η γ ö s e n íiii) adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal monovagy diszúbsztituált aminocsoport; és ilyen B csoport példa ui az a1ábbi képietű csoport:
§
H ; vagy
R* jelentése előnyösen (iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomo:
)port# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szén·
s.x‘cí.í.k.1 Icsot atomos aikil-, hidroxi-# amino- vagy adott esetben 1szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csopor
hidroxi”, amino- vagy karbamoílosoporttal szubsztituált;
és Ilyen 8 csoportok példát! az alábbi képletnek:
Alternatívaként jelentése előnyösebben rM3K-€(S>- általános képletü fcíokarbamoil-osoport, amelyben
R* jelentése előnyösen (i) 1-10 szénatomos alkilcsoport? vagy (ii) 3-7 szénatomos cíkloaXkilcscport? és ilyen B csoportok például a következő képletnek:
H
H
Alternatívaként jelentése előnyösebben R4-RR~C<ö>- általános képleté karbamo11csoport? ame1yben
R* jelentése előnyösen (í) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi-, X-ő szénatomos alkanoii-, hidroxi-, i-é szénatomos alkoxi-, karbamoil-? (rövid széniáncű alkil)-karbamoilvagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-csoporttal monovagy diszubsztítuált amínocsoportot hordoz?
(ii) 3-7 szénatomos eikloaikil- vagy 4-lö szénatomos cikloalkii-alkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi-, (1-S szénatomos aikoxí-karbonil-, karbamoil jms/bs \x
Hö φ Φ Φ X «Ψ φ X X φ. Λ X Φ
Α Φ Φ Φ*Α
ΦΛ«ΦΦ * Φ Φ * χ
Φ ΦΧ Φ«* <ΦΦ ΧΦ* «φ·* φ (rövid szénláncú aikil}-karbamoii- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkiiesoporttal mono- vagy diszubazti tűéit amínocsoportot hordoz;
/'γ·
H
Ν’ ή
\X
H sX
vagy jelentése előnyösen (iv> 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben l-β szénatomos aikil-, hidroxi-, amino- vagy karbamoilcsoporttai szubsztituált; ilyen B csoport például as alábbi képleté csoport;
Legeslegelönyösebben jelentése, fcerc-butoxi-karbonii-csoport (boci vagy az alábbi képletö csoport:
\z%,
Λ §
Z1 , ;s3A.í'SK * * jelöntése hidrogénatom vagy metílesöpört; előnyösebben jelentése hidrogénatom.
jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkiivagy 4-18 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport# amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport; ilyen B csoportok például az alábbi képletű csoportok:
kil-tio-# acetamido-, 6 vagy 10 szénatomom
v 9 Y
O
.onyósewn elöntése a terc-butil-glicin (Tbg) , Ile, Chg vagy Vai ami.· o-savak oidallánea, vagy az alábbi képletű csoportok:
X.
vagv
Legelőnyösebben :CfV ve elöntése a Tbc, Chg vagx_ , találmány oltalmi körébe tartoznak azok az (X) általánsa képletű vegyületek, amelyekben előnyösen
R' jelentése R20-S- vagy R^-Q- általános képletű csoport, ahol
R/L! jelentése előnyösen 6 vagy 10 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, Hét- vagy Het-CH2- általános képlete csoport, amelyek mindegyike adott esetben R?1 csoporttal mono-, dl- vagy triszubsztituált<
Rzl jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (rövid szénláncú alkil)-tic·-, amino- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 6 vagy 10 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-. Hét- vagy Bet-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal mono- vagy diszubsztítuált karbamoilesöpört, továbbá nitro- vagy h i d r ο x i c s οp őrt, balogé n a t om, t r i f 1 u o r - me t i 1 ~, k.a r b ο x i - ,· vagy 10 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkilvagy Het-csoport, ahol az illető aril-, aralkil- vagy Het-csoport adott esetben R'? ? csoporttal szubsztituált.
R?: jelentése előnyösebben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, di (rövid szénláncú alk.il)-amino-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-, 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy Het-csoport, ahol az illető aril-, vagy Het-csoport adott esetben Ft2 csoporttal szubsztituált.
Rz2 jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono- vagy di (rövid szénláncú alkil.)-amino-, (rövid szénláncü alkil)-karbamoil-, alkil-szulfonii-, nitro- vagy hidroxiesoport, halegénatom, trifIuor-metil-, karboxí- vagy Hét-csoport»
R22 jelentése előnyösebben 1-6 szénatomon alkíl-, 3--7 szénatomos eikloaikil-, 1-n szénatomos alkoxí-, amino-, mono- vagy dl (rövid szénláneú alkil)-amino-, karbamoil- vagy (rövid szénláneú alkil)-karbamoil-csoport, haiogánatom, tr if luor-met í.lvagy .Het-esoport.
R2i‘ jelentése legelőnyösebben 1-6 szénatomos alk.ilvagy 1-6 szénatomos alkoxí csoport, halogénatom, mono- vagy dl(rövid szénláneú alkil)-amíno-, karbamcíl-, (rövid szénláneú alkil)-karbamoilvagy Het-csoport.
R:2 jelentése legeslegelönyösebben metíl-, etil-, izopropii-, terc-feutil- vagy metoxiesoport, klóratom, adott esetben rövid, szénláneú alkilcsoporttál mono- vagy diszubsztitnált aminocsoport, karbamoil-, (rövid szénláncú alkil) -karbamoilvagy 2-tíazolil- (rövid szénláneú alkil)-csoport«
Alternatívaként
B7 jelentését előnyösen az alábbi képlete csoportok körül választ jak kit
Előnyösebben
Λ\ φφ
2-naftil~oxí~ vagy kinoiil-oxi-csoport, anteiv jelentése 1-naftil-metoxi-, 2~naftil-metoxi~, benzii-oxi-,
1-naftil-oxiutóbbi csoport szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint meghatározott R'?: csoporttal mono- vagy dissubsztituált.. Legelőnyösebben jelentése 'l-naftil-metoxi- vagy kinolil-oxi-csoport, amely utóbbi csoport szubsztituálatlan vagy a fentiek szerint meghatározott csoporttal mono- vagy diszubsztituált; ilyen R2 csoportok például az alábbi képletnek;
ídtiV3
J-’' x
A/V01*
V\/'
Jí
CS'3 vaerv Ov pC ,.<> .....
cr
Mé g eIőnyÖsebben jelentése az alábbi általános képletű csoport
Elön y ö sebben jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, például izopropil fcerc-butil- vagy eikiohexílesöpört, 1-6 szénatomos alkoxi például metoxiesoport vagy az alábbi képletű csoportok:
Me O rovio <ts f- Y {-γ Q Q Q í- s· '“'χ,, o^.. ;/w z / énláncú alkil)-tio-csoport, például az alábbi kép s«Μ Φ továbbá halogénatom, például klóratom, 1-6 szénatomos alki lcsoporttal adott esetben mono- vagy díszubsztítuált aminocsoport, 6 vagy 10 szénatomos arilcsoportí és ilyen R2'íA csoport például a dimetíl-amino-, az N-metil-anilino-, a szuhsztituálatlan 6 vagy 10 szénatomos aril vagy 7-16 ssénatomos arslkilcsoport, például a fenilcsoport vagy az alábbi képletű csoport:
Ph vagy
RZiA jelentése előnyösebben adott esetben R?z csoporttal szubsztituáit Het-esoport, amelyben
FŐ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, {rövid szénláncú alkil) -karbamoil.-, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport vagy Het-csoport; és ilyen R2iA csoportok például az alábbi képletű csoportok:
Legelőnyösebben
R!:A jelentése 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy Het-csoport, amelyek mindegyike a fentebb meghatározott R22 csoporttal szubsztituáit; és ilyen RnA képletű csoportok például a következő képletű csoportok;
általános képletö csoport, amelyben éSÍS jelentése előnyösen X-β szésatosios alkllcsoport# (például metilcsoport)# 1-6 szénatomos alkoxlcsoport (például metoxiosoporfc) vagy halogénatom (például klératorn);
lé”' jelentése előnyösen lö szénatomos alkil# adott esetben Xö szénatomos alkilesoporttal mono vagy diszubsztituált aminocsoport# karba»iX~ vagy (rövid soénláncö alkil) -kar bamo.il csoport; és jelentése előnyösen X-β szénatomos alkil# 1-6 ssénatomos alkoxi# amlno, di(rövid szénláncö alkil) smin-O# (rövid ssénléncö alkil)karfeamoii-# nitro vagy hidroxlosoport# ha
logénatom, trifluor-metil™ vagy karboxicsoport.
Előnyösebben
Rnfe jelentése l-δ szénatomos alkoxi- vagy di(rövid szénláncú alkii)-amino-csoport«
Legelőnyösebben
R3iS jelentébe metoxicscport.
Amint azt a fentiekben leírjuk, az <X> általános képietü ve····· gyöletek Pl szegmense egy ciklobutil- vegy oiklopropil-győrű, és mindkettő adott esetben R1 csoporttal szubsztituált.
Előnyösen
Rt jelentése hidrogénatom, adott esetben halogéné tómmal szubsztituált 1-3 szénatomos alkii-, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 2-9 szénatomos alkenilcsoport.
Előnyösebben
R5, jelentése etil-, vinil-, ciklopropii-, 1- vagy 2-brém-etilvagy 1- vagy 2-bróm-vinil-osoport.
Legelőnyösebben
Rt jelentése vinilesöpört.
.Abban &z esetben, ha
R5· jelentése hidrogénatomtól különböző, akkor
R? jelentése előnyösen aa alábbi
H általános képletö oíklopropil-rendszer, amelyben
C, és C, a eiklopropiX-gyürő 1 és 2 pozíciójában egyaránt aszim?S,»5Í/8.S
JÍ ΦΦΦ Χ*Φ χ X * φΦφ ΦΦ* metrikus szénatomot jelent.
Mindamellett a® (X) általános képletü vegyületek másik szegmentumában más aszímmetriaoentrumok is lehetségesek. Ennek a két aszimmetriaoentrumnak a jelenléte aat jelenti, hogy az <I) általános képlete vegyületek diasztereomerek racém keverékeként létezhetnek. Amint a következő kiviteli példákban bemutatjuk, a racém keverékeket elé lehet állítani, majd ezeket as egyes optikai izomerekre lehet szétválasztani, vagy ezeket az optikai izomereket királis szintézissel lehet előállítani.
£zen túlmenően ezek az (I> általános képletü vegyúletek létezhetnek diasztereomerek récém keverékeként, amelyekben a 2 poz lóiéban lévé szubsztituens a 1 pozíciójú karbon! lesöpör thoz szín térállásű, amelyet az alábbi általános képletü gyök szem-
vágy
vagy azok az (1) általános képleté vegyületek létezhetnek diasztereomerek racém keverékeként, amelyekben a 2 pozícióban lévő B' szubsztituens a 1 pozíciójú karöonilcsopcrthoz önti térállású, amelyet az alábbi általános képletü gyök szemléltet:
./se
Viszont a racém keverékeket egyedi optikai izomerekre lehet s5 szétválasztani.
A találmány legérdekesebb felismerése az R* szubsztítuensnek a 2 pozíciójú szénatomra való bevitele, valamint a Pl szegmentum térbeli orientációja. Ez a felismerés as 1 pozícióban lévő aszimmetrikus szénatom konfigurációjára vonatkozik. A találmány előnyös megvalósítását jelenti, ha P? jelentése hidrogénatomtól különböző, és az 1 pozícióban lévő aszimmetrikus szénatom .8 konfiguráció jó >
Pontosabban fogalmazva, egy szubsztituens <R*> bevitele a C2 pozícióba hatással van a vegyület hatékonyságára, ha az R* szubsztituenst olyan módon visszük be a molekulába, hogy a Cl pozíció konfigurációja A legyen. Például# a ( 901<lR#2^)j és a Í2O3(ÍAZ2A>] képletű vegyületek aktivitása 25, illetve 82 oPL Ha ezeket a szubsztituálatlan (111) képletű cíklopropil vegyülettel (475 rsM) összehasonlítjuk, lényeges hatásnövekedést figyelhetünk meg. Továbbá, amint azt a (801) és (203) képletű vegyületek esete mutatja, ha az 1 helyzetű szénatom A konfigurációjú# a HCV AS3 proteáz gátló hatást tovább fokozza a 2 helyzetű szénatomon lévő B1 szubsztituens (például alkil- vagy alkíléncsoport) konfigurációja. Például annak a vegyületnek# amelyben az RJ térállása * szító a karboxicsoporthoz# nagyobb a hatékonysága (25 nM), mint az „anti*' enantíomernek (82 nM) . A Cl szénatom A konfigurációjának az A konfigurációval szembeni hatását láthatjuk, ha összeha*3. w »!» ήυφ Φ Φ son3.í.tjuk a [ 801(.22,25)] képletű vegyület és a megfelelő (15,25) izomer hatékonyságát, amelynek értéke 8 ni és >10 μΜ. A különbség 1500-szorosnál. ís nagyobb.
Ezért a legelőnyösebb vegyület egy olyan optikai izomer, amelyben az R: szübsstítuens és a karbonilcsoport szén orientációjú, és ennek abszolút konfigurációját az alábbi általános kép.1 e t mutatta be;
Abban az esetben, amikor
P? jelentése éti lesöpört;
az 1 és 2 pozícióban lévő aszimmetrikus szénatomok konfigurációa 8 , 5 ,
A találmány oltalmi körébe tartoznak azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben jelentése δ vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilosoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos aik.il-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos a .1 k a η o 11 -, h i d r ο x i - v a g y h i d r ο χ í ~ a 1 k i 1 - c s o port o t, h a lóg é n atomot, halogénezett aikil-, nitro-, ciano-, ciano-aikil-, karbamoíl-, (rövid szénláncű aikil)-karbamoíl- vagy adott esetben 1.-6 szénatomos aikilcsoporttal szubsztituált amínocsoportot hordoz, továbbá Bet- vagy Hét-(rövid szénláncú aikil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 φ φ φ φφ φ φ ♦ φ φφ Φ »ís *«Φ •φφφ Φ « S' Λ * * * φ ♦♦ φ*φ ** *·«* szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos slkanoíl, , hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoportot, halogénatomot, halogénezett alkil-, nitro-, ciano™, cianc-alk.il-, karbamoil-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot hordoz; vagy
S jelentése R*~SO2- általános képiető csoport, amelyben P? jelentése előnyösen karbamoil-, (rövid szénláncű alkil)-karbamoil-, 6 vagy 10 szénatomos aril-, 7-14 szénatomos aralkil- vagy Bei-csoporfc, amely utóbbi csoportok mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporta.1 szubsztituált;
vagy jelentése R*-C<0)- általános képletű acil-származék, amelyben
R4 jelentése |i) 1-10 szénatomos aíkiícsoport, ameiy adott esetben karboxi-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, (rövid széniáncú alkil)-karbamoil-, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsopörtot hordoz;
(ii) 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-1.0 szénatomos cikloaXkil-alkíl-csoport, és mindkét csoport adott esetben hidroxi-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonil-, karbamoil-, (rövid szénláncű alkil)-karbamoil-, vagy adott esethet 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsopcrtot hordoz;
(iv) 6 vagy lö szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos
* * * -·. * ##
¢.
♦ #* aralkilcsoport# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# hidroxi-# karbamoil-# (rövid szénláncú alkil) -karbamoil'·# vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált arnínocsoportot hordoz;
(v) Hat- vagy Hot-(rövid szénláncú alkil)-csoport# és mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# hidroxi-·# 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amino-# karbamoil-# (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-# vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot hordoz; vagy
S jelentése 8^-0-0(0)- általános képletű karboxicsoport# amelyben
R* jelentése (i) 1-10 szénatomos alkilcsoport# amely adott esetben karboxi-# 1-6 szénatomos alkanoil-# hidroxi-# 1-6 sxénatomos alkoxi-# adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztitaáit amlnoosoporttal# karbamoilvagy (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-csoporttai szubsztituált;
(il) 3-7 szénatomos cíkloalkil- vagy 4-10 szénatomos eikioslkil-alkii-esoport# és mindkét csoport adott esetben karboxi-# (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonü-# adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztitaáit amino-# karbamoil- vagy (rövid szénláncú alkil)-karbamoíl-csoporttai szubsztituált;
(iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénn,»?/8s szénláncú atomos alkil-# hidroxi-# karbamoil-# (rövid alkil)-karbamoil-# vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy dl szubsztituált aminocsoportot hordoz; vagy (v) Hot· vagy Bet-(rövid szénláncú alkil)-csoport# és mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# hidroxi-# adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy di szubsztítűéit amino-# karbamoil- vagy (rövid szénláncú alkil)-karhsmoíl-csoporttal szubsztituált; vagy jelentése (Bg) -C (O) - általános képletű karbamoilosoport# amelyben jelentése (i) 1-10 szénatomos alkilcsoport# amely adott esetben karboxi-# 1-6 szénatomos alkanoil-# hidroxi-# 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-# (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben I-β szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz# (il) 3-7 szénatomos cikloaikií- vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport# és mindkét csoport adott esetben karboxi-# (1-6 szénatomos alkoxi) -karbonil-# karbamoil-# (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz;
(iii) adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal monovagy diszubsztituált aminocsoport;
(iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomes alkii-, hidroxi-, karbamoil-, (rövid szénláncű alkii)-karbamoíl- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilesoporttal szubsztítuált aminocsoportot hordoz; vagy (v) Hét- vagy Hét-(rövid szénláncú alkii)-csoport, és mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkii-, bidroxi-, adott esetben 1-6 szénatomos alkilesoporttal szubsztítuált amino-, karbamoíl- vagy (rövid szénláncű alkii) -karbamoil-csoporttal szubsztítuált; és
Rs jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilesöpört; vagy B jelentése az R^-NH-CtS)- általános képletű tiokarbamoi'Xcsoport, amelyben Bl jelentése (i) l-lö szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi-, 1—6 szénatomos alkanoü- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztítuált;
(ii) 3-7 szénatomot cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cíkloalkil-alkíi-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino- vagy ka rbamo ilcsopor11a1 szubsztítuált;
Ϊ jelentése hidrogénatom vagy metilcscport;
R* jelentése 1-6 szénatomos alkii-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, acetamido-, 6-vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoporttal szubsztítuált;
jelentése Rs'“-S- vagy R*w-ö- általános képletű csoport.
' s' » *9 * ** #*·>·* > 9 9« » * * * ** 9 ♦ *** •TV g, t/x»s amelyben
BSii jelentése előnyösen 6 vagy 10 szénatomén aril-# 7-16 szénatomon aralkil-# Hét- vagy Het-CHs-osoport# amelyek mindegyike adott esetben R:íi csoporttal mono-# di- vagy triszabsztítuált; és amelyben
R2i jelentése 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-# (rövid szénláncű aikil)-tio-# amino- vagy adott esetben 1-6 szénatomos aikil-# δ vagy 10 szénatomos aril.-# 7-16 szénatomos aralkil-# Hét™ vagy Hot-(rövid szénláncű aikil)-csoporttal mono- vsgy diszubsztituált ka.rba.moiicsoport# nitro- vagy hídroxiosoporf # halogénatom, trifXuor-metil-# karboxi-# 6 vagy iö szénatomos aril-# 7-16 szénatomos aralkil- vagy Het-csoport# és az illető aril-# aralkil- vagy Het-csoportok adott esetben R22 csoporttal szubsztituáltak; ahol
11“' jelentése l-δ szénatomos alkíl-# 3-7 szénatomos eikloalkil-# 1-6 szénatomos alkoxi-# amino-# monovagy di(rövid szénláncű aikil)-amino-# (rövid szénláncú aikil)-karbamoil-.# alkil-szulfonil-# nitro- vagy hidrozicsoport# halogénatom# trifluor-metíl-# karboxi- vagy Hat-csoport; vagy
Rs jelentése az alábbi képletü csoportok körül kiválasztott szabsztituenss
V,
B jelentése 1-naftil-metoxi-# 2-nax til-metoxi-# bensil-oxi-# 1-naftil-oxi-# 2-naftil-oxi- vagy kinolil-oxi-csoport# amely utóbbi szubsztituáíatlan# illetve a fentebb meghatározott Hsx csoporttal mono- vagy diszubsztituált; a
Bl szegmentum jelentése eiklöbutil™ vagy ciklopropi lesöpört# és mindkettő adott esetben B? csoporttal szubsztituált# amelyben
Rl jelentése hidrogénatom# 1-3 szénatomos alkil-# 3-5 szénatomos cikloalkii- vagy adott esetben halogéné tómmal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport? és az illető# a 2 szénatomos lévő R? szubsztituens az 1 pozíciójú karbonilcsoporthoz szín orientációjú# tuelv az alábbi általános képlető gyökkel jellemezhető;
A találmány oltalmi körébe tartoznak azok az (X) általános képleté vegyületek# amelyekben íUSU/SS
•jelentése 6 vagy 10 szénatomos arilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkil™, 1-6 szénatomos alkoxi™, 1-t szénatomos alkanoil™, hldroxi- vagy hidroxi-alkil-csopcrtot, halogénatornot, halogénezett alkil™, nitro™, ciano™, ciano-alkil™, karbamoil™, (rövid szénláncú alkil)-“karbamoil™ vagy adott esetben 1™€ szénatomos alkilosoporttal mono™ vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoznak; vagy jelentése Hét-csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomon alkil™, 1-6 szénatomos alkoxi™, 1™6 szénatomos alkanoil™ vagy hídroxiosoportot, halogénatornot# karbamoi1™, (rövid szénláncé alkil)-karbamoil- vagy adott esetben l-é szénatomos alkilosoporttal mono™ vagy diszubsztituált amino-osoportot hordoz; vagy jelentése R4™Sög™ általános képletű csoport, amelyben jelentése 6 vagy 10 szénatomos aril™, 7-14 szénatomos aralkil™ vagy 'Het-csoport, amelyek mindegyike 1-6 szénatomos aik.il-, karbamoil™ vagy (rövid szénláncú alkil) -karbamoil™ -csoporttal szubsztituált; vagy jelentése R*~C(O)~ általános képletű acíl-származék, amelyben jelentése (i) 1-10 szénatomos alkiiesoport, amely adott esetben karboxi-, hidroxí- vagy 1-6 szénatomom aikoxicsoporttal szubsztituált; vagy (ii) 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkii-aikil-csoport, és mindkét csoport adott esetben hidroxí-, karboxi™ vagy (l-é szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált; vagy * Φ Φ Φί Λ X .
*.* φ φ
X χφ·ί ΐίψ φφφ *«φ <φ φφ* •φ φφ * φ ** (iv) β vagy 18 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomoa aralkilcsoport? amelyek, mindegyike adott evetben 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxicsoporttá1 szubsztituált; vagy (v) Het-csoport? amely adott esetben 1-6 szénatomom alkil-? hidroxi-? amino- vagy karbamoilcsoportaX szubsztituált? vagy jelentése az K*~0~C{0>- általános képletű karboxicsoport? amelyben
R* jelentése (i) 1-10 szénatomos alkilcsoport? amely adott esetben karboxi-? 1-6 szénatomos alkanoil-? hidroxi-? 1-8 szénatomos alkoxi-? karbamoil-? (rövid szénláncű alkil)-karbamoilvagy adott esetben 1-8 szénatomon alkll-csoporttal monovagy dis zabaz t iteáit aminocsoportot hordoz ?
(ii) 3-7 szénatomoa eikloalkil- vagy 4-10 azénatomos oikioalkil-alkil-esoport? és mindkét csoport adott esetben karboxi-? (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-? karbamoil-? (rövid szénláncá alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituáit aminoeaeportöt hordoz; vagy (ív) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport? amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomon aikii-? hidroxi- vagy adott esetben 1-8 szénatomos alkiloaoporttai sxubsztitoált aminocsoportot hordoz; vagy ív) Hét- vagy Hat-(rövid szénláncű alkil)-csoport? és mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-? hidroxi-,?
karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztltnáit aminocsoportot hordoz; vagy •S ** Φ φφ
X * » Φst * * * ♦.« φ Φ*χ φ φ «·« φ· <· φ φ φ *« χ.» φ Α φ φφφ *
Φφ jelentése az R*~N <R5)-C (ö) - általános képletü karbamoilcsoport, amelyben
R4 jelentése (i) 1-1Ö szénatomos alkilcsoport? amely adott esetben karboxi-, l-δ szénatomos alkanoii-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi™? karbamoil-, (rövid széniáncű alkil) -karbamoilvagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-csoporttal monovagy diszubsztítuált amlnocsoportot hordoz?
(ii) 3-7 szénatomos eikloaikil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkii-alkil-csoport, és mindkét csoport adott esetben karboxi-, C1.-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, (rövid széniáncű alkil) -karbamoil- vagy adott esetben 1-S szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztítuált amínocsoportot hordoz? és jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
R5 jelentése (iii) adott esetben 1-3 szénatomos alkílcsoporttal ®ono~ vagy di szubsztitnált aminocsoport?
(iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos araikílesoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-0 szénatomos alkil-? hidroxi™, amino- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkílcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoportot hordoz? vagy (v) Hat-csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-# amino- vagy karbamoílosoporttal szubsztituált? vagy jelentése az R1-8H-C - általános képleté, tíokarbamoil-csöpört, amelyben
φ φφ φ φ φφ « φ φφφ φ φφφ φφφ
Β4 jelentése si? 1-Xö szénatomos alkilcsoport; vagy (íi) 3'? szénatomos oikloalkilcsoport, vagy
B jelentése at XŰ-RB-C (0) - általános képletű karbamoilesöpört, amelyben
R« jelentése <i> 1—XÖ szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztítuált amínocsoportot hordoz;
(ii) 3-7 szénatomos cikloalkil- vegy 4-10 szénatomos cikloalkil-alki1-csoport, és mindkét csoport adott esetben karboxi-, <1-6 szénatomos alkoxi) -karboníl-, karbamoil-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilesoporttal mono- vagy diszubsztítuált amínocsoportot hordoz;
(iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkiicsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, amino- vagy karbamoilesöpörttál szubsztituált;
y jelentése hidrogénatom;
R* jelentése a terc-butil-glicin (Thg), ile, Val, chg aminosavak oldallánca vagy aa alábbi képleté csoportok:
φ φφ φ φ φφ
Ρ.2 jelentése X~na£tíl-metoxí- vagy kinolil-oxi-csoport, amely utóbbi adott, esetben a fentebb meghatározott csoporttal mono- vagy diszubsztituált; vagy jelentése az alábbi r21A
általános képlete csoport, amelyben
R<sí' jelentése 1-6 szénatomos alkil-,· 1-6 szénatomos alkoxi-, 6 vagy 18 szénatomos aril-, Bet- vagy (rövid szénláncú alkil)™ -tio-csopört, halogénatom, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 'monoszubsztitnált aminocsoport, vagy adott esetben Pl2 csoporttal, szubsztituáit 6 vagy 10 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkíl- vagy Het-csoport; amelyben R22 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi™, karbamoil-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil™ vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy díszubsztituált amino- vagy Het-csoport;
Pl jelentése cikiopropil-gyűrö, amelyben az I pozíciójú szénatom H konfigurációjú,
R! jelentése, etil-, vinil-, eiklopropil-, 1™ vagy 2-brőm™etilvagy 1- vagy 2-bróm-vinil-csoport« ’í.sm/sk
ΦΦΦ φ * Φφ Φ ΧΦ
Φ χ Φ φφ φ Φ * Φ ΦΧ Φ ΦΧΦ ΦΧΧ
ΦΦΦΦΦ χ φ φ φ >
* ΦΦ χ φφ
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá azok az (I) általános képletö vegyöletek, amelyben
B jelentése terc-butoxi-karbonil(Boc)-csoport vagy az alábbi képletö csoport:
X*Xx
B jelentése a Tbg# Chg vagy Val aminosavak oldallánca; R2 jelentése az alábbi £
^-211 általános képletö csoportok, amelyekben
X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metilcsoport), 1-6 szénatomos alkoxiesoport (például metoxiesoport) vagy halogénatom (például klóratom);
íX jelentése 1-6 szénatomos aikil-, adott esetben 1-6 szénatomon alkiiesoporttal monoszufosztituált amino-, karbamoiivagy (rövid szénláncú aikil)-karbamoii-csoport? és
B<:iS jelentése 1-6 szénatomos alkll-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, di(rövid szénláncú aikil)-amino-, (rövid szénláncú aikil.)-karbamoii-, nitro- vagy hidroxiesoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy karboxiesoport; és
Pl jelentése az alábbi képletö csoport:
Végül, a találmány oltalmi körébe tartozik valamennyi az 1-10 táblázatokban feltüntetett (X) általános képletü vegyület.
A találmány másik megvalósítása szerint a találmány szerinti gyógyszerkészítmények még másik HCV-ellenes hatóanyagot is tartalmazhatnak , Ezek közé a HCV-ellenes hatóanyagok közé tartoznak az a- vagy ^-interferon, a ribavirin és az amantadin.
A találmány másik megvalósítása szerint a találmány szerinti gyógyszerkészítmények még további HCV proteáz inhibitorokat is tartalmazhatnak.
á találmány még egy másik megvalósítása szerint a találmány szerinti gyógyszerkészítmények további olyan inhibitort is tartalmazhatnak, amelyek a HCV életciklusának más pontján támadnak, ideértve, de ezekre nem korlátozódva, ilyenek a helikáz, pollmeráz, metalloproteáz enzimek, vagy a belső riboezóma belépési helyének (internál ríbősemé entry sitt; IRbS) inhibitorai.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket szájon át (orálisan), parenterálisan vagy beültetett tartály (rezervcár) segítségévei lehet beadni, illetve a szervezetbe bejuttatni. Az orálisan vagy az injekcióval történő beadást tekintjük előnyösnek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények bármilyen szokásos, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, adj o van st vagy adalékanyagot tartalmazhatnak. Egyes- esetekben a □
Α· formázott vegyület vagy a beadási forma stabilitásának növelése céljából a formula pH-ját gyógyszerészetileg elfogadható savakkal# bázisokkal vagy pufferekkel be lehet állítani. A ,#parenterális*' kifejezés az itt alkalmazott értelemben szubkután# intrakután# intravénás# intramuszkuláris# intraartíkuláris (Ízületbe)# intrasynovialís (ízületi folyadékba)# intrasternális (szegycsontba)# intrathecalis (gerincvelő burokba) és a sérült részbe adott {intralesíonaU injekcióval vagy infúziós technikával való beadást jelent,
A gyógyszerkészítmények steril injektálható készítmények# például injektálható vizes vagy olajos sznszpenziók lehetnek, Az ilyen szuszpenziőt megfelelő diszpergáló vagy nedvesítő ágenseket (például Tween 80) és szuszpendálő ágenseket alkalmazva önmagában ismert technikákkal lehet előállítani.
á találmány szerinti gyógyszerkészítményeket szájon át (orálisan) bármilyen# orális adás céljára elfogadható adagolási formában be lehet adni# ideértve# de ezekre nem korlátozódva# a kapszulákat# tablettákat# valamint a vizes szuszpenziókat és oldatokat, Orális beadásra való tabletták esetén a szokásos vivőanyagokat# például laktőzt és kukoricakeményítőt lehet alkalmazni , A készítményhez jellemzően csúsztatőszereket# például magnézium-sztearátot is hozzáadnak. Orális beadásra való kapszulák esetén a szokásos bigítóanyagok például a laktóz és a szárított kukorícakeményitő. Ka vizes szuszpenziót szájon át adunk be# a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló ágensekkel kombináljuk. Kívánt esetben különböző édesítő és/vagy ízesítő és/vagy színező anyagokat is hozzá lehet adni.
Ή .8SV8Z fcfc» v » < x* fc «fc
S fc fc S fc
A fenti készítmények, és formák, előállításához megfelelő egyéb segéd- vagy vivőanyagokat a standard gyógyszerészeti szakkönyvekben lehet megtalálni, ilyen például a „Resting tón' s
PharmaceutIcai Sciences', The Science and Practice of Pharmacy,
19. kiadás, Mack Pubiishing Company, Sasion, Penn., (1995) .
Az itt leirt proteáz inhibitor vegyületek napi dózisa, ha ezeket HCV által okozott megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére monoterápiában alkalmazzuk, mintegy 0,01 és mintegy 100 mg/testömeg kg, előnyösen mintegy 0,5 és mintegy 75 mg/testtömeg kg közé eső mennyiségű. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket jellemzően naponta egytől mintegy ötig terjedő alkalommal, vagy alternatívaként, folyamatos infúzió formájában adjuk be. Szt a beadási módot krónikus és akut terápiában egyaránt lehet alkalmazni. A hatóanyag mennyisége, amelyet, az egyedi adagolási forma előállítása céljából vivőanyagokkal lehet kombinálni, a kezelni kívánt (gazda)szervezettől és a beadás módjától függően változik. Egy ilyen készítmény jellemzően mintegy 5 tömeg %-tői mintegy 95 tömeg %~íg terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Azonban ezek a készítmények előnyösen mintegy 20 tömeg %-tól mintegy 80 tömeg %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak .
A szakterületen járatosak számára nyilvánvaló, hogy esetenként a fentebb ismertetet dózisoknál magasabbakra vagy alacsonyabbakra is szükség lehet. Bármelyik különös páciens számára a specifikus dózis és kezelési rend különböző tényezőktől, például az alkalmazott specifikus vegyület hatékonyságától, a páciens életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, ne71. . 337 /i5S métői, étrendjétől, a kezelés időtartamától, a hatóanyag kiürülésének sebességétől, a gyógyszer-kombinációtól, a fertőzés súlyosságától, a páciensnek a fertőzésre való hajlamától és a kezelő orvos megítélésétől függ. A kezelést rendszerint kis dózisokkal kezdik, amelyek a peptid optimális dózisánál lényegesen alacsonyabbak. Ezután a dózist kis adagokban növelik addig, amíg a körülményeknek megfelelő optimális hatást ei nem. érik. Általában, a vegyületet. leginkább olyan koncentrációban kívánatos beadni, amely megfelelő vírusellenes hatást eredményez anélkül, hogy veszélyes vagy végzetes mellékhatások jelentkeznének.
Ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy (I) általános képletű vegyület és egy vagy több további terápiás vagy profilaktikus ágensből álló kombinációt tartalmaz, mind a vegyület, mind pedig a további ágens a monoterápiás kezelésben rendszerint alkalmazott dózisszintnek mintegy 10-100 %-ában, előnyösebben mintegy 10-80 %-ában lehet jelen a készítményben.
Ha ezeket a vegyüieteket vagy ezek győgyszerészetileg elfogadható sóit győgyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal készítménnyé formázzuk, a kapott készítményt a HCV NS3 proteáz gátlására vagy a HCV okozta vírusos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére in vívó emlősöknek, például embernek, be lehet adni. Ilyen kezelést úgy is megvalósíthatunk, ha a találmány szerinti vegyüieteket más hatóanyagokkal kombináljuk, például ilyenek, de ezekre nem korlátozódva, az immunmodulátorok, például az β~ vagy a γ-interferonok, azután, egyéb vírusellenes ágensek, például a ribavirin vagy az amantadin, vagy a HCV NS3 proteáz enzim egyéb inhibitorai, vagy a HCV más életciklusainak inhibin. 951 me »4 «««A ίί «« ί * X β ί 6 Λ torai# amelyek közé tartoznak# de ezekre nem korlátozódva# a helikáz, polimeráz vagy metalloproteáz enzimek vagy a belső ri~ beszórna belépési helyének {TRÉS} inhibitorai vagy ezek kombinációi. A további ágenseket és a találmány szerinti vegyületeket úgy lehet kombinálni, hogy egyetlen adagolási forrna keletkezzen. Alternatívaként# ezeket a további ágenseket többszörös adagolási forma részeként emlősnek külön is be lehet adni.
Ennek megfelelően a találmány további tárgyát képezik eljárások emlősökben HCV E'S.3 proteáz aktivitás gátlására, amelyben az illető emlősnek egy, a fentebb meghatározott szubsztituenseket hordozó (1) általános képleté vegyületet adunk be.
A találmány előnyös megvalósítása szerint ezek az eljárások alkalmasak arra, hogy egy emlősben csökkentsék a HCV NS3 proteáz enzim aktivitását. Ha a gyógyszerkészítmény hatóanyagként csak egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz, ezek az eljárások olyan további lépéseket is magukban foglalhatnak, amelyekben az illető emlősnek további, az immunmodulátor ágensek, a vírusellenes hatóanyagok, a HGV proteáz inhibitorok vagy a HCV más életciklusainak inhibitorai, például a belikáz, polimeráz vagy metalioproteáz enzimek vagy a belső riboszőma belépési helyének (TRÉS) inhibitorai közül kiválasztott további ágenst ís beadunk.
Ezeket a további ágenseket az emlősnek a találmány szerinti készítmény beadása előtt, ezzel együtt vagy ennek beadása után lehet beadni.
Egy másik előnyös megvalósítás szerint ezek az eljárások emlősben a vírus szaporodásának (repiikáciöjának) gátlására is alkalmazhatók. Ezek az eljárások a HCV okozta betegség kezelésére '? i . ss; / BE φφφ * és megelőzésére is alkalmasak. Ha a gyógyszerkészítmény hatóanyagként csak egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz, ezek az eljárások olyan további lépéseket Is magukban foglalhatnak, amelyekben az illető emlősnek további, az imunmodulátor ágensek, a vírusellenes hatóanyagok, a HCV proteáz inhibitorok vagy a HCV más életciklusainak inhibitorai közül kiválasztott további ágenst is beadunk. Ezeket a további ágenseket az emlősnek a találmány szerinti készítmény beadása előtt, ezzel együtt vagy ennek beadása után lehet beadni.
Az itt bemutatott vegyűleteket laboratóriumi reagensekként is lehet alkalmazni. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak cég vírussal szennyezett anyagok kezelésére vagy ilyen szennyezés megelőzésére, ezért azok a vegyületek a laboratóriumi vagy orvosi személyzetnek, amely ilyen anyagokkal (például vér, szövetek, sebészeti eszközök és ruházat, laboratóriumi készülékek és ruházat, valamint vérgyőjtő készülékek és anyagok) érintkezésbe kerülhet, vírusos fertőződésének kockázatát csökkentik, áz itt bemutatott vegyűleteket kutatási reagensekként is lehet alkalmazni, A találmány szerinti vegyületek sajt-alapú vizsgálatok vagy in vifcro vagy ín vivő vírus replikációs vizsgálatok validálásának (hitelesítésének) pótlására pozitív kontrollként is alkalmazhatók
Előállítási eljárások
A találmány szerinti vegyűleteket az i. reakoióvázlatban bemutatottak szerint állítjuk elő (a reakcíóvázlatban a CPö karboxi-védőcsoportot, és az APS amino-védőesoportot jelent) ,
1. reakcióvázlal
Pl
-CPG * APG-P2
CPG
-R—CPG + APG~~PS
APG~
APG......P3
-P1— CPG
B-P3--P2 ~~P1
Röviden szóivá, a Pl, P2 és ?3 csoportokat a jói ismert peptíd kapcsolási eljárásokkal lehet összekapcsolni. A Pl, P2 és P3 csoportokat az (1} általános képletű peptidőknek megfelelő bármilyen sorrendben össze lehet kapcsolni. Például a P3 csoportot a P2-P1 csoporthoz lehet kapcsolni vagy a Pl csoportot lehet a P3-P2 moiekularészhez kapcsolni
A peptideket általában ügy hosszabbítjuk meg, hogy as ^-terminális maradék, α-helyzetű aminoesoportjáröl a védőosoportot lehasítjuk, majd ezt a következő megfelelő N-védett aminosav szabad karboxiesoportjával a leírt eljárásokat alkalmazva peptídkötéssel összekapcsoljuk. Ezeket a védőcsoport lebasítási és kapcsolási lépéseket mindaddig ismételjük, amig megkapjuk a kívánt szekvenciát. Ezt a kapcsolást a szerkezeti aminosavakkal végezhetjük lépésenként, amint azt az i. reakcióvázlatban bemutatjuk, vagy kondenzál tathatunk (két vagy néhány aminosavból álló} fragmentumokat, vagy a két eljárást kombinálhatjuk, vagy a
Merrifieití io. Axa. Chem. Soc., 85, 2149-2154 (1963), erre itt mint referenciára hivatkozunk] által leírt szilárd fázisú peptidszintézissel· is dolgozhatunk.
.ί.
Két aminosav# egy aminosav és egy peptid vagy két peptid összekapcsolását a standard kapcsolási eljárásokkal végezhetjük# ilyenek az azid módszer# a vegyes anhidrid [ izobut.il-(kiőr-formiát] módszer, a karbodiimid (diciklohexí i-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid vagy vízben oldódó karbodiimid) módszer, az aktív észter (p-nitro-fenil-észter, N-hidroxi-szukcinimidö-észter) módszer# a Woodward reagens K-módszer# a karbont!díimidazol módszer, foszfor reagensekkel végzett vagy oxido-redukciós módszerek. A módszerek közül néhány (különösen a karbodiimid módszer) hatékonyságát l-hidroxi-benztriazol hozzáadásával fokozni lehet. Ezeket a kapcsolási reakciókat vagy oldatban (folyadék fázisban) vagy szilárd fázison lehet végezni.
'Konkrét abbéin# a kapcsolási lépés az egyik reaktáns szabad karboxicsoportjának és a másik reaktáns szabad aminocsoportjának kapcsoló ágens jelenlétében történő és amid kötést eredményező# vízelvonással járó (dehídratálásos) kapcsolási reakció. A megfelelő kapcsoló ágensek leírása megtalálható a peptid kémia általános szakkönyveiben, ilyen például b. Bodanszkv, „Peptitíe Chemistry# 2. átdolgozott kiadás, Springer-Verlag# Berlin, NSZK, (1993). Megfelelő kapcsoló ágensek példá.u.1 az Ν,Ν*' -diciklohexil-karbodiimid# az 1-hidroxi-benztriazol N,'Nr-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében vagy az N-etil-N' -[ (3-dimetil-amino)-propil] -karbodiimid. A gyakorlatban igen jói alkalmazható kapcsoló ágens a kereskedelemben beszerezhető (Ί-benztriazolil-oxi) -trísz (dimet il .-amino) -főszfőnium-hexaf luoro-foszfát önmagában vagy 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében. Egy másik a gyakorlatban igen jól alkalmazható kapcsoló ágens a ke? i. 55·. /e;·.
reskedelemben beszerezhető 2~(XH~l-banzfriazoIil)-N#N#>^ #^-tetrametii-urőnium-tetrafluoro-borát. Még egy másik a gyakorlatban igen jól alkalmazható kapcsoló ágens a kereskedelemben beszerezhető 0- <7~aza~foenztriazol-X-iX) -h#h# té #N* -tetrametii-urónium-hexafluoré-főszfát>
á kapcsolási reakciót Inért oldószerben# például metilén-dikloridban# acetonitrilben vagy Nj B-dímetil-formamidban végezzük, A pH 8 felett való tartása céljából a reakcióelegyhez feleslegben adunk tercier-amint# például diizopropil-etil-amint# N-metil-morfolxnt vagy N-metil-pirrolidint, A reakció hőmérséklete rendszerint a 0°C és az 5ÖSC közötti# a reakcióidő pedig 15 perc és 24 óra közötti tartományba esik.
ka szilárd fázisé szintézist alkalmazunk# a C-terminálís aminosavat oldhatatlan hordozóhoz (rendszerint polisztirolboz) kapcsoljuk, Bz az oldhatatlan hordozó olyan csoportot tartalmaz# amely a karboxicsoporttsl reagál# és a keletkező kötés a láncbosxszabbatás körülményei között stabil# később azonban könnyen hasítható. Ilyenek például a kiőr-metil- vagy a brőm-metil-gyanték# a hidroxi-metil-gyanta és az aaino-metil-gyanta. Ezek közöl több gyanta olyan formában is kapható# amelyhez a kívánt aminosav már hozzá ven kötve, Al tárnát iveként# az aminosavat ismert eljárásokkal [S„~S. feng# J. Am, Chem, Soo.# 35# 1328 (1973); E. átherton# R.C. Shepard# ##Solid-phase peptide synthesis; a praetic&I approaehd# 131-148 IRt bross# Oxford# (1353)1 lehet a szilárd hordozóhoz kapcsolni. Az eiözökön túlmenően a peptid szintézis egyéb módszereit az alábbi szakkőnyvek Írják ie: Stewart és loong# ##Solid Phsse Peptide Synthesis# 2, kiadás# Pierce Chemical
Company# Rockford, XX, (1984); Gross# Heienhofer# Vdenfriend szerkesztésében, „The Beptldes: AnaXysxa# Synthesís# Biology*# 1.# 2«#
3,, 4x, 5, és 9. kötetek, Academic Press, deo-lork, (1980-1987); Bodansky et aL, „The Bractice of Peptide Synthesis*', Sprlnger-V'erXag, Nee-tork, (1934), és etekre itt mint referenciákra hivatkozunk .
A nem-kívánt kötések képződésének elkerülésére a kapcsolási reakciók során er alkotó arninosavak funkciós csoportjait általában meg kell védeni, Erre a célra ar alábbi szakkönyvekben ismertetett védőcsoportokat lehet alkalmazni: Greene, „Brotective Groups in Örganic Chemistry* John b'iley át Sons# Be»-York# (1981) és „The peptides: Analysis, Syuthesis, Biology*, 3. kötet, Academic Press,
Peu-York (1931), és erekre itt mint referenciákra hivatkozunk,
A C-terminális maradék «'karboxicsoportiát rendszerint észter formájában (CFG) védjük meg, amelyből az észter hasítása után a karbonsav keletkezik, A véddesoportok a következők lehetnek: 1) aikil-észterek, például metil-# trimetil-szilil- és fcerc-butil-észter, 2) araikil-észterek, például benzil- és szubsztituált beuxii-észterek, vagy 3) enyhe bázisos vagy enyhe reduktív kezeléssel hasítható észterek, például friklór-etil- és fenacil-észterek.
A növekvő peptíd lánchoz kapcsolódó valamennyi aminosav a-aminocsoportját védöcsoporttal kell megvédeni (ABG), Bármelyik a szakterületen ismert védőcsoport alkalmazható, ilyen védőcsoportok például a kővetkezők: 1) acíicsoportok# például forrni!-, trifiuor-acetil™, ftaill- és p-toisolszuiíonii-csoport; 2) aromás karbamát-csoportok, például (benzil-ozi)-karbenil-<Cbz vagy 2) és
n. sm/sx *Φ .9 9
Λ S** 99« szubsztituált (benzil-oxi)-karbon!l-csoportok vagy <9-fluorenil-metoxi) -karbonii (Fmoc) -csoport; 3) alifás karbamát-csoportok# például terc-butoxi-karbonil- (Boc) # etoxi-karbonil-# (diizopropii-metoxi)-karbonii- és az (aliil-oxi)-karbonii-csoport; 4) gyűrűs alkil-karbamát-csoportok# például (cíklopentil-oxi)-karbonii- és (adamantil-oxi) -karbonil-csoport; 5) alkilcsoportok# például trifenii-metil- és benzílcsoport; 6) trialkil-szilíl-csoportok# például trimetil-szílil-csoport és 7) merkaptocsoportot tartalmazók, például (fenll-tio) -karbonii- és ditia-szukoinil-csoport. Előnyös α-amíno-védőcsoportok a Boc vagy a Fmoc-csoport. A peptidszintézisek céljára alkalmas számos védett amínosav-származék a kereskedelemben beszerezhető.
Az újonnan hozzáadott aminosav-maradék α-amino-védőcsoportját a következő amínosav kapcsolása előtt le kell hasítani. Ha védőeaoportként Boc-csoportot alkalmazunk a módszerek választéka: trífluor-ecetsav tisztán vagy metiién-diklorídban# illetve hídrogén-klorid dioxánban vagy etíl-acetátban. A kapott ammonium-söt azután vagy a kapcsolás előtt In situ bázisos oldatokkal# például vizes pof férőidét okkal, vagy metí lén-dí klór iában vagy acetonitrilbeu vagy H#R~dimetíl~formamidban tercier amint alkalmazva semlegesítjük, fía Fmoo védőcsoportot alkalmazunk# a választható reagensek: piperidin vagy szubsztituált piperidin b\,b-dímetil-formamidban vagy bármelyik szekunder amint lehet alkalmazni. A védőcsoportok lehasltása O^C és szobahőmérséklet# rendszerint 20-22*C közötti hőmérsékleten történik.
Bármelyik# az oldalláncban funkciós csoportot tartalmazó amínosav ilyen csoportjait a peptidek előállítás során a fentebb ό ,$n/ss
Φ .· V ί »
*.*« leírt, védőcsoportokkal meg kell védeni. A szakterületen járatosak számára nyilvánvaló, hogy az oldalláncban lévő funkciók megvédésére megfelelő védőcsoportok kiválasztása és alkalmazása egyrészt az aminosavtól, másrészt pedig a peptidben lévő egyéb védőcsoportoktői függ. Az ilyen védőcsoportok. kiválasztása fontos azokban az esetekben, amikor ezt a csoportot a védőcsoport lehasításnál és az α-aminocsoport kapcsolásánál nem kell eltávolítani .
Például ba «-amino-védőcsoportként Boc-csoportot alkalmazunk, a következő oldallánc-védőcsoportok a megfelelőek: p~
-toluolszuifonil(tozii)-maradékot alkalmazhatunk a lizín és az arginin aminosavak amino-oldalláncának megvédésére, aeetamido~metil~, benzii(Bn)- vagy terc-foutilszulfonil-maradékkal védhetjük meg a eisztein oldalláncának merkaptocsoportját, a szerín, treonín és a hidroxi-prolin hidroxiesoportot tartalmazó oldalláncát. benzí1-éterekkel védhetjük, végül az aszparagínsav ás a glntaminsav karboxiesoportot tartalmazó oldalláncát benzii-észter formájában lehet megvédeni.
Ha α-amino-védőcsoportként Fmoc-csoportot alkalmazunk rendszerint a terc-butil alapú védőcsoportok, elfogadhatók. Például a llzin és az arginin esetében Boc-csoportot, a szerin, treonín és a hidroxi-prolin oldal láncát terc-butil-éterként, az aszparagínsav és a glntaminsav oldailáncát terc-butil-éssterként lehet védeni.
A eisztein merkaptocsoportot tartalmazó oldalláncának védelmére a trifenil-metil (trit.il) -csoport alkalmazható.
Ha a W szubsztituens egy amidcsoport (w) , a Pl csoportot egy megfelelő aminhoz kapcsoljuk, mielőtt a P2 csoporthoz kapcsolni .S5i/SS
nánk. Sz az aminálási lépés a szakterületen járatosak számára könnyen megérthető.
Miután a pepiid lánchosszabbítása befejeződött valamennyi védöcsoportot el kell távolítani. Ha folyadékfázísú szintézist alkalmazunk# a védőcsoportok megválasztásától függően bármilyen módon el lehet ezeket távolítani. Ezeket az eljárásokat jól ismerik a szakterületen járatosak.
Ha szilárd fázisú szintézist alkalmazunk# a védőcsoportok eltávolításával egyidejűleg a pepiidet is lehasítjuk a gyantáról. üa a szintézisben Boc-védőcsoportot alkalmazunk, a pepiidnek a gyantáról való lehasításának előnyös módszere, ha a gyantát adalékokat, például dimetil-szulfidot, anizo.lt, tioanizolt vagy p-krezolt tartalmazó vízmentes hidrogén-fluoriddal reágálhatjuk Ó*C hőmérsékleten. A pepiidet egyéb savas reagensekkel, például trifleor-metánszulf onsav/trif luor-ecetsav eleggyel is le lehet hasítani. Ha Emoc-védöcsoportot alkalmazunk, az Nterminálísról a Fmoc-csoportot a fentebb leírt reagensekkel lehet lehasítani. A többi védőcsoportot, illetve a pepiidet a gyantáról adalékokat, például anizolt tartalmazó trifluor-ecetsav-oldattal lehet lehasítani.
1. Fedő(burkoló)csoportok szintézise
Különböző B fedő (burkoló) csoportokat a következő módon viccünk be a molekulába;
1.1 W $ jelentése aril- vagy aruláilosopore; az arilezett aminosavakat az alábbi három módszer egyikével szintetizáljuk;
a) a fXuor-aitro-aril-maradék közvetlen nukleofil helyettesítése :
ο ο
φ φ * φφφ * * φ φ «
V φφφ Φ κ φ s s λ ;
φ* φ φ * φ φΦ * HgN ΧΟΟΗ
ΝΟο
Röviden, as (a) képletű 4-fluor~3-nitro-1- (trífluor-metil) ·· -benzolt bázis, például kálium-karbonát jelenlétében a (fo) képletű L-aminosav val .reagálhatjuk 80 ’c hőmérsékleten, ekkor megkapjuk a (c) képletű kívánt N-ari.l~aminosavat;
b) Réssel katalizált kapcsolások Ma et al·., a. Are. Cherre
R3
I
COOH
Röviden, a (d) képletű 4-fluor-bróm-benzolt bázis, például kálium-karbonát és katalitikus mennyiségű réz-jodid jelenlétében a (fa) képletű aminosavvai reagáltatjuk 90°C hőmérsékleten, ekkor megkapjak as (e) képletű kívánt N-ari1-aminosavat; vagy cj Egy trifluor-metánszulfonát-származék (triflát) nuleofil
-1^2 §3
TO'^'COOSn x χ ''•μ·' ^eOOBn .-O < xi X ^COOM
„..Ο H
U.f általános képRöviden, az (f) képletű o-anrz.idin.t és letű triflátot bázis, például 2,S~lutidin jelenlétében 90<!C hőmérsékleten reagáltatjuk, ekkor megkapjuk a (h) általános képleΦ ·<
£ φφ X ΦΦ φφ * Φ χ φ Φ Φ ·Φ χ φ
φ. Φ Φ X Φ ***
ΦΦΧΦ Φ Φ Φ Φ * * φ φ φ ΧΦ φ Φ Φ Φ Φ® tö benzil-észtert, amelyet 10% Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezve megkapjuk a kívánt (i) képletö H-aril-aminosavat.
•€<S}~RHP3<2~
R^
b) DBÜ, öl
a) Az Pmoo-tiocianátot (amelyet Kearney et al*, 7. Org. Chem., 63, 196 (19P8) eljárás szerint állítunk elé} a védett P3-maradékkal vagy ar egész pepiiddel vagy egy peptid szegmenssel reagáltatjuk, ekkor megkapjuk a kívánt tiokarbamid-származékot;
fo) a tíokarbamid-származékot a megfelelő bróm-keto.nnal raagáltatva a megfelelő tiazol-származékot kapjuk meg.
1.3 £b > Jelentése aa
A. védett P3-maradékot vagy az egész peptidet vagy egy peptid szegmentumot egy megfelelő acil-kloríddal vagy szulfenil-kloriddal reagáltatunk, amely reagensek a kereskedelemben naszerezhetők vagy önmagában ismert módon előállíthatok.
f -O«c (O) - ál tslánoa
A védett P3-maradékot vagy az egész peptidet vagy egy peptid szegmentumot egy megfelelő klőr-formíáttal reagáltatunk, amely
X Φ
ΦΦ» ΦΦΦ
Φ Φ * S ν*Φ ΦΦ *<* * ίί *
Κ Φ *χ φφ*.* « X
Φ* «·#·« * reagens a kereskedelemben beszerezhető vagy önmagában ismert módon előállítható. Boc-származékok esetében di (terc-butil) -dikarbonátot alkalmazunk.
Például:
a> ciklebufcano.it foszgénneí (karboníl-dlkleriddal) reagáltatunk, ekkor mégkapjuk a megfeleld kldr-formiátot;
b) ezt a kldr-fbrmíáfcet a kívánt ^-terminálisán szabad trlpeptiddel reagálhatjuk bázis, például trietil-amin jelenlétében, ekkor megkapjuk a megfelelő ciklobutil-karbamátot.
2.5 «a B Jelentése «VMWÚ-C#V- vagy éltalénoa képletű csoport: a védett P3-maradékot vagy az egész peptídet vagy egy peptid szegmentumot foszgénneí, majd egy aminnal reagáltatunk a SynLett, 1995/2, 142-144 közleményben leirt eljárás szerint.
A (Ild) képleté 3-(balogén-metil)-kinolinfc a R.N. Campbell et al., J. &mer. Chem. Soc.# 68, 1844 (1946) közleményben leírt eljárással állítjuk éld.
φ φ φφ» φ * W » φ
reakcíóvázlat
(XXa)
Röviden, a acil-halogenid [ pé1dáu1 Iiti um4 redukciójával a alakítjuk át. A (XXc) (lla) képletű kinolin-8-karbonsavat a megfelelő (llb) képletű vegyület] megfelelő reagenssel, tetrahidrido-aluminát (111}j reagenssel végzett megfelelő alkohollá [ (Tic) képletű vegyület] (11c) képletű alkoholt halogén-hidrcgén-savval kezelve megkapjuk a. kívánt (Ild) képi· aras soe ecif.
cn s meg va 1 o s r ta s a t halogén-származékot. Az kiviteli példában Írjuk
B) Ar aril-alkohol-származékok szintézise
-- HZ &·£'Π13.
(199?} (lile} általános képletű zékokat. a Gíardina et al., J közleményben leírt eljárással
2“fenil-4-hidroxi-kinolinMed. Chem., 40, 1794-1807 cintetí zál júk
3, re a k c iává z 1 a t
OH amely képietekben
91''' és H/:h jelentése aikil-, hidroxi- vagy merkaptocsoport, halógénatom, amino- vagy nítrocsoport.
Röviden, a (Illa) általános képletű foenzoil-acetamídot a megfelelő (Illb) általános képletű anilinnei kondenzáljuk, majd a kapott imín vegyületet polifoszforsavval a (lile) általános képletű 2-feníl~4-hidroxi-kínolínná cíklizáijuk. Az eljárás specifikus megvalósítását az 2. kiviteli példában írjuk le.
Alternatívaként az eljárást más módon is ei lehet végezni:
A (illa) általános képletö benzoli-etil-észtert a megfelelő (Illb) általános képletű anilinnei sav jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott imint 260-280°C hőmérsékleten melegítve a megfelelő (lile) általános képletű 2-fenil-4-hidroxí-kinolinná ciklizá.1 juk. Ennek az eljárásnak specifikus megvalósítását a 3. példában mutatjuk be [ (3e) képletű vegyület] .
2.2 A P2 maradék szintézise
A) A 4-szubsztiteáit prolin szintézisét (amelyben R2 a gyűrűhöz egy .szénatomon keresztül kapcsolódik} (az alábbi sztereókémi a szerint)
a IV. reakcióvázlatban feltüntetett, a J. Szquerra et al.,
Tetrahedron, 38, 8665-8678 (1.993) és a C. Pedregal et al.,
Tetrahedron Lett.., 35, 2053-2056 (1994) közleményekben leírt eljárások alapján végezzük.
4. raakoiéváziat *·** X
Röviden# a Boe-pirogintaminsavat bensíi-éezter formájában védjük. Azt a vegyületet erős bázissal# például lítium-diizoprepil-emiddal# majd egy alkilezöszerrel (R^-Br vagy R*e-J) reagáltatva# a kapott amidok redukálva# végűi az észtert biörolizáiva megkapjuk a kívánt (XVe) általános képletű vegyületet.
az alább ismertetett különböző eljárásokkal végezhetjük.
I) Ha öSÍ; jelentése aril-# araiki 1-, Kot- vagy (rövid azéniáneű alkil}-Bet-csoport?
az eljárást az Β.Μ. Smith et al.# J. Med, Chem.# 31# 875-885 (1988) közleményben leírtak szerint végezzük. Röviden# a keresφ** ! Ζ* fc kebelemben beszerezhető Boc-4 (Ά,)-hidroxi-prolint bázissal, például nátrium-hidriddel vagy kálium-fcere-butiláttal reagálhatjuk, majd a keletkező alkoxidot sgy R^-halogén reagenssel (A-Sr vagy R/J-J és igy tovább) reagáltatva megkapjuk a kívánt vegyüietet. Az eljárás specifikus megvalósítását a 4, 5 és 7 kiviteli példákban írjuk le.
Tetrahedron
Tetrahedron
2) Alternatívaként, ha R2'·' jelentése aril- vagy Het-csoport;
a vegyületeket a Mitsunobu reakcióval is előállíthatjuk. (Mitsunobu, Synthesis, 1-28 (1981); Rano et al., Tetrahedron Lett., 36(22), 3779-3792 (1995); Krchnak et ai.
Lett., 36(5), 6193-6196 (1995); Richter et al.
Lett., 35(27), 4705-4706 (1994)1 - Röviden, a kereskedelemben beszerezhető metil-[ Boc-4 f'S)-prolinátotj trifenilfoszfin és diet i 1-azodíkarfooxi iát (DEAD) jelenlétében a megfelelő aril-alkohollal vagy -tiollal reagálhatjuk, majd a keletkező észtert a megfelelő savvá hídrolizáljuk. Az eljárás specifikus megvalósítását a 6. és 8. kiviteli példákban írjuk le.
5. reakcióvázlat
AfOH
(Va) (Vb)
Alternatívaként, a Mitsunobu reakciót szilárd fázison is végezhetjük (5. reakcióvázlat) . A Módéi 396 típusú (Advanced.
ChemTecb) 96 reakcióéiokkos szintetizátor mélyedéseibe az (Va) . ΜΪ/&Ε * --X < Φ Φ > Φ Φ Φ Φ*Φ
Φ » Φ Φ
ΦΦ χ φ, Κ Φ <0Φ
ΦΦ Φ képletü gyantához kötött vegyület azonos mennyiségeit töltjük, majd különböző aril-alkoholokat vagy -tiolokat és a megfelelő reagenseket adjak hozzá. Inkubálás után mindegyik (Vb) általános képletü terméket mossuk? szárítjuk, majd a gyantáról lehasítjuk.
Az aril-szubsztituens további f unkcíonalizálását a Suzuki-reakcióval is el lehet végezni [ Miyaura et al., Synth.
Com., 11, 513 (1981); Sato et al., Chem. Lett.? 1405 (1989)?- Watanabe et al., Synlett., 207 (1992); Takayukí et al., J. Org. Chem., 58, 2201 (1993); Frenette et al.,
Tetrahedron Lett., 35(49)? 9177-9180 (1994); Guiles et al.,
Org. Chem.? 61? 5169-5171 (1996)j .
3. API maradékok srintéríse
3.1 A 2-sxubsstífeuálfc-l-amino-oíklgpröpán-karfsonsav' 4 lehetséges izomerének ssíntéríse <0 ώ .A. ü l.
ézist a 6. reakcióváslatban megadott módon végezzük.
6. reakoióváziat
? i . dg χ /g£ »» φφ φ < φ φ *
« Φ Φ Λ
X Φ Φ ΦΦΦ φ Φ Φ Φ φφ φ φΛ Φ Φ*
R1 sző?” az észterhez
a) .Röviden, a (Via) általános képletü kétszeresen védett
maionátot é a a (Vlfc) 1,2-dihalooén-alkánt. vagy a. {VI c ) gyűrűs
szulfátot [ amelyet K. Sürgess és Chun-Yen KE, Synthesi .s, 14 63-
1467 (199 6) közleménye szerint szintetizál nnk] bázisos körűimé-
nyék között : reagáltatva megkapjuk & (VI d) általános képletü
φφ > S Φ Φ φ Φ # # φ φφ φ φφ * <0·· fo) Es utóbbi kissé gátolt észtert regioszelektív hidrolízissel a
ÍVIe) általános képletö savvá alakítjuk át,
c) Ezt a ÍVIe) általános képleté savat Curtius-lebontással a (Vlf) általános képleté, l-amino-cikiopropán-karbonsav-származékok racém keverékévé reagálta!juk, amelyben az Rt szubsztituens a karboxicsoporthoz szín téráilású. Ennek a szintézisnek specifikus megvalósítását a 9. kiviteli példában Írjuk le.
d,e) Alternatívaként, a (V'íe) általános képietü savból egy megfelelő nalogeniddel (P*C1) vagy alkohollal (P*OH) szelektív szterezéssel előállítjuk a (Víg) általános képietü diésztert, amelyben a k* észter kompatibilis a P észter szelektív hidrolízisével . A p észter hidrolízise a (VIh) általános képietü savat e r e dményez i.
fi A (VIh) általános képietü savat Curtius-lebontással a (VXi) álfa I á η ο s kép 1 e tű 1 -ami no - c i ki op r opá n - k arbon s av~ s z á rma z é ko k racém keverékévé reagáltakjuk, amelyben az R! szubsztituens a karboxiesoporthoz anti téráilású. Ennek a szintézisnek specifikus megvalósítását a 14. kiviteli példában írjuk le,
A (VIfi általános képietü vegyületek (amelyben R1 jelentése víHírcsoport, és ennek térállása a karboxicsoporthoz szín) alternatív szintézisét az alábbiakban írjuk. le.
fc * fc fcfc* Ύ fcfc*·
7. reakelövázlat
Xv
CO2P
Hal ^HaS
R~H, alkil, aril b, c, d fcfcfc fc fcfc fc fcfcfcfc ♦ fc fc fc
X Χχ virsli az észterbe;
A kereskedelemben beszerezhető (Vlla) általános képletű imint a (Vllb) általános képlető 1,4-dihalogén-foutánnal bázis jelenlétében reagáitatva, majd a keletkező íVllc) általános képlete imin hidrolízise után megkapjuk a (Vlld) általános képletű végterméket, amelyben az aililcsoport a karfooxicsoporthoz szín téráilású. Ezt az eljárást a 15. és 19. kiviteli példákban mutatjuk be.
Valamennyi fenti, az 1 szénatomon enantiomer keverékeket (Vie és Vlld) általános képletű vegyületek) rezolválását a következő módon végezzük:
1)
2}
3) enzimes elválasztás (13., 17. és 20. kiviteli példák); kristályosítás királis savval (18. kiviteli példa); vagy kémiai származékképzés (10. kiviteli példa).
A rezolválás után az abszolút konfiguráció meghatározását a 11. kiviteli példában leírtak szerint végezzük,
A rezoiváiást és a sztereokémia meghatározását ugyanígy leSS.í ,/SBB φϊ» V ΦΦ «χ* *
V * Sr 4 4 s
X *Φ ΦΦΦ φφ Φ φ* φ φΛ hét végezni azoknál az 1 szénatomon enanticmer keverékek esetében is# amelyekben a C2 szubsztituens a karfooxicsoportboz anfci térállású (VII általános képletü vegyületek).
3,2 l-Amno-oiklobu tér-karbonsav szintézise
Az l-amino-ciklobután-l-karbonsavat Kavin Douglas# Rámái igám Kondareddiar# Woodard Rónáid# Synth. Gemmán.# 15 (4) # 267-72 (1985) közleményben leírt eljárással szintetizáljuk.
reakclóvázlat
V.
,X
/°\/
X = Hal
Röviden# a (Villa) képletű vegyületet bázis jelenlétében a íVIIIb) általános képletü vegyülettel reagáltatva megkapjuk a megfelelő (VIIIc) képletü ciklobután-származékot. A (VIIIc) képletű vegyületben lévő észter- és izocianát-csoportokat savas körülmények (HCl) között hidrolizáljuk# ekkor megkapjuk a (Vilid) képletű 1-amino-ciklobután-l-karbonsav-hidrokloridőt. Szt a karbonsavat később metanollal hidrogén-klorid jelenlétében észteresít jük. Ennek az észteresítésnek a specifikus megvalósítását a 21, kiviteli példában Írjuk le.
3.3 2-Srubsr ti tusit 1-smino-cíklobutsn-karbersav ««iflfcéziee
ΦΦ !ίφ<ίΦ
a) Bgy védett gllcin-észter-származékot? például a (lka) képletű Imént egy megfeleld bázis? például egy íém-hxdríd? fém-hidroxid vagy fém-alkoxid jelenlétében egy (IXb) általános képleté homoailil elektródliléi reagáltatunk, A (XXb) általános képleté vegyeletben Alkalmazható kilépő csoportok példán! a halogénatomok (A k:: Cl? Br vagy d) vagy a szulfonát-észterek (mezilát? tozilát vagy trillát) , A (IXb) általános képletű vegyületben az aliil-alkohoi funkciót önmagában jói isaert bid.roxl-véddcsoportokkai (például acetát? szilái? aoetálok) védjük meg.
b) A második lépésben a <XXc> általános képletű vegyületben a hidroxi funkcióról a védőcsoportot iehasltjnk? majd est egy megfeleld elektrofil funkcióvá? amint azt fentebb a (IXb) általános képletű vegyülőtnél az X csoport esetében leírtuk? átalakítjuk ,
o) A (IXd) általános képletű vegyületrek a (IXe) általános képleté vegyülette való eiklizálását bázissal (fém-hidridek vagy fem-slkoxiáok) végzett reagáltatással? majd vizes ásványi savval végzett hidrolízissel? végűi gyenge bázissal való semiege
sitéssei végezzük. Ebben a lépésben a (IXe) általános képletű vegyület szín és a.nti izomereit: .flash-kromatográf iával lehet egymástól elválasztani.
d) Adott esetben a (IXe) általános képletű vegyületben lévő kettős kötést a szokásos feltételek között hidrogénezni lehet, ekkor megkapjuk a (IXf) általános képletű telített származékot.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az olyan (I) általános képletű peptid analógok előállítására, amelyekben Pl jelentése szubsztltuált amino-ciklopropán-karbonsav-maradék# és amely a következő lépéseket foglalja magában:
az APG-P3-P2 vagy az APG-P2 peptidek közül kiválasztott pépt ide t kapósο1j uk — egy alábbi általános képletű Pl köztitermékekkel:
ő o
O amely képletekben íV jelentése 1-6 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy 2-6 szénatomos aikenilesöpört, amelyek mindegyike adott esetben halogéné tómmal szubsztltuált;
CPG jelentése karboxi-védőcsoport; és
APG jelentése amino-védőcsoport; és
P3 és P2 jelentése azonos a fentebb megadottakkal.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás
1} szerin-proteáz inhibitor peptid analógok előállítására; vagy 2} HCV NS3 proteáz inhibitor peptid analógok előállítására azzal jellemezve, hogy ···· a megfelelően védett amínosavat, peptidet vagy peptid fragmentumot az alábbi általános képletö Pl köztitermékekkel kapcsolYT7 •y/7 vagy S
HvN' .Ό.....CPG _-'Ö~~CPG H2N-Hy ö
amely képletekben
R; jelentése 1-6 szénatomos aikil™, 3-7 szénatomos eikloalkilvagy 2-6 szénatomos alkeailesoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal szubsztituált; és
CPG jelentése karboxl--véöőcsoport.
Ezért a találmány tárgyát képezi eljárás
1) proteáz inhibitor peptid analógok, vagy
2) szerin-proteáz inhibitor peptid. analógok előállítására azzal jellemezve, hogy ···· a megfelelően védett amínosavat, peptidet vagy peptid fragmentumot az alábbi általános képletü Pl köztitermékekkel kapcsoljuk ;
amely képletben
CPG jelentése karboxi-védöcsoport.
A találmány tárgyát képezik továbbá az alábbi
általános képletű FI köztitermékek# amely képletekben x; jelentése 1-6 szénatomot alkil-# cíkloalkil- vagy 2-6 szénatomot alkenilcsoport# amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal szubsztituált;
1} szerín-profeáz inhibitor peptid analógok előállítására; vagy 2} HCV NS3 proteáz inhibitor peptid analógok előállítására való alkalmazása.
A találmány tárgyát képezi továbbá az alábbi
általános képletű kertitermék# amely képletben
CPG jelentése karboxi-véddosoport;
1) proteáz inhibitor peptid analógok# vagy
2) szerin-protaáz inhibitor peptid analógok előállítására való alkalmazása.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az alábbi
általános képletű Pl köztitermékek# amely képletekben
P? jelentess 1-6 szénatomos alkil-# cikioalkH- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport# amelyek mindegyike adott esetben haό , enne *
Λ r>
logénatómmal szubsztituált;
alkalmazása a fentebb meghatározott (I) általános képletö vegyületek előállítására.
Végül, a találmány tárgyát képezi még az alábbi
általános képletű prolin-analógnak, amely képletben
R?;íi jelentése 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (rövid szénláncú aikil)-tío-csoport, halogénatom, adott esetben 1-6 szénatomos aikilcsoporttal szubsztituált aminoesoport, továbbá 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkil- vagy Het-csoport, és as illető aril.-, araiki 1- vagy Het-csoport adott esetben R22 csoporttal szubsztituált, ahol
R22 jelentése 1-6 szénatomos alk.il-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoíl-, (rövid szénláncű aikil)-karbamoíl-, adott esetben 1-6 szénatomos aikilcsoporttal mono- vagy diszubszt.ituált aminoesoport vagy Het-csoport; és
R?i!’ jelentése 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, di(rövid szénláncű aikil)-amino-, (rövid szénláncű aikil)-karbamoíl-, nitro- vagy hidroxiesoport, haiogénatom, trif.Iuor-metil- vagy karboxícsoport;
ί.
...»
1) szerin-proteáz inhibitor peptid. analógok; vagy
2) HCV NS3 proteáz inhibitor peptid analógok, vagy
3) a fentebb meghatározott (I) általános képletü peptid analógok szintézisére való alkalmazása.
Kiviteli példák
A találmányt a következő, ennek oltalmi körét nem korlátozó kiviteli példákkal mutatjuk be.
A hőmérsékletet Celsius fokban adjuk meg. Az oldatok százalékos összetétele tömeg/térfogat arányt fejez ki, míg az oldatok aránya, amíg másként meg nem határozzuk, térfogat/térfogat viszonyt jelent. A mágneses magrezonancia spektrumokat (NMR)
Bróker 4 00 MHz spektrométerrel vesszük fel, és a kémiai eltolódás! értékeket (§) parts per millión (ppm) értékekben adjuk meg. A flash-kromatográfiát a Still-féle kromatográfiás technikával [W.C. Stíil et al., 0. Org. Chem., 43, 2923 (1978)] szilikagélen (SiO,) végezzük.
A kiviteli példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: Bn- benzil-; Boc- tere -bút oxi-karbon.il- [ Me-,.CQC(0) -] ; BSA- szarvasmarha szérumalbumin (bovíne serum albumin); CHAPS- 3-í (3-kolamido-propil)-dimetii-ammónlo] -1-propánszulfonát; DBU- 1,8-diazabiciklrX 5.4.0] undec-?~én; DCM=CH3C12 :- metiién-diklorid; BSAD=;; die ti 1 -azodi karboxi lát; DIÁD- diizopropíl-azodikarboxi lat; DIEA- dietil-amin; DIPEA™ díizopropíl-etil-amin; DMAP- 4- (dimetil-amino) -piridin; DCC- diciklohexíl-karbodiimid; DME- 1,2-dímetoxi-etán; DMF- N, d-dímetil -formamid; DMSO- dímetil-szulfoxid; DTT= ditio-treít vagy treo-1,4-dimerkapto™2,3-butándíol; DPPAdifenil-foszforil-azid; EDTA™ et ílén-diamin-tetraece tsav; StΦΦΦ X φ φ φ φ * φ
Φ X Φ Φ Φ φ Φ
Φ φ Φ X Φ ΦΦΧ Φ φ ,Φ
X Φ Φ * Φ * φφ Φ φ
Φ *Φ ΧΦ,Φ Φ* Φφφ etil-; BWS® etanol; EtOAo- etil-acetát? StjO- dietil-éter; ΒΑΤΟΙ Ö- (l-aza-benxtriazol-l-íl) -X, 1, 3, 3-tetramafcíl-urőnium) -hexafluoro-foszfát; HPLO nagyhatékonyságú foiyadékkromatogx'áf la; MStdmegspektrosrképía (MALDl-TOE? Mátrix Assisted Laser bisorption Xonization-Time of Flight; FAB; Fást Atom Bombardment; I.AH- Xítinm~( fcetx'ahidridoborát (XII)] ? Me- metil-; koOH- metanol? MSS2- (M-mox'foli.no) -etánszulfonaav? ka.HMDS- nátríum-bisz (trimet.ll-sziiil)-amid; Wí» b-metíl-morfolin? WP® M-metil-pirrolidin; Pr- propil-? Snoc- 3-karboxi -propionii-? PMA- 4~«ifcro~anilin vagy p-nitro-anilin; T8AF- tetrabutil-amőnium-f luorid? TBTO( 2- (lfí-1-benztriazolil)-1,1,3, 3-tetramefciX-u.rónium] -tetraf luoro-feorát; TCBF- trisz < 2-ka.rboxi-efc.il)-fosrfín-hidroklorid; TFA;trif iuor-eeetsav? THF- tetrahidrofurán; T1S- tríi zopropil-szilán; TLO vékonyréteg-kromatográfia? TMSB- trimetil-szilil-efcil-; T.rio-HCl- trísz(hidroxí-metil)-amíno-metán-hidrokXorid.
B- (Brém-mfcil) -kino.lizs [ (XA) képletü vegyülök]
2,5 g (14,4 mmol) a kereskedelemben beszerezhető kínolín-8-karhonsavhoz hozzáadunk 10 ml (144 arool) tiszta tionil-k'lorídot. Az elegyet 1 órát keresztül 80*0 hőmérsékleten melegítjük, majd a tionii-klorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott barnás színá szilárd anyaghoz hozzáadunk 15 ml vízmentes etanolt, az elegyet 1 érán keresztül 80*c hőmér««« * fc xv fc χ fc fc fc fcfc « .« fcfc X fc X fc χ 9 fc V fc fc fc fc * fc* sékleten melegítjük, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat iedesztillálva .barnás színű olajat kapunk. Szt az anyagot (mintegy 14,4 mmol) 3 5 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 0,7 6 g (20,2 mmol) lítium-( tetrahidridoborát (III)] díetii-éterrel készített, -ás -60°C hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1,5 óra alatt lassan engedjük felmelegedni -35*0 hőmérsékletre, ekkorra a reakció befejeződik. A reakciót magnézium-szulfát-víz (i:lö) 30 percig tartó lassú hozzáadásával leállítjuk, majd vizes tetrahidrofuránt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet dietil-éter és 10% vizes nátrium-hidrogén-karbonát -oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat iedesztillálva sárgás színű szilárd anyagot kapunk, amely a megfelelő alkohol. Kitermelés: 2,31 g, az elméleti érték (két lépésre számítva) 80 %-a.
Ebből az alkoholból. 2,3 g-t (11,44 mmol.) feloldunk 20 mi 80% ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban (Aidrieh), majd az oldatot 70°C hőmérsékleten 2,5 órán át melegítjük. Az elégyből az 11.16 anyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztiiláijuk, a maradékot 100 mi. etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén™ -karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium™ -szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat iedesztillálva barnás színű szilárd anyag formájában megkapjuk a kívánt (l.A) képletű vegyüietet. Kitermelés: 2,54 g, az elméleti érték
XX \4& φ
χ.
»ί.
Φ X X ίί
X Φχ Χφ χ
X Φ φ φφ χ»Χ
6,00 g (31,2 mmol) a kereskedelemben beszerezhető benzol.! -acetát és 75 ml 30% vizes smmóninm-hidroxid-oldat elegyet lezárt csőben 85*C hőmérsékleten melegítjük 2 órán keresetül. A lehűtés hatására keletkező szilárd anyagot szűrjük, majd vízzel 2 órán át vísszafolyatő hűtő alatt válásit ják, Az oldatot metiién-dlkloríddsl háromszor extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat ledesztilláljuk. A sárgás színé maradékot szílikagélen flash-kromatográfiával (eiuens: etil-ecetét/hexán 3:7) tisztítva a megfeleid amidet fehér színé szilárd anyagként kapjuk meg. Kitermelés: 1,60 g, az elméleti érték 31%-a,
Ebből, az amidből 260 mg (1,53 mmol) mennyiségét 143 mg (1,53 mmol) anilinnel, 10 mg (0,08 mmol) a-nilln-hidrokloriddal és 10 ml toluollal együtt Oean-Stark készülékben vísszafolyatő hűtő alatt IS őrén át melegítünk. Az illő anyagokat ledesztílláiva barna színű olajat kapunk, amelyhez hozzáadunk 2 g polifoszforsavat, majd a kapott elegyet 135 ®C hőmérsékleten 35 percig melegítjük. A reakciöelegyet vízbe öntjük, majd a pH-t 5M vizes náfcrlum-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk. A vizes sznsspensiőt etil-aoetáttal kétszer extr&háljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített vizes nátrium-kiorid-oldattal siessük, magúézium-sznlfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat ledesztil™
ΐ»
* * * f # * # * * * φ* iáljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiával (elue.ns: 3% metanolt tartalmazó etil-acetát) tisztítva megkapjuk az (2) képietö 2-.feni.i-4-hidroxi-kinolint. Kitermelés: 67 mg, az elméleti érték 20%-a.
spektrum (DMSO-dp : δ ppm = 3,11 (d, u-7Hz, IH) , 7,86-7,33 (rn, 2H) , 7,77 (d, >J-8üz, IH) , 7,68 (dd, J-8Hz, ?Hz, IH) , 7,61-7,58 (rc, 3Hj , 7,35 (dd, J=8Hz, 7Hz, IH) , 6,34 (s, IH) .
~4“hidroxi-7-3aetoni-kiHolin [ (3) képleté vegyület
Pn mno:,
Oern-Sms'k feitáí
OEi
MsO
2-Feei.7~7-.hidveavi-7-metexi-.kiae2ia £ fe) képletű vegyületJ
100,0 g (0,52 mól) (b) képietö etil-(benzoil-acetát), 128,1 g (1,04 moll (a) képieké m-anízidin és 5,2 mi 4M dioxános hidrogén-kiorid~-o.Id.at 1,0 liter fcoluollal készített elegyét Dean-Stark készülékben visszafolyató hűtő alatt 6,25 órán .keresztül melegítjük. A lehűtött oldatot egymást követően 2 x 300 ml 10% vizes sósavoldattal, 2 x 300 mi ld vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 300 ml vízzel, majd 150 ml telített vizes nátrium- klór id-oldattai mossuk. A toluolos fázist magnézium-szulfáton
φφ
X Φ * «X Φ Φ
Φ Φ *Φ φ * Φ Φ Φ χ φ
ΦΦΦΦ Φ Φ Φ * Φ Φ
Φ χφ φφ Φ φφ Φφφ szárítjuk# szűrjük# majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledeszt i1Iáijuk. A maradék, amely sötétbarna színű olaj# a (cl képletö észter és a Cd) képletű amid (3.,2:1,0) arányú keveréke, dyers kitermelés: 144,6 g, az elméleti érték 45/'38%~a. Ezt a nyers olajat 280^0 hőmérsékleten 80 percig melegítjük# közben a keletkező etanol ledesztíilál. A lehűtött sötét színű szilárd anyagot 200 ml metilén-dikloriddal trlturáljuk. A szuszpenzíőt szűrjük, a kapott, szilárd anyagot metilén-dikloriddal mosva bézs színű szilárd anyagként kapjuk msg az (e) képletű vegyületet. Kitermelés: 22,6 g, az elméleti érték 17%-a« >H~M spektrum (DMSO-dy : δ ppm - 8,00 (d, (M3, ÖHz, 18}, 7,81-7,82 <m# 2B), 7,57-7,58 (m# 38} , 7,20 (d, J-2,2Hz# IH) , 6,34 (dd, J~9#ÖHz, 2,2Bz, IB), 6,26 (s# 18}, 3,8? (a, 38).
.2-'f^nil-4-klör-7-metexi-ki.noíin £ (3) képletű wgyöletj
6,31 g (33,1 mmol) (e) képletö vegyüiet és 50 ml foszíoril-trlkiorid eiegyét visszafolyató hűtő alatt 2 órán ét melegítjük (melegítés közben tiszta oldat keletkezik) . A reakcióelegyből az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesz ti Háljuk. A maradékot 1M vizes nátrium-hidroxid-oldat (exoterm reakció# 1ÖM vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a pH-t magasan tartsuk) és 500 ml etii-acetát között megoszlatjuk. A szerves réteget 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-kiorid-oldattai mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk# szűrjük, majd at illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A (3) képletű vegyületet halványsárga színű szilárd anyagként kapjuk meg. Kitermelés? 8,6 g, az elméleti érték tö%~a.
S8-«R spektrum (DRSO-d,) : § ppm -- 3,23-8,30 (m, 2H) # 8,20 (s.
IH), 7,38 (dd, e-9,lKz, 2,5Hz, IH), 3,98 (s, 3H) .
A reakciót háromszor ismételve a kitermelés mindegyik esetben az elméleti érték 96-98%-a, amely szignifikánsan magasabb, mint a J. Med. Chem., 40, 1794 (1997) közleményben megadott 68%.
Boc~4 fi?) - (X-naftil-metoxi) -prolin [(4) képletű vegyület.]
COOH
5,00 g {21,6 mmol) a kereskedelemben beszerezhető Boc-4 í'B.) -hidroxi-prolint feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot lehűtjük 0*C hőmérsékletre. 10 perc alatt részletekben hozzáadunk 1,85 g (45,4 mmol) nátrium-hidridet (60% öle;jós diszperzió), majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Hozzáadunk 8,00 g (36,2 inmol) 1-(brőm-metil)-naftalint [ezt az E.A. Díxon et al., Can. J. Chem., 59, 2629-2641 (1981) közleményben leirt eljárással szintetizáljuk] , majd az elegyet viszszafolyató hűtő alatt 18 órán keresztül melegítjük. Az elegyet 300 ml vízbe öntjük, majd a keletkező elegyet hexánnal mossuk. A vizes fázist 10% vizes sosavoldattai savanyítjuk, majd etil-aeetáttal kétszer extraháljuk. A szerves rétegeket egyesitjük, telített vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat ledesztiltáljuk. A maradékot flash-kromatográfiával (eluens: hexáh/etil-acetát/ecetsav 49:49:2) tisztítva a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 4,51 g, az elméleti érték 56%-a.
‘Η-NMR spektrum ÍDMSO-dJ (két rotamer jelenlétét jelzi) : δ ppm 8,05 (m, ÍR) , 7,94 (m, IH) , 7,29 (d, á-14Hz, IH) , 7,55-7, 45 (m, 4R), 9,96 (m, 2H), 4,26 (széles s, IH), 4,12 idd, d-J-8Hz, ÍR),
3, 54-3,42 (m, 2H) , 2, 45-2,39 (m, IH) , 2, 07-1, 98 (m, IH) , 1,36 [ s, (3/9) 9H] , 1,34( s, (6/9) 9R] .
Boc-4 (X) - (B-kinolil-metoxí) -prolin [(5) képietü vegyület}
tetrahídrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 1,4 g (34 mmol) nátrium-hidride.t (6.0%, olajban) , Az elegyet 30 percig keverjük, majd 2,54 g (11,44 mmol) az 1 példában előállított
8-(brőm-raetil)-kinolin 30 mi tetrahídrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakclóeiegyet 5 órán át 70*5 hőmérsékleten melegítjük, majd óvatosan vizes tetrahidrofuránt adva hozzá a nátrium-hidrid feleslegét elbontjuk, A reakelóeiegyböi az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk, a maradékot etil-aeetát és víz keverékében feloldjuk, A lúgos vizes fázist 7 3 , síim φ*φ ΐ φφ φ ί» « » ·»» ί φ ** φ *«* φ φ φ » * Φ * * ς φ Φ *« φ φφ > χ* elválasztjuk, maj-d 10% vizes sósavoldattai mintegy pH 5~ig savanyítjuk, A kapott elegyet 150 ml etil-acetáttai extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk# szűrjük# majd az illő anyagokat ledesztilláljuk. A kapott barna színű olajat flash-kromatográfiával {eluens: 10% metanolt tartalmazó kloroform) tisztítva a kívánt (5) képletű vegyüíetet halványsárga színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés: 2,73 g, az elméleti érték 86%-a„ Tartalom (HPLC): 57,5%.
‘H-NMR spektrum (DMSO-dó) (két rotamer jelenlétét jelzi 6:4 arányban): δ ppm ·“ 12-11,4 {széles s, IH) , 8# 92 (2 x d, J-4,14Hz és
4,14Hz# IH) # 8,38 (2 x d, J-8,27Rz és 8#27Hx# IH) , 7,91 (d#
63-7# 54 (m# 2H) , 5,1
J-7,94Hz, ÍR) , 7,77 (d, J=7,0Hz, ÍR) # 1 (2 x s, 2H) # 4,32-4,29 ím, IH) , 4,14-4,07 (m# IH) , 3,52-3,44 (m#
2H), 2,43-2,27 (m, IH) , 2,13-2,04 (m# IR) , 1,36 és 1,34 (2 x s,
9H; .
fi?) - [ <?™klőr~4~kínolíl) -oxi] -prolin [ (8) képletű vegyü??s Cí
minői.) a seres xeoelemtoen beszerezhető metil mg (2,45 mmol) 7-klór~4-hidrox;
-pro
440
-kinolint feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban 0aC hőmérsékleten. 641 mg (2,95 mmol) trifenílfoszfint, majd lassan 426 mg (2,45 mmol) dietil-azodíkarboxilátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyből az illő anyagokat ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil™ -acetátban, majd a kapott oldatot Id vizet sősavcldattal háromszor extraháljuk. A vizes fázist nátrium-karbonáttal lúgosítjuk, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk,. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat ledesztilláljuk. A kapott sárga színű olajat flash-kromatográflávái tisztítva a kívánt metíl-észtert fehér színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés: 498 mg, az elméleti érték 58%~a.
400 mg (0,956 mmol) fenti metíl-észtert 1,7 ml (1,7 mmol) 1M vizes nátrium-hidroxid-oldat és 4 ml metanol elegyével 3 érén át 0sC hőmérsékleten hídrolízálunk. Az oldatból a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot 1M vizes sósavoldattal semlegesítjük. A szuszpenzióbői az összes illő anyagot ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml metanolban. A sót szűrjük, a szőriekből az Ilié anyagokat ledesztillálva fehér színű szilárd anyagként kapjuk meg a kívánt (6) képletű vogyülete. Kitermelés; 337 mg, kvantitatív.
Έ-ΚΜΚ spektrum (DMSO-ds) (rotamerek mintegy 1:1 arányú keveréke):
§ ppm - 6,74 (d, Ű*»SHz# IH), 6,13-8,09 (m, 16), 7,99 és 7,95 (s,
16), 7,53 <d, d-66z, 15), 7,02 (d, J-36zs 16), S, 26-5,20 (m,
16), 9,10-4,01 (m, 16), 3,81-3,72 (m, 16), 3,59 (dd, d-126z, lOHs, 16), 2,41-2,31 (m, 26), 1,34 és 1,31 (s, 96).
φφφ * ♦ φ φ φφ φ φ » φ > * φ * * φ φ β *
Soo-4 (X - [ <2~£anil-7“®efc0xx~4“kinol±X) -oxi] -prolin [(7) kép letű vegyüiet]
1- ftere-Bufeoxí-.karbon! Jj -4 (X -f (J-feníl-l-^otoxi-á-kinollll -oxi J -prolin (7)
8,16 g (72,7 mmol) kálium-fcerc-foutoxidot adunk kis részletekben 15 pere alatt 6,73 g (29,1. mmol) a kereskedelemben beszerezhető Boc-4 (,R)-hidroxi-prolín 83 ml óimét 11 -szuifoxiddal készített oldatához, az adagolás közben az elegy hőmérsékletét 25°C-on tartjuk. Az elegyet ezután 25’C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 15 perc alatt 4 részletben hozzáadunk 8,61 g (32,0 mmol) (3) képletű 2-fenil“4-klór-?-metoxi-kinolint. A reakcióelegyet 25°C hőmérsékleten 19 órán keresztül keverjük. A kapott szuszpenzíót. 650 mi vízbe öntjük, majd a kapott elegyet 3 x 150 ml dietil-éterrel mossuk, hogy a klór-kinolin reagens feleslegét el távolítsuk (később hatékonyabbnak találtuk erre a célra az etil-acetátot). A vizes réteget ΊΜ vizes sósavoldattal pH 4-5-ig savanyítjuk (számított 1,5 ekvivalens 38 mi, ténylegesen fogyott 43,6 mi). A kiváló fehér színű szilárd anyagot szűrjük, majd a még nedves szilárd anyagot csökkentett nyomáson »·» « * * » « * «,· $ *
Ο/· «·>
dífos zf or -pentaoxid mell ett szárítjuk. A (7) képle tu, bezs sz irt
prolin-sz cá.2ΓΪ·let ti .K, i. te rme lése 12,6 g, az elméleti 1 érték 91% —a.
termék 2, 3 tömeg% d imeti I-szulfoxidot tar •fcalmaz.
ΧΗ“ΝΜΡ. spektrum (DM: 30-de) (rotamerek 2:1 a. rányű keve réke): δ ppm
p V 7 / a f ! \ \A y T . ·*7 ·Ά *V„. J - s, v η z , 2H) , 8,00, 7, 98 (2d, ü9,2Hz, -9,2Hz, 1H)
7,48-7,56 (m, 3H), 7,45 , 7,43 (2s, 1H) , 7,39 (d, 3-2,5Hz, 1H)
7,17 (dd, J-92üz, 9 β U 7 , 1H), 5, 53-5,59 ím, 1H), 4,34-4,4 1 (m
1H) , 3,93 ís, 3H), ·> *'ϊ .·” < , o' f i ·· (széles s, 2H), ·-> ,-' -Λ ·~5 ···, -·\ χ < ·— ..· I ·< (m, 1K) , 2,32
',4 3 (m, 1Η) , 1,36, 1,33 (2s, 9η).
Boc-4 le tű vegyűiet]
i]-prolin [(8} képCd 77 ml {4,89 mmol) dieti.l~azodikarhoxi.lát.ot. adunk cseppenként 1,28 g (4# 88 iwnolj trifeniliossfin 15 ml tetrahidrof uránnal készített oldatához keverés közben 0°C hőmérsékleten. Az elegyet nitrogéngáz atmoszférában 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,00 g (4,08 mmol) meti.i-[ Boc-4 fSj -hidroxi-prolinálj 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, ezután pedig a kereskede «
ί . ’Ő «Α
A
A A AAA A
AAA A * Á*A AAA A A A ·*
AÍA Atf*
-nitro-kinolin 10 mi tetrahidrofuránnal készített szuszpenziőját adjuk az oldathoz. A vörös színű oldatot 8*C hőmérsékleten 15 percig# majd szobahőmérsékleten éjjelen ét keverjük. Az oldószert csökkentet nyomáson ledesztiilaljak. A visszamaradó olajat feloldjuk etil-acetátfoan# az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer# vízzel egyszer, végül telített vizes nátrium-klorid-oldatfal szintén egyszer mossuk, A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson leöesztiiláijnk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográf iával (eluens: haxán/etil-acetát 70.:30 ti/ff) tisztítva a kívánt metil-észtert világossárga színá olaj formájában kapjuk meg., kitermelés; 1,70 g# az elméleti érték 85 %-a.
^H-hdR spektrum (CDCip (rotamerek 3:7 arányú keveréke): ó ppm ~ 8,03 (d, οϋ,δΗζ, Í.8) # 8,46 (dd, «Hz, 2, SHz# 1H>, 8,18 <d# «Hz, IH), 8# 14-8#07 fe 2H), 7,59-7,50 (m# 30)# 7# 19 (s, IH) , 5,39-5,30 (m# 18}, 4,67 (f# «Hz, 0,311), 4,61 (t# d-OHz, Ö,7B>, 4,07-4,01 (m, 2H) # 3,.81 (s, 3H) # 2,88-2,73 Cm, 1B) , 2,55-2,47 (m, IH), 1,49 Cs# 2,7H}# 1,45 (s, 6,3H>.
503 mg (1,02 mmol) fenti metil-észter lö ml tetrahidrofurán és 4 mi viz keverékével készített oldatához hozzáadunk 85 mg C2#öS mmoi) iítinm-hidroaid-víz (1:1)-t és 2 mi metanolt# hogy homogén oldatot kapjunk. 30 perc alatt fehér színű csapadék keletkezik. A kapott szuszpenziét szobahőmérsékleten további 6 órán keresztéi keverjük. A reakciőelegybez lö % vizes citromsavoldatot adunk# majd otü-acetáttai extraháljuk. A szerves réteget megnézinm-szaifáton szárítjuk# szűrjük# majd az ülő anyagokat csökkenn.
ΧΦ « .·<
Vb 'l
ΦΦ ν *ΦΦ Φ«.χ Á Φ X φ
Φφ $ >·« \· φ&
tett nyomáson ledeszt.il Iái juk, ekkor megkapjuk u kívánt (8) képletű savat. Kitermelés: 418 mg, az elméleti érték 85 %-a.
*B~NMR spektrum (DMSO-ds) : S ppm ~ 8,92-8,87 Cm, 18), 8,47 (dd, >>9Hz, 3Hz, IH), 8,38-8,32 (m, 28), 8,19 <d, J«9H2, IB), 7,77 Cs, IB), 7,82-7,55 (m, 3H), 5.73-5,86 (m, IB), 6,41 (t, »>8Mz, IB), 3,89-3,76 (m, 28), 2,83-2,72 <m, 18), 2,47-2,35 (m, IH,
1,38 (s, 98).
Pl kpítOblimek
HP, w / {1$, P<) ~X~Amiae~2-«fciX’ €0^8« *
Sí' ,X\
a) 6« íífeas HsÖH ™sr
SdÖgC 'CQgS&í &)*8αΟΚ,Η20
BgO ökkíd «as&ahSm,
HÖ-χΓ CQHSu
«) BgM, ÖFFA, bsmsÉ &^WmeM«m^HÍ80ö&
óínsös
Λ
CÖg®« 'wí ín
d) M M TBAF --------------------THF egabsbSm. - for-kisHgC
eq$Bs <W
a) 21,0 g (92,19 mmol) benzil-irietxl-ammőnium-klorídot adunk
92,4 g nátrium-hidroxíd 185 ml vízzel készített <5Ö%—os) oldatához, majd a keletkező szuszpenzióhoz egymás után 20,0 g
75.. 3 sX/S5«:
** *χ.·*· Jí (92?47 mmol) di (terc-butil) -malonátot ás 30,0 g (139,93 mmol) 1,2-dihrém-butánt adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahdmérsékleten intenziven keverjük, majd jég és viz eíegyét ad.jnk hozzá, A kapott elegyból a nyersterméket metilén-dikloriddai háromszoros extrakcióval Izoláljak, majd az extraktomot vízzel háromszor és telitett vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk? szűrjük? majd az illő anyagokat ledeaztilláljuk. A maradékot fisak-kromatográfiával tisztítjuk (7 cm, aluens; 2-4% dietii-étert tartalmazó hexán), ekkor megkapjuk a kívánt (9c) képletű cikiopropán-származékot, kitermelés; 19,1 g (70,7 mmol), az. elméleti érték 79%-a.
spektrum (CDC13) ; 6 ppm =« 1,78-1,70 (m, .19)? 1?<7 (s, 99), 1,49 (s, 99), 1,44-1,39 (m, 19), 1,26-1,69 (m, 38)? 1?Ö2 (t?
J-7,68z, 39).
b) 6, 71 g (59? 79 wróI, 4,4 ekvivalens) kálium-tero-butoxld 100 ml dietil-éterrei készített szusmpenziéjához ö^C hőmérsékleten hozzáadunk 270 pl (10,00 mmol, 1?! ekvivalens) vizet, 5 pere eltelte után 3,975 g (13,59 mmol) (9c) képletű diészter 10 ml dietil-éterrei készített oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. A reakoiőelegyet éjjelen át szobahdmsrsékleten keverjük, majd jég és viz elegyébe óntjuk, és dietil-éterrei háromszor mossuk, .A vizes réteget G*C hőmérsékleten 10% vizes oitromsavoldattal savanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrádéijuk. Az egyesített szerves réteget vízzel kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattai egyszer mossuk. A szokásos kezelés után (szárítás nátrium-szulfáton? szűrés, az Ilié anyagok ledesztilπ .esőse láláaa) a kívánt <9d) képletű vegyületet halványsárga színű olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés; 1,86 g, <8,68 mmol),az elméleti érték 641~a.
OO-MdR spektrum <CDüi3) : δ ppm ** 2,69-2,01 <m, 18), 1,98 (dd, dX3,3Hz, 9,2Hz, 18), 1,01-1,70 <m, 18), 1,66 (dd, <>3,0Hz,
8,28z, IH), 1,63-1,56 <m, IH), 1,51 (s, 38), 1,0 <t, d-?,3Hz, 38) .
c) 2,017 g (9,414 mmol) (9d) képlete sav 32 ml vízmentes benzollal készített oldatához egymás után hozzáadunk 1,50 ml <10,76 mmol, 1,14 ekvivalens) trietil-amint és 2,20 ml. <10,21 mmol,
1,03 ekvivalens) dlfenil-foszforíl-azídot (DPFA) . A reakcióéi©gyet 3,5 órán át visszafolyaté hűtő alatt melegítjük, majd 2,70 mi <18,84 mmol, 2,0 ekvivalens) 2- (tri.mefiX-szi.lil) -etanolt adunk hozzá. A visszafolyó hűtő alatti melegítést még éjjelen ét folytatjuk, majd a reákeléélégyhez dieti1-étert adunk. A kapott oldatot 10% vizes eitromsavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karhooáf-oláattai, ismét kétszer viszel, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossak. A szokásos kezelés után (szárítás magnézium-szulfáton, szűrés, sz illő anyagok leden ztíHálása) a maradékot fXash-kromatogtáf iával <5 cm, eluens: 10% etil-acetátot tartalrsazó hexán) tisztítva a kivént (9e) képletű karbamáfot halványsárga színű olaj formájában kapjuk meg. KitexwXáa: 2,60 g, <7,83 mmol),az elméleti érték 84%-a.
Temegspektrum MS-FAB: 330 <8éF) .
‘H-dMR spektrum (COC1:S) : δ ppxa -' 5,1 (széles s, 18), 4,18-4,13 <m, 28), 1,68-1,38 (m, 48), 1,45 (s, 98), 1,24-1,18 <m, 18),
1,00-0,96 (m, SH), 0,05 <s, 98).
d.) 258 mg (0,783 mmol) (9e) képletű karbonáthoz hozzáadunk 940 pl
ΧΧΦ Φ (0,94 mmol, 1,2 ekvivalens) 1,8Μ tetrahídrofuránon tetrabutil-ammónium-fluorid ÍTBAF) -oldatot« 4,5 óra reakcióidő eltelte után. további 626 μί (0,63 mmol, 0,0 ekvivalens) l,0M TB&F-oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, végöl 30 percig visszafoiyató hűtő alatt melegítjük» áz elégyhez etil-acetátot adunk, majd egymás után vízzel kétszer éa telített vizes nátrium-kXoríd-oXd&ttal egyszer mossuk» A szokásos kezelés után (szárítás magnézium-szulfáton, szűrés, az illő anyagok ledesztíllálása) a kívánt (9f) képletö amint halványsárga színö folyadék formájában kunjuk meg. Kitermelés: 84 mg, <0,453 mmol),az elméleti érték 588-u.
O-RHR spektrum (CDC13> : 6 ppm =« 1,96 (széles s, 2.8), 1,00-1,40 <m, 2Ö), 1,47 (s, 98), 1,31-1,20 (m, IH), 1,14 (dd, JM,lHz,
7,3Hz, 18), 1,02 (dd, ΟΜ,ΙΗζ, 9,25z, 18), 0,94 (t, J«=7,3Hz, 38).
SR isunw
Az izomereket oszlop'krómatográfiával választjuk el egymástól. 8,50 g (25,66 mmol) az 9» példából származó <9e> képletü vegyülekhez hozzáadunk 26 mi TBM72HF oldatot, majd az elegyet
75. . íUS.Z iiZ φ φ »« φφφ percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A lehűlt reakcióelegyhez etil-acetátot adunk# majd vízzel háromszor éa telített vizes nátrium-kiorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk# szűrjük, majd az illő anyagokat ledesztillálva a szabad amint világossárga színű olajként kapjuk meg. A szabad amint feloldjuk 120 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd az oldathoz egymás után 8,5 ml {77,57 mmol) N-metil-morfolint (NMM), 10,0.8 g (27,15 mmol) (4) képletű vegyületet (a 4. példából) és 11,79 g (31,03 mmol) HATLI-reagenst adunk, A reakeíóelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az előzőekben leírtak szerint feldolgozzuk. A nyers díasztereomer keveréket flash-kromatográf iával választjuk el (eluens: hexán/dietil-éter 25:75). A (10a) képletű dipeptid (a kevésbé polárisán eluálódó folt) fehér színű hab, kitermelése :4,42 g, az elméleti érték 64%-a. A (10b) képletű dipeptid (a polárisakban eluálódó folt) elefántcsont színű hab, kitermelése: 4 g, az elméleti érték 57%-a, Mindkét izomert elválasztottuk, azonban az abszolút sztereokémiájuk még nem ismert.
nak meghatározása az ismert te.rc-bntí 1- [ -amiuo-(52A) -et.il“eíklöpropán-karboxílátJ -tál való korrelációval #*·♦* « ** * «<
* ** * *
A közvetlen Összehasonlítás vékonyréteg-kroma tográf iával# nagyhatékonyságú folyadékkromstográfiávai és mágneses magrezonancia vizsgálattal történt.
A. Charétté# a Montreali Egyetem professzora szerint a (7a) képletü vegyület abszolút konfigurációja a képletnek megfelelő# és ezt röntgen-krisztallográfiai vizsgálattal határozták meg [ át Ann Chenu Soc., IV?# 12721 (1995)) . 13,2 mg (0,046 mmol) (lla> képletü vegyüietet feloldunk 240 pl 1M etil-acetátos hídrogén-kiorid-oldatban# majd mintegy 48 érán keresztül keverjük az oldatot. Az elegyből az illő anyagokat teljesen ledesztíliáljuk# ekkor a (llb) képleté vegyüietet halványsárga színű paszta formájában kapjuk meg, Ezt az anyagot a 10. példában leírtak sze·< A''> A \·· * * yfcfcfc fc fcfcfc * fc «fcfc fcfc rint kapcsoljuk 18 mg (0,049 mmol) (4) képlete vegyülettel, és a kapcsolást 20,3 pl (0,185 retol) b-metil-morfoün és 21,1 mg (0,056 mmol) HATÓ segítségével metilén-dlkloridos oldatban végezzük. A nyersterméket flash-kromatográfiávai tisztítva (eluens: hexán/dietil-éter 50:50) a (lle) képlett dipeptidet olaj főmé jában kopjék meg. Kitermelés; 7,7 mg, at elméleti érték 31%™a. Vékonyréteg-kromatográfiás, 8PLC és NKR-vizsgáiat szerint a (11c) képletű vegyüietet azonosnak találtok a 10. példában előállított kevésbé poláris (10a) képletű vegyülettel, ennélfogva a (löa) képleté vegyület abstolűt konfigurációját, amely (dA,2Aj, azonosítottuk.
KA €Q$Su
Ι,ΤΡΑ,ΟΧ
2, vdss THF (Bogg
<9e> (12a>
2,6 g (7,86 mmol) (8e) képletű karbamátot (az 8. példából) trifluor-ecetsavban keverünk 40 percig Ö*c hőmérsékleten. As elegybői az Illő anyagokat ledesztiiláijuk, a maradékhoz lö mi tetrahidrofuránt adunk. A kapott oldathoz 700 mg (17,5 mmol) nátrlam-hidroaid 0,8 ml viszel készített oldatát, majd 2,06 g <9,44 mmol, 1,2 ekvivalens) di (tero-butii)-bikarbónát 13 ml tetrahidrofuránnal késeitett oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük (körben 10% vizes nátriumχχ* * •ϊ •λ **** χ χ 4» * * * ♦ ♦* ** *χΧ
-hidroxid-oldat szükség szerinti hozzáadásával a pB-t állandóan 8 értéken tartjuk), majd sz alegyhaz vizet adunk, és díetil-éterrel háromszor mossuk. A vizes fázist ÖeC hőmérsékleten 10% vizes citromsavoldattai savanyítjuk, majd etil-aoetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktamot vízzel kétszer és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal egyezer mossuk. A szokásos kezelés után (szárítás magnézium-szulfáton, szűrés# az illő anyagok ledesztillálása) a kívánt (12a) képletű Boc-védett aminosavat kapjuk meg. Kitermelés: 788 mg, (0,344 mmol),az elméleti érték 44%-a. 5H~NMR spektrum (CDC13) : δ ppm « 5,18 (széles e, IH), 1,64-1,58 <m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2B), 1,45 (s, 98), 1,32-1,25 (m, 1B>,
0,98 (t, O'^7,38z, 38).
0,30 g (1,31 mmol) (12a) képletű Boc-származékot feloldunk diefil-éterben, majd frissen készített dietil-éteres diazo-metán-eldatot adunk hozzá 0*0 hőmérsékleten# amíg a díazo-metán csekély feleslegének sárga színe megmarad. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd az Ilié anyagokat teljesen ledesztiHáljuk. A (12b) képleté vagyaiét színtelen olaj. Kitermelés: 0,32 g, az elméleti érték XOÖi-a, 50-bMR spektrum (CőCl3) : δ ppm tK
5,1 (széles s, IB), 3,71 (s#
χ ><?
χ·+ χχ* * x fcfc X
38} , 1,62-1,57 {s, 26}, 1#SS (s, 96} , 1,53-1,43 (m, 26),
1,21 (m, 2H), 0,95 (t, <>7,36z, 38} .
1,20
* az analízis Chiralcel^ö-H oszlopon BFAC-vel történik ** egyéb észterek (például etil-észter) is elfogadhatók
a) 0,31 g (1,27 mmol} metü™[ (ΊΑ,2A)/113,26}-l-Boc~amino-2-etil~cikiopropán~ka.rboxilát] enantiomer keveréket (a 10. példából) feloldunk 3 ml acetonhan, majd érés keverés közben 7 ml vizet adunk az oldathoz. Az oldat pB-ját 0,05M vizes nátrium-bldrosid-oldattal 7,5-re állítjuk, majd hozzáadunk 300 mg Alcalase^ enzimet ( 2>4L ex.traktom a b'ovo Norbink Industriala cégtől) . Az inkubáiás alatt a pB-t stabilan tarjuk, és a nátrium-hldroxid-oldat hozzáadásának ellenőrzésére pB-sztát ti testőrt alkalmasunk. 40 éra eltelte után az eíegyhez etil-acetátot és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbooát-oldstot tartalmasé vizet adnak, majd a fázisokat elválasztjuk.
?;as! /se *'·**'. φφφ
A vizes fázist 10% vizes sósavoldattal savanyítjuk# etil-acetáttal extrától juk# az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk# szűrjük# majd az .illő anyagokat ledesztiliál juk. A (13a) képietü sav kitermelése: 48# 5 mg. Az abszolút sztereokémiát a 10. és a 11. példákban leírt korrelációval határozzuk meg.
b) A <13a) képietü vegyület allkvot részéből dietil-éteres oldatban előállítjuk a metil-észtert# amelyet királis oszlopot [ ChíraXeeX^ÜD-H# 2,5% izopropil-alkohol/hexán# ízokretikus körülmények) alkalmazva HPhC-vel analizálva azt találtuk# hogy 51:1 arányban tartalmazza az (25# 2A)-izomert.
í-X-ABino-2'
HMf CGAi
W, Bí' ry r-· aOQ^C'*'* 'őOG^í joíóshöri.
SS\ÓS;hŰ!U.
«OQgC' COyH
«) £í3H. EW»A, utána , .«^0' fi cr f VW TZAF —........7,-; '™
Χ» t ísW a swésv
A 9. példában leírt (9d) képietü savból indulunk ki:
:) l#023 g <4#77 mmol) (5d) képietü vegyület 25 ml acetonítrillel készített oldatához egymás után hozzáadunk 850 μΐ (5#75
φ.
* φ Φ*ΦΦ
ΦΦ fli χχ * ΦΦ Φ ** * ΦΦφ * X * ·
Φ Φ ΦΦ. χ φφ:
Φφ-χ Φ Φ
ΦΦφ βοϊ, 1,2 ekvivalens) DBŐ-t és 620 pl (7,16 mmol, 1,5 ekvivalens) ailil-ferömidot, A reakeióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd ar illő anyagokat ledesstiliáljuk. A maradékot feloldjak dietii-sterben, majd az oldatot egymást követően 10% vizes citromsavoldattal kétszer, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, vízzel kétszer, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer moasek. A szokásos kezelés után (szárítás magnézium-szulfáton, szőréé, az illő anyagok iedeaztiiláláss) a kívánt (14a) képletű észtert színtelen olajként kapjuk meg. Kitermelés: 1,106 g, (3,35 mmol),az elméleti érték 91%-a.
Tömegspektrum KS-FAB; 255 (MH*> .
*MMR spektrum (CDCi3) : S ppm - 5,36-5,86 (m, lő), 5,37-5,22 (m,
2H) , 4,70-4,65 (m, 10), 4,57-4,52 (m, 18), 1,87-1,79 <m, 10),
1,47 (s, <tő), 1,45-1,40 (m, 10), 1,33-1,24 (m, 3H) , 1,03 (t,
3-7,3őz, 38).
d) 1,106 g (4,349 mmol) (14a) képletű észter 5 mi vízmentes meti lén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 5 ml trifluor-ecetssvat adónk. A reakeióelegyet 1,5 érán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az üld anyagokat ledesztilláljuk, ekkor megkapjuk a (láb) képleté vegyuletet. Kitermelés: 854 mg, (4,300 mmol), az elméleti érték 95%-a.
Tömegspektrum M8-FAB: 199 (») .
SH-OMK spektrum (CDCi,) : 6 ppm :si 5,99-5,79 (m. 18) , 5, 40’ -5,30 (m.
2H) , 4,71-4,62 (m, 20), 2,22-2,00 (m, 28), 1,95- 1,68 (m, 18) ,
1, 84- -1,57 (m, 20), 0,98 (t, 0'-7,3Kz, 38).
e) 853 mg (4,30 mmol) (14b) képletű sav 14,8 ml vízmentes benvnssi/ss
Γ**
ΦΦΦ φ φ φ φ φ·» * φφ φ φ φ » * φ· φ tollal készített oldatához egymás után 654 μί (4#91 mmol# 1,19 ekvivalens) trietil-amint és 992 pl (9,60 mmol, 1,07 ekvivalens difenil-foszforíl-azídot(DP2A) adunk. A reakcióelegyet vísszafolyató hűtő alatt 4#5 órán keresztül melegítjük# majd 1,23 ml (8,56 mmoi# 2,0 ekvivalens) 2-(trimetíl-sziiíl) -etanolf adunk hozzá. Az. elegyet éjjelen át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Másnap dietil-étert adunk hozzá# majd az elegyet egymás után 10% vizes oítromsavcidattal# vízzel# telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal# vízzel kétszer# végül telített vize® nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szokásos kezelés után.
(szárítás magnézium-szulfáton, szűrés# az Ilié anyagok ledeszti Hálása) a maradékot f lash-kromatográf iával <5 cm, eluens; 10-15% etil-aoetátot tartalmazó hexán) tisztítva megkapjuk a (14c) képletű karbamátot, amely halványsárga színű olaj. Kitermelés: 1,212 g (3#865 mmol)# az elméleti érték 90%-a.
Tömegspektrnm MS-KAB; 314 (ΜΙΓ) .
'H-dbb spektrum (CDC15) : 6 ppm « 5#93-5,84 (m, IH), 5,32-5,20 (m# 2H), 5# 05 (széles s, Ih) # 4,60-4#56 im, 26) # 4# 20-9# 11 (m# 26} ,
1,71-1,60 (m, 33), 1,39-1,22 ím# 13), 1,03 (t# 3—7#6Hz# 3h) ,
0,96-0,86 (m# 13), 0,04 (s, 9h) .
f) 267 mg (6# 610 mmol) (19c) képletű karhamáthoz hozzáadunk 1,62 ml (1,62 mmoi# 2,6 ekvivalens) 1,ÖM tetrahídrofurános teérabutil-amméníum-íluoríd C'TBAF)-oldatot„ A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig viaszaidIyató hűtő alatt melegítjük. Ktil-aoetátot adunk hozzá# majd a kapott oldatot vízzel kétezer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szokásos kezelés után (szárítás magnézium?s..su 7SSS
X φφ
Φ « 9
ΧΦ9-Φ * X * ΦΦ
-szulfáton# szűrés# az illő anyagok ledasztlXXálása) megkapjuk a kívánt <14d) képletü amint# amely halványsárga színű folyadék, Kitermelés; 122 mg (0,721 mmol}# az elméleti érték 89%-a.
!H-WR spektrum (CDC13) ; ő ppm - 5,94-5,06 (m# im, 5#31-5#22 (m#
2S), 4,58 (d, j-5,7Hz, 28), 1,75 (széles s# 2H) # 1,61-1#53 <m#
2H) # 1# 51-1# 42 <m# 2H) # 1,00 <t# J««7#3Kz, 38) , 0,70-0,82 (m#
? Φ4
vhMf «In at feleste
a) 4,62 g (41,17 mmol, 1,1 ekvivalens) kálium-tere-b«toxid 180 ml tetrahidroíuránnal készített oldatához -78*C hőmérsékleten hozzáadjuk 1Ö#Ö g <37#41 mmol) CXSa) képletü# a kereskedelemben beszerezhető Imin 43 ml tetrahldrof uránnal készített oldatát. A reakcióé legyet felmelegitjük Ö*C hőmérsékletre# majd ezen a hőmérsékleten 40 percig keverjük. Ezután az elegyet ismét lehűtjük -78*C hőmérsékletre# hozzáadunk 8,0 g (37,40 mmol) <13b)
képletű 1,4-dibrém-butéot, az eiegyet Ö*C hőmérsékleten 1 érén át keverjük, ismét visezahütjük -?8°C hőmérsékletre, majd 4,62 g (41,1? »ol, 1,1 ekvivalens) kálium-tarc-butoxidot adunk hozzá. Végül a reakoiöelegyet egy vagy több órán át 8*C hőmérsékleten keverjük, az illő anyagokat XedezztiXláljuk, ekkor megkapjuk a (15c) képlete vegyületet.
h),o}#d) A (15c) képletű vegyületet feloldjuk 265 ml életű™ 'éterben, majd 106 ml IM vizes sóaavoldatot adunk hozzá. Az elegyek 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten reagálhatjuk, majd a rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget öietil-éterrel kétezer mossuk, végül telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lógóéitjuk. A kívánt amint dietil-étérrel háromszor végzett extrakcióval izoláljuk, majd az egyesített exfcraktusokat telitett vizes nátrium-klórid-oldattai mossuk. A szokásos kezelés (szárítás magnézium-szulfáton, szűrés, az Ilié anyagok Iedesztiiláiása) után a maradékhoz 187 ml <745 mmol) 4M dioxános hidrogén-klorld-oldatot adunk. Az oldószert Xedesztiilálve a (15d) képletű hidrokloríd-sót barna színű szilárd anyagként kapjuk meg. Kitermelés; 2,467 g (12,87 mmol), az elméleti érték 34%-a.
•8~« spektrum (CDCip : § ppm. - 9,17 (széles s, 3H) , 5,75-5,66 (m, IH), 5,33 <d, áű.7,2üz, IH), 5,21 (d, J-10,2Hz, IH) , 4,35-4,21 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 18), 2,05 (dd, J^6,4Bz, XÖ,2kz,
IH), 1,75 (dd, J^6,40z, 8,3Hz, IS), 1,33 (t, dű,Ö.Bz, 3H) .
•φφ· * φ* * φ* φ^φ φ * φ φ φ φ φ φ £ Α **'-'· * *** *** **ΦΦ· Φ Φ φ Φ φ φ
Φ ΦΦ Φϊίφ Φ» ΦΦΦ·
...V
;.<Λ χΖχχ.
A.
'Χ A
».^' A
-rV
1,0 g (5,2 a»l) (15d) képletű hidroklorid-sót és 1,2 g (5,7 mól) dl (terc-butil) -dikazbonétot feloldunk 30 ml tetrahidrofurábban, majd 0,13 g (1,04 mmol, 0,2 ekvivalens) 4-Cdimetil-amino)-pír idint (IMAP) és 2,8 ml (15,6 mmol) diisopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük, hozzáadunk 40 ml etil-acetátot# majd egymás után telitett vizes nátrium-hidrogén-karfeonát-oXdattaX, 5% vizes sósavoldattal és telített vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az illő anyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot flash-kromatográfiával (eluensí 15% etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítva megkapjuk a (16a) képletű terméket. Kitermelés: 0,2$ g, az elméleti érték 23%-a.
spektrum (CDCls) : 6 ppm - 5,30-5,72 (m, 16), 5,29-5,25 (dd, 017,2Hz, 17,2Bz, IH), 5,24-5,1 (széles s, IH), 5,10 (dd, M,26z, 0,2Bz, 1K|, 4,22-4,13 (m, 26), 2,15-2,04 (m, 1K), 1,35-1,73 (széles s, 16), 1,55-1,5 (m, 16), 1,49 (s, 56), 1,26 (t, 07,3Hz, 36).
BtiX- [ (IA,
Z/l reze.
Φ* φ φ Φφ φ φ ·*'*
.ΦΧ * Analízis Chiracel'^OD-H oszlopon HPLC-vel
a) 0,29 g (1,14 mmol) (17a) képletü racém származékot feloldunk 5 ml aoetonban? hozzáadunk 10 ml vizet? az elegy pH-ját Ö,2M vizes natriom-hldroxid-oldattal 7,2-re állítják? majd 3ÖÖ mg Aioalase^ enzimet adunk hozzá. Az inkobálás alatt a pH állandó értéken való tartását pH-sztát titrátör segítségével vizes nátrlnm-hidroxld-Oldat adagolásával biztosítják? és az inkubálást 9 napon át végezzük? ezalatt az elméletileg számított bázis mennyiségét hozzáadjuk. A 13« példában leírt sav/bázls extrakciöval visszanyerünk 0,15 g (100%) el nem hidroiizált észtert és 0,139 g (35%) hidroiizált anyagot Izolálunk. Az el nem hidroiizált észter királis oszlopon végzett HPLC vizsgálata szerint ennek összetétele 43:1 a (17c) képlete kívánt vegyület javára? amelynek az ί'Α,Η.) sztereokémiáját a 10« és 11. példákban leírt kémiai korreláció alapján határozzék meg.
A H2LC analízis feltételei; Chlralcei^D-B oszlop (4,6 x 25 cm)? izokratikus körülmények? mozgó fázis: 2?5% izopropii-alkoholt tartalmazó hexán.
BfciX [ (IMS) / (1$, iw *
’ü* * φ* φ
φφ φ
φφ
Φ
Γ* φφφ φ φ φ φ» φ*φ
25,0 g (83,5 i»ol) eti.l-[ Μ- (ditenil-metilén) -glícínát] -bél a 15, példában leírtak szerint előállított nyers récém etil•Ί (IS#250 és ÍÍR#2Sl-X~aminö-2~vinil-ciklöpropán~karbo&ílátj 800 ml éti1-acetáttal készített oldatához 33,5 g (33,5 mmol) dibcncoil-D-horkősavat adunk. Az elegyet forrásig felmeiegítjük, 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk# majd lehűtjük 0sC hőmérsékletre, A kiváló fehér színű szilárd anyagot 30 perc eltelte után szűrjük# 180 ml etil-aoetáttal mossuk# majd levegőn szárítjuk. Ezt a szilárd anyagot 70 ml acetonban szuszpendáljuk# a szuszpenziót ultrahanggal kezeljük# majd szűrjük. Ezeket a műveleteket háromszor megismételjük, Ezután a szilárd anyagot forró acetonból kétszer átkristályosítjuk (A frakció). Az anyaiéiból az illő anyagokat ledesztilláljuk# a maradékot forró aceton· bői háromszor átkristályosítjuk (fö frakció), A fehér színű amorf dibenzoii-D-tartarát-só két frakcióját egyesítjük (mennyisége; 5,53 g), majd 250 ml dietil-éter és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékében szuszpendáljuk. A szerves réteget telített vizes nátríum-klorid-old&ttal mossuk# magnézium-szulfáton szárítjuk# majd szűrjük. A szűrlethez 100 ml 1M dietí1-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk# majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledeszt illái juk. Az olajos maradékról szén-tetrakloridot desztillálunk le# akkor megkapjuk az etil4 1 /Aj-amino-2 íőj-vínil-oíklopropán-karboxiláti -bídrokloridot# amely fehér színű nedvszívó (hígroszkópos) szilárd anyag. Kitcr
8’ Γ·
Φ ΦΧΦ ΦΦΧ Λ X Φ φ
Φ-ΧΧ «φ χ«Χ metanol).
28), 5,64 ί ««*« # X φφ ♦m X φ •V ΦΦ:
melés: 940 mg# az elméleti, érték 11%-a.
( al jA1 *39# S* (c-l, 14# metanol) #♦ [«] Μ/δ *88#5* (c-l, 14# χ8-1® spektrum (DRSö-ά,Ο : S ppm - 9,07 (széles s, (ddd, J«17,2Hz# 10#4Hz# 8#7Hz# 18), 5# 36 (dd, J~l?#2Hz# l#6Hz# XH># 5# 19 (dd, J«d0#m, l#6Hz# 18), 4,24-4,18 (m# 28}, 2,512,4 5 <m# a DMSO által gátolt csúcsok, 18), 1,84 (dd# 8-10,08z, 6,08c, IH), 1,64 (dd, 8-3,3Hz# 3,0Hz, 18), 1,23 (t, 8-7,XBz,
38) ..
Tömegspektrum MS-ESI: m/z - 156 (Mrf) .
Az enantiomer-tísztaságot a Boc-származék HHLC analízisével (C818AAPA8 AS® oszlop# mozgó fázis hexán Zi zopropil-alkohol) 91% ee~nek találtuk.
Λ.
•xt
(Χ9α)
LsöíBu (2,1 akv.) (étek utána , maid MaOH
Hgte ...-COáEt
ΖΛχχ
Λ
XCWe
A (IMI képletű Imin eldállitása,
1519,2 g (10,83 mel; 1 ekvivalens atil~gXicinát™hidrokXo~ ridot 8 liter terc™butíi~metil-~éterben szuszpendálunk. Hozzá™
V φ 46 « Φ φ * Φ Φ Φ β Λ Φ «φ ΦΛadunk 1155 g (10,88 mól; 1 ekvivalens; benzaldehídet és 773 g (5,44 mól; 0,5 ekvivalens) vízmentes nátrium-szulfátot, majd az elegyet jeges-vizes .fürdővel lehűtjük 5'C hőmérsékletre. 15 perc alatt eseppenként hozzáadunk 2275 ml. (1.6,32 mól; 1,5 ekvivalens) trietii-amínt {az edényt 0,5 liter tere-foutil-metil-éterrel öblítjük át) , majd a reakcióelegyet 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 5 liter jéghideg víz hozzáadásával leállítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist 1 liter terc-but ii.-met il-éterrel extránál juk, az egyesített szerves fázisokat először 400 ml. telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-o.ld.at és 1,6 liter viz ©legyével, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magn· szárítjuk, az illő anyagokat csökkentett nyomásor juk, majd a visszamaradó sárga színű olajat csökkf addig szárítjuk, amíg a tömege állandó lesz. A Imin -sűrű, sárga színű olaj, amely -20°C hőmér sé lárdul. Kitermelés: 2001 g, az elméleti érték 96 %~a.
5H-NMR spektrum (CDCI., 400 MHz): δ ppm - 8,30 (s, 18),
fázi; st magnézium-s zulfáton
itett nyomáson ledes ztillái-
olajé 11 c sökken tett nyomásom
andó lesz. A (19b) képletű.
-20 °C h ómé r s é k 1 e t e n megszí-
7,7 9 (m,
2.H) ,
2H) , (m, 3H) , 4,40 (d, J=l,3Hz, 2H) , 4,24 (q, .T~7Hz,
Pacám etil- ff?-Boc- fIB, 2.·») / (IS, 2S) -1 ~aoíso-2-vinil-ciAlo4,203 g (52,5 mmol; 2,1 ekvivalens) lítium-terc-butoxidot 60 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk. 5,020 g (26,3 mmol; 1,05 ekvivalens) (19b) képletö imínt és 5,348 g (25 mmol; 1 ekvivalens) (19c) kénietű dibromidot feloldunk 30 ml. vízmentes toluol«*·»
*.♦* X * Φ
Α » * «*· rés közben szobahőmérsékleten 30 perc alatt cséppenként hozzáadjuk. Az adagolás befejezése után a sötétvörös színű oldatot még lö percig keverjük, majd 50 ml vizet és 50 ml fcerc-butí1-metii-étertCTBME) adva hozzá a reakciót leállítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd további 50 ml fcerc-butil-metil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, hozzáadunk 60 ml 1M vizes sósavoldatot, majd az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd 40 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 35 g nátrium-kloríddal telítjük, majd 50 ml tere-buti.1-metil-étert adunk hozzá. Az elegyet keverés közben 10M vizes nátrium-hidroxid-oldat óvatos hozzáadásával pH 13-14~ig lúgosítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, majd a vizes réteget 2 x 50 ml terc-butil-metil-éterrel extraháljuk, A (19d) képletü amint tartalmazó szerves extrakturaokat egyesítjük, majd hozzáadunk 5,46 g (25 mmol; 1 ekvivalens) di (terc-butil) -dikarbonátot. A reakcióéi©gyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor a vékonyréteg-kromatográfia még jelez valamennyi el nem reagált amint. További 1,09 g (5 mmol; 0,2 ekvivalens) di (fcerc-butí1)-díkarbonáfcot adunk hozzá, az elegye! 2 órán át visszafoiyató hűtő alatt melegítjük, ekkorra a vékonyréteg-kromatográfia szerint a (19d) képletü amin teljesen átalakul a (I9e) képletü karfoamáttá. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson iedesatilláijuk. A maradékot flash-kromatográfiával (eiuens;10%, majd 20% etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítjuk, A tiszta (19e) képletü termék tiszta sárga színű olaj, amely csökkentett nyomáson
71.351/3E tartva lassan megszilárdul. Kitermelés; 4,014 g, az elméleti érték 63%-a.
H-PMR spektrum (CDG13, 400 MHz} : 8 ppm - 5,77 (ddd, j-X?Hz, lÖBz, SHz, IH), 5,28 (dd, «7Hz, 1,5Hz, IH), 5,18 (széles s,
IH), 5,11 (dd, «OHz, l,S.Hz, IH), 4,24-4,09 (m, 2H), 2,13 (q, J-8,5Hz, IH), 1,79 (széles m, IH), 1,46 (m, IH), 1,45 (s, SH),
1,26 (fc, <>7Hz, 38} .
10,807 g (42,35 mmol) (X9e) képletű etil-észtert feloldunk 50 mi vízmentes metanolban, majd 9,7 ml (25 tömeg %-os, 42 mmol, ekvivalens) metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 50*0 hőmérsékleten melegítjük 2 órán keresztül, ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy az átészterezés teljesen végbement, [ (19©> képletű vegyület K, értéke 0,38, a (19f) képlete vegyelek k, értéke 0,34; kifejlesztő elegy; 20% etil-acetátot tartalmazó hexán] . A reakcióelegyet lehetjük szobahőmérséklet re, majd 4M díoxános hidroqén-kicrid-oldattal pH 4-ig savanyítjuk. A kicsapódó nátrium-kloridot szűrjük (a mosást terc-butil-metü-éterrel végezzük) , majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztíiXáljuk. A maradékhoz hozzáadunk iöö ml tere-butil-metil-étert, majd a fel néz; oldódó részt szűrjük. A szűrlétből az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztiiiáXjnk, a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk. A tiszta (léi) képletű metil-észter kitermelése 10,11 g, az elméleti érték 99%-a.
X8-KMH spektrum (CDC1:5, 400 Mfíz) : a ppm ~ 5,75 (ddd, J-17Hz, z; es;vss
I
Μ*
XOSz, 98z, IS), 5,23 (dd, J-Í7Hz, 1Hz, 18), 5, 13 (széles e, 18) ,
5,11 (ddd. u-IOHz, l,58z, 0,5Hz, 18) , 3,71 (S,3S), 2/14 (dl
d-AHz, IS), 1,79 (ezéles m, 18), 1,50 (szélet m, 18), 1,45 (s,
9H),
A mtll- (< ΙΑ,2.S) -X
0/200 g (0,83 mmol) (19f) képletö raeém észtert feloldunk 3 ml aceton és 7 ml viz elegyében. As oldat pH-ját I csepp 0,055) vizes nátrium-hidroxid-oidattai. ~5~ra állítjuk, majd 1 ml vízben feloldott 0,3 g Aloalase^2.9b (dovo dordink Bioehem) enzimet adunk hozzá, As eiegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük, és ennek p8-ját automata titréfcoz segítségévei 0 értéken tartjuk, A keverés 4. és 5. napjának kezdetén további enzim-oldatot <2 x 0,3 g) adunk hozzá. 5 napig végzett keverés után összesen 8,3 ml 0,05H vizes nátrium-hidroxid-oldat fogy el, ,A reakcióu, xu/mi:
ΦΦ ΧΦΧΦ φφχ'
ΦφΧ elegyhez etil-acetátot és vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloríd-oldaftal mossuk, magnézium-szulfáton száritjak, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A (20a) képletű vagyaiét víztiszte olaj. Kitermelés: 0,059 g, az elméleti érték
30%-a.
db'h'MR spektrum: azonos a (Isi) képletű vagyaiét spektrumával.
HPLC (Chiralcel ODB, 4,6 x 250 mm, Izokratikns, 1% etanolt tartalmazó hexán, átfolyási sebesség:0,8 ml/perc): (Ié,2d)-2 R. 19,3 perc (97%); (lá,2S)-2 R. 17,0 pata (3%) .
Metál~£ <W< -d-aminon^-viuál-cikiopropáss-áarboMllábJ -árdrnkiorfd £Ő2<W képletű wgyéletj
39,96 g (155,7 mmol) (20a) képletű vegyületet feloldunk 25 mi dicxánban, majd a kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk. 250 mi 4b dioxáuos hidrogén-kXorid-oldathoz (áldrich) . 45 perc eltelté után a vékonyréteg-kromatográf is azt mutatja, hogy a védőcsoport teljesen inhasadt. Az álló anyagokat csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, majd a maradékról még 2 x 100 mi metanolt is ledesztiHálunk. A barna színű olajos maradékhoz 300 ml dietil-étert és 10 ml metanolt adunk, az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor félig szilárd csapadékot kapunk. Hozzáadunk további 15 ml metanolt, majd a keverést még 5 érán keresztül folytatjuk. A keletkező sárgás színá szilárd anyagot szűrjük, a terméket 50 ml 54 metanolt tartaimaző dietil-éterrel, majd tiszta dietil-éterrel mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. A (2öb) képletű vegyület sárgás színű szilárd anyag. Kitermelés: 22.60 g, az elméleti érték 75%-a. A szürietet és a n, moss * * <
mosőfolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az illő anyagokat, ekkor barna színű olajat kapunk. Kitermelés: 7,82 g, az elméleti érték 26%-a. Mindkét frakció eléggé tiszta ahhoz, hogy a HCV proteáz inhibitorok szintézisénél alkalmazzuk.
[α]ρ Λ *38,2’(e 1,0; metanol).
‘Η-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-ds} : δ ppm - 9,15 (széles s, 3H) ,
5,65 (ddd, J~17Hz, 10Hz, 9Hz, 16} , 5,36 (dd, J-17Hz, i,5Hz, IH) , 5,19 (dd, J-iOHz, 1,5Hz, 16}, 3,74 (s, 3H) , 2,50 (q, a DM50 jelével átlapol, J~9Hz, IH), 1,86 (dd, J-lOHz, 6Hz, 169, 1,64 (dd,
J=8Hz, 6Hz, IH) .
Metil- (l-amlno-oiklobotil-kaz'boxilát}
HCI / CH3OH
Az 1-amino-ciklobatán-1-karbonsavat. a Kavin Douglas, Ramaiigam Kondareddiar, Woodard Rónáid, Synth. Commun., 15(4), 267-272 (1985) közleményben leírt eljárással szintetizáljuk.
l,öö g (6,6 mmol) (21a) képlete aminosav-sót 40 ml vízmentes metanolban keverünk -20’C hőmérsékleten, majd az elegyet vízmentes vegyületet. Az elegyet. még 4 órán keresztül keverjük. A meleg oldatot szűrjük, a szűrlétből az illő anyagokat rotavapor készü/ i . 9 íí i / HE
Φ V* lékben 30°C hőmérsékleten .ledesztilláljuk# majd a maradékot dietii-éfcerrel trítaráljuk. A terméket szűrjük, szárítjuk, ekkor fehér színű por formájában kapjuk meg. Kitermelés: 0,907 g, az elméleti érték 83%~a.
‘H-NMR spektrum {400 MHz, D2O) : δ ppm - 3,97 (s, 3ü, CH3O) # 2,70-2,77 (m# 2H, CH25, 2,45-2,53 (m, 2H, CH..) és 2,14-2,29 (m# 2H, 'ρ ο
CH-J ,
TRIPEPTIDEK
Általános eljárás szilárd hordozón végzett kapcsolási reakciókra
A szintézist 96 mélyedéses blokkokat tartalmazó ACT396 típusú (Advanced ChemTech®) párhuzamos szintetizátorral végezzük. Jellemző módon, a standard szilárd fázisú technikát alkalmazva párhuzamosan 24 pepiidet szintetizálunk. A kiindulási (Fmoc-amino)-eíklopropán(adott esetben szubsztituált)-karbonsav-Wang gyantát a DCC/DMAP kapcsolási módszerrel készítjük el [E. Atherton, R.C. Sheppard, dolid Pnaae Pepiidé Synfchesís, a
Practicai Approach, 131-148, 1RL Press, Oxford (1989)1 .
Mindegyik mélyedésbe 100 mg (mintegy 0,05 .mmol) kiindulási gyantát helyezünk, A gyantákat egymás után 1,5 mi-es adagokkal mossuk, N-metil~pirrolidonnal egyszer és Ν,Ν-dimetil-formamiddal háromszor. A Fmoe-védőcsoportot 1,5 mi 25 tf% piperídint tartalmazó N,N-dimetil-formamid-oldattal 20 percig végzett kezeléssel hasítjuk le, .A gyantákat 1,5 mi-es adagokkal mossuk, N#N-dimeti1-formámiddal ismét háromszor. A kapcsolást 350 ul N,h**-« ¢.
*** * * * *
-dlmetil-formamidban végezzük amelyhez hozzáadunk 400 μί (Ö#2 mmol) Pmoc-aminosav/fíOBt^víz (1:1) b,h-dimetil-formamiddaí készített ö#SM oldatot# 400 pl (0#4 mmol) DIPEA 1M N#b-dimebil-formamidos oldatot és 400 μί (0,2 mmol) TBTÜ 0# oM b#b-dimetiiformsmidos oldatot. 1 étán át végzett rázatás után a mélyedésekből a folyadékot leszívjuk, a gyantákat 1,5 ml h,N-dimet11“formamíddal mossuk, majd a kapcsolást ugyanilyen körülmények között még egyezer megismételjük. A gyantákat a fentebb leírtak szerint mossuk, majd a kapcsolást a következő aminosavval le elvégezzük.
A fedd (capping) csoportokat két ütőn visszük be a molekulákba:
1) Egy karbonsavval (például ecet savval) a fentebb leírtak szerint vagy
2} égy acilezé ágenssel# például sav-anhidriddel vagy sav-kloriddal. A következő példa a bor őst yánkésav-anh sáriddal való fedést mutatja be. A Fmoc-védőcsoport lehasshasa és a mosási folyamat elvégzése után a mélyedésekhez 35G pl b#b-dimetil-formamidot# 400 pi (0,2 mmol) ü,5b d#b-dimetíl-formamidos borostyánkösav-anhídrid-oidatot és 400 pl (0,4 mmol) 1M M,h~ dimetil-íormamíöoa DIFEA-oIdatot adunk. A gyantákat 2 érén át keverjük# majd a kapcsolási lépést megismételjük. A szintézis végén a gyantákat 1,5 ml-es adagokban metilén-dikloriddai háromszor# metanollal háromszor és metilén-dikloriddai háromszor mossuk# majd csökkentett nyomáson két órán át szárítjuk. A gyantáról varé iebasitást, mnj-d az oldalláno-védöoseportok ezzel együtt járó iehaeltását 1,5 ml TFA/viz/DTT/TIS n mm/ms •1 Λ'»
X ζ. ζ (92,5:2#5:2#5:2#5} összetételű elegy hozzáadásával végezzük.
2.5 órán keresztül végzett rázatás után a gyantát szűrjük, rnajd
1.5 mi metilén-díkloríddal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson végzett centrifugálással az Illő anyagokat eltávolítjuk. Mindegyik vegyüietet fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk, ekkor 22 x 500 i® méretű C18 oszlopot alkalmazunk.. A terméket tartalmazó frakciókat MALDI-TOE tömegspektrometriával azonosítjuk, majd ezeket egyesítjük, végül liofilízáljuk.
Általános eljárás as oldatban végzett kapcsolási reakciókra (lásd: h. Knorsr at al., Tetrahedron Letters, 30, 1927 (1989) ]
A x'eaktánsokat, azaz a szabad amint (1 ekvivalenst) (vagy ennek hidrokíorid sóját) és a szabad karbonsavat (.1 ekvivalenst) feloldjuk metilén-díkloridban, acetonitrilben vagy N, N-dimet.i.1~formám!elbán, Nítrogéngáz atmoszférában keverés közben 4 ekvivalens N~-metíi~morfolint es 1,05 ekvivalens kapcsoló ágenst adunk az oldathoz. 20 perc eltelte után egy ekvivalens második reaktánst, azaz a szabad karbonsavat adjuk az elegyhez. [ Praktikus és hatékony kapcsoló ágensek erre a célra az ( (1-benztríazolil)-oxi) -trisz(dimeti1-amino)foszfóníum-hexafluoro-fosztat (HOBt) vagy előnyösen a 2-(IH-l-benztriazolii)-Ν,Ν,Ν' , N'-tetrametil-urönium-tetraf luoro-borát (TBTU) vagy az 0-(7-aza-l-benztriazoii 1)-N,N,tf ,N* -tetraraetil-urónium-tetrafluoro-borát (HATU)'J . A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. A reakció teljessé válása után az oldószert csökkentett 'U . iOi /fcE «ΦΦ
Φ ♦·« nyomáson iedesztilláijak. A maradékot feloldjak etll-acetátban. Az oldatot egymás «tán 10% vizes oitromsavoldattei? telített vizes nátrinm-Indrogén-karbonáé-'oXdattal és telített vizes nátrium-klorld-eldattal mossak. A szerves .fázist magnézium-szulfáton, szárítják? szarjék? majd az lile anyagokat csökkentett nyomáson Isdesztilláljufc. na a maradékot tisztítjuk? ezt a fentebb leírtak szerint flash-kromatográfiával végezzük.
JO
Ο .X ö j I
ö ,.-ox
•í · O5Í/SS
a) A 13. példában enzimes rezeiválással előállított 0,12 g <Ö?O mmol.) Boc-Aeoa-Ode [ (13c) képleté vegyület] (A? A) “izomerét diozános hidrogén-klorid-oldattal reagáltáljuk 45 percig. Az
Ilié anyagokat csökkentett nyomáson ledesztillálva fehér színá ··) fcfc fcfc fc X fc fc fc fc fcfc fcfcfcfc fcfc fc fc
X fcfcfc fc * fc X fcfcfc fcfc fcfc* szilárd anyag marad viasza. Ehhez a bidroklorid-séhoz (mintegy 0,4 9 mmol) hozzáadunk 0,17 g (0,54 »ei) 'IBTU-t, 0,18 g (0,49 mmol) Boc-4 (Aj - (S-klnoIil-metos;!) -proiint ( (5) képletű vegyület az 5. példából), Ö,3 ml (1,7 mmol) DXPEA-t és 10 ml acetonitrilt. Az eiegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük# majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-aeetáthan, a kapott oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbooát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szarjak, majd az Ilié anyagokat ledesztiiláijuk. A várt (24b) képleté vegyület fehér színű szilárd anyag. Kitermelési 0,122 g, az elméleti érték 50%-a.
b) 0,12 g (0,25 mmol) (24 b) képletű vegyüietet 4M diozáaos hidregén-klórid-cldattal szobahőmérsékleten 30 percig reagáltatunk. áz Illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztiiláijuk. A kapott bidrokiorid-sőt (mintegy 0,25 mmol) 10 ml acetonitrilben 75 mg (0,27 mmol) Boc-Chg-Ob Kp-val, 87 mg (0,27 mmol) TBTÜ-val, majd. Ö*C hőmérsékleten 0,15 ml (0,87 mmol) DXPBA-val reagáltatjuk. A maradékot feloldjuk etil-aeetátban, a kapott oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat ledesztiiláijuk, A várt (24c) képletű vegyület tőrtíehér színű, szilárd anyag. Kitermelési 0,2 g. Ebből az anyagból 0,14 g mennyiséget feloldunk dimetil-szslfoxldban, majd az oldatot preparativ HPLC-vei tisztítjuk. Aiofilizálás után a (24c) képletű vegyüietet fehér színű szilárd anyagként kapjuk meg. Kl* < φ φ Φ
ΦΦΦΦ φ
ΦΦ V ΦΦ* ΦΦ» «« »♦ φ *«♦ * β -χχ * termelés: 33 ing, az elméleti érték 33%-a.
Tartalom (HPLC): 98%.
Tömegspektrum (FAB) m/z: 637, 3 (MH*) .
HRMS érték a C35H48N4O? összegképletre számítva: számított: 637,36011;
talált: 637,36250.
keverékét jelzi) : δ ppm -
8,40-8,36 (m, 2H) , 7,90 íd,
, 7,6-7,54 (m, 28) , 6, 80 (d,
, 2H) , 4,40 (széles s, IH) ,
7—11,44Hz , IH) , 4, 03 (t,
3,56 (s, 3H) , 2,35- -2,2 7 (m,
(m, 10H), J ί, 53-1,38 (m, 28) ,
1,02-0,93 (m, 28), 0, 89 (t,
’Ή-NMR spektrum <DMSO-d6) (rotamerek
8,91 (2 x d, J~4,lHz és 4,1Hz, IH) ,
J=7,6Hz, IH) , 7,77 (d, J-?,0Hz, IH)
J-8,6Hz, IH) , 5,18 és 5,16 (2 2 : s
4,31 (t, J-8, , 3Hz, IH) , 4,12 (d,
7-7,98. z, IH) , 3,7 8- -3,72 (m, ÍH)
ÁH), 2,06 -1,97 (m, IH), 1,71-1,55
1,2 6 (s, 9H) , 1,18 -1,06 (m, 2H)
3V7;3hZí 3H) .
c) 30 mg (0,047 mmol) (24c) képletü vegyületet 1 ml metanol és 1 rnl tetrahidrofurán elegyében 12 mg (0,29 mmol) lítium-hidroxid-v.í z (1:1; 1 mi viszel készített oldatával reagál tatunk. A tiszta oldatot 48 órán keresztül gyorsan keverjük, majd az Ilié anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers pepiidet feloldjuk dímetí1-szulfoxidban, majd az oldatot preparativ HPLC-vel tisztítjuk. A (304) képletü vegyületet llofilizálás után fehér színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés: 21 mg, az elméleti érték 72%-a.
Tartalom (HPLC): 99%.
Tömegspektrum (MS-FAB) m/z: 623,3 (MHr) .
v ,m/ss
Φ .<· X χ.
Φ Φ Xφ ΦΦΦ
Uk W
HRHS érték a C3ÍHÍSH4O7 összegképletre számítva:
számított; 623,34498?
talált: 623,34630.
spektrum {DdSO-ds) (rotamerek 1:1 arányú keveréke) ?; 6 ppm = 8,90 (2 x d, JM,lHz, 18) , 8,37 (d, >>8,3Hz, Ik) , 8,26 (s, 1H>,
7,89 Cd, J-8,3Hz, Ik), 7,7? (d, d^6,?fír, IB), 7,6-7,53 (m,
2B), 6,88 és 6,79 (2 x d, d-8,6Hz és 7,9Bk, IB), 5,1? és 5,16 (2 x s, 2H), 9,43-4,35 (széles s, IH), 9,29 (t, dM),3Bz, IB),
3,82-3,71 (m, lő), 2,35-2,27 (m, IH), 2,06-1,97 (m, ΙΠ) , 1,72-1,53 (m, 10B) , 1,52-1,44 (m, 2H>, 1,3? és 1,29 (2 x s, 9B>,
1,18-1,05 (m, 3B), 1,0-0,94 (m, IH), 0,91 (t, d^?,3Bz, 36).
φ φ ·} φ φφ φφ ΦΦΦΦ ( « ί φ φ « ΦΦΦ X
Φ-Φ Φ 99 χ φ* ολΆ 'S........λ ζ \ αΚ. /< χΟΗ IM V
S Η
Η Ο
a) 282 mg (1,23 mmol) (25a)(-12a) képietö vegyületet 6 ml acetonitrllben szuszpendálunk. Hozzáadunk 221 μΐ (1,48 mmol) D8U~t é; 161 μΐ (1,35 mmol) benzil-bromidot egymás után, majd a reakcióelegyek éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illő anyagokat ledesztlíiáljuk, a visszamaradó olajat feloldjuk etil -acefcátban, majd a kapott oldatot egymás után 10% vizes citrom savoldattal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, vízzel kétszer és telített vizes nátrium “kloríd-oldattal egyszer mossuk. Az etil-acetátos réteget, magnó ziám-szulfáton szárítjuk, szűrjük, .majd az illő anyagokat telje sen ledesztilláljuk. A kapott nyers, színtelen olajat flash-kro matográfiával (eluens: hexán,/etil-acetát 95:5-től 3Ö:18~íg) tísz títva a (25b) képietö benzílezett terméket színtelen olaj forrná jában kapjuk meg. Kitermelés: 368 mg, az elméleti érték 93%™a.
Tömegspektrum (FÁS): 318,2 (MH“j , 320,2 (MiO, 342,2 {.M-tNa) *.
spektrum (CDCI3) : S ppm - 7,37-7,28 (m, 5H) , 5,22-5,10 (m
IH) , 5,19 (d, J-12Hz, IH) , 5,16 (d, <J~12Hz, IH) , 1,60-1,40 (m
1,39 (s, SH) , 1,31-1,22 (m í ·{·· : /, 3HZ, ÍS, OHs
fo) 368 mg (1,15 mmol) (25b) képletü terméket 6 ml 4M dioxános hidrogén-klorid-oldattal a fentebb leírtak szerint reagáltatünk. A kapott nyert hidroklorid-cét 8 ml metilén-dikloridban
970,8 mg (1,27 mmol) (9) képletű vegyülettel (a 4. példából), 570 pl (9,61 mmol) K-mstíl-morfólinnal és 525,6 mg (1,38 mmol) ΗΛΤΟ-val (TBTV helyett) reagáitatjuk a 22.. példában leírtak szerint# ekkor a nyers racém dipeptidet narancsszínű olaj formájában kapjuk meg. A nyersterméket f lash-kromatográf iával (eluens: hexán/dietil-éter 50:50) tisztítva megkapjuk fehér színű hab formájában a tiszta (25c) képletű dipeptidet (ez a kevésbé polárisán eluáiódó folt) . Kitermelés:: 223 mg, az elméleti érték 68%-a..
Tömegspektrum: 571,9 W), 573,3 (HS*)# 595,3 (M*Na}\ λΗ-ΚΜΒ spektrum <CDCX3> rőtamerek mintegy 1:1 arányé keveréke: 5 ppm - 8,53 (széles d# JKí8Sz, 18), 7,86 (széles d# J-7, 5Hz# IH) # 7,82 {széles d, J««6,5Hz, IS), 7,61 (széles s# 0,58), 7,57-7,90
(m. 40)# 7,31· 7,21 (m, 58), 6,98 (széles s, Ö#5H}# 5,22-5,11
(m# IS), 5,08- 9,81 (m, 35), 4,91-3,79 (m, 35), 3,99-3,18 (m#
15) , 2,76-1,90 (m, 28), 1#63-1,98 (m# 38)# 1,90 (s, 98)# 1,98-
-1, 23 (m, 28), 0,92 (t, J-7,5Hz, 15fíz# 38),
fo) c) 170,1 mg (0,297 mmol) (25c) képletü dipeptidet 2 ml 9fo
dioxános hidrogén-klorid-oldattal a fentebb leírtak szerint reágálhatunk, á kapott nyers hídroklorid~sét 2 ml metilén-•díkloridhan 89,1 mg (0,32? mmol) Boo-Chg-OH-val# 130,7 pl (1.19 mmol) K-metil-aorfolinnal és 135#5 mg (0.356 mmol) H.ATÜ-val (TBTü helyett) szobahőmérsékleten 2,75 érán át reagál tatjuk az előzőekben leírtak szerint# ekkor a (22d) képletü nyers nom.am
*.φφ «
A
Φ ΦΤ φ
ΦΧ φ
χφ ο
X' «ο.
racém tripeptidet elefántcsont színű hab formájában kapjuk meg. Kitermelés: mintegy 211,9 mg, az elméleti érték 10ö%-a.
Tömegspektrum (FAB): 712,5«
d) Mintegy 15# 4 mg (0#022 mmol) (2Sd) képleté tripeptidet feloldunk 2 ml vízmentes etanolban# majd becsült mennyiségű (spatulahegynyí) 10% Pd/C katalizátort és ugyanennyi, ammóníum-acetátot adunk hozz. Ár elegyet hidrogéngázzal töltött ballonból szobahőfokon és légköri nyomáson éjjelen át hidrogénezzük. A reakclóeiegyet 0,45 pm pórusméretű MiXXex* szűrén át szűrjük# majd a szűrletbűl minden Ilié anyagot teljesen ledesztillálunk. A maradékot feloldjuk etil-aeetát és 10% vizes citromsavoidat elegyében# majd 10% vizes citromsavoldattal egyszer# viszel kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk# szűrjük,· az illó anyagokat ledesztilláljuk# majd a maradékot, líofilizáljuk. AS (301) képletö tripeptid fehér színű amorf szilárd anyag. Kitermelés: 11,0 mg# az elméleti érték 32%-a«
TŐmegspektrum: 5# 22# 5 (MS) # 044,5 (M-ttó)*.
H-NMK spektrum (DMSO) rotamerek mintegy 1:4 arányé keveréke: 8 ppm « 2# 54 és 0,27 (s, IB), 5,06-7,99 (m# IB), 7,90-7,91 (m, iH)# 7,57 (d# J»8Sz, IH), 7,57-7,42 (m# 4H) # 6,81 <d, J-8Hz, 1.8), 4,99 (d, «2Sz, IB) # 4,38 Cd, 3=~12Bz, 18), 4,46-4,19 (m# 2B), 8,17-4,02 (m# 2B), . 3,88-3,6? (m# IH), 2,28-2,19 (m, IB), 2,05-1,98 (m# IB), 1,73-1,93 <m# 8H), 1,32-1,07 (m# 60), 1,28 (s, 98), 1,03-0,85 (m, 28), 0,31 (t# 0-7,5Hz, XSBz, 3.8) .«
·» ?Α *
13C
1.
képletö vegyület szintézis®
(26a) cf V/ sjTBTU
DSPEA,
CHgCkí ο·'Λ 7 Ζ ο o
II /%
H\Z ,a
b) 4 M HCI
c) C6q~ÖH
TBTU CH2a2
(306) (2Sd)
a) 130 mg (0, 500 mmol) (26a) képletö savat és 96 mg (0,500 mmol) (15d) képletö amint kapcsolunk 10 ml metilén-díkioridban 192 mg (0,600 mmol) TBTU és 226 mg (1,75 mmol) D1PSA jelenlétében 20 órás reakcióidővel. A reakcíóelegybcl az illő anyagokat ledesztilláljak, a maradékot feloldjuk etíl-acetátban, majd ar oldatot telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátríum-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az illő
7i . 35Í/iiE
131 φφφ φ Φ >· * Φ Φ » X * Φ Φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ
Φ *« φφ« ΧΦ ΦΧΦ anyagokat ledesztilláljuk# ekkor a (26c) képletű terméket barna színű olajként kapjuk meg, amelyet további tisztítás nélkül viszünk be a kővetkező reakoiólépésbe« b# c) A mintegy Ö#S8Ö mmol mennyiségű nyers (26c) .képletű vegyületet 4 ml 4M diossános hidrogén-klorid-oidattal 30 percig reágáltatjuk, majd az illő anyagokat teljesen leden z t illái juk > A szilárd maradékot feloldjuk 10 ml metilén-diklorídban# majd egymás után 226 mg (1,75 mmol) 0X8BA-t, 138 mg (0,580 mmol) Boc-Chg-öH-víz (1:1)-t ée 132 mg (0,600 mmol) TBTb-t adunk hozná. Az oldatot szobahőmérsékleten 5 érán át keverjük. A reakcióelegyből ar illő anyagokat Xedesztiiláljuk# a maradékot feloldjuk etil-aeetátban# majd az oldatot telített vizes nátrium-bidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, .A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk# szűrjük# az Ilié anyagokat ledesztilláljuk# ekkor barna színű olajat kapjuk# amelyet flash-kromatográfiával tisztítunk. A tiszta (26d) képletű termék sárga színű olaj. Kitermelés; 204 mg, a két lépésre számított elméleti érték £4%-a.
;8-8dR spektrum (COC10 : δ ppm - 8,77-8,74 (m, IS), 8,14 (d,
0-88z# 18), 8,02 (d# J-98z, IH) , 7,08 (dd# J**89iU# ?Hz, 18),
7,52 íd# J«5Hz# IS), 7,47 (dd, J«8Hx, 78z, 18), 6,78 <d# (O-SHx, IH)# 5# 80-5,70 (m# 18), 5,35-5,27 (m, 28}, 5,14-5,07 (m# 28),
4,89-4,83 (m, IH) , 4,39-4,32 <m# 18), 4,30-4,24 (m, 18), 4,20-8,07 (m# 28), 4,08-3,92 (m# 18), 3,08-2,92 (m# IS), 2,39-2,29 (m# 18), 2,16-2,84 (m# 18), 1,91-1,33 (m# IS), 1,82-1,62 (m#
78), 1,45-1,35 (m, 98), 1,27™1#07 (m, 88) .
d) 136 mg (0,219 mmol) (26d) képletű vegyületet feloldunk 4 ml 'íUSSaíVS *ΧΦ* φ φ * ΦΦ * * φ > φ *χ * * φ φφφ φφ φίφ tetrahidrofurán és 2 ml metanol elegyében, Hozzáadjuk 72 mg (1,72 mmol) litium-hidroxid-vir (1:1) 2 ni vízzel készített oldatát, majd a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatból az illő anyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot preparatív HPZC-vel tisztítva megkapjuk a (306) képlete vegyüíetet (a kevésbé poláris izomer), amely fehér színű szilárd anyag. Kitermelési 25 mg.
Tömegspektrum (FAB): €07,4 (MB'h .
LB-6MR spektrum (DMSO-d,): δ ppm - 5,16 (d, 7-6Hz, 16) , 8, SS (s, IH), 8,35 (d, IS), 8,12 (d, 6-9Br, 16), 8,85 (dd, 0^8Bz,
7Hz, 16), 7,76 (dd, 0M)Sz, ?Bz, 16), 7,59 (d, J-SBz, IH), 7,02 (d, J«8Hz, 18), 5,75-5,86 (m, 28), 5,19 (d, J^lSBz, 16), .5,07 (d, JssIÖHz,· 16), 9,55 (d, J**X2Hz, 16), 9,43 (dd, JKIÖBz, SHz, IH), 4,03 Cd, J-lOHz, 16), 3,87-3,83 (m, 18), 2,66-2,53 Cm,
ÍB), 2,36-2,30 (m, 16), 1,98 (dd, J«d86z, SHz 16), 1,75-1,56 <m, 86), 1,38-1,35 <m, 18), 1,25-1,22 (m, IH) , 1,09 s, 98), 1,12-0.95 (m, 38).
φ *
NO?
e) BocChgOR » HgO
TBTU, NMM ...................·>
CH3CN, szobahöm.
c) 505 mg (1,05 mmol) (85 képletű sav (a (8) példából] 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 376 mg <1,17 sanol) TBTü-t adunk, Ehhez az aktivált észtert tartalmazó oldathoz hozzáadjuk 27 S mg (1,4 6 mmol) (R# S) vinil-Acca-OEt-hidroklorid (a 18. példából származó (18) képletű vegyüiet] és 0,60 ml (5,46 mmol)
N-metil-morfoiin 7 mi metilén-dikloriddal készített oldatát. A kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztíiláljak# a maradékot felold? 3., «.‘j ί* jak etil-aeetátban, majd az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrióm-klorid-oidattal egyszer mossuk. A szerves réteget magnézium•••szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfíával (eluens: hexán/etil-acetát 60:40 tf/tf) tisztítva megkapjuk a (27c) képletü dípeptidet. Kitermelés: 173 mg, az elméleti érték 27%-a, d,e) 70 mg (0,114 mól) (27c) képletü dlpeptid 3 mi 4M dioxános h i d r o gé n - k 1 o r í d - ο 1 da 11 a 1 ké s z 11 ett oldat á t s z op ab ómé r s é k 1 e t e η 1 órán keresztül keverjük (lö perc eltelte után csapadék válik ki). Az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláijuk. A 0,114 mmol (27d) képietö amin-hidroklorid-sóhoz 1,5 ml acstonitrilt adunk, majd 65 μΐ (0,591 mmol) K-metil-morfolínfc adva hozzá semlegesítjük. 39 mg (0,142 mmol) Boo-Chg-OH-víz (1:1) 1,5 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 46 mg (0,143 mmol) TBTü-t, majd ehhez adjuk az előzőleg elkészített amin-oldatot. A. keletkező oldatot szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláijuk. A maradékot feloldjuk etii-acetátban, majd a kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oidattől egyszer mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson iedesztilláijuk, ekkor megkapjuk a (27e) képletü tripéptidet. Kitermelés: 86 mg, az elméleti érték 100%-a. Ezt a nyers vegyületet további tisztítás nélkül visszük be a következő reakciólépésbe.
.5 3 φ« * < φφ» >· * · φφ * * Sí og (0,1.14 omol) (27e) képletö tripeptid 5 mi tetrahid-rofurán/víz (2,5:1) arányú eleggyel készített oldatához hozzáadunk 22 mg (0,524) lítium-hidroxid-víz (1:1)-t. További 0,25 ml metanolt adunk hozzá, ekkor homogén oldat keletkezik. A keletkező oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjék, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot. víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist 1M vizes sósavoldattal savanyítjuk, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A kívánt vegyület az első, bázisos extraktumban található, A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd. az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilIáijuk, ekkor 65 mg nyers savat kapunk, amelyet preparatív
HPLC-vel. tisztítunk, A vegyületet 4 ml metanolban feloldjuk, majd az oldatot kiegyensúlyozott Whatman Eartísii 10-ODS-3 (2,2x50 cm) C18 fordított fázisú oszlopra injektáljuk (λ=230 nm, A oldószer: 0,06% trifluor-ecetsavát tartalmazó víz, 8 oldószer: 0,06% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril} . Tisztítási program: 20%-töl 70%-ig B oldószer 60 perc alatt. A frakciókat analitikai HPLC-vel analizáljuk. A megfelelő frakci-
ókat összegyö; írjük,
e l.mé leti érté k 60%-
a mór f szilárd anyag.
-NME spektrum ; .Ue'AOk.' <
8,8 6 (d, J-2, 5Hz, 1
(dd, ,j9, O H z, 3Hz,
2H), 8,20 (d, j-
í c' > 0,2)1), 7, 7 8 (s,
n. m-n
8,45 (dd, J-5,2Hs, 0,8)1) (d, J-9,2Kz, 0,2H), 8,18 (d, J=5,5Kz, 0,8)1), 7, 0,8)1), 7, 64-7,56 (m, 3)1) , 6,87 (d, J-8H
Db
0,88), 6,36 (d, J^98z, 0,25), 5,82-5,67 (m, 28},- 5,27-5,17 (m, 15), 5,09-5,03 (m, 18}, 4,72 (t, d^8Hz, 0,28}, 4,55 (dd,
J-10Sz, ?,5Hz, 0,88}, 4,99-4,40 (m, 18}, 4,00-3,95 (m, 18),
3,83-3,76 <m, 18), 2,87-2,80 (m, 0,28), 2,69-2,62 (m, 0,88},
2,39-2,26 (m, 18), 2,03-2,00 (m, 15), 1,71-1,91 (m, 75), 1,37 is, 1,88), 1,32-1,27 (m, 15}, 1,13-0,82 <m, SH), 0,99 {e,
7,28}.
JC
Ö
Ci
'“'«ν'*
A {311} képletű vegyületet a megfelelő építőelemeket alkalmazva a 29. példában leírt eljárás szerint szintetizáljuk, '5-5118 spektrum (DMOö-d/; B ppm - 8,98 (d, 3-68z, 15}, 8,52 (a, 18}, 8,24 |d, J—98z, 18}, 8,08 Cd, 7«.28z, 18}, 7,63 (d, J-95z, 18), 7,37 (d, J-6Hz, 15} , 6,98 (d, 0-88s, 15), 5,75-5,66 (»,
15), 5,57 (széles s, 15), 5,24-5,19 (Tt, 18), 5,08-5,01 (m, 18} ,
8,57-9,90 üt, 28), 8,00-3,96 (m, 15}, 3,32 (dd, OéétOz, 8Hz, 15),
2,59-2,58 (m, 18}, 2,32-2,26 (m, 18), 1,99 (dd, 3-178z, 9Hz,
n.íísvss
Φ φφχ X Φ Φ χ φ »♦ φφ * φ φ· φ φ φ <Φ Χ·Φ Φ Φ* •λ χ.Ή jj? .·» j ét ·· ί ».'·.«·' \ΦίΛv.txí .·.. j? ·χφ .' \ <ζ> .is.fi; Χχ .*..!·> Ι. χ ΛνΛ \ Φ\ϊ .φ. .\ί ; χ st. χ X
1,08 Cm, OH),
02-0, 91 Cm, 3.H) .
A (302) képletű vegyöletet a megfelelő építőelemeket alkalmazva a 27« példában leírt eljárás szerint szintetizáljuk.
^WR spektrum COMSO-ds) : § ppm - 0,34 (a, IH), 8,04-0,01 (m,
IH), 7,34-7,02 (m, 10), 7,37 (d, H8Hz, π i '7 .... ‘7 . χ φ φφ 1 í í χ x.· .' χ
SH}
7^45 <dd.
.' < x<$ tct# ö'''5d.£*&$ / *$ $ s?4 (dd<
0Hz, 12),
J-55.Hr, 12Hz, IH), 4,34 (a, 12), 4,27 (dd, J-8Hz, 0Hz, (d, J-XXHz, 12), 4, 07 (dd, J-8Hz, 8.Hr, 12), 3,72-3,65 (m 3,59-3, 54 (m, IH), 2,24-2,10 Cm, 12), 2,02-1,95 (m, 2H) , (m, IH), 1,53-1,44 Cm, 2H) , 1,32-1,27 (m, X.H) ,
0,95-0,85 (m, 10H), 0,00-0,77 (m, SH) , 0,02-0,57 (m, IH) .
·$ íi < .Ί 7 & Λ l .i. ? χ '3: χ X V
2H), ' 81.» S *7 í'>
.X. χ í -Χ .χ χ í v ··$ ··'$ g -í s * .x χ· A. si. X χ X •*í Φχ \ Xs'X.Í Φ
A C308) képletű vegyületet a megfelelő építőelemeket alkalmazva a 27. példában leírt eljárás szerint szintetizáljuk.
H-ŐIMR spektrum (OMSO-fe) rotamerek a2:3 arányú keveréke; 6 ppm 8,77 (a, 0,2H), 8,45 (a, 0,88), 8,13 (d, O'-8,SHz, 0,80), 8,03 (d, «,SHz, 0,2H), 7,88-7,83 Cm, IS), 7,55-7,37 (m, 4H), 7,05-6,59 (m, 18), 6,95 Cd, «8z, 0,88), 8,28 (d, ü'-8, SHz, 0,2H),
5,85-5,84 (m, 18), 5,33-5,28 (m, IS), 5,26-5,15 |m, 1B), 5,08-5,02 (m, 18), 4,60 <t, 8-7,58z, 0,28), 4,38-4,27 (m, 1,8H), 4,09-3,91 Cm, 1,88), 3,74 Cdd, 0ü2,5Bz, 4Bz, 0,28), 2,69-2,60 (m, 0,28), 2,50-2,40 (m, 18), 2,36-2,28 (m, 0,28), 2,23-2,14 (m# 0,8H), 2,05-1,97 <m, 0,8H), 1,76-1,44 Cm, 78), 1,37 <s, 1,80} ,
1,29 (a, 7,28), 1,28-1,20 (m, 18), 1,16-0,88 (m, 58}.
$
ö
ΦΨΦ *
A. (30S> képletö vegyöletet a megfelelő építőelemeket alkalmazva a 27. példában leírt eljárás szerint szintetizálj nk.. ds-RMR spektrum (DMSO-d/ retamerek az:δ arányú keveréke: δ ppm 9,75 (s, 0,28), 8,50 (s, 0,88), 77,89-7,78 (m, 38), 7,50-7,44 üt, IH), 7,42-7,32 |m, 28), 7,17-7,09 (m, 0,88), 7,08-7,03 (m,
0,28), 0,70 (d, Ő-8,SBz, 0,88), 6,33 <d, J^óHz, 0,28), 5,91-5,65 (m, 18), 5,80-5,16 (m, 28), 5,10-5,02 (m, 18), 4,56 (t, J-7,58z, 0,28), 4,33 (t, O'-38z, 0,88), 4,10-3,00 (m, 2,88), 3,74-3,68 (m, 0,28), 2,45-2,37 (m, 28), 2,05-1,07 (m, 18), 1,76-1,48 (m, 78),
1,37 (a, 1,88), 1,23 (s, 7,28), 1,21-0,88 (m, 68).
A (305) képlete vegyöletet a megfelelő építőelemeket alkalmazva a 27. példában leírt eljárás szerint szintetizáljuk.
:i8-dMR spektrum (86)80-0/ retamerek (1:9) arányé keveréke: § ppm - 6,68 (s, 0,18), 8,43 (s, 0,98), 0,04-8,00 (m, 18), 7,95-7,91 (m, 18), 7,87 (d, 0-8,58z, 18), 7,67-7,49 (m, 38), 7,47-7,42 <m,
ΦΧ·* *
Λ V «· φ *'* st •φ
18), 6,82 (d, 7-8,5Hz# 0# 98) , 6,21 (d, Ο-8,5Ηχ, Ο,ΧΗ), 5,80-5,67 (m, 16), 5,21 (dd, J«X7Hz, 2Sz, 0,1.6), 5,18 (dd, J»d?Hz, 28z,
0,9S), 5,06 (dd, 7-10,56r, 2Hz, 16), 5,02-4,85 (m, 2S) , 4,43 <t,
0-7, 5Hz Ö,IH) , 4,34 (széles s,
4,16-4, 05 Cm., 1,88), 3,89-3 ,82
3,5Ht, 0, 9H) , 3,53 (dd, J-12, SHz,
2,02-1, 94 (m, 28), 1,74-1,38 ho
8,1H>, 1, 25-0, 87 (m, SS) .
18), 4,23 (t, 7-8,5Hz, 0,9H>
ho Ö,2S), 3,74 (dd, >1182
48z, 0,18) , 2,30-2,21 hp un
78), 1,36 Cs, 0,98), 1,28 (s
A (303) képletű vegyületet a megfelelő építőelemeket alkalmazva a 27. példában leírt, eljárás szerint szintetizáljuk.
Ol-WA spektrum <OMSO-ds) : § ppm ® 3,20 (η, 16), 8,04-6,01 (m, Us), 7,94-7,92 (m, 18), 7,67 (d, >8Hz, 16), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,46 (dd, 0-8Hz, 7Hz, IS) , 7,19 (d, «Hz, 18), 5,01 (d, J-l2Se, IS), 4,86 (d, 7»X2Hz, IS), 4,34 (széles s, 18), 4,24 (t, O-hBz, XS), 4,18-4,09 Cm, 26), 3,74-3,53 (m, 38), 2,24-2,18 Cm, IS),
2,04-1,95 (m, IS), 1,74-1,45 (m, 108), 1,31-1,13 (m, 4S) , 0.96«··» ί
X·
-0,86 (», 7Η) , 0,79-0,76 (m, 5Η) ,
Α (403) képletű vegyüiet szintézise
1. vizes DOH vizes CH3OH
—.....
2. T8TU
DiEA
<19@> CH2CH3
OMF
O
O
170 mg (0,355 »ol) (7) (34a) képletű me ti 1 -ész tér••származékot 4 ml tetrahídrofurán-metanol (1:1) és 1 ml 1M vizes iítínm-hidroxid-oldat el©gyével szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverünk. Az oldatból az illó anyagokat ledesztilláljuk (rotavapor, 3Ö4C), a maradékot pH 6~ig savanyítjuk, majd az oldatot iíofilizáljuk. A kapott port 3 ml vízmentes N,N-dimetí1-tormamíddal és 0,4 ml DIEA-val összekeverjük, majd hozzáadunk '190 mg (0, 845 mmol) metil-(l-amíno-l-ciklobután-karboxilát) -hidrokioridot ( (34b) képletű vegyüiet] és 134 mg <0,417 mmol) TBTü-t. A reakeióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szili kagélen (szemesemére!: 0,063-0, 036 mm 230-400 mesh) végzett flash-kromatográfiával (eiuens:etil-acetát/hexán 1:2) tisztítjuk. A termék narancs színű olaj. Kitermelés; 98 mg, tisztasága (HPLC):90%.· > Λ *3 Χχ
Β) A Ρ1-Ρ2 és a 113 .kspoartiáss
Κ ,.οΥχ ...SL ..-¾. „kt thCUhfeás j η' χγ ' ábx-bbx x©02R
5$ J ί Τ /% ,ο xfx \Ζ
..S-X ..-tk ..-ns, ^Χλ.
'ν’ \·α* Χ^γ·* Χχ^Γγ“'
Η jj ί $
Χχ ^ΑΧχ ..-ίί'·'
Χχ-' Χχ.·· \\ ^χχν.*
......ο X .Χ.Α'\
TBTU / £» / (W \/ V^ d
3. ésss ΚΟΗ» CH3ÖH évteslFA
Η S— Ο t Υ--3 °=< χ
N--V μ'
-ο V \ Ο Η
9? mg 90% tisztaságú (Ö,IS5 mmol} (34b) képletű vegyületet 5 ml 9H dioxános hidrogén-kiarid-olásttal keverjük szobahőmérsékleten 1 órán keresztül. Az oldatból minden Ilié anyagot ledesztiliálunk (rotavapor, erősen csökkentett nyomás), ekkor béna szinü szilárd, anyag .marad vissza. Ezt az anyagot 2 mi vízmentes h, d-dimetil--formamiddal és 0,4 ml DIBA-val szobahőmérsékleten összekeverjük, majd hozzáadunk 80 mg (0,35 mmol) b-Soo-TBG-t és 112 mg (0,35 mmol.) TBTÜ-t, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd etil-aeetáthoz Öntjük, és 5% vizes kálium-karbonát-oldat tál lágositjskv A szerves fázist feldolgozva sárga színű olajos maradékot kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen (szemeseméret: 0,063-0,036 mm - 230-400 mesh) végzett flash-kromstográíiával (eluens:etii-acetát/hexán 1;2 és 1:3 tf/tf) tisztítjuk. A termék a HkhC szerint homogén olaj* Kitez-meiés; 40 mg, mg metil-észtert feloldjuk 4 mi metanolban, bőszéml 1M vizes káiium-hidroxid-oidatot, majd az elegyet 3 órán át keverve az észtert eXssappanositjok. Az illó anyagokat ledesztilláljuk (rotavapor, 30*0, .Kx' A< KA x< '?·g\ A't \> Χχ· M KA * * A· Kx·' ΧΦ t·· χ x szegyből az
u. sm.nm i\v£i ; K.<
maradékot 214 vizes séssvoidattsl. savanvitiok, 1 a napozz
ΦΧΧ * elegyet preparativ HPLC-vel Cl8 oszlopon tisztítjuk# mozgó fázisként 0-50% vizes acetonitrilt (Ö#l% trifInor-ecetaavat tartalmaz) alkalmazunk# a frakciókat 220 nm-en ellenőrizzük. A frakciókat összegyűjtjük# az oldószernek mintegy a felét ledeszti Háljuk# majd a maradékot liof ilízál jak, A (403) képletü vegyület fehér színű laza (pelyhes) szilárd anyag. Kitermelés: 10 mg.
!H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-ds) rotamerek keveréke: Ő ppm 0,6 (a, IH NH*} # 6,2 (m, 38, CH}, 7,66 éa 7,53 (azéles s, 58, kh), 7,22 (széléé jel, 18, CH), 6,71 (d, 2-7,6Hz, 18, HH} # 5,78 (széles a, 18, CHO), 4,58-4,49 (m# 28, CH) , 4,09 (m, 18, CB),
3,97 (s, 38, C8:SO), 3,86 (d, 18, CB}# 1,8-2,8 (igen széles jel, 7B, CH), 1,25 (s, 98, Boc-csoport), 0,97 (s, 98, fcerc-butii-csoport),
Tömegspektrum5 (MtB) tat m/e - 675 (.100%) .
HPLC csúcs 38% 10,9 percnél.
9,15 ml (81,9 nmei) m-anizidin [ (35a) képletü vegyület] és 10,0 mi (81,3 mmol) dimetil-(acetilén-dikarbozilát) [ (35b) képletü vegyület] 160 ml metanollal készített oldatét 2 őrén át visszaföiystó hűtő alatt melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijak, majd a maradékot flaah-oszlopkromatofc X X
Λ *·} *3 gráfiával (eluens: hexán/efcil-acetát 90:10) tisztítjuk, A (35c) képletű vegyület narancs színű olaj, Kitermelés: 17,0 g, ez elméleti érték 79%-a.
df-KMB spektrum (CDCl.) : δ ppm «= 962 (széles s, IH), 7,17 (dd, J=-78z, 6,55hz, lfí>, 6,66-5,62 (m., 16), 6,49-5,45 (m, 26), 5,35 (s, IH), 3,77 (a, 36), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 38),
ml dífenil -étert h.omokf ittdon «s25ö*C belső hőmérsékletre íeimelegitünk, 7,5 g (28,3 mmol) diészter-adduktot feloldunk 5 ml difenil-éterhen, majd ezt az oldatot a forrásban lévő difeni!-éterhez adjuk 2 percen belül. A melegítést még 5 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet engedjük lehűlni szobahőmérsékletre, Gyorsan bézs szint csapadék télik ki.. A szilárd anyagot szűrjük, majd metanollal trlturáljuk. A kivént (35d) képletű vegyület kitermelése 4,1 g, az elméleti érték 62%-a.
iB-WR spektrum (DMSO-ds) ; δ ppm - 7,97 (d, ű-96z, 18), 7,40 (d,
Ű-cBs, 18), 6,96 (dd, u-98z, 28z, IH), 6,55 |s, IH) , 3,95 (s,
38), 3,34 (s, 36).
bleÖyC xv
PPS& DEAD —thf...............
0®-· wab&hőnt
-ők/
S5'
* φ χ Φ .·3 SX ί»Φ .* φφφ * * S V Φ ίί?χ >« Φ Φ*
1,71 g (5,33 mmol) ciaz-4-hidroxi-L-prolín-szárm.azék ( (35e) képleté vegyület), 1,25 g (5,36 mmol) 4-hidroxi-kínolin-szára^azék ι (35f) képleté vegyület) és 2,80 g (10,68 mmol) trifenil-íoszíin 75 ml tetrahidrcfuránnal készített oldatát lehűtjük Ö^C hőmérsékletre, majd cséppenként mintegy 1 óra alatt hozzáadunk 1,70 m.l (10,80 mmol) dietíl-azodikarfooxilátot (DEAD) ♦ A reakcióelegyet lassan engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni, majd a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk éjjelen ét. Aa oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot flash-oszlopkromatográf iával (eiuens: etil-acetát/hexán 70:30) tisztítjuk. A tiszta (35g) képletü vegyület fehér színű szilárd anyag, kitermelése 3,7 g. Keletkezik még 1,3 g fehér színű szilárd anyag, amely a <35g) képleté vegyület és trifenilfossfin-oxid mintegy 1:1 arányú keveréke.
bh'NMR spektrum (CDC13) rotamerek 4:6 arányú keveréke: A ppm “
8,Ö4 (d, d'-9Hz, 10), 7,54 (d, J-2, Süt, 1b), 7,40-7,32 (m, 68) ,
7,23 (dd, d^OHz, 2,5bz, IH), 5,33-5,13 (m, 38), 4,66 (fc,
J-7, 5Hz, 0,48), 4,54 (t, J«8Hz, 0,6b), 4,07 (s, 3K>, 3,94 (s,
3H), 4,04-3,80 (m, 2H>, ) >,73-2,33 (m, 18), 2,47-2,34 (m, im,
1,45 (s, 3,8K), 1,37 (a, 5 ,48) .
....
φφ φ
0,70 g (1,31 mmol) prolin-benzil-észter-származék ( (35g) képietö vegyület] 10 ml metanol és 10 ml etil-acetát elegyével készített oldatához hozzáadunk 100 mg Pd/C katalizátort. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten hidrogéngáz atmoszférában keverjük 1,5 órán keresztül. A katalizátort Míllex-HV Millipore (0,45 μτη pőrusméretu) szőrön át szűrjük, majd az oldószereket csökkentett nyomáson, ledesztilláljuk. A kívánt. (35h) képletű sav kitermelése 0,59 g, kvantitatív.
:H-NbR spektrum (CDC10 rotamerek 70:30 arányú keveréke: δ ppm 8,06 id, J~9,5Hz, ö,3H), 8,01 (d, J-9Hz, 0,7H), 7,56 (d, J-2Hz,
18) , 7,44 (széles s, 0,78), 7,41 (széles s, 0,38), 7,24 (dd, J~3Hz, 2,5Hz, IH), 5,31-5,25 (m, IH), 4,67 (t, J=»7, 5Hz, 0,7H) ,
4,55 (t, J~7,5Hz, 0,3H), 4,08 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,04---3,80 (m, 2H) , 2,83-2,72 (m, 18), 2,71-2,47 (m, 18), 1,46 (s, 9B) .
215 mg 81,21 mmol) (351) képietö amin 7 ml aeetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 0,95 ml (5,45 mmol) dietil-amint (OIEA) - Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 590 mg (1,32 mól) (35h) képletű sav és 389 mg (1,21 mmol) TBTü 5 ml aeetonitrillel készített oldatát, majd a keletkező oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljak, a maradékot feloldjuk etil-acetáthan, majd az oldatot <ί· * «: * Ψ * *
μ.
telített vizes nátrlnm-hldrogén-karhonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk# az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiilaljufc, majd a maradékot íiash-oszlopkromatográflávai (eluens: etil-acetát/hexán 75:25} tisztítjuk. A kívánt (35j) képleté dipeptid kitermelése 527 mg, az elméleti érték 70%-st. H-bMá spektrum (CDC1S) : 6 ppm - 8,01 (d, J»9Hz, 12}, 7,55 <d, a-2,52z, Iá}# 7# 45 (s, 1H), 7,22 (dd, d-9Hz, 2,5üz, ld) # 5,21-5,71 (m, XH), 5,35-5,22 (m, 2 Hl # 5,12-5,12 (m, 1H), 4,61-4,45 <m, 13)# 4,07 (s, 35), 3,94 (a# 3H}, 3,31-3,74 (m# 2H}, 3,72 ís, 32), 2,99-2,24 (m# 12}, 2,49-2,34 (m, 1.B), 2,20-2,03 ím, 13),
1,97-1,24 (m, 12}, 1, 52-1,52 (m, 12), 1,44 (s, 33).
716 mg (1,25 mmol) í35j) képleté dlésztert 1,5 ml tetrahidroforén és 1,5 ml metanol elegyében feloldunk, az oldatot lehűtjük Ö’C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 1,25 ml (1,25 mmol) ld vizes nátrium-hidroxid-oldatot< Az elegyet ÖSC hőmérsékleten 1 árán át keverjük, majd a nátrium.-hldrozid semlegesítésére 3 csepp eoetsavat adunk hozzá, áz oldószereket csökkentett nyomáson ledesztállá!jak, majd a maradékot csökkentett nyomáson néhány érán keresztül szárítjuk.
? 5. $s.Om φφ φ * φ
ΧΦΦΦ *
1,25 mmol (35k) képletű sav dínátrium-sójának és 0,19 ml. (1,36 smol) tríetil™aminnak 8 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát lehűtjük öeC hőmérsékletre, és 0,13 ml (1,36 mmol) izohutil- (klór-forróétót adunk hozzá. 40 perc eltelte után. hozzáadunk 9 ml (0,30 mmol) diazometán-oldatot, majd a kapott oldatot 3®C hőmérsékleten még 30 percig, szobahőmérsékleten pedig még 2 érán. keresztül keverjük, ár oldószereket csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban# majd az oldatot telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattsi kétszer és telített vizéé nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesatilláijuk# majd a maradékot flash-oszlcpkromatográfiával (eluens: etil-acetát/hexán 50:50) tisztítjuk. A várt (351) képletű. diazo-keton kitermelése 378 mg, az elméleti érték 52%-a.
dl-OMR spektrum (CDC13) : δ ppm « 0,00 (d, <>9Kz, 16), 7,42 (s#
18) , 7,35 (d, Ο'-2, SHz, 18), 7,20 (dd, J^98z, 2, 5Hz# 18) 3,92
(n. 18) , 5,81- 5,71 (m# 18) # 5,35-5,20 Cm, 38), 5,17-5. 13 (m#
18}, 9,61 .3,30 (m# 18), 3,97 ' (s, 38), 3,00-3,79 (m# 28) A 3,72
ís# 38) , 2, 09~ -2# 30 (m# 28) , 2,18-2,05 <m, 18) , 1,93-1, 39 (m,
18) , 1,57- 1,52 (m# 18) , 1,32 <m, 98) .
ΦΦ φφ φφ* ·<· φ * φφφ φφφ « φ * φν* Φ
tához hozzáadunk 8# 25 ml 48% vizes hidrogén-foromid-oldatot - A kapott, sárga színé oldatot X órán át Ö*C hőmérsékleten keverjük. A reakcíóeiegyet etil-acetát és telített vizes nátrinm-hidrogén-karbonát-oldafc körött megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál még egyszer mossuk# majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk# ekkor megkapjuk a <35m) képletü α-brőm-ketont. Kitermelés; 0#3δ g# az elméleti érték 90%-a.
.V· , f V’íkS·*'* ί&Λ'·^ ív««k-i
propil-alkohollal készített oldatához hozzáadunk 54 mg (0,542 mmol) I-acetil-2-tio-karbamidot. A kapott oldatot 75*€ hőmérsékleten melegítjük 1 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál juk# a maradékot feloldjuk etil-aoetátban# majd az oldatot telített vizes oátrlum-hídrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk# az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers (35n) képletö termék kitermelése 182 mg (>108%) «
A A « >' * tv » «» » « > X « »S« * ** « A < * «* *-* ♦ ** * *
145 mg (0,223 mmoi.) (35n) képletű dipeptidet 3 ml 4M dioxá™ nos hidrogén-klorid-oldattal reagáitatunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztiliáijnk, majd a maradékot csökkentett nyomáson száritj uk.
A (35o) képletö amín-sót 5 mi acetonitrílben 195 μΐ (1,12 mmol) DIEA-val .reagálhatjuk. Ehhez as oldathoz hozzáadjuk 103 mq (0,446 mmol) Boc™terc-butil~glicin és 186 mg (0,489 mmol) HATU 3 ml acetonitríiieí készített oldatát. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az aeetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztiliáijnk. A maradékot feloldjuk etil-acetátfoan, majd az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett., nyomáson ledesztiliáijnk, ekkor megkapjuk a. (35p) képletű nyers tripeptidet. Kitermelés: 274 mg (>10ö%) .
CT NH 'N \ü
Vv'' .OMe
M HCi dioxán
CisCO GOGH
NH2 * HCi
/.......\
DIEA szobahőm. CHgCfe 0 QC
A«ü ···« A ···
mg (0,0733 mmoi) (35p( képletű trípeptidet 9 ml 4B díoxános bldrogén-klorld-eidettal keverés közben raagáltatnnk szobahőmérsékleten 2 őrén keresztöl. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztíHáljuk, majd a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk.
A kapott amin-aőt feloldjuk 9 ml metiién-diklozidfean, hozzáadunk 0,13 ml (0,796 mmol) DIEA-t és 26 mg (0,0676 mmol) triíoazgént. 3 órán át végzett inkubáiás után 20 mg (0,1.46 moll
1,2,2-trlmetil-propiÍ-amint ( amelyet az ü\ Mess, 0. Gauthiex, Ferland, Oynbett., (2) 142-199 (1995) közleményben leírt eljárással, azintetlzálunkj adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, majd a reákcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük» A. metí ién-dikloridőt csökkentett nyomáson ledeszt illái juk. A maradékot feloldjuk etii-acetátban, majd az oldatot telített vizes nátri am-hidrogén~karbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátrium-kloríd-oldattai agyszer mossuk. é szervas fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nosi/ss .♦*
JL nyomáson ledesztiiláljuk, ekkor megkapjuk karbamidot. Kitermelés: 60 mg (« 100%), kívánt (35q) képletö c/^nh ,dx
O' W /5;-S
Ve y, < te. .2 'xd 'ví·'' b
Η Ο
sjQH» H;;‘O
Ti-iPXpO
ΜβΟΗ
Ms
- x ö „-.tex .M ,OH o te γ
Ö mg (0,0721 mmol) (35q) képletű metil-észter 2,5 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz keverékével készített oldatához, hozzáadunk 25 mg (0,595 mmol) szilárd iítium-hidroxid-víz (1:1) reagenst és 1 ml metanolt, hogy tiszta oldatot kapjunk. A reakcióelegyek szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 1M vizes sósavoldattal semlegesítjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk, a maradékot preparatív kromatográfíával tisztítjuk. A vegyületet feloldjuk 2,5 ml metanolban, majd ezt az oldatot kiegyensúlyozott Whatman Partisii 10-ODS-3 (2,2x50 cm) C1R fordított fázisú oszlopba injektáljuk. Tisztítási program; lineáris grádiens 20 ml/mín, λ 220 nm, 10% A-tól 60% A~ig injektálva 60 perc alatt. A eluens: 0,06% trifluor-ecetsav/acetonitri1, B eluens: 0,06% trifluor-ecetsav/viz. A frakciókat analitikai HPLC-vel .analizáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd liofilisáijuk. A (333) képletű vegyület törtfehér színű szilárd anyag. Kitermelés: 15 mg, az elméleti érték 27%-a.
‘H-NMR spektrum (DMSO-dg) : δ ppm 8,88 (s, 0,28), 8,84 (d,
J-4,5Hz, 0,28i , 8,68 (d, J-S,5Hz, 0, R) , 8,56 (s, 0, 88), 8,40-
··», 13 (m, i,5H), 7,96 (d, J—9Hzf 0,2H), 7,72-7,44 (m, 2,4H),
7,35-7, 09 (m, I,2H), 6,98 (d, •9Hz, 0,2H), 6,15 (d, J—9Hz,
0,2H) , 6,06 (d, J~9Hz, 0,8H) , 5,93 (d, J~9,5I-Iz, 0,24H) , ο, b 6 d,
J-9Hz, 0,8H), 5,79-5, 67 (m, IH) , 5,69-5,44 (m, IH), 5,24-5,14
(m, IH) , 5,09-5,01 (m, Ifí), 4,50-4# 35 (m, 2H) , 4,24 (d# J-9,0Hs,
0,2H), 4,20 (d, J-9,0Hs, 0,2H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3# 95 (s, 3H) , 3, 77-3, 60 (rn, 2H) , 2,58-2,50 (m, IH) , 2# 33-2,28 (m, IH), 2,22 (s, 2,4H), 2,21 (s, 0,6H), 2,02 (q, KJ=9Hz, IH) , 1, 56-1,38 (m,
IH) , 1,28-1,22 (m, IH) , 0,37 (s, 9H) , 0,83 (d, J=6Hz, 3K) , 0,72 ís, 9H) .
Tömegspektrum (FAB) : 778,3 (MIH) \ 776,3 (N-H).
,z klónozása, expressz
Egy HCV-fertőzött páciens szérumát külső együttműködés (kollaboráció) keretében szerezzük be (Bemard Willems MD, Höpital St-Luc, Montréal, Canada és Dr. Dósaid Murphy,· Laboratoire de Santé Publique du Quebec, Ste-Anne de Bel.Ievue, Canada) . A HCV genom teljes hosszúságú cDNS templátját génsebészeti úton olyan .DNS fragmentumokból állítjuk össze, amelyeket a szérum RNS reverz transzkripciós polimeráz láncreakciójával (RT-RCR) nyerünk, és más genotípusa 1b törzsek közötti homológra alapján kiválasztott specifikus primereket is alkalmazunk. A teljes genom szekvencia meghatározása alapján a Simmonds-féle osztályozásnak [ Simmonds et ai,, J, Clin. Microbíol., 31, 1493-1503 (1993)] megfelelően a HCV izolátumhoz egy Ifo genotípust rendelünk. Az NS2-NS4B ?I. SOi/BS φ φ nem-strukturális régió aminosav szekvenciája 93%-nál nagyobb mértékben azonos a HCV ib genotípuséval (SK, JK és 483 izoiátum) , és 88%-ban azonos a HCV la genotípuséval (HCV-Ι izoiátum) . A poliprotein prekurzort kódoló (NS3/NS4A/NS4B/NS5A/N55B) DNS fragmentumot polimeráz láncreakcióval generáljuk, majd eukarióta expressziös vektorba visszük be. Tranziens fertőzés után a HCV NS3 proteáz által közvetített poliprotein termelődést az érett NS3 protein jelenlétének western biot (átitatás) technikával való kimutatásával igazoljuk. Az S1165A mutációt tartalmazó poliprotein prekurzor expresszálásával, amely az NS3 proteázt inaktiválja, igazolva ezzel a HCV NS3 proteáz függőségét, az érett NS3 proteint nem vizsgáltuk.
A rekombináns HCV NS3 proteázt (1027-1206 amínosavak) kódoló
DNS fragmentumot pETlld bakteriális expressziős vektorba klónozzuk . Az NS3 proteáz expresszióját F, coli, BL21 (DS3) pLysS törzsben 1 mM izopropil-fi-D-tio-galaktopiranozíádal (IPTG) 22°C hőmérsékleten 3 órán át végzett inkubálással indítjuk be. Jellemző fermentációs térfogatból (18 liter) mintegy 100 g nedves sejtpasztát nyerünk. A sejteket lízis-pufferoldatban (3 ml/g) szuszpendáíjuk, amely 25 mM nátrium-foszfátot, pH 7,5, 10 térfogat % glicerint, I mM EDTA-t, 0,01% NP-40 detergenst [ no.ni.l-fenoxi-(polietoxi)-etanol] tartalmaz, és a szuszpenzióf -80°C hőmérsékleten tároljuk. Felolvasztás után a sejteket homogenizáljuk, majd D, L-ditiotreitet (DTT) adunk hozzá. A homogenizátumhoz 20 mM végső koncentrációban megnézíum-kioridot és 20 pg/ml végső koncentrációban dezoxíribonukleázt (DNase) adunk. 25 percig 4°C hőmérsékleten végzett inkufoálás után a homogénizátumot
71.35·/EZ
XXX * ultrahanggal kezeljük, majd 4*C hőmérsékleten 15000 x g-n 30 percig centrifugáljuk. Ezután a felülűszó pH-ját IH nátrium-foszfát-oldattal 6#S-re állítjuk.
A (90 95/22935 számú szabadalmi irat (amelyre itt mint referenciára hivatkozunk) szerinti két lépését tisztítási eljárást egy további gélszűréses kromatográfiávaí egészítjük ki, Röviden, a bakteriális kivonatból származó felülűszót egy előzőleg A pufferoldattal (50 mM. nátrium-foszfát# pH 0,5, 10% glicerin# 1 obi EDTA, 5 mM DTT, 0#01% BB-40) kiegyensúlyozott SP HiTrap (Pharmacia) oszlopra, töltjük 2 ml/perc áramlási sebességgel. Ezután az oszlopot 0,15 M nátrium-kloridot tartalmazó A. puf feroldattal mossuk# majd a proteást 10 oszloptér fogatú# 0,15 H-tól 0,3 M-ig lineáris nátrium-klorid grádienssel eluáljuk, Az ES3 proteint tartalmazó frakciókat Összegyűjtjük, majd Ö,1M végső nátrium-klorid koncentrációig hígítjuk. Az enzimet B puf feroldattal (25 mM nátrium-foszfát# pH 7,5, 10% glicerin, 5 mM DTT, 0,01% BF-90) kiegyensúlyozott HiTrap heparin (Pharmacia) oszlopon tovább tisztítjuk. A mintát 3 ml/pere áramlási sebességgel töltjük ar oszlopra. Ezután az oszlopot 0,15 M nátrium-kloridot tartalmazó B pofferoldattal 1,5 ml/pero áramlási sebességgel mossuk. Ezután még két mosási lépés következik 0,3 vagy 1 M nátrium-klorídot tartalmazó B puf feroldattal. A proteázt 0,3 H nátríum-klorid-oldattal végzett mosással szedjük le az oszlopról# majd B pufferoldattal háromszorosára hígítjuk, ismét felvisszük a SiTrap heparin oszlopra# ahonnan 0,4 M nátríum-kloridot tartalmazó B pufferoldattal eluáljuk. Végül az DB3 proteázf tartalmazó frakciókat 0,3 b nátrium-kloridot tartalmazó n,95i/SZ φφφ
Β pufferoldattal kiegyensúlyozott Superdez 75 Hitesd 16/60 (Pharmacia) oszlopra töltjük« Az összegyűjtött frakciókból nyert HCV 9S3 proteáz tisztaságát SDS~PAGB~t követő dán z i tömet r iá s analízissel 95%-nál magasabbnak találjuk.
Az enzimet -30*C hőmérsékleten tároljuk# jég között olvasztjuk fel# és közvetlenül a felhasználás előtt hígítjuk.
Az enzimet a 36. példában leírtak szerint klónozzuk eapreeaaáljuk és tisztítjuk, Az enzimet -8Ö*C hőmérsékleten tároljuk# jég között olvasztjuk fel# és az bS4A kofaktor pepiidet tartalmazó vizsgálati pufferoídattai közvetlenül a felhasználás előtt hígítjuk.
Az bS3 proteáz/PBAA kofaktor peptid radiometriás vizsgálatánál alkalmazott szubsztrátót (DÖXVPC-SMS'YTW) az enzim a cisztein és a szerín. maradékok között hasítja el. A DD1WC~SMSYTW szekvencia aa N3SA/NS5B természetes hasítási helyének felei meg# amelyben a. P2 építőelemben a tisztein maradékot proliénál helyettesit jük. A bbXVPC-SMSfW peptid szubsztrátot ás a nyomjelző bíotin-ömvPC~SW “Ij-y Tá-t a rekombináns MS3 proteázzai és ez PS4A peptid KKGSVVlVCálIiSGBK kofaktorral (az enzim/kofaktor moláris arány 1:100) az inhibitorok nélkül vagy özek jelenlétében inkuháljuk. A czsbsztrátnsk a terméktől való elválasztását a vizsgálati keverékhez adott avidinnel bevont agaróz gömbök# majd szűrés segítségével végezzük. A szűrletöen talált S)4Si w ,SiU/SS termék mennyisége alapján a szubsztrát konverzió százalékos értékét és a gátlás százalékos értékét ki lehet számítani.
A. Reagensek
A Tris-t és a Tris-HCi-t (UltraPure) a Giboo-BRL cégtől# a glicerint (UltraPure)# a MSS ( 2- (morfolino) -etánszulfonsav] és a BSA (borjüszérum albumin) reagenseket a Sigma cégtől vásároljuk. A TCBP-et a Pierce# a dímetíl-szulfoxidot az Aldricb# és a nátrium-hídroxidot ar Anachemía cégektől szerezzük be.
Fissgdlafci pufferoldat: 50 mM Tris-HCl# pH 7# 5# 30 tömeg % glicerin# 1 mg/ml BSA# 1 mM TCSP (a TCEP-et közvetlenül a felhasználás előtt 1 M vizes törzsoldatból adjak hozzá).
éruiar rácét; öDlVPCáMSTTM# 25 μΚ végső koncentrációban (2 eh dimetil-szulfosidos törzsoldatból adagoljuk# amelyet az oxidáció elkerülése céljából ~20*C hőmérsékleten tárolunk).
Jelző /traoorj;' redukált monojődozott szubsztrát biotin DDXV3C SMS[ W (-1 nM végső koncentráció) .
MV W proteás 2b éijasss: 25 nM végső koncentráció (50 mM nátrium-foszfát# pH 7,5# 10% glicerin# 300 mM nátrium-kloríd# 5 mM DTT# Ő#öl% HP-4Ö összetételű pufferoldattal készített törzsoldatból adagoljuk.
WO kofákkor papáid: KKÖSWIWRXX5SGRK, 2,5 μΜ végső koncentráció (2 md dimetil-szulfoxidos# -20 C hőmérsékleten tárolt tőrzsoldatből adagoljuk).
B. Protokoll
A vizsgálatot 96 mélyedéséé# a Costar cégtől származó polipropilén lemezen végezzük. Mindegyik mélyedés tartalmaz:
μΐ szubsztrátot/nyomjelzőt vizsgálati pufferoldatbaní n .ai/ss
Φφ Sí*<
•·<
μ.1 ± inhibitort 20% SdőO/vizsgálati pnfferoldatban?
μΐ SS3 proteáz ib/hS4A kofaktor pepiidet (moláris arány 1:100).
Üres (asm inhibitort, sem enzimet nem tartalmazó) és kontroll (inhibitor nélküli) mélyedéseket is készítünk ugyanazon a vizsgáié lemezen.
Az enzimes reakciót az snzim/hS4A peptid oldat hozzáadásával indítjuk, majd a vizsgáld keveréket enyhe keverés mellett 23*c hőmérsékleten 40 percig inkubáljuk. Az enzimes reakciót 10 pl 0,5M vizes nátriúm-hidroxid-öldat és 10 pl IM MES, pH 5,8 oldat hozzáadásával állítjuk le.
A 20 pl avidinnel bevont agarán gömböket (a Pieree cégtől vásároljuk) helyezünk egy Millipors MADP bSS szűrőlemezre. A leállított reakció-keveréket átvisszük a szűrőlemezre, majd enyhe keverés közben 23®C hőmérsékleten 60 percig inkabáljuk,
A lemezeket Millípore hultiScreen Vacuum Manifold Flltration készülék segítségével szűrjük, és egy átlátszatlan 96 mélyedésen lemez mindegyik mélyedésébe, amelyek már 60 ul szointillaclős folyadékot tartalmaznak, 40 pl szürletet adunk be.
A szőrietek beütéseit Fackard TopCount készülékben egy Ϊ2Μ·~ 'folyadék protokoll szerint megszámoljuk.
A gátlás %-os értékét az alábbi egyenlettel számítjuk ki:
A Hl 11 modell alapján az inhibitor 'koncentrációs adatokra nem-lineáris görbét illesztve az Süt hatékony koncentrációt (ICHá SAS szoftver (Statistioal Software System, SAS Institnte, ι b
4 * *
Inc., Cary, N.C.) segítségével számítjuk ki.
Teljes hosszúságú NS3-N84A heterodimer protein vizsgálat Az N52-NS5B-3' nem-kódoló régiót reverz transzkripciós polímeráz láncreakcióval (RT-PCR) pCR*3 (Invítrogen) vektorba klónozzuk. Az eljárás során egy HCV 1b genotípussal fertőzött egyén szérumjából (ezt Dr, Bemard Willems, Höpítal St-Luc, Montréal, Quebec, Canada bocsátotta rendelkezésünkre) extrahált RNS-t alkalmazunk. Az NS3-NS4A DNS régiót polímeráz láncreakcióval (PCR) pFastBaó^Hta baculovirus expresszíós vektorba (Gibco/BRL) szubklónozzuk. A vektor szekvenciájában van egy kódoló régió, amely egy hexahisztidin toldalékot tartalmazó 28 aminosavmaradékos N-terminális szekvenciát kódol. A rekombináns baculovírus előállítására a Bac-to-Bac” baculovirus expresszíós rendszert (Gibco/BRL) alkalmazzuk, A teljes hosszúságú érett NS3 és NS4A heterodimer protein {Hís-NS3-NS4AFL) kifejezése céljából a rekombináns baculovirussál 10 Sf21 sejt/ml koncentrációjú sejtszuszpenziőt 0,1-0,2 infekciós gyakorisággal fertőzünk meg 27°C hőmérsékleten. A fertőzött kultúrából a sejteket 48-64 órával később 4°C hőmérsékleten végzet centrifugálással gyűjtjük össze. A sejtüledéket proteáz inhibitorokat tartalmazó koktél jelenlétében 50 mM nátrium-foszfátot, pH 7,5, 40 tömegé glicerint és 2 mM β-merkapto-etanolt tartalmazó oldatban homogenizáljuk, A HisNÍ>3-NS4AFL-t a sejt-lizátumból 1,5% ΝΡ-40-t, 0,5% Triton X-100t, 0,5 M nátrium-klorídot tartalmazó oldattal extraháljuk, majd dezoxiribonukleázzal kezeljük. Ultxacentrifugálás után az oldható extraktumot négyszeresére hígítjuk, majd Pharmacia Hi-Trap ?;.95:/KE
Sí* *
hi-keiátképző (di-ehelating) oszlopra kötjük. & His-hSS-NSéAFL-t Sö-töl 400-íg terjedő imidazol gradienssel >901 tisztaságban eluáljuk (a tisztaságot SDS-AAGE segítségével határozzuk meg). A His~bS3-hS4AEh heterodimer proteint 50 md nátrium-foszfátot, pH 7,5, Iö tömeg % glicerint, 0,5 M nátriom-klorídot, 0,25 M imidasolt és 0,1 % NF-40-t tartalmazó oldatban ~3ÖöC hőmérsékleten tároljuk. A felolvasztást jég között végezzük, és esek közvetlenül a felhasználás előtt hígítják.
A His-NS3-dS9AF.L heterodimer protein proteáz aktivitását 50 oh Tris-áCi, pH 0,0, 0,25 M nátrium-cifrát, 0,01 tömegé dodecil-A-D-maltozid és 1 oh TC&P tartalmú oldatban vizsgáljak. Aa antranii.il-öDlWAbo[ € (0) «Ο) -AMY (3-dOd W-OE képletü belsőleg kvenoseit (internally quenched) szubsztrátot különböző inhibitor koncentrációk jelenlétében 1,5 nd His™dS3~MllAFL heterodimer proteinnel együtt 85 percig inkubáljuk 23 SC hőmérsékleten. A dimetil-sznlfonid végső koncentrációja nem haladja meg az 5,25%-t. A reakciót 1M MES, pH 5,8 puffer oldat hozzáadásával leállítjuk, Az N-terminális termék fluoreszcenciáját 95 mélyedése lemezleolvasóval ellátott Ferkin-Blmer LS-50B típusú fieoriméterrel határozzuk meg (gerjesztő hullámhossz: 325 nm, emissziós hullámhossz: 923 nm) . A Bili modell alapján az inhibitor-koncentráció adatokra nem-lineáris görbét illesztve az 50% hatékony koncentrációt (1CSS) SAS szoftver (Statistical Software System, SAS Inatitnte, Inc., Csry, b.C.) segítségével számítjuk ki.
W gttotata sejt-Alapú viasgálata
A vizsgálatot Heb-7 sejteken végezzük, amely egy hapatómából φ* Λ·* $ izolált, humán sejtvonal, és amelyet 2 DNS darabbal együttfertőzünk :
- as egyik egy poliproteínt expresszál, amely tTA-hoz kötött HCV nem-szerkezeti protein az alábbi sorrend szerint: NS3-NS4A-NS4B-NS5A-tTA (ezt. NS3-nak nevezzük) ;
- a másik egy jelző protein, a tTA által kontrollált szekretált alkalikus foszfatáz {ezt SEAP-nak nevezzük).
A. poliproteínt az NS3 proteáznak hasítania kell ahhoz, hogy érett proteinek termelődjenek. Az érett proteinek kiválasztása alapján úgy gondoljuk, hogy a virális proteinek az endoplazmatikus ret.iku.lum membránján komplexet képeznek, ugyanakkor a tTA bevándorol a sejtmagba, és ott a SEAP gént aktiválja. Ezért az NS3 proteolítikus aktivitás csökkentése az érett tTA szintek csökkentését eredményezheti, és ezzel együtt a SEAP aktivitás is csökken.
A vegyületek egyéb hatásainak ellenőrzése céljából párhuzamos fertőzést Is végzünk, amikor is egy szerkesztett expresszáló tTA-t önmagában {ezt tTA-nak nevezzük) együtt fertőzünk a szer'kesztet SEAP-pal, ezáltal a SEAP aktivitása az NS3 aktivitásától független lesz.
A vizsgálat menete a következő: 10 % borjúszérummal kiegészített CHO-SFMII tápoldatban növesztett Huh-7 sejteket a FuGene protokoll (Boehrínger Mannheim) szerint vagy NS3 és SEAP, vagy tTA és SEAP komponensekkel egyszerre (együtt) fertőzünk meg. 5 órán át 37 C hőmérsékleten végzett inkubálás után a sejteket mossuk, tripszinnel kezeljük, majd mélyedésenként 80000 sejt sűrűséggel 96 mélyedéses lemezre visszük, amelynek mélyedései a vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációit tartalmazzák. 24 ’U . 33 i /SS
órás inkubációs periódus után a tápoidat egy alikvot részét leszívjuk, majd ezekben az alíkvotokfean a 3EAF aktivitást Fhospha-Líght kit (Tropix) segítségével meghatározzuk.
A SEAF aktivitás százalékban kifejezett gátlását a vegyület koncén Ovációinak függvényében AAS szoftverrel analizáljuk# majd az SCss értéket kiszámítjuk.
A vizsgáit vegyület toxicífását (TCS8) MTT-vel végzett vizsgálattal az alábbiak szerint határozzak meg:
— 20 μί MTT oldatot (5 mg/ml tápoldat> adunk mindegyik mélyedésbe, majd a lemezt 4 érán át 3?*C hőmérsékleten inkubáljuk;
— a tápoldatot leszívjuk, és a mélyedésekbe 50 gl 0,01 H vizes sésavoldafcot t 10% Triton X-XOö-t adnak — a lemezeket szobahőfokon legalább 1 érán keresztül, záratjuk, majd a mélyedések optikai sűrűségét <OD) 595 nxa-nél. leolvassuk.
A TCSS értéket az ECse értékhez hasonlóan számit jak ki.
Specifikus vizsgálatok
A vegyületek specíficifását különböző szerin proteázokksl, (humán leukocits elesztáz, sertés pankreász elaaztáz és szarvasmarha pankreász a-kimotripszin) éa agy cisztein proteázzal, a humán máj katepszin-8-vel szemben határozzuk meg. Mindegyik esetben a 95 mélyedéses lemezekre vonatkozó protokoll szerint járunk al, és mindegyik enzimre nézve agy kolorimatriás specifikus p-nitrö'-auílin (pdA) szubsztráfcoi alkalmazzuk. Mixxdegyik vizsgálat része egy 1 érás, 30aC hőmérőékleken végzett enzimr> ,S5SM φ φφ φ φ φ .* φ φφ
ΦΦΦΦ φ φ * S*
Φφ ΦΦΦ Φ
Φ
ΦΦ X Φ
Φ Χί&χ «X φ * »
ΦΦφ φφ φ<!
-inhibitor eiŐ-ínkubáció# amely után hozzáadjuk a szubsztrátot, a folyamatot ss3ö% konverzió eléréséig végezzük# majd a mérést UV Thermomax*’ mikroiemex leolvasóval végezzük. A szubaztrát koncentrációt a 3^ értékhez viszonyítva a lehető legalacsonyabb értéken tartjuk# hogy a szubsztrát-versenyt csökkentsük. A vegyületek koncentrációja ezek hatékonyságától függően 300-tól 0,06 μΜ-ig terjed. A vizsgálatok végső körülményei a következők;
mM Tris-HCl# ph h, 0,5 M nátrium-szulfát# 50 mM nátrium-kloríd# 0,1 né! ADTA, 3 % DMSÖ, 0,01 é Tween-20 a következőkkel:
( 1Ö0 μΜ Suoo-AAPF-ρΜΛ és 250 ph α-kimotripszin] ; [ 133 ph Succ-AAA-pHA és S nM sertés elasztáz) , [ 133 μΜ Succ-AAA-pHA és 8 nM lenkoclta elasztáz] j vagy
10Ö Λ nátrium-hídrogén-foszfát# pH 3, 0,1 mM HUTA, 3 % DMSö# 1 mM TCEP, Oföl % Twen-20, 30 μΜ 3-P3~pNA és 5 nM katepszin B <az enzimet felhasználás előtt 20 mM TCBP-et tartalmazó pufferoldatban aktiváljuk)} .
A sertés pankreász elasztázzal végzett vizsgálat jellemző példáját az alábbiakban ismertetjük:
Sik aljú 96 mélyedéséé pclisztirol lemezre Biőrnek folyadék adagolóval (Heckman) adagoljuk a kővetkezőket:
- 40 pl vizsgáló puff ereidet (50 mM Tris-HCl# pH 8, 50 mM nátríum-kloríd# 0,1 mM EDTA) μ! enzim oldat <5ő mM Tris-HCl# pH 8# 50 sül nátrium-klorid,
0, i mM EHTA, 0#Ö2 % Teee.n-20, 40 nM sertés pankreász elasztáz); és
- 20 μΐ inhibitor oldat (30 mM Trís-HCl# pH 8# 50 mM nátrium-kiorid, Ö#1 mM EDTA# 0,02 % Tveen-20, 1# 5 mM-ö# 3 μΜ inhibiu.^svms «
tor, 15 tf% DMSO).
hőmérsékleten 60 percig végzett elö-lnkubáláa után 20 pl szabsztrat-oldaiot <50 mM Trís~.3Cl, pH 8, 0,5 M nátrium-szulfát, 50 mM nátrium-klorid, 0,1 mh ADTA, 665 pM Suco-AAA-pbA) adunk mindegyik mélyedésbe, a lemert 30 ’c hőmérsékleten még 60 percig inkubáljuk# majd az abszorbaneiát OV Thermomax® mikrclemer leolvasóval leolvassuk. Kontrollként (inhibitor nélküli) és üresként (sem inhibitort, sem enzimet nem tartalmasé} mélyedés™ -sorokat .hagyunk, a lemezen.
Az inhibitor oldat sorozatos kétszeres hígításait külön lemezen folyadékadagoiővai végezzük. A hígító folyadék összetétele: 50 mM Tris-HCl, pH 6, 50 md nátrium-klorXd, 0,1 mM EDTA, 0,02 % Tveen-20, 15 tf% DMSO). A többi specifikus vizsgálatot a fentiekhez hasonlóan végezzük.
A gátlás százalékos értékét az alábbi képlet segítségével srám!tjük ki:
{l-KOV^-UV^Mí'Uv^-UVJx 100
A Hill modell alapján az inhibitor-koncentráció adatokra nem-lineáris görbét illesztve az 50% hatékony koncentrációt (IC$Ö) SAS szoftver (Statistieai Software System, SAS Xnstitute, Inc., Cary, htö.) segítségével számi tjük ki.
A találmány szerinti vegyületeket a 37. vagy a 33. példákban leírt eljárások egyikévei vagy mindkettővel vizsgáljuk. Azokat a vegyületeket tekintjük aktívnak, amelyek IC,. értéke 50 pM-nál kisebb (A), 5 pM-nál kisebb <»} vagy 0,5 pd-nál kisebb (C> .
' ''h -X V \ί
A találmányt reprezentáló vegyületeket a 39. példában leírt pótlólagos sejt-alapú tesztben és a 40. példában leírt egy vagy több tesztben is vizsgáljuk. Például, a 6. táblázat (6Ö1) számú vegyuletére azt találtuk, hogy a 37, példa szerinti tesztben mutatott XC<S értéke 5Q nH és a 38. példa szerinti tesztben meghatározott 1C5S értéke 30 nb. A 39. példa szerinti tesztben mért ECja értéke 8,2 pb. A 40, példa szerinti spéciiicitási tesztekben ugyanez a vegyület a következő aktivitási értékeket mutatja: BAB >73 μΜ; PPE >35 pb; m-kimotripszin >73 pM; katepszin B >75 μΜ.
Ezek az eredmények azt matatják, hogy ennek a vegyületcsaIádnak a tagjai az NS3 proteázzal szemben nagymértékben specifikusak, és ennek a családnak legalább egyes tagjai a pótlólagos sejt alapú tesztben is aktivak.
A táblázatokban alkalmazott rövidítések a következők: MS: tömegspektroszképiaí adat/ Ac: acetil-; Sn: benzil-; Bee: terc-bntoxi-karbonil-; ebem: clklohex.il-; Chg: cikiohexiX-giicin (2-amino-k-cikXohezil-ecetssv) / IPr; izopropii-; -0-Bn: ben.zi.I-eri-? Phe; feni!-; t-Bu: tero-hufii-; Tbg: teró-butll-gXiein;
1- vagy 2-hp; 1- vagy 2-naftil-; 1- vagy 2-hpC6sO: 1- vagy 2-naftil-metoxi-.
φφ φ,Χ Φ
1. táblázat
X * φ φ •φ* # *φ * φ φ φφφ ί» π
1. tábt vegy, sz, 101
102
183
104
105
106
107
108
100
ο >5
Λ cHex
O”CK2”1 -naftil
832 Λ
Soc cHex
-Ö-CHj-1-nafW 842
-O-CKr1-naftil 728 ~ÓCH2-1~naftO 819
702
A
A
A
S XX <\Ί
NO,
α y ? cr I C! cHex -Q-CH2~1-nafta 720 M-t-Na* A
Boc iPr • \ 7 · ... .Λ.χ χ-v. 'χ-· ,-χ, z-x i LPlO S> X: ,··\ ,x'v 882 A
aceíil cHex Í0l V --- 'NO, ,ó 644 A
kjo i <eP ' \?« $ f>' <S- * Λ* fc fc » ί fcfc fcfcfcfc ♦ fc fcfc * «fc fcfckfc fc »Φ fc « fc fc fc fc fcfcfc fcfcfc t
X' fc «X· fcfc*
Boc í\3
J3
111
Boc ;<··% γχΑ.
-»\3
XX>
,^X
.OH
Boc eiktohexii -G-CH2-1-nafW
Boc dkiohexii
Boc ABu olgr
8, sí?C a karbonhoz MS aktivitási tartomány
eth 622 4
(egyik
izomer)
etil 622 A
(rossik
izomer)
vinil 687,5 €
ÍR, 2R
«'·» «χ?
szí/í a kívfeöxíhöz etil
822
582
3. iá
Boc cHex -0-CHr1-nafti) iPr -0~CH?~1~rsaflil
307
311
ÍÖC
30C
Bog
3OC
Boc cHex -0~CH»1~naffiS eW 822 cHex cHex cHex soc cHex soc cHex
Boc
X.
ΓΜΟ
OKA κ
eíh xq jxkJ ' KCHKnaftit
OI Ql KK2 cHex cHex
NO,
Z~\ I z~X ( I I í
V.x ! x.z >
-O vol vsnsl
820
80?
vsrtft
728 vsml
VOÍ
806
808
..'-'Χ Λ X/ x cHex \/\/ >
I rO <o l v / ί κ , l vol
807 /ol
841 'X/
170
MS száj a ksrfeíxdhöz
•f c A 8
Boc
Boc
Boc
Boc acetö
Boc
CF3-C(O>
r3 cHex cHex :Hex vinil
X7 X
Old
VO!
621
XX vinil
..,x •Ά'' τ'-'' χ·
A;1X:
Vibü
698 \ -X x-'X χ.χ· χ μ
Xx X^x γ xNHj
vinil vinil vínii
825
740
839,3 vsnsi
732, φφ φ φφφ » » φ X*
3, tábi. vegy. sz. Β r3 r2 R, si'/fí a ksfböxböx ys aktiválási tartomány
320 0 Λ ΗΟ' p Ύ cHex A uu ................k vinii 704,3 B
321 Boc f-Bo x. .<;-A ,.N. .x-'x — γΐ-·· .y γ N<X Χχ χ·'--; γ -..-- ρ X vinH 658,7 C
322 Boc í-Su cf3 CF,x A χΧ Z^ γΖ Z^ZzJ x° vinií 717,6 S
323 Boc í~Bu zz ΖΧγΖ γΖ X,-·' A/ yO X’ Λ xS< 872,4 B
324 Boc f-Bu zz ZVv\Y°x ί η 1 N,>. x-^χ X-X-b Y x' Ö ! ί / vínii 727,6 C
325 Boc í-8e ff·* ZZZaY® ÁZZ Λ y_ A 701,4 C
326 Boc í-Bu Z^z^gA.. fxKJx χχ \x -o í rí ! z vinii 708,3 c
32? i 9 xZ ü. .--··' 'Z ' ABu zzzZ vinü 010,3 c
ζ
Bor Β8«
Bee
VVV .-Ο Η wm
ΦΦ XXX ί φ *
Φ « Φ φ X ΦΦΦ ΦΦΧ φφφ:** φ χ χ φ χ > χχ ΦΦ* Φ* χ φφ
vw! ΒΜ3 ¥in8 827.5 ^xVV
I %-M
P
X rV
SV' 5 Η ί V· >X <*··'' χ\χ Xs^'
P 'V' W \
ZúíS'á '\£ί·*χ ,,N,, .,.O χ- \γ5# y xy wu vinil 778,3 \
/
H .’ sys>·' vinil 754,4
* * φφφ»' φφ φ φ φ φ* φ φ φ
ΧΦΦ φφφ φ
Boc 6Ff «ίΑ
I A] AI ,Α
X
Φ·-Χφ f 'Ό
Η 875,4
X .γΒ, .,·ΗΧ. ..'-ν Χ./ Χ|-*£γ 'χίγ'*
Λ ;ΐΆ
5. ,υΒ. ,Μ. ,.·'χ •v-- γ>· >- χγ
JK <7 \γ* Χγ.· /
3~ΚΜ7 687,1
Boc ÁBu
Α .ΆΑ ζΧ· Χ*χ V> χ Α γ'
V
J0
2-νΜ 762,3
Boc ί-Sb
B'Bt
763,3
Υ'\< Ά ΦΆί xz X;··' χ γ o $
x>
5. táblázat φφ φ * φ * φ » * φ φ * * « φφφ «Φ Ο ♦ ♦ φ Φ»
ί
581,3
Φ* Φ X φ φ φ φ φ fc φ ΦΧφ φ χ χ
Φ ΦΦΧ -, ϊ χ S κ χ Φ Φ φ*
5, íábl vegy, s
581,2
..OH
637,.2
A„X
δ. tábt egy. sz. Rs MS aktivitási tartomány
601 APr Ph 7-OMe 873,3 C
802 Pfío Pb 8~öhfe, 717,2 C
7-OMe
603 í-Pr Ph 7-etH 871,2 C
804 hSu ~~ 7-ÖMe 611,2 C
805 í-Su Ph 7-O-Pr 715,3 c
808 PBu — 7-Ci 815,2 c
607 /Pr .... 7~a 601,2 c
808 CHr/Pr 7-a 815,3 B
X φ φ
Φ Φ φ φ
ΦΦΦΦ» φ φ «φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ <ί
X * φ Φ Φ φ Φ
ΦΦΦ φ φφ φ φφ fi φ»
5. iáhl. vegy, s&, R, 808 sMtívftáai tartomány
« ABu Ox X 880,2 B
816 ABu Cl .... 813,3 €
614 ABu Fh 7-N{M< 700,5 C
812 ABu X X <ΟΦ 888,4 C
613 A8u \— ~~ 850,4 B
814 ABu zx 664,5 B
815 ABu 7-N{M< 824,8 C
618 ABu IVK/v» ' 1 / S™' — 878,4 (M~Hf C
817 l-Bu \ Η ·*^5»φ 684,8 C
848 ABn Me i Me—hk ar X 638,5 B
848 Fh .... 700,3 B
820 Αδη 870,5 C
821 ABo A // — 678,3 C
822 ABu Ms \y ..... 625,4 C
823 ABu MeO~ ..... 611,3 C
824 ABu (W}shA .... 6.24,4 B
828 ABu Ph 7~8{Me) 703,4 C
φφφ * « * κ κ κ
Κ Φ * * * φ φφ »φ « * φ φ **♦ *
* β*
8. tábt vegy, sz. r3 MS aktivitási tartomány
62S PBu Ph 7“Br 737,3 C
§27 f-Bu Ph 7-F 675,3 C
S2S r-Bu .0 \ // S~~# : ?-N(Me). 764,2 C
623 r~su / N XcN S J \Í>K 7~N{Ms);j 764,3 c
630 X^o 7~H(Et)s 792,3 c
φ φφ φ φ X φ φ Φφ < φ ψ # φ φ
Φ ΦΧ
X Αχ φφφ φ Φ X X Φ
Φ Φ XX X Α Φ φφφ φ φφ φ ΦΦΑ φ ^φ
Hí .ff ¢. ff ff * κ ff ff *
Xff A ff ff ff ff ff ¢. *
A ff 9 ff ff ff ff* ff ffK
765,3 C
734 r-su 671,3 C
735 KBu \-Ά / <χ 683,3 C
736 f~Bu f-Bu 667,4 c
737 f-Bu cHex 693,4 c
*ί ·>»
R.
.OMe
* * » <» * -ί ΧΛ
Φ ¥ *
❖ *«* * * .*
Κ-* « ,ΧΧ-.''
* Λ « , * Φ ΐβί*
182
712.4 %S2
XX ν'* φ φ' *' [ s Ρ ν,Α.
f-Bu
Boc ^9.3
f’Bu f-Βο
ABu f-8u
749,3
4~Q 721,3
706.2
702.2
Ν'
814 Boc f-Bu *ΚΓΊ jU· \Z3 721,3 C
818 Bog ?~Bu 3-a 721,3 c
818 0 PBo -- 658,3 c
Ο f~Bu Ν720,2
OBo
728,3 /-Pr
762,3
Q, Χ—
GM©
732,2
ÁPr
679,1
X
x.
8. láöL
8oc
8oc
Me
Ma o I Π ίΟ
Μβ Q
K.hk D.
z\
Me. .„-Ms
Me
HO
Ps éPr MS 663,3 aktivitás tamár €
f-8u 2-OMe 717,2 C
3-ÖMe 719,2 c
í-Bu 4-OMe 719,2 c
APr 863.3 s
í-Bu -- 873,2 c
APr — 891,3 c
f-Bu .... 734,3 c
6Bu -- 845,3 c
f-Bu -- 701,3 c
í-Bu .... 801,3 c
PBu -- 715,2 c
APr ~~ 663,3 c
ABu 702,5 c
fc fc fcfcfc fcfc fc » fcfc fc
8, íábt wgy, sz.
836
837
838
839
840
841
842
843
844
845
848
847
848
849
850
Boc
r3 ^2Z MS
/-Pr -- 694,4
í-Pr — 883,3
?~Pr - 879,1
APr - 874,5
/-Pr ~~ 887,4
ABu 2-Mé 701,5
PBo 3-Me 701,5
PBu 4-Me 701,5
í-Bu 4-OMe 718,6
/-Pr - 706,9
/-Pr - 093,4
cHex .... 713,4
— 887,5
~~ 701,5
Boc
Ί' 3\Z '31,5 φφφ
ΦΦ
851
Boc
J - 689,5 C
Οχ «>'
ΖβΕ
8S2
Boc
«. Φ«:
Φ χ « * * Φ»
Λ ΦΦΦ Φ <.
889,5 C
Φ*
V5 » λ
fc fc * fcfc X
X fc fc * fcfc fc fcfc fc fcfc fc fcfc fc »*x fc fcfc fcfcfc fc fc fcfcfc .« fc*
•fcfcfcfc
ο <ν > <Ν .-•χ .-5.
* *** * * * *Λ* **
ΗΟ,.
,/χ/ λ ,ο '“'λ, #Ζ
X .·.
/r-s // :
Ν' ) rs ,θ k ÍS
Χ'
Ο,
-S
Ή /F'S < 4 <' JI Ι!
Ν' τ^ν ·*>
ί Αν ί ϊ Αν
715,3
7213
7133
605,3
692,2
680,3 <*<
-is >·
1001 m ! G H 6Os3 üBu $ OMe 703,4
1002 BooNH

Claims (68)

  1. általános képletei vegyület egy zacemátja# dxeeztereoizomerje vagy optikai izomerje — amely képletben
    8 jelentése hidrogénatom# 6 vagy 10 szénatomos aril·· vagy 7-16 szénatomos aralkiicsoport# Hét vagy Hét-(rövid szénláncü alkil)-csoport# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# l-S szénatomos alkoxi-# 1-6 szénatomos alkanoil-# hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoporttai# halogénatommal# halogénezett alkil-# nitro-# eiano- vagy oiano-alkil-csoporttal # adott esetben 1-6 szénatomos alk.ll.csoporttal szubsztituált aminocsoporttál# karbamoil- vagy (rövid szénláncü alkil)-karbamoil-osoporttal szubsztituált;
    vagy
    H jelentése R*-0-C(0)- általános képleté karboxi-#
    -C(0>- általános képleté karbamoil-# 8^-8 ísv) -C (S) - általános képletű tiokarbameíl- vagy H^-Süy- általános képletű szülfoniX-csoport# amelyekben
    R* jelentése (i) 1-XÖ szénatomos alkilcsoport# amely adott esetben karboxi-# φφ r
    *Φ Φ φ Φ Φ Φ ΦΦΦ
    Φ Φ φ Λ· « Φ φ φφφ φ φ Φ
    Φ Φ Φφ φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ
    X *ΦΦ φφ φφ Φφ ΦΦ Φφ ΦΦ
    1-6 szénatomos alkanoíl-# hidroxi-# 1-6 szénatomos alkoxi-# adott esetben 1-6 szénatomos alkil-cso-porttal mono- vagy diszobsztituált aminocsoporttal#· karbamoil- vagy (rövid szánláncú alkil) -karbamoil-osoport-tal szubsztituáit #♦ <11)3-7 szénatomos cikloalkil-# 3-7 szénatomos cikloalkoxivagy 4-1Ö szénatomos ciklo&lkil-alkil-csoport# amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-# karboxi- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-# adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono™ vagy diszobsztituált aminocsoporttál# karbamoil- vagy (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-caoporttal szubsztituáit;
    (di) adott esetben 1-6 szánatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztitoált aminocsoport# karbamoil- vagy (rövid szénlened alkil)-karbamoil-csoport?
    (Ív) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7---16 szénatomos aralkil--osoport# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# hidroxi-# karbamoil-# (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált amínoosoportot hordoz; vagy (v)Het- vagy Két-(rövid széniáncd alkil)-csoport# amely mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-#, hidroxi-# karbamoil-# (rövid szénláncú alkilj-ksrbamoilvagy adott esetben 1-6 szénatomon alkilcsoporttal monovagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz;
    h jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    B jelentése R*-C(O)- általános képletö aoil-csoport, amelyben
    n., unom « *
    R‘s jelentése (i) 1 — 10 szénatomos alkiícsoport, amely adott esetben karboxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttai, adott esetben 1-6 szénatomos aikilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-csoporttai szubsztituált;
    (ii) 3—7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloa.lkox.i~ vagy 4-10 szénatomos cikloalkii-aikil-csoporfc, amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttai, adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttai szubsztituált;
    (iii) adott esetben 1.-6 szénatomos alkilosoporttal. mono- vagy diszubsztituált. aminocsoport;
    (iv) 6 vagy 10 szénatomos arii- vagy 7-16 szénatomos aralkllcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkii-, hidroxi- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal mono- vagy diszubsztituált. aminocsoportot hordoz; vagy (v) Hét- vagy Hét-(rövid szénláncú aikil)-csoport, amely csoportok adott esetben 1-6 szénatomos aikil-, hidroxivagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal monovagy diszubsztituált aminocsoportot hordoznak;
    azzal a fenntartással, hogy ha
    B jelentése karbamoil- vagy tiokarbamoil-csoport; akkor (ii) jelentése csak cikloalkoxi-csoporttól eltérő lehet; és ff * ff ff «ff jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil··· vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-, l-β szénatomos alkoxi™, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karbamoil-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-, 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos araikilesöpörttál szubsztltuált;
    jelentése R'^'-CH?···, R2Ű-NH-, Ri0-C— vagy R2u-S- általános képletű csoport, amelyekben (X jelentése telített vagy telítetlen 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikioalkil-aikil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben Rt1 csoporttal mono-, di- vagy tríszubsztituált; vagy
    A jelentése 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-14 szénatomos aralkilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben csoporttal mono-, di- vagy tríszubsztituált; vagy
    Rz0 jelentése Hét- vagy Hét-(rövid szénláncú alkil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben Ft: csoporttal mono-, di- vagy tríszubsztituált; ahol mindegyik R*·1 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (rövid szénláncú alkil?-tio™, szulfonil-, nitro-, hidroxi- vagy merkaptocsoport, halogénatom, halogénezett alkil-, adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-14 szénatomos aralk.il-, Hét- vagy Hét-(rövid szénláncű alkil)-csoporttal mono- vagy diszubsztituált amdnoesoport;
    fc fc fcfc fc X fc fc * fcfc
    X fcfc fcfc fcfcfc» fc fcfcfc fc fc fc X fc fcfc fcfcfc fcfcfc fc fc fc X fcfc fcfc fcfc fc fc fc fcfcfc fcfc fcfc fcfc X» fcfc Xfc adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-14 szénatomos aralk.il-, Hat- vagy Hét-(rövid szénláncé alkii)-csoporttal moncezubeztíruált karbamoil-csoport; továbbá karboxí-, karboxí-(rövid szénláneú alkil)-, 6 vagy 10 szénatomos ar.il-, 7-14 szénatomos aralkil-, vagy Het-csoport, és az illető aril-, aralkllvagy Hét-csoportok adott esetben RS2 csoporttal szubsztltualtek; ahol jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos eikloaikil-,1-6 szénatomos alkoxl™, adott esetben 1-6 szénatomos slkilesoperttal mono- vagy dlszubsztituélt aminocsoport, szulfonii-, szulfonil(rövid, szénláneú alkil)-, nitzo-, hidroxi- vagy merkaptocsoport, halogénatom., halogénezett alkil-, karboxí-, karbamoil-, (rövid szénláneú alkíl)karbamoil-cscpcrf vagy adott esetben 1-6 szénatomon slki (.csoporttal szubsztítuáit Hat-csoport;
    R* jelentése hidrogénétóm, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos eikloaikil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, valamennyi csoport adott esetben halogénatommai szubszéitaéit —, ahol a «rövid szénláneú alkil** kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban egyenes vagy elágazd láncú, legfeljebb bet szénatomot tartalmazó alkiXgyököt jelent;
    sz „amino-sralkil^ kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinéΦ χφφφ «ί* φφ φ *Φ Φ X Φ Φ κ
    Φ X X Φ ΦΦ* ΦΦΧ
    Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
    ΦΦΧ ΦΦ ΦΦ *Φ ΦΦ
    Φί Φ Φ Φ Φ Φ < Φ
    ΦΦΦ φ Φ Φ
    ΦΧ ΦΦ dóban egy aminocsoporttal szubsztituált 7-16 szénatomos aralkilcsoportot jelent?
    a #, (rövid szénláncű alkil)-karbamoil kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban a nitrogénatomon egy i-S szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilesöpörtök jelent; a „karboxi-(rövid szánláncú alkil} kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban olyan karboxiesoportot (COOH) jelent# amely a fentebbi meghatározás szerinti rövid szénláncű alkilcsoporton keresztül kapcsolódik?
    a „Hat kifejezés egy egyvagyértékű gyököt jelent# amely egy öt-# hat- vagy héttagú telített vagy telítetlen (aa aromásokat is ideértve)# egytől négyig terjedő számú# a nitrogén-# oxigén- és kénatom közül kiválasztott heterostomot tartalmazó heterociklusból egy Hidrogénatom elvonáséval keletkezik; és a „Hét-(rövid szénláncű alkil) kifejezés agy fentebb meghatározott heterociklusos gyököt jelent# amely egy egyenes vagy elágazó láncú# a fentiekben meghatározott 1-6 szénatomos alkilcsoporton keresztül, kapcsolódik# vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletö vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben B jelentésé 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# 1-6 szénatomos alkoxi-# 1-6 szénatomos alkanoil-# hidroxi-# hidroxi-alkii-csoportot# halogénatomot# halogénezett alkil-# nitro-# ciano-# ciano-alkil-# Marhámon-# (rövid, szénláncű alkil)-karbamoil- vagy adott esetben * «.«««- Jí Φ ΦΧ Φ ΦΦΦΧ ΦΦ
    ΦΦ Φ Φ * Φ φ ΦΦΦ
    Φ » Φ φ' «»Φ ΦΦΦ φ Φ ν
    Φ Φ φφ φΦ ΦΧ ΦΦ ΦΧ φ * Φ Φ ΦΦ X Φ ΦΦ X χ X Φ φφ
    1-6 szénatomos aikil-csoporttal szubsztituált amínocsoportot hordoz; vagy
    B jelentése Hat- vagy Hét-(rövid szénláncú aikil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxi- vagy hidroxi-alkíl-csoportot, halogénatomot, halogénezett aikil-, nitro-, ciano-, ciano-aikil-, karbamoíl-, (rövid szénláncű aikil)-karbamo.il- vagy adott esetben 1-6 szénatomos aikilcsoporttal szubsztituált amínocsoportot hordoz.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület vagy győgyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben
    B jelentése P?-SO2~ általános képletű csoport, amelyben
    R4 jelentése 1-6 szénatomos aikil-, karbamoíl-, (rövid szénláncű aikil)-karbamoíi-csoport, továbbá 6 vagy 10 szénatomos aril-, 7-14 szénatomos aralkil- vagy Hét-csoport, amely utóbbi csoportok mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos aikilcsoporttal szubsztituált.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletö vegyület vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sója vagy észtere, amelyben
    B jelentése R*-C(O)- általános képletö acil-származék, amelyben R4 jelentése (!) 1-10 szénatomos alkllcsoport, amely adott esetben karboxi-, hídroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy adott esetben 1-6 szénatomon aikilcsoporttal mono- vagy diszubsztituáit amínocsoportot hordoz;
    (!!}3-7 szénatomos eikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikioaikil-alkii-oaoport, amelyek mindegyike adott esetben
    Ό >SSi/SS
    Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΧΦ Φ ΦΦΦΦ
    ΦΦ Φ Φ Φ Φ χ ΦΧΦ
    X ΦΦ ΦΧΦΦ ΦΧΦ φφφ , ΧΧΦΦΦΧΦΦΦΧΦΦΧ
    ΦΦΦ «Φ φφ XX φφ χχ ΦΦ hidroxí·,· karboxi-, (1-6 szénátomos alkoxi) -karboni'i- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz;
    (iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkíl-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz;
    (v) Hot- vagy Hét-(rövid szénláncú alkil)-csoport, amely mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hldroxi- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz.
  5. 5. Az 1 v Igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere amelyben
    3 jelentése R*~Ö~C{Ö)~ általános képletű karboxicsoport, amelyben R4 jelentése (1) 1-10 szénatomos alkiiesoport, amely adott esetben karboxi-,
    1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxí-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, adott esetben 1-6 szénatomos alkil.-csoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal karbamoil- vagy (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált;
    (ü)3-7 szénatomea cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, amelyek, mindegyike adott esetben karboxi-, (1-6 szénafomos alkoxi)-karbonii-csoporttal, adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal mono- vagy »' **>·>♦ *» Φ Λ * ».««« »» φ φ χ- χ * Φ Φ X * ¢. S > * (ί < ΧΦΦ φ X ¢.
    < * X χ .# Φ * X φ * * « Φ * «* β « Φ Φ Φ' Φ Φ Φ Φ ΦΦ Φ X diszubsztituált aminocsoporttai, karbamoil- vagy (rövid szénláncű aikil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált;
    (iv) 6 vagy lö szénatomos arii- vagy 7-16 szénatomos araikilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alk.il-, hidroxi-# karbamoil™, (rövid szénláncú aikil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos aikil™ csoporttal mono- vagy diszubsztituált amínocsoportot hordoz; vagy (v) Hst- vagy Hét™ (rövid szénláncú aikil)-csoport, amely mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos aikil- vagy hidroxicsoporttal, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttai, illetve karbamoil- vagy (rövid szénláncú aikil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület vagy gyógyszérészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben 3 jelentése R4-N(R’l ~C (0) - általános képletü karbamoilesöpört, amelyben H‘s jelentése (i) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi™,
    1-6 szénatomos alkanoii-, hidroxi™, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, (rövid szénláncú aikil)-karbamoil™ vagy adott esetben 1-6 szénatomon alkilcsoporttal mono™ vagy diszubsztituált amínocsoportot hordoz;
    (íi) 3-7 szénatomos eikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-aikil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi}-karbon.il-, karbamoil-, (rövid szénláncű aikil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 ' ·.' ··*«* «χ ** * *«
    5 «: Φ « * * *
    Φ » * Φ ΦΦΦ ««Φ Φ * Φ φ -' Φ Φ Φ Φ Φ Φ 'χ « * * * χ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ «# *Φ ** *ή szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztítuált amlnocsoportot hordoz;
    (iii) adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztítuált aminocsoport;
    (iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos ara.lfc.ilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil·, hidroxi™, karbamoil-, (rövid széniáncű alkil)-karfoamoíl- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált amlnocsoportot hordoz; vagy (v) Het- vagy Hot-(rövid széniáncű alkil}-csoport, amely mindkét csoport adott esetben l-β szénatomos alk.il-, hidroxi™, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amínoesoporttal, karbamoil- vagy (rövid széniáncű alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált; és
    F? jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület vagy győgyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben
    3 jelentése R*~NH~CCS)~ általános képletü tiokarbamoilcsoport, amelyben F* jelentése (?) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi-,
    1-6 szénatomos alkanoii- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált;
    («)3-7 szénatomos eikloaikil- vagy 4-10 szénatomos cikioalkil-alkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonil™, amino- vagy karbamo! Icsoporttal. szubsztituált.
  8. 8, A 2. igénypont szerinti (X> általános képletü vegyület ?i.§Si/8S fc fc fc fcfcfc* fcfc SS fcfcfcfc fc fc fc fc fc «fcfc fcfc* fcfc fc X Xfc· fcfc * fcfcfc fc* fcfc * * fcfc fcfc fcfc Xfc fcfc vagy gyógyszerészeti lég elfogadható sója vagy észtere# amelyben 8 jelentése 6 vagy 10 szénatomos arilcsoport# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-#· 1-6 szénatomos alkoxi-# 1-6 szénatomos alkanoxi-# hidroxi- vagy hidroxi-alkll-caoportot# halogénatomtst# halogénezett alkil-# bitre-# clano- vagy cíano-aikii-caoportot# karbamoii-# (rövid szénláncú alkil)-karbamoii- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-caoporttal mono- vagy diszobsztitoálé aminoceoportot hordoz.
    s< Az. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben 8 jelentése Hat-csoport# amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# 1-6 szénatomos alkoxí-# i-6 szénatomos alkanoilvagy hidroxicaoportot # haiogénatomot# ksrbamoil-# (rövid szénláncű alkil}-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkllosoporttal mono- vagy dlérubartituált amino-caoportot hordoz.
  9. 10, A 9. igénypont szerinti (I) általános képlető vegyület vagy győgyszereszetiieg elfogadható sója vagy észtere# amelyben B jelentése H*-C<Ö}- általános képletű acil-szármsxék# amelyben R4 jelentése
    d)1-10 szénatomos alkilcsoport# amely adott esetben karboxi-# hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal sznbsztituálta vagy (li) 3-7 szénatomos cikloalkii- vagy 4-10 szénatomos oikloaikil-alkll-csoport# amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-# karboxi- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil•n.ssi/m
    ΦΧΦΦ
    ΦΦ ΦΦΦΦ χ*
    -“Csoporttal szubsztituált; vagy (iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkil-csoport# amelyek mindegyike. adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxiosoporttel szubsztituált/ vagy (v) Het-csoport# amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# hidroxi- vagy aminocsoporttál szubsztituált.
  10. 11. Az 5. igénypont szerinti Π) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben B jelentése R*-Ö-C(Ö)~ általános képletü karboxicsoport# amelyben R* jelentése {1)1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi-# 1-6 szénatomos alkanoil-# hidroxi-# 1-6 szénatomos alkoxi-# karbamoil-# (rövid ooénlancú alkil)-karbamoil»· vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkílcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz/ <n)3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-aikí1-csoport# amelyek mindegyike adott esetben karboxi-# (.1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-# karbamoil-# (rövid szénláneú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttál mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz;
    (iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkil-csoport# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# hidroxi- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkílcsoporttal szubsztituált aminocsoportot hordoz/ vagy (v) Het- vagy Hét-(rövid szénláncü alkil)-csoport# amely mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-#
    7S.S5VM » * > Φ Φ Φ φ Φ* ** ΧΦΦΦ ΦΧ φφ φ * χ * Φ φ * *
    Φ 6* φφφX ΧΦΦ XX Φ X X Φ Φ φφ ΧΦ * * Φ* * «φ χ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ *φ ΦΧ hídroxi-# karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos aikilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoportot hordoz.
  11. 12. A 6, igénypont szerinti {!· általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható aója vagy észtere# amelyben B jelentése (R~) -C (0) - általános képletü karbamoílesöpört, amelyben R? jelentése (1)1---10 szénatomos alkllcsoport# amely adott esetben karboxi™,
    1-6 szénatomos alkanoil-# hidroxl-# 1-S szénatomos alkoxi-# karbamo.i.1-# (rövid szénláncű alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilesoporttal mono- vagy diszubsztítuált aminoosoportot hordoz;
    ()))3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomo.s oikioalkil-alkii-osoport# amelyek mindegyike adott esetben karboxl-# (1-6 szénatomos alkoxi)-karbon!!-# karbamoíi-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoíi- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilesoporttal mono- vagy diszubszfituált aminoosoportot hordoz;
    (in) adott esetben 1-3 szénatomos alkilesoporttal. mono- vagy disznbsztifcuálé aminocsoport;
    (iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilesoport# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil™, hídroxi-# amino- vagy adott esetben rövid szénláncú alkilesoporttal szubsztituált karbamoil-osoportot hordoz; vagy (v) Hat-csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxl™, amino- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált; és jelentése hidrogénatom.
    φ * φφ Φ Φ * * Φ ΧΦ« φ Λ Φ χ ΦΧ* ΦΦΦ φφφ χ Φ φ φ * φ Φ Φ Φ * Φ 4 * φ φΧΦ ΦΦ XX ΦΦ ΧΦ «'* **
  12. 13. A 7χ igénypont szerinti (I) általános képletű vegyüiet vagy győgyszerészetiieg elfogadható sója vagy észtere, amelyben
    S jelentése iŰ-bn~C(S)- általános képlete tiokarbamoilesoport, amelyben R4 jelentése (i) 1-10 szénatomot alkilcsoport; vsgy (n)3-7 szénatomos oikioaikiicsopert.
  13. 14. A 12. igénypont ezerinti (X) általános képletű vegyüiet vagy győgyszerészetiieg elfogadható sója vagy észtere, amelyben
    B jelentése R*-NK-C(0)- általános képletű ksrbamoiicsoport, amelyben lü jelentése (i) l-lö szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi-,
    1-6 szánatosíos alkanoii-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, (rövid szénláneű alkil)-karbamoil- vagy adott esetben l-δ szénatomon alkílesoporttal mono- vagy diaznhsz™ titoslt aminoosoportofc hordoz;
    (ü)3~7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos clkloalkil-aikii-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karbori-, (1-6 szénatomos alkoxi) -karbon.il-, karbamoil-, (rövid szénláneű alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttai, mono- vagy diszobszt imáit aminoosonortet hordoz;
    (tv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos araikil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, amino- vagy karbamoil-csoporttal szubsztituált.
  14. 15. Az 1» igénypont szerinti <I) általános képletű vegyüiet vagy gyógyszerészetilag elfogadható sója vagy észtere, amelyben
    n.mn/ös
    ΦΦΦΦ
    ΧΦΦΦ φφ jelentése tarc-butoxi-karbonil- (Boc) vagy
    Φ Φ * Φ φ χ φφ ΦΧΦΦ X φ φ φ φ ΦΦΦ ΧΦΦ χχ ΦΦ Φ* ΦΦ Φ ΦΦΦ *· Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ ’ I képleté, csoport,
  15. 16. As 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyogyszezészetiieg elfogadható sója vagy észtere, amelyben ¥ jelentése hidrogénatom vagy metiiesoport
  16. 17. A 16. igénypont szerinti (1) általános képletö vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben ϊ jelentése hidrogénatom,
  17. 18, Ar 1. igénypont szerinti (!) általános képletö vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben R' jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-caoport, amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkosd-# 1-6' szénatomos aikil-tio-# acetamidO·, 6 vagy lö szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos eralkilosoporttai sznbsztitoált,
  18. 19, A 18, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben R-' jelentése a terc-botil-glicin (Tbgl# lie, Val# Chg aminosavak oldallánca vagy képletű csoport,
  19. 20, A 19, igénypont szerinti <X> általános képletö vegyölet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben
    ΧΦΦΦ ΦΧ ΦΦ Φ» ΧΦΦΦ . ΦΧ φ * * « * φ φ φ
    X χ χ Φ Φ χ χ « Φ X χ φ
    ΗΛ jelentése a torc-batii-glioin (Tog)# Chg vagy Vei aminosavak oidallánca,
  20. 21. Az 1. igénypont szerinti (X) általános képletö vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben R* jelentése H^-S- vagy R^-ö™ általános képletö csoport, amelyekben
    R jelentése 6 vagy 10 szénatomos arii- vagy 7-16 szónatomos aralkll-. Hét- vagy Hat-Ci-b- általános képlete csoport, amelyek mindegyike adott esetben R<;: csoporttal mono-, di- vagy triszobsztitoált# ahol jelentése 1-8 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (rövid szénláncú alkii)-tio-# amino- vagy adott esetben
    1-6 szénatomos alkii-# 6 vagy 10 szénatomos arii-, 7-16 szénatomos aralkll-# Hat- vagy Hét-(rövid szénláncú elkll)-csoporttal mono- vagy diszobsztitoáit karbamoilcsoport# továbbá, nitro- vagy hidroxicsoport, halogénatom, tritloor-m.stii“# karbosi-# 6 vagy lö szénatomos etil-# 7-16 szénatomos araikii- vagy Het-csoport# és az illető arii-# araikii- vagy Het-csoportok adott esetben csoporttal ssobsztitnsltsk# amelyekben R·^ jelentése 1-6 szénatomos aikil-, 3-7 szénatomos cikioalkii-, 1-6 szénatomos alkozi-# amino- vagy (rövid szénláncú aikil)-csoporttal mono- vagy diszobsztituáit aminocsoport# továbbá (rövid szénláncú aikil)-karbamoil-# alkil-szolfonii-, öltrevagy bidroviosoport, halogénatom, trlfinor-metil™# karbori- vagy Het-csoport.
    nőm ma « # XJ f\ £
    XŰ V V χ ΦΧΨΨ ♦·* «* íí* *♦ χχ. φ φ X w Φ w » * < X X Φ ♦*♦ φφφ Φ Φ X ' φ φ X Φ X Φ *«·!»♦ Φ * * χ-ΧΧ ΧΦ ΦΦ ΦΦ Φ* ** φφ
  21. 22, Α 21, igénypont szerinti (2) általános képletö vegyüiet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vegy észtere# amelyben A jelentése l-S szénatomos alki.1-# 1-6 szénatomos alkoxi-# amino-# di(rövid szénláncű alkii)-amino-# (rövid szénláncű alkii)-karbamoil-# 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy Hetcsoport# és az illető aril- vagy Hét-csoportok adott esetben R^ csoporttal sznbsztítuáitsk# ahol
    Fd' jelentőse 1-6 szénatomos alkii·# 3-7 szénatomos cikloalkil·, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino- vagy (rövid szénláncű alkii)-csoporttal mono- vagy diszubsztitualt aminocsoport# továbbá karbamoil- vagy (rövid szénláncű alkll)-karbsmoíl-csoport# halogénatom# trifluor-metilvagy Bet-csoport,
  22. 23, A 22, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyüiet vagy gyógyszerészeti lég elfogadható sója vagy észtere, amelyben A jelentése 1-6 szénatomos alkii- vagy l-S szénatomos slkoxicsoport# halogénatom# adott esetben rövid szénláncű alkilesoporttal mono- vagy diszobsztitoált aminocsoport# továbbá karbamoil-, (rövid szénláncű alkll)-karbamoil- vagy Het-csoport.
  23. 24, Az 1, igénypont szerinti (1) általános képletű vegyüiet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben Fd^ jelentése metil-, etil·, Ízopropíl-, ferc-bntil- vagy metoxicsoport# klóratom, adott esetben rövid szénlánoü alkilesoporttal mono- vagy diszufesztitnált aminocsoport, karbamoil-, (rövid szénlánoü alkii)-karbamoil- vagy (rövid szénláncű alkii)-2-tiazolii-cscport, mmsa/ss ** φ
    φ
    Φ X * ΦΦΦ,
    X £ Χ*Φ
    A Α * Φ X *> ΦΦ ΦΦ
    ΦΧ
    Φ X * φ
    Χ·φ'
  24. 26, Α 21, igénypont szerinti (X) általános képletű vegyűiet vagy gyógyszerészetilag elfogadható sója vagy észtere, amelyben vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben R jelentése 1-naft 11 -metoxi-, 2~nai tii-mstoxi-, benzil-oxi*
    Ι-naftil-oxi-, 2-naftil-oxi- vagy klnoiil-oxi-csoport, amely utóbbi csoport szobsztituálatlan vagy a 21, igénypontban meghatározottak szerint ld' csoporttal mono- vagy disznosztitaált,
  25. 27, A 26« igénypont szerinti (I) általános képletű vegyűiet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben lb jelentése j.~naít il-metoxi- vegy kinolii-ozi-csoport, amely utóbbi csoport szabsztítuálatian vagy a 26, igénypontban meghatározott csoporttal mono- vagy diszohsztitaált,
  26. 28, A 27. igénypont szerinti (1: általános képletű vegyűiet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben 8d jelentése az alábbi képletű csoportok közül kiválasztott;
  27. 29, é 26, igénypont szerinti íl) általános képletű vegyűiet tngy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben 2^ j elöntése egy < $
    R21A
    Φ ΦχχΦ ΦΦ Φ>* *Φ ΦΦΧ* ΦΦ SS Φ Φ Φ Φ Φ * χ φ φ φ χφφ φφχ φ φ χ φ φ * * Φ * * * ♦
    ΦΦΦ ΦΧ φφ χχ φφ φχ φφ φφ>ζ általános képletü csoport# amelyben jelentése 1-6 szénatomos alkll-# 1-6 szénatomos alkoxivagy (rövid szénláncú aikil)-tio-csoport# halogénatom# adott esetben 1-6 szénatomos alkiiesoporttal monoszobsztitoált aminoesoport# 6 vagy 10 szénatomos aril-# 7-16 szénatomos aralkil- vagy Het-csoport# és az illető aril-# araik!!- vagy Hét.-csoportok adott esetben R4<í csoporttal szubsztituáltak# ahol jelentése 1-6 szánatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-# karbamoii·', (rövid szénláncú aikil) -karbamoii- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkiiesoporttal monovagy diszubaztituált aminoesoport vagy Het-csoport? és
    RZsíá jelentése 1-6 szénatomos alkll-# 1-6 szénatomos alkoxi-# amino-# di(rövid szénláncú aikil)-amino-# (rövid szénláncú aikil)-karbamoii-# nitro- vagy hiöroxiesoport# halogénatom# trifluor-metil- vagy karboxícsoport<
  28. 30. A 23. Igénypont szerinti (!) általános képletü vegyület vagy győgyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben jelentése 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy Het-csoport# amelyek mindegyike adott esetben a 23. igénypontban meghatározottak szerint csoporttal szuhsztituélt.
  29. 31, A 30, igénypont szerinti (1; általános képletö vegyölet vagy győgyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben Αλ'λΛ jelentése az alábbi képletö csoportok közül kiválasztott ff ff ff * ff Jí ff «ff ff ff ff -ff ff ff ff -S ff ff ff * ff ff ff * ff
    X ff ff ff XX ff ff * ff * ff ff * szubsztituens:
    ffffffff ·χ* ffffííff jí-ff .
  30. 32,. A 29. igénypont szerinti (1) általános képletö vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben )P jelentése egy általános képlete csoport, amelyben
    X.m jelentése 1-S szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénafom; és
    Rn* jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, di(rövid szénláncú alkil?-amino-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-, nitro- vagy hidroxicsoport, halogénatonp trifluor-metii- vagy karboxícsoport♦
  31. 33« A 29. igénypont szerinti (1) általános képletö vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben 'nmm/sz
    X *φφ« *'.φ φ φ φφφ
    Φ X Φ X φ φ φ φ φ φΧΦ ΦΦ XX
    Φ Φ ΦΦ ΦΧΦΦ «χ
    Φ φφχ
    ΦΦ ΦΧΧ Φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ
    ΦΧ ΦΦ ΦΦ ΦΦ általános képletű csoport, amelyben R2,sB jelentése 1-6 szénát omos alkil-, adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal monoszubsztituáit arnino-, karbamoilvagy (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-csoport; és jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, arnino-, di (rövid szénláncú alkil)-ami.no-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-, nitro- vagy hidroxlcsoport, haiogénatom, trifluor-metii- vagy karboxicsoport.
  32. 34. A 32. vagy 33. Igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben ,Rau jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy di (rövid szénláncú alkil;-amino-csoport
  33. 35. A 32. vagy 33. igénypontok szerinti (1) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben .Rsit> jelentése metoxicsoport.
  34. 36. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben Rl jelentése oiklobutii- vagy ciklopropil-gyűrö, és mindkettő adott esetben Rx csoporttal szubsztituált, ahol •n.,wn./&s φ
    φφφφ * φ φ φ φ φ Φ ,Φ φ φφφ φ φ <
    > φφ φφ φ
    φφφ
    R‘ jelentése hidrogénatom# 1-3 szénatomos alkil-# 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 2-4 szénatomos nlknnilesöpört# és ezek mindegyike adott esetben haiogénatommal szubsztituált,
  35. 37. Az 36. igénypont szerinti (X) általános képleté vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben
    Pl jelentése eiklopropílesöpört? és
    Rs jelentése etil-# vínil™, ciklopropil-# 1-- vagy 2-brém-etilvagy 1- vagy 2-bróm-vlníl-esoport.
  36. 38. A 37, igénypont szerinti (1) általános képlete vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben R5 jelentése vinilcsoport.
  37. 39, A 37. igénypont szerinti (X) általános képleté vegyülné vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben a 2-helyzetű szénatomon lévő R: szubsztituens az 1-helyzetű karhoni1csoporthoz szia térállásö# amint az általános képlet mutatja.
  38. 40, A 37. igénypont szerinti (X) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben a 2-heiyzetben lévő R1 szubsztituens az 1-helyzetű karbonilcsoporthoz anti téráliású# amint az általános képlet mutatja.
  39. 41, A 37, igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetlleg elfogadható' sója vagy észtere# amelyben sz 1-helyzetű szénatom konfigurációja ff és ezt sz alábbi általános képlet mutatja be;
  40. 42, A 41. igénypont szerinti !) általános képletű vegyület optikai izomerje vagy győgyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben az illető R* szubsztituens a karbonilcsoporthoz szin térállásű# az abszolút konfigurációban.
  41. 43. A 42. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sója vagy észtere# amelyben Αλ jelentése etilcsoport# és az I- és 2-helyzetben lévé aszimmetrikus szénatomok konfigurációja A#.A,
  42. 44. A 42, igénypont szerinti (1) általános képletü vegyület
    ΦΦΦ φ·φ φφ φφ φφ φφ vagy győgyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, amelyben Fd jelentése vinilcsoport, és az 1- és 2-helyzefben lévő aszimmetrikus szénatomok konfigurációja .x,d,
  43. 45. Az 1, igénypont. szerinti (I) általános képlete, vágyóiét vagy győgyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere — amely képletben
    B jelentése 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-iS szénatomos aralkilosoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxi- vagy hidroxí-alkil-csoportot, halogénatomot, halogénezett aikil-, nitro-, ciano-, oiano-a.lk.il-, karba™ moll-, {rövid szénláncű aikil)karbamoíl- vagy adott esetben 1-6 szénatomos a.lkil-csoportta.1 szubsztituált amínocsoportot hordoz; vagy
    S jelentése Bet- vagy Hét-(rövid szénláncű aikil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alk.il-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoportot, halogénatomot, halogénezett aikil-, nitro-, ciano-, ciano-aikil-, karbamoíl-, {rövid szénláncű aikil)-karbamoíl- vagy adott esetben 1-6 szénatomos aikilcsoporttal szubsztituált amínocsoportot hordoz; vagy
    S jelentése FC-Sta- általános képletö csoport, amelyben
    Fd jelentése előnyösen karbamoíl- vagy (rövid szénláncű alkií)-karhamoil-csoport, továbbá 6 vagy 10 szénatomos aril-, 7-14 szénatomos aralkil- vagy Het-csoport, amely utóbbiak adott esetben 1-6 szénatomos aikilcsoporttal szubsztituá'ltak.? vagy
    ... φ φφφφ «ί φφ φ φ » φ φ φφ φ χ «. φ > φφφ φφφ φφφ φ Φ Κ φί ΦΦ X Φ ΦΦ Φ* φ ΦΦΦ ΧΦ ΦΦ ΦΦ Φ-.Φ ΦΦ ΦΦ jelentése R4~C(Ο)- általános képletű acíi-származék# amelyben P? jelentése (i) 1-10 szénatomos alkilcsoport# amely adott esetben karboxi-# hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot vagy adott esetben l-ő szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot. hordoz;
    (ii) 3-7 szénatomos eikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-alkíl-csoport# amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-# karboxi-# (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy adott esetben l-β szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy di-szubsztituált aminocsoportot hordoz;
    (iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport# amelyek mindegyike adott esetben l-β szénatomos alkil-# hidroxi- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-csoporttal mono- vagy diszubsztitnált aminocsoportot hordoz; vagy (v) Hot- vagy Hét-(rövid szénláncű alkil}-csoport# amely mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# hidroxi-# adott esetben l-ő szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot hordoz#' vagy jelentése R^-Ö-CCO)- általános képletö karboxicsoport# amelyben 6b jelentése (Π1-10 szénatomos alkilcsoport# amely adott esetben karboxi-#
    1-6 szénatomos alkanoil-# hidroxi-# 1-6 szénatomos aikoxi-csoporttal# adott esetben 1-6 szénatomos aikil-csoporttal mono- vagy diszubsztituslt aminocsoporttal karbamoil- vagy (rövid szénláncű alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált;
    (η)3-7 szénatomos eikloaikil™ vagy 4-10 szénatomos cikloalkii-alkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amínoesoporttal, karbamoil- vagy (rövid széniáncű alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált;
    (iv) 6 vagy lö szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos araikílesoport, amelyek mindegyike adott esetben '1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-,· karbamoil-, (rövid széniáncű alkil)-karbamoil- vagy adott esetben l-δ szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztítuált amlnocsoportot hordoz; vagy (v) Hét- vagy Hét-(rövid széniáncű alkil) -csoport, amely mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxícsoporttal, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztítuált aminocsoporttál, illetve karbamoil- vagy (rövid széniáncű alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált; vagy jelentése R*-N (H~)-C(0)- általános képletü karbamoilcsoport, amelyben. R* jelentése (1)1-10 szénafomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi-, 1-6 szénatomos alkanoii-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, (rövid széniáncű alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amihöcsoporret hordoz;
    (ή) 3-7 szénatomos cikloalk.il- vagy 4--10 szénatomos cikloalkil-alkíl-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi“,(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonii-, karbamoil-, (rövid szénláncű alkíl)-karbamoi.1- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono™ vagy diszubsztituált amínocsoportot hordoz;
    (ni) adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport;
    (iv) 6 vagy 10 szénatomos aril· vagy 7-16 szénatomos aralkíicsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos aikil-, hidroxi-, karbamoil-, (rövid szénláncű aikil)karbamoil- vagy adott, esetben 1-6 szénatomos aikilosoporttal szubsztituált amínocsoportot hordoz; vagy (v) Het- vagy Hét-(rövid szénláncé alkíl) -csoport, amely mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos aikil-, hidroxi- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttai, karbamoil- vagy (rövid szénláncű a.lki.1) -karbamoil-csoporttal szubsztituált; és
    E~ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy jelentése R*-ííH-C(S}- általános képletü tiokarbamoílcsoport, amelyben R* jelentése (í) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxi-, .1-6 szénatomos alkanoii- vagy 1-6 szénatomos aXkoxícsoporttal szubsztituált;
    (11)3-7 szénatomos eikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikioalki.1-alkil-esoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonii-, amino- vagy karbamoiiesoporttai szubsztituált;
    jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    fc X
    X » * fcfcfc fcfc fcfc fcfc fcXfcfc x fcfcfc «fcfcfcfc fc * fc fcfc » x fc fc * fc« fcfc *« fcX jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos eikloaikilvagy 4-10 szénatomos cikloaikil-alkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxl-, 1-6 szénatomos alkil-tlo-, acetamido-, 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkíicsoporttal szubsztituélt; jelentése PA‘°-S~ vagy Ρ/υ-Ο- általános képletű csoport, amelyekben jelentése előnyösen 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkil-, Hét- vagy Het-CH?- általános képleté csoport, amelyek mindegyike adott esetben P/·'· csoporttal mono-, di- vagy triszubsztitoáit, ahol
    En jelentése 1-6 szénatomos alkii-, 1-6 szénatomos alkoxl-, (rövid szénláneú alkil)-tio-, amino- vagy adott esetben
    1-6 szénatomos alkii-, 6 vagy 1G szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, Hét- vagy Hét-(rövid szénláneú alkil)-csoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, továbbá, nit.ro- vagy nidroxiesoport, halogénatom, karboxi-, 6 vagy 10 szénatomos aril.-, 7-16 szénatomos aralkil- vagy Het-csoport, és az illető aril-, aralkil- vagy Het-csoportok adott esetben csoporttal szuhsztituáltak, amelyekben jelentése 1-6 szénatomon alkil-, 3-7 szénatomos eikloaikil-, 1-6 szénatomos alkoxl-, amino- vagy rövid széniánoű aikilcsoporttal mono- vagy diszubsztituélt aminocsoport, továbbá (rövid szánláncé alkíl)-karbonii-, alkíi-szuifenil-, nltrovagy hidroxi-csoport, halogénatom, trifioor-metii-, φφφ ΐ ♦ φ Φ X
    Ψ se φ φ φφχ χ * φ * φ* «φφφ
    ΦΦ φφ karboxi- vagy Het-csoport;
    jelentése az alábbi képletü csoportok közül kiválasztott szubsztituens:
    o-V
    Α\ vagy jelentése X-naftil-metoxi-# 2-nafti.I-metoxi-, benzll-oxi-#
    1- naftil-oxi-# 2-naftil-oxi- vagy kinolil-oxi-csoport# amely utóbbi csoport ssubsztituálatlan vagy a fentebb meghatározottak szerint Ri; csoportokkal mono- vagy diszubsztituált;
    és a szegmentum jelentése ciklopropll-gyürü# amely adott esetben B; csoporttal szubsztituált# ahol jelentése 1-3 szénatomos alkil-# 3-5 szénatomos cikloalkilvagy 2-4 szénatomos alkenilesöpört, valamennyi adott esetben halogénatommal szubsztituált# az illető B/1 szubsztituens a
    2- helyzetben az .1-helyzetű karbon!leseperthez szán térállá- vsgv általános képletü gyök mutatja — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere.
  44. 46. A 45. igénypont szerinti (!) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere — amely
    ΦΦΧΦ φφ φφ φ
    φ φ φ képletben
    8 jelentése 6 vagy IÖ szénatomos arilcsoport# amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# 1-6 szénatomos alkoxi-# 1-6 szénatomos alkanoil-# hidroxi- vagy 'hidroxi-alkil-osoportot# halogénatomot# halogénezett alkil-# nitro-# ciano-# ciano-alkil-# karbamoil-# (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz;
    vagy
    8 jelentése Het-osoport# amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# 1-6 szénatomos alkoxi-# 1-6 szénatomon alkanoilvagy hidroxicsoportot, halogénatomot# karbamoil·,- (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-8 szénatomos alkil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot hordoz? vagy
    8 jelentése 84-S0s~ általános képlete csoport, amelyben tb jelentése 6 vagy 18 szénatomos aril-# 7-14 szénatomos aralkil- vagy Hét-csoport# amelyek adott esetben 1-8 szénatomos alkil-# karbamoil- vagy (rövid szénláncú alkil)-karbamoii-csoporttal szuhsztituáltak? vagy
    B jelentése R*-C<Ö}- általános képletü acil-származék# amelyben R* jelentése (i) 1-XÖ szénatomos alkilcsoport# amely adott esetben karboxi-# hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált ; vagy (n) 3-7 szénatomos cikloaikií- vagy 4-Ί8 szénatomos clkioalkil-alkil-osoport# amelyek mindegyike adott esetben hidroxi-# karboxi- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-ksrbonil-csoportsai szubsztituáit; vagy (iv) 6 vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-10 szénatomos arslkilcsoport# amelyek mindegyike adott esetben 1-n szénatomon alkil- vagy hidroxicsoporttsl szubsztituáit; vagy (v) Het-csoport# amely adott esetben l-β szénatomon alkil-# hidroxi-# karbamoil- vagy aminocsoporttai szubsztituáit?
    vagy jelentése zd-O-C(O)- általános képletö karboxiosoport# amelyben ád jelentése (i) 1-10 szénatomos aikllcsoport# amely adott esetben karboxi-#
    1-6 szénatomon alkanoll-# hidroxi-# 1-6 szénatomos alkoxi-# karbamoil-# (rövid szénláncú alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszofesztituáit aminocsoporrot hordoz?
    bi) 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos oikioalkil-alkil-osoport# amelyek mindegyike adott esetben karboxi-# (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot# karbamoil-# (rövid széniáncd alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénaromos alkilcsoporttal mono™ vagy diszobsztituál.t amínoosoportot hordoz?
    (iv) 6 vagy lö szénatomos aril- vagy 7-le szénatomos araikilosoport# amelyek mindegyike adott esetbe?? 1-6 széna törne s alkil-# hidroxi- vagy adott esetben 1-6 szénatomot alkiiosoporttai szubsztituáit aminocsoportot hordoz; vagy (v) Het™ vagy bet- (rövid széniámcü alkil)-csoport # amely mindkét csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-# rsSi/as ff ff ff
    XX *ff ff ff ff ff ff ff ff ff ff -X ff ff hidroxi··, karbamoil- vagy adott esetben 1-6 «szénatomos alkilesoport tál monoszubszfcítuáit amínocsoportot hordoz; vagy jelentése R^-P <R\> -0(0) - általános képletö karbamoilcsoport, amelyben R* jelentése (i) l-lö szénatomos alkilcsoport# amely adott esetben karboxi-# 1-6 szénatomos alkanoi!-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, (rövid szénláncű alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy díszubsztituált aminocsoportot hordoz;
    (il}3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben karboxi™, <1-6 szénatomos alkoxi)-karbonll-, karbamoil-, (rövid szénláncű alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amínocsoportot hordoz; és íd jelentése hidrogénatom vagy merilesöpört; vagy R4 jelentése (iíi) adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy disz'ubsztitnált aminocsoporf; vagy (iv) S vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, amino- vagy adott esetben 1-6 szénatomos aikilcscporttal szubsztltuált karbamoil-csoportot hordoz; vagy (v) Hét-csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, amino- vagy karbamoilcsoporttal szubsztltuált?
    vagy
    SSá/SC φφ ΐ» φφ χχ X * Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ χφφ φφ φφ
    ΧΦ >φ ΦΦΧ«
    8 jelentése P?-NH-C(S)~ általános képletö tiokarbemoilcsoport# amelyben ír jelentése (í) 1—10 szénatomos aíkiícsoport; vagy (H) 3-7 szénatomos cikloalkilcsc-port; vagy
    Y jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése a terc-butil-glicin (Tbg)# lle# Val vagy Chg aminosavak oldallánca vagy vagy képletö csoport;
    jelentése l-naftii-mstoxí- vagy kinolil-oxi-esoport# amely utóbbi ssubsstituálatlan vagy a fentebb meghatározottak, szerint PA csoporttal mono- vagy diszubsztituált; vagy jelentése egy r21A
    As ,0 $2 általános képletö csoport# amelyben R3iA jelentése 1-6 szénatomos alkil-# 1-6 szénatomos alkoxi-#· 6 vagy 10 szénatomos aril-# Hét- vagy (rövid szénláncű alkil)-tio-csoport, halogénatom# adott esetben 1-6 szénaromos alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport# 6 vagy 10 szénatomos aril-# 7-16 szénatomos aralkil- vagy Hat-csoport# és az illető aril-# aralkil- vagy Het-csoportok adott esetben R^ csoporttal szufe-sztituáltak# ahol
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-# 1-6 szénatomos alkoxi-# fc*
    Xfc fcfcfcfc fcfc fc X fc fcfc fcfcfc fcfc fcfc * fcfc fcfc fcfc karbamoil-# (rövid szénláncű alkil) -karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomon alkiicsoporttsi mono- vagy diszobsztitoált aminoesoport vagy Hat-csoport;
    Hl. jelentése ciklopropiX-gyéré# ss-elyben az X-helyzetü szénatom, konfigurációja k;
    Ró jelentése etil-# vinil-# ciklopropli-# 1- vagy z-bröm-etil™ vagy 1- vagy k-btóm-vinii-osoport,
  45. 47, A 46. igénypont szerinti (I) általános képleté vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere# amelyben B jelentése íT-ÜH-C(0)- általános képleté karbamoiiesoport, amelyben R* jelentése (i) 1-10 szénatomos alkiiosoport# amely adott esetben karbon!-·# 1-6 szénatomos alkanoii-# hidroxi-# 1-6 szénatomos alkoxí-# karbamoil-# (rövid szeniáncá alkil)-karbamoil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos sikil-csopcrttal mono- vagy diszabsztitnált aminoesoportot hordoz;
    (a) 3-7 szénatomos eikloalkll- vagy 4-10 szénatomos ciklo™ alkil-alkil-csoport# amelyek mindegyike adott esetben karboxi-# (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-# karbamoil-# (rövid szénláncé alkil)-katbamoii- vagy adott esetben 1-6 szénatomos slkiiosoporttal mono- vagy diszubsztituáXt aminoesoportot hordoz;
    (iv) 6 vagy 10 szénatomos aríl- vagy 7-16 szénatomot araiφ* kilesöpört, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, hldroxi-, arnino- vagy karbamoilesoportottal szubsztituált;
    jelentése a Tbg, Cbg vagy Val aminosavak oldallánca; jelentése általános képietö csoport, amelyekben íAA jelentése 1-6 szénatomos alkil- (például metil-}csoport, 1-6 szénatomos alkoxi- (például metoxi-} csoport, haiogénatom (például klóratom} ;
    öA3 jelentése 1-6 szénatomos alk.il-, adott esetben 1-6 szénatomos alkilosoporttal monoszubsztituáit arnino-, karbamoilvagy (rövid szénláncú alkil}-karbamoil-csoport; és
    Rzi<s jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, arnino-, di(rövid szénláncú alkil}-arnino-, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-, nitro- vagy hidroxlcsoport, haiogénatom, trifluor-metii- vagy karboxicsoport; és
    FI jelentése
    7 5. > 1 /SS
    Φ * Φ X φ Φ Φ XX Φ X ΦΦΧΦ Φ X χχ ΧΦΦ* φ . * * * χ φ φ φ ΧΦΦ ,ΦΧΦ X X * φ Φ Φ X X * X Φ φ * * X· Φ
    ΦΦφ XX Φφ XX ΦΧ ** *·*
    axtaranos rüpxetü csoport. <·« a η •χ ;3 * _tX '£ v.> x 4 x’Xj'?\ \/l'V'Y*v't' :p ·“?’ <üt x· s 7
    általános képi; »S V? sV”Vh l H o a „. >s« \X X \s· VJ J Φ< Λ\ \.· \· }.φΛ>Χν». .X, y '\\.· Φ.· .·,· \.· XvAV* \.· i i
    1*3 £Λ$\$·»χφ£φ£ ϊ ££ : $2>. I SSL· ;
    O 1 ívj í «2 1 | ιοί 1 8oo | cHsx | ü>ÜRs~BnsÜH I ί ί íY> Ϊ ί ? \Α<χ· x\ , | cHsx i «O-CH?-BnaÜH I f i 9 § ΐ ' 1 | 1 1 ^>>>>>>VVVVV<<*>iX».».*AAAAAA.%*.K' 1 i 1 j 103 0 eH«x | ~OCHr1«naWI | I l I vpp? I i φ','.',ΧΑΑΑνΑ,Α.Α.Αννκννννκνκκκ, ..,—,„„.----------,,,,,...................™„„„„p,------i— _| j 104 | cHsx | O-CHr^nafW | | | | Y—pv. | | | f T ' ; $ * ' $ * 5 \X | ) ϊ„„,*Λ„>Λ·Λ,ΐΛ„„„,ν,νΛ.„,.„.„„„,»\,ν,χ,χ„„„,,„„,„ν.ΜΛ,ιΡ„„„„ MMMtoWI^MW·ΑΑΑΑΑΑΑΧΧ«««·.·.·.·.·.·.ΚΑΑ·>ΚΚΚΚΑ*Α „„V,,V.,V., j 100 /—y 0 | cHsx | ~Ö'-CHr'MisW? | Y'-'-*-·-· Jsj * '''TftX i ! ' \______/ Η ϊ | !j.i,AAAAAAA..AAw<^«^^K^^s^ i,w.wi^.wwrtVrtvrt,,,,,,,,,\,,x,x,,,,,,,,,,,,,,,.,,,,,,,,,,,,,,,B's,'sw^rtvrty,,^.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VAvrtwrtvrtv,,,,,.,,\»>x,,,,,,,.,,,,.,,,,,,,,,,,,,,,,i5 1 100 í i í Ϊ Boe | sHw | /χ 1 i 1 1 kS’/Á. -Ha .-V. 1 i S | \y> . VX y ) $ ) 1 i f \ ρ υ s ί ? i v?'·—j-rp—-A. s 1 | | B'' | $ ΧΛ'Ϋ $ > V«' $ 11·^ $ | \ / ό 1 1 B>CHr BosÜI) 1 ck X,. í i t s >' ^0·^ 1 1 : cr 1 | | l Cl 1 I 1
    ^>'>ΧΧΑΧ.χχ<<<«.·Λν.·.·.·.·ΛνΛχ*χχ*χχν.·Χ'.....·'·......,>χχχχχχχΑΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ^^ /Μ
    Α* ΦΦΦ* ** * Φ * Φ
    Φ Φ Φ * * *
    X Α Φ * * *
    1, táblázat 8 — Ra Ra 108 Boc iPr 109 aceW cHex C§t -m ' Tofoi V ' NOS X'° 119 Bot: í-Pr és 111 Boc tBo km
  46. 49, Α 48.igénypont szerinti I11, számú vegyűiet.
  47. 50. A 45. igénypont szerinti i h Η ΐ) általános képletű vegyűiet, amely képletben
    B, B3, 1¥ és Rl jelentése az alábbi táblázatban megadott
    Boc dktohexíi
    -Ö-CHr VnaftH etil (egyik Izomer) non mm:
    φφφφ *<ί φφ
    X
  48. 51,
  49. 52 .
    Α 49. igénypont szerinti 253. számú vegyület A 45, igénypont szerinti ,hf lí H Ő általános képletü vegyület, amely képletben
    Bf Β?, R* é$ R* jelentése sz alábbi táblázatban megadott cHex íPr
    Boc
    -0~CHr1~nsnh ~0-CHri«naftii etil etil cHex eW sas
    Bee
    Bot cHex cHex éti) vsnH φφ χ φ Φ * * «· * φ φ ΦΦΦ ΧΦΦ * * *
    Φ Φ Φ φ X φ Φ φφφ
    Φ Φ φφ χ» XX ♦* φφ φ φ φ φφφ
    Φ Φ φ φ χ
    OIOJ
    Boc ϊΗ@χ
    χ.
    φ φΧ φ Φφ
    χ. Φ Φ φ X Φ νΐπΟ
    Boc ;Hex vinil
    Boc
    Β<κ
    Βοε
    Böc cHex ;Hex cHex.
    εΗοχ cHex η, ss λ ,Όϊ
    ΫΛΪΓή tX..-b'—--7 A f V-·· > Λ ,χΟ'
    Ν'
    Χ'Χ /\ ί f Ή Ο] Λ χ Α,χ’j
    X....·'·'' ο Ο
    VÍVJ
    ΗπΗ
    V!H!S vmh vsnö vinil φφφX φΦ
    4 * Φ
    Φ Φ Φ «ΦΦ ν χ. ,- , * *’ * * * Φ . .
    .Λ, »> ». »· >» >Χ **
    Rs
    R, sz/n a
    Βθ£ cHex vscit
    Boc cHex vlnil
    Boc cHex
    -x
    ViOSs íHex <, ·.'>·’’% X »· >, Z\
    Χ„3·'’ 'Υγ’’
    Ύ; xS.- ^'‘χ χ,...··· x..< χ
    ΝΗ.
    vinn *Χ, χ<ίΛ;Χ ..·Νκ χ-Χ
    Χγ-χ ^Χν’·'· Χ>
    !\\ ,^Χ. -'-‘Χ V
    Boc cHex o
    Jx, vinO
    s 313 CF3»C(O)‘ í öv ; í~W χγ vinil
    ,.<Χ .- . κ χ XX χχφφ Φφ ** * Φ Φ Φ Φ φ ΧΦΦ ΦΧΧ
    Φ φφφφ φίί φ φ φ «· » φφφ χ φ ίί Φ * Φ· .X X φ φ ΦΧΦ ΦΦ’ Φχ ** φφ ** ·** cHex νίηϋ
    Χ>
    *χΑ οΗοχ :---¼ νίηΐί
    X, ^Υχ ,Ή. .•''-χ
    χ..·' ν>· χ·- ύ
    Bős
    ΔΖ \Δγ·Δ>ΔΖ ά
    vson
    Βο<
    ΑΒο
    CF \φ ΐ ·;.
    CF-,χ Á 5 χ-> γ χγ vinü
    ΥχΥ ·\··' χχ.·<
    Βοο < 'Υ kA ? ^¼¼
    8θί
    ΑΒο
    ViHiS
    * φφ ·φ φ φ
    ΦΦΦ X φφ * φφ φ φφφ φφφ φφ φ χ Φ ΦΦ φφ ΦΦ Φφ Φ ·♦ * «φφ φφ φφ φφ φφ *« **
    Boc
    ABe
    KxKK
    Bee r-Be νοϊ
    A'QÚ >χ. X &Γ Η ,Αχ.··'Κ\-···''0Μδ
    Vínti
    Bee f-Bu vhi!
    .,- x? X'X. X-,0 N
    XX < χ
    XX <x \ vinií
    X. X-X. ,7. ,X\> ,-'
    N X'·.,' X'- M
    Χχ V XX
    Boc
    BSe vinii
    V^A
    A. .
    ,X 'Ί ö Λ
    ΑΒο x\x ,Χ ·<χ χ .χχ ,.?χ .-·χ
    X;-- Χχ> Χχ χχ, ^γΧ'^Χί^ .0
    Boc
    XSs ·* *♦»» φφ » * φφ * » * * ¥ « φ *
    Φ * φ > * * »φφ «* *φ **
    ΦΦφ S * «« wm φφ
    V1H8 lem ζ
    η \
    /ΡρΗ
    χΧ. ,χ ,<Χ Χχ Ό
    ΑΒη
    VTO \<5-Χ. χ~χ. „GM«
    X- χχ- XX χργΧχΧοΧ .,Χί
  50. 53, Az S2 , igénypont szerinti vegyületek közül a 3í <k ·>' 1 .genvpont ν' y·» ·$· '· '*·ί ζ .
    , ***»»*«» * általános képletö vegyületek, amelyek képletében B, Bsf B* és M1 jelentése az alábbi táblázatban, megadott •n.sssm fc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfcfcfc' fcfc fcfc fcfcfcfc fc fcfcfc χ fc fc fc fc fc fc fcfcfc fc fc fc fcfc fc X fcfc Λ X fcfc * X fc fcfcfc: fcfci fcfc fcfc fcfc fcfc -fcfc ; í > fcfc «.fc .fc.· \.‘ ^^fcfcV'DOfcfcti é' ·£ Rs χ ϊ > *> 1. t
    Jl X Φ
    Ó'vX1
  51. 57. Ρζ 56. igénypont szerinti vegyületek közül az 581.# 580. és 510. számú vegyület.
  52. 58. A 46. Igénypont szerinti általános képletö vegyületek, amelyek képletében
    R2í* és R21® j elentése az alábbi táblázatban megadott
    á, táfeítot Bs Raw WS m Ph 7-OMe Ó2 PSu Ph : 8~ÖMe, i 7-ÖMe « PPr Ph : 7-etü Óé úSö ; ?-0Me 805 óSn Pi? 7-OúPr
    71,S51/BS
    Φ
    Φ .ΦφΦφ φφ φ φ Φ. Φ Φ * X Φ φ φ φ φ φ X X φ Φ X φ Φ * X φφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ Φ ΦΦΦφ1 Φ Φ Φ φφφ Φ *
    X Φ Φ Φ *
    Φ Φ Φ * '7
    ΒΉ ΑΒυ ; o, S1B ΜΒυ S1S ABu \ ff ΦΧ · 4í 'ViSWtV ~~ S1T ABu ,/κ ... S1S • hBu Me Me— ·'“ W Rh I Me— — « Mev ^x Ν' 3 ... ett Mfc Msx y p . 'M χ. .»»»>< \v
    φ·«ί «φ
    Φ A Φ Φ φ* ·$
    ΧΦ φ Φ X * •φ φ φ ΦΦ-ΧΧ Φ* ΦΧ
    Φ Φ χ Φ Φ φ χ χ χ φ χ <· φ χ φχφ Φφφ φ Φ Φ φ' X Φ X .φ Φ φ Φ Χ Φ φ X X φφφ- φφ ΧΦ ΦΧ ΧΦ ΧΦ ΦΦ .Α.
    /7 //
    T1S
    717
    ÍX'S3U
    ηι r-Bu .0^^ z··^ m ABu : A g~~Ö A8u ) Ki «Μχ \ // S«~V
    ‘Μ..§$Λ
    φ φ φφ
    ΦΧΦ * Φ
    ΦΦΦ·» φφ » *· Φ * φ φ ΦφΦ φφ* *φφ χ» Φ Φ Φ Φ * χ χ
    ΦΧΧ ΦΦ ΦΧ Φφ Φ*
    XX ΦΦ
    : 7, táblázat vagy. száma m bBu ; ABu és í-Bu CHex 737 61. A 60, igénypont szerinti vegyületek késül a 701. , 703,, 704., 70S,, 706., 707,, 708., 700. és 711 -737. vegyületek. 62. A 45. igénypont szerinti
    Χγ-' Χ>* ό
    zS.
    ί3 ί ) általános képletű vegyületek, amelyek, képletében 3, B3 és BS2 jelentése az alábbi táblázatban megadott
    B.
    üSu »22
    BŰI 0 H HOte^ üBu S03 í P .,zte. .····' v z· texA-·' bBu ....
    φφ φφ φ ΧΦ Φ 5
    Φ*
    ΦΦΦ
    ΦΦ
    Β. táblázat ; wgy, oíúw B su R22 004 0 H ABo — <: c M r ί BŐS Ac A8u - SSB 0 n ABu .... A γΆ k> S07 § P Ah JL · Η X ABu --· SOS f ° L Ajh. A v x M3u BBS ••Ά.. :··?··' X, APr .... i p v\ B1B ABu ... τ ο γ s ö B11 Boc ABc 4~O) 312 ίΐ'Ά 0 .-aL h JL '-' ΊΤ X ; ABc §13 í s \j Π ,··-··Ά H .···' .,. W ABu — BU Bee ABc 2-a §í§ ; Boc ABu 3-Ci ·
    •ί χ'
    Ζ.
    « « « χ φ Φ« φ Φ
    XX »Φ Φ Φ
    Α « « V ΦΦΦ « « Φ V * * ·, » « Α X φ « XX « « Φ « « X Φ Φ φ φ φ φ φφφ « φ » φ «. φ * * φ « « φ φ φ φ ‘22 f-8u χ ..<-·' Χ,·-·'
    Boc
    Boc
    Boc /-Pr /-Pr /-Pr f-Su 2-OMe
    PBo 3-OMe
    FBo 4~öMe xPr
    PBo
    Η « fcfc X
    fcfcfcfc fcfc fc fc 'fc fcfcfc fcfcfc fcfcfc fcfcfc
    X fc fcfc fc fc » * fc. fc fc fc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fc* **
    wgy. azims B Rs NCX^ BPr — V\ 640 BPr .... I H Xx 641 Boc ABu 2-Me 642 Boc j-Bu 3-Me 043 Bee ABu 4~M& R44 9 BBu 4~ÖMe
    Bot cHex
    Boc
    Boc χ-γ··'
    Soc
    Φ
    Φ ·Φ Φψ φφ φ φ φ φ
    ΦΧ* *Φ φφ· φ φφ
    Φφ «ΧΦ «Φχ
  53. 63. A 62. igénypont szerinti vegyületek közül a 801-825.# 827-858. és 860-873. számú vegyületek.
  54. 64. A 45. igénypont szerinti általános képletű vegyületek# amelyek képletében B jelentése az alábbi táblázatban megadott φφ φφ φφ
    ΦΦ X Φ Φ χ ΦΦΦ
    ΦΦΦΦ φ φφφ φφ φφ
    ΧΦΦΦ φφφ »
    φ φ φ φ φ X * φφ
  55. 65. A 45. igénypont szerinti általános képletű vegyületek# amelyek képletében
    B, X# &*# B és jelentése az alábbi táblázatban megadott
    ff 2 0 H BooMH- ( ABu s OMe j 6W : 0
  56. 66, Gyógyszerkészítmény# amely egy X. igénypont szerinti ,· ϊ •χχ φΦ ίίφ* φ *
    ΦΦΦ β'*φ φ φ * * * φφ φ* ·** (I) általános képletű vegyűiet vagy terápiásán elfogadható sója vagy észtere hepatitis C vírus ellen hatásos mennyiségét tartalmazta gyógyszerészetileg elfogadható vivőközeggel vagy segédanyaggal együtt.
  57. 67, Az 1-65. Igénypontok bármelyike szerinti (I) képleté vegyűiet mint gyógyszer.
  58. 68. As 1. igénypont szerinti íl) képletű vegyűiet vagy terápiásán elfogadható sójának vagy észterének vagy a 66. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása# emlősben hepatitis C vírusos fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására .
  59. 69. Az 1. igénypont szerinti (I) képleté vegyűiet vagy terápiásán hatásos sójának vagy észterének alkalmazása a hepatitis C vírusának repiikáeiőját gátló gyógyszerkészítmény előállítására,
  60. 70, Az 1. Igénypont szerinti <I) képletű vegyűiet vagy terápiásán hatásos sójának vagy észterének és egy másik anti-HCVágens kombinációjának alkalmazása emlősben hepatitis C vírusos fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  61. 71, A 78. igénypont szerinti alkalmazás# amelyben a másik anti-HCV-ágens egy interferon.
  62. 72. A 70. vagy 71. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a másik anti~HCV~ágenst az o™ vagy β-interferon, a ribavirin és az amantadin által alkotott csoportból választjuk.
  63. 73. A 70, igénypont szerinti alkalmazás# amelyben a másik anti-HCV-ágens a HCV életciklusának más pontján ható inhibitort is tartalmaz# amelyet a helikáz# a polimeráz# a metálloproteázok vagy ÍVES hatóanyagok csoportjából választjuk ki,
  64. 74, Eljárás az 1, igénypont szerinti olyan vegyületek eiö<8 v s ·*
    A
    ΦΦ
    Φ *
    ΦΦΦ ««»φ XX φ φ φ X A X
    Α X * *
    ΦΦ ΑΦ állítására# amelyekben
    Pl jelentése szubsztituált amino-cíklopropán-karbonsav-maradék; azzal jellemezve# hogy egy# az ÁPG-Pa-'PP vagy az APG-P2 általános képletű peptidek közöl kiválasztott pepiidet egy általános képletű Pl küztitermékekkel kapcsolunk# ameiy képletben
    R‘ jelentése 1-6 szénatomos alkil-# cikloalkil- vagy 2-6 szénatomos alkenílesoport# amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal szubsztituált#
    CPG jelentése karboxi-véddcsoport: és
    P3 és Pz jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal,
  65. 75« Az általános képletö Pl kbztitermékek — amely képletben
    97 jelentése 1-6 szénatomos alkil-# cikloalkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilesöpört# amelyek mindegyike adott esetben haiegánatemmai szubsztituált?
    CPG jelentése karboxi.-véddesoport — alkalmazása a fentebb meghatározott (1) képletű vegyület előállítására.
    '
  66. 76. Bgy
    OH képletö aminosav-analóg.
  67. 77. A 74. igénypont szerinti eljárás, amelyben a karboxivédőcsoportot (CPG) az alábbiak közül választjuk ki; alkilészterek# aralkil-és2terek# továbbá enyhe bázisos kezeléssel vagy enyhe redukcióval hasítható észtetek.
  68. 78. A 74. igénypont szerinti eljárás# amelyben az aminovédöcsoportot (AFG) az alábbiak közül választjuk ki: acil-csoportok, aromás-karbamát-csoportok# aiifás-karbamát-csoportok# gyűrűs alkil-karbamát csoportok, alkil-csoportok# trialkilszilil- és tiol-tartalmú csoportok.
    HM általános képletö prolin analógok — amely képletben jelentése 1-6 szénatomos alkil-# 1-6 szénatomos alkoxi- vagy (rövid szénláncű alkil)-tio—csoport# halogénatom, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztitűált aminocsoport, 6 vagy 10 szénatomos aril# 7-16 szénatomos aralkil- vagy Het-csoport, amely illető aril-# aralkil- vagy ·* .·!: 1¾. χ-s· ΦΦ ’*$ db %* !*%» ..
    «Φ ΑΑ
    Het-csoportok adott esetben sV csoporttal szubsrtituáltak, ahol
    ΒΛ<; jelentése 1-6 szénatomot aikil-, 1-6 szénatomos alkot!-, karbamoil, (rövid szénláncú alkii)-karbamoil-# adott esetben 1-6 szánatomos alkilosoporttal mono- vagy distnbsztituált aminocsoport vagy Het-csoport; ée jelentése 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, di(rövid szénláneű alkii)-amino-, (rövid szénláncú aikil)-karbamoil-, nitro- vagy hidroxicsoport, halogénatom, trifinor-metii- vagy karboxicsoport — alkalmazása a 29. igénypont szerinti (X) képietü peptid-enaiég előállítására.
HU0105144A 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis c inhibitor tri-peptides, process for production thereof, pharmaceutical compositions copmprising thereof, intermediates and their use HU229262B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9593198P 1998-08-10 1998-08-10
US13238699P 1999-05-04 1999-05-04
PCT/CA1999/000736 WO2000009543A2 (en) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis c inhibitor tri-peptides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0105144A2 HUP0105144A2 (hu) 2002-04-29
HUP0105144A3 HUP0105144A3 (en) 2002-11-28
HU229262B1 true HU229262B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=26790767

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1300080A HU230701B1 (hu) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis C inhibitor tripeptidek
HU0105144A HU229262B1 (en) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis c inhibitor tri-peptides, process for production thereof, pharmaceutical compositions copmprising thereof, intermediates and their use

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1300080A HU230701B1 (hu) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis C inhibitor tripeptidek

Country Status (43)

Country Link
US (11) US6323180B1 (hu)
EP (2) EP1105413B1 (hu)
JP (2) JP4485685B2 (hu)
KR (2) KR100631439B1 (hu)
CN (2) CN101143892B (hu)
AR (3) AR020880A1 (hu)
AT (1) ATE430158T1 (hu)
AU (1) AU769738B2 (hu)
BG (1) BG65738B1 (hu)
BR (2) BRPI9913646B8 (hu)
CA (2) CA2445938C (hu)
CO (1) CO5261542A1 (hu)
CY (2) CY1109291T1 (hu)
CZ (2) CZ302766B6 (hu)
DE (1) DE69940817D1 (hu)
DK (2) DK1105413T3 (hu)
EA (1) EA003906B1 (hu)
EE (1) EE05517B1 (hu)
ES (2) ES2326707T3 (hu)
HK (2) HK1040085B (hu)
HR (1) HRP20010102B1 (hu)
HU (2) HU230701B1 (hu)
ID (1) ID27839A (hu)
IL (3) IL141012A0 (hu)
IN (3) IN211493B (hu)
ME (1) ME00381B (hu)
MX (2) MX257413B (hu)
MY (1) MY127538A (hu)
NO (2) NO328952B1 (hu)
NZ (1) NZ510396A (hu)
PE (1) PE20000949A1 (hu)
PH (1) PH11999002002B1 (hu)
PL (1) PL204850B1 (hu)
PT (2) PT1105413E (hu)
RS (3) RS50798B (hu)
SA (1) SA99200617B1 (hu)
SI (2) SI2028186T1 (hu)
SK (2) SK286994B6 (hu)
TR (2) TR200100432T2 (hu)
TW (1) TWI250165B (hu)
UA (1) UA75026C2 (hu)
WO (1) WO2000009543A2 (hu)
ZA (1) ZA200100971B (hu)

Families Citing this family (423)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
KR100878334B1 (ko) * 1999-06-25 2009-01-14 백광산업 주식회사 대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰유전자
KR20030036152A (ko) 2000-04-05 2003-05-09 쉐링 코포레이션 Ｎ-사이클릭 ｐ2 잔기를 포함하는 ｃ형 간염 바이러스의매크로사이클릭 ｎｓ3-세린 프로테아제 억제제
NZ521456A (en) 2000-04-19 2004-07-30 Schering Corp Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
JP2003532726A (ja) 2000-05-05 2003-11-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規抗感染症薬
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
HUP0303358A3 (en) 2000-07-21 2005-10-28 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
EP1337550B1 (en) * 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
CN1301994C (zh) 2000-12-12 2007-02-28 先灵公司 作为c型肝炎病毒ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2003006490A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
CA2455683C (en) 2001-09-14 2010-06-08 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Front grill impact-absorbing structure for a vehicle
EP1441720B8 (en) 2001-10-24 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system
JP2005511572A (ja) * 2001-11-02 2005-04-28 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖ阻害剤としてのアシルジヒドロピロール誘導体
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
WO2003062228A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
PL373399A1 (en) 2002-04-11 2005-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2003299519A1 (en) * 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2003099316A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003301959A1 (en) * 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
KR100457857B1 (ko) * 2002-05-23 2004-11-18 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
AU2003261434A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
EP1408031A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
ATE418554T1 (de) 2002-10-24 2009-01-15 Glaxo Group Ltd 1-acyl-pyrrolidin-derivate für die behandlung von viralen infektionen
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ATE486889T1 (de) * 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
KR100960802B1 (ko) * 2003-03-08 2010-06-01 주식회사유한양행 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제
US7148347B2 (en) * 2003-04-10 2006-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
US7173004B2 (en) * 2003-04-16 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus
CA2522561C (en) 2003-04-18 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
UY28323A1 (es) * 2003-05-21 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2004113365A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7273851B2 (en) 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2005009418A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
CN1867579A (zh) 2003-08-26 2006-11-22 先灵公司 丙肝病毒的新的肽模拟物ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
PE20050431A1 (es) * 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
BRPI0414814A (pt) * 2003-09-26 2006-11-14 Schering Corp inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c
KR20060130027A (ko) 2003-10-10 2006-12-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의억제제
NZ546347A (en) 2003-10-14 2009-11-27 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
KR20060120166A (ko) 2003-10-27 2006-11-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３－ｎｓ４ａ 단백질분해효소 저항성 돌연변이
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2546290A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007513200A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 超臨界流体処理によるルテニウム副生物の除去
CA2549660A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ES2358333T3 (es) * 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
WO2005073195A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
AU2005212257A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
SI1719773T1 (sl) 2004-02-24 2009-08-31 Japan Tobacco Inc Kondenzirane heterotetraciklične spojine in njihova uporaba kot inhibitorji polimeraze HCV
CA2557247A1 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
ES2349328T3 (es) 2004-02-27 2010-12-30 Schering Corporation Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
CA2557301A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
DE602005015834D1 (de) 2004-02-27 2009-09-17 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
EP1730165A1 (en) 2004-02-27 2006-12-13 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CA2557495C (en) 2004-02-27 2014-04-15 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2005090334A2 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors
CA2556917C (en) * 2004-03-15 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
CA2560897C (en) * 2004-03-30 2012-06-12 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CN1980657A (zh) 2004-05-05 2007-06-13 耶鲁大学 新颖的抗病毒赛菊宁黄质类似物
EP1773868B1 (en) 2004-05-20 2009-07-15 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
JP5156374B2 (ja) * 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
WO2006000085A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
NZ552405A (en) 2004-07-16 2011-04-29 Gilead Sciences Inc Pyrrolidine containing antiviral compounds
WO2006007708A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
AU2005273968A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
JP2008511633A (ja) 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルスｎｓ３セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
SI3109244T1 (sl) * 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
WO2006030892A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 複素環化合物の製造方法
CN101072575A (zh) 2004-10-01 2007-11-14 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3－ns4a蛋白酶抑制
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) * 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PL1863833T3 (pl) 2005-03-08 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Int Sposób otrzymywania związków makrocyklicznych
CA2606195C (en) * 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20080016597A (ko) 2005-05-13 2008-02-21 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료용 화합물 및 그의예방 또는 치료 방법
US20060276404A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
JP5160415B2 (ja) * 2005-06-02 2013-03-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 医薬処方物およびそれを用いる治療方法
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
AU2006259348B2 (en) 2005-06-17 2010-07-22 Novartis Ag Use of sanglifehrin in HCV
TWI449711B (zh) * 2005-06-30 2014-08-21 Virobay Inc Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）抑制劑
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR057456A1 (es) * 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
EP1910378B1 (en) * 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US20090148407A1 (en) * 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
MY141245A (en) 2005-07-29 2010-03-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
CN101273042B (zh) * 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
BRPI0614242A2 (pt) 2005-07-29 2011-03-15 Medivir Ab inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores
PL1913015T3 (pl) 2005-07-29 2014-04-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
MY139988A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
BRPI0614205A2 (pt) * 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
CN101277950B (zh) * 2005-08-02 2013-03-27 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
WO2007021610A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
ES2449268T3 (es) * 2005-08-19 2014-03-19 Vertex Pharmaceuticals Inc. Procesos
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
ES2364426T3 (es) 2005-09-09 2011-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Proceso de metátesis con cerrado del anillo para la preparación de péptidos macrocíclicos.
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2008123606A (ru) 2005-11-11 2009-12-20 Вертекс Фармасьютикалз, Инк (Us) Варианты вируса гепатита с
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7910595B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
CN102702194A (zh) 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CN102614490A (zh) 2006-02-27 2012-08-01 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
JP2009529059A (ja) 2006-03-08 2009-08-13 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗ｃ型肝炎ウイルス活性を有する置換アミノチアゾール誘導体
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
RU2448976C2 (ru) 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
KR101069051B1 (ko) 2006-05-23 2011-09-29 아이알엠 엘엘씨 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) * 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
RU2008152171A (ru) * 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7718612B2 (en) * 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) * 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
WO2008022006A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CA2660555A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
CA2667165A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) * 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) * 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
CA2667032A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
TW200827364A (en) * 2006-11-02 2008-07-01 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20090086081A (ko) 2006-11-15 2009-08-10 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA200970493A1 (ru) 2006-11-17 2009-10-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
MX2009006056A (es) * 2006-12-07 2009-06-16 Schering Corp Formulacion de matriz sensible al ph.
WO2008133753A2 (en) * 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513450A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
WO2008074035A1 (en) * 2006-12-27 2008-06-19 Abbott Laboratories Hcv protease inhibitors and uses thereof
WO2008095058A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
ATE542815T1 (de) 2007-02-27 2012-02-15 Vertex Pharma Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit
CA2679426A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Luc Farmer Inhibitors of serine proteases
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
MX2009010205A (es) * 2007-03-23 2009-10-19 Schering Corp Inhibidores de cetoamida p1-no epimerizables de proteasa ns3 de virus de hepatitis c.
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US20080292587A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-27 Ying Sun Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
MX2009011930A (es) 2007-05-04 2009-11-18 Vertex Pharma Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c.
MX2009012117A (es) * 2007-05-09 2009-11-23 Pfizer Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos.
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2009005677A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
KR101596524B1 (ko) * 2007-06-29 2016-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
AU2008277442A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
JP5433573B2 (ja) * 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
CA2693997C (en) 2007-08-03 2013-01-15 Pierre L. Beaulieu Viral polymerase inhibitors
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
JP2011503201A (ja) 2007-11-14 2011-01-27 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状テトラゾリルｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
US8030307B2 (en) * 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
US8263549B2 (en) * 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP2224942A4 (en) * 2007-12-05 2012-01-25 Enanta Pharm Inc FLUORATED TRIPEPTIDE HCV SERINE PROTEASE INHIBITORS
WO2009076166A2 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl hcv serine protease inhibitors
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
MX2010008109A (es) * 2008-01-24 2010-09-22 Enanta Pharm Inc Tripéptidos difluorizados como inhibidores de proteasa de serina de virus de hepatitis c (hcv).
US8101567B2 (en) * 2008-01-24 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-containing tripeptide HCV serine protease inhibitors
AU2009210789B2 (en) 2008-02-04 2014-01-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
MX2010008371A (es) * 2008-02-07 2010-10-04 Virobay Inc Inhibidores de catepsina b.
US8591878B2 (en) 2008-02-25 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
US8372802B2 (en) * 2008-03-20 2013-02-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8163921B2 (en) * 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009241445A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8211891B2 (en) * 2008-04-30 2012-07-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044023B2 (en) 2008-05-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2476690A1 (en) 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
ES2383273T3 (es) 2008-07-23 2012-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos heterocíclicos antivíricos
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
EP2687526A1 (en) * 2008-09-16 2014-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor
MY152824A (en) * 2008-09-17 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin.
WO2010034671A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
AU2009303483A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
MX2011004133A (es) 2008-10-30 2011-05-24 Hoffmann La Roche Derivados de arilpiridona antiviral heterociclica.
CA2738732A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration
PT2373172E (pt) 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20110114582A (ko) 2008-12-19 2011-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제
AU2009330333A1 (en) 2008-12-22 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
KR20110094352A (ko) 2008-12-22 2011-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
MX2011007195A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih).
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
WO2010100178A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 ｃ형 간염 억제제
US8927576B2 (en) 2009-04-06 2015-01-06 PTC Therpeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
MX2011011112A (es) 2009-04-25 2011-11-18 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales heterociclicos.
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
TWI428332B (zh) 2009-06-09 2014-03-01 Hoffmann La Roche 雜環抗病毒化合物
CA2762675A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compound
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2448912A4 (en) * 2009-07-02 2014-05-28 Reddys Lab Ltd Dr ENZYMES AND METHODS FOR DEDOLDING AMINOVINYL-CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
ME01718B (me) 2009-07-07 2014-09-20 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kompozicija za inhibitor proteaze virusnog Hepatitis C
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
CN102471239A (zh) 2009-08-10 2012-05-23 住友化学株式会社 光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
SI2477980T1 (sl) * 2009-09-15 2017-01-31 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibitorji HCV proteaze
CN102741270B (zh) * 2009-09-28 2015-07-22 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
WO2011049908A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
CA2781614A1 (en) 2009-11-25 2011-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
US20130072523A1 (en) 2009-12-24 2013-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
CN102140100B (zh) 2010-01-27 2014-06-11 爱博新药研发(上海)有限公司 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010919A (es) 2010-03-24 2013-02-01 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AR081691A1 (es) 2010-06-28 2012-10-10 Vertex Pharma Derivados de tiofeno, metodos para su preparacion y su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
NZ608720A (en) 2010-09-21 2015-03-27 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
MX2013003060A (es) * 2010-09-30 2013-05-30 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para tratar infeccion por hcv.
EA201390532A1 (ru) 2010-10-08 2013-09-30 Новартис Аг Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
MX2013006951A (es) * 2010-12-16 2013-10-03 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
CN103380132B (zh) 2010-12-30 2016-08-31 益安药业 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
JPWO2012176715A1 (ja) 2011-06-21 2015-02-23 三菱瓦斯化学株式会社 １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
TW201317223A (zh) 2011-07-26 2013-05-01 Vertex Pharma 噻吩化合物
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
DE202012012998U1 (de) 2011-08-31 2014-06-13 Daniel Elias Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2527544T1 (es) 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
AR088463A1 (es) 2011-10-21 2014-06-11 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AU2012347785B2 (en) 2011-12-06 2017-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
CN103987723B (zh) 2011-12-16 2017-03-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Hcv ns5a 的抑制剂
AU2012357986B2 (en) 2011-12-20 2017-02-02 Riboscience Llc 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
AU2012357940B2 (en) 2011-12-20 2017-02-16 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
CN104244926A (zh) 2012-01-12 2014-12-24 勃林格殷格翰国际有限公司 作为强效的hcv 抑制剂的稳定的药物制剂
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
EP2817291A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
WO2013137869A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
WO2013143581A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20150109451A (ko) 2013-01-23 2015-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 트라이아졸 유도체
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
RU2015136256A (ru) 2013-03-05 2017-04-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
EP2970195B1 (en) * 2013-03-14 2017-08-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Processes for producing sovaprevir
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
MA46490A1 (fr) 2013-05-16 2021-04-30 Riboscience Llc Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués
EA201592185A1 (ru) 2013-05-16 2016-05-31 Рибосайенс Ллк 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US9717797B2 (en) 2013-12-05 2017-08-01 International Business Machines Corporation Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
AR112702A1 (es) 2017-09-21 2019-11-27 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos sustituidos con 4’-fluoro-2’-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn
US20220099637A1 (en) 2018-12-04 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
JPH05155827A (ja) * 1991-12-09 1993-06-22 Banyu Pharmaceut Co Ltd ｃｉｓ−２−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
CN1141591A (zh) * 1994-02-23 1997-01-29 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
IT1277914B1 (it) * 1995-08-22 1997-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e
CA2165996C (en) * 1995-12-22 2002-01-29 Murray Douglas Bailey Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives
DE19600034C2 (de) 1996-01-02 2003-12-24 Degussa 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
ES2241157T3 (es) * 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
DE19835120C1 (de) * 1998-08-04 1999-10-21 Westfalia Separator Ag Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
ATE486889T1 (de) * 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
US20020037998A1 (en) 2002-03-28
WO2000009543A3 (en) 2000-05-25
BR9913646B1 (pt) 2014-12-02
MEP58508A (en) 2011-05-10
BG65738B1 (bg) 2009-09-30
USRE40525E1 (en) 2008-09-30
PH11999002002B1 (en) 2007-10-19
ME00381B (me) 2011-10-10
IN2001MU00127A (hu) 2005-03-04
DK1105413T3 (da) 2009-08-17
BR9913646A (pt) 2001-06-05
RS53562B1 (sr) 2015-02-27
ID27839A (id) 2001-04-26
AU5273199A (en) 2000-03-06
SK286994B6 (sk) 2009-09-07
EP2028186A2 (en) 2009-02-25
IL141012A (en) 2009-09-01
DE69940817D1 (en) 2009-06-10
SK2062001A3 (en) 2001-10-08
BR9917805B1 (pt) 2014-06-17
IL196545A (en) 2012-06-28
NO336663B1 (no) 2015-10-12
TWI250165B (en) 2006-03-01
YU9401A (sh) 2003-02-28
HK1113164A1 (en) 2008-09-26
EE200100081A (et) 2002-08-15
IL196545A0 (en) 2011-07-31
USRE42164E1 (en) 2011-02-22
NO20010683L (no) 2001-04-02
US20020016442A1 (en) 2002-02-07
NO20100004L (no) 2001-04-02
NO20010683D0 (no) 2001-02-09
ES2405930T3 (es) 2013-06-04
CA2445938A1 (en) 2000-02-24
US6329417B1 (en) 2001-12-11
MXPA01001423A (es) 2001-08-01
PL346626A1 (en) 2002-02-25
DK2028186T3 (da) 2013-03-25
TR200100432T2 (tr) 2001-09-21
EE05517B1 (et) 2012-02-15
HK1040085A1 (en) 2002-05-24
PT1105413E (pt) 2009-06-30
SK288068B6 (sk) 2013-05-03
CA2338946C (en) 2010-10-12
NZ510396A (en) 2004-02-27
US6420380B2 (en) 2002-07-16
JP4485685B2 (ja) 2010-06-23
ATE430158T1 (de) 2009-05-15
JP2010043124A (ja) 2010-02-25
USRE41356E1 (en) 2010-05-25
CA2338946A1 (en) 2000-02-24
BRPI9913646B8 (pt) 2021-05-25
CZ301268B6 (cs) 2009-12-30
MY127538A (en) 2006-12-29
EP2028186B1 (en) 2013-01-23
CN101143892B (zh) 2010-12-08
BG105232A (en) 2001-11-30
CN101143892A (zh) 2008-03-19
KR100631439B1 (ko) 2006-10-09
EP1105413A2 (en) 2001-06-13
CN1323316A (zh) 2001-11-21
SA99200617A (ar) 2005-12-03
ZA200100971B (en) 2002-06-26
EP2028186A3 (en) 2009-04-01
RS20090459A (en) 2010-06-30
CY1109291T1 (el) 2014-07-02
KR100672229B1 (ko) 2007-02-28
HRP20010102A2 (en) 2002-02-28
IL141012A0 (en) 2002-02-10
CY1113935T1 (el) 2016-07-27
UA75026C2 (en) 2006-03-15
HRP20010102B1 (en) 2010-07-31
EA003906B1 (ru) 2003-10-30
EP1105413B1 (en) 2009-04-29
KR20060083992A (ko) 2006-07-21
CA2445938C (en) 2012-10-30
HU230701B1 (hu) 2017-10-30
US6534523B1 (en) 2003-03-18
CN100339389C (zh) 2007-09-26
US6268207B1 (en) 2001-07-31
RS50798B (sr) 2010-08-31
JP5021711B2 (ja) 2012-09-12
AR073428A2 (es) 2010-11-03
PL204850B1 (pl) 2010-02-26
CZ2001516A3 (cs) 2001-08-15
US6323180B1 (en) 2001-11-27
CO5261542A1 (es) 2003-03-31
IN211493B (hu) 2008-01-25
PE20000949A1 (es) 2000-09-26
US6329379B1 (en) 2001-12-11
IN2007MU00706A (hu) 2007-07-20
AR020880A1 (es) 2002-06-05
HUP0105144A3 (en) 2002-11-28
MX261584B (es) 2008-10-22
US6410531B1 (en) 2002-06-25
EA200100228A1 (ru) 2001-10-22
HUP1300080A2 (hu) 2002-04-29
PT2028186E (pt) 2013-03-27
SA99200617B1 (ar) 2006-06-24
AU769738B2 (en) 2004-02-05
AR069583A2 (es) 2010-02-03
USRE41894E1 (en) 2010-10-26
SI1105413T1 (sl) 2009-10-31
TR200200129T2 (tr) 2002-06-21
SI2028186T1 (sl) 2013-06-28
CZ302766B6 (cs) 2011-10-26
JP2002522554A (ja) 2002-07-23
NO328952B1 (no) 2010-06-28
HK1040085B (zh) 2008-05-30
WO2000009543A2 (en) 2000-02-24
KR20010085363A (ko) 2001-09-07
MX257413B (es) 2008-05-27
HUP0105144A2 (hu) 2002-04-29
ES2326707T3 (es) 2009-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229262B1 (en) Hepatitis c inhibitor tri-peptides, process for production thereof, pharmaceutical compositions copmprising thereof, intermediates and their use
JP4312711B2 (ja) ヘテロ環式スルホンアミドｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CA2336597C (en) Hepatitis c inhibitor peptides
US20050267040A1 (en) Hepatitis C virus inhibitors
MXPA01001422A (en) Hepatitis c inhibitor peptides