CN103804208B - 一种丙肝药物中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种丙肝药物中间体的制备方法，更具体地说，是只采用D-DTTA为拆分剂，在特定的条件下进行拆分，再将拆分得到的粗品在特定的条件下进行重结晶即可得到高纯度的产品的方法。

Description

一种丙肝药物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种丙肝药物中间体的制备方法，更具体地说，是采用化学拆分的方法来制备一种高纯度的丙肝药物中间体。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血，针刺，吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球丙型肝炎病毒(HCV)的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了全球丙型肝炎病毒(HCV)，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。一些数据显示，未来20年内与全球丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。
丙型肝炎唯一有效的是抗病毒治疗，即干扰素联合利巴韦林：目的是抑制病毒复制减少传染性；改善肝功能；减轻肝组织病变；提高生活质量；减少或延缓肝硬化和肝细胞癌的发生。符合适应针者患者进行抗病毒治疗。
目前丙肝的主要治疗以抗病毒为主，主要治疗药物有干扰素类，及其他抗病毒类药物，例如：利巴韦林等等，下面就简单的介绍下，治疗丙肝的一些一线治疗药物。
1、α-干扰素，主要药品有注射用α-干扰素（商品名：干扰能、惠福仁、罗扰素、贝尔劳、赛若金），治疗慢性丙型肝炎有一定疗效治疗后血清丙型肝炎病毒核糖核酸(HCVRNA)转阴率可达50%～80%但停药后约半数丙型肝炎病毒核糖核酸(HCVRNA)又转阳再用α-干扰素仍有效在丙型肝炎病毒(HCV)复制指标转阴同时可见肝功能改善及肝脏病变好转提示干扰素对丙型肝炎病毒(HCV)有抑制作用但不能完全清除病毒复发时间多在治后6～12个月若治后12个月丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续正常血清丙型肝炎病毒核糖核酸(HCVRNA)阴性则可能治愈其复发原因为：
①病毒基因型不同一般Ⅲ型基因工程干扰素(IFN)疗效好Ⅱ型疗效较差；
②出现突变株；
③未完全清除病毒；
④耐抗病毒药物有报告用干扰素治疗散发性丙型肝炎效果较输血后丙型肝炎好急性丙型肝炎如丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续异常超过6个月应用干扰素治疗常用有干扰素α-2b（干扰能）用法为：每次300万U肌肉注射每日1次用2周；后改为每次300万U肌肉注射隔日1次用14周一般疗程3月至6月若增加干扰素剂量延长治疗时间（12月或更长）可望提高疗效近期疗效50%。
2、复合干扰素，主要药品有聚乙二醇干扰素α-2b注射剂、注射用重组干扰素α-2b、注射用重组人干扰素等等。复合干扰素是应用基因重组技术，对干扰素各种亚型进行重组而得到的非天然干扰素，它比原来的α干扰素的抗丙肝病毒作用至少大5倍，不良反应为轻到中度，与其他类型干扰素相似。丙肝病人使用其他类型干扰素无效时，可改用复合干扰素，每次皮下注射9微克，每周3次，6～12个月为一疗程。
3、其他抗病毒药物的使用，例如：利巴韦林等等。这类药物一般都是联合其他药物，联合使用。例如：干扰素联合病毒唑(利巴韦林)，干扰素联合胸腺肽等等。
在临床上治疗丙肝的选择也是多样化，由于丙肝治疗非一日之功，所以在治疗的时候多选择联合用药。
目前处于临床阶段的许多深受期待的治疗丙肝药物会用到本发明所涉及的化合物，包括杨森(Janssen)公司开发的辛普瑞韦(Simeprevir,TMC-435350)，现处于III期临床阶段，有望2013年上市。百时美施贵宝(BMS)公司开发的安普瑞韦(Asunaprevir,BMS-650032)，目前处于III期临床阶段。勃林格殷格翰(BI)公司开发的BI-201335，目前处于临床III期试验，在英国等其它十多个国家进行临床II期试验。默克(Merck)公司MK-5172在美国、德国等国家处于PII阶段。默克(Merck)的沙普瑞韦(Sovaprevir)在美国、德国等国家处于PII阶段。默克(Merck)的丹普瑞韦(danoprevir)在美国、德国等国家处于PII阶段。另外，伊那塔(Enanta)等公司开发的非结构蛋白3/4A(NS3/4A)类抗丙型肝炎病毒(HCV)药物也要用到本发明所涉及的化合物。
文献JournalofOrganicChemistry,2005,70(15),5869-5879中报道了式I所示类似化合物及其盐的制备方法，具体方法如下：
本方法先使用D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)对消旋体进行第一次拆分，得到对映体过量(ee)值50-55%的粗品，再用从诺和诺德生化(NovoNordiskBiochem)公司处购买的碱性蛋白酶(Alcalase)对粗品进行拆分，得到对映体过量(ee)值98%的产品，用化学拆分法和酶拆分法相结合，两次拆分得到目标产品，原因是如果只用一次化学拆分是不能得到高纯度的目标产品，再使用价格较贵的碱性蛋白酶(Alcalase)对粗品进行二次拆分，这样就能够得到高纯度的目标产品，而这样一来，因为使用了两种催化剂，使成本提高，也增加了操作的复杂度。
勃林格殷格翰(BOEHRINGERINGELHEIM)于1999年申请的文献WO0009543报道了用从诺和诺德生化(NovoNordiskBiochem)公司处购买的碱性蛋白酶(Alcalase)直接对消旋体化合物进行拆分得到式I产品的方法，具体方法如下：
本方法直接使用碱性蛋白酶(Alcalase酶)对消旋体进行拆分，一次拆分可直接得到产品，但收率很低，或和用D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)进行拆分一样，需要进行两次以上的拆分得到高纯度的合格产品，这样一来，一次拆分得到低收率的方法或两次均使用昂贵的碱性蛋白酶(Alcalase酶)进行拆分的方法，即使能得到合格的产品，但因为高昂的成本，也使该方法难以产业化。
发明内容
针对目前制备高纯度的式I所示化合物成本高，产业化难的情况，本发明对以往方法进行改进，在特定的溶剂条件下，使用价格便宜的化学方法进行一次拆分结合重结晶的方法，在满足产品的化学纯度大于99%，光学纯度高于98%的条件下，大大的降低了工艺成本，实现了式I所示化合物产业化生产的可行性。
本发明采用D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)为拆分剂，在特定的溶剂条件下进行拆分，再将拆分得到的粗品用特定的溶剂进行重结晶即可得到高纯度的产品，具体合成方法包括以下步骤：
（1）将式II化合物的消旋体在有机溶剂/水混合溶剂条件下用拆分剂D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)进行拆分，得到包含了式II所示化合物及其异构体的粗品；
（2）将上述拆分所得的包含了式II所示化合物及其异构体的粗品在有机溶剂/水的混合溶液条件下重结晶，得到高纯度的式I所示化合物。
进一步的，将上述得到的高纯度的式I化合物与相应的酸结合，得到式I化合物的盐。
进一步的，上述步骤（1）是所述的有机溶剂/水混合溶液为甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、异丙醇/水、丁醇/水、丙酮/水、丁酮/水、甲基异丁基酮/水、乙腈/水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/甲基叔丁基醚溶液。
具体实施方式
以下的实施例仅对本发明作进一步的说明，而不是限制本发明。
实施例1
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。45℃下，加入38.6gD-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)(0.1mol)，200g乙醇，20g水，搅拌溶解，滴加入15.5g1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯，过程有固体产生。升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至20℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，送样测对映体过量(ee)值为77.5%，收率38.9%。
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。加入50g上步制备的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐，500g乙醇、50g水，升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至20℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，对映体过量(ee)值98.7%，HPLC纯度99.2%，收率70.2%。
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，加入上步制备的20g(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐(0.037mol)白色固体，50g甲基叔丁基醚，50g水，控温25℃加入10g35%盐酸，搅拌2～5hrs，至固体溶解完全，静置分层，下层水相，于0～20℃用30%氢氧化钠调PH值到7.0～8.0，用30g*3甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩至干，得油状物(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯，对映体过量(ee)值98.6%，HPLC纯度99.3%，收率100%。
200ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，加入上步制备的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯(0.037mol)，30g氯仿，控温20℃加入1.8g浓硫酸(0,0185mol)，大量白色固体析出，PH值4.0～5.0，搅拌0.5hrs，滴加100g甲基叔丁基醚，然后搅拌1hrs，抽滤，得白色固体(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯半硫酸盐，对映体过量(ee)值98.8%，HPLC纯度99.2%，收率92.3%。
实施例2
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。40℃下，加入38.6gD-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)(0.1mol)，150g甲醇，20g水，搅拌溶解，滴加入15.5g1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯，过程有固体产生。升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至25℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-DTTA盐白色固体，送样测对映体过量(ee)值为80.7%，收率37.2%。
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。加入50g上步制备的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐，450g甲醇、60g水，升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至20℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，对映体过量(ee)值98.3%，HPLC纯度99.1%，收率69.8%。
(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯与(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯半硫酸盐的制备与实施例1的方法相同。
实施例3
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。30℃下，加入38.6gD-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)(0.1mol)，250g异丙醇，40g水，搅拌溶解，滴加入15.5g1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯，过程有固体产生。升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至15℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，送样测对映体过量(ee)值为77.1%，收率40.4%。
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。加入50g上步制备的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐，600g异丙醇、100g水，升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至15℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，对映体过量(ee)值98.1%，HPLC纯度99.0%，收率68.4%。
(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯与(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯半硫酸盐的制备与实施例1的方法相同。
实施例4
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。35℃下，加入38.6gD-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)(0.1mol)，300g丁醇，50g水，搅拌溶解，滴加入15.5g1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯(0.1mol)，过程有固体产生。升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至15℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，送样测对映体过量(ee)值为75.5%，收率40.1%。
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。加入50g上步制备的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐，500g丁醇、80g水，升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至15℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，对映体过量(ee)值98.7%，HPLC纯度99.2%，收率68.0%。
(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯与(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯半硫酸盐的制备与实施例1的方法相同。
实施例5
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。35℃下，加入38.6gD-DTTA(0.1mol)，200g乙腈，30g水，搅拌溶解，滴加入15.5g1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯，过程有固体产生。升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至10℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，送样测对映体过量(ee)值为78.2%，收率37.4%。
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。加入50g上步制备的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐，300g乙腈、45g水，升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至10℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，对映体过量(ee)值98.2%，HPLC纯度99.2%，收率66.6%。
(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯与(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯半硫酸盐的制备与实施例1的方法相同。
实施例6
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。20℃下，加入38.6gD-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)(0.1mol)，300g丙酮，60g水，搅拌溶解，滴加入15.5g1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯(0.1mol)，过程有固体产生。升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至15℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，送样测对映体过量(ee)值为81.9%，收率39.5%。
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。加入50g上步制备的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐，400g丙酮、80g水，升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至15℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，对映体过量(ee)值98.4%，HPLC纯度99.1%，收率68.3%。
(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯与(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯半硫酸盐的制备与实施例1的方法相同。
实施例7
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。35℃下，加入38.6gD-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)(0.1mol)，300g丁酮，70g水，搅拌溶解，滴加入15.5g1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯(0.1mol)，过程有固体产生。升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至15℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，送样测对映体过量(ee)值为81.1%，收率38.1%。
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。加入50g上步制备的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐，400g丁酮、90g水，升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至15℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，对映体过量(ee)值98.6%，HPLC纯度99.4%，收率67.2%。
(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯与(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯半硫酸盐的制备与实施例1的方法相同。
实施例8
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。35℃下，加入38.6gD-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)，300g甲基异丁基酮，80g水，搅拌溶解，滴加入15.5g1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯，过程有固体产生。升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至10℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，送样测对映体过量(ee)值为80.3%，收率39.3%。
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。加入50g上步制备的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐，400g甲基异丁基酮、110g水，升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至10℃，析晶，抽滤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，对映体过量(ee)值98.2%，HPLC纯度99.1%，收率67.4%。
(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯与(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯半硫酸盐的制备与实施例1的方法相同。
实施例9
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。25℃下，加入38.6gD-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)(0.1mol)，100gN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌溶解，滴加入15.5g1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯(0.1mol)，有固体产生。升温至回流溶解澄清，然后，滴加入200g甲基叔丁基醚，缓慢降温至20℃，析晶，抽滤，用少量甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，送样测对映体过量(ee)值为77.4%，收率36.9%。
500ml的三口瓶装有机械搅拌，温度计，冷凝回流管。加入50g上步制备的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐，150gN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，升温至回流溶解澄清，然后，缓慢降温至20℃，析晶，抽滤，干燥，得1-氨基-2-乙烯基环丙烷基甲酸乙酯D-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)盐白色固体，对映体过量(ee)值98.3%，HPLC纯度98.9%，收率68.1%。

Claims (2)

1.一种式I所示丙肝药物中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将式I化合物的消旋体在有机溶剂/水混合溶剂条件下用拆分剂D-DTTA进行拆分，得到包含了式II所示化合物及其异构体的粗品；其中所述的混合溶剂为甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、异丙醇/水、丁醇/水、丙酮/水、丁酮/水、甲基异丁基酮/水、乙腈/水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/甲基叔丁基醚溶液；
（2）将上述拆分所得的包含了式II所示化合物及其异构体的粗品在有机溶剂/水的混合溶液条件下重结晶，得到式I所示化合物。
2.权利要求1所述的方法，将得到的式I化合物与相应的酸结合，得到式I化合物的盐。
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