SK288068B6 - Process for resolution of enantiomeric mixture - Google Patents

Process for resolution of enantiomeric mixture Download PDF

Info

Publication number
SK288068B6
SK288068B6 SK50026-2009A SK500262009A SK288068B6 SK 288068 B6 SK288068 B6 SK 288068B6 SK 500262009 A SK500262009 A SK 500262009A SK 288068 B6 SK288068 B6 SK 288068B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mixture
mmol
amino
alkyl
acid
Prior art date
Application number
SK50026-2009A
Other languages
English (en)
Inventor
Montse Llinas-Brunet
Murray D. Bailey
Dale Cameron
Anne-Marie Faucher
Elise Ghiro
Nathalie Goudreau
Teddy Halmos
Marc-Andre Poupart
Jean Rancourt
Youla S. Tsantrizos
Dominik M. Wernic
Original Assignee
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. filed Critical Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.
Publication of SK288068B6 publication Critical patent/SK288068B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A process for the resolution of an enantiomeric mixture of 1-amino-2-vinylcyclopropyl carboxylic acid methyl ester or an N-protected mixture thereof, comprising the step of treating said mixture with an esterase of subtilisin Bacillus licheniformis (Alcalase) to obtain a desired enantiomer of 1-amino-2-vinylcyclopropyl carboxylic acid methyl ester or the N-protected form thereof.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu rozlíšenia enantiomémej zmesi derivátov kyseliny 1-aminocyklopropyl kaboxylovej.
Doterajší stav techniky
Vírus hepatitídy C (HCV) je hlavnou etiologickou príčinou post-transfúzneho a spoločenským stykom spôsobeného rozšírenia hepatitídy typu non-A-non-B. Odhaduje sa, že viac ako 150 miliónov ľudí po celom svete je infikovaných týmto vírusom. Vysoké percento nositeľov sa stáva chronicky infikovanými a mnohí postupujú ku chronickej chorobe pečene, takzvanej chronickej hepatitíde C. Táto skupina je z druhej strany vo vysokom riziku vážnej choroby pečene, ako je cirhóza pečene, hepatocelulámy karcinóm a terminálne choroby pečene vedúce k smrti.
Mechanizmus, ktorým HCV vyvoláva perzistenciu vírusu a spôsobuje vysoký stupeň chronickej choroby pečene, nebol doteraz celkom vysvetlený. Nie je známe, ako HCV interaguje a uniká imunitnému systému hostiteľa. Okrem toho sa má ešte určiť úloha celulámej a humorálnej imunitnej odozvy pri ochrane proti HCV infekcii a chorobe. Na profylaxiu s transfúziou spojenej vírusovej hepatitídy boli navrhnuté imunoglobulíny, ale „Center for Disease Control“ doteraz liečenie imunoglobulínmi na tieto účely neodporúčalo. Nedostatok účinnej ochrannej imunitnej odozvy je prekážkou vývoja vakcíny alebo primeraných postexpozičných profylaktických opatrení, takže v blízkom čase sa nádeje viažu najmä na protivírusové zásahy.
Robili sa rôzne klinické štúdie s cieľom identifikovať farmaceutické činidlá schopné účinne liečiť HCV infekcie u pacientov postihnutých chronickou hepatitídou C. Tieto štúdie zahrnovali použitie interferónu alfa, samotného a v kombinácii s inými antivírusovými činidlami. Takéto štúdie ukázali, že podstatný počet účastníkov nemá odozvu na tieto terapie a zistilo sa, že z tých, ktorí majú priaznivú odozvu, má veľká časť po ukončení liečenia recidívu.
Až donedávna bol interferón (IRN) jedinou dostupnou terapiou s preukázaným priaznivým účinkom potvrdeným klinicky u pacientov s chronickou hepatitídou C. Ale rozsah ustálenej odozvy je nízky a liečenie interferónom tiež vyvoláva vážne vedľajšie účinky (t. j. retinopatiu, tyroiditídu, akútnu pankreatitídu, depresiu), ktoré zmenšujú kvalitu života liečených pacientov. Nedávno sa zistilo, že interferón je v kombinácii s ribavirínom účinný u pacientov bez odozvy na IFN samotný. Ale touto kombinovanou terapiou nie sú zmiernené vedľajšie účinky spôsobené IFN.
Preto existuje potreba vývoja účinných antivírusových činidiel na liečenie HCV infekcie, ktoré prekonávajú obmedzenia existujúcich farmaceutických terapií.
HCV je vírus obaleného pozitívneho prameňa RNA z rodiny Flaviviridae. Jednoprameňový HCV RNA genóm má približne 9500 nukleotidovú dĺžku a má jediný otvorený čítací rámec (ORF) kódujúci jediný veľký polyproteín asi z 3000 aminokyselín. V infikovaných bunkách sa tento polyproteín štiepi na viacerých miestach pomocou bunkových a vírusových proteáz, čím sa tvoria štrukturálne a neštrukturálne (NS) proteíny. V prípade HCV je generácia rozvinutých neštrukturálnych proteínov (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) spôsobená dvoma vírusovými proteázami. Prvá, ako ešte slabo charakterizovaná, štiepi pri NS2-NS3 styku; druhým je serínová proteáza obsiahnutá v N-terminálnej oblasti NS3 (odteraz označovaná ako NS3 proteáza) a sprostredkuje všetky následné štiepenia v smere NS3, aj v cis, na NS3-NS4A štiepnom mieste, aj v trans, pre zodpovedajúce NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B miesta. Zdá sa, že NS4A protein slúži pri viacerých funkciách, pôsobí ako kofaktor pre NS3 proteázu a možno napomáha membránovej lokalizácií NS3 a iných zložiek vírusovej replikázy. Tvorba komplexu NS3 proteínu s NS4A sa zdá byť potrebnou pre kroky procesov, ktoré zvyšujú proteolytickú účinnosť na všetkých týchto miestach. NS3 protein má tiež účinnosť na nukleozidovú trifosfatázu a RNA helikázu. NS5B je RNA-závislá RNA polymeráza, ktorá je zahrnutá v replikách HCV.
Všeobecná stratégia vývoja antivírusových činidiel je inaktivovanie vírusovo zakódovaných enzýmov, ktoré sú podstatné pre replikáciu vírusu. V tomto smere patentová prihláška WO 97/06804 opisuje (-) enantiomér nukleozidového analógu cytozín-l,3-oxatiolánu (tiež známy ako 3TC) ako aktívnu látku proti HCV. Táto látka, hoci je uvádzaná ako bezpečná v predchádzajúcich klinických skúškach proti HIV a HBV, má byť ešte klinicky overená ako látka aktívna proti HCV a má byť ešte zistený mechanizmus jej pôsobenia proti vírusu.
Intenzívne úsilie zamerané na zistenie látok, ktoré inhibujú NS3 proteázu alebo RNA helikázu HCV, viedlo k nasledujúcim zisteniam:
• US patent 5 633 388 opisuje heterocyklické-substituované karboxamidy a ich analógy ako aktívne látky proti HCV. Tieto látky sú zamerané proti helikázovej aktivite NS3 proteínu vírusu, ale klinické testy doteraz neboli uvádzané.
• v Chu a spol. (Tet. Lett., (1996), 7229 - 7232) sa uvádza, že fenantrén-chinón má aktivitu proti HCV NS3 proteáze in vitro. Ďalší vývoj tejto látky sa neuvádza.
• Publikácia prezentovaná na „Ninth Intemational Conference on Antiviral Research“, Urabandai, Fukyshima, Japonsko (1996) (Antiviral Research, (1996), 30, 1, A23 (abstrakt 19)) uvádza, že tiazolidínové deriváty sú inhibítory HCV proteázy.
Viaceré štúdie uvádzajú látky inhibujúce iné serínové proteázy, ako napríklad ľudskú leukocytovú elastázu. Jedna rodina týchto látok sa uvádza vo WO 95/33764 (Hoechst Marion Roussel, 1995). Peptidy opísané v tejto prihláške sú morfolinylkarbonyl-benzoyl-peptidové analógy, ktoré sú štrukturálne odlišné od peptidov podľa tohto vynálezu.
• WO 98/17679 od Vertex Pharmaceuticals Inc. opisuje inhibítory serínovej proteázy, zvlášť NS3 proteázy vírusovej hepatitídy C. Tieto inhibítory sú peptidové analógy založené na NS5A/5B prirodzenom substráte. Hoci sú tu opísané viaceré tripeptidy, všetky tieto peptidové analógy obsahujú ako podstatný rys C-terminálnu aktivovanú karbonylovú funkčnú skupinu. Tieto analógy boli tiež uvádzané ako látky aktívne proti inej serínovej proteáze a nie sú preto špecifické pre HCV NS3 proteázu.
• WO 99/07733 opisuje peptidové analógy na báze N-terminálneho štiepneho produktu Ac-D-D-I-V-P-C-OH NS3 proteázového substrátu, o ktorom sa zistilo, že inhibuje NS3 proteázu.
• Hoffman LaRoche tiež uvádza hexapeptidy, ktoré sú proteinázové inhibítory užitočné ako antivírusové činidlá na liečenie HCV infekcie. Tieto peptidy obsahujú na C-zakončení aldehyd alebo kyselinu boritú.
• Steinkiihler a spol. a Ingallinella a spol. publikovali inhibíciu pre NS4A-4B produkt (Biochemistry (1998), 37, 8899 - 8905 a 8906 - 8914). Ale uvádzané peptidy a peptidové analógy nezahrnujú ani nevedú k navrhnutiu peptidov podľa tohto vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu rozlíšenia enantiomémej zmesi metylesteru kyseliny l-amino-2-vinylcyklopropylkarboxylovej alebo jej N-chránenej zmesi, ktorý zahrnuje krok pôsobenia esterázy subtilizínu Bacillus licheniformis (Alcalase®) na túto zmes, čím sa získa požadovaný enentiomér metylesteru kyseliny l-amino-2-vinylcyklopropyl-karboxylovej alebo jej N-chránenej formy.
Nasledujúce tripeptidy všeobecného vzorca (I) sú inhibítormi pre NS3 proteázu vírusu hepatitídy C:
kde B je H, C6 alebo Cj0 aryl, C 7.16aralkyl; Het alebo (nižší alkyl)-Het, z ktorých všetky sú voliteľne substituované substituentmi: Ci.6 alkyl; C^alkoxyl; C,.6alkanoyl; hydroxyl; hydroxyalkyl; halogén; halogénalkyl; nitroskupina; kyanoskupina; kyanoalkyl; aminoskupina voliteľne substituovaná s C|.6 alkylom; amid; alebo (nižší alkyl)amid;
alebo B je karboxyl vzorca R4-O-C(O)-; amid vzorca R4-N(R5)-C(O)-; tioamid vzorca R4-N(R5)-C(S)-; alebo sulfonyl vzorca R4-SO2, kde
R4 je (i) C i.io alkyl voliteľne substituovaný s karboxylom, Ci_6 alkanoylom, hydroxylom, C].6 alkoxylom, aminoskupinou voliteľne mono- alebo di-substituovanou C i.6 alkylom, amidom alebo (nižší alkyl)amidom;
(ii) C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkoxyl alebo C4.10 alkylcykloalkyl, všetky voliteľne substituované s hydroxylom, karboxylom, (C(.6 alkoxyjkarbonylom, aminoskupinou voliteľne mono- alebo di-substituovanou s Ci_6 alkylom, amidom alebo (nižší alkyl)-amidom;
(iii) aminoskupina voliteľne mono- alebo di-substituovaná s Cp6 alkylom; amidoskupina; alebo (nižší alkyljamid;
(iv) C6 alebo Cj0 aryl alebo C7.i6 aralkyl, všetky voliteľne substituované s Ci.6 alkylom, hydroxylom, amidom, (nižší alkyljamidom alebo aminoskupinou voliteľne mono- alebo di-substituovanou sCw alkylom; alebo (v) Het alebo (nižší alkyl)-Het, oba voliteľne substituované s Cb6 alkylom, hydroxylom, amidom, (nižší alkyljamidom alebo aminoskupinou voliteľne mono- alebo di-substituovanou s Ci.6 alkylom;
R5 je H alebo Cj.6 alkyl;
s výhradou, že keď B je amid alebo tioamid, R4 nie je cykloalkoxyl; a
Y je H alebo Ci.6 alkyl;
R3 je Ci_8 alkyl, C3.7 cykloalkyl alebo C4.10 alkylcykloalkyl, všetky voliteľne substituované s hydroxylom,
SK 288068 Β6
C 1.6 alkoxylom, Ci^ tioalkylom, amidoskupinou, (nižší alkyl)amidoskupinou, C6 alebo Cjo arylom, alebo C7.i6 aralkylom;
R2 je CH2-R20, NH-R20, O-R20 alebo S-R20, kde R20 je nasýtený alebo nenasýtený C3.7 cykloalkyl alebo C4.i0 (alkylcykloalkyl), z ktorých všetky sú voliteľne mono-, di- alebo tri-substituované s R21, alebo R20 je C6 alebo C10 aryl alebo C7.i4 aralkyl, všetky voliteľne mono-, di- alebo tri-substituované s R21, alebo R20 je Het alebo (nižší alkyl)-Het, oba voliteľne mono-, di- alebo tri- substituované s R21, kde každý R21 je nezávisle Ci.6 alkyl; Ομ6 alkoxyl; nižší tioalkyl; sulfonyl; NO2; OH; SH; halogén; halogénalkyl; aminoskupina voliteľne mono- alebo di- substituovaná s Ci.6 alkylom, C6 alebo C10 arylom, C7.J4 aralkylom, Het alebo (nižší alkyl)-Het; amidoskupina voliteľne monosubstituovaná s C[.6 alkylom, C6 alebo Ο[0 arylom, C7.i4 aralkylom, Het alebo (nižší alkyl)-Het; karboxyl; karboxy(nižší alkyl); C6 alebo Cj0 aryl, C7.|4 aralkyl alebo Het, uvedený aryl, aralkyl alebo Het je voliteľne substituovaný s R22;
kde R22 je Cb6 alkyl; C3.7 cykloalkyl; Cj.6 alkoxyl; aminoskupina voliteľne mono- alebo di-substituovaná s C|.6 alkylom; sulfonyl; (nižší alkyljsulfonyl; NO2; OH; SH; halogén; halogénalkyl; karboxyl; amid; (nižší alkyl)amid; alebo Het voliteľne substituovaný s Cj.6alkylom,
R1 je H, Ci_6 alkyl, C3.7 cykloalkyl, C2.6 alkenyl alebo C2.6 alkinyl, všetky voliteľne substituované s halogénom;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery.
Definície
V tomto dokumente sa používajú nasledujúce definície, ak to nie je uvedené inak.
Označenie „PI, P2 a P3“, ako sa používa v tomto dokumente, označuje polohu aminokyselinových zvyškov vychádzajúc od C-terminálneho konca peptidov a pokračujúc smerom k N-koncu [t. j. PI označuje polohu 1 od C-konca, P2: druhú polohu od C-konca atď.) (pozri Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London šerieš (1970), B257, 249 - 264).
Skratky α-aminokyselín použité v tejto prihláške sú uvedené v tabuľke A.
Tabuľka A
Aminokyselina Symbol
Kyselina 1 -aminocyklopropyl-karboxylová Acca
Alanín Ala
Kyselina asparágová Asp
Cysteín Cys
Cyklohexylglycín (tiež nazývaný: kyselina 2-amino-2-cyklohexyloctová) Chg
Kyselina glutámová Glu
Izoleucín Íle
Leucín Leu
Fenylalanín Phe
Prolín Pro
Valút Val
terc-Butylglycín Tbg
Pojem „halogén“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená a halogénový substituent vybraný zo skupiny bróm, chlór, fluór alebo jód.
Pojem „C i.6 alkyl“ alebo „(nižší) alkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším substituentom, znamená acyklický, priamy alebo rozvetvený reťazec alkylových substituentov obsahujúcich od 1 do šesť uhlíkových atómov a zahrnuje napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, íerc-butyl, hexyl, 1-metyletyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl.
Pojem „C3.7 cykloalkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším substituentom, znamená cykloalkylový substituent obsahujúci od troch do sedem uhlíkových atómov a zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Tento pojem tiež zahrnuje „spiro“-cyklické skupiny, ako napríklad spiro-cyklopropyl alebo spiro-cyklobutyl:
Pojem „nenasýtený cykloalkyl“ zahrnuje napríklad cyklohexenyl:
SK 288068 Β6
Pojem „C4.10 (alkylcykloalkyl)“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená cykloalkylový radikál obsahujúci od troch do sedem uhlíkových atómov naviazaných na alkylový radikál, naviazaných na radikály obsahujúce až do desať uhlíkových atómov; napríklad cyklopropylmetyl, cyklopentyletyl, cyklohexylmetyl, cyklohexyletyl alebo cykloheptyletyl.
Pojem „C2.10 alkenyl“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším radikálom, znamená alkylový radikál, ako je definovaný, obsahujúci od 2 do 10 uhlíkových atómov, a ďalej obsahujúci najmenej jednu dvojitú väzbu. Napríklad alkenyl zahrnuje alyl a vinyl.
Pojem „Ci_6 alkanoyl“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším radikálom, znamená priame alebo rozvetvené 1-oxoalkylové radikály obsahujúce jeden až šesť uhlíkových atómov a zahrnuje formyl, acetyl, l-oxopropyl-(propionyl), 2-metyl-l-oxopropyl, 1-oxohexyl a podobne.
Pojem „Ci.6 alkoxyl“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším radikálom, znamená radikál -O(Ci.6 alkyl), kde alkyl je definovaný, obsahujúci až do šesť uhlíkových atómov. Alkoxyl zahrnuje metoxyl, etoxyl, propoxyl, 1-metyletoxyl, butoxyl a 1,1-dimetyletoxyl. Posledný menovaný radikál je známy bežne ako rerobutoxyl.
Pojem „C3.7 cykloalkoxyl“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším radikálom, znamená C3.7 cykloalkylovú skupinu naviazanú na kyslíkový atóm, ako napríklad:
Pojem „C6 alebo C]0 aryl“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším radikálom, znamená buď aromatickú monocyklickú skupinu obsahujúcu 6 uhlíkových atómov, alebo aromatickú bicyklickú skupinu obsahujúcu 10 uhlíkových atómov. Napríklad, aryl zahrnuje fenyl, 1-naftyl alebo 2-naftyl.
Pojem „C7.i6 aralkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším radikálom, znamená C6 alebo Ct0 aryl, ako je definovaný, naviazaný na alkylovú skupinu, kde alkyl je definovaný, obsahujúci od 1 do 6 uhlíkových atómov. C7_i6 aralkyl zahrnuje napríklad benzyl, butylfenyl a 1-naftylmetyl.
Pojem „aminoaralkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším radikálom, znamená aminoskupinu, ktorá je substituovaná s C7.i6 aralkylovou skupinou, ako napríklad aminoaralkyl:
Pojem „(nižší alkyl)amid“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším radikálom, znamená amid monosubstituovaný s Ci.6 alkylom, ako napríklad:
Pojem „karboxy(nižší) alkyl“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším radikálom, znamená karboxylovú skupinu (COOH) naviazanú cez skupinu (nižší) alkyl, definovanú skôr, a zahrnuje napríklad kyselinu maslovú.
Pojem „heterocyklus“ alebo „Het“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším radikálom, znamená monovalentný radikál odvodený odstránením vodíka z päť-, šesť- alebo sedemčlenného nasýteného alebo nenasýteného (vrátane aromatického) heterocyklu obsahujúceho od jedného do štyroch heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry. Okrem toho „Het“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená definovaný heterocyklus kondenzovaný na jeden alebo viac ďalších cyklov, buď heterocyklov, alebo akýchkoľvek ďalších cyklov. Príklady vhodných heterocyklov zahrnujú: pyrolidín, tetrahydrofúrán, tiazolidín, pyrol, tiofén, diazepín, l//-imidazol, izoxazol, tiazol, tetrazol, piperidín, 1,4-dioxán, 4-morfolín, pyridín, pyrimidín, tiazolo[4,5-b]-pyridín, chinolín alebo indol, alebo nasledujúce heterocykly:
Pojem „(nižší alkyl)-Het“, ako sa používa v tomto dokumente, znamená definovaný heterocyklický radikál naviazaný cez reťazec alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, kde alkyl je definovaný, a obsahuje od 1 do 6 uhlíkových atómov. Príklady skupiny (nižší alkyl)-Het zahrnujú:
Pojem „farmaceutický prijateľný ester“, ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný, alebo v kombinácii s ďalším substituentom, znamená estery látky vzorca (1), v ktorých je niektorá karboxylová funkčná skupina molekuly, ale výhodne koncový karboxyl, nahradená alkoxykarbonylovou funkčnou skupinou:
v ktorej R skupina esteru je vybraná z alkylu (napríklad metyl, etyl, n-propyl, íerc-butyl, n-butyl); alkoxyalkylu (napríklad metoxymetyl); alkoxyacylu (napríklad acetoxymetyl); aralkylu (napríklad benzyl); aryloxyalkylu (napríklad fenoxymetyl); arylu (napríklad fenyl), voliteľne substituovaného s halogénom, CM alkyl alebo C|_4 alkoxylu. Ďalšie vhodné prekurzorové estery sa môžu nájsť v Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Takéto farmaceutický prijateľné estery sa obvykle hydrolyzujú in vivo, keď sú injektované cicavcom a transformujú sa na kyselinovú formu látky vzorca (I).
Vzhľadom na opísané estery, ak to nie je špecifikované inak, ktorákoľvek prítomná alkylová skupina výhodne obsahuje 1 až 16 uhlíkových atómov, zvlášť 1 až 6 uhlíkových atómov. Ktorákoľvek prítomná arylová skupina v takýchto esteroch výhodne zahrnuje fenylovú skupinu.
Konkrétne týmito estermi môžu byť Ci.6 alkylester, nesubstituovaný benzylester alebo benzylester substituovaný s najmenej jedným halogénom, Ci.6 alkylom, Ci.6 alkoxylom, nitroskupinou alebo trifluórmetylom.
Pojem „farmaceutický prijateľná soľ“, ako sa používa v tomto dokumente, zahrnuje soli odvodené od farmaceutický prijateľných zásad. Príklady vhodných zásad zahrnujú cholín, etanolamín a etyléndiamín. Soli Na+, K+ a Ca++ sú tiež uvažované v rozsahu tohto vynálezu (tiež pozri Pharmaceutical salts, Birge, S. M. a spol., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1 - 19).
Pije cyklopropylový kruh, kde uhlík 1 má R konfiguráciu,
a R1 je etyl, vinyl, cyklopropyl, 1- alebo 2-brómetyl, alebo 1- alebo 2-brómvinyl.
Látky sú syntetizované podľa všeobecného postupu ilustrovaného na schéme 1, kde CPG je a ochranná skupina karboxylu a APG je ochranná skupina aminoskupiny:
SK 288068 Β6
Schéma I
PI
P1-CPG +
APG-P2 a
APG-P2-P1-CPG
P2-P1-CPG + APG-P3 c
APG-P3-P2-P1-CPG
B-P3-P2-P1
Syntéza 4 možných izomérov derivátov 2-substituovanej 1-amino cyklopropylkarboxylovej kyseliny môže byť urobená podľa schémy VI.
Schéma VI
POjC^^COjP
ÍVIa) + halo halo <Vlb) alebo
(Vld)
(Vie)
R1 je syn“ k esteru
R' syn k esteru
R' antík esteruP·
P’COO, COOH (Vlh)
SK 288068 Β6
a) Stručne povedané, di-chránený malonát Vla a 1,2-dihalogénalkán Vlb alebo cyklický sulfát VIc (syntetizované podľa K. Burgess a Chun-Yen K.E (Synthesis, (1996), 1463 - 1467) reaguje za zásaditých podmienok, čím sa poskytne diester VId.
b) Uskutoční sa regioselektívna hydrolýza menej zabrzdeného esteru, čím sa poskytne kyselina Vie.
c) Táto kyselina Vie sa podrobí Curtiusovému prešmyku, čím sa poskytne racemická zmes derivátu 1-amino-cyklopropylkarboxylovej kyseliny Vlf, pričom R1 je syn ku karboxylovej skupine. Špecifické uskutočnenia pre túto syntézu sú uvedené v príklade 9.
d) , e) Alternatívne, selektívna tvorba esteru z kyseliny Vie s príslušným halogenidom (P*C1) alebo alkoholom (P*OH) tvorí diester VIg, v ktorom P* ester je kompatibilný so selektívnou hydrolýzou P esteru. Hydrolýza P esteru poskytuje kyselinu Vlh.
f) Curtiusov prešmyk Vlh poskytuje racemickú zmes derivátu kyseliny 1-aminocyklopropylkarboxylovej Vli, pričom R1 skupina je anti ku karboxylovej skupine. Špecifické uskutočnenia tejto syntézy sú uvedené v príklade 14.
Alternatívna syntéza prípravy derivátov Vllf (keď R1 je vinyl a syn ku karboxylovej skupine) je opísaná neskôr.
Schéma VII
( Vllg) (Vllb)
Ph
vinyl syn k esteru
R = H. alkyl. aryl
HCI' H,N CO,P (Vlld) vinyl syn k esteru
Opracovanie komerčne dostupných alebo ľahko získateľných imínov Víla s 1,4-dihalogénbuténom Vllb v prítomnosti zásady produkuje po hydrolýze výsledného imínu Víle, Vlld, ktoré majú alylový substituent syn ku karboxylovej skupine. Špecifické uskutočnenia tohto postupu sú uvedené v príklade 15 a 19.
Rozlíšenie všetkých uvedených enantiomémych zmesí na uhlíku 1 (Vie a Vlld) sa môžu vykonať pomocou enzymatickej separácie (príklady 13, 17 a 20) s esterázou.
Po optickom rozlíšení sa určenie absolútnej stereochémie môže vykonať tak, ako je uvedené v príklade
11.
Enantioméme rozlíšenie a určenie stereochémie sa môžu vykonať rovnakým spôsobom aj pre enantioméme zmesi pri uhlíku 1, kde substituent pri C2 je anti ku karboxylovej skupine (Vli).
Tento vynález je ilustrovaný do ďalších podrobností pomocou nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Teploty sú dané v stupňoch Celzia, RT znamená teplotu miestnosti. Percentá roztokov vyjadrujú vzťah hmotnosti ku objemu a pomery roztokov vyjadrujú vzťah objem ku objemu, ak to nie je uvedené inak. Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli zaznamenané pomocou Bruker 400 MHz spektrometra; chemické posuny (8) sú uvádzané v častiach z milióna. Rýchla chromatografia sa uskutočňovala na silikagéli (SiO2) podľa Stillovej rýchlej chromatografickej techniky (W. C. Still a spol., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923).
Skratky použité v príkladoch zahrnujú Bn: benzyl; Boe: íerc-butyloxykarbonyl {Me3COC(O)}; BSA: albumín hovädzieho séra; CHAPS: 3-[(3-cholamidopropyl)-dimetylamonio]-l-propánsulfonát; DBU: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én; CH2C12=DCM: dichlórmetán; DEAD: dietylazodikarboxylát; DIAD: diizopropylazodikarboxylát; D1EA: diizopropyletylamín; DIPEA: diizopropyletylamín; DMAP; dimetylaminopyridín; DCC: 1,3-dicyklohexylkarbodiimid; DME: 1,2-dimetyoxyetán; DMF: dimetylformamid; DMSO: dimetylsulfoxid; DTT: ditiotreitol alebo treo-l,4-dimerkapto-2,3-butándiol; DPPA: difenylfosforylazid; EDTA: kyselina etyléndiamíntetraoctová; Et: etyl; EtOH: etanol; EtOAc: etylacetát; Et2O: dietyléter; HATU: (O-7-azabenztriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfát]; HPLC: vysokoúčinná kvapalinová chroma tografia; MS: hmotnostná spektrometria (MALDI-TOF: matricová laserová desorpčná ionizácia-čas preletu, FAB: Bombardovanie rýchlymi atómami); LAH: hydrid hlinitolítny; Me: metyl; MeOH: metanol; MES: (2-{N-morfolino)etán-sulfónová kyselina); NaHMDS: bis(trimetylsilyl)amid sodný; NMM: N-metylmorfolín; NMP: N-metylpyrolidín; Pr: propyl; Succ: 3-karboxypropanoyl; PNA: 4-nitrofenylaminoskupma alebo p-nitroanilid; TBAF: tetra-n-butylamónium-fluorid; TBTU: 2-(lH-benzotriazol-1-y 1)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórboritan; TCEP: tris(2-karboxyetyl)fosfínhydrochlorid; TFA: kyselina trifluóroctová; THF: tetrahydrofurán; TIS: triizopropylsilán; TLC: tenkovrstvová chromatografia; TMSE: trimetylsilyletyl; Tris/HCl: tris(hydroxymetyl)aminometán-hydrochlorid.
Príklad 9
A) Syntéza zmesi (1R,2R)/(1S,2S) kyseliny l-amino-2-etylcyklopropylkarboxylovej
Bu!O2C^ CO2tBu (9a)
a) 5O%vod NaOH
BnEtjNCI
b) SuPK, H2O ’C až RT (9c) c) Ei/l, OFPA benzén potom 2-trimetylsilyletanol
-H (9e)
d) 1,0 M TBAF —
RTaž refiux
H2N C02íBu (9i) etyl syn k esteru zmes (RR)/(SR)
a) Suspenzia benzyltrietylamóniumchloridu (21,0 g, 92,19 mmol) v 50 % vodnom roztoku NaOH (92,4 g v 185 ml H2O) sa postupne pridal di-zerc-butylmalonát (20,0 g, 92,47 mmol) a 1,2-dibrómbután (30,0 g, 138,93 mmol). Reakčná zmes sa prudko premiešavala počas noci pri RT, a potom sa pridala zmes ľadu a vody. Surový produkt sa extrahoval s CH2C12 (3x) a postupne sa premyl s vodou (3x) a soľankou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala sa a zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografíi (7 cm, 2 až 4 % Et2O v hexáne), čím sa poskytne požadovaný cyklopropánový derivát 9c (19,1 g, 70,7 mmol, 76 % výťažok). ‘H NMR (CDC13) δ 1,78 - 1,70 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,44 - 1,39 (m, 1 H), 1,26 - 1,64 (m, 3H), 1,02 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
b) Do suspenzie íerc-butoxidu draselného (6,71 g, 59,79 mmol, 4,4 ekviv.) v suchom éteri (100 ml) pri 0 °C sa pridala H2O (270 μΐ, 15,00 mmol, 1,1 ekviv.). Po 5 minútach sa do suspenzie pridal diester 9c (3,675 g, 13,59 mmol) v éteri (10 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri RT, potom sa vyliala do zmesi ľadu a vody a premyla sa s éterom (3x). Vodná vrstva sa okyslila s vodným roztokom 10 % kyseliny citrónovej pri 0 °C a extrahovala sa s AcOEt (3x). Spojené organické vrstvy sa postupne premyli s vodou (2x) a soľankou. Po obvyklom opracovaní (Na2SO4, filtrácii, skoncentrovaní) sa požadovaná kyselina 9d izolovala ako bledý žltý olej (1,86 g, 8,68 mmol, 64 % výťažok). ‘H NMR (CDC13) δ 2,09 - 2,01 (m, 1 H), 1,98 (dd, J = 3,8, 9,2 Hz, 1 H), 1,81 - 1,70 (m, 1 H), 1,66 (dd, J = 3,0, J = 8,2 Hz, 1 H), 1,63 - 1,56 (m, 1 H), 1,51 (s, 9H), 1,0 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
c) Do kyseliny 9d (2,017 g, 9,414 mmol) v suchom benzéne (32 ml) sa postupne pridal Et3N (1,50 ml, 10,76 mmol, 1,14 ekviv.) a DPPA (2,20 ml, 10,21 mmol, 1,08 ekviv.). Reakčná zmes sa refluxovala počas 3,5-hodiny, potom sa pridal 2-trimetylsilyletanol (2,70 ml, 18,84 mmol, 2,0 ekviv.). Refiux sa udržiaval počas noci, potom sa reakčná zmes zriedila s Et2O a postupne sa premyla s 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vodou (2x) a soľankou. Po obvyklom opracovaní (MgSO4, filtrácii, skoncentrovaní) sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (5 cm, 10 % AcOEt-hexán), čím sa poskytne požadovaný karbamát 9e (2,60 g, 7,88 mmol, 84 % výťažok) ako bledý žltý olej. MS (FAB) 330 (MHj; *H NMR (CDC13) δ 5,1 (široký s, 1H), 4,18 - 4,13 (m, 2H), 1,68 - 1,38 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,24 - 1,18 (m, 1 H), 1,00 - 0,96 (m, 5H), 0,03 (s, 9H).
d) Do karbamátu 9e (258 mg, 0,783 mmol) sa pridal a 1,0 mol/1 TBAF roztok v THF (940 (d, 0,94 mmol,
SK 288068 Β6
1.2 ekviv.). Po 4,5-hodinách sa pridalo ďalšie množstvo 1,0 mol/1 TBAF (626 μΐ, 0,63 mmol, 0,8 ekviv.). Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri RT, refluxovala sa počas 30 minút a potom sa zriedila s AcOEt. Roztok sa postupne premyl s vodou (2x) a soľankou. Po obvyklom opracovaní (MgSO4, filtrácii a skoncentrovaní) sa požadovaný amín 9f izoloval (84 mg, 0,453 mmol, 58 % výťažok) ako bledá žltá kvapalina. *H NMR (CDClj) δ 1,96 (široký s, 2H), 1,60 - 1,40 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,31 - 1,20 (m, 1H), 1,14 (dd, J = 4,1,
7.3 Hz, 1H), 1,02 (dd, J = 4,1, 9,2 Hz, 1H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Príklad 10
Chemické optické rozlíšenie íerc-butyl-(//?,27?)/(7S,2S)-l-amino-2-etylcyklopropylkarboxylátu (z príkladu 9)
<9e) zmes (R,R)/(S,R)
Izoméry rozdelené pomocou kolón ovej chromatograf ie
RR izomér SS izomér
Látka 9e z príkladu 9 (8,50 g, 25,86 mmol) sa opracovala s 1 mol/1 TBAF/THF (26 ml) pod refluxom počas 45 minút. Ochladená reakčná zmes sa zriedila s EtOAc, premyla sa s vodou (3x) a soľankou (lx), potom sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a odparila, čím sa poskytne voľný amín ako svetlý žltý olej. Voľný amín sa rozpustil v bezvodom CH2C12 (120 ml), postupne sa pridali NMM (8,5 ml, 77,57 mmol), látka 4 (príklad 4) (10,08 g, 27,15 mmol) a HATU (11,79 g, 31,03 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri RT počas noci, potom sa spracovala, ako je opísané skôr. Surová diastereoméma zmes sa rozdelila pomocou rýchlej chromatografie (eluent hexán:Et2O; 25 : 75), čím sa poskytne dipeptid 10a (menej polárna elučná škvrna) ako biela pena (4,42 g; 64 % teoretického výťažku) a 10b (polámejšia elučná škvrna) ako slonovinová pena (4 g, 57 % teoretického výťažku). Oba izoméry už doteraz boli rozdelené, ale absolútna stereochémia ešte nie je známa.
Príklad 11
Určenie absolútnej stereochémie látky 10a a 10b pomocou korelácie so známym íerc-butyl-(77?-amino-27?-etylcyklopropyl-karboxylátom
Priame porovnanie pomocou TLC, HPLC a NMR
Prof. A. Charette z University of Montreal poskytol látku 1 la, ktorá má uvedenú absolútnu stereochémiu, ktorá bola určená pomocou rôntgenovej kryštalografie (J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 12721). Látka 11a (13,2 mg, 0,046 mmol) sa rozpustila v roztoku 1 mol/1 HCl/EtOAc (240 μΐ) a premiešavala sa približne 48 hodín. Zmes sa odparila do sucha, čím sa poskytne látka 1 lb ako svetlá žltá pasta a pripájala sa na látku 4 (18 mg, 0,049 mmol), ako je opísané v príklade 10, použitím NMM (20,3 μΐ, 0,185 mmol) a HATU (21,1 mg, 0,056 mmol) v CH2C12. Surový materiál sa čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent - hexán:Et2O; 50 : : 50), čím sa poskytne dipeptid 11c ako olej (7,7 mg; 31 %). Pomocou porovnania TLC, HPLC a NMR sa zistilo, že dipeptid 1 leje identický s menej polárnou látkou 10a získanou v príklade 10, čím sa identifikovala absolútna stereochémia 10a ako (1R,2R).
Príklad 12
Príprava kyseliny (1R,2R)/(1S,2S) l-Boc-amino-2-etylcyklopropylkarboxylovej: (12a)
1. TFA, 0 °C
2. vod. NaOH, THF (Boc)2O
C9e) (12a)
Karbamát 9e z príkladu 9 (2,6 g, 7,88 mmol) sa premiešaval počas 40 minút v TFA pri 0 °C. Zmes sa potom zakoncentrovala a zriedila s THF (10 ml). Pridal sa vodný NaOH roztok (700 mg, 17,5 mmol v 8,8 ml H2O), po čom nasledoval THF (13 ml) roztok (Boc)2O (2,06 g, 9,44 mmol, 1,2 ekviv.). Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri RT (pH sa pritom udržiavalo na hodnote 8 pomocou pridania 10 % vodného NaOH roztoku podľa potreby), potom sa zriedila s H2O, premyla sa s Et2O (3x) a okyslila sa pri 0 °C s 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (3x) a postupne sa premyla s H2O (2x) a soľankou. Po obvyklom opracovaní (MgSO4, filtrácia a skoncentrovanie) sa izolovala požadovaná Boc-chránená aminokyselina (12a) (788 mg, 3,44 mmol, 44 % výťažok). *H NMR (CDC13) δ 5,18 (široký s, 1H), 1,64 - 1,58 (m, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,32 - 1,25 (m, 1 H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Príprava metylesteru kyseliny (IR,2R)/(IS,2.Sj-l-Boc-amino-2-etylcyklopropylkarboxylovej: (12b)
CH2N2/Et2O
EtjO 0’C
12a 12b
Boe derivát 12a (0,30 g, 1,31 mmol) sa rozpustil v Et2O (10 ml) a opracoval sa s čerstvo pripraveným diazometánom v Et2O pri 0 °C, kým zostávala žltá farba mierneho prebytku diazometánu. Po premiešavaní počas 20 minút pri RT sa reakčná zmes zakoncentrovala dosucha, čím sa poskytne 12b ako číry bezfarebný olej (0,32 g, 100 %). ‘H NMR (CDC13) δ 5,1 (široký s, 1 H), 3,71 (s, 3H), 1,62 - 1,57 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 1,28 - 1,21 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Príklad 13
Enzymatické rozlíšenie metyl-(/R, 2R)/(1S,25)-Boc-l-amino-2-etylcyklopropyl-karboxylátu
zmes
* Analýza pomocou HPLC použitím Chiralcel® OD-H kolóny ** Ďalšie prijateľné estery (napríklad Et)
a) Enantioméma zmes US,2R)/(IR,2R) metylesteru kyseliny l-Boc-amino-2-etylkarboxylovej z príkladu 10
SK 288068 Β6 (0,31 g, 1,27 mmol) sa rozpustila v acetóne (3 ml) a potom sa zriedila s vodou (7 ml), pričom sa rýchlo premiešavala. Hodnota pH roztoku sa upravila na 7,5 s 0,05 mol/1 vodným roztokom NaOH pred tým, ako sa pridá Alcalase® [2,4L extrakt od Novo Nordisk Industrials] (300 mg). Počas inkubácie sa pH stabilizovalo s NaOH a zariadenie pH stat sa použilo na monitorovanie pridávania NaOH roztoku. Po 40 hodinách sa zmes zriedila s EtOAc a H2O (s 5 ml nas. NaHCO3) a fázy sa rozdelili. Vodná fáza sa okyslila s 10 % vodným roztokom HC1 a extrahovala sa s EtOAc, vysušila (MgSO4), prefiltrovala sa a zakoncentrovala, čím sa poskytne kyselina 13a (48,5 mg). Absolútna stereochémia sa určila použitím korelácie opísanej v príkladoch 10 a 11.
b) Opracovanie alikvotu kyseliny 13a s diazometánom v Et2O, čím sa poskytne metylester, po čom nasleduje analýza pomocou HPLC použitím chirálnej kolóny [Chiralcel® OD-H, 2,5 % Izopropanol/hexán, izokraticky] ukázalo 51:1 pomer (S,S) izomérov.
Príklad 14
Syntéza kyseliny (1R,2S)/(1S,2R) l-amino-2-etylcyklopropyl-karboxylovej
etyl syn k esteru
c) DBU,
CH3CN RT alylO2C
04a)
etyl anti ku kyseline (RS) t (SS)
Vychádzajúc z kyseliny 9d opísanej v príklade 9:
c) K 9d (1,023 g, 4,77 mmol) v CH3CN (25 ml) sa postupne pridal DBU (860 μΐ, 5,75 mmol, 1,2 ekviv.) a alylbromid (620 μΐ, 7,16 mmol, 1,5 ekviv.). Reakčná zmes sa premiešavala počas 4 hodín pri RT a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa zriedil s Et2O a postupne sa premyl s 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej (2x), H2O, nasýteným vodným roztokom NaHCO3, H2O (2x) a soľankou. Po obvyklom opracovaní (MgSO4, filtrácia a skoncentrovanie) sa požadovaný ester 14a izoloval (1,106 g, 3,35 mmol, 91 % výťažok) ako bezfarebný olej. MS (FAB) 255 (MH+);
'H NMR (CDC13) δ 5,96 - 5,86 (m, 1H), 5,37 - 5,22 (m, 2H), 4,70 - 4,65 (m, 1H), 4,57 - 4,52 (m, 1H), 1,87 -
- 1,79 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,45 - 1,40 (m, 1H), 1,33 - 1,24 (m, 3H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
d) K esteru 14a (1,106 g, 4,349 mmol) v suchom CH2C12 (5 ml) pri RT sa pridal TFA (5 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 1,5-hodiny, a potom sa zakoncentrovala, čím sa poskytne 14b (854 mg, 4,308 mmol, 99 % výťažok). MS (FAB) 199 (MH+); *H NMR (CDC13) δ 5,99 - 5,79 (m, 1H), 5,40 - 5,30 (m, 2H), 4,71 -
- 4,62 (m, 2H), 2,22 - 2,00 (m, 2H), 1,95 - 1,88 (m, 1H), 1,84 - 1,57 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
e) Ku kyseline 14b (853 mg, 4,30 mmol) v suchom benzéne (14,8 ml) sa postupne pridal Et3N (684 μΐ, 4,91 mmol, 1,14 ekviv.) a DPPA (992 μΐ, 4,60 mmol, 1,07 ekviv.). Reakčná zmes sa refluxovala počas 4,5-hodiny, potom sa pridal 2-trimetylsilyletanol (1,23 ml, 8,58 mmol, 2,0 ekviv.). Reflux sa udržiaval počas noci, potom sa reakčná zmes zriedila s Et2O a postupne sa premyla s 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vodou (2x) a soľankou. Po obvyklom opracovaní (MgSO4, filtrácia, skoncentrovanie) sa zvyšok podrobil rýchlej chromatografii (5 cm, 10 až 15 % AcOEt-hexán), čím sa poskytne karbamát 14c (1,212 g, 3,866 mmol, 90 % výťažok) ako bledý žltý olej. MS (FAB) 314 (MH+); ‘H NMR (CDC13) δ 5,93 - 5,84 (m, 1 H), 5,32 - 5,20 (m, 2H), 5,05 (široký s, 1 H), 4,60 - 4,56 (m, 2H), 4,20 - 4,11 (m, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 3H), 1,39 - 1,22 (m, 1H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,86 (m, 1H), 0,04 (s, 9H).
f) Ku karbamátu 14c (267 mg, 0,810 mmol) sa pridal 1,0 mol/1 TBAF roztok v THF (1,62 ml, 1,62 mmol, 2,0 ekviv.). Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri RT, refluxovala sa počas 30 minút, a potom sa zriedila s AcOEt. Roztok sa postupne premyl s vodou (2x) a soľankou. Po obvyklom opracovaní (MgSO4, filtrácia a skoncentrovanie) sa požadovaný amín 14d izoloval (122 mg, 0,721 mmol, 89 % výťažok) ako bledá žltá kvapalina. *H NMR (CDC13) δ 5,94 - 5,86 (m, 1 H), 5,31 - 5,22 (m, 2H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,75 (široký s, 2H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,70 - 0,62 (m, 1 H).
Príklad 15
Syntéza etyl-(/7?, 25)/(/5,27?)-1-amino-2-viny lcyklopropyl-karboxylátu
Ph
-I
Ph^N^COjEt (15a)
a)'BuOK
THF -78 °C až 0 °C
N COjEt <15cj
<15d) vinyl syn k esteru
a) K THF roztoku (180 ml) /erobutoxidu draselného (4,62 g, 41,17 mmol, 1,1 ekviv.) pri -78 °C sa pridal komerčne dostupný imin 15a (10,0 g, 37,41 mmol) v THF (45 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 0 °C a premiešavala sa pri tejto teplote počas 40 minút. Zmes sa potom ochladila späť na 78 °C na pridanie 1,4-dibrómbuténu 15b (8,0 g, 37,40 mmol), a potom sa premiešavala pri 0 °C počas 1 hodiny a ochladila sa späť na -78 °C na pridanie terc-butoxidu draselného (4,62 g, 41,17 mmol, 1,1 ekviv.). Reakčná zmes sa nakoniec premiešavala ešte jednu hodinu pri 0 °C a zakoncentrovala sa, čím sa poskytne látka 15c.
b) , c), d) 15c sa rozpustila v Et2O (265 ml) a opracovala sa s 1 mol/1 vodným roztokom HC1 (106 ml). Po 3,5-hodine pri RT sa vrstvy rozdelili a vodné vrstvy sa premyli s Et2O (2x) a alkalizovali nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Požadovaný amín sa extrahoval s Et2O (3x) a spojené organické extrakty sa premyli so soľankou. Po obvyklom opracovaní (MgSO4, filtrácia a skoncentrovanie) sa zvyšok opracoval so 4 mol/1 HC1 roztokom v dioxáne (187 ml, 748 mmol). Po skoncentrovaní sa hydrochloridová soľ 15d izolovala ako hnedá tuhá látka (2,467 g, 12,87 mmol, 34 % výťažok). *H NMR (CDC13) δ 9,17 (široký s, 3H), 5,75 - 5,66 (m, IH), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, IH), 5,21 (d, J = 10,2 Hz, IH), 4,35 - 4,21 (m, 2H), 2,77 - 2,70 (m, IH), 2,05 (dd, J = 6,4, 10,2 Hz, IH), 1,75 (dd, J = 6,4, 8,3 Hz, IH), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Príklad 16
Príprava etylesteru kyseliny (1/?, 2S/IS, 27?)-4-Boc-amino-2-vinylcyklopropylkarboxylo vej
(Boc)sO
......... .
DIPEA
DMAP
THF
(16a) vinyl syn k esteru
Hydrochloridová soľ 15d (1,0 g, 5,2 mmol) a (Boc)2O (1,2 g, 5,7 mmol) sa rozpustila v THF (30 ml) a opracovala sa s DMAP (0,13 g, 1,04 mmol, 0,2 ekviv.) a diizopropyletylamínom (2,8 ml, 15,6 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala 24 hodín pred tým, ako sa zriedila s EtOAc (40 ml) a premyla sa postupne s nasýteným NaHCO3 (aq), 5 % vodným roztokom HC1 a nasýtenou soľankou. Organická fáza sa vysušila
SK 288068 Β6 (MgSO4), prefiltrovala a zakoncentrovala sa, čím sa poskytne po čistení pomocou rýchlej chromatografie (15 % EtOAc/hexán) 16a (0,29 g, 23 %). 'H NMR (CDC13) δ 5,80 - 5,72 (m, 1H), 5,29 - 5,25 (dd, J = = 17,2,17,2 Hz, 1H), 5,24 - 5,1 (široký s, 1H), 5,10 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 2,15 - 2,04 (m, 1 H), 1,85 - 1,73 (široký s, 1 H), 1,55 - 1,5 (m, 1 H), 1,49 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Príklad 17
Enzymatické rozlíšenie etyl (1R,2S)/(1S,2R) l-amino-2-vinylcyklopropylkarboxylátu
a) alkalaza
NaOH
vinyl syn k esteru (17a)fS,s;
* analýza pomocou HPLC použitím Chiralcel® OD-H kolóny
a) Racemický derivát 17a (0,29 g, 1,14 mmol) sa rozpustil v acetóne (5 ml) a zriedil s H2O (10 ml). Hodnota pH sa upravila s 0,2 mol/1 vodným roztokom NaOH na 7,2 pred pridaním Alcalase® (300 mg). Na udržanie konštantného pH počas inkubácie sa pridal NaOH roztok pomocou pH-stat titrátora počas 9 dní, kým sa nepridalo teoretické množstvo zásady. Nasledovala extrakcia kyselina/zásada, ako je opísané v príklade 13, izolovali sa nehydrolyzovaný ester (0,15 g, 100 %) a hydrolyzovaný materiál (0,139 g, 95 %). Analýza nehydrolyzovaného esteru pomocou HPLC použitím chirálnej kolóny ukazuje pomer 43 : 1 požadovanej látky 17c, ktorej bola priradená (R,S) stereochémia na základe chemickej korelácie, ako je opísané v príkladoch 10 a 11.
Podmienky HPLC analýzy: Chiralcel® OD-H (4,6 mm x 25 cm), izokratické podmienky použitím zmesi
2,5 % izopropanol/hexán ako mobilnej fázy.
Príklad 18
Rozlíšenie (1R,2S)/(1S,2R) l-amino-2-vinylcyklopropylkarboxylátu pomocou kryštalizácie s kyselinou dibenzoyl-D-vínnou
K roztoku surového racemického (1S,2S a 1R.2R) etyl-1-amino-2-vinylcy- klopropylkarboxylátu [získaný z N-(difenylmetylén)glycín-etylesteru (25,0 g, 93,5 mol), ako je opísané v príklade 15] v EtOAc (800 ml) sa pridala kyselina dibenzoyl-D-vínna (33,5 g, 93,5 mol). Zmes sa zahrievala pod refluxom, nechala sa pri RT počas 15 minút, potom sa ochladila na 0 °C. Po 30 minútach sa získala biela tuhá látka. Tuhá látka sa prefiltrovala, premyla s EtOAc (100 ml) a vysušila na vzduchu. Tuhá látka sa suspendovala v acetóne (70 ml), opracovala sa ultrazvukom a prefiltrovala sa (3x). Tuhá látka sa následne rekryštalizovala dvakrát z horúceho acetónu (dávka A). Materský lúh sa zakoncentroval a zvyšok sa rekryštalizoval trikrát z horúceho acetónu (dávka B). Tieto dve dávky amorfnej bielej tuhej látky soli kyseliny dibenzoyl-D-vínnej sa spojili (5,53 g) a suspendovali v zmesi Et2O (250 ml) a nasýteného NaHCO3 roztoku (150 ml). Organická vrstva sa premyla so soľankou, vysušila (MgSO4) a prefiltrovala sa. Filtrát sa zriedil s 1 mol/1 HCl/Et2O (100 ml) a zakoncentroval sa za zníženého tlaku. Olejový zvyšok sa odparil s CC14, čím sa poskytne etyl-l(R)-amino-2(S)-vinylcyklopropánkarboxylát, hydrochlorid (940 mg, 11 % výťažok) ako biela hygroskopická tuhá látka: [a]25D +39,5 °C (c 1,14 MeOH); [a]25'365 +88,5 °C (c 1,14 MeOH); ‘H NMR (DMSO-d6) δ 9,07 (široký s, 2H), 5,64 (ddd, J = = 17,2, 10,4,8,7 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 2H), 2,51 - 2,45 (m, piky rušené s DMSO, 1H), 1,84 (dd, J =10,0, 6,0 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 8,3, 6,0Hz, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 156 (MH)+; enantioméma čistota sa určila ako 91 % ee pomocou HPLC analýzy (CHIRALPAK AS® kolóna, Hex:i-PrOH) Boe derivátu.
Príklad 19
Príprava hydrochloridu metylesteru kyseliny (lR,2S)/(lS,2R)-l-ammo-2-vinylcyklopropán karboxylovej (190
H_N+^C02Et ,HCI CHO x —<«·>—
Na2SO4/TBME
EtjN
<19b)
19c
LíOtBu (2.1 ekv.) toluén / RT potom H30*,po(omNaOH
<19d)
BoCjO
TBME
BocHN
(19e)
NaOMe
MeOH
BocHN
(19f)
Príprava imínu 19b
Glycín-etylester, hydrochlorid 19a (1519,2 g, 10,88 mol, 1,0 ekviv.) sa suspendoval v terc-butylmetyléteri (8 1). Pridal sa benzaldehyd (1155 g,10,88 mol, 1 ekviv.) a bezvodý síran sodný (773 g, 5,44 mol, 05 ekviv.) a zmes sa ochladila na 5 °C v kúpeli ľad-voda. Po kvapkách sa pridal trietylamín (2275 ml, 16,32 mol,
1,5 ekviv.) počas 15 minút (použitie 0,5 1 terc-butylmetyl-éteru na oplachy) a zmes sa premiešavala počas 40 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa potom zastavila pomocou prídavku zmesi ľad-studená voda (5 1) a organická vrstva sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala s ŕerc-butylmetyléterom (1 1) a spojené organické fázy sa premyli so zmesou nasýteného roztoku NaHCO3 (400 ml) a vody (1,6 1) a potom soľankou. Roztok sa vysušil nad MgSO4, zakoncentroval sa za zníženého tlaku a zvyšný žltý olej sa vysušil do konštantnej hmotnosti za vákua. Imín 19b sa získal ako hustý žltý olej, ktorý tuhne pri 20 °C (2001 g, 96 % výťažok): *H NMR (CDClj, 400 MHz) δ 8,30 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 4,40 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H).
Príprava racemického hydrochloridu etylesteru kyseliny N-Boc-(lR,2S)/(lS,2R)-l-amino-2-vinylcyklopropán-karboxylovej 19e
7erc-butoxid lítny (4,203 g, 52,5 mmol, 2,1 ekviv.) sa suspendoval v suchom toluéne (60 ml). Imín 19b (5,020 g, 26,3 mmol, 1,05 ekviv.) a dibromid 19c (5,3489, 25 mmol, 1 ekviv) sa rozpustili v suchom toluéne (30 ml) a tento roztok sa pridal po kvapkách počas 30 minút do premiešavaného roztoku LiOtBu pri laboratórnej teplote. Po dokončení sa tmavočervená zmes premiešavala počas ďalších 10 minút a reakcia sa zastavila pomocou prídavku vody (50 ml) a ŕerc-butylmetyl- éteru (TBME, 50 ml). Vodná fáza sa rozdelila a extrahovala druhýkrát s TBME (50 ml). Organické fázy sa spojili, pridal sa roztok 1 mol/1 HC1 (60 ml) a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Organická fáza sa oddelila a extrahovala sa s vodou (40 ml). Vodné fázy sa potom spojili, nasýtili soľou (35 g) a pridal sa TBME (50 ml). Premiešavaná zmes sa potom alkalizovala na pH 13 až 14 opatrným prídavkom 10 mol/1 NaOH. Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala s TBME (2 x 50 ml). Organické extrakty obsahujúce voľný amín 19d sa spojili a pridal sa di-rerc-butyldikarbonát (5,46 g, 25 mmol, 1 ekviv.). Po premiešavaní počas noci pri laboratórnej teplote TLC ukázala časť nezreagovaného voľného amínu. Pridal sa ďalší di-fôrc-butyldikarbonát (1,09 g, 5 mmol, 0,2 ekviv.) a zmes sa refluxovala počas 2 hodín, v tomto bode TLC analýza ukazovala úplnú konverziu 19d na karbamát 19e. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, vysušil sa nad MgSO4 a zakoncentroval sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie použitím zmesi 10 % a potom 20 % EtOAc/hexán ako eluenta. Čistený 19e sa získal ako číry žltý olej, ktorý pomaly tuhol za vákua (4,014 g, 63 % výťažok).
‘H NMR (CDClj, 400 MHz) δ 5,77 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 17, 1,5 Hz, 1 H), 5,18 (široký s, 1H), 5,11 (dd J = 10, 1,5 Hz, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 2,13 (q, J = 8,5 Hz, 1 H), 1,79 (široký m, 1 H), 1,46 (m, 1 H), 1,45 (s, 9H), 1,26 (t, J - 7 Hz, 3 H).
Príprava látky 19f pomocou trans-esterifikácie 19e
Etylester 19e (10,807 g, 42,35 mmol) sa rozpustil v suchom metanole (50 ml) a pridal sa roztok metoxidu sodného v MeOH (25 % hmotnostných, 9,7 ml, 42 mmol, 1 ekvivalent). Zmes sa zahrievala pri 50 °C počas hodín, v tomto bode TLC analýza ukázala úplnú trans-esterifikáciu (19e Rf 0,38, 19f Rf 0,34 v zmesi 20 %
EtOAc/hexán). Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a okyslila sa na pH 4 použitím roztoku mol/1 HC1 v dioxáne. Vyzrážaný NaCl sa odstránil pomocou filtrácie (použitie fôrc-butylmetyl-éteru na premytie) a prchavé zložky sa odstránili za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridal íerc-butylmetyl-éter
SK 288068 Β6 (100 ml) a tuhá látka sa odstránila pomocou filtrácie. Odparenie filtrátu za zníženého tlaku a vysušenie za vákua poskytli čistý metylester 19f (10,11 g, 99 % výťažok).
‘H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 5,75 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 17, 1 Hz, 1 H), 5,18 (široký s, 1H), 5,11 (ddd, J = 10, 1,5, 0,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,14 (q, J = 9 Hz, 1 H), 1,79 (široký m, 1 H), 1,50 (široký m, 1 H), 1,46 (s, 9H).
Príklad 20
Enzymatické optické rozlíšenie hydrochloridu metylesteru kyseliny (/7?,2S)-l-amino-2-vinylcyklopropánkarboxylovej
BocHN CO2Me alkaláza 2,41
O9ť) pH 8.2-8.5
(20a)
<20b)
Príprava metylesteru kyseliny /V-Boc-(//?,2S)-l-amino-2-vinylcyklopropán- karboxylovej 20a
Racemický ester 19f (0,200 g, 0,83 mmol) sa rozpustil v acetóne (3 ml) a pridala sa voda (7 ml). 0,05 mol/1 roztok NaOH (1 kvapka) sa pridal na úpravu pH roztoku na asi 8 a potom sa pridal Alcalase® 2.4L (Novo Nordisk Biochem, 0,3 g v jednom ml vody). Zmes sa premiešavala prudko pri laboratórnej teplote, za udržiavania pH roztoku na hodnote 8 použitím automatického titrátora. Na začiatku dňa 4 a 5 premiešavania pri pH 8 sa pridal ďalší roztok enzýmu (2 x 0,3 g). Po celkovo 5 dňoch sa spotrebovalo celkom 8,3 ml 0,05 mol/1 NaOH. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc a vodou a organická fáza sa oddelila. Po premytí so soľankou sa organické extrakty vysušili (MgSO4) a zakoncentrovali za vákua. Látka 20a (0,059 g, 30 % výťažok) sa získala ako číry olej: *H NMR identické ako pri látke 19f, HPLC (Chiralcel ODH, 4,6 x 250 mm, izokraticky 1 % EtOH v hexáne, 0,8 ml/min. prietoková rýchlosť): (IR,2S)-2 Rf 19,3 minúty (97 %); (lS,2R)-2 Rf 17,0 minút (3 %).
Príprava hydrochloridu metylesteru kyseliny (7R,2S)-l-amino-2-vinylcyklopropán- karboxylovej 20b
Látka 20a (39,96 g, 165,7 mmol) sa rozpustila v dioxáne (25 ml) a roztok sa pridal po kvapkách s premiešavaním do 4 mol/1 HC1 v dioxáne (Aldrich, 250 ml). Po 45 minútach TLC analýza ukázala úplnú deprotekciu. Prchavé zložky sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa spolu odparil dvakrát s MeOH (2 x 100 ml). K hnedému olejovému zvyšku sa pridal éter (300 ml) a MeOH (10 ml) a zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, čo viedlo k zrážaniu polo-tuhej látky. Pridal sa ďalší MeOH (15 ml) a premiešavanie pokračovalo počas 6 hodín, v tomto bode sa žltkastá tuhá látka oddelila pomocou filtrácie. Produkt sa premyl s roztokom 5 % MeOH v éteri (50 ml) a éterom (2 x 50 ml), a vysušil sa za vákua, čím sa poskytne látka 20b ako žltkastá tuhá látka (22,60 g, 76 % výťažok). Filtráty (vrátane premývacích roztokov) sa odparili za vákua, čím sa poskytne ďalšia látka 20b ako hnedý olej (7,82 g, 26 % výťažok). Obe frakcie boli dostatočne čisté na použitie v syntéze inhibítorov HCV proteázy: [a]D 25 +38,2 °C (c 1,0, MeOH).
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (široký s, 3H), 5,65 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1 H), 5,36 (dd, J = 17,
1,5 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10, 1,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,50 (q, prekryté s DMSO signálom, J = 9 Hz, 1H), 1,86 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 8, 6Hz, 1 H).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob rozlíšenia enantiomémej zmesi metylesteru kyseliny l-amino-2-vinylcyklopropylkarboxylovej alebo jej N-chránenej zmesi, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok pôsobenia esterázy subtilizínu Bacillus licheniformis (Alcalase) na túto zmes, čím sa získa požadovaný enantiomér metylesteru kyseliny l-amino-2-vinylcyklopropylkarboxylovej alebo jej N-chránenej formy.
  2. 2. Spôsob rozlíšenia enantiomémej zmesi metyl-(77?,2R)/(/S,2S)-Boc-l-amino-2-etylcyklopropyl-karboxylátu vzorca:
    podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa pôsobenie esterázou subtilizínu Bacillus licheniformis (Alcalase) na túto zmes, čím vznikajú produkty vzorcov:
    (S,S)
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že na zmes sa pôsobí esterázou v podmienkach, pri ktorých je kontrolované pH.
  4. 4. Spôsob rozlíšenia enantiomémej zmesi etyl-(/7?,2S)/(/S,27?)-Boc-l-amino-2-vinylcyklopropyl-karboxylátu vzorca:
    podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa pôsobenie esterázou subtilizínu Bacillus li-
    cheniformis (Alcalase) na túto zmes, čím vznikajú produkty vzorcov: m o 1 o H Q u (S,R) a (R.S)
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že na zmes sa pôsobí esterázou v podmienkach, pri ktorých je kontrolované pH.
  6. 6. Spôsob rozlíšenia enantiomémej zmesi metyl-(7R,2S)/(lS,27?)-Boc-l- amino-2-vinylcyklopropylkarboxylátu vzorca:
    podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa pôsobenie esterázou subtilizínu Bacillus licheniformis (Alcalase) na túto zmes, čím vzniká produkt vzorca:
SK50026-2009A 1998-08-10 1999-08-09 Process for resolution of enantiomeric mixture SK288068B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9593198P 1998-08-10 1998-08-10
US13238699P 1999-05-04 1999-05-04
PCT/CA1999/000736 WO2000009543A2 (en) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis c inhibitor tri-peptides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK288068B6 true SK288068B6 (sk) 2013-05-03

Family

ID=26790767

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK206-2001A SK286994B6 (sk) 1998-08-10 1999-08-09 Tri-peptidové analógy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
SK50026-2009A SK288068B6 (sk) 1998-08-10 1999-08-09 Process for resolution of enantiomeric mixture

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK206-2001A SK286994B6 (sk) 1998-08-10 1999-08-09 Tri-peptidové analógy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty

Country Status (43)

Country Link
US (11) US6323180B1 (sk)
EP (2) EP2028186B1 (sk)
JP (2) JP4485685B2 (sk)
KR (2) KR100672229B1 (sk)
CN (2) CN101143892B (sk)
AR (3) AR020880A1 (sk)
AT (1) ATE430158T1 (sk)
AU (1) AU769738B2 (sk)
BG (1) BG65738B1 (sk)
BR (2) BR9917805B1 (sk)
CA (2) CA2445938C (sk)
CO (1) CO5261542A1 (sk)
CY (2) CY1109291T1 (sk)
CZ (2) CZ301268B6 (sk)
DE (1) DE69940817D1 (sk)
DK (2) DK2028186T3 (sk)
EA (1) EA003906B1 (sk)
EE (1) EE05517B1 (sk)
ES (2) ES2405930T3 (sk)
HK (2) HK1040085B (sk)
HR (1) HRP20010102B1 (sk)
HU (2) HU230701B1 (sk)
ID (1) ID27839A (sk)
IL (3) IL141012A0 (sk)
IN (3) IN211493B (sk)
ME (1) ME00381B (sk)
MX (2) MX261584B (sk)
MY (1) MY127538A (sk)
NO (2) NO328952B1 (sk)
NZ (1) NZ510396A (sk)
PE (1) PE20000949A1 (sk)
PH (1) PH11999002002B1 (sk)
PL (1) PL204850B1 (sk)
PT (2) PT2028186E (sk)
RS (3) RS53562B1 (sk)
SA (1) SA99200617B1 (sk)
SI (2) SI2028186T1 (sk)
SK (2) SK286994B6 (sk)
TR (2) TR200100432T2 (sk)
TW (1) TWI250165B (sk)
UA (1) UA75026C2 (sk)
WO (1) WO2000009543A2 (sk)
ZA (1) ZA200100971B (sk)

Families Citing this family (423)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ335276A (en) 1996-10-18 2000-09-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus (HCV) NS3 (Non Structural Protein 3) protease
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
KR100834991B1 (ko) * 1999-06-25 2008-06-05 백광산업 주식회사 대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰유전자
MXPA02009920A (es) 2000-04-05 2003-03-27 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c9 que comprenden partes p2 n-ciclicas.
CN1935833A (zh) 2000-04-19 2007-03-28 先灵公司 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
WO2001085720A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) * 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
CZ2003195A3 (cs) 2000-07-21 2003-04-16 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostředek
KR100904788B1 (ko) 2000-07-21 2009-06-25 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스의 ｎｓ3-세린 프로테아제억제제로서의 신규한 펩티드
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
CN100391967C (zh) * 2000-11-20 2008-06-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 丙型肝炎三肽抑制剂
EP1343807B1 (en) 2000-12-12 2009-04-29 Schering Corporation Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
SI1355916T1 (sl) 2001-01-22 2007-04-30 Merck & Co Inc Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze
EP1404704B9 (en) 2001-07-11 2008-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
DE10297210B4 (de) 2001-09-14 2009-01-02 Honda Giken Kogyo K.K. Aufprall absorbierende Frontgrillanordnung für ein Kraftfahrzeug
MXPA04003825A (es) 2001-10-24 2004-07-08 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasa, en particular la ns3-ns4a proteasa del virus de hepatitis c, que incorpora un sistema de anillo fusionado.
EP1440068A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-28 Glaxo Group Limited Acyl dihydro pyrrole derivatives as hcv inhibitors
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
DE60329367D1 (de) 2002-01-23 2009-11-05 Schering Corp Verwendung bei der bekämpfung von hepatitis c virusinfektion
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
KR20110028665A (ko) 2002-04-11 2011-03-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3-ｎｓ4 프로테아제의 억제제
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003301959A1 (en) * 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
DE60334205D1 (en) * 2002-05-20 2010-10-28 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus-hemmer
DE60336550D1 (de) * 2002-05-20 2011-05-12 Bristol Myers Squibb Co Inhibitoren des hepatitis-c-virus
KR100457857B1 (ko) * 2002-05-23 2004-11-18 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
CN104193791A (zh) 2002-06-28 2014-12-10 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20050069522A1 (en) * 2002-08-12 2005-03-31 Richard Colonno Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
EP1408031A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
PL376454A1 (en) 2002-10-24 2005-12-27 Glaxo Group Limited 1-acyl-pyrrolidine derivatives for the treatment of viral infections
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ES2354282T3 (es) * 2003-03-05 2011-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Análogos peptídicos inhibidores de la hepatitis c.
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
KR100960802B1 (ko) * 2003-03-08 2010-06-01 주식회사유한양행 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제
EP1615947A2 (en) * 2003-04-10 2006-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing macrocyclic compounds
EP2033654B1 (en) * 2003-04-16 2012-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Process for resolving a mixture of alkyl ester enantiomers using an enzyme
SI1615613T1 (sl) * 2003-04-18 2010-03-31 Enanta Pharm Inc Kinoksalinilni makrociklični inhibitorji serinske proteaze hepatitisa C
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
DK1654261T3 (da) * 2003-05-21 2008-01-14 Boehringer Ingelheim Int Hepatitis C-inhibitorforbindelser
MXPA05012788A (es) 2003-05-30 2006-02-22 Pharmasset Inc Analogos de nucleosidos fluorados modificados.
US7273851B2 (en) * 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
WO2004113365A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
DK1658302T3 (da) 2003-07-25 2010-11-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Purinnukleosidanaloge til behandling af sygdomme forårsaget af Flavirividae, herunder hepatitis C
CA2536570A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Schering Corporation Novel peptidomimetic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
ATE500264T1 (de) * 2003-09-22 2011-03-15 Boehringer Ingelheim Int Makrozyklische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
ATE497505T1 (de) * 2003-09-26 2011-02-15 Schering Corp Makrocyclische inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
KR20120010278A (ko) 2003-10-10 2012-02-02 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의 억제제
CN102020697B (zh) 2003-10-14 2014-10-29 F·霍夫曼-罗须公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
JP4890254B2 (ja) 2003-10-27 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼ耐性突然変異体
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007532479A (ja) * 2003-11-20 2007-11-15 シェーリング　コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの脱ペプチド化インヒビター
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2547770A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 Fabrice Gallou Removal of ruthenium by-product by supercritical fluid processing
ATE464286T1 (de) 2003-12-15 2010-04-15 Japan Tobacco Inc Cyclopropanderivate und ihre pharmazeutische verwendung
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE495185T1 (de) * 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
CA2552319C (en) * 2004-01-30 2012-08-21 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
EP2311851A3 (en) 2004-02-04 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN103304541A (zh) 2004-02-20 2013-09-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
SI1719773T1 (sl) 2004-02-24 2009-08-31 Japan Tobacco Inc Kondenzirane heterotetraciklične spojine in njihova uporaba kot inhibitorji polimeraze HCV
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7192957B2 (en) 2004-02-27 2007-03-20 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
CN1946690A (zh) * 2004-02-27 2007-04-11 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的含环丁烯二酮基团化合物
JP4745327B2 (ja) 2004-02-27 2011-08-10 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼのインヒビター
DE602005015093D1 (de) 2004-02-27 2009-08-06 Schering Corp Neue verbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
DE602005021760D1 (de) * 2004-02-27 2010-07-22 Schering Corp Schwefelverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
US7342041B2 (en) 2004-02-27 2008-03-11 Schering Corporation 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
EP1725548B1 (en) * 2004-03-12 2015-01-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors
CA2556917C (en) 2004-03-15 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
AU2005228894B9 (en) * 2004-03-30 2011-10-13 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7754718B2 (en) 2004-05-05 2010-07-13 Yale University Antiviral helioxanthin analogs
DE602005015452D1 (de) 2004-05-20 2009-08-27 Schering Corp Substituierte proline als hemmer der ns3-serinprotease des hepatits-c-virus
WO2005116054A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2005267421B2 (en) 2004-06-24 2010-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
CA2556669C (en) * 2004-06-28 2012-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
PL382845A1 (pl) 2004-07-16 2008-01-21 Gilead Sciences, Inc. Związki przeciwwirusowe
EP1771454B1 (en) * 2004-07-20 2011-06-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP1789074A4 (en) * 2004-08-09 2009-08-12 Alios Biopharma Inc PROTEASE-RESISTANT HYPERGLYCOSYL SYNTHETIC POLYPEPTIDE VARIANTS, ORAL FORMULATIONS AND METHODS OF USING THE SAME
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
WO2006026352A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2006031725A2 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Pharmasset, Inc. Preparation of 2'­fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
WO2006030892A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 複素環化合物の製造方法
SG155967A1 (en) 2004-10-01 2009-10-29 Vertex Pharma Hcv ns3-ns4a protease inhibition
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) * 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN103172697A (zh) 2005-03-08 2013-06-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备大环化合物的方法
WO2006119061A2 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101218224B (zh) 2005-05-13 2013-05-08 Viro化学制药公司 治疗或预防黄病毒感染的组合物和方法
CN101212970B (zh) * 2005-06-02 2010-07-21 先灵公司 Hcv蛋白酶抑制剂与表面活性剂的组合物
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
WO2006130666A2 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Medicaments and methods combining a hcv protease inhibitor and an akr competitor
CA2610167A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Administration of hcv protease inhibitors in combination with food to improve bioavailability
WO2006138507A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Novartis Ag Use of sanglifehrin in hcv
TWI449711B (zh) * 2005-06-30 2014-08-21 Virobay Inc Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）抑制劑
US7608592B2 (en) * 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7470664B2 (en) * 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
CA2615921C (en) * 2005-07-20 2011-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs with a quinoline or a thienopyridine moiety
SG166791A1 (en) * 2005-07-25 2010-12-29 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
US7666834B2 (en) 2005-07-29 2010-02-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
WO2007014920A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
EP1912997B1 (en) 2005-07-29 2011-09-14 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
ES2449540T3 (es) 2005-07-29 2014-03-20 Janssen R&D Ireland Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
PL1919899T3 (pl) 2005-07-29 2011-06-30 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JP5171624B2 (ja) 2005-07-29 2013-03-27 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大環状阻害剤
CA2615896C (en) * 2005-08-01 2012-11-13 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
WO2007016589A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP1915054A4 (en) 2005-08-09 2010-09-01 Merck Sharp & Dohme CYCLIC ACETAL DERIVATIVES OF RIBONUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
PL385229A1 (pl) 2005-08-19 2008-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposoby i związki pośrednie
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
ES2364426T3 (es) 2005-09-09 2011-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Proceso de metátesis con cerrado del anillo para la preparación de péptidos macrocíclicos.
CA2624333A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Intermune, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis c viral replication
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2392589A3 (en) 2005-11-11 2012-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
CN102702194A (zh) 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
KR20080080395A (ko) * 2005-12-21 2008-09-03 아보트 러보러터리즈 항바이러스 화합물
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
AU2007223797A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole derivatives with anti-HCV activity
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
ES2543840T3 (es) 2006-04-11 2015-08-24 Novartis Ag Inhibidores espirocíclicos del VHC/VIH y sus usos
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CA2651762A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) * 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7718612B2 (en) * 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
MX2009000882A (es) 2006-08-17 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de la polimerasa virica.
WO2008063727A2 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
CA2667165A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8309540B2 (en) * 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP5345541B2 (ja) * 2006-10-24 2013-11-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
MY164469A (en) 2006-10-27 2017-12-15 Msd Italia Srl Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007318164B2 (en) * 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080108632A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) * 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008058393A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR064258A1 (es) 2006-11-17 2009-03-25 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c
US20100081672A1 (en) * 2006-12-07 2010-04-01 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
JP2010513450A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2094276A4 (en) * 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
WO2008074035A1 (en) * 2006-12-27 2008-06-19 Abbott Laboratories Hcv protease inhibitors and uses thereof
WO2008095058A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
EP2134717A2 (en) 2007-02-27 2009-12-23 Vertex Pharmceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP2463284A1 (en) 2007-02-27 2012-06-13 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
PT2144604E (pt) * 2007-02-28 2011-10-19 Conatus Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
US20100074867A1 (en) * 2007-03-23 2010-03-25 Schering Corporation Patent Department, K-6-1; 1990 P1-nonepimerizable ketoamide inhibitors of hcv ns3 protease
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134398A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
SG174809A1 (en) * 2007-05-03 2011-10-28 Intermune Inc Macrocyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
KR20120011093A (ko) * 2007-05-09 2012-02-06 화이자 인코포레이티드 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도
AU2008251425A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Array Biopharma, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN101790524B (zh) * 2007-06-29 2014-07-16 吉里德科学公司 抗病毒化合物
MX2009013830A (es) 2007-06-29 2010-03-01 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales.
AU2008277442A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
CA2699891C (en) * 2007-07-19 2013-10-22 Nigel Liverton Macrocyclic compounds as antiviral agents
CA2693997C (en) 2007-08-03 2013-01-15 Pierre L. Beaulieu Viral polymerase inhibitors
MX2010002407A (es) 2007-08-30 2010-03-26 Vertex Pharma Cocristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
WO2009055335A2 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
CN102026544A (zh) 2007-11-14 2011-04-20 益安药业 大环四唑基丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂
US8263549B2 (en) * 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2009070689A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
US8361958B2 (en) * 2007-12-05 2013-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl HCV serine protease inhibitors
WO2009076173A2 (en) 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated tripeptide hcv serine protease inhibitors
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8273709B2 (en) 2007-12-14 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic HCV serine protease inhibitors
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
WO2009094438A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-containing tripeptide hcv serine protease inhibitors
CA2713005A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluorinated tripeptides as hcv serine protease inhibitors
JP5574982B2 (ja) 2008-02-04 2014-08-20 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
CA2713108A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Virobay, Inc. Inhibitors of cathepsin b
WO2009108507A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
MX2010010276A (es) * 2008-03-20 2011-03-25 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos fluorinados como inhibidores del virus de hepatitis c.
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8163921B2 (en) * 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2011518882A (ja) * 2008-04-28 2011-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
WO2009134987A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044023B2 (en) 2008-05-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010014134A1 (en) 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharamaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2540350B1 (en) 2008-07-22 2014-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of a macrocyclic quinoxaline compound which is an hcv ns3 protease inhibitor with other hcv agents
KR20110033291A (ko) 2008-07-23 2011-03-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
EP2331538B1 (en) 2008-09-16 2014-04-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent hcv inhibitor
NZ591030A (en) * 2008-09-17 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
EP2334662A1 (en) 2008-09-26 2011-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010039801A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating hepatitis c virus infection
KR20110075019A (ko) * 2008-10-15 2011-07-05 인터뮨, 인크. 치료용 항바이러스성 펩티드
KR20110074941A (ko) 2008-10-30 2011-07-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 아릴피리돈 유도체
KR20110087297A (ko) * 2008-11-21 2011-08-02 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 경구 투여용의 강력한 ｈｃｖ 억제제의 약제학적 조성물
US9120779B2 (en) 2008-12-03 2015-09-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
PE20150939A1 (es) 2008-12-03 2015-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la proteina no estructural 5a del virus de la hepatitis c
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UY32325A (es) * 2008-12-19 2010-07-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de ns3 proteasa del vhc
JP2012513434A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環式抗ウイルス化合物
TW201036612A (en) 2008-12-22 2010-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
EP2671888A1 (en) 2008-12-23 2013-12-11 Gilead Pharmasset LLC 3',5'-cyclic nucleoside phosphate analogues
NZ617066A (en) 2008-12-23 2015-02-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
US8716262B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2385838A1 (en) 2009-01-07 2011-11-16 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
WO2010100178A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
WO2010118009A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-14 Ptc Therapeutics, Inc. Hcv inhibitor and therapeutic agent combinations
JP2012523419A (ja) 2009-04-08 2012-10-04 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
AU2010240888A1 (en) 2009-04-25 2011-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AR077004A1 (es) * 2009-06-09 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales
SG176976A1 (en) 2009-06-24 2012-02-28 Hoffmann La Roche Heterocyclic antiviral compound
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2448912A4 (en) * 2009-07-02 2014-05-28 Reddys Lab Ltd Dr ENZYMES AND METHODS FOR DEDOLDING AMINOVINYL-CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
WO2011005646A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US9284307B2 (en) 2009-08-05 2016-03-15 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors
CN102471239A (zh) * 2009-08-10 2012-05-23 住友化学株式会社 光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
ES2588204T3 (es) * 2009-09-15 2016-10-31 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibidores de la proteasa de HCV
CN102741270B (zh) * 2009-09-28 2015-07-22 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
US9193740B2 (en) * 2009-10-19 2015-11-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
CN102596201A (zh) 2009-10-30 2012-07-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含BI201335、干扰素α和利巴韦林的HCV组合治疗的用药方案
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
AU2010326225A1 (en) 2009-11-25 2012-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
BR112012014899A2 (pt) 2009-12-18 2017-03-14 Idenix Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir uma infecção por vírus de hepatite c em um sujeito, método para tratar , prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença hepática ou distúrbio associado a uma infecção por vírus de hepatite c em um sujeito, método para inibir a replicação de um vírus em um hospedeiro, método para inibir a replicação de um vírus
JP2013515746A (ja) 2009-12-24 2013-05-09 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
KR101781789B1 (ko) 2010-01-27 2017-09-26 에이비 파르마 리미티드. C형 간염 바이러스 억제제로 사용되는 다환 헤테로사이클릭 화합물
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
WO2011119870A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
PT2752422T (pt) 2010-03-31 2017-11-07 Gilead Pharmasset Llc Síntese estereosseletiva de princípios ativos contendo fósforo
CN102917585A (zh) 2010-04-01 2013-02-06 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
US20130157258A1 (en) 2010-06-15 2013-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
BR112013006693B1 (pt) 2010-09-21 2022-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc Compostos inibidores da serino protease hcv derivada de prolina macrocíclica
CN103228278A (zh) * 2010-09-30 2013-07-31 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗hcv感染的组合疗法
AU2011311880B2 (en) 2010-10-08 2014-07-24 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
JP5906253B2 (ja) * 2010-12-16 2016-04-20 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウイルス性化合物
SG191759A1 (en) 2010-12-30 2013-08-30 Enanta Pharm Inc Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP2658859A4 (en) 2010-12-30 2014-07-30 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
TW201309690A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
JPWO2012176715A1 (ja) 2011-06-21 2015-02-23 三菱瓦斯化学株式会社 １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
WO2013016490A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
DE202012012998U1 (de) 2011-08-31 2014-06-13 Daniel Elias Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2014526474A (ja) 2011-09-12 2014-10-06 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
MX2014003705A (es) 2011-10-10 2014-07-22 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales.
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DK2583680T1 (da) 2011-10-21 2015-01-19 Abbvie Inc Mono (PSI-7977) eller kombinationsbehandling af DAA til anvendelse ved behandling af HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DK2583677T1 (da) 2011-10-21 2015-01-19 Abbvie Inc Fremgangsmåder til behandling af HCV omfattende mindst to direktevirkende antivirale midler, ribavirin, men ikke inteferon
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
BR112014013649A2 (pt) 2011-12-06 2020-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University métodos e agentes para o tratamento de doenças virais e usos dos referidos agentes
RU2014127848A (ru) 2011-12-16 2016-02-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы hcv ns5a
PL2794629T3 (pl) 2011-12-20 2018-02-28 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-metylo-podstawione pochodne nukleozydowe jako inhibitory replikacji rna hcv
US9708357B2 (en) 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
US20140037719A1 (en) 2012-01-12 2014-02-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabilized pharmaceutical formulations of a potent hcv inhibitor
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
CA2857262A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
JP2015509980A (ja) 2012-03-14 2015-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｃｖ−ｈｉｖ同時感染患者集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
JP2015512900A (ja) 2012-03-28 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
NZ702744A (en) 2012-05-22 2016-12-23 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
MX353422B (es) 2012-10-08 2018-01-12 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloronucleósido para infección por vhc.
SG11201502802PA (en) 2012-10-19 2015-05-28 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
MX2015009176A (es) 2013-01-23 2015-11-09 Hoffmann La Roche Derivados de triazola antivirales.
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9428469B2 (en) 2013-03-05 2016-08-30 Hoffmann-La Roche Antiviral compounds
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
KR20160005334A (ko) 2013-03-14 2016-01-14 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 소바프레비르 제조 방법
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
MY186547A (en) 2013-05-16 2021-07-26 Riboscience Llc 4?-fluoro-2?-methyl substituted nucleoside derivatives
MX2015015781A (es) 2013-05-16 2016-06-02 Riboscience Llc Derivados de nucleósido 4'-azido, 3'-deoxi-3'-fluoro sustituido.
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
JP2016529293A (ja) 2013-08-27 2016-09-23 ギリアド ファーマセット エルエルシー ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US9717797B2 (en) 2013-12-05 2017-08-01 International Business Machines Corporation Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2019060740A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Riboscience Llc 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION
JP2022510407A (ja) 2018-12-04 2022-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
JPH05155827A (ja) * 1991-12-09 1993-06-22 Banyu Pharmaceut Co Ltd ｃｉｓ−２−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法
CN1141591A (zh) * 1994-02-23 1997-01-29 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
US5500208A (en) 1994-06-07 1996-03-19 The Procter & Gamble Company Oral compositions comprising a novel tripeptide
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
IT1277914B1 (it) * 1995-08-22 1997-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e
CA2165996C (en) * 1995-12-22 2002-01-29 Murray Douglas Bailey Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives
DE19600034C2 (de) 1996-01-02 2003-12-24 Degussa 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
NZ335276A (en) 1996-10-18 2000-09-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus (HCV) NS3 (Non Structural Protein 3) protease
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
PT1003775E (pt) 1997-08-11 2005-07-29 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inibidores da hepatite c
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
DE19835120C1 (de) * 1998-08-04 1999-10-21 Westfalia Separator Ag Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
ES2354282T3 (es) * 2003-03-05 2011-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Análogos peptídicos inhibidores de la hepatitis c.
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IN2001MU00127A (sk) 2005-03-04
EA003906B1 (ru) 2003-10-30
ME00381B (me) 2011-10-10
HUP0105144A3 (en) 2002-11-28
MEP58508A (en) 2011-05-10
RS20090459A (en) 2010-06-30
YU9401A (sh) 2003-02-28
AU5273199A (en) 2000-03-06
BR9917805B1 (pt) 2014-06-17
CN1323316A (zh) 2001-11-21
DK1105413T3 (da) 2009-08-17
SK286994B6 (sk) 2009-09-07
KR20060083992A (ko) 2006-07-21
EP2028186A2 (en) 2009-02-25
RS53562B1 (sr) 2015-02-27
CY1113935T1 (el) 2016-07-27
EE05517B1 (et) 2012-02-15
TWI250165B (en) 2006-03-01
TR200200129T2 (tr) 2002-06-21
PL204850B1 (pl) 2010-02-26
ES2326707T3 (es) 2009-10-16
ZA200100971B (en) 2002-06-26
USRE41356E1 (en) 2010-05-25
HU229262B1 (en) 2013-10-28
UA75026C2 (en) 2006-03-15
EA200100228A1 (ru) 2001-10-22
JP5021711B2 (ja) 2012-09-12
USRE42164E1 (en) 2011-02-22
BG105232A (en) 2001-11-30
CN101143892A (zh) 2008-03-19
CA2445938C (en) 2012-10-30
HU230701B1 (hu) 2017-10-30
IN211493B (sk) 2008-01-25
BR9913646B1 (pt) 2014-12-02
CY1109291T1 (el) 2014-07-02
AR073428A2 (es) 2010-11-03
CZ301268B6 (cs) 2009-12-30
US20020016442A1 (en) 2002-02-07
PH11999002002B1 (en) 2007-10-19
KR100672229B1 (ko) 2007-02-28
SI2028186T1 (sl) 2013-06-28
ID27839A (id) 2001-04-26
MXPA01001423A (es) 2001-08-01
BR9913646A (pt) 2001-06-05
US6323180B1 (en) 2001-11-27
CZ302766B6 (cs) 2011-10-26
EP2028186B1 (en) 2013-01-23
CO5261542A1 (es) 2003-03-31
IL141012A (en) 2009-09-01
SA99200617A (ar) 2005-12-03
HK1113164A1 (en) 2008-09-26
JP4485685B2 (ja) 2010-06-23
RS50798B (sr) 2010-08-31
NO20010683L (no) 2001-04-02
PT2028186E (pt) 2013-03-27
AU769738B2 (en) 2004-02-05
IN2007MU00706A (sk) 2007-07-20
CA2338946C (en) 2010-10-12
IL196545A (en) 2012-06-28
CZ2001516A3 (cs) 2001-08-15
CA2338946A1 (en) 2000-02-24
NO336663B1 (no) 2015-10-12
EP1105413B1 (en) 2009-04-29
IL196545A0 (en) 2011-07-31
ES2405930T3 (es) 2013-06-04
JP2002522554A (ja) 2002-07-23
SI1105413T1 (sl) 2009-10-31
SA99200617B1 (ar) 2006-06-24
US6268207B1 (en) 2001-07-31
CN100339389C (zh) 2007-09-26
HUP1300080A2 (sk) 2002-04-29
AR020880A1 (es) 2002-06-05
BRPI9913646B8 (pt) 2021-05-25
HK1040085A1 (en) 2002-05-24
EP1105413A2 (en) 2001-06-13
NZ510396A (en) 2004-02-27
US6420380B2 (en) 2002-07-16
SK2062001A3 (en) 2001-10-08
HUP0105144A2 (hu) 2002-04-29
PT1105413E (pt) 2009-06-30
CA2445938A1 (en) 2000-02-24
NO20100004L (no) 2001-04-02
EE200100081A (et) 2002-08-15
BG65738B1 (bg) 2009-09-30
MX261584B (es) 2008-10-22
NO20010683D0 (no) 2001-02-09
TR200100432T2 (tr) 2001-09-21
KR20010085363A (ko) 2001-09-07
MX257413B (es) 2008-05-27
US6329417B1 (en) 2001-12-11
HK1040085B (zh) 2008-05-30
HRP20010102B1 (en) 2010-07-31
JP2010043124A (ja) 2010-02-25
DE69940817D1 (en) 2009-06-10
US20020037998A1 (en) 2002-03-28
PE20000949A1 (es) 2000-09-26
AR069583A2 (es) 2010-02-03
EP2028186A3 (en) 2009-04-01
KR100631439B1 (ko) 2006-10-09
PL346626A1 (en) 2002-02-25
USRE40525E1 (en) 2008-09-30
ATE430158T1 (de) 2009-05-15
DK2028186T3 (da) 2013-03-25
MY127538A (en) 2006-12-29
US6329379B1 (en) 2001-12-11
WO2000009543A2 (en) 2000-02-24
US6410531B1 (en) 2002-06-25
NO328952B1 (no) 2010-06-28
CN101143892B (zh) 2010-12-08
US6534523B1 (en) 2003-03-18
WO2000009543A3 (en) 2000-05-25
USRE41894E1 (en) 2010-10-26
HRP20010102A2 (en) 2002-02-28
IL141012A0 (en) 2002-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288068B6 (sk) Process for resolution of enantiomeric mixture
CA2336597C (en) Hepatitis c inhibitor peptides
JP4398424B2 (ja) Ｃ型肝炎ウィルスに対する活性を有する大環状ペプチド
CA2370396A1 (en) Hepatitis c inhibitor tri-peptides
MXPA01001422A (en) Hepatitis c inhibitor peptides

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20190809