TWI250165B - Hepatitis C inhibitor tri-peptides - Google Patents

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TWI250165B
TWI250165B TW088113586A TW88113586A TWI250165B TW I250165 B TWI250165 B TW I250165B TW 088113586 A TW088113586 A TW 088113586A TW 88113586 A TW88113586 A TW 88113586A TW I250165 B TWI250165 B TW I250165B
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Murray D Bailey
Dale Cameron
Elise Ghiro
Nathalie Goudreau
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Description

1250165 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明領域 本發明是有關治療C型肝炎病毒（HCV)感染之化合物， 其合成方法，組合物及用法。特言之，本發明提出新穎的 肽類似物，含有此類似物之醫藥組合物，及使用這些類似 物治療HCV感染之方法。本發明也提出合成這些肽類似物 之方法及中間物。 發明背景 C型肝炎病毒（HCV)是全世界之輸血後及社區獲得的非A 非B型肝炎之主要病因物。據估計全世界有超過i5〇百萬人 口爲此病毒所感染。帶原者中有高比例會變成慢性感染， 且有許多會成爲慢性肝病，所謂的慢性C型肝炎。此類型 中接下來有變爲嚴重肝病之高危險性，如肝硬化，肝細胞 癌及末期肝病導致死亡。 HCV造成病毒之頑固及造成高比例慢性肝病之機制尚未 元全被坪估。對於HCV如何與宿主免疫系統交互作用及予 以侵犯尚不明暸。此外，細胞及體液免疫反應以保護拮抗 HCV感染及疾病之角色也尚不確定。已有報告指出免疫球 蛋白可預防與輸血有關之病毒性肝炎。然而，疾病控制中 心（Center for Disease Control)目前針對此目的並未建議使 用免疫球蛋白。缺乏有效的保護性免疫反應會阻礙疫苗或 適當的曝露後預防測度之發展，因此在近期，希望係牢繫 於抗病毒劑之介入。 針對鑑定出可有效治療慢性C型肝炎患者之HCV感染之 藥劑爲目的，已進行各種臨床研究。這些研究中使用沒_ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事 ^^•丨| 項再頁) 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 干擾素，或單獨的或組合以其他的抗病毒劑。此類研究已 顯示出有相當多的參與者對於這些療法並無反應，而會有 益地反應者，則有較大的比例於中止治療後有復發的情 況。 直到近來，干擾素（IFN)是已證明可在慢性C型肝炎患者 之臨床上有效之唯一可運用之療法。然而持續的反應率很 低’且干擾素治療會謗生嚴重的副作用（即視網膜病變， 甲狀腺炎，急性胰臟炎，抑鬱）而減低患者之生活品質。 近來，已許可干擾素配合瑞巴凡林（ribavirin)用於對單獨 的IFN無反應之病患。然而，用IFN引起之副作用在此組合 療法下並未舒緩。 因此，實在有必要發展出有效的抗病毒劑以治療HCV感 染，其並克服既有的藥物治療之限制。 HCV是黃病毒屬中之有被膜的正鏈RNA病毒。單股HCV RNA基團體長約9500核甞酸，且有一個編碼約3000胺基酸 之單一大的多蛋白質之單一開放讀譯架構（ORF)。在受感 染細胞中，此多蛋白質在多個位置處爲細胞及病毒蛋白酶 解離，產生結構性及非一結構性（NS)蛋白質。在HCV例子 中，成熟非結構蛋白質（NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A及 NS5B)之產生以二種病毒性蛋白酶達成。第一種，尚未明 瞭鑑定，可在NS2-NS3接頭處解離；第二種是絲胺酸蛋白 酶含於NS3 N-末端區域内（在此之前稱爲NS3蛋白酶）且調 介所有在NS3下游接下來之解離，二者在NS3-NS4A解離位 置上均呈順式，且於其餘的NS4A-NS4B，NS4B-NS5A， -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事
頁I 訂
1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) NS5A-NS5B位置上爲反式。NS4A蛋白質似乎可有多重的 功能，作爲NS3蛋白酶之輔因子，且可能有助於NS3及其 他病毒複製酶組份之膜定位。NS3蛋白質也呈現核甞三磷 酸酶及RNA解螺旋酶活性。NS5B是與RNA有關之RNA聚合 酶，其涉及於HCV之複製。 發展抗病毒劑的一般策略是將病毒複製所必要之病毒編 碼之酵素予以失活。在此狀況下，專利案W0 97/06804描 述核芬類似物胞喊淀-1，3-崎四氫p塞吩（也知之爲3TC)之（-) 對映體可有效拮抗HCV。此化合物，雖然有報告指出在拮 抗HI V及HBV之先前臨床試驗上是安全的，但臨床上尚未 證實可有效拮抗HCV，且其拮抗病毒之作用機制尚未有所 報告。 在發現可抑制HCV之NS3蛋白酶或RNA解螺旋酶之化合 物之極大努力下有以下的揭示： •美國專利案5,633,388描述雜環-取代之羧醯胺類及類似 物，可有效地拮抗HCV。這些化合物可直接拮抗病毒NS3 蛋白質之解螺旋酶活性，但關於臨床試驗則尚未有報 告。 •由 Chu et al (Tet. Lett·，（1996)，7229-7232)報告菲醌，具 有於試管内拮抗HCV NS3蛋白酶之活性。但此化合物進 一步的發展則並無報告。 •在抗病毒研究第九屆國際研討會上（Urabandai，Fukyshima， Japan (1996) (Antiviral Research，（1996)，30，1，A23(摘要 1 9 )有報告指出，嘧唑啶衍生物對HCV蛋白酶具抑制 性。 -6 - (請先閱讀背面之注意事項再 Η 訂--- Αψ, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) (ii)C3_7環烷基，C3_7環烷氧基，或C4_1Q烷基環烷基，均 視所需爲下列所取代：羥基，羧基，（C^氧烷基）羰 基，胺基視所需爲Cp6烷基單或二取代，醯胺基，或（低 碳烷基）醯胺； (出）胺基視所需爲Cp6烷基單或二取代；醯胺基；或（低 碳烷基）醯胺； (iv) C64C1Q芳基或C7_16芳烷基，均視所需爲下列取代·· C1-6烷基，羥基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，或胺基視 所需爲(^_6烷基單或二取代；或 (v) Het或（低碳烷基）-Het，均視所需爲下列取代：C1-6烷 基，羥基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，或胺基視所需爲 Cy烷基單或二取代； 汉5是11或Cb6烷基； 限制條件爲當R4是醯胺或硫醯胺時，尺4非（丨丨)環烷氧基； 且 Y是Η或Cu烷基； R3是C1-8烷基，C3_7環烷基，或C4_1G烷基環烷基，均視所 需爲下列所取代：羥基，Cw烷氧基，<^_6硫烷基，醯胺 基，（低碳烷基）醯胺基，c#c10芳基，或(：7_16芳烷基； R2是 ch2-r20，nh-r20，o-r2(^s-r20，其中 r20是飽和或不 飽和之C3-7環烷基或C4_1()(烷基環烷基），其均視所需爲R21 單、二或三取代， 或R2〇是〇6或(：10芳基或C7_14芳燒基，均視所需爲R21單、二 或三取代， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一~" (請先閱讀背面之注音？事 丨身· ·ϋ ϋ 1 1 I .^1 一： 口、 ϋ 1 1 ϋ _ 頁) φι 1250165 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或Rm是Het或（低碳烷基）-Het，均視所需爲r2i單、二或三 取代， 其中各以^是獨立的（^_6烷基；CK6烷氧基；低碳硫烷 基；續酿基；N02 ; OH ; SH ;鹵；鹵烷基；胺基視所 需爲下列所單或二取代：c16烷基，c6或Cl()芳基， C?」4芳烷基，Het或（低碳烷基）-Het ; 醯胺基視所需爲下列單取代：ci6烷基，c6*ci()芳基， C7·!4^'燒基，Het或（低碳燒基）_Het ; 羧基；羧基（低碳烷基）；C6或clG芳基，C714芳烷基，或 Het ’該芳基，芳烷基或Het可視所需爲r22取代； 其中R22是Cw烷基；Cs_7環烷基；Ci6烷氧基；胺基視 所需爲Cw燒基單或二取代；續醯基；（低碳燒基）確 酿基；n〇2;〇h;sh; _ ; _烷基：羧基；醯胺；（低 碳烷基）醯胺；或Het視所需爲ci-6烷基取代 R1是Η ; Cl_0烷基，Cp環烷基，或烯基，均視所需 鹵所取代； 或其藥學上可接受之鹽或酯。 包括在本發明範圍内的尚有抗c型肝炎病毒有效劑量 式I化合物，或其治療上可接受之鹽或酯，並摻和L藥 上可接受之介質或佐劑。 本發明一個重要方面是有關在哺乳動物中治療C型肝炎 病毒感染之方法，此方法是對哺乳動物投予抗C型二炎^ 毒有效劑量之式I化合物，或治療上可接受之鹽二酯火丙 如上述之組合物。 爲 之學 或 -10-
1250165 A7 ---------- B7__五、發明說明（8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 個重要方面疋抑制c型肝炎病毒複製之方法，此方 疋將C!肝久病毒NS3蛋白酶抑制劑量之式工化合物，或 口療上可接受之鹽或酯’或如上述之組合物，曝露至病 毒。 、又另一方面是有關於哺乳動物中治療C型肝炎病毒感染 之方法，此方法是對其投予抗C型肝炎有效劑量之式【化合 物，或其治療上可接受鹽或酯之組合。依據一方面，本發 明之醫藥組合物含有額外的免疫調控劑。額外免疫調控劑 之實例包括α-，β-及δ-干擾素，但亦不限於此。 詳細説明 定義 如此中所述，以下定義除非另有所指，否則採用下列： 參考例子，其中（R)或（8)用以指定取代基之構型，如式j 化合物之R1，其命名是在化合物環境中，而非在單獨取代 基之環境中。 < 除了甘胺酸，天然的胺基酸含有對掌性碳原子。除非另 有所指’含有天然胺基酸之化合物以L -構型爲較佳。然 而’本申請人意欲於特別指示中，某些式I胺基酸可爲D_ 或L -構型，或可爲D _及L -異構物之混合物，包括外消旋 混合物。 “PI，P2及P3”之命名如此中所用的，指胺基酸殘基之位 置’其始自肤類似物之C -末端’且延伸至n -末端[即p 1指 自C -末端之1位置’ P2 ··自C -末端之第二位置，等）（見 Berger A. & Schechter 1.5 Transactions of the Royal Society -11 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（9 ) London series (1970). Β257· 249-264] 0 用於本案之α -胺基酸縮寫示於下表Α中。 表A 胺基酸 符號 1-胺基環丙基羧酸 Acca 丙胺酸 Ala 天冬胺酸 Asp 半胱胺酸 Cys 環己基甘胺酸（也稱爲2-胺基-2-環己 基乙酸） Chg 穀胺酸 Glu 異白胺酸 lie 白胺酸 Leu 苯丙胺酸 Phe 脯胺酸 Pro 纈胺酸 Val 第三-丁基甘胺酸 Tbg 如此中所用之“ 1 -胺基環丙基-羧酸”（Acca)表示下式化合
如此中所用的“第三-丁基甘胺酸，，指下式化合物： 〇
-12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 身_! 〔再頁) — — — — — — — — — #· 1250165 A7 _ B7 五、發明說明（1〇) ‘‘殘基”一語指胺基酸或胺基酸衍生物而言，表示由相當的 α •胺基酸消去羧基之羥基及α -胺基-個氫而衍生之基團。 例如 ’ Gin，Ala ’ Gly，lie，Arg，Asp，Phe，Ser，Leu， cys，Asn，Sar及Tyr分別代表L_穀胺酸，L -丙胺酸，甘胺 酸，L -異白胺酸，L -精胺酸，L -天冬胺酸，L -苯丙胺 酸’ L -絲胺酸，L·白胺酸，L -半胱胺酸，L_天冬醯胺， 肌胺酸及L -酪胺酸的“殘基”。 所謂“側鏈”參照胺基酸或胺基酸殘基表示黏附至α -胺基 酸之α -碳原子。例如，甘胺酸之R -基側鏈是氫，丙胺酸 中爲甲基，纈胺酸爲異丙基。關於α-胺基酸特異的R基或 側鏈’可參考 A.L. Lehninger's text on Biochemistry(見第 4 章）。 所I胃“ _ ”如此中所用的表示_取代基，選自溴，氯，氟 或硤。 所謂“ CN6烷基”或“（低碳）烷基，，如此中所用的，或單獨 或組合以另外的取代基，表示非環的，直或分支鏈烷基取 代基，含有1至6個碳原子，且包括有如··甲基，乙基，丙 基，丁基，己基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2 -甲基丙 基，1，1-二甲基乙基。 所謂“ C3_7環烷基’’如此中所用的，或單獨或組合以另外 的取代基，表示環烷基取代基，含有3至7個碳原子且包括 環丙基，環丁基，環戊基，環己基及環庚基。此術語也包 括“螺” _環狀基團，如螺-環丙基或螺環丁基： -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 鬢i (再頁 — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 五、發明說明（11 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所謂“不飽和的環烷基，，包括如：環己烯基：， 所謂“ C4_10(烷基環烷基）如此中所用的表示環烷基，含 有3至7個碳原子鏈結至烷基，所鏈結之基圈含有多至1〇 個碳原子·，例如，環丙基甲基，環戊基乙基，環己基甲 基’環己基乙基或環庚基乙基。 所謂‘‘ C2_1〇缔基”如此中所用的，或單獨或組合以另外的 基團’表不如上定義之烷基含有2至1〇個碳原子，且進一 步含有至少一個雙鍵。例如，晞基包括晞丙基及乙晞基。 所謂“ 烷醯基，，如此中所用的，或單獨或組合以另外 的基團，表示直或分支之丨_酮烷基含有1至6個碳原子， 且包括甲醯基，乙醯基，卜酮丙基（丙醯基），2_甲基_工_ 酮丙基，1 -酮己基等。 所謂‘‘ C μ烷氧基’’如此中所用的，或單獨或組合以另外 的基團，表示基團·〇((：ι_6烷基）其中烷基如上文般定義， 含有多至6個碳原子。烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧 基，1-曱基乙氧基，丁氧基及u_甲基乙氧基。後一基團 商品上稱爲第三-丁氧基。 所謂“ Cs·7環烷氧基，，如此中所用的，或單獨或組合以另 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再
Mi ϋ I— 1 ^OJ I I n ϋ - 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12 ) 外的基團，表示c3>>7環燒基鏈結至一個氧原子，如 σ。， 所謂“c6或c10芳基”如此中所用的，或單獨或組合以另— 基團，表示芳族單環基含有6個碳原子，或芳族二環基含 有10個碳原子。例如，芳基包括苯基，1-蕃基或2_g 基。 所謂芳烷基”如此中所用的，或單獨的或組合以另 外的基團’表不如上足義之C 6或C 1 Q芳基’並鍵結至燒基， 其中燒基如上文所定義含有由1至6個碳原子。（：7_16芳燒基 包括如苄基，丁基苯基及1-莕基甲基。 所謂“胺基芳烷基”如此中所用的，或單獨或組合以另外 的基團，表示胺基爲C7^6芳烷基所取代，如胺基芳燒基：
所謂“（低碳燒基）醯胺”如此中所用的，或單獨或組合以 另外基團，表示醯胺爲c1-6烷基所單取代，如： 所謂“羧基（低碳）烷基”如此中所用的，或單獨或組合以 另外基團’表示羧基（COQH)鏈結經由（低碳）烷基，如上 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
l2s〇165 五、發明說明（13) 文的定義，且包括如丁酸。 所謂“雜環，，或“Het，，如此中所用的，或單獨或組合以另 ^ 團表示各去五、K或七員飽和或不飽和（包括芳 狹)—雜裱，其含有一至四個選自氮，氧及硫之雜原子，中 之氫而衍生之基團。再者，“Het”如此中所用的，表示如 上疋義的雜％，稠合至一個以上其他爲雜環或其他環之環 上。適合的雜環實例包括：吡咯啶，四氫呋喃，噻唑啶， 哺洛’違吩二氮雜萆，1H-咪唑，異哼唑，噻唑，四唑， 、氣峨淀’ 1，4- 一 4 fe，4 -嗎福琳，ρ比淀，p密淀，u塞唾並 [4,5_b]峨淀，喳啉，或啕哚，或以下的雜環： CO Η 所明（低碳纟見基）_Het”如此中所用的，表示如上定義之 雜環’經由一鏈或分支烷基鏈結，其中烷基如上文般定 義含有1至6個碳原子。（低碳烷基）-Het之實例包括： Ν W Ν- ,Ν、 Ν—Ν 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
所謂“藥學上可接受之酯，，如此中所用的，或單獨或組合 以另外的取代基，表示式I化合物之酯，其中分子的任何 &基官能基，較好是瘦基末端，爲燒氧幾基官能基所取 代： 〇 Λ
OR -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1250165 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中酯之R部份選自烷基（如甲基，乙基，正丙基，第三_ 丁基’正丁基）；烷氧烷基（如甲氧甲基）；烷氧醯基（如乙 醯氧甲基）；芳姨:基（如苄基）；芳氧燒基（如苯氧甲基）； 芳基（如苯基），視所需爲_，Ci 4烷基或Ci4烷氧基所取 代。其他適合的前藥酯可見於Design of pi>Qdnigs， Bundgaard，H. Ed· Elsevier (1985)已列爲此中參考。此藥學 上可接受之酯當注入哺乳動物體内時，通常可於活體内水 解，並轉形成式I化合物之酸型。 關於上述的酯類，除非另有所示，任何烷基部份可有益 地含有1至1 6個碳原子，特別是1至6個碳原子。存在於此 酯中之任何芳基部份可有益地含有一個苯基。 特別疋醋可以是C丨_丨6貌基醋，未經取代的爷基醋或爷基 酯，爲至少一個ή，c1-0烷基，C1-6烷氧基，硝基或三氟 甲基所取代。 所謂‘‘藥學上可接受之鹽，，如此中所用的包括由藥學上可 接受驗所衍生者。適合的鹼之實例包括膽鹼，乙醇胺及乙 二胺。Na+，K+及Ca++鹽也在本發明範園之内（也見 Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al.5 J. Pharm. Sci.? (1977)，g，1-19，已列爲此案參考）。 較佳具體實例 包括在本發明範圍内的爲式〗化合物，其中 較好，B是C：6或C10芳基或6芳烷基，均視所需爲下列 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再 再 -------訂-----I---: 頁) 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15 取代：C1-6烷基，C1-6烷氧基，Cw烷醯基，羥基，羥烷 基，自，1¾烷基，硝基，氰基，氰烷基，醯胺基，（低碳 少元基）醯胺基’或胺基視所需爲c i _6燒基所取代，或 B較好是Het或（低碳烷基）-Het，均視所需爲下列取代： 基’ C1-6烷氧基，Cw烷醯基，羥基，羥烷基，鹵， 鹵烷基，硝基，氰基，氰烷基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺 基’或胺基視所需爲Cp6烷基所取代， 另外’ B較好是r4_s〇2，其中114較好是醯胺基；（低碳烷 基）酿胺；（：6或（：1()芳基，07_14芳烷基或Het，均視所需爲 C 1 - 6坑基取代。 另外，B較好是式r4_c(0)_之醯基衍生物，其中R4較好 是 烷基視所需爲下列取代：羧基，羥基或Cl 6烷氧 基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，或胺基視所需爲Cw烷基 單或二取代； 卬）(：3_7環烷基或C4_1G烷基環烷基，均可視所需爲下列取 代：羥基，羧基，（Cw烷氧基）羰基，醯胺基，（低碳烷基) 醯胺，或胺基視所需爲Cw烷基單或二取代； (iv) c64cl0芳基或C7-16芳烷基，均可視所需爲下列取代： c1-6烷基，羥基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，或胺基視所 需爲Ck烷基取代； (v) Het或（低碳燒基）-Het，均可視所需爲下列取代：ci_6燒* 基，羥基，胺基視所需爲cN6烷基取代，醯胺基，（低碳烷 基）醯胺，或胺基視所需爲c16烷基取代。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）
1250165 A7 B7 五、發明說明（16 ) 另外’ B較好是式R4_〇-C(0)_之羧基衍生物，其中尺4較 好是 (GCi-io坑基視所需爲下列取代：叛基，Cl_6燒醯基，羥 基，Cw烷氧基，胺基視所需爲c16烷基，醯胺基或（低碳 坑基）醯胺所單或二取代； (u) C3_7環烷基，c‘1〇烷基環烷基，均視所需爲下列取代： 羧基’（c1-6烷氧基）羰基，胺基視所需爲ci6烷基，醯胺基 或（低碳烷基）醯胺單或二取代； (iv)C6或C1〇芳基或c7-16芳烷基視所需爲下列取代：（：1-6烷 基，羥基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺基，或胺基視所需爲 C1-6fe基單或二取代；或 (v) Het或（低碳燒基）_Het，均視所需爲下列取代：Cu燒 基’羥基，胺基視所需爲(^-6烷基，醯胺基或（低碳烷基） 醢胺基單或二取代。 另外，B較好是式r4-N(R5)-C(0)-之醯胺，其中R4較好是 (i) C1-1()烷基視所需爲下列取代：羧基，Cl.6烷醯基，羥 基，烷氧基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，或胺基視所 需爲Cle6烷基單或二取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (ii) C3-7環烷基或c4_1G烷基環烷基，均視所需爲下列所取 代：羧基，（C1-6烷氧基）羰基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺 基，或胺基視所需爲(^_6烷基單或二取代； (iii) 胺基視所需爲Cle3烷基單或二取代； (iv) C64C1G芳基或C7_16芳烷基，均視所需爲下列所取代： Cw烷基，羥基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，或胺基視所 需爲Cw烷基單所取代·，或 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 _— B7______ 五、發明說明（17 ) (v)Het或（低碳烷基）-Het，均視所需爲下列所取代：ci6燒 基，羥基，胺基視所需爲C1-6烷基，醯胺基或（低碳烷基） •醯胺所取代；且 R5較好是Η或甲基。 ’ 另外，B較好是SR4-NH-C(S)·之硫醯胺，其中R4較好是 (i) C1-1()烷基視所需爲下列所取代··叛基，ci 6燒醯基或 CV6烷氧基； (ii) C3·7環烷基或C心10烷基環烷基，均視所需爲下列取代： 羧基，（CK6烷氧基）羰基，胺基或醯胺基。 又較好，B是(：6或（：1()芳基視所需爲下列所取代：c1-6烷 基，Cw烷氧基，ci-6烷醯基，羥基，羥烷基，鹵，鹵烷 基’硝基’襄基’篆纟见基’醯胺基’（低碳虎基）酿胺，或 胺基視所需爲Cw烷基單或二取代， 如此B是例如：
或B較好是Het，視所需爲下列取代：C1-6烷基，Cw烷氧 / -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1250165 A7 --------JB7 五、發明說明（18 ) 基’ c1-0统醯基，羥基，鹵，醯胺基，（低碳烷基）醯胺， 或胺基視所需爲（：1-6烷基單或二取代，如此B是如：
另外，B較好是r4_S02，其中r4較好是(：6或<：10芳基， C7·μ芳烷基或Het均視所需爲Cy烷基取代；醯胺基，（低碳 烷基）醯胺，如此B是如：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另外，B較好是式R4-C(0)·之醯基衍生物，其中R4較好 是 (i) C1-1G烷基視所需爲下列取代：羧基，羥基，或Cw烷氧 基；或 (ii) C3_y^烷基或C4_1()烷基環烷基，均視所需爲下列取代： 羥基，羧基，（C1-6烷氧基）羰基，如此B是如： 人
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（ 19 或r4是較好 (iv)C0或C1〇芳基或<：7·1ό芳烷基，均視所需爲下列取代： 基’巍基，如此β是如： 〇 H0
， ;或 ， 或r4較好是 (v)Het視所需爲下列取代：Cw烷基，羥基，醯胺基或胺 基，如此B是如： Q ,
另外，B較好是Sr4-〇_c(0)-之羧基，其中r4較好是 ⑴心，烷基，視所需爲下列取代：羧基，Cl_6烷醯基，羥 基’ C1-0燒氧基或酸胺基，（低碳纪基）酿胺，胺基視所需 爲Cw烷基單或二取代； (ii)C^7環烷基，C4_1G烷基環烷基，均視所需爲下列所取 代：羧基，（C1-6烷氧基）羰基，醯胺基，（低碳烷基）醯 胺，胺基視所需爲C1-6烷基單或二取代，如此B是如： (請先閱讀背面之注意事
If· 項再 ϋ ϋ 1 I ϋ ϋ ϋ 一一口、 1 ϋ ϋ ϋ ^1 · 頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 从彳人改人·α人_·α人 η2ν、 -或 人 或r4較好是 (iv)C6*C1()芳基或(：7_16芳灰基，均視所需爲下列所取代 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（20 ) cN6烷基，羥基，胺基視所需爲Cw烷基所取代；或 (v)Het或（低碳燒基）-Het，均視所需爲下列所取代：C1-6燒 基，巍基，醯胺基或胺基視所需爲（^_6燒基所單取/代，如 此B是如： 《人· 人·
另外，B較好是sr4_n(r5)-c(o)-之醯胺，其中R4較好是 (i) C1-10:fe基視所需爲下列取代··瘦基，c^6燒酸基，藉 基’ C1-6:fe氧基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，胺基視所需 爲Ci.6烷基單或二取代； (ii) C3_7環燒基或C4-1G境基環虎基，均視所需爲下列所取 代：羧基，（C^烷氧基）羰基，醯胺基，（低碳烷基）醯 胺，胺基視所需爲C1-6烷基單或二取代，且 R5是Η或甲基，如此B是如： 乂人 (請先閱讀背面之注咅？事項再 -------訂--------- 頁) Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或114較好是 (iii)胺基，視所需爲C13烷基單或二取代，如此Β是如 或R4較好是 乂 Λ -23- &紙張尺㈣财關家標準（CNS)X!i^721() x 297 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（21 (w)c：6或c10芳基或c^6芳烷基，均視所需爲下列取代· C1-6烷基，羥基，胺基或醯胺基視所需爲Ci妗f、 · 1-6化基所取 代；或 (v)Het，視所需爲下列所取代：C1-6烷基，羥基/ 版基或 醯胺基，如此B是如： 〇τΛ 9^Λ. 1 1 Ϊ〜 另外，B較好是式R4_NH-C(S)-之硫醯胺；其中R4較好是 (i)Ci_i〇fe基；或（ii)C3_7環燒基’如此B是如： 义人分人 H ;或 H . 最好，Β是式R4-NH-C(0)_之醯胺，其中R4較好是 i)Cb1()烷基視所需爲下列取代：羧基，CK6烷醯基，羥 k，C1-6烷氧基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，胺基視所需 ‘Cw燒基所單或二取代； 丨i)C3_7環烷基或C4_10烷基環烷基，均視所需爲下列所取 匕：羧基，（(^_6烷氧基）羰基，醯胺基，（低碳烷基）緣 ^，胺基視所需爲（^.6烷基單或二取代， CX人人人人
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五、發明說明（22 〇 H0、
MeO、
或尺4較好是 (iv)C6或C1G芳基或c7^6芳烷基，視所需爲下列所取代 C1-6烷基，羥基，胺基或醯胺基，如此B是如 尺 又甚至最好，乃是第三-丁氧羰基（Boc)或
較好，Y是Η或甲基。較好，Y是Η。 較好，R3是<^.8烷基，C3_7環烷基，或C4_1G烷基環烷基， 均視所需爲下列所取代：羥基，<^_6烷氧基，Cw硫烷 基，乙醯胺基，（：6或(：1()芳基，或C7_16芳烷基，如此B是 如：
Sr.V.V.X".^ γ.
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
較好，R3是第三 +基甘胺酸（Tbg)，lie，Val，Chg之側 鏈，或是： -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1250165 A7 B7 五、發明說明（23 )
(請先閱讀背面之注意事項再 最好’ R疋Tbg，Chg或Val之侧鏈。 包括在本發明範園内的有式I化合物，其中，較好，尺2是 S-R2〇或0-R2〇其中r2〇較好是芳基，c'16芳烷基， Het或-CIVHet，均可視所需爲單、二或三取代。 較好’ hACK烷基；c16烷氧基；低碳硫烷基；胺基 或醯胺基視所需爲下列單或二取代·· Ci_6烷基，c6ac10 芳基’ c7-i6芳燒基，Het或（低碳烷基）-Het ; N02 ; OH ; 卣’三氟甲基；羧基；C6*ci()芳基，c716芳烷基或 Het，該芳基，芳烷基或Het可視所需爲r22所取代。又較 好，hi是C1-6貌基；（：1-6烷氧基；胺基；二（低碳烷基） 胺基；（低碳烷基）醯胺：C64Cl()芳基，或Het，該芳基 或Het可視所需爲r22所取代。 Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較好，R22是（γ6烷基；c3_7環烷基；（^.6烷氧基；胺 基；單一或二（低碳烷基）胺基；（低碳烷基）醯胺；磺 醯基烷基；N02 ; OH ;鹵；三氟甲基；羧基或Het。較 好，R22是C1-6烷基；C3_7環烷基〆Cb6烷氧基；胺基； 單一或二（低碳烷基）胺基；醯胺基；（低碳烷基）醯 胺；鹵；三氟甲基或Het。最好，R22是(：卜6烷基；C卜6 烷氧基；鹵；蜂基視所需爲爲低碳烷基所單或二取 代；醯胺基；（低碳烷基）醯胺·，或Het。又最好，R22 是甲基；乙基；異丙基；第三-丁基；甲氧基；氣； -26· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（24) 胺基視所需爲爲低碳燒基所單或二取代；醯胺基 (低碳烷基）醯胺；或（低碳烷基）2-噻唑。 另外，112較好是選自下列，包括
又較好，R2是1-莕基甲氧基；2-莕基甲氧基；芊氧基， 1 -奈氧基’ 2 -茶氧基；或嗔p林氧基，未經取代或以R2丨如 上述地單或二取代。最好，R2是1 -莕基甲氧基；或喏啉氧 基，未經取代，或爲R2 i單或二取代，如上述，如此R2是 如： (請先閱讀背面之注意事項再
頁：
/
0 Me CF3,
OMe 又，較好尺2是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
218 較好，R21A是Ci_6烷基（如異丙基，第三 基）； 基或環己 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（ 25
Cl-6烷氧基（如甲氧基，低碳硫烷基，如 鹵（如氣）； 胺基視所需爲Cw烷基所單取代；或c6或C1G芳基/，如此 R21A是如：二甲胺基，Ph-N(Me)-; 未經取代之(：6或(：1()芳基，C7_16芳烷基，如苯基或 ;或1121八較好是Het，視所需爲R22所取代，其中R22是ci-6 烷基，Cw烷氧基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，胺基視所 需爲Cw燒基所單或二取代，或Het，如此R2ia是：
c
<r
最好，R21A是C6，C10芳基或Het，均視所需爲如上述 地取代，如此R21A如： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HN
I, /N、 S—7 或
28-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（26) 甚至最好112是：
(請先閱讀背面之注意事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R22A較好是C1·6悦基（如甲基）；CK6燒氧基（如曱氧 基）’或鹵（如乳）；R^b較好是Cufe基，胺基視所需爲 C1-0烷基所單取代，醯胺基，或（低碳烷基）醯胺；且化 2 1 B 較好是Cy貌基，Cw燒氧基，胺基，二（低碳烷基）胺基， (低碳烷基）醯胺，N〇2，0H，鹵，三氟甲基或羧基。較 好，烷氧基或二（低碳烷基）胺基。較好，R㈣是 甲氧基。 218 如上所述，式I化合物之P1段是環丁基或環丙基環，均 可以Ri視所需取代。 較好’ R1疋Η ’ C1-3坑基’ C3_5%fe基’或c2 4晞基視所 需爲鹵所取代。較好，R1是乙基，乙烯基，環丙基，1或 2-溴乙基或1或2-溴乙烯基。最好，R!是乙烯基。 較好P 1是下式之環丙基系統：
-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨If· 項再 H 1 ·ϋ^OJ· I 1 I an I I 頁) 秦· 1250165 A7 五、發明說明（27 ) 其中（^及^各自代表環丙基環！及2位置上之不對稱碳原 子。儘管在式1化合物其他段落其他可能的不對稱中心， 此二不對稱中心之存在表示式〗化合物可以非對映立體異 構物之外消旋混合物型式存在。如下文實例中所説明=了 可製備外消旋混合物而後再分離成個別的個別的光學異構 物，或以對掌性合成法製備光學異構物。 因此，式I化合物可以碳1上非對映立體異構物之外消旋 混合物型式存在，但在碳2上之Rl與碳i上之羰基爲同側， 可由下式代表：
或式I化合物可呈非對映立體異構物之外消旋混合物型式 存在’其中在2位置上之心與1位置上之羰基呈對側，由下 式代表： (請先閱讀背面之注意事項再 身·丨 n ϋ 1 I ϋ 一-^· ϋ ϋ 1 ϋ ϋ ϋ ϋ 參· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
依序，外消旋混合物可分離生成個別的光學異構物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250165 Α7 Β7 五、發明說明（ 28 本發明最令人感興趣的發現是有關在碳2位置上加上Ri 取代基，以及P 1片段之空間方位。此發現是有關不對稱 碳1之構型。較佳具體實例是其中當Ri非Η時，碳l·具有R 構型者。
R or S 任一者
且
(請先閱讀背面之注音？事項再 較明白地，在C2上取代基（R〇之引入對於心以⑴具R構 型之方式引入時對強度有所衝擊。例如，化合物9〇 1 (丨R， 2S)及203 (1R，2R)分別具有25及82 nM活性。當與未經取 代之環丙基化合物111 (475 nM)比較，可觀察到強度實質 地增加。再者，如化合物9〇丨及]…所示，當碳1有R構型 時，由於取代基心之構型使HCV NS3蛋白酶抑制作用進一 步加強（係環丙基環碳2位置上之心取代基，如烷基或伸烷 基），如化合物中1^與羧基爲“同側，，者，其強度（25 nM)較 “對側’’對映體（82 nM)爲大。吾等可看出在C1上R相對於S 構型之作用，係將化合物801 (1R，2S)及其相當的（IS，2S) 異構物比較，其分別有6 nM及大於10 μΜ之強度，差異達 1500倍以上。 因此最佳的化合物是具有&取代基且羰基位同側之光學 異構物，其有以下之絕對構型： 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 —--- -B7五、發明說明（29 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _/R1LH 〇 l 在其中\是乙基之例子中，在i及2位置上之不對稱碳原子 其有R，R構型。 包括在本發明範圍内的有式I化合物，其中 B是C6或C10芳基或c7_16芳烷基，均視所需爲下列取代： C1-6燒基，C1-6烷氧基，Cl_6烷醯基，羥基，羥烷基，鹵， 鹵燒基，硝基，氰基，氰烷基，醯胺基，或胺基視所需爲 <^-6烧基所取代；或Het或（低碳烷基）-Het，均視所需爲下 列取代：C1-6烷基，Cw烷氧基，Cw烷醯基，羥基，羥烷 基，lS，卣烷基，硝基，氰基，氰烷基，醯胺基，（低碳 烷基）醯胺基，或胺基視所需爲c1-6烷基取代，或 B是R4-S02，其中114較好是醯胺基；（低碳烷基）醯胺；。6或 C10芳基’ C7_14芳基或Het，均視所需爲Ck燒基取代’ 或 B是式R4-C(0)-之醯基衍生物，其中心是 烷基視所需爲羧基，羥基或Cl_6烷氧基取代，醢 胺基’（低碳fe基）醯胺，或胺基視所需爲C嫁基單或 1-6 二取代， (ii)C3_7環烷基或(：心1()烷基環烷基，均視所需爲下列所取 代：羥基，羧基，（C1-6烷氧基）羰基，醯胺基，（低碳嫁 基）醯胺，或胺基視所雩爲C1-6烷基單或二取代， •32-
(請先閱讀背面之注意事項再 ϋ I ϋ 1 ϋ )：OJ ϋ ϋ I n ϋ I I 頁) #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） 1250165 A7 __________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（30) (iv) C6或C1G芳基或C7.16芳烷基，均視所需爲下列所取 代：烷基，羥基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，或胺 基視所需爲C^6烷基取代； (v) Het或（低碳烷基）_Het，均視所需爲下列所取代：Cb6 烷基，羥基，胺基視所需爲CU6烷基所取代，醯胺基， (低碳烷基）醯胺，或 B是式R4-0_C(0)·之羧基，其中114是 (DCbM烷基，視所需爲下列所取代：羧基，Cw烷醯 基，羥基，Cw烷氧基，胺基視所需爲Cb6烷基單或二取 代，醯胺基或（低碳燒基）醯胺； (ii)C3-7環烷基，C4.1G烷基環烷基，均視所需爲下列所取 代：羧基，（Cw烷氧基）羰基，胺基視所需爲(^_6烷基單 或二取代，醯胺基或（低碳烷基）醯胺； (iv) c64c1()芳基或c7_16芳烷基視所需爲下列所取代： Cw烷基，羥基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺基，或胺基 視所需爲Cw烷基單或二取代；或 (v) Het或（低碳烷基）-Het，均視所需爲下列所取代：（^_6 烷基，羥基，胺基視所需爲C1-6烷基單或二取代，醯胺 基或（低碳烷基）醯胺基，或 B是式R4-N(R5)-C(0)-之醯胺，其中以4是 (OCbM烷基視所需爲下列取代：羧基，（^_6烷醯基，羥 基，Cw烷氧基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺基或胺基視 所需爲Cw烷基單或二取代； (ii)C3_^|:燒基或C4-1〇燒基環说基，均視所需爲下列所取 -33- (請先閱讀背面之注意事 -!«. 項再 ϋ i_i -1 1 ϋ^OJ· ϋ ϋ 頁) Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250165 A7 B7 五、發明說明（31) 代：羧基，（c1-6烷氧基）羰基，醯胺基，（低戚坑基）酿 胺基，或胺基視所需爲Cb6烷基所單或二取代， (iii) 胺基，視所需爲C1-6烷基單或二取代； (iv) C6或C1G芳基或C'16芳烷基，均視所需爲下列取代： C1-6烷基，羥基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，或胺基視 所需爲Cw烷基所取代；或 (v) Het或（低碳烷基）-Het，均視所需爲下列取代·· Ci-6燒 基，羥基，胺基視所需爲Cle6烷基取代，醯胺基或（低碳 烷基）醯胺，且 R5較好是Η或甲基，或 Β是式R4-NH-C(S)-之硫醯胺，其中尺4是 烷基視所需爲下列取代：羧基，Cl_6烷醯基或 燒氧基； (ii)C；3_7%抗基或C4_1〇燒基環说基’均視所需爲下列所取 代：羧基，（Cw烷氧基）羰基，胺基或醯胺基； Y是Η或甲基； R3疋Ci_8坑基’ c%7環纟見基或c4_1G燒基環燒基，均視所需 爲下列所取代：羥基，c1-6烷氧基，c1-6硫烷基，乙醯胺 基’ C6*C1()芳基，或（：7_16芳燒基； r^s-r204〇-r20其中R20較好是c64ci〇芳基，c 芳烷 基，Het或-CH2_Het，均視所需爲r21所單、二或三取代， 其中 hi是Cw坑基；Cw燒氧基；低碳硫燒基；胺基或醯胺 基視所需爲Cw烷基，（：6或(：1()芳基，C7-16芳烷基，Het或 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） (請先閱讀背面之注意事項再 頁 I 1 ϋ ϋ ^aJ ϋ n 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1250165 A7 B7_____-五、發明說明（32 ) (低碳烷基）-Het所單或二取代；N02 ; 〇H ;鹵；三氟甲 基；羧基；C6或C1G芳基，C7_16芳烷基，或Het，該芳 基，芳烷基或Het可視所需爲R22所取代，其中 R22是<^_6烷基；C3_7環烷基；CV6烷氧基；胺基；單或 二-(低碳烷基）胺基；（低碳烷基）醯胺；磺醯基烷基； N02 : OH ;鹵，三氟甲基；羧基或Het ;或 R2選自下列包括：
或I是1-萘基甲氧基；2-萘基甲氧基；苄氧基，丨_茶氧 基；2 -萘氧基；或喏琳氧基，未經取代，或爲1單或一 取代，如上文般定義： P 1片段是環丁基或環丙基環，均視所需爲R〗取代，其中 Η ’ CV3燒基’ Cs」環烷基，或Cw烯基視所需爲南所取 代，且該碳2上之心與1位置之羰基同側，以下基團代表· (請先閱讀背面之注咅？事項再 身.1 再頁 ϋ I ϋ ϋ ϋ anI I- ϋ 1— ·ϋ ϋ I < ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
包括在本發明範圍内的有式I化合物，其中B^c戈^ 芳基，視所需爲下列取代：c1-6烷基，Ci 6烷氧基，f -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（33 ) 醯基，羥基；羥烷基，#，齒烷基，硝基，氰基，氰燒 基，醯胺基，（低碳燒基）醯胺’或胺基視所需爲Ci_6板基 •單或二取代；或B是Het，視所需爲下列所取代：ci-6燒 基，（^_6烷氧基，烷醯基，羥基，鹵，醯胺基，（低碳 烷基）醯胺，或胺基視所需爲Cw烷基單或二取代：或B是 R4-S02，其中R4*C6或C10芳基，C2_14芳烷基或Het均視所 需爲Cw烷基取代；醯胺基，（低碳烷基）醯胺；或B是式 R4-C(0)_之醯基衍生物，其中R4是 ⑴ci_io燒基視所需爲下列取代：叛基’幾基或〇1-6婉"氧 基；或 (ii)C3巧環烷基或C4.1()烷基環烷基，均視所需爲下列所取 代：羥基，羧基，（<^_6烷氧基）羰基，或 (iv) C64C1G芳基或C7_16芳烷基，均視所需爲下列取代： CV6烷基，羥基〆或 (v) Het視所需爲下列所取代：Cy烷基，羥基，醯胺基或 胺基； 或B是式R4-〇-C(0)-之羧基，其中114是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (i) C1-1G烷基視所需爲下列所取代：羧基，Cl_6烷醯基， 羥基，Cw烷氧基或醯胺基，（低碳烷基）醯胺，胺基視 所需爲（:“烷基單或二取代； (ii) C3_7環烷基，c心1〇烷基環烷基，均視所需爲下列所取 代；後基，（Ck燒氧基）羰基，醯胺基，（低碳坡基）醯 胺，胺基視所需爲Cw單或二取代；或 (iv)C：6或C1()芳基或c716芳烷基，均視所需爲下列所取 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ΙΊ 1250165 A7 B7 五、發明說明（34) 代·· Cw烷基，羥基，胺基視所需爲Ch6烷基所取代；或 (v)Het或（低碳烷基）-Het，均視所需爲下列所取代：CVe 烷基，羥基，醯胺基或胺基視所需爲Cw烷基單取代； 或B是式R4_N(R5)-C(0)-之醯胺，其中114是 (DClw烷基視所需爲下列所取代：羧基，C"烷醯基， 羥基，CN6烷氧基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，胺基視 所需爲Cw烷基單或二取代； (ii)C3_7環烷基或C4_1Q烷基環烷基，均視所需爲下列所取 代··羧基，（Cw烷氧基）羰基，醯胺基，（低碳烷基）醯 胺，胺基視所需爲（^_6烷基單或二取代；且r5*h或甲 基；或 R4是（iii)胺基視所需爲Cb3烷基單或二取代；或 (iv) C6或C1G芳基或C7_16芳烷基，均視所需爲下列所取 代：烷基，羥基，胺基或醯胺基視所需爲Cw烷基所 取代；或 (v) Het視所需爲下列所取代：〇ν6烷基，羥基，胺基或醯 胺基·，或 B是式R4-NH_C(S)·之硫醯胺，其中R4是 (i) CV1()烷基或（ii)C3_7環烷基；或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B是式R4-NH-C(0)-之醯胺，其中R4是 (ί)<^_1()烷基視所需爲下列取代：羧基，CK6烷醯基’輕 基，Cw烷氧基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，胺基視所 需爲<^_6烷基所單或二取代； (ii) C3_7環烷基或C4_1Q烷基環烷基，均視所需爲下列所取 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250165
五、發明說明（35 ) 代· 1 土’（C1_6燒氧基）羰基，醯胺基，（低碳燒基）醯 胺，胺基視所需爲C1-6烷基單或二取代； (iv)C0或C1〇芳基或C7_i0芳烷基視所需爲下列所取代： Ci-6烷基，羥基，胺基或醯胺基； Y是Η ;R3是第二-丁基甘胺酸（Tbg)、ne、val、Chg之側鏈或：
R2是1-萘基甲氧基；或喏啉氧基未經取代 二取代，如上文所定義，或 或爲R21單或 尺2是··
R 21A
21B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中R21A疋C1-6燒基：ci-6fe氧基；c6，C10芳基或Het ··低 碳硫坑基：鹵：胺基視所需爲ci 6烷基單取代；或心，ci() 芳基’ C7-u芳烷基或Het，視所需爲r22取代，其中是 Cw烷基，Ck烷氧基，醯胺基，（低碳烷基）醯胺，胺基視 所需爲C1-G烷基單或二取代，或Het ; P1是環丙基環，其中碳1具有R構型，
且
-38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）
1250165 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（36 ) 且R1是乙基，乙烯基，環丙基，1或2 -溴乙基或1或2·溴 乙晞基。 進一步包括在本發明内的是式I化合物，其中： B是第三-丁氧羰基（Boc)或 R3是Tbg，Chg或Val之側鏈； R2是：
R
R
l21 B 其中r22A是cv6烷基（如甲基）；（^_6烷氧基（如甲氧基）；或 嗅（如氣）；烷基，胺基視所需爲（^_6烷基所單取 代，醯胺基，或（低碳規基）酿胺；且R21B是Cw燒基，c1-6 烷氧基，胺基，二（低碳烷基）胺基，（低碳烷基）醯胺， N02，OH，鹵，三氟甲基，或羧基； 且P1是：
最後，包括在本發明範圍内的是如表丨至1〇所示之各式；[ -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
37 1250165 五、發明說明（ 化合物。 依據另具月且實例，本發明之醫藥組合物可另外含有另 巴凡林（ribavirin)及金剛燒。 依據另-不同的具體實例，本發明之醫藥組合物可 含有其他的HCV蛋白酶抑制劑。
頁 外的具體實例中，本發明之醫藥組合物可另 卜3有 p循環中其他標的物之抑制劑，包括下列但 ==螺旋酶’聚合酶，金屬蛋白酶，或内部核糖 體進入位置（IRES)。 —本發明之醫藥組合物可口服’腸外或經植人式貯存槽投 樂。以口服或汪射投藥爲較佳。本發明的醫藥组合物可本 無毒性藥學上可接受之載劑，佐劑或溶媒： 某:例子中，調和物之pH値可以藥學上可接受之酸， 鹼或緩衝溶液調節’以加強所調和化合物或其遞送型式之 穩定性。所謂的腸外如此中所用的包括皮下，角質内，靜 節内，滑膜内，肋内’鞘内及傷口内注射 、醫藥、、且口物可呈無菌可注射製劑型式，如呈無菌可注射 〇性或油性懸液劑。此懸液可依技藝中已知之技術調 J用適5的分散劑或沾濕劑（如Tween 8〇)及助懸劑。 本發明之醫藥組合物可以任何口服可接受之劑型口服， ^下，但不限於此：膠囊劑’錠劑，及水性懸液劑及溶 Μ。在供口服之錠劑例子中，冑用的載劑包括乳糖及玉 1250165
五、發明說明（38) 米澱粉。通常也可加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。於以膠囊劑 型式口服中，有用的稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當口 服水性54液劑時’活性組份與乳化及助懸劑混合。若欲求 時，也可加入某些甜味及/或芳香劑及/或著色劑。 用於上述調和物及組合物之其他適合的溶媒或載劑，可 見於標準的藥學敎科書中，如“Remington‘s Phannaeeutieal
Sciences，The Science and Practice of Pharmacy，19th Ed
Mack Publishing Company, Easton, Penn·，（1995) 〇 每天每公斤體重約o.oi及約100毫克間之劑量水平，較好 是每天每公斤體重約0.5及約7 5毫克間之此處所述的蛋白 酶抑制劑化合物，可用於預防及治療HCV調介之疾病之單 一療法中。典型所言，本發明之醫藥組合物每天可投予約 1至約5次，或採用連續輸液方式。此種投藥方式可用於慢 性或急性治療上。可與載劑混合產生單一劑型之活性組份 之劑量，依所治療之宿主及特定之投藥模式而變化。典型 製劑含有約5 %至約95%之活性化合物（w/w)。較好，此製 劑含有由約20%至約80%活性化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 精藝者應了解，可能需要較上示低些或高些之劑量。針 對任何特定病人之特殊劑量及療程，依各種因素而定，包 括所應用之特殊化合物之活性，年齡、體重，一般健康狀 態，性別，飲食，投藥時間，排泄速率，藥物配合禁忌， 感染之嚴重度及過程，病人對感染之傾向，及醫師的判 斷。一般而了’治療由小劑量，較最佳之肤劑量還少些之 劑量開始。之後，劑量小幅度增加，直到達到在狀況下最 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21G χ 297公餐） " A7 1250165 _____Β7 _ 五、發明說明（39 ) 適宜作用爲止。一般而言，化合物最欲求之投藥濃度水平 是可在不致造成任何有害或不利副作用下生成抗病毒作用 .者。 當本發明之組合物含有式I化合物及一種以上額外的治 療或預防劑之組合時，化合物及額外作用物之劑量水平應 在約1 0至100%之間，且較好在約i 〇及80〇/〇之間通常可用 於單一療程中。 當這些化合物或其藥學上可接受鹽與藥學上可接受之載 劑調和在一起，所生成之組合物可於活體内投予至哺乳動 物’如人類，以抑制HCV NS3蛋白酶或以治療或預防HCV 病毒感染。此治療也可利用本發明化合物組合以下列作用 物而達成’包括免疫調控劑，如，β_或丫_干擾素；其 他抗病毒劑如瑞巴凡林，金剛烷；其他Hcv NS3蛋白酶抑 制劑·· HCV生命循環中其他標的物之抑制劑，包括金屬蛋 白酶或内部核糖體進入位置（IRES);或其組合，但也不限 於此。額外的作用物可組合以本發明化合物以生成單一劑 型。另外這些額外作用物可分別以多重劑型的一部份，分 開投予至哺乳動物。 因此’本發明另一具體實例是提出在哺乳動物中抑制 HCV NS3蛋白酶活性之方法，此方法係投予式z化合物， 其中取代基如上文般定義。 於較佳具體實例中，這些方法可用於減低哺乳動物中 HCV NS3蛋白酶之活性。若醫藥組合物中僅含本發明化合 物爲活性組份時，此方法可另外包括對該哺乳動物投予選 . · I — I — — — — 訂— — 1 — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再1^|4頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- 1250165 A7 B7 40 五、發明說明（ 自下列之作用物之步驟，如免疫調節劑，抗病毒劑，HCV 蛋白酶抑制劑，或HCV其他生命循環中標的物之抑制劑， 如解螺旋酶，聚合酶，或金屬蛋白酶或IRES。此額外作用 物可在投予本發明化合物之前，同時，或之後投予至哺乳 動物。 在另一較佳具體實例中，這些方法可用於抑制哺乳動物 中之病毒複製。此方法可用於治療或預防HCV疾病。若醫 藥組合物僅含有本發明化合物爲活性組份，此方法可另外 包括對該哺乳動物投予下列作用物之步驟，包括免疫調節 劑’抗病毒劑，HCV蛋白酶抑制劑，或HCV生命循環其他 標的之抑制劑。此額外作用物可在投予本發明組合物之 前，同時，或之後投予至哺乳動物。 此中上示之化合物也可充作實驗試劑。本發明化合物也 可用於治療或預防物質之病毒污染，且因此減低與此物質 接觸之個人，實驗室或醫藥人員之病毒感染危險性（物質 如血液，組織，外科儀器及外衣，實驗室儀器及外衣，及 集血裝置及材料）。 此中上示之化合物也可用作研究試劑。本發明化合物也 可，作陽性對照組以證實代理用細胞爲基礎之分析法或於 試管内或活體内之病毒複製分析中。 方法 田本發明化合物依如流程丨所示之一般方法合成（其中cpG 是羧基保護基，且APG是胺基保護基）： 流程1 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 43- 1250165 A7 B7 五、發明說明（41)
APG-P2-P1-CPG Β·Ρ3·Ρ2·Ρ1
APG-P3-P2-P1-CPG 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 簡言之，PI、Ρ2及Ρ3以熟知之肽偶合技術鏈結。Pi，Ρ2 及Ρ 3基可以任何次序鏈結，只要最後化合物相當於式I之 肽。例如，Ρ 3可鏈結至Ρ2-Ρ1 ;或Ρ 1鏈結至Ρ3-Ρ2。 一般而言，肽之延長可將Ν -末端殘基之α -胺基去保 遵’再利用所述方法經由肤键結偶合至下一個適合的Ν ~ 經保護胺基酸之未保護羧基。重覆此去保護及偶合步驟， 直到獲得欲求之序列爲止。此偶合作用以原構胺基酸依逐 步方式進行，如流程1所示，或利用固相肽合成依據 Merrifield，J· Am· Chem· Soc·，（1963)，仏，2149-2154所述方 法，此揭示已列爲本案參考。 在二胺基酸間，胺基酸及肽，或二肽片段間之偶合，可 利用標準偶合步驟進行，如疊氮化物方法，混合的碳酸_ 羧酸酐（氣甲酸異丁酯）方法，碳化二亞胺（二環己基碳化 二亞胺’二異丙基碳化二亞胺，或水溶性碳化二亞胺）方 法，活性酯（對位-硝基苯基酯，N _羥基琥珀醯亞胺酯）方 法，Woodward試劑K -方法，羰基二咪唑方法，嶙試劑或 氧還方法。這些方法中某些（尤其是碳化二亞胺方法）可由 / -44- --------费 (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) 1111111.
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 -------B7 _ 五、發明說明（42 ) 加入1 -喪基苯並三唑而加強。此偶合反應可在溶液（液相） 或固相中進行。 較明白地’偶合步驟涉及一個反應物自由態瘦基與另一 反應物自由態胺基，在偶合劑存在下行去氫偶合作用，以 形成一個鏈結的醯胺鍵。此偶合劑之説明見於肽化學的一 般敎科書中，如M· Bodanszky, ‘‘Peptide Chemistry，，，2nd rev ed·’ Spdnger-Verlag，Berlin，Germany，（1993)。適合的偶合 劑實例有：N，N’-二環己基碳化二亞胺，丨_羥基苯並三唑 於N，N -一環己基碳化二亞胺或N_乙基- Ν’- [(3-二甲胺基） 丙基]碳化二亞胺存在下。實際及有用的偶合劑是商品化 之（苯並三唑-1_基氧基）參_(二甲胺基）六氟磷酸鳞，或其 本身或在1-羥基苯並三唑存在下。另一實際且有用之偶合 劑是商品化之2-(1Η-苯並三唑_1_基）_ν，ν，Ν，，Ν，-四甲基氧嫣 四氟硼酸鹽。又另一實際且有用的偶合劑是商品化的〇_(7_ 口丫苯並三吐-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基氧鑕六氟磷酸鹽。 偶合反應在惰性溶劑中進行，如二氯甲燒，乙腈或二甲 替甲醯胺。加入過量的三級胺，如二異丙基乙胺，Ν_Τ 基嗎福啉或Ν _甲基吡咯，以維持反應混合物之Ρ Η値在約 8。反應溫度通常在0°C及50°C之間，且反應時間在約15 分鐘及2 4小時之間。 當應用固相合成方法時，C _末端羧酸黏附至不溶性載劑 上（通常是聚苯乙烯）^這些不溶性載劑含有可與羧基反應 之基團，以形成一键，其在延長條件下是穩定的但之後可 容易地解離。其實例有：氯或溴曱基樹脂，羥甲基樹脂， -------------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再頁)
-45-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 五、發明說明（43) 三苯甲基樹脂及2 -甲氧基-4-烷氧基-芊醇樹脂。 這些樹脂中有許多已商品化，且有欲求的C -末端胺基酸 已納入。另外，胺基酸可以已知方法納在固相載體上，
Wang，S._S·，J· Am. Chem. Soc.，（1973)，£1，1328 ; Atherton E. ; Shepard，R.C· “Solid-phase peptide synthesis ; a practical approach” IRL Press : Oxford，（1989) ; 131-148。 除了上文，其他肽合成方法述於Stewart and Young, “Solid Phase Peptide Synthesis，，，2nd ed.，Pierce Chemical Co.， Rockford，IL (1984) ; Gross，Meienhofer, Udenfriend， Eds.，“The Peptides: Analysis，Synthesis，Biology，，，Vol· 1，2, 3, 5及9, Academic Press，New-York，（1980-1987) ; Bodansky et al_ “The Practice of Peptide Synthesis” Springer-Verlag， New·York (1984)，其揭示已列爲本案參考。 組成胺基酸之官能基在偶合反應中通常必須予以保護， 以避免非欲求鍵之形成。可使用之保護基列於Greene， “Protective Groups in Organic Chemistry’’，John Wiley & Sons，New York (1981)及“The Peptides: Analysis，Synthesis， Biology”，Vol· 3，Academic Press，New York (1981)，其揭示 已列爲本案參考。 C -末端殘基之α -羧基通常保護成酯（CPG)，其可再解離 生成羧酸。可使用之保護基包括：丨）烷基酯，如甲基，三 甲基矽垸基乙基及第三-丁基，2 )芳烷基酯如苄基及經取 代之芊基，或3 )酯可以緩和處理或緩和還原方法解離，如 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ---j___I I I I iln (請先閱讀背面之注意事項再^3^^頁) « — — — — — — I —
1250165 A7 ____ B7 五、發明說明（44 ) 二氣乙基及丰甲廳:基酉旨。 各胺基敗之α -胺基欲偶合至漸長之肤鍵時必須予以保護 ’ （APG)。可使用技藝中已知之任何保護基。此基團之實例 包括：1 )醯基，如甲醯基，三氟乙醯基，酞醯基，及對位 -甲苯磺醢基；2)芳族胺基甲酸酯基，如芊氧羰基（(：1^或2) 及經取代之芊氧羰基，及9_易基甲氧羰基（Fm〇c) ; 3)脂族 胺基甲酸酯基，如第三_ 丁基氧基羰基（B〇c)，乙氧羰基， 二異丙基甲氧羰基，及烯丙氧基羰基；4 )環狀烷基胺基甲 酸酯基，如環戊氧羰基及金剛烷氧羰基；5 )烷基如三苯甲 基及爷基；6 )三烷基矽烷基如三曱基矽烷基；及7 )含硫醇 基如笨基硫黢基及二p塞琥珀醯基。較佳的α _胺基保護基是
Boc或Fmoc。許多經適當保護於肽合成之胺基酸衍生物已 商品化。 新加入之胺基酸殘基之α _胺基保護基在偶合至下一個胺 基之前先解離。當使用B〇c基，所選用的方法是三氟乙 酸，純淨的或於二氯甲烷中，或HC1/二噚烷，或於乙酸乙 酯中。所生成之銨鹽再中和，或在偶合之前或在原位之鹼 性浴液中’如緩衝水溶液，或三級胺於二氯甲烷或乙腈或 二甲替甲醯胺。當使用Fmoc基時，所選用之試劑是六氫吡 咬或經取代的六氫吡啶於二甲替甲醯胺中，但可使用任何 的一級肢。去保濩作用進行的溫度由〇 至室溫（R丁），通 常 20-22〇C。 具有側鏈官能基之任何胺基酸，於肽製備中必需利用上 述任一基團予以保謾之。精藝者應了解，側鏈官能基適當 -47- ——：—----- (請先閱讀背面之注咅？事項再頁) 訂---------
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五、發明說明（46)
Fmoc基團。其他保護基及肽則利用三氟乙酸及各種添加 物’如茴香醚等，之溶液自樹脂中解離。 1 ·加蓋基B之合成 不同的加蓋基B以下列方式引入： 董基，芳燒i 下列三方法之一，埽 之胺基酸： 土 a)在氟-硝基芳基部份直接行親核置換作用 H2N COOH j： y^N^COOH no2 no2 h ⑻ (b) (C) 簡言之，4 -氟-3-硝基苯幷三氟化物（a)與L-胺基酸（b)反 應’並有驗，如碳酸钟，及催化劑量之破化銅之存在， 於80°C下反應可生成欲求之N-芳基胺基酸（c);或 b)經銅催化之偶合，根據Ma等人（J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467) ^ L. I I ills — ^--------I. (請先閱讀背面之注意事項再頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
+
Br
HoN^COOH
C〇〇H ⑹ （b) 簡言之，溴-4-氟苯（d)係於鹼例如碳酸鉀及催化量之碘化 銅存在下，於90°C下與L-胺基酸（b)反應，以產生所欲之 49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 ____B7 五、發明說明（47 ) N-芳基胺基酸（e);或 c)以苯胺對三氟磺酸酯行親核的置換作用··
NK + ,〇 (0 ?3
Tf〇 COOBn
义 N COOBn Η —
N COOH H (h) (0 簡言之，鄰位-茴香胺（f)與三氟磺酸酯（g)反應，有鹼如 2,6-二甲基吡哫之存在，在9〇°c下可生成苄基酯（h)。以 10% Pd/C行氫化作用可生成欲求的N-芳基胺基酸⑴。 L2)當B是胺基酸嘧唑衍生物睡： 丨 L——I------0^ (請先閱讀背面之注意事項再^®本頁)
a) Fmoc-N=C=S H2N*P3'[p2-pi]-c〇〇Me
Fmoc-NH-C(S).HN-P3-[P2-P1]-c〇OMe R2 b) DBU, DMF R2
N、ΝΗ·0(3)-ΗΝ-Ρ3-[Ρ2·ΡιΗ：〇〇Μβ 1111111.
,〇H a) Fmoc-硫氰酸鹽依Kearney et al·，1998，J· 〇rg· chem，63, 196所述製備，與經保護之P3殘基或整個肽或肽片段反 應，以生成硫脲 b) 硫脲衍生物與適合的溴酮反應，以完成相當的p塞峻衍 生物。
Lilt B 是 Rrc(0)·，R^^SiOl,: 經保護的P 3或整個肽或肽片段，分別偶合至適合的醯基 / -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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五、發明說明（ 氣或磺醯基氯，其或買得到或此合成 L41^r4〇^(0),b# : 成疋技藝中熟Μ。 經保護之Ρ3或整個肽或肽片段偶合至適合 其或可用買的或此合成是技藝中熟知的。於bJ:酿 (Boc)2〇可使用 如： 生物
a) OH Ί + Η2Ν.Ρ3.[Ρ2-Ρ1].〇〇〇Ε1 Cl HN-P3-[P2-P1]-COOEt a) 環丁醇以光氣處理以完成相當的氣甲酸酿 b) 氣甲酸酯以欲求之NH2-三肽處理，在鹼存在下如三乙 胺，以生成環丁基胺基甲酸酯。 D)當 6是心->^5)-€：(〇)-，4R4-NH_C(S)-，經保護的”或 整個肽或肽片段以光氣處理，再以胺處理，如SynLett. Feb 1995 ; (2) ; 142-144中所述 2 ·Ρ2部份之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 2.1前軀體之合成 A )鹵芳基甲燒衍生物之合成。鹵甲基-8-喹啉lid之製備，依K.N· Campbell et al.，J. Amer· Chem. Soc·，（1946)，6_85 1 844之步碟進行。 流程11 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（49
簡言之，8 -喹啉羧酸Ila轉化成相當的醇lie，係以還原 劑如氫化鋰鋁，還原相當的醯基自lib。醇lib以適合的氫 鹵酸處理，可生成欲求的i衍生物lid。此方法特殊具體 實例示於實例1。 B)芳基醇衍生物之合成： 依 Giardina et al. (J. Med· Chem·，（ 1997)，40_5 1794-1807) 製備2 -苯基-4 -羥基喳啉衍生物IIIc。 流程III
NH,
R 22 (請先閱讀背面之注意事 I I 項再ΐίίΙ本頁
21B
H0N mb
PPA
R 21B R21B=烷基，OH , SH，鹵，NH2，N02 a)苄醯基乙醯胺（II丨a)與適合的苯胺（Illb)縮合，且所得之 亞胺以多磷酸環化，生成相當的2 -苯基-4 -羥基喹啉 (IIIc)。此方法的特殊具體實例示於實例2。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ϋ ·ϋ ϋ ·ϋ ϋ ·ϋ 一： 口、 ϋ ϋ _ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ -
COOH 1250165 A7 B7 五、發明說明（50 ) 或另外，方法可以不同方式進行： b)芊醯基乙酯（Ilia)與適合的苯胺（Illb)縮合，並於酸存在 下，且所得之亞胺在260_280°C下加熱環化，可生成相當 的2 -苯基-4 -羥基喳啉（IIIc)。此方法之特殊具體實例示 於實例3(化合物3e)。 2.2 P2之合成： A)4 -經取代脯胺酸之合成（其中R2黏附至環，經由一個碳 原子）（具所示之立體化學）。
A 如流程 I V 所示進行，依據 J. Ezquerra et al. (Tetrahedron, (1993)，8665-8678)及 C. Pedregal et al. (Tetrahedron Lett·，（1994)，2053-2056)之步驟。
流程I V ——,---r----- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
l^d IVe 簡言之，Boc-焦穀胺酸保護成芊基酯。以強鹼處理（如二 -53-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（51 ) 異丙基醯胺鋰，再加入跪化劑（Br_R2Q或i-R2G)可生成欲求 之化合物IVe，此在醯胺還原及酯去保護之後所得。 .B)0-經取代-4(R)-羥基脯胺酸之合成： ，
0-R 20 N,
Boc*
C00H 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其合成可利用下述之不同步驟。 1) 當R2G是芳基，芳烷基，Het或（低碳烷基）-Het，方法 可依 E.M. Smith et al. (J. Med· Chem· (1988)，II，875-885) 所述步驟進行。簡言之，商品化之Boc-4(R)-羥基脯胺酸 以鹼處理，如氫化鈉或第三-丁氧化鉀，且所生成之烷氧 化物與鹵-R20處理（Br-R20，I-R2G，等）可生成欲求化合 物。此方法之特殊具體實例示於實例4、5及7。 2) 另外，當R20是芳基，Het ’化合物也可經由Mitsunobu 反應製備（Mitsunobu (1981)，Synthesis，January. 1-28 ; Rano et al.? (1995), Tet. Lett. 3 6(221, 3779-3792 ； Krchnak et al.，（1995)，Tet· Lett. 36(5), 62193-6196 ； Richter et al.? (1994)，Tet· Lett. 35(27、· 4705-4706) ° 簡言之，商品化之B〇c-4(S)-羥基脯胺酸甲醋以適合的芳 基醇或硫醇處理，於三苯膦及二乙基偶氮二瘦酸酯 (DEAD)存在下，且生成之酯再水解成酸。此方法之特殊 具體貫例示於實例6及8。 -54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 ____B7 五、發明說明（52 )
流程V
另外，Mitsunobu反應可於固相中進行（流程v)。396機 型合成儀之9 6孔洞組（advanced ChemTech)加上一份與樹脂 結合之化合物（Va)及各樣芳基醇或硫醇，並加入適合的試 劑。於培育後，各與樹脂結合之產物（Vb)予以洗滌，乾燥 及自樹脂解離。 也可使用 Suzuki反應（Miyaura et al·，（1981)，Synth. Comm. 11，513 : Sato et al·，（1989)，Chem. Lett.，1405 : Watanabe etal.，（1992)，Synlett，207;Takayukietal.，（1993)，J.〇rg·
Chem. 5_89 2201 ： Frenette et al.? (1994), Tet. Lett. 35(；49)· 9177-9180 ； Guiles et al.? (1996)? J. Org. Chem. 61, 5169-5 171)進一步官能化芳基取代基。 3. P1部份之合成。 3 · 1 2-經取代之1 —胺基環丙基羧酸4個可能異構物之合成 依流程VI進行合成。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —Bi ϋ «ϋ ·ϋ 1 ϋ · ^1 ^1 ·ϋ 1_ a— I 1_ 1 ^ I ·ϋ ^1 1 ϋ mmmmf I (請先閱讀背面之注音3事項再本頁)
1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（53 ) P〇2C’ C02P Via
流程V I halo .R1 halo
Vlb or 0-¾ o Vic
a) b) or
.R P02C^、C02P Vld
P*C00VC00P e)
P*C〇〇 vf〇〇H a)簡言之，二經保護之丙二酸酯乂:^及丨^-二_烷vib或環 狀硫酸鹽 Vic(依 K. Burgess and Chun-Yen KE (Synthesis， (1996)，1463-1467)在驗性條件下反應，可生成二醋vid。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） «ϋ ϋ _1 n · an a— ·ϋ I- ϋ ϋ 1 —ai I ϋ B_^i ϋ ·ϋ ϋ < (請先閱讀背面之注音3事項再本頁)
1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（54) b) 較不具位阻之酯行區域選擇性水解，以生成酸Vie。 c) 此酸Vie接受Curtius重排以生成1 -胺基環丙基瘦酸衍生 物Vlf，其中R1與羧基在同側，之外消旋混合物。此合成 特殊之具體實例示於實例9。 d，e)另外，由具適合的鹵化物（P*C1)或醇（P*OH)之酸Vie 的形成之選擇性酯，可形成二酯VIg，其中P *酯可與P酯 之選擇性水解相容。P酯之水解可生成酸VIh。 f)在VIh之Curtius重排可生成1 -胺基環丙基瘦酸衍生物 Vli，R1基與羧基呈對側，之外消旋混合物。此合成之特 殊具體實例示於實例1 4。 衍生物Vllf製備之另一合成（當R1是乙烯基且與羧基爲同 側）述於下。 流程VII a + halo Ph N C02P Vila R=H，烷基，芳基 _a
Vllb Ph^Nv„cC〇2P 乙烯基與酯同側
將商品化或易得之亞胺Vila以1，4-二鹵丁烯Vllb處理，於 鹼存在下，所生成之亞胺Vile水解後，可生成Vlld，其晞 丙基取代基與羧基呈同側。此方法之特殊具體實例示於實 例1 5及1 9。 所有在碳1上對映體混合物（Vie及Vlld)之解析，可經由 -57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -1^— ϋ -1-1 I L— ·ϋ ϋ ϋ· 11 ϋ ϋ ^1 11 ϋ ^1 I 一OJa ϋ n -ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再頁)
1250165 A7 B7 五、發明說明（55) 下列進行： 1) 酵素分離（實例13，17及2 0): 2) 以對掌性酸結晶（實例1 8 );或 3) 化學衍生化作用（實例10)。 在解析之後，可如實例1 1所示地進行絕對立體化學之決 定。 可依在碳1上對映體混合物之相同方式進行對映體解析 及立體化學決定，其中在C 2上取代基與羧基呈對側 (Vli) 〇 3.2 1-胺基環丁基羧酸之合成 依“Kavin Douglas ; Ramaligam Kondareddiar ; Woodard Ronald，Synth. Commun. (1985)，15 (4)，267-72，進行 1，1-胺 基環丁烷羧酸之合成。
流程VIII 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事
A Ο
Villa villb X = halo O Vlllc
o o Vllld H HCI鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 簡言之，在Villb存在下以鹼處理化合物Villa，可生成 相當的環丁基衍生物VIIIc。在酸性條件下（HC1)水解異氰 酸鹽及VIIIc之酯基，可生成1 -胺基-環丁基羧酸Vllld之鹽 酸鹽。之後，羧酸在甲醇/HC1中酯化。此酯化作用之特殊 具體實例述於實例2 1。 3.3 2-經取代之1-胺基環丁基羧酸之合成 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
流程I X
1250165 A7 B7 五、發明說明（56) 3·;和作用 ，v ΙΧί ΙΧθ a) 經保護之甘胺酸酯衍生物，如亞胺IXa，以鹵烯丙基親電 子基IXb烷化，利用適合的鹼如金屬鹵化物，氫氧化物或 烷氧化物。於IXb中有用之離去基包括鹵（X=C1，Br，I)或 磺酸酯（甲磺酸酯，甲烷磺酸酯或三氟磺酸酯）。IXb中之 晞丙基醇官能基，以技藝中熟知之羥基保護基保護（如乙 酸酯，矽烷基，縮醛）。 b) 在第二步驟，單烷基化衍生物IXc之羥基官能基去保 護，並轉化至適合的親電子官能基X，如化合物IXb上 述0 c) IXd環化成環丁烷衍生物IXe，係以鹼（金屬齒化物，燒 氧化物）處理，再以金屬酸水溶液水解，並以緩和的驗中 和。在此階段，IXe之同側及對側-異構物可以快速層析分 離。 d) 視所需，IXe之雙鍵也可在標準條件下氫化，生成相當 的飽和衍生物IXf。 本發明進一步包括式（I)肽類似物之製法，其中p 1是經取 代的胺基環丙基羧酸殘基，此方法包括： •偶合選自下列之肽：APG-P3-P2 ;或APG-P2 ; •與下式之P 1中間物： -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ»---Γ-------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再1?®^頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 Α7 Β7
R 0-CPG
R H0N
0 五、發明說明（57
其中心是一虎基，環燒基或〇2 6晞基，均視所需爲函所 取代，CPG是羧基保護基且APG是胺基保護基，p3&p2w 上文般定義。 本發明進一步包括以下製法·· 1}絲胺酸蛋白酶抑制劑肽 類似物，2)HCV NS3蛋白酶抑制劑肽類似物，此方法包括 以下步驟： •偶合（經適當保護）胺基酸，肽或肽片段與下式之？丨中間 物： i—r.— IK----- (請先閱讀背面之注音？事項再本頁)
Rot S T°-CPG H2N^-°-CPG Ο ο Η，Ν
CPG Ο
0-CPG 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
η2ν 或 0 其中心是Cwfe基’環燒基或〇2_ό烯基，均視所需爲画所 取代，且CPG是羧基保護基。 本發明因此包括以下之製法：1}蛋白酶抑制劑肽類似 物，或2)絲胺酸蛋白酶抑制劑肽類似物，此方法包括： •偶合（經適當保護）之胺基酸，肽或肽片段與下式之中間 物： .O-CPG Η,^Υ0- Ο 60- 訂---------
^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（58 ) 其中，CPG是羧基保護基。 本發明也是有關使用下式之P 1中間物
R H，N
O-CPG ，〇
R
其中R!是C^6貌基，環跪基或Gw烯基，均視所需爲鹵所 取代，可用於製備：丨）絲胺酸蛋白酶抑制劑肽類似物，或 2)HCV NS3蛋白酶抑制劑肽類似物。 本發明亦包括下式之中間體之用途： h2n
O-CPG Ο 其中CPG係羧基保護基，其用途爲製造丨）保護酶抑制劑酞 f似物，或2)絲胺酸保護酶抑制劑酞類似物。 本發明也包括下式P 1中間物之使用： f »11 L --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
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R H0N
O-CPG ο η,ν
O
Ror S O-CPG
其中111疋（：1_6烷基，環烷基或Cw烯基，均視所需爲鹵所 取代，可製成如上定義之式〗化合物。 -61 - 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（59 ) 最後，本發明也是有關下式脯胺酸類似物之使用：
其中llA是Cl-6燒基；C1-6烷氧基；低碳硫烷基：鹵；胺基 視所需爲Cw烷基單取代：c6，C10芳基，07_16芳烷基或 Het，該芳基，芳烷基或Het視所需爲R22所取代，其中r22 是匸1-0燒基’ Cw燒氧基，醯胺基，（低碳燒基）醯胺，胺基 視所需爲C1-6烷基單或二取代，或Het， 可合成1)絲胺酸蛋白酶抑制劑肽類似物，2)HC V NS3蛋白 酶抑制劑肽類似物，或3)式I之肽類似物，如上文般定 義。 實例 本發明由以下非限制實例進一步説明。 溫度按攝氏度數計。溶液百分率表示重量對體積之關 係，且溶液比率表示體積對體積之關係，除非另有所示。 核磁共振（NMR)光譜在Bruker 400 MHz光度計上記綠；化 學位移（δ)以每百萬分之一計。快速層析在矽膠（Si〇2)上進 行，依據Still的快速層析技術（W.C. Still et al.，J. 〇rg. Chem·，（1978)，43，2923)。使用於實例中之縮寫如下： Bn :苄基；Boc :第三-丁 氧羰基{ Me3C0C(0)} ; BSA :牛 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公屋） ——·1·——·卜-----ΦΜ. (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) 訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 五、發明說明（60 ) 血清白蛋白；CHAPS : 3-[(3-膽醯胺基丙基）-二甲銨基]-1-丙烷磺酸酯；DBU : 1，8-二吖二環[5,4,0]十一碳-7-烯； ’ CH2C12=DCM ;二氯甲燒；DEAD :二乙基偶氮二瘦酸酯； DIAD :二異丙基偶氮二羧酸酯；DIEA :二異丙基乙胺： DIPEA :二異丙基乙胺；DMAP :二甲胺基吡啶；DCC : 1，3-二環己基碳化二亞胺；DME : 1，2-二甲氧基乙烷： DMF :二甲替甲醯胺；DMSO :二甲亞砜·· DTT :二硫異赤 絲藻醇或異赤絲藻-1，4-二巯基-2,3-丁二醇；DPPA :二苯基 磷醯氮；EDTA :乙二胺四乙酸：Et:乙基；EtOH :乙醇； EtOAc :乙酸乙酯：Et20 :二乙醚；HATU : [0-7-口丫苯並三 唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基氧鑌六氟磷酸鹽];HPLC :高性能 液相層析；MS :質量光譜（MALDI-TOF : Matrix Assisted Laser Disorption Ionization-Time of Flight, FAB ：快原子撞 擊）；LAH :氫化鋰鋁；Me :甲基；MeOH :曱醇；MES : (2-{N-嗎福啉基}乙烷-磺酸）；NaHMDS :雙（三甲基矽烷 基）醯胺鈉；NMM : N-甲基嗎福啉；NMP : N-甲基吡咯 啶：Pr :丙基；Succ : 3-羧基丙醯基；PNA : 4-硝基苯胺 基或對位-硝基醯替苯胺；TBAF :肆-正丁基銨化氟； TBTU : 2_(1H-苯並三唑-1-基）-1，1，3,3·四甲基氧鑌四氟硼酸 鹽；TCEP :參（2 -羧乙基）膦氯化氫；TF A :三氟乙酸； THF :四氬呋喃；TIS :三異丙基矽烷；TLC :薄層層析； TMSE :三甲基矽烷基乙基；Tris/HCl :參（羥甲基）胺基甲 燒鹽酸鹽。 P 2組份 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i—r.— IK----- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 111111.
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五、發明說明（61 ) 實例1 合成溪甲基-8 -峻琳（1):
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑴ 對商品化之8-喳啉羧酸（2·5克，14·4毫莫耳）加入淨的亞 硫醯二氯（10毫升，144亳莫耳）。此混合物在8〇。〇下加熱i J時再於減|下悉餘除去過量的亞硫酿二氯。對所生成 (微棕色固體中加入絕對Et〇H (15毫升），其在8〇r下加 熱1小時’再於眞空下濃縮。殘留物分配於㈣^及飽和 的NaHC〇3水落液中，且有機相乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮 以生成微棕色油（2.8克）。此物質（約i 4 _ 4毫莫耳）以3 5分 鐘逐滴加至LAH(0.76克，20·2亳莫耳）/Et2〇懸液中，並冷 钟至-60 C。反應混合物缓緩加溫至_35。◦歷丨.5小時，使反 應可達完全。反應加MgS〇4。1〇H2〇以中止，緩緩加 入歷3 0分鐘’再加入濕的thf。混合物分配於Et20及 10% NaHC〇3水落液中。有機相乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮 以生成微黃色固體，（2.31克，80%歷2步驟）相當於醇。醇(2.3克’ 11.44¾莫耳）溶於Ac〇H/Hbr (20毫升，30%溶液 Aldrich)並在70°C下加熱2·5小時。混合物眞空濃縮至乾， 分配於EtOAc(100^升）及飽和的他只⑶^水溶液中，再乾 燥（MgSOd ’過濾及濃縮以生成欲求化合物（丨），呈微棕色 固體（2.54克，100%)。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再iPF本頁) 再太 訂---------
1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（62) 實例2 合成2 -苯基-4 -海基p奎p林（2):
商品化之芊醯乙酸乙酯（6·〇〇克，31·2毫莫耳）在85。〇下（密 封的管子）下於75毫升3 0% NHUOH中加熱2小時。一旦冷卻^ 成之固體予以過濾，並在水中迴流2小時。溶液以Chch 萃取三次。有機層混合，於MgSQ4上乾燥，過濾、及濃縮。 黃色殘留物在矽膠上快速層析，以Et〇A(^己烷（3 : 7)溶 離，可生成呈白色固體之相當的醯胺，16〇克，31%產 率。 此酿胺（250毫克，1.53毫莫耳）利用Dean-Stark裝置，與 苯胺（143毫克，1.53毫莫耳）及苯胺。HC1 (10毫克，〇·〇8亳 莫耳）於甲苯（1 0毫升）中迴流1 6小時。溶液濃縮以生成標 色油，可與多磷酸（2克）混合，再於135。(：下加熱2〇分鐘。 反應混合物倒入水中，以5Μ NaOH調至pH 8。水性懸液以 乙酸乙酯萃取2次。有機層混合，以鹽水洗滌，於MgS〇4 上乾燥，過濾及濃縮。殘留物在矽膠上快速層析，以3〇% MeOH/乙酸乙酉旨落離，可生成2-苯基-4 -輕基p奎琳，（2)， 67毫克，20%產率。 NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (d，J=7 Hz，1H)，7.86-7.83 (m， 2H)，7.77(d5J=8Hz，lH)，7.68(dd，J=8,7Hz，lH)，7.6l- 7.58 (m，3H)，7.35 (dd，J=8, 7 Hz，1H)，6.34 (s，1H) 〇 -65- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — —------------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再n本頁)
JI 1250165 δ7 ι\ί B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 )實例3合成4-¾基-2-笨基甲氧〇 (3) 0 〇 + Ph MeO Η b c d
Ph^\^〇Et
^γΝγγ〇Μβ ρ〇α3Δ MeO t Cl 3 4-¾基-2-苯基-7-甲氧基p奎琳（e): 芊醯基乙酸乙酯（b)( 100.0克，0.52莫耳），間位-茴香胺 (a)(128.1克，1.04莫耳）及4 N HC1/二噚烷（5.2毫升）於甲苯 (1.0升）之溶液，在〇^11-8仏1^裝置中迴流6.25小時。冷卻 的甲苯溶液相繼以下列洗滌：；[〇% HC1水溶液（2 X 300毫 升），lNNaOH(2 x 300毫升），H20 (300毫升）及鹽水（150 毫升）。甲苯相乾燥（MgS〇4)，過濾及減壓濃縮，可生成酯 c及醯胺d之1.2 : 1·〇混合物（144.6克，45%/3 8%粗製產率）呈 暗棕色油。粗製油加熱至280°C，歷8 0分鐘，再蒸餾產生 EtOH。冷卻之暗色固體獲得後以CH2C12研磨（200毫升）。 懸液過濾，且所生成之固體以CH2C12洗滌，以生成e(22.6 克，1 7% 來自 a)呈褐色固體：4 NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (d，J=9.0 Hz, 1Η)，7.81-7.82 (m，2Η)，7.57-7.59 (m，3Η)， 7.20 (d，J=2.2 Hz，1H)，6·94 (dd，J=9_0, 2·2 Hz，1H)，6.26 / -66 -
260-280°C 純淨的 OH
e — —.—.— IK-----i (請先閱讀背面之注意事項再iHf本頁) 訂---------
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（64 ) (s，1H)，3.87 (s，3H)。 4 -鼠-2-苯基-7-曱氧基峻。林（3): e (8.31克，33.1毫莫耳）於p〇ci3 (90毫升）之懸液加熱至 迴流歷2小時（一旦加熱可得澄清溶液）。反應混合’物在減 壓下濃縮。殘留物分配於IN NaOH(放熱，ION NaOH加入 以維持高pH値）及EtOAc (500毫升）中。有機層以H20 ( 1〇〇 毫升）及鹽水（100毫升）洗滌，再乾燥（MgS04,)，過濾及減 壓濃縮生成3 (8.60克，96%)呈淺黃色固體。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.28-8.30 (m，2Η)，8.20 (s，1Η)，8.10 (d， J=9.1 Hz, 1H)，7.54-7.58 (m，3H)，7.52 (d5 J=2.5 Hz，1H)， 7·3 8 (dd5 J=9.1，2.5 Hz，1H)，3.9 8 (s，3H)。此反應重覆三 次，並得96-98%之產率，其顯著高於j. Med. Chem. 1997, 40, 1794中所報告之68%產率。 實例4 合成Boc-4(R)-(萘-1-基甲氧基）脯胺酸（4): I COOH (4) 商品化之Boc-4(R)-羥基脯胺酸（5.00克，2 1.6毫莫耳）溶於 THF (100毫升），再冷卻至〇°C。以10分鐘逐滴加入氫化鈉 (60%於油中之分散相，1.85克，45_4毫莫耳）且懸浮液在 RT下攪拌1小時。之後，加入1 -(溴甲基）莕（8 〇〇克，36 2 / -67-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
- ϋ 1 I —Bi 一 ϋ I _1 .1· ϋ I
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五、發明說明（65) 愛莫耳如Ε Α ΤΛ. • Dixon et al. Can. J. Chern., (1981), 59 2fi?o 2641所述地製傜、 人w ^ ，備）’且混合物加熱迴流1 8小時。混合物倒 ^水中（则亳升），再以己燒洗蘇。水層以10% HCl·水溶液 酸化’ m酸乙@旨萃取。有機層混合，#以鹽水洗務， 乾燥（MgSOd，過濾及濃縮。殘留物以快速層析純化Mg : 49:2己烷：乙酸乙酯：乙酸）可生成標題化合物，呈無色 油（4·51克，56%產率）。屮NMR (DMSO-d6)顯示二個幾何異 構物之存在：δ 8·〇5 (m，1H)，7.94 (m，1H)，7.29 (d，卜 14 Hz，1H)，7·55·7·45 (m，4H)，4·96 (m，2H)，4·26 (br s， 1H)，4.12 (dd»8 Hz，1H)，3·54_3·42 (m，2H)，2 45 2 ^ (m，1H)，I07**1% (m，1H)，1.36 (s，（3/9) 9H)，1.34 (s，（6/9) 9H)。 5 實例5 合成Boc-4(R)-(8-喹啉-甲氧基）脯胺酸（5): i-lll·----------- (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁)
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Boc_4(R)-J^基膽胺故（1.96克’ 8.5¾吴耳）於無水THF (20毫升），加至NaH (1·4克，60%於油，34亳莫耳）於THF (100毫升）之懸液中：此混合物攪拌3 0分鐘，再將來自實 例1之溴甲基-8·喳啉（2.54克，11.44毫莫耳）加至THF 〇 -68- 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1250165
五、發明說明（66 ) 毫升）。反應混合物在70°C下加熱5小時，再以濕的THF小 心地破壞過量的NaH。反應於眞空下濃縮，且生成之物質 •溶於EtOAc及Hp中。鹼性水相分出來，再以10% h，C1水溶 液酸化至pH 5，再以EtOAc萃取（150毫升）。有機相乾燥 (MgS04)，過濾及濃縮，可生成棕色油。以快速層析純化 (溶離劑：10% Me〇H/CHCl3)可生成欲求化合物（5)，呈淺 黃色固體（2.73 克，86%)。HPLC(97.5%) ; β NMR (DMSO-d6)顯示6 : 4比例之幾何異構物族群，δ 12-11.4 (bs5 1Η)， 8.92(2xd，J=4.14&4.14Hz，lH)，8.38(2xd，J=8.27&8.27 Hz，1H)，7.91 (d，J=7.94 Hz，1H)，7·77 (d，J=7.0 Hz，1H)， 7.63-7.54 (m，2H)，5.14 (2 x s5 2H)，4.32-4.29(m，1H)， 4.14-4.07 (m，1H)，3.52-3.44 (m，2H)，2.43-2.27 (m，1H)， 2.13_2.04(m，1H)，1.36及 1.34 (2 x s，9H)。 實例6 製備Boc-4(R)-(7_氯喳啉· 4 -酮基）脯胺酸（6): (請先閱讀背面之注意事項再ιϋΙ本頁)
- ϋ 1_1 1 ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ·ϋ ^1 ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
商品化的Boc-4(R):羥基脯胺酸甲酯（5〇〇毫克，2.04毫莫 耳）及7-氯-4 -羥基喹啉（440毫克，2 · 4 5毫莫耳）置於無水 THF (10毫升），於0°C下。加入三苯膦（641毫克，2.95毫莫 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1250165 五、發明說明（67 ) 耳），再緩緩加入DIAD(426毫克，2 45毫莫耳）。混合物在 R T下攪拌2 0小時。反應混合物再濃縮，以乙酸乙酯吸收 再以HC1 1N萃取三次。水相以他/〇3鹼化，再以乙酸乙酯 萃取二次。有機層混合，於MgS〇4上乾燥，過濾並濃縮生 成黃色油。油以快速層析純化，可生成甲酯呈白色固體， 498毫克，58%產率。 此甲酯（400亳克，0.986毫莫耳）以i ^/[氫氧化鈉水溶液 (1.7毫升，1.7毫莫耳）於曱醇（4毫升）在〇。〇下水解3小時。 溶液濃縮以移去甲醇，再以1 M HC1水溶液中和。懸液濃 縮至乾，再以甲醇吸收（2 〇毫升），且鹽濾出，濾液濃縮以 生成欲求化合物（6)，呈白色固體，387毫克，定量產率。 4 NMR (DMSO_d6)(約1 : 1幾何異構物之混合物）：δ 8.74 (d，J=5 Ηζ，1Η)，8.13-8.09 (m，1Η)，7·99 及 7.98 (s，1Η)， 7·58 (d，J—9 Ηζ，1Η)，7.02 (d，J=5 Ηζ，1Η)，5·26_5·2〇 (m， 1H)，4.10-4.01 (m，1H)，3.81-3.72 (m，1H)，3.59 (dd，卜12, 10 Hz，1H)，2.41-2.31 (m，2H)，1.34及 1.31 (s，9H) 0 實例7 合成Boc-4(R)-(2-苯基-7 -甲氧基峻4木_ 4 -酮基）脯胺酸（7) · ——-LIL------------ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂---------
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 _____ B7 五、發明說明（68 )
Boc-4(R)-(2-苯基-7 -甲氧基喳啉-4-酮基）脯胺酸（7): 第三-丁氧化鉀（8.16克，72_7毫莫耳）以1 5分鐘，分小部 份加至B〇C-4(R)-羥基脯胺酸（6·73克，29.1毫莫耳）於DMSO (8 3毫升）之溶液，並維持在2 5 °C。混合物在2 5 °C下攪拌 1.5小時。氯-2-苯基-7 -甲氧基喳啉3 (8.61克，32.0毫莫耳） 分4份以1 5分鐘加至反應混合物中。反應混合物在2 5。(：下 攪拌1 9小時。所生成的懸液倒入H20中（650毫升）且混合 物以Et20 ( 3 X 1 50毫升）洗滌以移去過量的氯p奎琳（EtOAc 後來發現較有效率）。水層以IN HC1酸化（38毫升，1.5當 量需43.6亳升）至PH 4-5。白色固體沈澱後過濾回收。見水 汽之固體在減壓及P2〇5下乾燥，可生成脯胺酸衍生物 7(12.6克，91%，含有2.3% w/w的DMSO)呈褐色固體： 4 NMR (DMSO-d6)S(2 : 1幾何異構物之混合物）8.27 (d， J=7.0 Hz，2H)，8.00，7·98 (2d，J=9_2，〜9·2Ηζ，1Η)，7·48-7.56 (m，3Η)，7.45, 7·43 (2s，1Η)，7.39 (d，J二2.5 Ηζ，1Η)， 7.17 (dd，卜9.2, 2.5 Hz，1H)，5.53-5.59 (m，1H)，4.34-4.41 (m，1H)，3.93 (s，3H)，3.76 (寬 s，2H)，2.63-2.73 (m，1H)， 2.32-2.43 (m，1H)，1.36, 1_33 (2s，9H)。 實例8 合成Boc-4(R)-(2-苯基 6 -硝基p奎琳-4 _酮基）脯胺酸（8): -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——-LIL.------. (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 r-___B7 五、發明說明（69 )
偶氮二叛酸二乙酯（0.77毫升，4.89毫莫耳）逐滴加至三 苯膦（1.28克，4.88毫莫耳）於15毫升四氫吱喃0°C之攪拌溶 液中。在氮下攪拌3 0分鐘後，b〇c-4(S)-羥基脯胺酸甲醋 (1.00克’ 4.08¾莫耳）溶液加於5毫升四氫峡喃，再加入商 品化之6 -硝基-2 -苯基-4 - p奎琳醇（1 · 3 0克，4 · 8 8毫莫耳）於 1 〇亳升相同溶劑。紅色混合物在〇 °C下攪;掉1 5分鐘，再於 RT下一夜。溶劑於眞空下蒸發。留下之油以乙酸乙醋稀 釋，再以碳酸氫鈉洗二次，以水洗一次及鹽水一次。有機 層乾燥（MgS〇4)，過濾並於眞空下蒸發。殘留物在碎膠上 層析（70 : 30 v/v，己烷-乙酸乙酯）可生成欲求之甲醋，呈 淺黃色固體（1·7〇克，85%)。iH NMR (CDC13)幾何異構物 三3 : 7 δ 9.03 (d，卜2.5 Hz，1H)，8.46 (dd，j=9, 2 5 Hz， 1H)，8.18 (d，Hz，1H)，8.14-8.07 (m，2H)，7.59-7.50 (m 3H)，7·19 (s，1H)，5.39-5.30 (m，1H)，4.67 (t，Hz 〇·3Η)，4.61 (t，J=8 Hz, 0.7H)，4.07-4.01 (m，2H)，3.81 (s， 3H)，2·队2.73 (m，1H)，2.55-2.47 (m，1H)，149 (s， 2.7H)，1.45 (s，6.3H)/ 對甲酯（503毫克，1.02毫莫耳）於THF : H2〇(1〇 : 4毫升） 之混合物中之溶液，加入氫氧化鋰-水合物（8 5亳克，2 〇5 / -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ilullr-----MW (請先閱讀背面之注意事項再本頁) I — — — — — — — .
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（70 ) 毫莫耳）。加入2毫升的MeOH以得均勻的溶液。可在3 〇分 鐘内生成白色的沈澱物。生成之懸液在r T下攪拌再6小 .時。反應混合物以擰檬酸10%水溶液稀釋，再以乙.酸乙酯 萃取。有機層乾燥（MgS04)，過濾及眞空蒸發，可生成 416毫克（85%)欲求的酸（8)。 lH NMR (DMSO-d6) ' δ 8.92-8.87 (m5 1H) ? 8.47 (dd, J=9? 3 Hz，1H) ’ 8.38-8.32 (m，2H)，8.19 (d，J=9 Hz，1H)，7.77 (s， 1H) ’ 7.62-7.55 (m，3H)，5.73-5.66 (m，1H)，4.41 (t，J=8 Hz， 1H) ’ 3.89-3.76 (m，2H)，2.83-2.72 (m，1H)，2.47-2.35 (m， 1H)，1.38 (s，9H) 〇 P 1組份 實例9 9a
A)合成（1R，2R)/( 1 S，2R) 1 -胺基-2 -乙基環丙基叛酸之混合 物 b) ΏυΟΚ, Κ 2〇 Εί20 0 °C to RT
d) 1.0MTBAF —' THF~~^ RT至迴流 H2N C〇2tBu 9f 乙基與醋同側 混合物(；RRy(sn> iL — —·:------MW------ (請先閱讀背面之注意事項再III本頁) 訂--------
73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 五、發明說明（71 ) a) 對苄基之三乙基氯化銨（21_0克，92· 19毫莫耳）於50% NaOH水溶液（92.4克於185毫升H20)之懸液，相繼加入二第 .三-丁基丙二酸酯（20.0克，92.47毫莫耳）及1，2-二溴丁烷 (30_0克，13 8.93毫莫耳）。反應混合物在RT下劇烈攪拌， 再加入冰及水之混合物◦粗製產物以CH2C12(3x)萃取，再 依序以水（3x)及鹽水洗滌。有機層乾燥（MgS04)，過濾及 濃縮。殘留物快速層析（7公分，2-4% Et20於己烷）可生成 欲求之環丙虎衍生物9 c (19.1克，7 0.7毫莫耳，7 6 %產率）。 4 NMR (CDC13) δ 1.78-1.70 (m，1H)，1.47 (s，9H)，1.46 (s5 9H)，1.44-1.39 (m，1H)，1.26-1.64 (m，3H)，1.02 (t5 3H， J=7.6 Hz)。 b) 對第三-丁氧化鉀（6.71克，59.79毫莫耳，4.4當量）於無水 乙醚（100毫升）在0 Ό之懸液中，加入H20 (270微升，15.00 亳莫耳，1.1當量）。5分鐘後，在懸液中加入二酯9c(3.675 克，13.59毫莫耳）於乙醚（10毫升）。反應混合物在RT下攪 拌一夜，再倒入冰及水之混合物中，並以乙醚洗滌（3X)。 水層以10%檸檬酸水溶液在0 °C下酸化，再以AcOEt萃取 (3x)。混合的有機層相繼以水（2x)及鹽水洗滌。經一般的 處理後（Na2S04，過濾，濃縮）欲求的酸9 d可分離成淺黃色 油狀 1.86 克，8.68 毫莫耳，64%產率）。]Η NMR (CDC13) δ 2.09-2.01 (m，1Η)，1.98 (dd，卜3.8, 9·2 Ηζ，1Η)，1.8 卜 1.70 (m，1H)，1.66 (dd，J=3.0，J二8.2 Hz，1H)，1.63-1.56 (m， 1H)，1.51 (s，9H)，1.0 (t，卜7·3 Hz，3H) 〇 匀對酸9(1(2.017克，9.414毫莫耳）於無水苯（32毫升）中，相 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 零 ϋ ϋ I ϋ ϋ 一：eJ1 ϋ ϋ I ϋ 1 (請先閱讀背面之注意事項再1ml本頁)
1250165 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（72 ) 繼加入Et3N (1.50毫升，%毫莫耳，丨14當量）及dppa (2_2〇晕升’10.21亳莫耳，1.〇8當量）。反應混合物迴流3.5 ’小時’再加2 -三甲基矽烷基乙醇（2.70毫升，18.84毫莫耳， 2.0當量）。維持在迴流下一夜，反應混合物再以Et2〇稀 釋’並相繼以下列洗滌：10%檸檬酸水溶液，水，飽和的 NaHC03水落液，水（2χ)及鹽水。經一般處理（MgS〇4，過 濾、’濃縮）殘留物以快速層析純化（5公分，丨〇% Ac〇Et_己 fe)可生成欲求之胺基甲酸酯9e(26〇克，7·88毫莫耳，84〇/〇 產率）主淺頁色油。MS (FAB) 330 (MH+) ; 4 NMR (CDC13) δ 5.1 (bs，1H) ’ 4.18-4.13 (m，2H)，1.68-1.38 (m，4H)，1.45 (s，9H)，1.24-1.18 (m，1H)，1·〇〇·〇·96 (m，5H)，0.03 (s， 9H)。 d)對胺基甲酸酯9e(258毫克，0.783毫莫耳）中加入i.o m TBAF於THF之落液（940微升，0.94毫莫耳，1_2當量）。4.5小 時後，加入額外量之1·〇 M TBAF (626微升，0.63毫莫耳， 〇 · 8當量）。反應混合物在RT下攪拌一夜，迴流3 〇分鐘， 再以AcOEt稀釋。落液相繼以水（2χ)及鹽水洗鲦。經過一 般處理後（MgS04 ’過濾、及濃縮）可分離出欲求的胺9 f( 8 4 Φ克’ 0.453毫莫耳，58%產率）呈淺黃色液體。1h NMR (CDC13) δ 1.96 (bs，2H)，1·60_1·40 (m，2H)，1.47 (s，9H)， 1.31 -1·20 (m，1Η)，1.14 (dd，J二4.1，7.3 Ηζ，1Η)，1.02 (dd, J=4.1，9·2 Hz，1H)，0_94 (t，J = 7.3 Hz，3H)。 實例1 0 第三-丁基-(1R，2R)/(1S，2R)1_胺基-2 -乙基環丙基羧酸酯 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0 1 1 1 ^1 1 ^1 1 一：^ I 1 ϋ n ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注音？事項再本頁)
1250165 A7 B7 五、發明說明（73 ) 之化學解析（自實例9 ): 〉‘一。又(R, R)/(S, S) 之混合物
以管柱層析分離異構物 RR異構物 SR異構物 1〇a 1〇b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 來自實例9之化合物9e(8.50克，25.86毫莫耳）以1 Μ TB AF/THF (26亳升）迴流處理4 5分鐘。冷卻的反應混合物 以EtOAc稀釋，以水（3χ)及鹽水（lx)洗滌，再乾燥 (MgS〇4)，過濾及蒸發可生成自由態胺，呈淺黃色油狀。 自由怨胺各於操水CH^Cl〗（120毫升），再相繼加入nmm (8.5亳升，77.57毫莫耳），化合物4(實例4)(1〇_〇8克，27.15 毫莫耳）及HATU (11.79克，3：1.03毫莫耳）。反應混合物在 R τ下攪摔一夜，再如先前所述地處理。粗製的非對映立 體異構物混合物以快速層析分離（溶離劑-己燒：以〇 ; 25 : 75)可生成二肽i〇a(較不具極性之溶離點）呈白色泡沫 (4.42克，理論値產率之64%)及1 〇b(較具極性之溶離點）呈 象牙白色泡沫（4克，理論値產率之57%)。在此時，二種分 離物均可分離但絕對立體化學仍未知。 實例1 1 ’ 以和已知1R-胺基-2R-乙基環丙基羧酸第三-丁醋配合之方 決定化合物l〇a及l〇b之絕封立體化學 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---_---：-----. I --- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) Ίδι1111111.
1250165 A7 ___ B7 五、發明說明（74 ) 乂 Λ ΝΗ
已發表之化合物 Υ HCI .
Ο 11b
Boc-
0 11c
以 TLC，HPLC 及NMR 直接比較 ——-l· — —..----------- (請先閱讀背面之注意事項再ιΛ本頁) 來自Montreal大學之Prof· A. Charette，提出具所示絕對 立體化學之化合物11 a，其係以X -射線結晶法決定（j. Am.
Chem. Soc·，1995，U1，12721)。化合物 lla(13.2 毫克， 0.046毫莫耳）溶於1M HCl/EtOAc (240微升），再攪拌約4 8 小時。混合物蒸發至乾，可生成化合物1 1 b，呈淺黃色糊 狀，再如實例1 0所述偶合至化合物4 ( 1 8毫克，0.049毫莫 耳），利用NMM (20.3微升，0.185毫莫耳）及HATU (2 1 1毫 克’ 0.056毫莫耳）於CHfl2。粗製物質以快速層析純化（溶 離劑-己烷：Et20 ; 50 : 50)可生成二肽Uc，呈油狀（7.7毫 克；31%)。以TLC，HPLC及NMR比較，二肽llc，與實例 1 0中所得之較不具择性之化合物1 〇a相同，因此鑑定出i 0a 之絕對立體化學爲（1R，2R)。 實例1 2 77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·111111.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 五、發明說明（75 製備（1R，2R)/(1S，2R)l-Boc-胺基—2-乙基環丙基羧酸（12a) ? X 1_TFA,0。。 m rn +d,
厂八 — > 9 Me3Si、^^〇 ίί C〇2tBu 2. aq. NaOH, THF (Boc)20 ’ H 9e 12a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例9之胺基甲酸酯9 e(2.6克，7.88毫莫耳）0 °C下於TFA中 攪拌4 0分鐘。混合物再濃縮並以THF( 1 0毫升.）稀釋。加入 NaOH水溶液（700毫克，17.5毫莫耳於8.8毫升H20)，再加 (6〇〇)20之丁1^(13毫升）溶液（2.06克，9.44毫莫耳，1.2當 量）。反應混合物在RT下攪拌一夜（依需要加入10% NaOH 水溶液使pH維持在8)，再以H20稀釋，以Et20洗滌（3x)， 並於0 C下以10%挥檬酸水溶液酸化。水層以EtOAc萃取 (3x)，再相繼以H20(2x)及鹽水洗滌。經過一般處理 (MgS04，過濾及濃縮）欲求的Boc-保護之胺基酸（12a)(788 毫克，3 ·44毫莫耳，44%產率）可予以分離。β NMR (CDC13) δ 5.18(bs，1Η)，1.64-1.58 (m，2Η)， 1.55-1.42 (m5 2H)，1.45 (s，9H)，1.32-1.25 (m，1H)，0.99 (t，3H，J二7.3 Hz” 製備（1R，2R)/(1S，2R)-l-Boc-胺基-2-乙基環丙基羧酸甲酯 (12b)
\yCC0oH
H 12a
-78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ϋ 1 I i·— 1_1 -ϋ I -ϋ ^ ^ 1 ϋ I i^i 11 I (請先閱讀背面之注意事項再HI本頁)
i 1250165 A7 B7 五、發明說明（76
Boc衍生物12a(0.30克，1.31毫莫耳）溶於Et2〇(1〇亳升）， 再以0 °C下新鮮製備之偶氮甲烷於Et2〇處理，直到略過量 之偶氮甲燒黃色保留爲止。經過在R T下攪拌2 〇分鐘後， 反應混合物濃縮至乾可生成12b，呈澄清的無色油（〇 克，100%)。4 NMR (CDC13) δ 5.1 (bs，1H)，3.71 (s，3H)， 1.62-1.57 (m? 2H) ? 1.55 (s5 9H) ? 1.53-1.43 (m5 1H) ^ 1.28. 1.21 (m，2H)，0.95 (t，J = 7.3 Hz，3H)。 實例1 3 (1R，2R)/(1S，2R)Boc-l-胺基-2-乙基環丙基叛酸甲g旨之酵素解析：
a) Alcalase 〇 12b (S,R)/(R,R) 之混合物
NaOH
人Ί〇Η Η Ο 13a (SfR) b) CH2N2
13b (S,R)* *利用Chiralcel® OD-H管柱行HPLC分析 **其他的酯也可接受(如Et)
I I I I — — — — — — - I I I I I I I ^ 111111! (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)實例1 0之（IS, 2R)/(1R，2R)l-Boc-胺基-2-乙基羧酸甲 酯（0.31克，1.27毫莫耳）之對映體混合物溶於丙酮中（3毫 升）’再以水稀敗（7毫升）同時快速攪;拌。溶液的ρ η値以 0.05 M NaOH水溶液調至7.5，再加Alcalase⑧[2.4升來自 Novo Nordisk Industrials之萃取物](3〇〇毫克）。在培育中， pH値以NaOH穩定，且安'置PH器以追蹤NaOH溶液之加 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
H〇2C’ C〇2tBu 9d 乙基與酯同侧
allyl〇2C’ C02tBu 14a 1250165 A7 B7 五、發明說明（77 入。40小時後，混合物在EtOAc及H20稀釋（以5毫升飽和 的NaHC03)，再分相。水相以10% HC1水溶液酸化且以 EtOAc萃取，乾燥（MgS04)，過濾及濃縮可生成酸Ua(48.5 毫克）。利用與實例1 〇及1 1之相關性決定絕對立體'化學。 b)以偶氮甲烷於Et20處理一份酸13a，可生成甲酯，再以 11?1^分析，利用對掌性管柱[(1：11卜&1。€1©00-11，2.5%異丙 醇/己烷，等密度]顯示（S，S)異構物之51 : 1比例。 實例1 4 合成（1R，2S)/(1S，2S)1-胺基-2-乙基環丙基羧酸： c) DBU，Br八/
CH3CN RT (請先閱讀背面之注意事項再ϋΙ本頁) d)TFA 0Ηρ2
RT
e)Et3N，DPPA 苯 再2-三甲基矽烷基乙醇> allylOOC" 〇〇2h 14b f)1.0MTBAF THF m RT至迴流
迴流 allylOOC allylOOC 14d 乙基與酸對側 (RS) / (SS)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 始自實例9之酸9 d : c)對9d(l.〇23克，4.77毫莫耳）於CH3CN(25毫升）相繼加？ DBU (860微升，5.75'毫莫耳，1.2當量）及晞丙基溴（62(M 升，7 · 16毫莫耳，1 · 5當量）。反應混合物在R T下攪:拌4 d 時。再濃縮。殘留物以Ef20稀釋，再相繼以10%檸檬酸3 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 -- B7 i、發明說明（78 ) 丨|。丨 ------ΦΜ (請先閱讀背面之注意事項再iml本頁) 溶液（2x)，H20，飽和的NaHC03水溶液，h2〇（2x)及鹽水 洗滌。經過一般的處理（MgS04，過濾及濃縮）可分離出欲 求之酯14a (1.106克，3.35毫莫耳，91%產率）呈無色油。 MS (FAB) 255 (MH+) ; ^ NMR (CDC13) δ 5.96-5.86 (m9 1H)，5.37-5.22 (m，2H)，4.70-4.65 (m，1H)，4.57-4.52 (m， 1H)，1.87-1.79 (m5 1H)，1.47 (s，9H)，1·45_ι·4〇 (m，， 1·33_1·24 (m，3H)，1.03 (t，J=7.3 Hz, 3H)。 d) 對酯14a中（1.106克，4.349毫莫耳）於無水ch2C12(5毫升） 在RT下加入TFA(5毫升）。反應混合物攪拌丨·5小時再濃縮 生成14b(854毫克，4.308毫莫耳，99%產率）。MS (FAB) 199 (MH+) ； lK NMR (CDC13) δ 5.99-5.79 (m? 1H) ^ 5.40- 5.30(m，2H)，4.71-4.62(m，2H)，2.22-2.00 (m，2H)，1.95-1.88 (m，1H)，1.84-1.57 (m5 2H)，0.98 (t，J=7.3 Hz，3H)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e) 對酸14b(853毫克，4.30毫莫耳）於無水苯中（14.8亳 升），相繼加入Et3N(684微升，4.91毫莫耳，1·14當量）及 DPPA (992微升，4.60毫莫耳，1.07當量）。反應混合物迴流 4.5小時，再加2 -三甲基矽烷基乙醇（ι·23毫升，8 . 5 8毫莫 耳，2.0當量）。維持迴流一夜，反應混合物再以Et2〇稀 釋，並相繼以下列洗滌：1 0 %檸檬酸水溶液，水，飽和的 NaHC〇3水溶液，水（2x)及鹽水。經過一般處理（MgS〇4， 過濾，濃縮）殘留物快速層析（5公分，l〇-l5%AcOEt_己垸) 可生成胺基甲酸酯14c。（1.2 12克，3.866毫莫耳，90%產率） 呈淺黃色油。MS (FAB) 314 (MH+) ; 4 NMR (CDC13) δ 5.93-5.84 (m? 1Η) ? 5.32-5.20 (m? 2H) 9 5.05 (bs? 1H) ? 4.60- 4.56 (m，2H)，4.20-4.11 (m，2H)，1.71-1.60 (m，3H)，1.39- -81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165
五、發明說明（79 ) 1.22 (m, 1H)M.03 (t, 1=7.6 Hz, 3H)，〇.96.〇.86 m), 0.04 (s，9H)。 f)對胺基甲酸酯14c(267毫克，〇 sin古# π 、毛凡υ·810^莫耳）加入1、〇 Μ於 THF之TBAF溶液（1.62毫升，162臺直jl ^ ; 02毛莫·耳，2.0當量）。反應 混合物在RT下攪拌一夜，迴流3 〇八於 ^、心j υ分鐘，再以Ac〇Et_釋。溶液相繼以水（2x)及鹽水洗滌。經過一般處理 (MgS〇4，過濾及濃縮），可分離出欲求的胺i4d(i22毫克， 〇.721毫莫耳，89%產率）呈淺黃色液體。士舰啊“” 5.94-5.86 (m，m)，5.3^22 (m，2H)，4 58 ⑷ J=5 7 Hz， 2H)，1.75 (bs，2H)，i.61-1.53 (m，2H)，丨 51] 42 (m，2H)， 1.00 (t，J=7.3 Hz，3H)，0.70-0.62 (m，1H)。 實例1 5 合成（1R，2S)/(1S，2S)小胺基-2-乙烯基環丙基羧酸乙酯：
Ph Λ Ph^N^
a) 0u〇K (請先閱讀背面之注意事項再HR本頁) 、C〇2Et 15a
THF 15b -78°Cto00C
Ph 、N C〇2Et 15c
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 15d 乙烯與酯同側 a)對弟二-丁氧化钟（4.62克’41·17毫莫耳，1 1當量）之τ η F 浴液（180¾升）’在〜78C下加入商品化之亞胺克， 37.41毫莫耳）於THF(45毫升）。反應混合物加溫至ot，並 在此溫度下攪;掉4 0分鐘。.混合物再冷卻回_ 7 8 °c，以加入 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 Α7 __ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（80) 1，4-二溴丁晞I5b(8.0克，37.40毫莫耳），之後在(TC下授拌i 小時，再回冷至-78°C以加入額外的第三-丁氧化_ (4.62 克，41· 17毫莫耳，1.1當量）。反應混合物最後在〇°C下再攪 拌一個小時以上，再濃縮生成化合物1 5c。 b，c，d)15c吸收於Et20中（265毫升），再以1NHC1水溶液處理 (1〇6毫升）。在尺丁下3.5小時後，分層且水層以£〖2〇洗務 (2x) ’再以飽和的NaHC〇3水溶液驗化。欲求之胺以Et2〇萃 取（3X)，且混合的有機萃取物以鹽水洗滌。經過一般處理 後（MgS〇4，過濾及濃縮）殘留物以4 N HC1溶液於二嘮烷中 (187毫升，74 8毫莫耳）處理。經過濃縮後，可分離出鹽酸 鹽15d，呈棕色固體（2.467克，12.87毫莫耳，3 4%產率）。 4 NMR (CDC13) δ 9.17 (bs，3H)，5.75-5.66 (m，1H)，5.39 (d，J=17.2 Hz，1H)，5.21 (d5 J=10.2 Hz，1H)，4.35-4.21 (m5 2H)，2.77-2.70 (m，1H)，2.05 (dd，J=6.4，10.2 Hz，1H)， 1.75 (dd，J=6.4，8.3 Hz，1H)，1.33 (t，J=7.0 Hz，3H)。 t例1 6 製備（1R，2S)/(1S，2S)-l-B〇C-胺基-2-乙烯基環丙基羧酸乙 酯： (B〇c)2〇 C「H3N+ c〇2Et DIPEA DMAP 15d THF 乙烯與®同侧 鹽酸鹽15d(1.0克，5.2毫莫耳）及(Boc)20(1.2克，5.7毫莫耳） 溶於THF(30毫升）再以DMAP (0.13克，1.04毫莫耳，0.2當 -83- 〇〇 Et 16a I ^1 ϋ-ϋ ϋ Γ ϋ -i ϋ 1 n ϋ I 1 1^OJ I I n ϋ ϋ ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（81 ) 量）及二異丙基乙胺（2.8毫升，1 5 _ 6毫莫耳）處理。反應混 合物攪拌24小時，再以EtOAc稀釋（40亳升），並相繼以飽 ，和的NaHC〇3水溶液，5% HC1水溶液及飽和的鹽水诜滌。 有機相乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮可在快速層析後純化生 成 16a (15% EtOAc/己烷）（0.29 克，23%)。】H NMR (CDC13) δ 5.80-5.72 (m，1Η) ’ 5.29-5.25 (dd，J=17_2，17.2 Ηζ，1Η)， 5.24-5.1 (bs，1H) ’ 5.10 (dd，J = 9.2，9.2 Hz，1H)，4.22-4.13 (m，2H)，2.15-2.04 (m，1H)，1.85-1.73 (bs，1H) , 1.55-1.5 (m， 1H)，1.49 (s5 9H)，1.26 (t5 J = 7.3 Hz，3H) o 實例1 7 (1R，2S)/(1S，2S)-1-胺基-2-乙晞基環丙基瘦酸乙g旨之酵素 解析：
乙埽基與酯同侧 W (S，S) _V7〇(R}Sr *利用Chiralcel® OD-H管柱行HPLC分析 a)外消旋之衍生物17a( 0.29克，M4亳莫耳）溶於丙酮中（5 毫升），再以H20稀釋（1 0毫升）。pH値以〇_2 N NaOH水溶 液調至7.2 ’再加入Alcalase(S)(300亳克）。在培育中爲保持 pH 値固定，加入NaOH溶液利用pH器歷9天，直到加入理 論値量之鹼爲止。在如實例1 3所述行酸/鹼萃取後，未水 解之酯（0.15克，100°/〇)及水解物質（0.139克，95%)可分離出 來。利用對单性官柱行HPLC分析未水解之g旨，顯示欲求 化合物17c之43 : 1比例，菸依實例1 〇及n所述之化學比較 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ *1··- βΒϋ tmK if ammmB ϋ I ^ ^ l_1 n n an I (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁)
1250165 A7 B7 五、發明說明（ 82 基礎知爲（R，S)立體化學。 HPLC分析條件：chiralcel® OD-H(4.6毫米x2 5公分）等密 度條件，利用2.5%異丙醇/己烷之移動相。 .· 實例1 8 '(1R，2S)/(1S，2S)1-胺基-2-乙烯基環丙基羧酸酯，以二窄酿 基-D-酒石酸結晶而解析之 OEt
HCI.H0N 〇 (18) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對粗製的，外消旋的（IS, 2S及1R，2S)1_胺基-2-乙烯基環 丙基羧酸乙酯（由N-(二苯基亞甲基）甘胺酸乙酯（25.0克， 93.5莫耳）而得，如實例15中所述）於£1〇八〇(800毫升）之溶 液中，加入二芊醯基-D-酒石酸（33.5克，93.5莫耳）。混合 物加熱至迴流，置R T下1 5分鐘，再冷卻至0 °C。可在3 〇 分鐘後得白色固體。固體過濾，以EtO Ac洗滌（1〇〇毫升）再 風乾。固體懸浮於丙酮（7 〇毫升），音波震盪再過濾（3X)。 固體再於熱丙酮中再結晶（A穫）。母液濃縮且殘留物於熱 丙酮中再結晶三次（B穫）。混合二芊醯基酒石酸鹽無晶 形白色固體的二穫（5.53克），並懸浮在Et2O(250毫升）及飽 和的NaHC03溶液（150毫升）混合物中。有機層以鹽水洗 滌，乾燥（MgS04)再過濾。濾液以1 N HCl/Et20(l〇〇毫升） 稀釋，再減壓濃縮。油性殘留物以CC14蒸發可生成i(R)_胺 基-2(S)-乙烯基環丙烷竣酸乙酯鹽酸鹽（940毫克，1 1 %產 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ϋ Mu ϋ ϋ ϋ ^1 n I 0 ^1 ϋ mmmt mmmK I mm— tmmw 一δν I 1« ϋ Βϋ ϋ mmMm I (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
1250165 A7 B7 五、發明說明（83 ) 率）呈白色吸濕性固體：[45 +39.5t：(c 1.14 MeOH) ; [a]g5 + 88.5。。（c 1.14 MeOH);咕 NMR (DMSO-d6) δ 9·07 (寬 s, 2H)，5.64 (ddd，J=17.2, 10.4, 8.7 Hz5 1H)，5.36 (dd，J=17.2, 1.6 Hz，1H)，5.19 (dd，J二 10.4，1.6 Hz，1H)，4.24-4.16 (m， 2H)，2.51-2.45 (m，峰受 DMSO 阻礙，1H)，1.84 (dd，J=10.0, 6.0 Hz, 1H)，1.64 (dd，J = 8.3，6_0 Hz，1H)，1.23 (t, J=7.l Hz， 3H) ; MS (ESI) m/z 156 (MH)+ ;對映體純度以HPLC分析知 爲 91% ee (CHIRALPAK AS® 管柱，Hex: i-PrOH)之Boc衍生 物（實例1 5 )。 實例1 9 製備（1R，2S)/(1S5 2S)1-胺基-2-乙晞基環丙烷羧酸甲酯鹽酸 鹽（19f)
C0oEt Boc2〇 TBME BocHN C〇2Et 19d 19e
NaOMe, MeOH 19c ---^ LiOtBu (2.1 equiv) toluene / RT then H3〇+, then Na〇H BocHU〇0Me 19f c請先間讀背面之涑意事項再imu本頁)
— — — — — — — I.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備亞胺19b 甘胺酸乙酯鹽酸鹽19a (1519.2克，10.88莫耳，1.0當量） 懸浮於第三-丁基〒基醚中（8升）。加入苄醛（1155克， 10.88莫耳，1當量）及無水硫酸鈉（773克，5.44莫耳，0.5當 量）且混合物在冰水浴中冷卻至5 °C。以1 5分鐘逐滴加入三 •86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 五、發明說明（84 ) 乙胺（2275毫升，16.32莫耳，1.5當量）（使用〇.5升的第三一 丁基甲基醚來潤洗）且混合物在R T下攪拌4 0小時。反應再 加冰水（5升）使驟冷，且有機層予以分離。水相以第三-丁 基甲醚（1升）萃取，且混合的有機相以飽和的NaHCO3(400 毫升）及水（1.6升）混合物及鹽水洗滌。溶液於MgS04上乾 燥，減壓濃縮，殘留之黃色油在眞空下乾燥至恆重。可得 到亞胺19b，呈稠厚黃色油，於-20°C下可固化（2001克， 96〇/。產率）·· 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.30 (s，1H)，7.79 (m，2Η)，7.48-7.39 (m，3Η)，4.40 (d，J=1.3 Ηζ，2Η)，4·24 (q， J=7Hz，2H)，1.31 (t，J=7 Hz，3H)。 製備外消旋的N-Boc-(lR，2S)/(1S，2S)-1-胺基_2-乙烯基環 丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽19e : 第三-丁氧化鋰（4.203克，52.5毫莫耳，2.1當量）懸浮於無 水甲苯（60毫升）。亞胺19b(5.020克，26.3毫莫耳，1.05當 量）及二溴化物19c(5.348克，25毫莫耳，1當量）溶於無水甲 苯（3 0毫升）且此溶液以3 0分鐘逐滴加至室溫下LiOtBu攪 拌溶液中。完全後，深紅混合物再攪拌1 〇分鐘，並加水 (50毫升）及第三-丁基甲基醚（TB ME，50毫升）。水相分 出，以TBME(50毫升）萃取二次。有機相混合，加入1N HC1(60毫升）且混合物在室溫下攪拌2小時。有機相分出， 並以水萃取（4 0毫升）。水相再混合，以鹽（3 5克）飽和， 再加TBME(50毫升）。攪拌的混合物由1〇 n NaOH小心加入 驗化至pH 13-14。有機層分出且水相以TBME萃取（2 X 50毫 升）。混合物有自由態胺19d之有機萃取物，再加入二第三 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------.------1111111 ^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁)
1250165 A7 B7 五、發明說明（85 ) -丁基二碳酸酯（5.46克，25毫莫耳，1當量）。在室溫下攪拌 一夜後，TLC顯示有一些未反應之自由態胺。加入額外的 二第三-丁基二碳酸酯（1.09克，5毫莫耳，0.2當量），且混 合物攪拌2小時，此時TLC分析顯示19d完全轉化成胺基甲 酸酯19e。溶液冷卻至室溫，於MgS04上乾燥，並於減壓下 濃縮。殘留物以快速層析純化，利用10%，再來是20% EtOAc/己烷爲溶離劑。可得經純化之19e，呈澄清黃色 油，可在眞空下緩缓固化（4.0 14克，63%產率）。 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 5.77 (ddd5 J二 17，10，9 Hz, 1H)，5·28 (dd，J二 17，1.5 Hz，1H)，5.18 (寬 s，1H)，5.11 (dd J=10，1.5 Hz, 1H)，4.24-4.09 (m，2H)，2.13 (q，J=8.5 Hz， 1H)，1.79 (寬 m，1H)，1.46 (m，1H)，1.45 (s，9H)，1.26 (t， J=7 Hz，3H) 〇 製備標題化合物19f，經由19e之轉酯化作用： 乙酯19e( 10.807克，42.35毫莫耳）溶於無水甲醇（5 〇毫升） 再加入甲氧化鈉於以6〇11之溶液（25%〜/\¥，9.7毫升，42毫 莫耳，1當量）。混合物在5 0 °C下加熱2小時，此時TLC分 析顯示芫全轉酯化作用（19e，Rf 0.38，19f Rf 0.34，於20% EtOAc/己:fe )。反應混合物冷卻至室溫，再利用4 n HC1/二 口号敗化至pH 4。以過濾、移去沈澱的Naci(使用第三-丁基 甲基醚以洗滌），揮發物質在減壓下移去。在殘留物中加 入第三-丁基甲基醚（100毫升）且以過濾移去固體粒子。濾 液在減壓下蒸發，並於眞空下乾燥生成純的曱基酯19f (10.11 克，99%產率）。 - 88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f )_ 丨_Λ——V------ (請先閱讀背面之注音3事項再本頁) 1111111.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（86 ) H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 5.75 (ddd，J=17，10，9 Hz， iH)，5.28 (dd，J=17, 1 Hz，1H)，5.18 (寬 s，1H)，5.11 (ddd J==l〇, 1·5, 0·5 Hz，1H)，3.71 (s，3H)，2.14 (q5 J=9 Hz，1H)， U9 (寬 m，1H)，1.50 (寬 m5 1H)，1.46 (s，9H)。 實例2 0 (1R，2S)-1-胺基-2-乙晞基環丙说竣酸甲醋鹽酸酉旨之酵素解 析
4N HCI-dioxane
20b 製備N-Boc-(lR，2S)-1-胺基-2_乙烯基環丙烷羧酸甲酯2〇a : 外消旋酯19f (0.200克，0.83毫莫耳）溶於丙酮（3毫升）再 加水（7毫升）。加入0.05 M NaOH( 1滴）使溶液之pH達到 〜8，再加入 Alcalase® 2.4 升（Novo Nordisk Biochem，0.3 克 於1毫升水）。混合物劇烈攪拌於室溫，溶液之p Η値以自 動滴定器維持在8。在pH 8下攪拌的第4及5天之初，加入 額外的酵素溶液（2 xp.3克）。共5天後，可共消耗8.3毫升的 0·05 M NaOH。反應混合物以EtOAc稀釋，再分出水及有機 相。以鹽水洗滌後，乾垮有機萃取物（MgS04)並眞空濃 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^1- mmmmmm n I 1 I— ϋ ϋ I ^1 1_1 1 11 ^1 in I 1 1·— 1 I (請先閱讀背面之注意事項再ΙΒ本頁)
1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87 ) 縮。化合物20a (0_059克，30%產率）可得，呈澄清油狀： β NMR和化合物19f相同。HPLC(對掌性ODH，4.6 X 250毫 米，等密度1% EtOH於己烷，0.8毫升/分流速）：（ir，2S)-2 Rt 19.3 分（97%) ; (1S，2R)-2 Rt 17.0 分鐘（3%)。 製備（1R，2S)-l·胺基-2 -乙晞基環丙虎叛酸甲酯鹽酸鹽2〇b : 化合物20a (39.96克，165.7毫莫耳）溶於二口号烷（25毫 升），溶液再於攪拌下逐滴加至4N HC1於二呤烷中 (Aldrich，250毫升）。45分鐘後，TLC分析顯示已完全去保 護。在減壓下移去揮發物質，且殘留物與MeOH共蒸發二 次（2 X 100毫升）。加乙醚（3〇〇毫升）及MeOH( 1 0毫升）至棕 色油狀殘留物中，且混合物在室溫下攪拌一夜，生成半固 體沈澱物。加入額外的MeOH( 1 5毫升）並繼續攪拌6小時， 此時以過濾、收集微黃色固體。產物以5% MeOH/乙醚（5 0毫 升）及乙醚（2x50毫升）洗滌，再於眞空下乾燥生成化合物 20b，呈微黃色固體（22.60克，76%產率）。濾液（包括洗液) 眞空下蒸發可生成額外的20b，呈棕色油（7.82克，26%產 率）。二流份足夠純可用於合成HCV蛋白酶抑制劑：[a]D25 + 38·2〇 (c 1.0, MeOH)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.15 (寬 s，3H)，5.65 (ddd， J=17，10, 9 Hz，1H)，5.36 (dd，J二 17，1.5 Hz，1H)，5.19 (dd, J=10, 1.5 Hz，1H)，3.74 (s，3H)，2.50 (q,與DMSO訊號重疊， J=9 Hz，1H)，1.86 (dd，J=10, 6 Hz，1H)，1.64 (dd，J = 8, 6 Hz, 1H)。 實例2 1 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 111111 I 訂 — — 111 — — — · (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
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五、發明說明（88 ) 合成1 -胺基環丁基羧酸甲酯 op。 HCI 鹽 21a 1，1-胺基環丁虎瘦酸，依 Kavin Douglas 製備；Ramaligam Kondareddiar ; Woodard Ronald，Synth. Commun. (1985)，15 (4)，267-72。胺基酸鹽（21&)(1.00克，6.6毫莫耳）在-20°(：之 無水甲醇中（4 0毫升）攪拌，混合物以無水氯化氫飽和可生 成（2 lb)。此混合物繼續攪拌4小時。熱溶液過濾且濾液濃 縮（Rotavap，30°C)留下殘留物，其一旦在二乙醚中研磨可 生成白色粉末（0 · 9 0 7克，8 3 % )，此經過過濾及乾燥。 lH NMR (400 Mhz, D2) δ CH30 (3Η, s5 3.97 ppm) ； CH2 (2H? m，2.70-2.77 ppm) ; CH2 (2H，m，2.45-2.53 ppm)及CH2 (2H， m，2· 14-2.29 ppm)。 三肽類 實例2 2 在固相載體上進行偶合反應的一般步驟 在Advanced ChemTech⑧有9 6孔洞盤之平行合成儀機型 ACT396上進行合成，典型而言，平行合成24個肽，利用 標準的固相技術。起始的（Frnoc_胺基）環丙烷（視所需取代） 羧酸-Wang樹脂，依dCC/DmaP偶合方法製備（Atherton， 91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 f裳----！| 訂--— II--- (請先閱讀背面之注意事項再β本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 _____B7_____ 五、發明說明（89 ) E ’ Scheppard, R.C. Solid Phase Peptide Synthesis, a Practical Approach ； IRL Press: Oxford (1989) ; pp 131-148) 〇 各孔洞中填加100毫克起始的樹脂（約0 05毫莫耳）。樹脂 相繼以下列洗滌，1.5毫升NMP (1 X)及DMF (3 X)。Fmoc保 護基以1 . 5耄升2 5 % v / v六氫P比啶於d M F之溶液處理2 0 分鐘以移去。樹脂以1 ·5毫升DMF (4 X)，MeOH (3 X)及 DMF(3X)洗滌。偶合在DMF中進行（3 50微升），利用 400微 升（0.2毫莫耳）0.5 M Fmoc_胺基酸/HOBt水合物於DMF之溶 液’ 400微升（0.4毫莫耳），1M DIPEA於DMF之溶液及400微 升（0.2毫莫耳）〇.5M TBTU於DMF之溶液。經震盪1小時 後，瀝乾孔洞，且樹脂以1 ·5毫升DMf洗滌，再於相同條 件下重覆偶合一次以上。樹脂再如上述般洗滌，且以下一 個胺基酸重覆循環。 以二方式引入加蓋基： 1 ·在叛酸型式中利用上述之策略（如乙酸），或 2 .充作醞作劑，如酐或醯基氯。以下實例説明以丁二酸酐 加蓋：經F m 〇 c去保護及接下來的洗滌策略後，加入 DMF(3 50微升），再加4〇〇微升DMF丁二酐溶液（〇5 M，〇.2 晕莫耳）及DIPEA (1.〇 0.4毫莫耳）。樹脂攪拌2小時， 再進行再偶合步驟。於合成末了，樹脂以丨.5毫升的 DCM (3x)，MeOH (3x)，DCM (3x)洗滌，再於眞空下乾燥2 小時。加入 1.5 毫升 TFA，h20，DTT 及 TIS (92.5 : 2.5 : 2.5 : 2.5)混合物可達成樹脂之解離與所摻雜之側鍵之去保 ill·!.------ΛΤ (請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 訂---------
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A7 1250165 B7______ 五、發明說明（90 ) 護作用。震盪2.5小時後，樹脂過濾，再以1 ·5毫升dcM洗 滌。濾液混合並以眞空離心濃縮。各化合物以製備式逆相 • HPLC純化，利用C 18管柱（22毫米X 500毫米）。含有產物 之流份以MALDI-TOF質譜儀鑑定，混合再冷凍乾燥。 實例2 3 在溶液中進行偶合反應之一般步驟{也見R. Knorr et al.，
Tetrahedron Letters，（1989)，30，1927.} 反應物’即自由態胺（1當量）（或其鹽酸鹽）及自由態幾 酸（1當量）溶於CH2C12，CH3CN或DMF中。在氮大氣下，於 授拌溶液中加入4當量的N -甲基嗎福啉及1.05當量的偶合 劑。2 0分鐘後，加入丨當量的第二反應物，即自由態瘦 酸。可用於此目的中實際且有效之偶合試劑是（苯並三唑_ 1-基氧基）參（二甲胺基）六氟蹲酸鱗（HOBT)，或較好是2_ (1H-苯並三峻-i_基）-队队…力’-四甲基氧鐳四氟硼酸鹽 (TBTU)或0-(7-口丫苯並三唑_ i _基）_N，N，N，，N，_W甲基氧鏘 四氟删酸鹽（HATU)。反應以TLC追蹤。反應完全後，溶劑 在減壓下蒸發。殘留物溶於Et〇Ac中。溶液相繼以下列洗 滌：10%擰檬酸水溶液，飽和的NaHC03水溶液及鹽水。有 機相乾燥（MgS04)，過濾及減壓濃縮。當殘留物純化，可 如上所定義地以快速層析進行。 實例2 4 合成化合物3 0 4 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再imf本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165
五、發明說明（
vV°r | 〇
(5) ξ 24a
火又 ::¾ c) LiOH MeOH/THF/H20
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 得自酵素解析（實例 1 3 )之 Boc-Et-Acca_OMe 13c (0.12 克’ 0·49亳莫耳）之（r，r)異構物，以4 n HC1/二噚烷處理 (4 5分鐘），再於眞空下濃縮生成白色固體。對此11〇1鹽（約 〇·49毫莫耳）加入 ΤΒτυ (0·17克，〇 54 毫莫耳），b〇c_4(r)_(8_ 琳-甲氧基）脯胺酸5 (來自實例5 ) ( 〇 _ 1 8克，〇. 4 9毫莫耳）及 DIPEA(0.3毫升，1.7毫莫耳）於MeCN (10毫升）。混合物在 RT下攪拌3.5小時，再眞空濃縮。生成之物質溶於Et〇Ac 中’再相繼以飽和的NaHC03水溶液及鹽水洗滌。乾燥 (MgS〇4) ’過濾、及濃縮可生成24b，呈白色固體（0.122克，50%) °b) 24b (0· 12克，0.25毫莫耳）以4N HC1/二今虎（30分鐘）在RT 下處理，再於眞空下濃縮。所生成之鹽酸鹽（約〇25毫莫耳: 以 Boc-Chg-OH.H20(75 毫克，0.27 毫莫耳），TBTU ( 8 7 毫 克，0.27毫莫耳）及MeCN (10毫升）處理，最後在〇。(：下以 DIPEA (0.15毫升，0.87毫莫耳）處理。殘留物以EtOAc稀 釋，再相繼以飽和的NaHCX)3及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)， --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
-94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（92 )
過濾及濃縮可生成24c，呈摻白色固體（0.2克）。此物質（0.14 克）溶於DMSO中，再以製備式HPLC純化生成24c ;於冷凍 乾燥後呈白色固體（3 5亳克，33%) ◦ HPLC (98%) ; MS (FAB) m/z : 637.3 (MH + ) ; HRMS 估計 C35H48N407 (MH + ) 637.3601 1 :實測値 637.36250 ; β NMR (DMSO-d6)顯示幾 何異構物族群，δ 8·91 (2 χ d, XI&4·1Ηζ，1Η)，8.40- 8·36 (m，2Η)，7.90 (d，J=7.6 Ηζ，1Η)，7·77 (d，J=7.0 Ηζ， 1H)，7.6-7.54 (m，2H)，6.80 (d，J = 8.6 Hz，1H)，5·18及5.16 (2 x s，2H)，4.40 (bs，1H)，4.31 (t5 J = 8.3 Hz, 1H)，4.12 (d， J=ll.44 Hz, 1H)，4.03 (t5 J二7·9 Hz，1H)，3.78-3.72 (m， 1H)，3.56 (s，3H)，2.35-2.27 (m，1H)，2.06-1.97 (m，1H)， 1.71-1.55(m，10H)，1.53_1.38(m，2H)，1.26(s，9H)，l.l8-1.06 (m，2H)，1.02-0.93 (m，2H)，0.89 (t，J=7.3 Hz，3H)。 化合物304 : c)對24c (3 0毫克，約0 · 04 7毫莫耳）加入 MeOH ( 1毫升），THF ( 1毫升）及氫氧化鋰-水合物（丨2毫 克，0.29毫莫耳）於112〇(1毫升）。澄清溶液快速攪拌4 8小 時，再於眞空下濃縮。粗製的肽溶於DMSO中，再以製備 式HLPC純化可生成化合物304，呈白色固體，於冷;東乾燥 後（21 毫克，72%)。HPLC (99%) ; MS (FAB) m/z : (MH + ) 623.3 ·· HRMS估計 C34H46N407 (MH+) 623.34448，實測値： 623.34630。4 NMR (DMSO_d6)顯示1 : 1之幾何異構物族 群，δ 8.90 (2 X d，J=4.1 Hz，1H)，8.37 (d，J二8.3 Hz，1H)， 8.26 (s，1H)，7.89 (d，J二8.3 Hz，1H)，7·77 (d，J=6.7 Hz， 1H)，7.6-7.53 (m，2H)，6.88 及 6.79 (2 x d，J二8.6 及 7.9 Hz， 1H)，5.17 及 5·16 (2 x s，2H)，4·43_4·35 (bs，1H)，4.29 (t， -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------I I - I------訂-- ---I--- (請先閱讀背面之注音？事項再本頁)
1250165 A7 _ B7 五、發明說明（93 ) 丨、——r------ΦΚ (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) J=8.3Hz，lH)，3.82-3.71(m，lH)，2.35-2.27 (m，lH)，2.06· 1.97 (m，1H)，1.72-1.53 (m，10H)，1.52-1.44 (m，2H)，1.37 及 1.29 (2 x s，9H)，1.18-1.05 (m，3H)，1.0-0.94 (m，1H)， 〇·91 (t，J=7.3 Hz, 3H)。 ’ 實例2 5 化合物301之合成 人又P丄人又《X) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 a)化合物25a (=12a)(282毫克，1.23毫莫耳）懸浮在無水 CH3CN(6毫升）。再相繼加入DBU (221微升，1.48毫莫耳） 及苄基溴（161微升，1 . 3 5毫莫耳），且反應混合物在RT下 攪拌一夜。混合物濃縮，所生成之油以EtOAc稀釋，及加 入10%擰檬酸水溶液，再以下列洗條：10%檸檬酸水溶液 (2x)，飽和的NaHC03水溶液（2x)，水（2x)及鹽水（lx)。 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（94 )
EtOAc層乾燥（Mgs%)，過濾及蒸發至乾。粗製的無色油 以快速層析純化（溶離劑-己烷：Et〇Ac ; 95 ·· 5至9(/:、1〇)可 生成卞基化產物25b，呈無色油（368毫克，93%)。 MS (FAB) 318.2 ΜΗ' 320.2 ΜΗ+ 342.2 (M+Na) + Η NMR (CDC13) δ 7.37-7.28 (m5 5Η)，5.22-5.10 (m，1Η)， 5.19 (d，卜 12 Hz，1H)，5.16 (d，㈣2 Hz，m)，1 6〇 i’ 4〇 (m， 4H) . 1.39 (s9 9H) ? 1.31-1.22 (m? 1H)5 0.91 (t9 J=7.55 14.5 Hz, 3H) 〇 b) 化合物25b (3 68¾克，1.15毫莫耳）以4N HC1/二呤烷（6毫 升）如先前所述地處理。粗製的鹽酸鹽與化合物4偶合（來 自貫例4)(470.8耄克，1.27毫莫耳）加上NMM (5〇7微升， 4.61毫莫耳）及HATU (取代TBTU，525 6毫克，138毫莫 耳）於CH2C12(6耄升）如實例2 2所述，可生成粗製的外消旋 二肽，呈橘色油。粗製物質以快速層析純化（溶離劑-己 烷：Ε^Ο ; 50 : 5 0)可生成純旳二肽25c(較不具極性之溶離 點）呈白色泡沫狀（223毫克；理論値之68%)。 MS 571.4 MH- 573.3 MH+ 595.3 (M+Na) + H NMR (CDC13)約 1 ·· 1 幾何異構物，$ 8.03 (b d，J = 8 Hz， 1H) ’ 7.86 (b d，J = 7.5 Hz，1H) ’ 7·82 (b d，J = 6.5 Hz，1H)， 7.61 (b s，0.5H)，7.57-7.40 (m，4H)，7.31-7.21 (m，5H)， 6.48 (b s，0.5H)，5.22-5.11 (m，1H)，5.08-4.81 (m，3H)， 4.41-3.74 (m，3H)，3.49-3.18 (m，1H)，2.76-1.90 (m，2H)， 1·69·1·48 (m，3H)，1.40 (s，9H)，1.4(Μ·23 (m，2H)，0.92 (t， J二7.5, 15 Hz，3H) 〇 c) 二肽25c (170.1毫克，0.297毫莫耳）如先前所述以4N HC1/ -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -^1 ^1 ^1 ϋ -ϋ 1 ϋ^OJI ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 I (請先閱讀背面之注意事項再mi本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（95 ) 二嘮烷處理（2毫升）。粗製的鹽酸鹽以ΝΜΜ(ΐ3〇·7微升， 1.19毫莫耳）及HATU(替代TBTU，135 5毫克；〇 356毫莫耳） 於CH/以2毫升）在R τ下處理2·75小時以偶合至B〇c_chg_ OH(84.1^克，0.327¾莫耳），再如前述處理，以生成粗製 的三肽25d，呈象牙白泡沫。（約211 4毫克；1〇〇%) MS(FAB) 712.5 MH+ 化合物301 : d)粗製的三肽25d(約15.4毫克，〇.022毫莫耳）溶於絕對乙醇 (2笔升），再加入估計量（藥匙尖端）的丨〇% pd/c催化劑及 醋酸銨。混合物在充滿氫氣之汽球下於RT下氫化一夜（大 氣壓力下）。反應混合物經〇·45微米]Mill ex®遽膜過濾、，蒸 發至乾再以EtOAc及10%檸檬酸水溶液稀釋，並以下列洗 滌：10%擰檬酸水溶液（lx)，水（2X)及鹽水（1χ)。有機層乾 燥（MgS〇4)，過濾，蒸發至乾並冷凍乾燥生成三肽3〇1， 呈白色無晶形固體（11.0毫克；82%)。 MS (FAB) 622.5 MH+ 644.5 (M+Na) + 屮NMR (DMSO)約1 : 4幾何異構物之混合物，δ 8 54及8 27 (s，1Η) ’ 8.06-7.99 (m，1Η)，7.96-7.91 (m，1Η)，7.87 (d， J=8Hz，1H)，7.57-7.42 (m，4H)，6.81 (d5 J=8Hz，1H)，4.99 (d，J=12Hz，1H)，4.88 (d，J=12Hz，1H)，4.46-4.19 (m5 2H)， 4.17-4.02 (m，2H)，3·88-3·67 (m，1H)，2.28-2.19 (m, 1H)， 2.05-1.93 (m5 1H)，1.73-1.43 (m，8H)，1.32-1.07 (m，6H)， 1.28 (s，9H)，1.03-0.85 (m，2H)，0.91 (t，J二7.5，15Hz，3H) 實例2 6 合成化合物306 -98- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 零裝----！訂------— II (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁)
1250165 A7 B7 五、發明說明（96 )
26a
26c b) HCI 4N
化合物3C)6
c) Boc-CHG-OH TBTU CH2CI2 XI
o 〇 26d (請先閱讀背面之注意事項再ϋΐ本頁)
MW — — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)酸26a(180毫克，0.500毫莫耳）及胺15d(96毫克，〇 毫莫耳）利用TBTU (192毫克，0.600毫莫耳）及DIPEA (2 毫克，1·75毫莫耳）於CH2C12 (10毫升）偶合20小時。反 混合物濃縮，以乙酸乙醋吸收，再以飽和的]SfaHC03水 液洗二次及鹽水洗二次。有機層在MgS04上乾燥，過濾、 濃縮，可生成26c呈棕色油，可勿需純化即用於下一 驟0 5
99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（97) b，c)粗製化合物26c(約0.500亳莫耳）在HC1 4N/二呤烷（4毫 升）中攪摔3 0分鐘，並濃縮至乾。固體以ch2C12 ( 1 〇毫升） 吸收，再加入DIPEA (226毫克，1.75毫莫耳），繼而加入 B〇c_Chg_〇H·水合物（138毫克，0.500 毫莫耳）及 TBTU(192 晕克，0.600毫莫耳）。溶液在RT下攪拌5小時。反應混合物 濃縮，以乙酸乙酯吸收，再以飽和的NaHC〇3洗二次及鹽 水洗一次。有機層在MgS04上乾燥，過濾及濃縮可生成呈 棕色油，以快速層析純化可生成26d，呈黃色油狀，204毫 克，64%歷二次偶合。 H NMR (CDC13) δ 8.77-8.74 (m，1H)，8.14 (d，J=8 Hz， 1H)，8.02 (d，J二9 Hz, 1H)，7.69 (dd，J二9, 7 Hz，1H)，7.52 (d，J=5 Hz, 1H)，7.47 (dd，J=8,7 Hz, 1H)，6.78 (d，J=5 Hz， 1H)，5.80-5.70 (m，1H)，5.35-5.27 (m，2H)，5.14-5.07 (m， 2H)，4.89-4.83 (m，1H)，4.39-4.32 (m，1H)，4.30-4.24 (m， 1H)，4.20-4.07 (m，2H)，4.00-3.92 (m，1H)，3.04-2.92 (m， 1H)，2.39-2.29 (m，1H)，2.16-2.04 (m，1H)，1.91-1.83 (m， 1H)，1.82-1.62 (m，7H)，1.45- 1.35 (m5 9H)，1.27-1.07 (m， 8H)。 (1)26(1(136毫克，0.214毫莫耳）溶於丁1^(4毫升）及％6〇^1(2 毫升）。加入LiOH水合物水溶液（2毫升）（7 2毫克，1.72毫 莫耳），且反應混合物在R T下攪拌2 0小時。溶液濃縮再以 製備HPLC純化，生成化合物306(較不極性之異構物）呈白 色固體（2 5毫克）。 化合物 306 : MS(FAB) 607.4 (MH+) -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 曹 ϋ ΙΒ1 ϋ ϋ an i-i 一 ♦口 t I 1- ϋ·* ϋ ϋ i·— I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 4 1250165 A7 B7 五、發明說明（98 ) 4 NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (d，J = 6 Hz，1H)，8.55 (s，1H)， 8·35 (d，J = 8 Hz，1H)，8.12 (d，J = 9 Hz，1H)，8.05 (dd，J二8, 7 Hz，1H)，7.76 (dd，J = 8.7 Hz，1H)，7.59 (d，J=6 Hz，1H)， 7.02 (d5 J = 8 Hz，1H)，5.75-5.66 (m，2H)，5.19 (d，J=18 Hz, 1H)，5.07 (d, J=10 Hz，1H)，4.55 (d，J=12 Hz，1H)，4.43 (dd，J=10，8 Hz，1H)，4.03 (d，J=10 Hz，1H)，3.87-3.83 (m， 1H)，2.66-2.59 (m，1H)，2.36-2.30 (m，1H)，1_98 (dd，J二 18, 9 Hz，1H)，1.75-1.56 (m，8H)，1.38-1.35 (m，1H)，1.25-1.22 (m，1H)，1.09 (s，9H)，1.12-0.95 (m，3H)。 實例2 7 合成化合物307
------*--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再Hf本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -101 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（99
ej BocChgOH.H20 ΤΒΤϋ, ΝΜΜ CH.CN, R.T.
f) uoh.h2o thf：h2o MeOH R.T. 文又
iklIl·------·裝 (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c)酸（8)來自實例8 ( 505毫克，105毫莫耳）於5毫升二氯甲 烷之溶液，以丁6丁11處理（376毫克，1.17毫莫耳）。（11，8)乙 烯基AccaOEt (18)之HC1鹽（來自實例1 8 )(279毫克，1.46毫 莫耳）於7毫升含有N -甲基嗎福啉之二氯甲烷中（〇.60毫 升，5.46毫莫耳），加至先前之已活化酯溶液中。所生成之 溶液在R T下攪拌一夜。溶劑於眞空下蒸發。殘留物以乙 酸乙酯稀釋，再以破酸氫鈉飽和溶液洗二次及以鹽水洗一 次。有機層乾燥（MgS04)，過濾及眞空蒸發。殘留物在矽 膠上層析（60 : 40 v/v，己烷-乙酸乙酯）可生成173毫克， (27%)的二肽 27c。 / -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 訂---------
1250165 A7 _ B7 五、發明說明（100) d5 e)二肽27c (70毫克，0.114毫莫耳）於3毫升氯化氫4 〇 M 於1，4-二吟燒之溶液，在RT下攪拌1小時（1()分鐘後，可 自反應中沈殿出來）◦溶劑於眞空下移去。胺鹽酸鹽 2 7(1(0.114毫莫耳），稀釋於1.5亳升乙腈中，再加61 微升（0 · 5 9 1毫莫耳）N -甲基嗎福啉以中和之。 Boc ChgOI^H2〇(39毫克，〇_142毫莫耳μΜ·5毫升乙腈之溶 液’以TBTU處理（4 6毫克，0.143毫莫耳）再加至胺之先前 溶液中。所生成之溶液在RT下攪拌（歷2天）。溶劑於眞空 下移去。殘留物，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉飽和溶液 洗二次及以鹽水洗一次。有機層乾燥（MgS04)，過濾及眞 空蒸發。可得86毫克（100%)的三肽27e。此粗製化合物勿 需純化即可用於下一反應中。 f)對三肽27e(86毫克，0.114毫莫耳）於5毫升THF : H2〇(2_5 : 1)之混合物中之溶液，加入氫氧化經_水合物（2 2 毫克，0.524毫莫耳）。加入額外的0.25毫升MeOH，以得到 均勻的溶液。所生成的溶液在R T下攪拌一夜，溶劑再於 眞S下蒸發。殘留物分配於水及EtOAc之中。水層以 HC1酸化，再以乙酸乙酯萃取。欲求化合物已見於來自第 一次鹼性萃取之乙酸乙酯中。此有機層乾燥（MgS〇4)，過 濾並眞空蒸發，以生成6 9毫克粗製的酸，可以製備式 HPLC純化。化合物溶於Me0H中（4毫升）並注入已平衡的 Whatman Partisil 10-ODS-3 (2.2 X 50 公分）C18 逆相管柱 (λ = 230 晕微米’溶劑 a==0.06% TFA/H20，溶劑 B=〇 〇6% TFA/CH3CN)。純化程式：20%-70%溶劑B於6 0分鐘。流份 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ikil·------费 (請先閱讀背面之注音？事項再ml本頁) 1111111.
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 五、發明說明（101) 以分析HPLC分析之。收集適合的流份，再冷凍乾燥可生 成5 0毫克（60%)欲求的三肽307，呈白色無晶形固體。 .化合物 307 : 4 NMR (DMSO-d6)幾何異構物〜2 : 8 δ ,8·86 (d， J=2.5 Hz, 1H)，8.85 (s，0_2H)，8.64 (s，0.8H)，8.49 (dd， J=9.5, 3 Hz，0.2H)，8.45 (dd，J = 9.2 Hz，0.8H)，8.39-8.33 (m， 2H)，8.20 (d，J = 9_5 Hz，0.2H)，8.18 (d，J = 9.5 Hz，0.8H)， 7.81 (s，0.2H)，7.78 (s，0·8Η)，7·64-7.56 (m，·3Η)，6.87 (d， J=8 Hz，0.8H)，6.36 (d，J = 9 Hz，0·2Η)，5.82-5.67 (m，2H)， 5.27-5.17 (m，1H)，5.09-5.03 (m，1H)，4.73 (t，J = 8 Hz， 0.2H)，4.55 (dd，J=10, 7·5 Hz，0.8H)，4.49-4.40 (m, 1H)， 4.00-3.95 (m，1H)，3.83-3.76 (m，1H)，2.87-2.80 (m5 0.2H)，2.69-2.62 (m，0.8H)，2.39-2.26 (m，1H)，2.08-2.00 (m，1H)，1.75-1.41 (m，7H)，1.37 (s，1.8H)，1.32-1.27 (m5 1H)，1.17-0.82 (m，5H)，0.94 (s，7.2H)。 實例2 8 合成化合物3 11
化合物 310 化合物3 11利用實例2 4所述之步驟製備，但利用適合的組 份。 化合物 310 :NMR (DMS〇-d6) δ 8.98 (d，J = 6 Hz，1H)， -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i—.r — l·------ (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 訂--------
1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（102) 8.52 (s，1H)，8.24 (d，J = 9 Hz, 1H)，8.08 (d，J = 2 Hz，1H)， 7.63 (d，J=9 Hz，1H)，7.37 (d，J = 6 Hz，1H)，6.98 (d，J = 8 Hz， 1H)，5.75-5.66 (m，1H)，5.57 (br s，1H)，5.24_5·19 (m， 1H)，5.08-5.01 (m，1H)，4.57-4.40 (m，2H)，4.00-3.96 (m， 1H)，3·82 (dd，J = 9,8 Hz, 1H)，2.59-2.54 (m，1H) ^ 2.32-2.26 (m，1H)，1.99 (dd，J=17，9 Hz，1H)，1.74-1.55 (m，8H)， 1.37(s，lH)，1.26-1.22 (m，lH)，1.14-1.08(m，9H)，1.02-0.91 (m，3H)。 實例2 9 i 合成化合物302
化合物302利用實例2 7所述的步驟製備，但利用適合的組 份。 4 NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s，1H)，8.04-8.01 (m，1H)， 7.94-7.92 (m, 1H)，7.87 (d，J = 8 Hz，1H)，7.54-7.50 (m， 3H)，7.45 (dd，J二 17, 8 Hz，1H)，7.22 (d，J=8 Hz, 1H)，4.94 (dd，J=55，12 Hz，2H)，4.34 (s，1H)，4.27 (dd，J = 8，8 Hz， lH)，4.16(d，J=llHz，lH)，4.07(dd，J=8,8Hz，lH)，3.72-3.65(m，2H)，3.59-3.54 (m,lH)，2.24-2.18(m，lH)，2.02-1.95 (m, 2H)，1.75-1.70 (m，1H)，1.53-1.44 (m，2H)，1.32- -105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——..1 I l·.------—— (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) ·11111111
1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇3) 1.27(m，lH)，1.21-1.17(m,lH)，0.96-0.85 (m，10H)，0.80· 0.77 (m, 5H)，0.62-0.57 (m，1H)。 .實例3 0 , 合成化合物308 ^
| 308 化合物308利用實例2 7之步驟，但使用適合的組份。 屮 NMR (DMSO-d6)幾何異構物三2 ·· 8 δ 8.77 (s，0.2H)， 8.45 (s，0_8Η)，8.13 (d5 J = 8.5 Hz, 0.8Η)，8_03 (d5 J二8.5 Ηζ5 0.2H)，7.89-7.83 (m，1H)，7.55-7.37 (m，4H)，7.05-6.59 (m5 1H)，6.95 (d，J=8 Hz，0.8H)，6.26 (d5 J = 8.5 Hz，0.2H)， 5.81-5.64 (m，1H)，5.33-5.28 (m，1H)，5.26-5.15 (m，1H)， 5.08-5.02 (m，1H)，4·60 (t，J = 7.5 Hz, 0.2H)，4.38-4.27 (m， 1·8Η)，4.09-3.91 (m，1.8H)，3.74 (dd，J=12.5, 4Hz，0.2H)， 2.69-2.60 (m，0·2Η)，2.50-2.40 (m，1H)，2.36-2.28 (m， 0.2H)，2.23-2.14 (m，0_8H)，2.05-1.97 (m，0.8H)，1.76-1.44 (m，7H)，1.37 (s，1.8H)，1·29 (s，7.2H)，1.28-1.20 (m, 1H)，1.16-0.88 (m，5H)。 實例3 1 合成化合物309 / -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面 之注意事項再本頁.. ▼裝------- —訂---------
1250165 A7 B7 五、發明說明（104) 木又
309 化合物309利用實例2 7之方法製備，但利用適合的組份。 4 NMR (DMSO-d6)幾何異構物三2 : 8 δ 8.75 (s5 0.2H)， 8.50 (s，0.8Η)，7.89-7.78(m，3Η)，7.50-7.44 (m，1Η)，7·42· 7.32 (m，2Η)，7.17-7.09 (m，0·8Η)，7.08-7.03 (m，0·2Η)， 6.79 (d，J=8.5 Hz，0.8H)，6·33 (d，J = 9 Hz，0.2H)，5.81-5.65 (m，1H)，5.30-5.16 (m，2H)，5.10-5.02 (m，1H)，4.56 (t， J=7.5 Hz，0.2H)，4.33 (t，J=8 Hz，0.8H)，4.10-3.90 (m5 2.8H)，3.74-3.68 (m，0.2H)，2.45-2.37 (m，1H)，2.34-2.17 (m，1H)，2.05-1.97 (m，1H)，1.76-1.48 (m，7H)，1.37 (s， 1.8H)，1.23 (s，7.2H)，1.21-0.88 (m，6H)。 實例3 2 合成化合物305 .丨卜丨卜·------— (請先閱讀背面之注意事項再m本頁) 111111.
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305 -107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 五、發明說明（105) 化合物305利用實例2 7之步驟製備，但利用適合的組份。 NMR (DMSO-d6)幾何異構物（1 : 9) δ 8.68 (s，0.1H)， 8.43 (s，0·9Η)，8·04-8_00 (m，1Η)，7.95-7.91 (m，1Η)，7.87 (d5 J=8.5 Hz，1H)，7.57-7.49 (m，3H)，7.47-7.42 (m，1H)， 6.82(d，J=8.5Hz，0.9H)，6.21(d，J = 8.5Hz，0.1H)，5.80_ 5.64 (m，1H)，5.21 (dd，J=17, 2 Hz，0·1Η)，5.18 (dd，J二 17, 2Hz，0.9H)，5.06 (dd，J=10.5，2Hz，1H)，5.02-4.85 (m， 2H)，4.43 (t，J=7.5 Hz，0.1H)，4.34 (br s，1H)，4_23 (t， J=8.5 Hz，0.9H)，4.16-4.05 (m，1.8H)，3.89-3.82 (m5 0.2H)，3.74 (dd，J二 11，3.5 Hz，0.9H)，3.53 (dd，J二 12.5, 4 Hz， 0.1H)，2.30-2.21 (m，1H)，2.02-1.94 (m，2H)，1.74-1.38 (m， 7H)，1.36 (s，0.9H)，1.28 (s，8.1H)，1.25-0.87 (m，6H)。 實例3 3 合成化合物303
化合物303依實例2 7所述製備，但使用適合之組份。 4 NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (s，1H)，8.04-8.01 (m，1H)， 7·94_7·92 (m，1H)，7.87 (d，J=8 Hz，1H)，7.56-7.52 (m， 3H)，7.46 (dd，J=8, 7 Hz，1H)，7.19 (d，J = 9 Hz，1H)，5_01 / -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） TJ -ϋ ϋι ϋ 11 n —al n i^i · I- «1 a^i ϋ ϋ i_i ·ϋ 一 I— i-i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
1250165 A7 B7 五、發明說明（106)(d5 J=12 Hz, 1H)，4.86 (d，J=12Hz，1H)，4.34 (br. s，1H)， 4.24 (t，J=8 Hz，1H)，4.18-4.09 (m，2H)，3.74-3.53 (m， 3H) ’ 2.24-2.18 (m，1H)，2.04-1.95 (m5 1H)，1.74] 45 (m， 10H)，1.31-1.13 (m，4H)，0.96-0.86 (m，7H)，0.79-0 76 (m，5H) 〇 實例3 4 合成化合物403
〇、 0_ (34a)
2. TBTU DIEA
(19e) I_Unh2.hci co2ch3 DMF
(34b) (請先閱讀背面之注意事項 ΦΜί 再本頁 a)P2與P 1偶合 7之甲酯衍生物（34a)(170毫克，0.3 5 5毫莫耳）在5〇0乂 THF_甲醇（4毫升）及LiOH水溶液（1M，！毫升）中，於尺丁下 攪拌1小時。溶液濃縮（R0tavap，3(rc)且殘留物酸化至 pH 6，再將溶液冷凍乾燥。所生成的粉末在無水dmf中（3 毫升）及DIEA存在下（0_4毫升）攪拌，再相繼加入^-胺基 環丁基羧酸甲酯鹽酸鹽（34b)(140毫克，0.845毫莫耳）及 TBTU(134毫克，〇.气17毫莫耳）。在汉丁下攪拌18小時後， 混合物在矽膠上快速層析純化（23〇_4〇〇孔篩）利用1 : 2乙酸 乙酯-己烷可生成橘色油（9 8毫克，90%純度，HPLC知） -109 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1250165 A7 B7 五、發明說明（107) b)Pl-P2與P3偶合 〇一
(34b)
1. hci/二哼烷 2. Boc-NK. C02H ik^c〇2 氺
TBTU/DIEA/DMF -> 3. KOHaou. CH,0H
4. TFA AQU. 〇 一
0. 403 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二肽34b(97毫克，90%，（M55毫莫耳）在4N HCl-二哼烷 (5毫升）中，於RT下攪拌1小時。溶液再濃縮至乾 (Rotavap，鬲眞空）可生成褐色固體。此物質在無水dmF (2 毫升）中以RT，及DIEA (0.4毫升）存在下攪拌，再加入L- Boc-Tbg (80 毫克，0.35 毫莫耳）及TBTU (112 毫克，0.35 毫 莫耳）。經過R T下攪;拌2天後，溶液倒入乙酸乙g旨中以利 用5 %碳酸_水溶液產生自由態鹼。有機相處理可生成黃 色油狀殘留物。物質在矽膠管柱上快速層析純化（23〇_4〇〇 孔篩）’利用1 : 2和3 : 1 v/v乙酸乙酯：己烷可生成4 〇毫克 的油，以HPLC知是均質的。 甲酯（40¾克）最後在^氫氧化鉀（2毫升）於甲醇（4毫升） 中以RT攪拌3小時而皀化。混合物濃縮（R〇tavap，3〇。〇)並 以2 N鹽酸酸化至pH 4。此混合物在c丨8管柱上以製備式 HPLC純化，利用〇，％乙腈水溶液（〇1%TFA)在22〇毫微米 梯度上進行。流份匯集，濃縮至一半體積再冷凍乾燥生成 403，呈白色綿絮狀固體（1〇毫克）。
Lll·------•裝 (請先閱讀背面之注意事項再mb本頁) — — — — — — — — — 110 108 1250165 A7 B7 五、發明說明（ NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ幾何異構物之混合物：NH+ (1Η，s，8.6 ppm)，CH (3Η，m，8.2 ppm)，ph (5Η，寬，s，7.66 及7·53 ppm)，CH (1H，寬，7.22ppm)，NH (1H，d，J=7.6 Hz， 6.71 ppm)，CHO (1H，寬3，5.76??111)，（：11(211，111，4.58_ 4.49 ppm)，CH (1H，m，4.04 ppm)，CH30 (3H，s，3.97 ppm)，CH (1H, d，3.86ppm)，CH (7H，極寬，1.8-2.6 ppm)， Boc基（9H，s，1.25 ppm)，及第三-丁基（9H，s，0.97 ppm)。 MS，顯示 M+H + m/e 675 (100%)。 HPLC峰98%，在 18.9分鐘。 實例3 5 合成化合物333(表3) L丨丨k------·裝- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) C〇，Me
Me〇X7r
MeO MeOH 迴流
OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C〇2Me (35a) (35b) 間位-茴香胺（35a)(9.15毫升，81.4毫莫耳）及二甲基伸乙 酉盔一羧敗酯（35b) (10.0¾升，8ΐ·3毫莫耳）於16〇毫升甲醇之 溶液’在迴流下加熱2小時。溶劑於眞空下移去，且殘留 物以快速層析純化（90 : 1〇己烷-乙酸乙酯）。化合物35c (17.0克，79%產率）呈橘色油。 H NMR (CDC13) δ 9.62 (寬，s，1H)，7.17 (dd，J=7及8.5 Hz, 1H) ’ 6.66-6.62 (m，1H)，6.49-6.45 (m，2H)，5.38 (s，1H)， 3.77 (s，3H)，3.74 (s，3H)，3.71 (s，3H)。 -111 訂------.—— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 五、發明說明（109)
〇 MeO
二苯基乙醚（50亳升）在沙浴中加熱至内部溫度約25〇ό。 二酯加合物(35c)(7.5克，28.3毫莫耳），溶於5毫升二苯基 醚，在2分鐘内加至彿騰溶劑中。維持加熱5分鐘，且反應 混合物再冷卻回到室溫。很快地即可沈澱出褐色固體。固 體過濾，再以甲醇研磨。可生成4· i*(62%產率）欲求化合 物 35d 〇H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d，J=9 Hz, 1H)，7.40 (d，J=2 Hz， 1H)，6.96 (dd，卜9及2 Hz，1H)，6·55 (s，1H)，3.95 (s，3H)， 3.84 (s，3H) 〇
BocN
(35g) —一-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 順式 4 - #呈 基-L-脯胺酸衍生物（35e)(i.71克，5.33毫莫苯 耳），4-羥基喹啉衍生物（35f)(1.25克，5·36毫莫耳）及三 膦（2· 80克，10.68毫莫耳）於75毫升THF之溶液冷卻至0°C 以加入逐滴的〇1小時）DEAD (1.7毫升，10.80毫莫耳）反應混合物再緩緩加溫至室溫，且繼續攪捽一夜。溶劑 -112- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 於 1250165 A7 B7
五、發明說明（110) 眞it下移去，且殘留物以快速管柱層析純化（7〇 : 3 〇乙酸乙 酉旨-己燒）。化合物35g(0.7克純化合物35g，及1.8克化合物 3 5g，摻雜有w5〇%三苯基磷化氧）予以獲得，呈白色固 體。 # 4 NMR (CDC13)幾何異構物（4 : 6) δ 8.04 (d，J=9 Hz，1H)， 7.54 (d，J=2.5 Hz，1H)，7.40-7.32 (m，6H)，7.23 (dd，J=9及 2.5 Hz，1H)，5.33-5.13 (m，3H)，4.66 (t，J = 7.5 Hz，0.4H)， 4.54(t，J=8Hz50.6H)，4.07(s，3H)，3.94(s，3H)，4.04-3.80 (m，2H)，2.78-2.65 (m，1H)，2.47-2.34(m，1H)，1.45 (s， 3.6H)，1.37 (s，5.4H)。
(35g) (35h) 對芊基酯衍生物（35g)(0.70克，1.31毫莫耳）於甲醇乙酸 乙醋（1 0毫升-1 〇毫升）混合物之溶液中加入丨00毫克1 0 〇/〇 Pd/C。所生成之懸浮液在室溫及氫大氣下攪拌1-1/2小時。 催化劑再於Miller-HV Millipore (0.45微米過濾單位）上過 濾，且溶劑於眞空下蒸發。欲求酸35h以定量產率獲得 (0.59 克）。 ’ H NMR (CDC13)幾何異構物 70 : 30 δ 8.06 (d，J=9.5 Hz， -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨卜丨卜‘------------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再ml本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（111) 〇·3Η)，8.01 (d，J=9 Hz，0.7H)，7.56 (d η Hz ih)，7 料 (寬 s，0.7H)，7.41 (寬 s，0·3Η) , 7·24 (dd，J=’9 及 2 5 Hz， 1H)，5.31-5.25 (m, 1H)，4.67 (t，J=7 5 Hz，〇 7h)，4 55 (t, J=7.5Hz, 0.3H)，4.08 (s, 3Η)，3.95 (s, 3H)，4.04-3.80 (m, 2H)，2.83-2.72 (m，1H)，2.71-2.47 (m, 1H)，i 46 (s 9H)。
OMe 胺35i之鹽（215毫克，h21毫莫耳）於7毫升乙腈，以〇95 毫升mEA(5.45毫莫耳）處理。此溶液再加至酸35h(59〇毫 克’ 1·32毫莫耳）及TBTU (389毫克，丨,21毫莫耳）於5毫升 CHsCN之溶液中，所生成之溶液在室溫下攪拌一夜。溶劑 於眞空下移去，且殘留物以乙酸乙酯稀釋，再以碳酸氫納 飽和溶液洗二次及鹽水洗一次，再於MgS〇4上乾燥。溶劑 於眞空下移去，且殘留物以快速管柱層析（75 : 25 AcOEt-己烷）純化可生成527毫克（7 〇 %產率）之欲求的二肽（3 5j)。 屮 NMR (CDC13) δ 8.01 (d，J二9 Hz，1H)，7.55 (d，J=2.5 Hz， 1H)，7.45 (s，1H)，7.22 (dd，J=9 及2.5 Hz，1H)，5.81-5.71 .114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---L---I:------ (請先閱讀背面之注意事項再jll本頁) — — — — — — — — — 4 1250165 A7 _____________B7 五、發明說明（m) (叫 1H)，5 36_5·28 (m，2H)，5.18-5.12 (m，1Η)，4·61-4_45 (m，1H)，4·〇7 (S，3H)，3·94 (s，3H)，3.91-3.74 (m，2H)， 3.72(s，3H)’2.99-2.84(m5lH)，2.49-2.34 (m，lH),，2_20-2.08 (m5 1H) ^ 1.97.1.84 (m5 1H) , 1.58-1.52 (m9 1H) ? 1.44 (s，9H)。 «kl — κ------#^i — 請先閱讀背面之注意事項再m本頁) 訂··
一酉日35j(716^克’丨25毫莫耳）於thf : Me〇H(1.5毫升- 1·5毫升）混合物中之溶液，冷卻至，再以他⑽—水溶 液，（1.25毛升，ι·25晕莫耳）處理。經過在〇。〇下攪拌^小 時後，加入3滴冰醋酸以中*Na〇H。溶劑於眞空下移去， 且化合物在泵上乾燥數小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2川x 297公釐） 1250165
五、發明說明（113) )35k納鹽（1.25毫莫耳）及哪（〇9毫升，2 %毫莫 毫升THF之溶液，冷卻至代’再加入氯甲酸異、 毫升^.39毫莫耳）。40分鐘後，加入重氮甲燒（9,毫升， 6.30笔莫耳）且生成之溶液在〇°c下攪拌3〇分鐘，在室、、㈤下 2小時。溶劑在眞空下移去，殘留物以乙酸乙酉旨稀釋^ 飽和的NaHC〇3水溶液洗二次，以鹽水洗一次，再於 MgS〇4上乾燥，溶劑於眞空下蒸發，且殘留物以快速管柱 層析純化（50 : 50己烷/AcOEt)可生成378毫克（52%產率 預期的重氮酮351。 咕 NMR (CDC13) δ 8.00 (d，J = 9 Hz，1H)，7.42 (s5 1H)，7 35 (d，J=2.5 Hz，1H)，7.20 (dd，J=9 及 2.5 Hz，1H)，6.92 (s 1H)，5.81-5.71 (m，1H)，5.35-5.28 (m5 3H)，5.17-5.13 (m: 1H)，4.61-4.40 (m，1H)，3.97 (s，3H)，3.96-3.74 (m5 2H)， 3.72(s，3H)，2.94-2.38 (m，2H)，2.18-2.06(m5lH)，1.98_ 1.84 (m，1H)，1.57-1.52 (m，1H)，1.42 (s，9H) 〇
N,HC
OMe 〇Me
---r---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
對重氮酮351(0.37克，0.642毫莫耳）於1 5毫升THF之冷的 (0°C)溶液中，加入0.25毫升的HBr 48%。生成之黃色溶液 -116 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250165 A7 -------- B7__ 五、發明說明（114) 在下檀拌h、日寺。反應混合物分配於乙酸乙酸及飽和的 NaHC〇3水溶液中。有機層以NaHC〇3洗一次以上，再以 • NaSC^乾燥。溶劑於眞空下蒸發後，可分離出ο.%克（9〇% 產率）的α -溴酮35m。 ，
α-溴酮35m(170亳克，0.271毫莫耳）於10毫升異丙醇， 以1 _乙醯基-2-硫脲（64毫克，0.542亳莫耳）處理。生成的 落液在7 5 C下加熱1小時。溶劑於眞空下移去。殘留物以 乙酸乙酯稀釋，再以NaHC〇3飽和溶液洗二次，以鹽水洗 一次，再以MgS〇4乾燥。溶劑於眞空下蒸發可生成182毫 克（>100%)的粗製物質35η。 --L--1：--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250165 _B7 五、發明說明（115)
二肽35n(145毫克，0.223毫莫耳）以3毫升4MHC1/二嘮烷 的溶液處理。所生成的溶液在室溫下攪拌1小時。溶劑於 眞空下移去，且殘留物於泵上乾燥。 胺35〇之鹽於5毫升CH3CN中，以195微升（1.12毫莫 耳）DIEA處理。此溶液加至Boc-第三-丁基甘胺酸（103毫 克，0.446毫莫耳）及HATU(186毫克，0.489毫莫耳）於3毫 升CH3CN之溶液中，反應混合物在室溫下攪拌一夜。 CH3CN於眞空下蒸發。殘留物以乙酸乙酯稀釋，再以飽和 的NaHC03水溶液洗二次，，以鹽水洗一次，再於MgS04上 / -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Lll·------ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ·11111111
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165
五、發明說明（116) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乾燥。溶劑移去德，^ & ^太俊，可得274毫 35Ρ(>100%) 〇 克粗製的三肽
一肽35P(56笔克，〇·0733毫莫耳）於4毫升4M HC1於二噚 烷溶液中，在室溫下攪拌2小時。溶劑於眞空下移去，且 殘留物在果上乾燥。 所得^胺鹽溶於4毫升CH2C12中，再以〇·13毫升diea (0.746¾莫耳）繼以2_6毫克三光氣（〇〇876毫莫耳）處理。3 J寺後加入1，2,2-二甲基丙胺（2〇毫克，〇」46毫莫耳）（依
Moss N·，Gauthier J·，Ferlqnd J.M_ Feb. 1995，SynLett. (2)， -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1250165 A7 B7 五、發明說明（117) 142-144所述地合成）。移去冰浴，反應混合物在室溫下擾 拌一夜。CH2C12於眞空下蒸發。殘留物，以乙酸乙酯稀 釋’再以飽和NaHC03溶液洗二次及以鹽水洗一次，再於 MgS〇4上乾燥寸生成6〇毫克（β1〇〇%)欲求的脲35(1。
— Lllr------------- 請先閱讀背面之注音？事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基醋35q(57毫克，0.0721毫莫耳）於THF : Η20(2·5毫 升Μ亳升）混合物中之溶液，以固體Li〇H*H20( 2 5毫克， 0.595晕莫耳）處理，1毫升Me〇H予以加入以澄明化溶液。 經在室溫下攪拌4小時後，反應加1M HC1溶液中和之。溶 劑於眞空下移去，且殘留物以製備式層析純化。化合物溶 於2.5毫升MeOH中，再注入已平衡之Whatman Partisil 10-ODS-3 (2·2 x 50公分）Cls逆栢管柱。純化程式··直線梯度 在20毫升/毫微米，λ220微米，於1〇0/〇 a注入至6〇% a，歷 60 分鐘。A : 0.06% TFA/CH3CN ; B : 〇·〇6% : tfa/H2〇。流 份以分析級HPLC分析。產物收集後冷凍乾燥，可生成j 5 毫克的化合物333，呈摻白色固體（27%產率）。屮 NMR : (DMSO-d6) δ 8.88 (s，0·2Η)，8·84 d，J=4 5 Hz， 0.2H)，8.68 (d，J=8.5 Hz，OH)，8.56 (s，〇·8Η)，gnu (m， -120- 訂-----I--- Α 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 ___ B7 五、發明說明（118) l，5H)’7.96(d，J=9.0Hz，0.2H)，7.72-7.44 (m，2.4H)，7.35-7·〇9 (m，ι·2Η)，6.98 (d，J=9 Hz，0.2H)，6.15 (d，J二9 Hz， 〇·2Η)，6.06 (d5 J=9Hz，0.8H)，5.93 (d，J二9·5 Hz，0.24H)， 5·86 (d，J=9Hz，0.8H)，5.79-5.67 (m，1H)，5.69-5.44 (m5 1H)，5.24-5.14 (m，ih)，5.09-5.01(m，1H)，4.50-4.35 (m5 2H)，4·24 (d，J=9.0Hz，0.2H)，4.20 (d，J=9.0 Hz，0.8H)， 4.06-3.98 (m，2H)，3.95 (s，3H)，3.77-3.60 (m，2H)，2.58-2·50 (m，ih)，2.33-2.28 (m，1H)，2.22 (s，2.4H)，2.21 (s， 〇.6H)，2.02 (q，J 9 Hz，1H)，1.56-1.38 (m，1H)，1.28-1.22 (m，1H)，0.97 (s，9H)，0.83 (d，J=6Hz，3H)，0.72 (s，9H)。 MS(FAB) 778.3 (m + H)+，776.3 (M - H)_。 實例3 6 重組體HCVNS3蛋白酶lb型之選殖，表現及純化 由國際合作取得有HCV感染病人之血清（Bernard Willems MD，Hpital St’Luc，Montreal，Canada and Dr. Donald Murphy，
Laboratoire de Sante Publique de Quebec, Ste-Anne de
Bellevue，Canada)。經遺傳操作之HCV基因體全長。DNA 模板，由血清RNA反轉綠作用-PCR (RT-PCR)構築自DNA 片段’並利用其他基因型1 b株間之同質性基礎所選擇之特 異引子。由整個基因體序列之決定中，依據Simmonds et al. 之分類，基因型1 b被命名爲HCV分離物。（J_ Clin. Microbiol·，（1993) 11，p.1493-1503)。非結構區之胺基酸序 列，NS2-NS4B，經顯示與HCV基因型lb有93%以上的同質 性（BK，JK及483分離物），和HCV基因型1 a有88%同質性 (HCV-1分離物）。以PCR產生編碼多蛋白質前軀體之dNA -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -I n I— an mmmmm ·ϋ n ϋ IB1 ϋ Man 11 emme l a 1- ϋ 1 1 emme IBP a··— (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 B7 五、發明說明（119) 片段（NS3/NS4A/NS4B/NS5A/NS5B)，並引入眞核細胞表現 載體。經瞬時轉感作用，利用西方墨點分析由成熟NS3蛋 白質之存在可證明HCV NS3蛋白酶調介多蛋白質之處理修 飾。由含有突變作用SI 165A之多蛋白質前軀體之表現，並 未觀察到成熟的N S 3蛋白質，此突變作用係可使n § 3蛋白 酶失去活性，證實HCV NS3蛋白酶之官能性。 編碼重组體HCV NS3蛋白酶之DNA片段（胺基酸ι〇27_ 1206)選殖至pETlld細菌表現載體内。於e. c〇il BL21(DE3)pLysS中表現之NS3蛋白酶，經與1 mM iptg在 2 2 °C下培育3小時而謗導。典型的醱酵（丨8升）可生成約 100克的濕細胞糊。細胞再懸浮於含有下列之溶解緩衝溶 液中（3.0毫升/克）：25 mM磷酸鈉，pH 7.5，10%甘油 (v/v)，1 mM EDTA，0.01% NP-40，再貯於-80°C 下。細胞 解凍，再勻漿，之後加入5 mM DTT。再於勻漿物中加入 氯化鎂及DNase，使終濃度分別爲20 mM及2 0微克/毫升。 經過4 °C下培育2 5分鐘後，勻漿物音波震盪再於4。〇下 15000 X g離心30分鐘。上清液之pH値利用1M磷酸鈉溶液 調至6.5。 在WO 95/22985所述的2步驟純化法中加入額外的凝膠過 濾層析步驟（已納入此中爲參考）。簡言之，將細菌萃取物 之上清液填加至SP HiTrap、管柱上（Pharmacia)其先前已以2 毫升/分流速平衡在緩衝溶液A中（50 mM磷酸鈉，pH 6.5， 10%甘油，1 mM EDTA，5 mM DTT，0.01% NP-40)。管柱 再以含有0 · 1 5 Μ N aC 1之緩衝溶液A洗滌，且應用0.1 5至 -122- 本紙張&度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) ikIIL------ΦΜ,------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 A7 __B7 五、發明說明（120) 〇·3 M NaCl梯度線性之;[〇倍管柱體積溶離出蛋白酶。匯集 含有NS3蛋白酶之流份，並稀釋至Q1 M之最終Naci濃度。 酵素在HiTrap肝素管柱上進一步純化（pharmacia)其事先平 衡在緩衝溶液B中（25 mM磷酸鈉，pH 7 5，1〇%甘油， 5 mM DTT，0·0Ρ/ο NP-40)。樣品以3毫升/分之流速填加。 管柱再以含有0.15 MNaCl之緩衝溶液B，以15毫升/分流 速洗滌。於含有0.3或1 M NaCl之緩衝溶液B存在下進行二 步驟（洗滌。在〇·3 M NaCl洗液中回收蛋白酶，以緩衝溶 液B稀釋3倍，再填加至HiTrap肝素管柱，並以含有〇4 M NaCl之緩衝溶液B溶離。最後，含有NS3蛋白酶之流份填 加至 Superdex 75 HiLoad 16/60 管柱（Pharmacia)，其先前已 用含有0.3 M NaCl之緩衝溶液b平衡。得自匯集流份之 HCV NS3蛋白酶之純度經判斷知大於95%，係先以sds_ PAGE繼以密度計分析· 酵素貯放在-80°C，且在冰上解凍再稀釋才使用。 實例3 7 重组體HCV NS3蛋白酶/NS4A輔因子肽放射計數分析 酵素依貪例3 6所述地選殖，表現及製備◦酵素貯於_ 8 〇 °C下，在冰上解凍及稀釋才用於含有nS4 A輔因子肽之分析 緩衝溶液中。 用於NS3蛋白酶/NS4 A輔因子肽放射計數分析中之受 質，DDIVPC-SMSYTW，以酵素在半胱胺酸及絲胺酸殘基 間解離。相當於NS5A/NS5B天然解離位置之序列DDIVPC-SMSYTW，其中P 2中之半胱胺酸已用脯胺酸取代。肽受質 -123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — ^ ·1!111111 (請先閱讀背面之注意事項再ml本頁) 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（121 ) DDIVPC-SMSYTW 及示蹤物生物素-DDIVPC-SMS[125I-Y]TW，與重組體NS3蛋白酶及NS4A肽輔因子 .KKGSVVIVGRIILSGRK共培育（莫耳濃度比例，酵素：輔 因子1 : 100)，並有抑制劑之不存在或存在下。在分析混 合物中加入塗佈有抗生物素蛋白之添脂糖珠粒，再行過濾 可自產物中分離出受質。見於濾液中之SMS[125I-Y]TW產 物之量，可用以估算出受質轉化率及抑制百分率。 A .試劑
Tris 及 Tris-HCl (UltraPure)得自 Gibco-BRL·甘油 (UltraPure)，MES 及 BSA 購自 Sigma。TCEP 得自 Pierce， DMSO得自 Aldrich，且NaOH得自 Anachemia。 分析緩衝溶液：50 mM Tris HC1 pH 7.5，30% (w/v)甘 油，1毫克/毫升BSA，1 mM TCEP(於使用前加入TCEP，其 來自1 Μ於水中之貯液）。 受質：DDIVPCSMSYTM，25 μΜ終濃度（來自於DMSO中 之2 mM貯液，貯於-20°C以避免氧化）。 示蹤物··經還原的單碘化受質生物素DDIVPC SMS[125I-Y]TW(〜1 nM終濃度）。 HCV NS3蛋白酶1 b型，25 nM終濃度（來自貯液，於 50 mM磷酸鈉，pH 7.5，10%甘油，300 mM NaCl，5 mM DTT，0.01% NP-40)。 NS4 A輔因子肽：KKGSVVIVGRIILSGRK，2.5 μΜ終濃 度（來自於DMSO中之2 mM貯液，貯於-20°C)。 -124- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂-----I-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) Λ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 五、發明說明（122) B ·策略 分析係在96-孔洞之聚苯乙埽盤上進行，其來自Co^” 各孔洞含有： 2〇微升受質1示蹤物於分析緩衝溶液中； 1 〇微升土抑制劑於20% DMSO/分析緩衝溶液； 1 〇微升NS3蛋白酶lb/NS4輔因子肽（莫耳濃度比例i : 100) 〇 空白組（無抑制劑且無酵素）及對照組（無抑制劑）也在相 同分析盤上準備。 酵素反應由酵素/NS4A肽溶液之加入而開始，且分析混 合物在23°C緩和震盪下培育4〇分鐘。加入1〇微升 NaOH，且加入1 〇微升i M MES pH 5 8以中止酵素反應。 在MilliP〇re MADP N65濾盤上加入20微升塗佈有抗生物 素蛋白之瓊脂糖珠粒（購自Piere)。中止之分析混合物轉移 至濾盤，並在2 3 °C之緩和震盪下培育6 〇分鐘。 盤利用 Millipore Multiscreen Vacuum Manifold過滤裝置 過濾，且4 0微升濾液轉移至不透明的9 6孔洞盤中，其中 各孔洞含有6 0微升閃爍計數液。 濾液在Packard TopCount儀器上計數，利用125I-液體策略 歷1分鐘。 可以下式估算抑制％ : 1〇〇-[(計數抑制·計數空白）/(計數對照-計數空白）xioo] 在抑制·濃度數據上應用適合Hill模式之非線性曲線，且使 用 SAS軟體（Statistical Software System ; SAS Institute，Inc -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1裳--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再m本頁) 4 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（123)
Cary，N.C·)估計5 0%有效濃度（ic5Q)値。 實例3 8 .全長NS3-NS4A異二體蛋白質分析 NS2-NS5B-3’非編碼區以rt_pcr選殖至pCR®3載體 (Invitrogen)利用有HCV基因型1 b感染個體血清中之RNA萃 取物（由 Dr. Bernard Willems提供，Hopital St-Luc，Montreal， Quebec，Canada)。NS3-NS4A DNA區域再以 PCR繼代選殖至 pFastBacTM HTa桿病毒表現載體（Gibco/BRL)。載體序列可 謗導一段含有六組胺酸標幟之2 8殘基N -末端序列。可使 用Bac_to-BacTM桿病毒表現學（Gibco/BRL)來產生重組體桿 病毒。全長成熟NS3及NS4A異二體蛋白質（His-NS3-NS4AFL)之表現係以〇 · 1 - 〇 .2感染複數之重組體桿病毒在 27C下感染106個Sf: 1細胞/毫升。受感染之培養物48-64小 時後以4 C下離心而回收之。細胞團塊在5〇 mM NaP04， pH 7·5，40%甘油（w/v)，2 mM β-巯基乙醇，及蛋白酶抑制 劑摻和物存在下勻漿之。再自溶胞產物中以15% Νρ_4〇， 0.5% Triton Χ-100，〇·5Μ NaCl及DNase處理萃取出 His-NS3- NS4AFL。經超速離心，可溶性萃取物稀釋4倍，並結合至
Pharmecia Hi-Trap Ni-嵌合管柱上。His-NS3-NS4AFL 可以 90%以上純型式被溶離（由SDS_PAGE判斷），利用5〇_4〇〇 mM咪峻梯度。His-NS3-NS4AFL貯於-8(TC下之50 mM鱗酸 鈉，pH 7.5，10% (w/v)甘油，〇·5Μ NaC1，〇 25 M咪唑，〇 1% NP-40中。其在冰上解凍，並在使用前才稀釋。
His_NS3-NS4AFL之蛋白酶活性在 50 mM Tris-HCl，pH -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --r--------- I I-- I I 訂- - ------- (請先閱讀背面之注音3事項再m本頁)
A 1250165 A7 ___ ____B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（124) 8·0，0·25 Μ擰檬酸鈉，〇,〇1% (w/v)正十二烷基邛麥芽糖 甞，1 mM TCEP中分析。5微莫耳濃度之内部驟冷之受 質：鄰胺 ® 甲醯基-DDIVPAbu[C(C〇-〇]-AMY(；；3_：NC)2；)TW_ OH ’在各種濃度的抑制劑存在下，與15 nM His-NS3-NS4AFL在2 3 C下共培育4 5分鐘。最終〇MSO濃度不超過 5.25%。反應加入1M MES，pH 5.8中止之。N-末端產物之 螢光以Perkin-Elmer LS-50B螢光計追蹤，其配備有96孔洞 之盤式计謂器（激光波長：3 2 5毫微米，發射波長：4 2 3毫 微米）。 以下式估算出抑制％ 100-[〇十數抑制-計數空白）/(計數對照-計數空白）χ1〇〇] 於抑制-濃度數據上應用適合Hill模式之非線性曲線，且使 用 SAS 軟體估计 50% 有效濃度（ic5C))値（Statistical Software System ; SAS Institute，Inc. Cary，N.C.)。 實例3 9 NS3蛋白酶細胞爲基礎之分析 此分析在Huh-7細胞上進行，此爲由肝瘤細胞經2個DNA 構體共轉感而衍生之人類細胞株： -一者可表現含有HCV非結構蛋白質並稠合至tTA之多蛋白 質’其中次序如下：NS3_NS4A-NS4B-NS5A-tTA(稱爲 NS3); 另一者表現告知蛋白質即在tTA控制下之經分泌的鹼性磷 酸酶（稱爲SEAP)。 丨 多蛋白質以NS3蛋白酶解離，以釋出成熟的蛋白質。 一旦釋出成熟的蛋白質，咸信病毒蛋白質可在内質網之膜-127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再HR本頁) 〔再mu ^1? ·1 — 11111
1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（125) 上形成複合物，而tTA可移轉至核，並轉而活化SEAP基 因。因此’減低NS3蛋白水解活性應可造成成熟tTA水平之 減低，且同時使SEAP活性降低。 爲私:制化合物的其他作用，進行平行轉感，其中可單獨 表現tTA之構體（稱爲tTA)以SEAP構體共轉感，如以SEAP 活性和NS3蛋白水解活性無關。 分析之策略：Huh-7細胞，生長在CHO-SFMII + 10% FCS(胚牛血清），以NS3及此八卩或汀八及SEAP任一者共轉 感’利用 FuGene 朿略進行（Boehringer Mannheim)。在 3 7 °C 下5小時後，細胞洗滌，胰蛋白酶化及塗佈（在8〇 〇〇〇細胞/ 孔洞下）在9 6孔洞盤上，其内含有欲測試之濃度範圍的化 合物。經過2 4小時的培育，吸出一份培養基，再以 Phospha_Light套組（Tropix)偵測在此份培養基中之SEAP活 性。 利用SAS軟體，依化合物濃度分析SEAP活性之抑制百分 率，可得EC5Q値。 再如下利用MTT分析法評估化合物之毒性（TC5Q): 在各孔洞中加入2 0微升MTT溶液（5毫克/毫升培養基），並 在3 7 °C下培育4小時。 移出培養基’加入5 0微升的0.0IN HC1 + 1 〇% Triton X_ 100 ;經RT下震盪至少1小時後，各孔洞以595毫微米波長 讀出Ο D値。 以如EC50之相同方式估計出TC50値。 實例4 0 -128- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨"^丨H丨丨丨— I— •丨丨— —I丨丨訂·丨丨丨丨丨— i· (請先閱讀背面之注意事項再β本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 五、發明說明（126) 特異性分析 對各樣的絲胺酸蛋白酶，決定化合 ::彈性蛋白酶，豬胰臟彈性蛋白酶：：夷 B在=ΓΓ酸蛋⑽:人類肝臟組 在所有例子中，利用對各酵素具 硝基醯替苯胺_)受質進行96孔洞 ^比色的對位. 向；teAinVnr故主4 最#式朿略。各分析 在30C下酵素-抑制劑之預先培育，再加入受質，並 丁以水解達到UV Therm〇max(1)微盤計讀器 化爲止。受質濃度儘量保持低下，以3()/°^轉 、 了必r以興比較以減少受質 《競爭力。依強度，化合物濃度可在3⑽至〇〇6幽中變 化0 各分析之最終條件如下： •50 mM Tris-HCl pH8，〇.5 M Na2S04 , 5〇 mM NaCl，0 1 mM EDTA，3% DMSO，〇.01% Tween_2〇，加上 •[100 μΜ Succ-AAPF-pNA及 250 PM α-胰凝乳蛋白酶]， [133 μΜ Succ-AAA-pNA 及 8 nM 豬彈性蛋白酶]，[133 μΜ Succ-AAV-pNA及8ηΜ白血球彈性蛋白酶];或 •[100 mM NaHP04 pH 6，0.1 mM EDTA，3% DMS0，ImM TCEP ’ 〇_〇1〇/0 Tween-20，30 μΜ Z-FR-pNA及5 nM組織蛋白 酶B (貯存之酵素在使用前才以含有2〇 mM TCEP之緩衝溶 液活化之）]。 將代表性實例综合於下，應用於豬之胰臟彈性蛋白酶： 於聚苯乙晞平底式9 6孔洞盤中，利用Biomek液體處理器 (Beckman)加入下歹ij :
• 4 0微升之分析緩衝溶液（50 mM Tris-HCl，pH 8，50 mM -129 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再H本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250165 Α7 Β7 五、發明說明（127)
NaCl，0.1 mM EDTA); • 20 微升酵素溶液（50 mM Tris_HCl pH 8，50 mM NaCl， 0.1 mM EDTA，0.02% Tween-20，40 nM 豬胰臟彈性蛋白 酶），及 • 2 0 微升抑制劑溶液（50 mM Tris-HCl pH 8，50 mM NaCl， 0.1 mM EDTA，0.02% Tween-20，1.5 ιπΜ-0·3μΜ抑制劑， 1 5% v/v DMSO) 〇 在3 0 °C下預先培育6 0分鐘後，在各孔洞中加入2 0微升 之受質溶液（50 mM Tris-HCl，pH 8，0.5 M Na2S04，50 mM NaCl，0.1 mM EDTA，665 μΜ Succ-AAA-pNA)，且反應進 一步在3 0 °C下培育6 0分，而後以UV Thermomax®盤式計 讀器讀出吸光度。孔洞列中每排有對照組（無抑制劑）及空 白組（無抑制劑及無酵素）。 在分別的盤上進行抑制劑溶液連續的2倍稀釋，利用液 體處理器及採用 50 mM Tris_HCl pH 8，50 mM NaCl，0.1 mM EDTA，0.02% Tween-20，15% DMSO)。所有其他的特 異性分析均以相似方式進行。 利用下式估計抑制百分率： [1-((UV抑制-UV空白)/(UV對照-UV空白))]X 100 對抑制-濃度數據應用配合Hill模式之非線性曲線，且以 SAS 軟體估算出 5 0 % 有效濃度（IC5〇)(Statistical Software System ; SAS Institute，Inc·，Cary, N.C.) 〇 化合物表 下表列出本發明之化合物代表。本發明化合物可以實例 37及38分析法之一或二者進行，且發現⑴⑼値低於50μΜ -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ir emmm ϋ n I ϋ amme I mmmf 1 ·ϋ I ϋ I I ϋ 一θ’ I 1_ i·— —>i I— I (請先閱讀背面之注意事項本頁)
A 1250165 A7 B7 五、發明說明（128) (A);低於5μΜ (B)或低於0.5μΜ (C)之活性。 細胞中之活性及特異性： 本發明具代表性化合物，也在實例3 9之代理細胞_爲基 礎之分析法，及實例4 0 —或數個分析法中進行測試。例 如，頃發現表6之化合物60 1，在實例3 7之分析法中具有 50 ηΜ之IC：5〇 ’且在實例3 8之分析法中具3〇碰IC50。以實 例3 9之分析法決定知EC5G爲8 ·2 μΜ。在實例4 0之特異性分 析法中，相同化合物具有以下活性：HLE>75 μΜ ; ΡΡΕ>75 μΜ ; α-胰凝乳蛋白酶>75 μΜ ; Cat. Β>75μΜ。這些結果顯 示，本化合物族對NS3蛋白酶具高度特異性，且此族至少 某些成員在代理細胞-爲基礎之分析法中具活性。 於下表中使用以下的縮寫： MS :質譜儀數據；Ac :乙醯基；Bn :苄基；Boc ··第三-丁 氧羰基；cHex :環己基；Chg :環己基甘胺酸（2 -胺基-2 -環己基-醋酸）；iPr :異丙基；〇_Bn ··芊氧基；Ph :苯基； t-Bu :第三-丁基；Tbg :第三-丁基甘胺酸；1_或2-Np ·· 1-或2-萘基；1_或2-NpCH20 ; 1，或2·莕基甲氧基。 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（129) 表1
FT
OH
表1 Cpd# B r3 r2 MS 活性~ 101 Boc cHex -0-CH2-1- 莕基 594 範圍 A 102 CU, cHex •0-CH2-1 - 莕基 632 ......A..................... 103 I .....................................- —............................ cHex ....................................................... -Q-CH2-1 · 莕基 —f642....:.... 4 ..................A................... 104 納 cHex -O-CH2-I -i 茶基 | 728 : A 105 ΟΛ: cHex -O-CH2-I - 萘基 ：619 A 106 Boc cHex 702 B
-ϋ κϋ ϋ ι ϋ ϋ ϋ >1 ϋ n ϋ 1 n ϋ·· 一 ϋ ·ϋ ^1 —ϋ I ·ϋ I (請先閱讀背面之注意事項本頁) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 107 108 ci C! Ά又 Cl cHex -O-CH2-I-莕基 | 7^0 M+Na+
A
Boc iPr
662 A 132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250165 A7 B7
五、發明說明（13Q 表1 Cpd# 109 B acetyl R3 cHex 110 111
Boc f-Bu R2 Boc i-Pr
MS 644
活性範圍 A
575.1 A
661.3 C -ϋ ·ϋ 1_ϋ -ϋ βϋ 11 mtmf 1 ϋ 1 a— )：OJ ϋ 1 a^i ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再m本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（131) 表2 R2
表2 Cpd# B r3 r2 Ri與羧 基對側丨 MS 活性 範圍 201 Boc 環己基 0-CH2~1 * 革凡 異構物）ϊ 622 A 202 已OC -〇-CH2-1-莕基 622 A \ 環己基 乙基(另外t ； . 的異構构)走 / 203 Boc f-Bu 乙烯基‘ 1Rt2R ； 687.5 C : | τ \ ---r---l·--------- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) — — — — — — — — —
J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（132) 表3
表3 Cpd# B R3 R2 Ri與羧Ί 基同，Μ MS 活性 範圍 301 Boc cHex -O-CH2-I-蓁基 —；—乙 i[ 622丨 302 y-人; iPr -0_eH2_i-茶基 丨乙i丨 ...................................... 582 A 303 人: cHex -〇-CHr1-莕基 乙基 622 A 304 Boc cHex [〇!〇]. ......!............................................1.. 乙基： 623 ^OCHj 305 306 307 308 309 310 …卜丨卜------ΦΜ.------ (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
Boc Boc Boc
Boc
Boc
Boc cHex cHex cHex cHex cHex cHex -O-CH2-I-
乙烯基 乙晞1 620 607
B B 訂---------
NO,
乙烯基 728 C
乙晞基 6〇6 B 乙烯基 乙烯基
606 B
607 B % 135 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 Α7 Β7 五、發明說明（133) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3 Cpd# B r3 311 巳OC cHex 312 巳OC cHex 313 Boc cHex 314 Boc cHex 315 Boc cHex 316 Acetyl cHex 317 Boc cHex 318 CF3-C(0)- i-Pr R2
NH, \
\
Λ
&與羧 基同側 MS 活性 範圍 乙絲 641 B 乙烯基 607 A 乙烯基τ 621 B 乙晞基丨 683 C 乙烯基 乙缔基 (請先閱讀背面之注意事項 \
136-
698 B
625 B
乙烯基；74〇 C 乙晞基639·3 ® 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（134) 表3 B «3 Cpd# R2 R]^羧 MS 基同側 319 320
cHex cHex 321 Boc i-Bu 322 Boc f-Bu 323 Boc f-Bu 324 Boc i-Bu 325 Boc f-Bu 326 Boc t-Bu
乙烯基丨658.7 C 乙烯基732.3 活性範圍 —C—
乙烯基丨704.3 S 乙烯基
A ---S---.---------- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) /
乙烯基 727.5 C
-137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
717.6 B
672.4 B 訂---------
A
701.4 C
乙晞墓708.3 C 1250165 A7 B7 五、發明說明（135) 表3 B Cpd# 327
Ra f-Bu R2 328 巳 oc ί-Bu
叛側·基 與同烯 R1基乙 MS 610.3 性圍务範
C 乙烯基 615·3 β 329 Boc f-Bu
°\ 乙烯基丨685·3
C 330 Boc t-Bu
331 乂人 i-Bu
乙#基厂启27 5 乙烯基丨的ϋ
C / ·ϋ —Bi ϋ ί ϋ ^1 ^1 一♦口、 ϋ 1 11 ·ϋ I I ·ϋ I (請先閱讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 333
f-Bu 332 Boc f-Bu
ΣΕ [689^3 ： )- 乙· : 778.3
C
C
A
138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（136) 表3 Cpd#334
B
r3 r2 Ri與羧MS 活性 基同側 範圍 t-Bu ) 乙#基，64·4 C
(請先閱讀背面之注意事項 — — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（137) 表 4 B R3 Cpd# 401 巳 〇c /-Pr 表4 R2
0H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2 402 Boc f-Bu 403 Boc f-Bu 404 405
H 603.6 A 3-(=CH2) 687.1 B 2-乙晞基702.3 C 2-Et 703.3 C 406 巳 oc i-Su
Ri H
MS 活性範圍 589.1 A
675.4 C ▼ ·ϋ ϋ ϋ an .^1 一：口 V .^1 I ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項本頁) % 140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 Α7 Β7 五、發明說明（138) 表5
〇 ΟΗ 表5 r3 MS Cpd # 501 t-Bu 581.3 502 .......................Η......................... 539.2 503 625.3 504 505 506 507 〇、
V
582.6
陡圍一οΛβ·'一S 洽範I
583.2 B
659.2 B 1 ^1 ϋ 1 ϋ 1 11 一 emmr amM9 ·ϋ ϋ i_l I (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 508
Y Y .〇 670.2 Β
S
703.3 Β 141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（139)
表5 Cpd# r3 MS 活性 氣圍 509 v 581.3 C 510 V 581.2 C 511 ί k /OH 637.2 B ί丨l·------•裝------ (請先閱讀背面之注意事項再mr本頁) 訂---------
A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7; 發明說明（140) 表6
0 R21A 〇 R21B 表6 Cpd# 601 602 603 604 605 606 γ 607 608 609 610 611 612 613 614 615 r3 hPr t-Bu hPr t-Bu t-Bu f-Bu /Pr CH^Pr f-Bu f-Bu f-Bu i-Bu f-Bu i-Bu f-Bu
Ph Ph Ph Ph a
Cl Ph
7- OMe 8- OMe, 7-OMe 7-ethyl 7-OMe 7-O-Pr 7-CI 7-CI 7-CI
MS 673.3 717.2 671.2 611.2 715.3 615.2 601.2 615.3 680.2
活性範圍 C C -- 613.3 7-N(Me)2 700.5 -- 666.4 — 650.4 一 664.5 7-N(Me)2 624.5 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
c c c c c B B C C C B B C -1·— 1 n 1 一：口、 n in in ϋ ·ϋ 1 I (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 1250165 A7 B7 五、發明說明（142) 表7
(請先閱讀背面之注意事項 — #本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7 Cpd# 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713
R21A r3 ί-Bu ί-Bu f-Bu f-Bu f-Bu f-Bu f-Bu i-巳u i-Bu f-Bu f-Bu f-Bu f-Bu MS 691；3
Me、N^y^ W Ph713.4
活性範圍 —C
Me
〇、<r(r c c c 655.3 728；4 696；4 693.3 694.3 716.4 709.2 655.3 708.2 654.3 692.3 (M-H)' c c c c c B C c c
Ph-N(Me)- N. H〇〇C- h2n
Me S- (Me)2N-
S _ 145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（143) 表7 Cpd# 714
Ra f-Bu R21A Et
MS 722.3 活惶 藏s c 715 f-Bu 716 i-Bu
S
a 717 ί-Bu Me^
M
s NH 718 719 f-Bu f-Bu 720 i-Bu 721 i-Bu 722 f-Bu 723 f-Bu 724 f-Bu 725 t-Bu 726 f-Bu
/-Pr 146 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 688.3 c
688.3 C
723.3 C 626.3 751.2 C c
733.4 C
724.1 C
737.3 C
751.4 C
708.4 C
689.4 C
653.3 C (請先閱讀背面之注意事項 ^^1 ^^1 ^^1 ϋ« ^^1 ϋ ϋ_1 I ^^1 -l__I 1 ϋ· ϋ· I 本頁) % 1250165 A7 B7 五、發明說明（144) 表7 r3 R21A MS 活性 Cpd# 處圍 727 ί-Bu 688.3 C α 728 f-Bu
786.1 C
(請先閱讀背面之注意事項 729 ί-Βυ
Cl
689.3 C 730 f-Bu ;7 669.2 C \ ： ： 731 f-Bu ：669；2 ; C 732 ί-Bu 791:0 ....................c
ϋ I 1 n ϋ .1 一口、 ϋ 1_ eat ϋ I ϋ 本頁) 733 f-Bu
765.3 C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 734 t-Bu 671.3 C 735 i-Bu w 683.3 C 736 ί·巳 u , f-Bu 667.4 c 737 i-Bu CHex 693.4 c 147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（145) 表8 Cpd# 801 802 805 806 807 808 表8
〇 (請先閱讀背面之注意事項
B 认人 803 804
人又 α 人 R3 ί-Bu ί-Bu f-Bu ί-Bu ί-Bu ί-Bu f-Bu f-Bu 148 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
R22 MS 活性…魏 -- 686.7 C
727.7 C
685.7 C
711.7 C
629.6 C 725:7 r C
672.4 C
712.4 C — 本頁) 訂--------- 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（146) 表8 Cpd# 809
B 810 α r3 hPr
R22 MS 活性 範圍 — 649.3 C 811 812 813 814 815
Boc α人
N Boc i-Bu i-Bu f-Bu f-Bu i-Bu 749.3
C
Boc 4-CI 721.3 706.2 702.2
2- CI 3- CI 721.3 721.3
Ccccc
t-Bu 816 人： i-Bu - • 658.3 r C 817 .........................................6............... i-Bu — 720.2 C 818 819 820 821 (請先閱讀背面之注意事項 考_丨 本頁 〇r八CX人 f-Bu 728.3 c 11111111 o2n CF. h2n CF,
OMe
hPr /-Pr /-Pr 762.3 732.2 679.1 c c c 822 Mexx /-Pr 663.3 C 823 Boc i-Bu 2-OMe 717.2 C 824 Boc / i-Bu / 3-OMe 719.2 c 825 Boc r f-Bu 4-OMe 719.2 c -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） % 1250165 A7 B7 五、發明說明（147)
表8 Cpd# B r3 R22 MS 活性 範圍 826 /-Pr - 663.3 B 827 Me 〇 Me N 、 f-Bu - 673.2 C 828 i-Pr 691.3 C 829 S .Me 0人 f-Bu 734.3 C 830 Me 〇 f-Bu .................................................................. 」 645.3 .....................C....................... 831 H2Ny^ 入 0 f-Bu ! -- 701.3 c 832 Me 0 丨-於人丨 f-Bu - 801.3 ； c 833 丨丨 〇 f-Bu .... ...........-......................’......715.2 i c 834 ::χχ: hPr — 663.3 c 835 :h〇CL f-Bu 702.5 c 694.4 C (請先閱讀背面之注意事項 •fi — 本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 836 〇2n 837 838 /-Pr ci
/-Pr /-Pr 150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
683.3 C
679.1 C 1250165 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（148) 表8 Cpd # 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852
B FOk
Boc Boc Boc
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Boc Boc
Boc
Boc
Boc
Boc
Ra R22 MS 活性 範圍 hPr ** —674.5 C hPr 667.4 ： C ί-Bu 2-Me 701.5 ; c ί-Bu 3-Me 701.5 .........C........................ ί-Bu 4-Me 701.5 ： C.................... ί-Bu 4-OMe 716.6 …—C..................... hPr — 706.9 C.................. hPr - 693.4 ： —C.................... :Hex — 713.4 c -- 687.5 c
701.5 C (請先閱讀背面之注意事項 一 丄 ϋ ϋ ϋ -ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ^1 本頁) %
Tr 〇、 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
731.5 C
689.5 C
689.5 C 1250165 A7 B7
-152- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 訂--------- 五、發明說明（149) 表8
Cpd# 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 R22 MS 活性 範圍
- 765.5 C
-- 723.4 C (M-H)+
693.3 C
688.3 C
716.4 C
700.4 ： C
655A—!..................B
759^3 * C 688:3 — 0
685.3 C
699.4*'...................C
667.3 * C
701.4 C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
867 868 B r3 R22 MS 活性 範圍 ί·Βυ 702.4 C 人; ί-Bu 701.3 Γ C CX人: f-Bu - 713.3 .....................C i-Bu 699.4 C (請先閱讀背面之注意事項 1250165 A7 B7 五、發明說明（150) 表8 Cpd # 866 869
870
700.4 C f-Bu 871 872
C ί-Bu c 873
714.3 C ϋ ϋ ϋ 1 ϋ 一 4OJ ϋ ϋ 1 >1 I 本頁) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •153 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（151) 表9 表9 Cpd# 901 902 903
〇Me
B Boc
MS 685.3 825.4 活性 範圍 C c (請先閱讀背面之注意事項 •f 〇
769.3
C ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ _1 ^1^OJ -n ϋ ϋ ^1 ϋ ·ϋ I 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
707.3 C
685.2 C 72Q.2 ......................C
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250165 A7 B7 五、發明說明（152) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表9 Cpd # B MS 活性 範圍 908 691.2 C 909 cv? σ、 r 727.2 C 910 /人 715.3 C 911 I 0 ! 721.3 .........................C— 912 913 914 915 916 (請先閱讀背面之注意事
I
733.2 C
713.3 C
I
805.3 C
692.2 C i· ammmt n 一OJI .1 ϋ a^i I 本頁)
680.3 C -155 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
L 1250165 A7 B7 五、發明說明（153) 表10
21巳
B
表10 Cpd# Β·Χ· r3 Z R21B MS m m 1001 Ph-N(Me)- APr 〇 H 663.3 ! * -· C 1002 Boc-NH- i-Bu s OMe 703^4—： C 1003 〇> Me hPr 〇 663:3 1 c (請先閱讀背面之注意事項 •f ϋ ϋ I ϋ n ϋ 一：口、 i^i ϋ ϋ ϋ I I 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 156 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .聲.正 1250165
A4 C4 中文說明書修正頁(89年10月） 發明專利説明書 新型 發明 新型 名稱 發明 創作/ 中文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 三、申請人 姓 名 (名稱） 國 籍 住 、居所 (事務所） 代 表人 姓 名 C型肝炎抑制劑三肽
HEPATITIS C INHIBITOR TRI-PEPTIDES 1.蒙特斯林納斯-布魯奈特 3.戴爾卡美朗 5.納薩利高瑞奥 2.莫瑞D.貝利 4.艾利斯格希羅 6.泰迪哈莫知 1-11.均加拿大 街 克 魯 t號號 14493 斯街街g Μ斯爾41號 奥克利虎街35 美魯秦讨你19 歐I义76瑞街 眇市德街各察 g德市爾市李 嶺芳爾皮家珍 德斯梅市皇市 拉爾斯維特維 達皮羅雷蒙雷 省省省省省省 北北北北北北 魁魁魁魁魁魁 大大大大大大 拿號拿拿拿拿拿 加14加加加加加 1 2 3 4 5 6 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 德國 德國殷格翰市賓爾街173號 1. 戴特.勞頓博士 2. 佛克.曼貝奇爾博士
裝 訂
線 1250165 申請曰期 — 案 號 88113586 ~ ^ 類 別 1— ·*^· A4 C4 中文說明書修正頁(89年10月） 明 毒型專利説明書 發明 新型 名稱 發明 創作> 中文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 7.馬克-安卓龐φ白餘 $拉S·川 11·安-馬利我契爾 8,珍倫考特 Ϊ0.多明尼克M.瓦尼克 1-11.均加拿大 7·加拿大魁北克省雷維市艾美_塞根街1〇1號 8·加拿大魁北克省雷維市德艾格蘭街64〇〇號 9·加拿大魁北克省聖-羅蘭市香賓尼街159〇號 10.加拿大魁北克省雷維市德斯吉羅利斯街9〇〇號 11·加拿大魁北克省歐卡市魯萊費夫瑞諾德街11號 裝 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 缘 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名
A7 B7 12501%1135義_:正/更正’補充 中文說明書修正頁(89年12月） 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 許多研究中也報告對其他絲胺酸蛋白酶具抑制性之化 合物，如人類白血球彈性蛋白酶。這些化合物有一族報告 於 W〇 95/33764 (Hoechst Marion Roussel，1995)。揭示在該 案中之肤類為嗎福淋基談基—κ酿基-肤類似物，其在结構 上異於本案之肽。 •來自 Vertex Pharmaceuticals Inc·之 W0 98/17679 揭示絲胺 酸蛋白酶之抑制劑，特別是C型肝炎病毒NS3蛋白酶。 這些抑制劑是以NS5A/5B天然受質為基礎之肽類似物。 這些肽均含有C -末端活性之羰基官能基，以為必要之特 色。據報告這些肽可有效地拮抗其他的絲胺酸蛋白酶， 且因此非HCV NS3蛋白g|特異的。 • Hoffman LaRoche也報告是蛋白酶抑制劑之六肽類，其可 充作抗病毒劑以治療HCV感染。這些肽在C -末端含有酸 或测酸。 •SteinkUhler et al.及 Ingallinella et al.對於 NS4A-4B 產物抑 制作用已有所報告（Biochemistry (1998)，红，8899-8905及 8906-8914)。然而，所示出之肽及肽類似物不包括在 内，其也不導致本發明肽之設計。 本發明的一個優點是提出對C型肝炎病毒之NS3蛋白酶 具抑制性之肽類。
經濟部中央橾率局員工消費合作社印$L
本發明的一方面進一步優點是以下事實，即這些肽可特 異地抑制NS3蛋白酶，且在高達30〇 μΜ，濃度下對其他絲 胺酸蛋白酶並未顯示出顯著的抑制活性，如人類白血球彈 性蛋白酶（HLE)，豬胰臟彈性蛋白酶（ρρΕ)，或牛胰臟凝乳 蛋白酶，或半胱胺酸蛋白酶，如人類肝组織蛋白酶Β (CM 本纸掁尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（2丨〇>< 297公4 ) 案 A7 B7 125〇 職 中文說明書修正頁(89年12月） 五、發明説明（5 ) B)。 本發明進一步優點是提出低分子量之小肽，其可穿透細 胞膜且可在有良好的藥物動力學概況下於細胞培養及活體 内具活性。 發明要點 包括在本發明範圍内的有下式⑴之外消旋物，非對映立 體異構物及光學異構物：
其中B疋Η ’（1；6或（1；10芳基，（2；7_16芳燒基；Het或（低碳燒 基）-Het，其均可視所需為下列所取代：Cl_6烷基；C^6烷 氧基；C1-6烷醯基；羥基；羥烷基；鹵；鹵烷基；硝基； 氰基；氰烷基；胺基視所需為（^_6烷基所取代；醯胺基； 或（低碳烷基）醯胺； 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 或B是式R4-C(0)-之醯基衍生物；式R4-0_c(0)-之羧基；式 R4-NH-C(0)-之 SS胺；SR4-N(R5)_C(S)-之疏酿胺；或式 802之磺醯基，其中 R4是烷基，視所需為下列所取代：羧基，Cw烷 醯基，羥基，CK6烷氧基，胺基視所需為Cw烷基單或二 取代，醯胺基，或（低碳燒基）醯胺； -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公慶） 1250曝8113586號5¾1 案日修正/更正，補充 中文說明書修正頁(89年12月） = 五、發明説明（45 ) 保護基之選擇及使用，依肽中其他保護基及胺基酸而定。 此保護基之選擇是重要的，因基團在保護及偶合α _胺基 中是不可被移去的。 例如，當以Boc充作α -胺基保護基時，以下的侧鏈保護 基是適合的：對位-甲苯續醯基部份可用來保護胺基酸之 胺基側鏈，如Lys及Arg ;乙醯胺基甲基，.苄基（Bn)，或第 二-丁基磺醯基部份可用來保護半胱胺酸含硫化物之側 鏈；芊基（Bn)醚可用來保護絲胺酸、蘇胺酸或羥基脯胺酸 之含羥基侧鏈；且芊基酯可用來保護天冬胺酸及穀胺酸之 含瘦基侧鏈。 當以？111〇(：為α_胺基保護之用，通常以第三-丁基為基礎 之保f隻基是可接受的。例如，Β 〇 c可用於離胺酸及精胺 fe ’第二-丁基醚於絲胺酸，蘇胺酸及經基脯胺酸，且第 二-丁基酯於天冬胺酸及穀胺酸。三苯甲基部份可用來保 護半胱胺酸之含硫化物之侧鏈。 一旦肽之延長完成，所有的保護基均可移去。當使用液 相合成時’保I隻基依保護基之選用可以任一方式移去。這 些步驟是精藝者熟知的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當使用固相合成時，肽可在移去保護基之同時自樹脂中 解離。當Boc保護方法用於合成中時，自樹脂中解離肽以 含有下列添加物之無水H F在0 t：下處理為較佳，如二甲 硫|茴香醚，硫茴香醚或對位-甲酚。以其他的酸試劑也 可芫成肽之解離，如三氟甲烷磺酸/三氟乙酸混合物。若 使用Fmoc保濩方法，以先前所述之試劑可解離n _末端 -48- 本紙張尺度適财見格（羞) 工25嗅為^3586號專利申請案中文說明書替換頁(94年7月）
厂 I ! A7 ΐ B7 L Μ 五、發明説明（141 表6 Cpd # 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 r3 ί-Bu ί-Bu f-Bu ί-Βυ f-Bu ί-Bu ί-Bu f-Bu f-Bu f-Bu f-Bu "f-Bu f-Bu
Me Me— P\h Me一"Vr—"MeO-^—一 ~"(Me)^N.一~ Ph"一 — ㊈…—" …·"~"Ph.................. :ό· -··.··-.·. ΗΝ^
S R21 b *MS - 678.4 (M-H)+ / ·· 664.5 ·· 638.5 - 700.5 - 679.5: 't' - 678.3 625.4 …—: ^6ri~3·... …二.............~62ί4— 7^S(Me)……·_703Ϊ4 —7-Br— ~ 737¾
活性範圍 C
7-F 675.3 C B B C C C C "b'~ "'c' c'"' 7-N(Me)2 764.2 c 629 t-Bu 7-N(Me)2 764.3 c 630 t-Bu 7-N(Et)2 792.3 c
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (3)

  1. I2501®?8113586號專利申請案 a8 7 / 飞 中文申请專利範圍替換本(94年10月）漂 六、申請專利ϋ" : " 1· 一種式（I)化合物，其中包括其外消旋物，非對映立體異 構物及光學異構物
    其中Β是Η ;苯基，其視所需為i至2個下列基團所取代： c1-6烧基；c1-6烷氧基；〇ν6烷醯基；羥基；Cle6羥烷 基；函；CF3 ;硝基；氰基；Cl-6氰烷基；胺基或苯并 二氧戊環基；（^.6烷基醯胺基；莕基；（：厂^烷基-笨 基，視所需為1個C丨· 6烷基取代之嘍唑基； 或 B 是式 R4-C(0)-;式 R4-〇-C(0)-; SR4-NH-C(0)- ;式 R4-N(R5)-C(S)-;或式 R4-S〇2，其中 R4是（i)C1-1〇烷基視所需為1個下列基團所取代：羧基， C1-6烷醯基，羥基，ci-6烷氧基，胺基，醯胺基； (ii)Cs·7環烷基，C3-7環烷氧基，或cl-4烷基-C3-6環烷 基，均視所需為1個下列基團所取代：羥基，羧基或（Ci_6 烷氧基）羰基； (iiDCw烷基胺基； (iv) 苯基，視所需為1至2個下列基團所取代·· Cl-6烷基或 羥基；或（：丨-(：6烷基-苯基；或 (v) 吡咯基，嘧唑基，均視所需為1至2個下列基團所取 59639-941013.DOC · 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)一 " ' A8 B8 C8 D8 1250165 六、申請專利範圍 代·· cN0烧基或（Cw烧基）酿胺’四氫吱喘基，違吩基， 或四氫嘧吩基； R5 是 Η ; 限制條件為當Β是酿基，竣基，酸胺或硫醯胺，非為 (ii)C3.7環烷氧基； Y是Η或C^6烧基； R3是Cy烷基，C3-7環烷基，或CN4烷基-C3-6環烷基， 均視所需為下列所取代：羥基，ci-6烷氧基，CN6硫烧 基，（Cw烷基）醯胺基； R2疋O-R20或S-R2〇 ’其中及2 0是（0茶基或Ci-4烧基慕基 (ii)p奎淋基，視所需為^丨單-、二-或三取代，或為c 烧基喹淋基；或R 2 〇為選自下列基團所組成之群組：
    〇 / τ
    及
    其中RnSCw烷基；Ci-6烷氧基；Ci-6硫烷基；磺醯基； N02 ; OH ;鹵；CF3 ;胺基，視所需為1至2個Cy獍基 或苯基所取代；（（：1-β烷基）醯胺基；苯基，視所需為 C 1 -6烷基、C ! · 6烷氧基或扇所取代；嘧唑基，視所雲 烧基、刪“Ra:h，Ci.6炫基或Ci-: = 基）、Ci·6烷基磺醯基或經丨.個Ci“烷基取代之噻唑基 所取代；六氫吡啶基，視所需為1個(：1_6烷基或1_6烷 氧基所取代；四氫吡啶基，視所需為C1_6烷基所取代； 嗎啉基；二氫吲哚基；，塞吩基；叶匕啶基；嘧啶基；吡啩 基；吡唑基’視所需為C 1 -6燒基所取代；四氫吡畊基 2- 59639-941013.1 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公g -3- 1250165 B88 ______ D8 i、申請專利範園 視所需為C 1 ·6烷基所取代；四氫吡咯基；c 1 - 6烷基四氫 吡咯基；或羧基； R1疋Η，C1-6烧基’ C3-7環烧基，或c2-6婦基； 或其藥學上可接受之鹽或酯。 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 B是苯基，視所需為1至2個下列基團所取代·· c i _ 6烷 基、Ci-6烷氧基、Ci-6烷醯基、羥基、Ci.6羥烷基、 鹵、CF3、硝基、氰基、（：丨.6氰烷基，胺基或Cl-6烷基 酿胺基； 或莕基；C ! - 6烷基苯基；苯并二氧戊環基；或噻唑基， 視所需為1個C i _ 6烷基所取代。 3·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中b是r4-SO?，其中I是苯基，視所需為！至2個Ci_6烷基或羥基 所取代，C ! _6烧基苯基；p比tr各基，視所需為1至2個c i 6 烷基或（C〗_ 6烷基）醯胺所取代；嘍唑基，視所需為i至2 個（^.6烧基或（C1-0烷基）醯胺所取代；噻吩基；四氫呋 喃基；或四氫嘍吩基。 4.根據申明專利範圍第1項之式];化合物，其中b是式 C(O)-之酸基衍生物，其中尺4是 燒基視所需為1個下列基團取代：竣基，經 基’ C1-6烧氧基’胺基，或酸胺基； (ii)C3·7環烧基或Cw烧基C 3 -6環烧基，均視所需為1値 下列基團取代：羥基，羧基或（Ci_6烷氧基）羰基； (i v)本基’視所需為1至2個c i _6烧基或經基所取代； 59639-94lOl3.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公董)
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    1250165 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 或Ci_6烷基苯基；或 (V)吡咯基，嘍唾基，均視所需為1至2個1“烷基或 (Cb6烷基）醯胺所取代；四氫呋喃基；或四氫嘍吩 基。 5.根據申請專利範圍第i項之式j化合物，其中B是式 c(o)-之羧基，其中1^4是 (i)C1-10烷基視所需為i個下列基團所取代：羧基，Cw 烷醯基，羥基，C1-6烷氧基，胺基，或醯胺基； (n)Cw環烷基’或ci-4烷基c3-6環烷基，均視所需為1 個下列基團取代：羧基或（Ci_6烷氧基）羰基； (IV)苯基’視所需為1至2個c1-6烷基或羥基所取代； .或。卜6烷基苯基；或 (v)毗咯基，噻唑基，均視所需為i至2個c i _ 6烷基或 (C丨-丨烧基）醯胺所取代；四氫嗅喃基；或四氫p塞吩 基。 6·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中b是式r4_ n(r5)-c(o)-之醯胺，其中化4是 (i)C1-10烷基視.所需為1個下列基團所取代：羧基，cle6 烷醯基，羥基，C1-6烷氧基，胺基，或醯胺基； (^)(^3-7環烧基或C1-4烧基（：3.6環烧基，均視·所需為1個 下列基團所取代：羧基或（c1-6烷氧基）羰基； (iii)C"烷基胺基； (i v)苯基，視所需為1至2個C i. 6烷基或羥基所取代； 或*：!“烷基苯基；或 59639-9410l3.DOC -4-
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    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 (V)吡咯基，噻唑基，均視所需為1至2個匕“烷基或 (c丨_6烧基）Si胺所取代；四氫呋喃基；或四氫嘍吩 基；且 115是11或甲基。 7·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中B是式R^_ NH-C(S)-之硫醯胺，其中仏4是 WC1-1G烷基視所需為i個下列基團所取代：敌基，C1 6 烷醯基或c1-6烷氧基；或 (ii)C3.7環燒基或（^4烧基〇3.6環燒基，均視所需為1個 下列基團取代：敌基或（c1-6烧氧基）羰基。 8·根據申請專利範圍第2項之式I化合物，其中b是苯基， 視所需為1至2個了列基團所取代：Ci_6烷基，Ci_6烷氧 基，c b 6烧醯基，經基，c 1 · 6羥烧基，鹵、c F 3 ,硝 基’氰基’ Cle6氰院基，胺基或(^.6烧基酿胺基；或莫 基。 9·根據申請專利範圍第2項之式I化合物，其中b是為1個 C1-0烧基取代之邊唾基；或苯并二氧戊環基。 10.根據申請專利範圍第4項之式I化合物，其中B是式r4_ C(O)-之酿基衍生物，其中是 (i)C1-10烷基視所需為1個下列基團所取代；羧基，羥 基或(^6院氧基； (ϋ)〇3_7環烧基或ci-4烧基C3_6環烧基，均視所需為1個 下列基團取代：羥基，羧基，（C.i-6烷氧基）羰基， (iv)苯基，視所需為1至2個(：14烷基或羥基所取代；或 59639-941013.00C _ g . 本紙張尺度適用中國國家標,(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1250165
    (V )吡咯基，噻唑基，均顽所+ 7税所而為1至2個C b 6烷基所 取代；四氫唉喃基；或四氫噻吩基。 11.根據申請專利範圍第6項之式τ仆人t ^ ^ L 另二氕1化合物，其中β是式R4- N(R5)-C(0)-之醒胺，其中R4是 ⑴心,烷基視所需為1個下列基團取代：羧基，烷 醯基，羥基，Cw烷氧基，醯胺基，或胺基； (ii) C3-7環烷基或Cl_4烷基C：3-6環烷基，均視所需為1個 下列基團所取代：羧基或（c16烷氧基）羰基； (iii) C1-4烷基胺基；或 (1 v )苯基，視所需為1至2個c ι · 6烷基或羥基所取代； 或Ci.6烷基苯基；或 (v)吡咯基，噻唑基，均視所需為1至2個（：1.6烷基或 (C〗·6烷基）醯胺所取代；四氫呋喃基；或四氫者吩基 且r5Sh。 12·根據申請專利範圍第7 ·項之式I化合物，其中b是式r4-NH-C(S)-之硫醯胺；其中R4S(i)ci-1〇烷基；或（η)(^7環 院基。 13·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中b是第三-丁 氧羧基（Boc)或
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    H·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中γ是η或甲 59639-941013.DOC - 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1250165 as B8 C8 ----- D8 六、申請專利範圍 基。 15·根據申請專利範圍第I*項之化合物，其中γ是η。 16.根據申請專利範圍第i項之式！化合物，其中R3是Cy烷 基，CP環烷基，或烷基C3_6環烷基，均視所需為下 列所取代：羥基，ci 6烷氧基或硫烷基。 17·根據申請專利範圍第1 6項之式I化合物，其中R3是第三· 丁基甘胺酸（Tbg)，ne，Vai，chg之側鏈或是： :或 18·根據申請專利範圍第丨7項之式】化合物，其中y是， Chg或Val之側鏈。 19·根據申請專利範圍第1項之式Η匕合物，其中汉2是〇^或 s-Rm，其中及⑼是（i)莕基或Ci 4烷基蓁基；奎啉 基，視所需為R21單·、二-或三取代，或為Ci烧基喳 啉或R 2 〇為選自下列基團所組成之群組：
    0丫软、N〇^)〇C r … / 1 ’ 厂1及 \， 其中： 烷基；Cl.6烷氧基；Ci-6硫烷基；N〇2 ; 〇H ; 鹵；c.F3 ;胺基’視所需為c“烷基或苯基所取代； (C,.6院基）醯胺基；苯基，視所需為】個下列基團所取 代：Cm烧基、Cl.6炫氧基或自；心坐基，視所需為i 59639-94l013.DOC 1250165 - C8 --------- D8 六、申請專利範圍 " 〜~- 個1.6烧基或NHRa ( Ra ·· H ’ Ci 6烷基或烷醯 基），或經1個C ! 4烷基取代之噻唑基所取代；六氫吡 啶基，視所需為丨個^·6烷基或Cl“烷氧基所取代；四 氫吡啶基，視所需為c i -6烷基所取代；嗎啉基；二氫吲 哚基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；吡啩基；吡唑基，視 所需為C i ·6烷基所取代；四氫吡畊基，視所需為c 1 “烷 基所取代’四鼠p比u各基；C丨-6烧基四氫P比tr各基；或幾 基。 ’ 20·根據申請專利範圍第1 9項之式I化合物，其中是ci 6 烧基；Cw烷氧基;胺基，視所需經1個c ι 烷基取代； 苯基，視所需為1個（：1-6烷基、Cb6烷氧基或鹵所取 •代；遠嗤基，視所需為i個Cl_6烷基、NHRA ( RA ·· Η，Cb6烷基或C1-6烷醯基）或經1個Cu烷基取代之 嘍唑基所取代；六氫吡啶基，視所需為i個c 1 _ 6烷基或 c i - 6烷氧基所取代；四氫吡啶基，視所需為c ^ 6烷基所 取代；嗎啉基；二氫吲哚基；噻吩基；吡啶基；嘧啶 基；吡畊基；吡唑基，視所需為c i _ 6烷基所取代；四氫 吡畊基，視所需為c i - 6烷基所取代；四氫吡咯基，·或 C i _ 6烷基四氫吡咯基。 21·根據申請專利範圍第1 9項之式I化合物，其中R2選自下 列包括： -8- 59639-94lOl3.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A8 B8 C8 D8 1250165 六、申請專利範圍
    22. 根據申請專利範圍第1 9項之式I化合物，其中112是1 -莕 基甲氧基；2-莕基甲氧基；苄氧基，1-萘基氧基；2_莕 基氧基；或σ若淋氧基，其係未經取代，或為如申請專利 範圍第19項中所定義之R21單或二取代。 23. 根據申請專利範圍第2 2項之式I化合物，其中112是1 -莕 基甲氧基；或σ若淋氧基，其係未經取代，或為如申請.專 利範圍第19項中所定義之R21單或二取代。 24. 根據申請專利範圍第2 3項之式I化合物，其中R2選自下 列包括：
    25.根據申請專利範圍第22項之式I化合物，其中112是：
    其中R21A是Cu烷基；Cu烷氧基；Cu硫烷基；鹵；胺 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    基，視所需為Cle6烷基單取代；苯基，視所需為1個C I-6 烧基或C彳-6烧氧基所取代；。塞°坐基’視所需為1個C 1 -6 烷基、NHRA (Ra ·· Η，Ci.6烷基或C!-6炫醯基）或敏 1個C i. 6烷基取代之噻唑基所取代；六氫说变基，視所 需為1個Cb6烷基或Ci-6烷氧基所取代；四氫吡啶基’ 視所需為C i - 6烷基所取代；嗎啉基；二氫啕哚基；嘧吩 基；或吡啶基；嘧啶基；吡畊基；吡唑基，視所需為 c i. 6烷基所取代；四氫吡畊基，視所需為c 1 - 6烷基所取 代；四氮p比洛基；或C 1 _ 6烧基四氮？比17各基，及，R 2 1 B為 Ci-6烷基；Ci.6烷氧基；胺基，視所需為Ch6烷基所取 代；二d.6烷基）胺基；（Cb6烷基）醯胺基；ΝΌ2 ; QH，_ ;三敗甲基；或緩基。 26·根據申請專利範圍第2 5項之式I化合物，其中R21A是苯 基，視所需為1個C i. 6烷基或C i. 6烷氧基所取代；嘧唑 基，視所需為1個C^.6烷基、NHRa ( RA : Η，Cbe烷 基或C ! · 6烷醯基）或經1個C ] - 6烷基取代之嘍唑基所取 代；六氫吡啶基，視所需為1個C ^ 6烷基或C i. 6烷氧基 所取代；四氫吡啶基，視所需為C i · 6院基所取代；嗎7林 基；二氫吲哚基；噻吩基；或吡唆基；嘧啶基；吡p井 基；吡峻基，視所需為C 1 · 6烷基所取代；四氫吡呼基， 視所需為C i -6燒基所取代；四氫峨洛基；或c 1 · 6炫基四 氫峨σ各基。 27.根據申請專利範圍第2 6項之式I化合物，其中R 選自 下列包括： 21A 59639-9410l3.DOC -10- 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
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    8 8 8 8 A B c D 1250165 六、申請專利範圍
    28.根據申請專利範圍第2 5項之式I化合物，其中112是：
    其中R22A是C^6烷基；Ci.6烷氧基；或鹵；且R21B是Cy 烧基，C1-6烧氧基’胺基’二（Ci_6烧基）胺基，（Ci.6烧基） 醯胺，N02，OH，鹵，三氟甲基，或羧基。 29.根據申請專利範圍第2 5項之式I化合物，其中112是：
    59639-941013.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    1250165 έ88 C8 ___ ____D8 _ __ 六、申請專利範圍 其中R22B是Cu烷基，或NHRA(RA : Η，Cu烷基或Ci-6 烧S!基；且R21B是cie6烷基，cN6烷氧基，胺基，二（Cw 烷基）胺基，（Cu烷基）醯胺，Ν02，ΟΉ，鹵，三氟甲 基，或缓基。 30·根據申請專利範圍第2 8或2 9項之式I化合物，其中R21B 是〇1-0烷氧基，或二（Cl_6烷基）胺基。 31·根據申請專利範圍第2 8或2 9項之式ϊ化合物，其中R21B 是甲氧基。 32.根據申請專利範圍第丨項之式I化合物，其中pls環丁基 或環丙基環，均可視所需為Ri所取代，其中Ri是Η， c1-3烷基，c3-5環烷基，或c24烯基。 33·根據申請專利範圍第3 2項之式I化合物，其中Ri是乙 基’乙稀基或環丙基。 34·根據申請專利範圍第3 3項之式I化合物，其中心是乙烯 基。 35.根據申請專利範圍第3 3項之式I化合物，其中在碳2上之 R i與1位置之艘基為同側方向，可以下式代表··
    36.根據申請專利範圍第3 3項之式〗化合物，其中在位置2上 59639-941013. CXX： -12- ΐ紙張尺度適用令國國家標準(CNS) A4規^^- 1250165 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 之h與位置1上之幾基為對側方向，< 以下式代表· R
    或
    ^7.根據申睛專利範圍第3 3項之式I化合物，其中在奴1具有 R構型： R
    〇 Ή
    〇 任一者 38·根據申請專利範圍第3 7項之式I化合物’其係一光學異 構物，其中該取代基及羰暴在以卞的絕對構型中為同 側方向：
    39.根據申請專利範圍第3 8項之式I化合物，其中r是乙 基，因此在1及2位置之不對稱碳原子具有R，R構型。 59639-9410l3.DOC -13- 1250165六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    40·根據申請專利範圍第3 8項之式I化合物，其中Ri是乙埽 基’因此在1及2位置之不對稱碳原子具有R，s構型。 41·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 B是苯基’視所需為1至2個下列基團所取代：c ^ 4垸 基、氧基、烷醯基、羥基、c1-6羥烷基、 鹵、cf3、硝基、氰基、Ci_6氰烷基、胺基或烷基 醯胺基；莕基；C^6烷基苯基；苯并二氧戊環基；或噻 唾基，視所需為1個（：1-6烷基所取代；或 B是R4_S〇2 ’其中R4較好是（Ci_4烷基）醯胺；笨基，視所 需為1至2個（：1.6烷基所取代；苯基c卜6烷氧基；、比嘻 基，視所需為1至。個^“烷基或（q·6烷基）醯胺所取 代；嘧唑基，視所需為1至2個(：：1-6烷基或（Ci6烷基）醯 胺所取代；噻吩基；四氫呋喃基；或四氫遠吩基；或 B疋式R4-C(0)-之醯基衍生物，其中R4是 ⑴心，烷基，視所需為i個羧基、羥基或C16烷氧基所 取代，ϋ胺基，或胺基； (11)C3·7環烷基或Cw烷基C3-6環烧基，兩者均祝所需 為下列取代：·羥基，羧基或（C16烷氧基）羰基； (W)苯基，視所需為1至2個Ci/6烷基或羥基所取代； 或Ci-6烧基苯基；或 (V )毗咯基，嘧唑基，均視所需為i至2個c i 6烷基戋 (c 1 ·6烧基）胺所取代；四氫呋喃基；或四氫p塞吩 基；或 B是式R4-0-C(0)-之羧基，其中114是 59639-94lOl3.DOC -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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    1250165 έ88 C8 ___；______D8__ 六、申請專利範圍 (i) C1-10烧基，視所需為1個下列基團所取代··羧基， Cw烧醯基，羥基，Cl_6烷氧基，胺基或醯胺基； (ii) C3-7環烷基，（:“烷基C3.6環烷基，均視所需為1個 下列基團取代：羧基或（cN6烷氧基）羰基； (i v )苯基，視所需為1至2個c ^ 6烷基或羥基所取代； 或<^-6烷基苯基；或 (v )说咯基，噻唑基，均視所需為1至2個c i _ 6烷基或 (C丨·6烷基）醯胺所取代；四氫呋喃基；或四氫噻吩 基；或 B是式R4-N(R5)-C(〇)-之醯胺，其中反4是 (i) C1-10烧基，視所需為下列取代··羧基，Cl_6烷醯 基，羥基’ C1-6烷氧基，醯胺基，或胺基； (ii) C3-7環院基或C1-4烧基（：3_6環燒基，均視所需為1個 下列基團取代：羧基或（C1-6烷氧基）羰基； (iii) (C1-4烷基）胺基； (iv) 苯基，視所需為1至：個^^烷基或羥基所取代； 院基苯基；或 (v )吡咯基，嘧唑基，均視所需為！至2個C i _ 6烷基或 (C丨_ &烧基）胺所取代；四氫啥喃基；或四氫遠吩 基；且R5是Η或甲基，或 Β是式R4-NH-C(S)·之硫醯胺，其中以4是 (UChw烷基，視所需為1個下列基團取代：羧基，Ci 6 烧基或烧氧基；或 (ii)C：3-7環烧基或C1-4院基C 3 ·6環烧基，均視所需為1個 -15- 5%39·94 丨 0丨 3.D0C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1250165 έ88 C8 ----------- D8 六、申請專利範圍 下列基團取代：羧基或（Ci.6烷氧基）羰基； γ是Η或曱基； …是^·8烷基，¢^7環烷基，或Ci_4烷基c3-6環烷基，均 視所需為經基、C1·6烷氧基或C1-6硫烷基所取代， R2Ss_r2(^〇-r20，其中r2〇較好是（i)萘基或C 烷基 萘基；或（ii)喹啉基，視所需為R21單-、二-或三取 代；，其中r21是c1-6烷基；Ci-6烷氧基；Ci-6硫烷基； 石夤酿基；N02 ; OH ; _ ; CF3 ;胺基，視所需為ci-6 烷基或苯基所取代；（C14烷基）醯胺基；笨基，視所 需為1個下列基團所取代：Cl4烷基、〇1_6烷氧基或 _ ;噻唑基，視所需為1個Cl-6烷基或NHra (ra ·· H’Cn烧基或Ci·6院醯基），c1-6烧基續醯基或經 1個Cb6烷基取代之嘍唑基所取代；六氫吡啶基，視 所需為1個C i -6烷基或C 6烷氧基所取代；四氫吡啶 基’視所需為C i _6烧基所取代；嗎琳基；二氫㈣嗓 基；噻吩基；说啶基；嘧啶基；吡啡基；吡唑基，視 所需為C i - 6烧基所取代；四氫tr比畊基，視所需為c i 6 烧基所取代，.四氫卩比洛基；C i _6燒基四氫？比σ各基；或 竣基；或 r2選自下列包括：
    -16- 59639-9410l3.DOC 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 -I
    或R2疋1-奈基甲氧基；2_蓁 美#2笑®糞· + 、 土，苄氧基，1-莕氧 暴，2 ·奈乳基，或喏啉氧基，1 文所定義之R罝十 /、係未經取代，或為如上 又所疋義之RZ1早或二取代；且 P 1片段是環丁基或環丙基環句 中R1是H，Cl.3貌基，c .環^ 了㈣需為〜取代，其 ,^ ^ 3-)义疋土，或c2-4烯基，且在碳2 上之RW位置上之幾基同側方向，可以下式代表：
    R
    •或其藥學上可接受之鹽或酯。 42·根據申請專利範圍第4丨項之式工化合物，苴中b是苯 ^，視所需為1至2個下列基團取代：Cw烧基，Cw燒 乳基」Cw烷醯基，羥基，Cw羥烷基，鹵，eh，硝 基，氰基，c^6氰烷基，胺基，或Ci_6烷基醯胺；莕基； c2.6烧基苯基；苯并二氧戊環基；p塞嗤基，視所需為丄個 C i · 6烧基所取代；或 B疋IVS〇2，其中R4較好是（Ci·4烷基）醯胺；苯基，視所 需為1至2個Cw烷基所取代；苯基〇1-6烷氧基；吡咯 基，視所需為1至2個(31_6烷基或（Cl_6烷基）醯胺所取代； 噻唑基，視所需為1至2個Cw烷基或（Cl_6烷基）醯胺所取 代；嘆吩基；四氫呋喃基；或四氫噻吩基；或B是式Rf C(O)-之酸基衍生物，其中Rj是 ⑴烧基，視所需為1個羧基、羥基、Cl_6烷氧基醯 -17 - 59639-941013.00C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛) A8 B8 C8 D8
    1250165 六、申請專利範圍 胺基或胺基所取代； (ii)C3_7環炫基或（^·4院基Cl6環烧基，兩者均視所需 -為1個下列基團取代：羥基，羧基或烷氧基）^ 基； (iv) 苯基，視所需為1至2個q·6烷基或羥基所取代； 或Ci-6烷基苯基；或 (v) 吡咯基，嘍唑基，均視.所需為1至2個〇ι·6燒基或 (C丨1烷基）酿胺所取代；四氫呋喃基；或四氫遠吩 基；或 B是式R4-0-C(0)-之羧基，其中心是 (i) C1-10烷基，視所需為1個下列基團取代··羧基， 烷醯基，羥基，C1-6烷氧基，胺基，或醯胺基； (ii) C：3_7環烧基’ Cw炫基C3.6環烧基，均視所需為1個 下列基團所取代：羧基或（C1-6烷氧基）羰基；或 (iv) 苯基，視所需為1至2個(^-6烷基或羥基所取代； 或Chs烷基苯基；或 (v) 吡咯基，噻唑基，均視所需為i至2個c 烷基或 (C丨·6烧基）醯胺所取代；四氫？夫喃基；或四氫碟吩 基；或 B是式R4-N(R5)-C(0)-之醯胺，其中1^4是 ⑴c1-10烷基，視所需為1個下列基團取代：羧基，c1-6 烷醯基，羥基’ CN6烷氧基，醯胺基，或胺基； (屮〇3_7環烷基或C1-4烷基C3-6環烷基，均視所需為1個 下列基團取代··羧基或（Cw烷氧基）羰基； (iii) C1-4烷基胺基； -18- 59639-941013.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1250165 έβ C8 _____D8 _ _ 六、申請專利範圍 ^ _ ^ (i v )苯基，視所需為1至2個C i. 6烷基或羥基所取代； 或Ci-6烧基苯基；或 (v)吡咯基，嘧唑基，均視所需為1至2個c !-6烷基或 (c丨_6烧基）酸胺所取代；四氫唉喃基；或四氫ΪΤ塞吩 基；及 R5是Η ;或 Β是式R4-NH-C(S)-之硫醯胺，其中仏4是 ⑴C1-1()烷基；或(ii)c3.7環烷基； Y是Η ; R疋弟二-丁基甘胺酸（Tbg)，lie，Val，Chg之側缝，或 是：
    R2疋1 -秦基甲氧基；或σ若琳氧基，其係未經取代或為如 上文所定義之r21單或二取代或 112是：
    其中R21A是C"烷基；ci-6烷氧基；Cl_6硫烷基；鹵；胺 基’視所需為Cw烷基單取代；苯基，視所需為1個c i _ -19- 59639-941013.DOC 本紙張尺度適用中g國 >標準(CNs) ^規格(灿X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1250165 六、申請專利範圍 6烧基或C i - 6烧氧基所取代，·遷ϋ坐基’視所需為1個C 1 -6 烷基、NHRA (RA : Η，Ch6烷基或Chs烷醯基）或綏 1個c丨_6烷基取代之嘧唑基所取代；六氫吡α定基，視所 需為1個C!·6炫基或Ci-6烧氧基所取代；四氫？比唆基， 視所需為C 1- 6燒》基所取代’嗎'^基，—氧丨嗓基；？塞喻" 基；嘧啶基；吡畊基；吡唑基，視所需為c 6院基所取 代；四氫吡畊基，視所需為C i -6烷基所取代；四氫，比咯 基；C丨.6炫基四氫？比σ各基；或？比咬基；及，R 2丨B為C 1 -6烧基，Ci·6院氧基，胺基’視所需為C! 6烧基單取 代；二（Cb6烷基.)胺基；N02 ; OH ;鹵；三象甲基； 或羧基， P.1是環丙基環，其中碳1具有R構型， R
    R疋乙基’乙你基’壞丙基’ 1或2 - 臭乙基或2 ·臭乙稀 基。 、 43.根據申請專利範圍第4 2項之式I化合物，其中. B是式R4-NH-C(0)-之醯胺，其中尺4是 (i) CV10烷基，視所需為下列取代：羧基，c ^ ^ 基’羥基，胺基，或酸胺基； (ii) Cw環烷基或C1-4烷基C3·6環烷基，均視所需炎，加 -20- 59639-941013.IXX： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱) 1250165 έβ8 C8 D8
    1250165 - ___D8 六、申請專利範圍
    其中B，R3，R2如下文般定義： 表 1 B R3 化合物編號# 1 • -••Μ··· · ··«»—·. _·_.··_···»^«»·—參·—>· ·— .·· ，· ·…」-'» ^« ·ι^ι· -ΜΗΜ 101 第三丁氧羰基 環己基 -0-CH2-1- _______.__l^ocl___(cHex)___________价游 ί52 〇 杳己基 -〇-CH2-1-莕基 CJkA ： -22- 59639-94lOl3.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1250165
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 8 8 8 8 ABCD 、申請專利範圍 45. 根據申請專利範圍第4 4項之式I化合物，其係化合物 #111。 46. —種表為下式之化合物，
    OH Ra 表1 B 化合物編號# Rz 103
    ·〇·〔Η2*ι·客基 (cHex) ' 104
    %又 CI 「線侧2·1·莕基 107 47·根據申請專利範圍第4 1項之式I化合物，其可以下式代 表： -24-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1250165 眾 D8 六、申請專利範圍
    其中B，R3，R2，如下文般定義： 表 2 B R3 r2 h與羧· 化合物編號# 基對你匕. 2〇1第三丁氧談基環己基- -O-GH2· 1 · 奈基 乙基i 一個 ； (B〇c) 異構物） 202笫三丁氧幾基環·己墓 (Boc) •0*CH2*1 * 乙基(另夕F ； 反一呆三丁“成幾玉第三丁& . · ^QI 的異構物）· ...... · · · ♦，r•龜 μ * 乙缔基 • 203 (B〇c) (/-Bu) sr。、 厂Λ 0 、fl2R 48. 根據申請專利範圍第4 7項式I化合物，其係化合物 #203 〇 49. 根據申請專利範圍第4 1項之式I化合物，其可以下式代 表： R2
    OH 其中3，113，112及111如下文般定義： 59639-941013.DOC -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A81250165六、申請專利範圍 表3 化合物編號# B r3 301 。’第幺亍藏盖一 環己基 (Boc) (cHex) 302 '〇' ~ 人 (iPr) 303 广（ 環己基 (cHex) r2 :Ri與羧 基同側： -0-CH2*1 · 笋基_ 乙秦; •0*CH2*1 * 甘 奈基 乙墓； •0-CH2e1· 苯基… 乙墓：； 59639-94lOl3.DOC
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 申請專利範園 A8 B8 C8 D8 表3 化合物編號# B r3 •304 第三丁氧羰i (Boc) 環己基 (cHex) —305…— —豕至〒緣[ (Boc) Hi (cHex) 306 第三丁氧羰主 (Boc) 環己基 (cHex) ~—307 第三丁或羰基 (Boc) ~環己t (cHex) •第三丁束談基 (Boc) 基’ (cHex) m 第三亍炱巍基 (Boc) 環已基 (cHex) …310 第三亍氧叛基 (Boc) 環己‘ (cHex) 311 笫三丁氧羰基 (Boc) 環己基 (cHex) 312 第三丁氧羰基 (Boc) 環己基 (cHex) 313 第三丁氧羰基 (Boc) 環己基 (cHex) r2 &與羧 基同側
    乙晞基 乙缔基 27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 表3 化合.物編號# 314 B R3 r2 316 乙醢 第三丁氧羰基 環己基 (Boc) (cHex) 315 第三丁氧談基環己基 (Boc) (cHex) 環己基 (cHex) 317 第三丁氧羰基環己基 (Boc) (cHex)
    Rj與羧 基同側 乙缔基 乙締基 乙烯基 乙烯基 321 第三丁氧後基笫三丁基 (Boc) (/-Bu)
    乙烯基 59639-9410l3.DOC -28
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 表3 化合物編號# 322 B R3 r2 第三丁氧談基第三Y基 (Boc) (NBu) ϋ 奪三丁氧羰基第三丁基 (Boc) (卜Bu)
    Rj與羧 基同側：乙烯基； 324 325 第三丁第三丁基 (Boc) (i-Bu) 第三丁氧羰基第三丁基 (Boc) (i-Bu)
    A 326 327 328 第三丁_氧羧·基笫三丁基 (Boc) (f-Bu) 第三丁基 (r-Bu) 第三丁氧羰基第三丁基 (Boc) (/-Bu)
    乙締基； 乙缔基 ； 乙烯基 329 第三丁氧羰基笫三丁基 (Boc) (/-Bu)
    乙烯基 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1250165 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 表3 化合物編號# B R3 r2 Ri與羧 基同側 331
    第三丁基 (NBu)
    乙烯基 332 第三丁氧羰基第三丁盖 (Boc) (i-Bu) 333 334
    第三丁基： (广-Bu) 第三丁基 (/-Bu)
    30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 50_根據申請專利範圍第49項之式【化合物，^ 〇括以下編號之化合物：3 0 7，3 1 4，3 1 7 325，326，327，329，331，332，3 51· —種表為下式之化合物， ^係選自下列 ，321 ， 324 ， ;3 3 及 3 3 4 ° 其中B，R 表3 化合.物編號# R2
    B r3 r2 318 C?3：C(0)： •…異結基·：· (f-Pr) 319
    環己基 (cHex) ο ·· * 320 ........ , ··
    &與羧 基同側 • ·· ·， «ΜΜ» «ΜΜΜ» · mm :乙烯基：； 乙每基; 乙 ϋ·:; Η0^χ 環己墓 (cHex)
    330 第三(¾叛基第(¾基
    人 52·根據申請專利範圍第4 1項之式I化合物，肩 乙烯基。 可以下式代 -31 - 59639-941013.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 申請專利範圍 表 RJ
    OH 其中]3.，113.，.112及1^如下文般定義··表今 B R3 化合轉編號# H2 ；401第三丁氧羰”基異丙基 〇、-_) ㈣ [QTQ] Ri Η 402第三丁菊;^窠三丁基。 (β〇^) (r-Bu) 403第三丁氧襞基第三丁基 (B〇c) (r-Bu) 404 ,·第三丁氧羰基·第三丁基(5°0) (r-Bu) 405第二丁氧幾·基第三丁基 及4〇6
    2-乙烯基 2-乙基 0 Η 3-(=CH2); 59639-94IOl3.DOC -32- 1250165 8 8 8 8 ABCD 、申請專利範圍 53. 根據申請專利範圍第5 2項之式I化合物，其係選自下列 包括以下編號之化合物·· 403，405及406。 54. 稂據申請專利範圍第4 1項之式I化合物，其可由下式代 表：
    〇
    其色R3如lJ.冬般定義： R3 化合物編號# 501 第k 丁基 ; (NBu) 表5 R3 化合物编. 509~· ·· 'I 510 502 Η 犮 511 503
    .OH 504 〇、 505 Y 59639-941013.DOC -33-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1250165 六、申請專利範圍 係選自下列 55. 根據申請專利範圍第5 4項之式I化合物， 包括以下編號之化合物：501，509及510。 56. —種表為下式之化合物，
    表5 化合物編號# 506 R3
    507 508 可以下式代 57.根據申請專利範圍第4 2項之式I化合物 表： -34- 59639-941013.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1250165 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中Ri
    "^6…" 煙醒t_______ 601 異丙基 (/-Pr) 602 ,窠三丁i (r-Bu) 603 ϋ . ..ΰζρ.Ο .. 604 第三丁基 (r-Bu) 605 第三ϋ (/-Bu) 606 第三Y基 (ί-Bu) 607 異呙羞 608 / CH2•異丙基 609 第三丁基 (f-Bu) ο 12 111 6 6 6 篥兰亍基_ (i-Bu) 第三丁基 (i-Bu) 第三丁基 (i-Bu) R21A R21B pF 7^0Me^ t >h 8-OM0, 7-OMe 9 Ph........ .....7:乙一i — I — 7-OMe ~ f p¥'~ 7-0·異丙基 > 一 7-ci t - ......'7-ci' f - 7-CI I — J Cl - Ph 7-N(Me)2 α 613 第三丁基 (i-Bu) 614 第三丁基 (t-Bn) 615 第三丁基 (/-Bu) 7-N(Me)2 35-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1250165 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 表6 化合物編號# 616 第三丁基 Ra 三丁. (/-Bu) Η,Ν
    R21B 617 618 619 620 621 622 623 第三丁基 (i-Bu) 第三丁基 (f-Bu) 第三丁基 (/-Bu) 第三丁基 (NBu) Me—N、 Ph I Me—-N- Μβ、〇 第三丁基 (NBu) 第三丁盖 (土B 苎— ^£τΈ' (i-Bu) '…Ί^ό:…… 624 第三丁基 (Mej2N- — (/-Bu) * t 625^ 第三丁基 Ph· ··… …7Ί(Μ’έΓ . (i-Bu) 一 6*26 ........p「........... 7-Br (NBu) 627 一一弟亙T基一 .......pVT——··- 7-Γ 一·. ______(NBu) 628 来三丁 i 一·’ 7〇 ·— . "7-N(Mej2 . (NBu) 629 第三丁基 (i-Bu) y N 7-N(Me)2 ' 及 630 第三丁基 (r-Bu)
    7-N(Et)2 -36 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1250165 έβ C8 D8 六、申請專利範圍 58. 根據申請專利範圍第5 7項之式I化合物，其係選 包括以下編號之化合物：601，602，603，604， 606 ， 607 ， 610 ， 611 ， 612 ， 615 ， 616 ， 617 ， 620 ， 622，625，626，627，628，629及630 ° 59. 根據申請專利範圍第4 2項之式I化合物，其可以· 表： 自下列 605， 621， 7式代
    其中R3&R21A如下文般定義： 59639-941013.DGC -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1250165 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 表7 化合物編號# 701 r3 一案If基-(/-Bu) 703 第三丁基 (/-Bu) 704 第三子'基’ (r-Bu) 705 第三丁基 (/-Bu) 706 笫三丁基 (NBu) 707 笫三丁基 (/-Bu) 708 第三丁基 (r-Bu) 709 第三丁基 (/-Bu) 710 第三丁基 711 第三丁基 (NBu) f^21A
    ί-Γ Ph-N(Me)- HOOC-
    59639-941013.DOC ~ 38 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 表7 R3 化合物編號# 712 第三丁基 (i-Bu) 713 第三丁基 (/-Bu) R21A (MeJjN- Μ
    s 714 715 第三丁基 (f-Bu) 第三丁基 (/-Bu) ΕΝ (X 716 第三丁基 (i-Bu) Μ
    717 718 71'9 "720"" 721 722 M 723 724 第三丁基 (NBu) _第三丁基' (/：Bu) (NBu) 第三丁基 (i-Bu) 第三丁基 (i-Bu) 第三丁基 (/-Bu) Me HN
    nh2 **'****·—· 喝礞,Y^r ^ΈτΚ (/-Bu) 第三丁基 (NBu)
    -39-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1250165 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 表7 : r3 R21A 化合物編號# 第三丁基 ..... > 725 (/-Bu) * _--------------- 第三丁基 …·~異丙基 -— 726 (/-Bu) (iPr) ，· ^ 727 — 第三丁基 (NBu) Μ · if % ， 728 …第品基—Vb 729 第三丁基 (NBu) 730 731 732 第三丁基 (i-Bu) 第三丁基 (i-Bu) 第三丁基 (/•Bn)
    733 第三丁基 (/-Bu) 734 735 736 第三丁基 (/-Bu) 第三丁基 (i-Bu) 第三丁基 (/-Bu)
    第三丁基 (卜Bu) -40 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 Bsa C8 D8六、申請專利範圍 60. 根據申請專利範圍第5 9項之式I化合物，其係選自下列 包括以下編號之化合物：701，703，704，705，706， 707，708，709及711 至736 ° 61. —種表為下式之化合物，
    其中R3&R21A如下文般定義： 表7 化合物編號# Ra R21A 702 第三丁基 (/-Bu) 及 737 第三丁基 (/-Bu) 環己基 (cHex) 62.根據申請專利範圍第4 1項之式I化合物，其可以下式代 表： 59639-941013.DOC ~ 41 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 六、申請專利範園
    其中B，R3及R22如下文般定義··
    R3 第三丁基 (^-Bu) R22 803 804 805 806
    第三丁基 (/-Bu) 第三丁基 (卜 Bu) (t-Bu) 第三丁基 G-Bu) 807
    第三亍基 (/-Bu) 59639-941013.DCC -42- 1250165 A8B8C8D8 申請專利範圍 表8 化合物編號# 808 B 809 CX人 α r3 第三丁基 (r-Bu) R22 異丙基O-Pr) 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 •821 822 823 第三丁氧羰基 (Boc)(i人 又X. 第三丁氣羰基 (Boc) 第三丁氧羰基 (Boc)
    第三丁基 (i-Bu) OMe
    / 第三丁氧羰基 (Boc) 弟三7"基 (i-Bu) 第三丁基 (NBu) 第三丁基 第三丁基 (/-Bu) 第三丁基— (NBu) 第三丁基 (i-Bu) 第三丁基 (NBu) 異丙基 異丙基 0*-Pr) 異丙i (/-Pr) 異丙基 (/-Pr) 第三丁基 (/-Bu)
  2. 4-CI
  3. 2-CI -3-CI 2-OMe 59639-9410 丨 3.(X 43
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1250165 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 表8 化合物編號# 824 825 826 B 第三丁氣談基 (Boc) 第三丁氧幾基 (Boc) 827 Me 〇人人 828 闩3 闩22 3-〇Me 基 4-OMe (ί-Bu) 異丙基 一 0-Pr) 第三丁基 _ (f-Bu) 異丙基 (ζ··Ργ) -· 829 830 831
    第三丁基 (/-Bu) 第三丁基 (i-Bu) Me Ο 人 第三丁基， (i-Bu) 832 第三丁基 (/-Bu) 833 834 835 又Ja HO 第三丁基 (i-Bu) 異丙基 (/-Pr) 第三丁基 (NBu) 836 02Ν. 837 αΌ. 異丙基 (/-Pr) 異丙基 (/-Pr) -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1250165 A8 B8 C8
    1250165 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 表8 化合物編號# 852 B 第三丁氧羰基 (Boc) r3 R22 855 856 857
    異丙基 0-Pr) t 矣丙基 (/-Pr) 第三丁基 (NBu) 861 ~~異丙基………-(/-Pr) ·· 862— A 異丙基 . --(/-Pr) — 863 -* * .. αχ 異丙基 上Pr) - 864 nrF 異丙基 (/-Pr) — -46- 本紙張尺度壞用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
    1250165 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 表8 化合物編號# 865 B r3 第三丁基 (i-Bu) r2 866 第三丁基 (NBu) 867 868 869 870' 871 872 ' 及 它73 第三丁基 (/-Bu)
    第三丁基 (NBu) 第三丁基 (/-Bu) 第三亍基 (i-Bu) 第至丁基 (NBu) 第三丁基 (i-Bu) 第三丁基· (NBu) 63·根據申請專利範圍第6 2項之式I化合物，其係選 包括以下編號之化合物：801至809，811至825 852 ， 855至857及861至873 〇 64. —種表為下式之化合物， 自下列 827至 59639-941013.DOC -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1250165 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    其中B，113及112如下文般定義： ♦ * · - •拳· , ·»_·•鱗· R22 表 8 B R3 化合物編號# 810 Ψ°Ύ 第三丁基 (NBu) 853 854 第三丁氧羰基_) . Y 858
    —第三丁基 (NBll) N I Me 859 α 860
    異丙基 0-Pr) 65.根據申請專利範圍第4 1項之式I化合物，其 表： 59639-94I013.DOC 可以下式代 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    其中B如下文般定義： 59639-941013.DOC -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D 表9 化合物編號# 901 902 903 B 第三丁氧羰基 (Boc)
    904 905 906 907 908
    909 σ' 910 50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1250165 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 表9 B 化合物編號# 912 9Ϊ3 914
    911 …"915 “及· 916 可以下式代 66.根據申請專利範圍第4 1項之式I化合物， 表：
    59639-9410l3.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 g D8 六、申請專利範圍 其中B，X，R3，z及R21B如下文般定義： B-X- r3 Z R21B Ph-N(Me)· 異丙基 (/*-Pr) 〇 Η; 第三丁氧羰基 -NH- 第三丁基 S OMe; CL 異丙墓 O-Pr) 〇 …〇 表10- 化合物編號# 1001 1002 及 1003 67. —種用以治療C型肝炎病毒感染之醫藥組合物，其中含 有抗C型肝炎病毒有效劑量之根據申請專利範圍第1項之 式I化合物，或其治療上可接受之鹽或酯。 68. 根據申請專利範圍第6 7項之醫藥組合物，其中該式I化 合物係與藥學上可接受之載劑介質或佐劑預混。 69. —種製備式（I)之肽類似物之方法，其中P 1是經取代的胺 基環丙基羧酸殘基，此方法包括以下步驟： 於0 °C及5 0 °C間之溫度下，偶合選自下列之肽：APG-P3-P2 ;或APG-P2 ;與下式之P 1中間物：
    R
    其中RiSCu烷基，C3.7環烷基或C2_6烯基，均視所需為 鹵所取代，CPG是羧基保護基且APG是胺基保護基，且 P3及P2如申請專利範圍第1項中所定義。 59639-9410l3.DOC -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250165 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 70· —種製備絲胺酸蛋白酶抑制劑肽類似物之方法，此方法 包括以下步驟： 於0 °C及5 0 °C間之溫度下，偶合（經通當保護之）胺基 酸，肽或肽片段與下式之p 1中間物： R,
    0-CPG Η，『I η2ν 〇 R,
    ^ or S O-CPG Ο
    Η. Ο 其中烷基.，Cw環烷基或CM烯基，均視所需為 鹵所取代，且CPG是羧基保護基。 71. —種製備HCV NS3蛋白酶抑制劑肽類似物之方法，此方 法包括以下步驟： 於0 C及5 0 C間之溫度下，偶合（經適當保護之）胺基 酸，肽或肽片段與下式之P 1中間物： R
    O-CPG 〇 Η， R,
    or S Ο
    h2n^Y^cpg ο 其中心疋匚^6烧基，Cw環烧基或Cw婦基，均視所需為 鹵所取代，且CPG是羧基保護基。 72.根據申請專利範圍第7 〇項之方法，其中該中間物係具下 式： 59639-941013.DOC -53- A8 B8 C8 D8 1250165 六、申請專利範圍
    73·根據申請專利範圍第7 1之方法，其中該中間物係具下 式：
    74· —種下式之p 1中間.物，
    其中Ri是C1-0烧基，C：3-.7環烧基或C2·6稀基，均視所需為 鹵所取代，且CPG是羧基保護基，可用於製備：1}絲月安 酸蛋白酶抑制劑肽類似物，或2 ) HCV NS3蛋白酶抑制添^ 肽類似物。 75·根據申請專利範圍第7 4項之P 1中間物，其係具下式.
    其中㈣叛基保護基，其係用於製傷：1)蛋白酶抑制劑 -54- 59639-9410l3.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8
    1250165 肽颏似物’或2 )絲胺酸蛋白酶抑制劑肽類似物。 76· 一種下式之P1中間物，
    八中Ri疋c1-0烧基，C3·7環烧基或c2-6婦基，均視所需為 白斤取代，且CPG是敌基保護基，可用於製備如申請專 利範圍第1項中定義之式I化合物。 77. 根據申請專利範圍第76項之ρι中間物，其中該羧基保 護基（CPG)係選自下列包括： Cw烷基酯，連結至含1至6個碳原子之烷基之含6個碳 原子之芳族單環或含1 〇個碳原子之芳族雙環之酯類，及 三氣乙酯，或苯甲醯甲基酯。 78. 根據申請專利範圍第6 9、7 〇、7 1、7 2或7 3項之方法， 其中該羧基保護基（C P G )係選自下列包括： C 1-6烷基酯；連結至含1至6個碳原子之烷基之含6個碳 原子之芳族單環或含丨〇個碳原子之芳族雙環之酯類，及 三氯乙酯，或苯曱醯甲基酯。 79. 根據申請專利範圍第69、7〇、71、72或73項之方法， 其中該胺基保護基（APG)係選.自下列包括·· 醯基，芳族胺基曱酸酯基，脂族胺基曱酸酯基，環 狀烷基胺基曱酸酯基，Cw烷基，三（Cw烷基）矽烷基， 及含硫醇之基團。 59639-941013.DOC - 55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公褒) 1250165 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 80· 一種自（1R，2S)/(1S，2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙基羧酸甲 酯混合物中解析對映體之方法，此方法包括以Alcalase@ 酵素處理該混合物之步驟，以得到相當的（1R，2 §)對映 體0 81· 一種下式之脯胺酸類似物，
    裝 其中R21A是C1-6烷基；CN6烷氧基；Cl_6硫烷基；_ ;胺 基’視所需為Cw烷基所單取代；苯基，視所需為1個 Ci·6烧基、炫氧基或iS所取代；p塞峻基，視所需為 1個烷基、NHRa (RA : Η，C卜6烷基或Ci-6烷醯 基）、C i . 6烷基磺醯基或經1個c i _ 6烷基取代之噻唑基 所取代；六氫吡啶基，視所需為1個C b 6烷基或C b 6烷 氧基所取代；西氫吡啶基，視所需為C i _ 6烷基所取代； 馬P林基，二氫㈣嗓基；ΪΤ塞吩基；？比σ定基；σ密唆基；峨_ 基；峨唾基，視所需為c i · 6烷基所取代；四氫吡畊基， 視所需為C 1 _6烧基所取代；四氫p比哈基；或C丨-6烧基四 氫吨略基；及’ R 2 i B為C i · 6燒基；c 1 _ 6烧氧基；胺 基，視所需為Cu烷基所取代；二（Cl-6烷基）胺基； (c i. 6烧基）醯胺基；Ν Ο 2 ; ο Η ;鹵；三氟曱基；或羧 -56- 訂
    59639-94tOi3.DOC 本紙張尺度&中國國^g^CNS) Α4規格(21〇Χ297/^· 1250165 D8 六、申請專利範圍 基， 其係用於合成1 )絲胺酸蛋白酶抑制劑肽類似物，2 ) HCV NS3蛋白酶抑制劑肽類似物，或3)式I之肽類似物。 59639-941013.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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Families Citing this family (423)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
CA2383865A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Basf Aktiengesellschaft Corynebacterium glutamicum genes encoding metabolic pathway proteins
AR029903A1 (es) 2000-04-05 2003-07-23 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c, que comprenden partes p2 n-ciclicas, composiciones farmaceuticas y utilizacion de los mismos para la manufactura de un medicamento
CN1432022A (zh) 2000-04-19 2003-07-23 先灵公司 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
US6713502B2 (en) 2000-05-05 2004-03-30 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
US7012066B2 (en) 2000-07-21 2006-03-14 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
CZ2003195A3 (cs) 2000-07-21 2003-04-16 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostředek
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
HUP0500456A3 (en) * 2000-11-20 2012-05-02 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c tripeptide inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
MXPA03005219A (es) 2000-12-12 2003-09-25 Schering Corp Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c.
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
ATE349463T1 (de) 2001-07-11 2007-01-15 Vertex Pharma Verbrückte bizyklische serinproteaseinhibitoren
US7108092B2 (en) 2001-09-14 2006-09-19 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Front grill impact-absorbing structure for a vehicle
NZ531681A (en) * 2001-10-24 2007-05-31 Vertex Pharma Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
US20050009873A1 (en) * 2001-11-02 2005-01-13 Gianpaolo Bravi Acyl dihydro pyrrole derivatives as hcv inhibitors
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
PE20030857A1 (es) 2002-01-23 2003-10-25 Schering Corp Compuestos como inhibidores de la proteasa serina ns3 del virus de la hepatitis c
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
NZ561851A (en) 2002-04-11 2009-05-31 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 - NS4 protease
EP1506172B1 (en) * 2002-05-20 2011-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
ATE481106T1 (de) 2002-05-20 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus- hemmer
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
ES2315568T3 (es) * 2002-05-20 2009-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c basados en cicloalquilo p1' sustituido.
KR100457857B1 (ko) * 2002-05-23 2004-11-18 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
JP2005533817A (ja) 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2004014313A2 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
EP1408031A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
WO2004037818A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Glaxo Group Limited 1-acyl-pyrrolidine derivatives for the treatment of viral infections
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP1601685A1 (en) * 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
DE602004029866D1 (de) * 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
KR100960802B1 (ko) * 2003-03-08 2010-06-01 주식회사유한양행 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제
WO2004092203A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
ATE422895T1 (de) * 2003-04-16 2009-03-15 Bristol Myers Squibb Co Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
PT1615613E (pt) * 2003-04-18 2010-02-09 Enanta Pharm Inc Inibidores da serina protease da hepatite c macrocíclicos de quinoxalinilo
PT1654261E (pt) * 2003-05-21 2008-01-18 Boehringer Ingelheim Int Compostos inibidores da hepatite c
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
US7273851B2 (en) * 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
WO2004113365A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
BRPI0412849A (pt) 2003-07-25 2006-09-26 Idenix Cayman Ltd compostos, composições e usos de análogos de nucleosìdeo de purina para o tratamento de flaviviridae, incluindo hepatite c
CA2536570A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Schering Corporation Novel peptidomimetic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
TW201127828A (en) 2003-09-05 2011-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
DE602004031645D1 (de) * 2003-09-22 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Makrozyklische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
KR20060085248A (ko) * 2003-09-26 2006-07-26 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 세린 프로테아제의마크로사이클릭 억제제
CA2541634A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
DK1680137T3 (da) 2003-10-14 2013-02-18 Hoffmann La Roche Makrocyklisk carboxylsyre- og acylsulfonamidforbindelse som inhibitor af HCV-replikation
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
KR20060120166A (ko) 2003-10-27 2006-11-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３－ｎｓ４ａ 단백질분해효소 저항성 돌연변이
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1689770A1 (en) * 2003-11-20 2006-08-16 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007513200A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 超臨界流体処理によるルテニウム副生物の除去
ZA200605248B (en) 2003-12-15 2007-10-31 Japan Tobacco Inc Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
CA2549851C (en) * 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
AR048401A1 (es) * 2004-01-30 2006-04-26 Medivir Ab Inhibidores de la serina-proteasa ns3 del vhc
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
AU2005212257A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
US7582770B2 (en) 2004-02-20 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
PT1719773E (pt) 2004-02-24 2009-06-03 Japan Tobacco Inc Compostos heterotetracíclicos fundidos e a sua utilização como inibidores da polimerase do hcv
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
CA2557301A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2005087721A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
RU2006134002A (ru) 2004-02-27 2008-04-10 Шеринг Корпорейшн (US) Новые соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
TW200536528A (en) 2004-02-27 2005-11-16 Schering Corp Novel inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
ATE438622T1 (de) 2004-02-27 2009-08-15 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
TWI314927B (en) 2004-02-27 2009-09-21 Schering Corporatio Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
KR101135765B1 (ko) * 2004-03-12 2012-04-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아스파르트산 아세탈 카스파아제 억제제의 제조를 위한방법 및 중간체
RU2006136084A (ru) * 2004-03-15 2008-04-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Способ получения микроциклических соединений
BRPI0509467A (pt) * 2004-03-30 2007-09-11 Intermune Inc compostos macrocìclicos como inibidores de replicação viral
US7754718B2 (en) 2004-05-05 2010-07-13 Yale University Antiviral helioxanthin analogs
WO2005113581A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
JP5156374B2 (ja) * 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CA2556669C (en) * 2004-06-28 2012-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
AR050174A1 (es) 2004-07-16 2006-10-04 Gilead Sciences Inc Derivados de fosfonatos con actividad antiviral. composiciones farmaceuticas
EP1771454B1 (en) * 2004-07-20 2011-06-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
EP1789074A4 (en) * 2004-08-09 2009-08-12 Alios Biopharma Inc PROTEASE-RESISTANT HYPERGLYCOSYL SYNTHETIC POLYPEPTIDE VARIANTS, ORAL FORMULATIONS AND METHODS OF USING THE SAME
US7550559B2 (en) 2004-08-27 2009-06-23 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
PT3109244T (pt) * 2004-09-14 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc ¿preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2¿-fluoro-2¿-alquil substituídas ou outras opcionalmente substituídas e os seus derivados
WO2006030892A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 複素環化合物の製造方法
CN102160891A (zh) 2004-10-01 2011-08-24 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) * 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101160317B (zh) 2005-03-08 2013-03-27 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 制备大环化合物的方法
US7879797B2 (en) * 2005-05-02 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) * 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AP2007004245A0 (en) 2005-05-13 2007-12-31 Virochem Pharma Inc Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
NZ563365A (en) * 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
US20060276404A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US8119602B2 (en) 2005-06-02 2012-02-21 Schering Corporation Administration of HCV protease inhibitors in combination with food to improve bioavailability
AU2006259348B2 (en) 2005-06-17 2010-07-22 Novartis Ag Use of sanglifehrin in HCV
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
CN101242816B (zh) * 2005-06-30 2012-10-31 维罗贝股份有限公司 Hcv抑制剂
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI387603B (zh) * 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EP1910378B1 (en) * 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
JP5249028B2 (ja) 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
ATE496042T1 (de) 2005-07-29 2011-02-15 Tibotec Pharm Ltd Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
TWI375670B (en) 2005-07-29 2012-11-01 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
CN101273042B (zh) 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
MX2008001402A (es) 2005-07-29 2008-04-04 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c.
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
CN101273030B (zh) 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
KR20080036598A (ko) * 2005-08-01 2008-04-28 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제로서의 마크로사이클릭펩티드
AU2006275413B2 (en) 2005-08-02 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP1915054A4 (en) 2005-08-09 2010-09-01 Merck Sharp & Dohme CYCLIC ACETAL DERIVATIVES OF RIBONUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
EP1915378A4 (en) 2005-08-12 2009-07-22 Boehringer Ingelheim Int VIRUS POLYMERASE INHIBITORS
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
EP2357170A1 (en) * 2005-08-19 2011-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
CA2621360C (en) 2005-09-09 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ring-closing metathesis process for the preparation of macrocyclic peptides
DE602006019323D1 (de) 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP1951748B1 (en) 2005-11-11 2013-07-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
KR20080080395A (ko) * 2005-12-21 2008-09-03 아보트 러보러터리즈 항바이러스 화합물
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
RU2467007C2 (ru) * 2005-12-21 2012-11-20 Эбботт Лэборетриз Производные [1,8]нафтиридина, полезные в качестве ингибиторов репликации вируса hcv
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP5436864B2 (ja) 2006-02-27 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物
JP2009529059A (ja) 2006-03-08 2009-08-13 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗ｃ型肝炎ウイルス活性を有する置換アミノチアゾール誘導体
EP1993994A2 (en) 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
ES2543840T3 (es) 2006-04-11 2015-08-24 Novartis Ag Inhibidores espirocíclicos del VHC/VIH y sus usos
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
BRPI0712021A2 (pt) 2006-05-23 2012-01-03 Irm Llc composto e composiÇÕes como inibidores da protease ativadora de canal
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) * 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
WO2008008776A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7718612B2 (en) * 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
RU2009109355A (ru) 2006-08-17 2010-09-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Ингибиторы вырусной полимеразы
WO2008063727A2 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
US8138164B2 (en) * 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667031C (en) * 2006-10-27 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CN101568346B (zh) * 2006-10-27 2015-11-25 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080108632A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ576780A (en) 2006-11-15 2011-12-22 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008059046A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
WO2008073282A2 (en) 2006-12-07 2008-06-19 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007335962B2 (en) * 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US8236950B2 (en) * 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008074035A1 (en) * 2006-12-27 2008-06-19 Abbott Laboratories Hcv protease inhibitors and uses thereof
WO2008095058A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
ES2379905T3 (es) 2007-02-27 2012-05-04 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-cristales y composiciones farmacéuticas que los comprenden
NZ579295A (en) 2007-02-27 2012-03-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
EP2144604B1 (en) 2007-02-28 2011-09-21 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of chronic viral hepatitis C using RO 113-0830
CN101679240A (zh) * 2007-03-23 2010-03-24 先灵公司 Hcv ns3蛋白酶的p1-非可差向异构化酮酰胺抑制剂
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080292587A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-27 Ying Sun Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
EP2177523A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-21 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
CN102872461A (zh) 2007-05-04 2013-01-16 弗特克斯药品有限公司 用于治疗hcv感染的组合治疗
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
JP2010526834A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規ペプチド阻害剤
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2162431B1 (en) 2007-06-29 2017-06-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8513186B2 (en) 2007-06-29 2013-08-20 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP2178885A1 (en) * 2007-07-17 2010-04-28 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
WO2009010804A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8242140B2 (en) 2007-08-03 2012-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CL2008002549A1 (es) 2007-08-30 2010-09-03 Vertex Pharma Cocristal que comprende vx-950 y un formador de cocristal seleccionado de acido 3-metoxi-4hidroxibenzoico,acido 2,4-dihidroxibenzoico y acido 2,5-dihidroxibenzoico; metodo de preparacion; composicion farmaceutica que comprende el cocristal, util como agente antiviral en el tratamiento del hcv.
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
WO2009055335A2 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
WO2009064955A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009070689A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
WO2009070692A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009076173A2 (en) 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated tripeptide hcv serine protease inhibitors
US8361958B2 (en) * 2007-12-05 2013-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl HCV serine protease inhibitors
CA2708047A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
US8476257B2 (en) 2007-12-19 2013-07-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
CN102036966A (zh) * 2008-01-24 2011-04-27 益安药业 作为hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂的二氟化三肽
US8101567B2 (en) * 2008-01-24 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-containing tripeptide HCV serine protease inhibitors
EP2250174B1 (en) 2008-02-04 2013-08-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
WO2009100225A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Virobay, Inc. Inhibitors of cathepsin b
WO2009108507A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
CN102015652A (zh) * 2008-03-20 2011-04-13 益安药业 作为丙型肝炎病毒抑制剂的氟化大环化合物
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
SG175692A1 (en) 2008-04-15 2011-11-28 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8163921B2 (en) * 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2720850A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2009134987A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5529120B2 (ja) 2008-05-29 2014-06-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201004632A (en) 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
PL2310095T3 (pl) 2008-07-22 2013-03-29 Msd Italia Srl Makrocykliczne związki chinoksaliny jako inhibitory proteazy NS3 HCV
JP2011528686A (ja) 2008-07-23 2011-11-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式抗ウイルス性化合物
US8207341B2 (en) * 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
PE20110388A1 (es) * 2008-09-16 2011-07-01 Boehringer Ingelheim Int Formas cristalinas de un derivado de peptido como inhibidores de hcv
NZ591030A (en) * 2008-09-17 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
BRPI0920513A2 (pt) 2008-09-26 2019-09-24 F Hoffamann La Roche Ag derivados de pirina ou pirazina para tratar hcv
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
EA201170441A1 (ru) * 2008-10-15 2012-05-30 Интермьюн, Инк. Терапевтические противовирусные пептиды
BRPI0919973A2 (pt) 2008-10-30 2015-12-08 Hoffmann La Roche derivados de arilpiridona antivirais heterocíclicos
MX2011005151A (es) * 2008-11-21 2011-05-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica de un potente inhibidor de hvc para su administracion oral.
PE20150939A1 (es) 2008-12-03 2015-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la proteina no estructural 5a del virus de la hepatitis c
NZ593806A (en) 2008-12-03 2014-04-30 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hcv ns5a
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2379579A1 (en) 2008-12-19 2011-10-26 Gilead Sciences, Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP2012513397A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
BRPI0924121A2 (pt) 2008-12-22 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
BRPI0922508A8 (pt) 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
SG172848A1 (en) 2009-01-07 2011-08-29 Scynexis Inc Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
EP2403844A1 (en) 2009-03-06 2012-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
EP2408449A4 (en) 2009-03-18 2012-08-08 Univ Leland Stanford Junior METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING INFECTION WITH A FLAVIVIRIDAE FAMILY VIRUS
BRPI1012282A2 (pt) 2009-03-27 2015-09-22 Presidio Pharmaceuticals Inc inibidores de anel fundidos da hepatite c.
US8927576B2 (en) 2009-04-06 2015-01-06 PTC Therpeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
US8377962B2 (en) 2009-04-08 2013-02-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
EP2421831A1 (en) 2009-04-25 2012-02-29 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
EP2429568B1 (en) 2009-05-13 2016-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AR077004A1 (es) 2009-06-09 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales
EP2445875A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compound
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2012532146A (ja) * 2009-07-02 2012-12-13 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド アミノビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の分割のための酵素および方法
CA2767692C (en) 2009-07-07 2017-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AR077712A1 (es) 2009-08-05 2011-09-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de serina proteasa macrociclica
WO2011019066A1 (ja) * 2009-08-10 2011-02-17 住友化学株式会社 光学活性な１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
US8389560B2 (en) * 2009-09-15 2013-03-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. HCV protease inhibitors
CA2775697A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011049908A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
KR20120106942A (ko) 2009-10-30 2012-09-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｂｉ２０１３３５, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 ｈｃｖ 병용 치료요법을 위한 투여 용법
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
JP2013512247A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防のための５−アルキニル−チオフェン−２−カルボン酸誘導体およびそれらの使用
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
EP2515902A1 (en) 2009-12-24 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
AU2011209051B2 (en) 2010-01-27 2015-01-15 AB Pharma Ltd. Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550278A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8877707B2 (en) 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
PE20140015A1 (es) 2010-09-21 2014-02-16 Enanta Pharm Inc Inhibidores de las proteasas de serina del vhc derivados de prolinas macrociclicas
KR20130116245A (ko) * 2010-09-30 2013-10-23 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｈｃｖ 감염 치료용 병용 요법
BR112013008510A2 (pt) 2010-10-08 2016-07-05 Novartis Ag vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
MX2013006951A (es) * 2010-12-16 2013-10-03 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
MX2013007677A (es) 2010-12-30 2013-07-30 Abbvie Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis.
AU2011352145A1 (en) 2010-12-30 2013-07-18 Abbvie Inc. Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
JPWO2012176715A1 (ja) 2011-06-21 2015-02-23 三菱瓦斯化学株式会社 １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013016492A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
DE202012012998U1 (de) 2011-08-31 2014-06-13 Daniel Elias Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels
US8951985B2 (en) 2011-09-12 2015-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EA201490836A1 (ru) 2011-10-21 2014-11-28 Эббви Инк. Комбинационное лечение (например, с abt-072 или abt-333) с помощью daa для применения при лечении hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
GB2515941A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
MX349036B (es) 2011-12-06 2017-07-07 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales.
EP2791161B1 (en) 2011-12-16 2016-02-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of hcv ns5a
DK2794628T3 (en) 2011-12-20 2017-07-10 Riboscience Llc 4'-AZIDO-3'-FLUORO-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION
PT2794629T (pt) 2011-12-20 2017-07-20 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos substituídos em 2¿-4¿-difluor-2¿-metilo, como inibidores da replicação do arn de vhc (vírus da hepatite c)
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
KR20140109433A (ko) 2012-01-12 2014-09-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 강력한 hcv 억제제의 안정화된 약제학적 제형
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
RU2014137052A (ru) 2012-02-24 2016-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
WO2013137869A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
JP2015512900A (ja) 2012-03-28 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
MX360452B (es) 2012-10-19 2018-11-01 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20150109451A (ko) 2013-01-23 2015-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 트라이아졸 유도체
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9428469B2 (en) 2013-03-05 2016-08-30 Hoffmann-La Roche Antiviral compounds
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
EA201591722A1 (ru) 2013-03-14 2016-02-29 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Новые способы получения совапревира
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
MY186547A (en) 2013-05-16 2021-07-26 Riboscience Llc 4?-fluoro-2?-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
MA38678A1 (fr) 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US9717797B2 (en) 2013-12-05 2017-08-01 International Business Machines Corporation Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
TW201919649A (zh) 2017-09-21 2019-06-01 美商里伯賽恩斯有限責任公司 作為ｈｃｖ ｒｎａ複製抑制劑之經４′－氟－２′－甲基取代之核苷衍生物
JP2022510407A (ja) 2018-12-04 2022-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
JPH05155827A (ja) * 1991-12-09 1993-06-22 Banyu Pharmaceut Co Ltd ｃｉｓ−２−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
CN1141591A (zh) * 1994-02-23 1997-01-29 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法
US5500208A (en) 1994-06-07 1996-03-19 The Procter & Gamble Company Oral compositions comprising a novel tripeptide
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
IT1277914B1 (it) * 1995-08-22 1997-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e
CA2165996C (en) * 1995-12-22 2002-01-29 Murray Douglas Bailey Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives
DE19600034C2 (de) 1996-01-02 2003-12-24 Degussa 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
DE19835120C1 (de) * 1998-08-04 1999-10-21 Westfalia Separator Ag Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP1601685A1 (en) * 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
DE602004029866D1 (de) * 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0105144A3 (en) 2002-11-28
IN211493B (zh) 2008-01-25
JP2002522554A (ja) 2002-07-23
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CN101143892A (zh) 2008-03-19
SA99200617A (ar) 2005-12-03
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KR100631439B1 (ko) 2006-10-09
EA200100228A1 (ru) 2001-10-22
US6329379B1 (en) 2001-12-11
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CY1109291T1 (el) 2014-07-02
ES2405930T3 (es) 2013-06-04
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US6420380B2 (en) 2002-07-16
DK1105413T3 (da) 2009-08-17
AU5273199A (en) 2000-03-06
JP2010043124A (ja) 2010-02-25
IL196545A (en) 2012-06-28
HUP1300080A2 (zh) 2002-04-29
CZ301268B6 (cs) 2009-12-30
EP2028186A3 (en) 2009-04-01
IN2001MU00127A (zh) 2005-03-04
KR20060083992A (ko) 2006-07-21
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US6329417B1 (en) 2001-12-11
US6323180B1 (en) 2001-11-27
MXPA01001423A (es) 2001-08-01
CA2445938A1 (en) 2000-02-24
US6534523B1 (en) 2003-03-18
BR9917805B1 (pt) 2014-06-17
US6268207B1 (en) 2001-07-31
EP1105413A2 (en) 2001-06-13
EA003906B1 (ru) 2003-10-30
CZ2001516A3 (cs) 2001-08-15
RS53562B1 (sr) 2015-02-27
AR020880A1 (es) 2002-06-05
HU229262B1 (en) 2013-10-28
UA75026C2 (en) 2006-03-15
PE20000949A1 (es) 2000-09-26
CO5261542A1 (es) 2003-03-31
US20020016442A1 (en) 2002-02-07
US6410531B1 (en) 2002-06-25
CY1113935T1 (el) 2016-07-27
EE05517B1 (et) 2012-02-15
CA2445938C (en) 2012-10-30
ID27839A (id) 2001-04-26
RS50798B (sr) 2010-08-31
HRP20010102A2 (en) 2002-02-28
IL141012A0 (en) 2002-02-10
AU769738B2 (en) 2004-02-05
CA2338946A1 (en) 2000-02-24
DE69940817D1 (en) 2009-06-10
TR200200129T2 (tr) 2002-06-21
BG65738B1 (bg) 2009-09-30
CN1323316A (zh) 2001-11-21
JP4485685B2 (ja) 2010-06-23
WO2000009543A2 (en) 2000-02-24
NO336663B1 (no) 2015-10-12
PL346626A1 (en) 2002-02-25
NO20010683D0 (no) 2001-02-09
TR200100432T2 (tr) 2001-09-21
RS20090459A (en) 2010-06-30
USRE41894E1 (en) 2010-10-26
NO328952B1 (no) 2010-06-28
IL141012A (en) 2009-09-01
NO20100004L (no) 2001-04-02
SK2062001A3 (en) 2001-10-08
ES2326707T3 (es) 2009-10-16
USRE41356E1 (en) 2010-05-25
EP2028186A2 (en) 2009-02-25
EP2028186B1 (en) 2013-01-23
SA99200617B1 (ar) 2006-06-24
HK1040085B (zh) 2008-05-30
WO2000009543A3 (en) 2000-05-25
HK1113164A1 (en) 2008-09-26
HK1040085A1 (en) 2002-05-24
HRP20010102B1 (en) 2010-07-31
EE200100081A (et) 2002-08-15
CZ302766B6 (cs) 2011-10-26
USRE40525E1 (en) 2008-09-30
SI1105413T1 (sl) 2009-10-31
BG105232A (en) 2001-11-30
AR069583A2 (es) 2010-02-03
SI2028186T1 (sl) 2013-06-28
MX261584B (es) 2008-10-22
US20020037998A1 (en) 2002-03-28
EP1105413B1 (en) 2009-04-29
ZA200100971B (en) 2002-06-26
HU230701B1 (hu) 2017-10-30
SK288068B6 (sk) 2013-05-03
ME00381B (me) 2011-10-10
SK286994B6 (sk) 2009-09-07
CN100339389C (zh) 2007-09-26
MEP58508A (en) 2011-05-10
CN101143892B (zh) 2010-12-08
BR9913646A (pt) 2001-06-05
IL196545A0 (en) 2011-07-31
BRPI9913646B8 (pt) 2021-05-25
PH11999002002B1 (en) 2007-10-19
DK2028186T3 (da) 2013-03-25
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